UA75714C2

UA75714C2 - 3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as opioid receptor antagonists and pharmaceutical composition based thereon

Info

Publication number: UA75714C2
Application number: UA20040402979A
Authority: UA
Inventors: Stanton Furst Mchardy; Steven Donald Heck
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2001-10-22
Filing date: 2002-09-09
Publication date: 2006-05-15
Also published as: NO20041626L; HN2002000299A; GT200200216A; PT1440059E; ECSP045077A; BR0213464A; CN1610664A; IL161157A; EA200400467A1; US20030087898A1; CR7317A; ES2302839T3; AR036905A1; CN100368398C; CA2463264C; IS7187A; US20050171178A1; SI1440059T1; NZ531807A; JP2005511545A

Description

Опис винаходу

Винахід стосується похідних З3-азабіцикло|3.1.0)гексану, фармацевтичних композицій, що містять такі похідні, і способів використання таких похідних для лікування розладів і станів опосередкованих опіоїдним рецептором. Винахід також стосується використання таких похідних для лікування деяких розладів і станів, наприклад, синдром подразненого кишечнику, наркоманія або залежність, включаючи алкоголізм або залежність, депресія і розлади харчування.

Сполуки представленого винаходу зв'язують опіатні рецептори (наприклад мю, каппа і дельта опіоїдні 70 рецептори). Сполуки, що зв'язують такі рецептори, імовірно є корисними при лікуванні захворювань опосередкованих опіоїдними рецепторами, наприклад синдром подразненого кишечнику; запор; нудота; блювота і сверблячий дерматоз, такий як алергічний дерматоз і атопічний дерматоз у тварин і людей. Сполуки, що зв'язують опіатні рецептори також призначають при лікуванні розладів прийому їжі, передозуванні опіатів, депресії, 12 курінні і алкоголізмі і залежності, сексуальній дисфункції, шоку, інсульту, ушкодження спини і травмі голови.

Деякі 4-арилпіперидини описані |в Європейських заявках ЕР 287339, ЕР 506468 і ЕР 5064781 як опіоїдні антагоністи. Крім того, Міжнародна заявка УМУО 95/15327 описує похідні азабіциклоалкану корисні як нейролептичні агенти. Похідні З-азабіцикло|3.1.0)гексану корисні як антагоністи опіоїдного рецептору також описуються Ів УУХО 00/390891І.

Крім того, вони корисні для одержання лікарських засобів, наприклад, лікарських засобів для зв'язування опіоїдних рецепторів, що не є субстратами ферменту СУР2О6. Присутність СУИР2О6 ферменту серед людей є змінною, і легко встановити схему дозування для лікарського засобу, що є зазвичай більш прийнятною для популяції, якщо лікарський засіб не метаболізується СУР2О6.

Предметом винаходу є сполуки формули І, с щі 6) пе ! нн, з .

Ж и З З «-- а я кис. г Би в.

ОД чн 4 - й п й Ко слив - " » ви в й СН Я й й

Й ий В, -і де В я. ж щ Вк. ІС), їй - 50 Й Во. са гі 52 де Х є Н, галогеном, -ОН, -СМ, -С4-С; алкілом заміщеним від одного до трьох атомів галогену або -О(С4-Су

ГФ) алкіл), де С4-Су алкіл -О(С.-С, алкілу) є, необов'язково, заміщеним від одного до трьох атомів галогену; т О є галогеном, -ОН, -Ф0(С.4-С, алкіл), -МНо, -МН(С.--С, алкіл), -М(С4-С, алкіліС.--С, алкіл), -С(-О)МН», -СЦ(ОМН(С 4-Су алкіл), -С(-О)М(С4-Суа алкілуС41-Ся алкіл), -НУ(-О)5Н, або-МНУ(-0)58 1; або 0) може утворювати 5 або 6 членне циклоалкільне або гетероциклоалкільне кільце з будь-яким атомом бо вуглецю сусіднім до атому вуглецю до якого він приєднаний, таким чином утворюючи біциклічну прикондесовану систему з фенілом до якого він приєднаний, де згаданий гетероциклоалкіл включає від одного до трьох гетерозамісників, які вибирають з ОО, 5, -2(-0) і М, і де згаданий циклоалкіл або гетероциклоалкіл, необов'язково, містить один або два подвійні зв'язки; ве В Її В? є, з вуглецем до якого вони приєднані, зв'язаними утворюючи С 3-С, циклоалкіл або 4-7 членний гетероциклоалкіл, що містить від одного до трьох гетерозамісників, які вибирають з О, 5, -С(-0) і М; і де згаданий циклоалкіл або гетероциклоалкіл, необов'язково, містить один або два подвійні зв'язки; і де згаданий циклоалкіл або гетероциклоалкіл є, необов'язково, приконденсованим до С 8-Сі4 арилу або 5-14 членної гетероарильної групи; де згаданий С43-С, циклоалкіл або 4-7 членний гетероциклоалкіл утворений БК" і Б? може кожен, необов'язково, бути заміщеним від однієї до трьох 7: груп, і згаданий, необов'язково, приконденсований арил або гетероарил може кожен, необов'язково, незалежно, бути заміщеним від однієї до шести К 12 груп, де в':? групи вибирають з КУ, "5, -С4-Су алкілу, що містить один або два ненасичені зв'язки, галогену, -ОВ "З, -МО», -СМ, -С3-Сбв циклоалкілу, -М'ЗВЯ, -МА Зс(хО)В, -сС(5ОМе Зв, -ос(5ОвЗ, -с(ФОВЗ -С(ОК, то -МА Зс(-ФОв 7, «Ме Зс(ОІМв 5, «МАВ З5(-0358 7 і -5(-0)о8 73; о С.-С., алкілом, де згаданий С.-С. алкіл, необов'язково, містить один або два ненасичені зв'язки;

В є -С.-С. алкілом, який може, необов'язково, містити один або два ненасичені зв'язки, -ОН, -СМ, МО »5, -ов 75, «МН», -«МНЕ 75, «МА 98717 або -«МЧНС(-ОВ 5;

В? і 28 кожен, незалежно, Н або метил;

КАТА є Н;

В" вибирають з С.-Су алкілу, -(С4-С4 алкілен)-О-(С4-Су алкіл), 4-(1-метилімідазол), -(С4-С4 алкілен)-МН», -(2С.-С.4 алкілен)-МН(С--Су алкіл), -(С4-С4 алкілен)-М(С4-Са алкіл3ууС.-Са алкіл); кожен КЗ, "Я Її "5, незалежно, вибирають з Н, КУ, С.-Су алкілу, галогену, -ОН, -5Н, -МН», -МН(С4-Су алкіл), -Щ(С4-С; алкілуС.--Су алкіл), -ФО(С.4-С, алкіл), -5(С4-Су; алкіл), -СМ, -МО», -(50)(С4-Су алкіл), -Ч-О)ОН, -С(хО)О(С4-Су алкіл), -ЧНС(-ОХ(С4-Суа алкіл), -«С(ОМН» і -«С(-ОМ(С4-Са алкілу(С1-Са алкіл), або ВЗ ВЯ,. коли в -МА ЗВ, можуть, необов'язково, бути з'єднані утворюючи 4-6 членну гетероциклоалкільну або гетероарильну групу, де гетероарильна група, необов'язково, містить від 1 до З гетерозамісників, що вибирають з М, 5, 0 і сч дв (0); кожен ВК і КЕ", незалежно, вибирають з Се-Су арилу і 5-14 членного гетероарилу, де згаданий гетероарил і9) містить від одного до трьох гетерочленів, що вибирають з 0, 5, -С(-0О) і М, і де згаданий арил і гетероарил є, необов'язково, заміщеними від одного до трьох замісників, що вибирають з С.-С, алкілу, що необов'язково містить один або два ненасичені зв'язки, галогену, -ОН, -ЗН, -МН 5, -МН(С4-Су, алкіл), -М(С4-С; алкіліС4-Су «І зо алкіл), -Ф(С4-С, алкіл), -5(С4-С, алкіл), -СМ, -МО», -Ф(5О0ХС.4-С, алкіл), -«С(5О)ОН, -К(5О0)0О(С.-С, алкіл), -МНеСессоХс 4-С, алкіл), -Ф(-О)МН» і -(О)М(С4-Су алкілуС.-С,у алкіл); і - п є цілим числом, що вибирають 301,2, 3,41 5; рч- і їх фармацевтично прийнятні солі.

В одному з втілень винаходу, забезпечуються сполуки формули І, в яких Б З є метилом, етилом або ю нерозгалуженим пропілом. В іншому втіленні, КЗ є метилом, етилом, ізопропілом або нерозгалуженим пропілом. /їч-

В переважному втіленні, ВЗ є етилом.

В іншому втіленні винаходу, забезпечуються сполуки формули І, в яких К 7 є -СМ, -МО», -«ОН, -МН», -Ф(С4-Са алкіл), -(С4-Су; алкілен)-ОН, -МНО(-О)(С4-С,. алкіл), -МН(С.-С, алкіл), або -Щ(С.4-С; алкіл3уС.-Су алкіл). « дю В іншому втіленні винаходу, забезпечуються сполуки формули І, в яких В є-СМ, -МО», -ОН, -ОСН»з, -СНоОН, з с -МНо або -МНС(-О)СН»У. В іншому втіленні КУ є -ОН, -ОСНз, -«СНоОН, -МН»о, або -МНО(-О)СНу. В переважному . втіленні, Р" є -ОН. и?» В іншому втіленні винаходу, забезпечуються сполуки формули І, в яких О є галогеном, -ОН, -О(С 4-С.; алкіл), -МН», -МН(С.4-С, алкіл), -М(С4-Су алкілууС4-СА алкіл), -Ф-О)МН», -ФЩОМН(С.І-С, алкіл), 45. -С(хО)М(С4-С,у алкіл)(С.-Су алкіл), -«МН(-О)2Н або -«МНІ(-0)58 1. -І В іншому втіленні винаходу, забезпечуються сполуки формули !, в яких ОО є РЕ, -ОН, -С(-О)МН 5, сл -МНе(-0)2СНз, -«МН(-О)5СНоСН», -«МНОІ(-О)аСНоСНоСНУ, МНЗ(-О0СН(СНьХСН»), -«МНІ(-О)СНоСНоОСН» або -МНОЗ(-0)2(4-(1-метилімідазол)). В іншому втіленні, 0) є Б, -ОН, -Ф(15О)МНЬ, -МНБ(О)оСН», -І -МНУО(50)2СНоСнНоОСсН» або -МНУЗ(-О0)5(4-(1-метилімідазол)).

В іншому втіленні винаходу, забезпечуються сполуки формули І, в яких Х є Н, Е, -ОН, -С(-О)МН». або -СМ. В - іншому втіленні, Х є Н, Е, -ОН, або -СМ.

Чл» В іншому втіленні винаходу, С) є ЕЕ, -ОН, -С(5О)МНо, -МНЗ(-О)ДоСНз, -МНО(-О)2СНоЬСНоОСНУ або -МНО(-О)2(4-(1-метилімідазол)) і Х є Н, Е, -ОН, або -СМ.

В іншому втіленні винаходу, забезпечуються сполуки формули І, в яких п є цілим числом, що вибирають з 0,

ОДИНИЦІ, двох або трьох. Переважно, п є цілим числом, що вибирають з одиниці, двійки або трійки. о В іншому втіленні винаходу, забезпечуються сполуки формули І, в яких К " і Б, з вуглецем до якого вони приєднані, є зв'язаними утворюючи циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, кожен, ко необов'язково, заміщений однією або двома К 2 групами.

В іншому втіленні винаходу, забезпечуються сполуки формули І, в яких В "і В7, з вуглецем до якого вони 60 приєднані, є зв'язаними утворюючи циклопентил, необов'язково, заміщений однією або двома В "? групами. В одному з втілень, циклопентил, утворений В і Б2, не заміщений ВК"? групою.

В іншому втіленні винаходу, забезпечуються сполуки формули І, в яких К " і Б, з вуглецем до якого вони приєднані, є зв'язаними утворюючи циклогексил, необов'язково, заміщений однією або двома БК 72 групами. В 65 одному з втілень, циклогексил, утворений В і К7, не заміщений В"? групою.

В іншому втіленні винаходу, кільце утворене КК" і К?, наприклад, циклопентил або циклогексил, є приконденсованим до бензольного кільця, і кільце утворене БК ' і 22 і бензольне кільце є кожне, необов'язково, заміщеним, як згадано вище. В більш специфічному втіленні, бензольне кільце і/або кільце утворене В і В? є кожне, необов'язково, заміщеним однією або двома Кк 12 групами. В одному з втілень, бензол не заміщений будь-якою В "2 групою. В іншому більш специфічному втіленні, В! і В? утворюють циклогексил, де циклогексил є приконденсованим до бензольного кільця, або БК 7 і БК? утворюють циклопентил, де циклопентили є приконденсованим до бензольного кільця. В будь-якому випадку (циклопентил приконденсований до бензолу або циклогексил приконденсований до бензолу) згаданий циклопентил або циклогексил і/або приконденсоване бензольне кільце є кожне, необов'язково, заміщеним одним або двома К 12 як згадано вище. В іншому то втіленні, циклогексил або циклопентил, що приконденсовані до бензолу, не заміщені будь-якою К 72 групою.

В кожному із згаданих вище втілень, коли присутній Б"? замісник, він є в одному з втілень -СМ або галогеном, наприклад, фтором.

В іншому втіленні винаходу, коли БК" і БК? утворюють циклогексил або циклопентил, циклогексил або 75 циклопентил є, необов'язково, приконденсованим до бензольного кільця, і В З є метилом, етилом, ізопропілом або нерозгалуженим пропілом. В іншому такому втіленні ВЗ є метилом, етилом або нерозгалуженим пропілом. В переважному втіленні, ВЗ є етилом.

В іншому втіленні винаходу, коли К'" і КК? утворює циклогексил або циклопентил, циклогексил або циклопентил є, необов'язково, приконденсованим до бензольного кільця, і К 4 є-ОН, -ОСН», -СНоОН, -МН» або 7 -МНСс(хо Сн». В іншому такому втіленні КЕ" є -СМ, -МО», «ОН, -«ОСН», -СНоОН, -МН»о або -МНО(-О)СНу. В іншому такому втіленні К7 є -СМ, -МО», -ОН, -МН», -О(С4-Су алкіл), -(С4-Са алкілен)-ОН, -МНО(-ОХ(С.-Су алкіл), -МН(С1-Су алкіл) або -М(С4-Са алкіл)(С1-Са алкіл). В переважному втіленні, В" є -ОН.

В іншому втіленні винаходу, коли Б' і Б? утворює циклогексил або циклопентил, циклогексил або С циклопентил є, необов'язково, приконденсованим до бензольного кільця, і С) є Б, -ОН, -С(-О)МН 5, о -МНе(-0)2СНз, -МНЗ(-О)2СНОСНоОСснН», або -МНЗ(-0)5(4-(1-метилімідазол)). В іншому такому втіленні С є галогеном, -ОН, -Ф(С4-Су алкіл), -МН», -МН(С.4-Су алкіл), -М(С4-С; алкілуС.-Су алкіл), -С(2О)МН», -Ф(О)МН(С.-Су алкіл), -С(С-О)М(С1-Са алкілу(С4-Са алкіл), -МНЯ(-О2Н або -«МНЯ(-О)2В !. В іншому такому втіленні, О є Е, -ОН, -Ф«ЕОМН», -МНаО(-0)5оСН», -МНУО(-0)2СНоСН», -МНаО(-0)СНоСНоСН», -МНЯ(-0)»СсН(СНаІХСНІМ ОС -МНО(-0)2СНоСнНоОСснН», або -МНОЗ(-0)5(4-(1-метилімідазол)). «-

В іншому втіленні винаходу, коли БК" і БК? утворюють циклогексил або циклопентил, циклогексил або циклопентил є, необов'язково, приконденсованим до бензольного кільця, і Х є Н, РЕ, -ОН, -С(-О)МН» або -СМ. В в. іншому такому втіленні, Х є Н, Е, -ОН або -СМ. ю

В іншому втіленні винаходу, коли Б' і Б? утворюють циклогексил або циклопентил, циклогексил або циклопентил є, необов'язково, приконденсованим до бензольного кільця, О є Е, -ОН, -С(-О)МН», -МНО(-О)СН», - -МНе(-0)2СНоСнНоОСсН»- або -МНО(-О0)5(4-1-метилімідазол)) і Х є Н, Е, -ОН або -СМ,

В іншому втіленні винаходу, коли БК" і БК? утворюють циклогексил або циклопентил, циклогексил або циклопентил є, необов'язково, приконденсованим до бензольного кільця, і п є цілим числом, що вибирають « дю одиниці, двійки і трійки. В іншому такому втіленні, п є цілим числом, що вибирають одиниці, двійки і трійки, з і б є галогеном, -ОН, -0(С4-С, алкіл), -МНо, -МН(С.--С. алкіл), -Щ(С4-С. алкілСі-С; алкіл), -С(5О)МН», с -СЦ(ОМН(С 4-Су алкіл), -0(2О)М(С4-Са алкілуС4-Су алкіл), -НУ(-О)5Н або -«МНУ(-О)К 1, ;» В іншому втіленні винаходу, забезпечуються сполуки формули І, в яких В і ЕЗ обидва є воднями.

Специфічними прикладами сполук винаходу формули | є:

Екзо-М-(3-(б-етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід; -І Екзо-М-(3-(б-етил-3-І(3-(1-гідроксиметилциклопентил)пропіл|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-иліфеніл)метансульфон амід; о Екзо-М-(3-Іб-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)-метансульфонамід; -І Екзо-1-13-І6-(3,5-дифторфеніл)-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-3-ил|Іпропіл)-циклогексанол;

Екзо-3-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил|-5-фторбензамід;

Екзо-3-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0|)гекс-б-ил|Сензамід;

Екзо-2-метокси-етансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)амід;

Ф) Екзо-2-метокси-етансульфонової кислоти ка ІЗ-(б-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіциклої/3.1.0)гекс-б-ил)феніліамід;

Екзо-М-(3-Іб-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил|фторфеніл)метансульфонамід; во Екзо-М-(3-(б-етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторфеніл)метансульф онамід;

Екзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)амід;

Екзо-3-(6-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)бензамід; 65 Екзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти

ІЗ-(б-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіциклої/3.1.0)гекс-б-ил)феніліамід;

Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторбензамід;

Екзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти (3-6б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)амід;

Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої|3.1.0|гекс-б-ил)-фенол;

Екзо-2-(б-етил-6-(3-гідроксифеніл)-3-азабіциклоїЇ3.1.О)гекс-3-илметил/-індан-2-ол; і

Екзо-3-(6-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-ил)фенол; і їх фармацевтично прийнятні солі.

Іншими специфічними прикладами сполук винаходу формули | є: 70 Екзо-М-(3-(б-етил-3-І(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфонаміду цитрат;

Екзо-М-(3-(б-етил-3-І(3-(1-гідроксиметилциклопентил)пропіл|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-иліфеніл)метансульфон амід;

Екзо-1-13-І6-(3,5-дифторфеніл)-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-3-ил|пропіл)/циклогексанол;

Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл/|-3-азабіцикло!/3.1.0)гекс-6-іл)бензамід;

Екзо-2-метокси-етансульфонової кислоти (3-6б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)амід;

Екзо-2-метокси-етансульфонової кислоти (3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)аміду цитрат;

Екзо-М-(3-(б-етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторфеніл)метансульф онамід;

Екзо-М-(3-(б-етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторфеніл)метансульф онаміду безилат;

Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторбензамід; сч

Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл/|-3-азабіциклої/3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторбензамід тозилат;

Екзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти і) (3-6б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)амід;

Екзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти (3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)аміду цитрат; «г зо Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл/|-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-илуфенол;

Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл/|-3-азабіцикло|3.1.0)гексо-б-ил)уфенолу цитрат; --

Екзо-3-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил|-5-фторбензамід; М

Екзот-М-13-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил|Іфеніл)-метансульфонамід;

Екзо-М-13-Іб-етил-3-(2-пдроксиТндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил|феніл)у-метансульфонаміду о

З5 Мезилат; ча

Екзо-3-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил|бензаміду цитрат;

Екзо-2-метоксиетансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)амід; «

Екзо-М-(3-Іб-етил-3-(2-пдроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гексо-6-ил|-5-фторфеніл)метансульфонамід; з с Екзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти . 13-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)амід; и?» Екзо-2-(б-етил-6-(3-гідроксифеніл)-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-З-илметилііндан-2-ол;

Екзо-2-метокси-етансульфонової кислоти ІЗ-(б-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіциклої/3.1.0|гекс-6-ил )феніл|амід; -І Екзо-3-(6-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)бензамід;

Екзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти о ІЗ-(б-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіцикло|3.1.0|гекс-б-ил)феніліамід; і -І Екзо-3-(6-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-ил)фенол.

Переважними сполуками формули | винаходу є: - Екзо-М-(3-(б-етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід; ї» Екзо-М-(3-(б-етил-3-І(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфонаміду цитрат

Екзо-М-(3-(б-етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторфеніл)метансульф (Ф) онамід; ка Екзо-М-(3-(б-етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторфеніл)метансульф онаміду безилат; во Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторбензамід;

Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл/|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторбензаміду тозилат;

Екзо-М-(3-Іб-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)-метансульфонамід;

Екзо-М-(3-Іб-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил|Іфеніл)-метансульфонаміду мезилат; 65 Екзо-2-метокси-етансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)амід;

Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл/|-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-илуфенол;

Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексиліпропілі-3-азабіцикло|3.1.О|гекс-б-илі-фенолу цитрат;

Екзо-2-(б-етил-6-(3-гідроксифеніл)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-З3-илметилііндан-2-ол

Екзо-3-16-Етил-3-(2-(2-гідроксиіндан-2-іл)етил|-3-азабіциклої|3.1.0|)гекс-6-ил)-бензамід; 70 (17/-)-екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)амід; ()-екзо-М-(3-І(6-Етил-3-(2-гідрокси-1,2 у 3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|феніліметансульфонамід; (-)-екзо-М-(3-І(6-Етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-ил|фен 7/5 іл)метансульфонамід;

Екзо-3-І3-(2-Гідроксиіндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|бензамід;

Екзо-3-13-І3-(1-Гідроксициклогексил)пропіл|-б-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)-бензамід;

Екзо-М-(3-(3-І3-(1-Ціаноциклогексил)пропіл|-б-етил-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід;

Екзо-2-Метокси-етансульфонової кислоти 13-ІЗ-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил|феніл)амід;

Екзо-М-13-ІЗ3-(2-Гідроксиіндан-2-ілметил)-6-ізопропіл-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-иліфеніл)метансульфонамід;

Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти (3-13-ІЗ3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-6-ізопропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илуфеніл)амід;

Екзо-М-13-І6-Етил-3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло!/3.1.0Ігекс-б-ил|фенілуметансульф сч ов оНамід;

Екзо-3-(6-Етил-3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|бензамід; і)

Екзо-Етансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)амід; і

Екзо-Етансульфонової кислоти «г зо (3-6б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)амід; і їх фармацевтично прийнятні солі, якщо згадані вище сполуки не є солями. --

Термін "алкіл", як тут використовується, якщо не вказано інше, включає насичені моновалентні вуглеводневі М радикали, що мають нерозгалужену або розгалужену структуру. Прикладами алкільних груп є, але не обмежується, метил, етил, пропіл, ізопропіл і т-бутил. Щео,

Термін "циклоалкіл", як тут використовується, якщо не вказано інше, включає неароматичні насичені ї- циклічні алкільні замісники, де алкіл є таким як визначено вище. Прикладами циклоалкілу є, але не обмежується, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил.

Термін "арил", як тут використовується, якщо не вказано інше, включає органічні радикали похідні від ароматичних вуглеводнів, в яких видалений один водень, такий як феніл, нафтил, інденіл і флуореніл. « "Гетероарил", як тут використовується, стосується ароматичних груп, що містять один або більшу кількість з с гетероатомів (0, 5 або М), переважно від одного до чотирьох гетероатомів. Поліциклічна група містить один або більшу кількість гетероатомів, де, принаймні, одне кільце групи є ароматичним і є "гетероарильною" групою. ;» Гетероарильні групи цього винаходу можуть також включати циклічні системи заміщені одним або більшою кількістю оксозамісників. Прикладами гетероарильних груп є піридиніл, піридазиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, опіразиніл, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, -І оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, інадазоліл, |індолізиніл, фталазиніл, триазиніл, ізоїндоліл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразиніл, бензофуразиніл, 1 бензотіофеніл, бензотриазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтіридиніл, -І дигідрохіноліл, тетрагідрохіноліл, дигідроізохіноліл, тетрагідроізохіноліл, бензофурил, фуропіридиніл, піролопіримідиніл і азаіндоліл. - Згадані вище групи, як похідні сполук перелічених вище, можуть бути С-приєднаними або М-приєднаними, ї» коли це можливо. Наприклад, група, що є похідною від піролу, може бути пірол-1-ілом (М-приєднаною) або пірол-3-ілом (С-приеднаною). Терміни стосовно груп також охоплюють всі можливі таутомери.

Солі сполук формули | можна одержати шляхом утворення солей з будь-якою кислотною або основною дв Групою присутньою на сполуці формули І. Прикладами фармацевично прийнятних солей сполук формули | є солі хлорводневої кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, фумарової кислоти, лимонної кислоти, бурштинової

Ф) кислоти, саліцилової кислоти, щавлевої кислоти, бромводневої кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової ка кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, ди-п-толусілвинної кислоти, оцтової кислоти, сірчаної кислоти, йодводневої кислоти, манделової кислоти, натрію, калію, магнію, кальцію і літію. во Сполуки формули | можуть мати оптичні центри і тому можуть існувати в різних енантіомерних і інших стереоіїзомерних конфігураціях. Винахід включає всі енантіомери, діастереомери і інші стереоіїзомери таких сполук формули І, також як і їх рацемічні і інші суміші.

Способи синтезу описані нижче в розділі "Детальний опис винаходу" і в Прикладах одержання первинні сполуки формули | мають відносну стереохімію показану за допомогою сполук формули ІЇ нижче: б5

Ії са

ЕЕ їй

Ж. р нь М Х то Ж-- Ї Ж

Пейн а ЕЕ . 19 Ще В й ог що 7 . ї-: о залою За птлюч 2.

ЕТ рф и й Ж. ! ' Ге! а «ло о п и. "у ле НЕ й 4 ій Тл. Ц ч- їі " п Н . і: а : к

ІФ) де БК, С, Х, і п є такими як визначено вище. Сполуки формули ІІ і їх фармацевтично прийнятні солі є ї- переважними втіленнями винаходу. Сполуки формули І є екзо-діастереомерами відносно четвертинного вуглецю на конденсованій циклопропан-піролідиновій циклічній системі. Іншим словами, феніл (що має ОО іх приєднані до нього) сполуки формули ІІ розташований на екзо-боці І3.1.0|-біциклопіролідинового замісника. «

Сполуки формули ІІ, де О є галогеном, -ОН, -0(С.4-Су алкіл), -МН», -МН(С.-Су алкіл), -Щ(С4-С; алкілС4-Су алкіл), -С(-О)МН», -С(-О)МН(С.-Су алкіл), -С(2О)М(С1-Са алкілуС--Су алкіл), -«МНЗ(-О)ДН або -МНЯ(-О)ОВ є т с переважними. "з Представлений винахід також стосується ізотопмічених сполук, що є ідентичними згаданим сполукам " формули І, але в яких один або більша кількість атомів заміщена атомом, що має атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або атомного числа, що зазвичай зустрічається в природі. Прикладами ізотопів, які можна включити в сполуки представленого винаходу є водень, вуглець, азот, кисень, фосфор, фтор, - йод і хлор, такі як ЗН, С, с, 8Е, 123) ї 125), Сполуки представленого винаходу і фармацевтично прийнятні солі с згаданих сполук, які містять вищезгадані ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів включені в межі цього винаходу. Мічені ізотопами сполуки представленого винаходу, наприклад, такі в які включені радіоактивні 7 ізотопи, такі як ЗН і 7С, корисні при дослідженнях лікарських препаратів і/або в якості субстратів для : й не й й й -й дослідження розподілення в тканинах. Тритійовані, тобто, ЗН, і вуглець-14, тобто, С, ізотопи є особливо

Т» переважними, що обумовлено легкістю їх одержання і детектування. 71С і 8Е ізотопи є особливо корисними в

РЕТ (позитронемісійної томографії), і 129| ізотопи є особливо корисними в ЗРЕСТ (комп'ютеризованій томографії емісії окремого протону), всі корисні при дослідженні мозку. Крім того, заміщення важчими ізотопами, такими

ЯК дейтерій, тобто, 2Н, може мати деякі терапевтичні переваги, що обумовлюється більшою метаболітичною стабільністю, наприклад, підвищується період напіврозкладу іп мімо або зменшується доза, що потребується і,

Ф, тому, в деяких випадках це може бути більш вигідніше. Мічені ізотопами сполуки формули І цього винаходу ко можна одержати використовуючи методики описані на Схемах і/або Прикладах описаних тут, шляхом заміщення неміченого ізотопом реагенту на мічений ізотопом реагент. Винахід також забезпечує сполуки формули 60 б5 яв ХХІ

В Її В? є, з вуглецем до якого вони приєднані, зв'язаними утворюючи С 3-С7 циклоалкіл або 4-7 членний гетероциклоалкіл, що містить від одного до трьох гетерозамісників, які вибирають з О, 5, -С(-0) і М; і де 75 згаданий циклоалкіл або гетероциклоалкіл, необов'язково, містить один або два подвійні зв'язки; і де згаданий циклоалкіл або гетероциклоалкіл є, необов'язково, приконденсованим до С 8-Сі4 арилу або 5-14 членної гетероарильної групи; де згаданий С43-С, циклоалкіл або 4-7 членний гетероциклоалкіл утворений БК" і Б? може кожен, необов'язково, бути заміщеним від однієї до трьох в": груп, і згаданий, необов'язково, приконденсований арил або гетероарил може кожен, необов'язково, незалежно, бути заміщеним від однієї до шести К 12 груп, де в'2 групи вибирають з КУ, "5, -С4-Су алкілу, що містить один або два ненасичені зв'язки, галогену, -ОВ "З, -МО», -СМ, -Са-Св циклоалкілу, -МВ'ЗВ'Я, «МА Зс(-О)В, -С(5О)МА ЗВ", -ос(оОвЗ, -с(хФовВЗ -сС(хОв У, -МА Зс(-ФОв 7, «Ме Зс(ОІМв 5, «МАВ З5(-0358 7 і -5(-0)о8 73; с кожен КЗ, "Я Її "5, незалежно, вибирають з Н і С.-С; алкілу, де кожен С.-С; алкіл є, необов'язково, заміщеним від одного до трьох замісників, що вибирають з галогену, -ОН, -ЗН, -МН», -МН(С.-С, алкіл), -МЩ(С4-Су о алкіл)уС.4-Су алкіл), -Ф(С.4-С, алкіл), -5(С4-Су алкіл), -СМ, -МО», -Щ2О0Х(С4-Су алкіл), -(-О)ОН, -(-0)0(С4-С, алкіл), -АНС(-ОХС.-С, алкіл), -С(С2О)МН» і -(О)М(С.4-С, алкіл)хС.4-Су алкіл); і

КВ є -О- або -МН. «І:

Сполуки формули ХХІ є корисними при одержанні сполук формули І. -

Винахід також забезпечує сполуки формули ча , М

Ж о)

ЩІ я чн

Не кАН т с 7 ніш ар і і: ще інн че ит. - ж. с Шк. зай з (у шу щу

Я» де Х є Н, галогеном, -ОН, -СМ, -С.-С; алкілом заміщеним від одного до трьох атомів галогену або -0(С4-Су алкіл), де С4-Су алкіл -О(С.-С. алкілу) є, необов'язково, заміщеним від одного до трьох атомів галогену; і

ФО є галогеном, -ОН, -Ф(С4-С. алкіл), -МН»о, -МН(С4-С.4 алкіл), -МЩ(С4-С4 алкілуС.і-Су алкіл), -С(О)МН», -С(ЕОМН(С 1-Су алкіл), -С(-О)М(С1-Су алкілу(С41-Су алкіл), -МНЯ(-О5Н, або-МНІ(-0)»8 1.

Ге! Сполуки формули ІМ є корисними при одержанні сполук формули І.

Сполуки винаходу формули | є корисними оскільки вони проявляють фармакологічну активність у тварин, ко особливо ссавців, включаючи людей.

Винахід також забезпечує спосіб лікування у ссавця, включаючи людину, що цього потребує, розладу або 60 стану опосередкованого опіоїдним рецептором або рецепторами, де спосіб включає введення згаданому ссавцю ефективної для інгібування опіоїдного рецептору або рецепторів кількості сполуки формули І.

Винахід також забезпечує спосіб лікування у ссавця, включаючи людину, що цього потребує, розладу або стану опосередкованого опіоїдним рецептором або рецепторами, де спосіб включає введення згаданому ссавцю ефективної для лікування згаданого розладу або стану кількості сполуки формули І. 65 Винахід також забезпечує спосіб лікування у ссавця, включаючи людину, що цього потребує, розладу або стану, що вибирають з наступних: синдром подразненого кишечнику; запор; нудота; блювота; сверблячий дерматоз, включаючи алергічний дерматоз і контактний дерматит; псоріаз; екзема; укус комах; розлад харчування, включаючи анорексію, булімію і ожиріння; депресія, куріння; наркоманія, включаючи алкаголізм, амфетамінізм, кокаїнізм і морфінізм, наприклад морфій, опій або героїн; передозування; сексуальна дисфункція,

Включаючи еректильну дисфункцію і імпотенцію; інсульт; травма голови; травматичне ушкодження мозку; ушкодження спини; хвороба Паркінсона; хвороба Альцгеймера, вікозалежні когнітивні відхилення і дефіцит уваги і гіперактивність; де спосіб включає введення згаданому ссавцю ефективної для інгібування опіоїдного рецептору або рецепторів кількості сполуки формули І.

Винахід також забезпечує спосіб лікування у ссавця, включаючи людину, що цього потребує, розладу або 7/0 стану, що вибирають з наступних: синдром подразненого кишечнику; запор; нудота; блювота; сверблячий дерматоз, включаючи алергічний дерматоз і контактний дерматит; псоріаз; екзема; укус комах; розлад харчування, включаючи анорексію, булімію і ожиріння; депресія, куріння; наркоманія, включаючи алкоголізм, амфетамінізм, кокаїнізм і морфінізм, наприклад морфій, опій або героїн; передозування; сексуальна дисфункція, включаючи еректильну дисфункцію і імпотенцію; інсульт; травма голови; травматичне ушкодження мозку; /5 Ушкодження спини; хвороба Паркінсона; хвороба Альцгеймера, вікозалежні когнітивні відхилення і дефіцит уваги і гіперактивність; де спосіб включає введення згаданому ссавцю ефективної для лікування згаданого розладу або стану кількості сполуки формули І.

Винахід також забезпечує фармацевтичну композицію для лікування у ссавця, включаючи людину, що цього потребує, розладу або стану опосередкованого опіоїдним рецептором або рецепторами, яка містить ефективну для інгібування опіоїдного рецептору або рецепторів кількість сполуки формули І і фармацевтично прийнятний носій.

Винахід також забезпечує фармацевтичну композицію для лікування у ссавця, включаючи людину, що цього потребує, розладу або стану опосередкованого опіоїдним рецептором або рецепторами, яка містить ефективну для лікування згаданого розладу або стану кількість сполуки формули І і фармацевтично прийнятний носій. сч

Винахід також забезпечує фармацевтичну композицію для лікування у ссавця, включаючи людину, що цього потребує, розладу або стану, що вибирають з наступних: синдром подразненого кишечнику; запор; нудота; і) блювота; сверблячий дерматоз, включаючи алергічний дерматоз і контактний дерматит; псоріаз; екзема; укус комах; розлад харчування, включаючи анорексію, булімію і ожиріння; депресія, куріння; наркоманія, включаючи алкаголізм, амфетамінізм, кокаїнізм і морфінізм, наприклад морфій, опій або героїн; передозування; сексуальна «г зо дисфункція, включаючи еректильну дисфункцію і імпотенцію; інсульт; травма голови; травматичне ушкодження мозку; ушкодження спини; хвороба Паркінсона; хвороба Альцгеймера, вікозалежні когнітивні відхилення і -- дефіцит уваги і гіперактивність; яка містить ефективну для інгібування опіоїдного рецептору або рецепторів М кількість сполуки формули І і фармацевтично прийнятний носій.

Винахід також забезпечує фармацевтичну композицію для лікування у ссавця, включаючи людину, що цього о з5 потребує, розладу або стану, що вибирають з наступних: синдром подразненого кишечнику; запор; нудота; р. блювота; сверблячий дерматоз, включаючи алергічний дерматоз і контактний дерматит; псоріаз; екзема; укус комах; розлад харчування, включаючи анорексію, булімію і ожиріння; депресія, куріння; наркоманія, включаючи алкоголізм, амфетамінізм, кокаїнізм і морфінізм, наприклад морфій, опій або героїн; передозування; сексуальна дисфункція, включаючи еректильну дисфункцію і імпотенцію; інсульт; травма голови; травматичне ушкодження « мозку; ушкодження спини; хвороба Паркінсона; хвороба Альцгеймера, вікозалежні когнітивні відхилення і з с дефіцит уваги і гіперактивність; яка містить ефективну для лікування згаданого розладу або стану кількість сполуки формули І і фармацевтично прийнятний носій. ;» Термін "лікування," як тут використовується, стосується обернення, полегшення або інгібування розвитку розладу або стану, до якого такий термін використовується, або одного або більшої кількості симптомів такого розпаду або стану. Як тут використовується, цей термін також охоплює, в залежності від стану пацієнта, -І попередження виникнення розлад або стану або симптомів обумовлених таким розладом або станом, включаючи зменшення складності розладу або стану або симптомів обумовлених ним до появи ознак розладу о або стану. Таким чином, "лікування", як тут використовується, може стосуватись введення сполуки винаходу -І суб'єкту, що на час введення не страждає на розлад або стан. "Терапія" таким чином охоплює попередження повторення розладу або стану або симптомів обумовлених ним. - "Ссавець", як тут використовується, і якщо не вказано інше, означає будь-якого ссавця. Термін "ссавець" ї» включає, наприклад, і без обмеження, собак, котів і людей.

Посилання тут на розлади і стани "опосередковані опібідним рецептором або рецепторами" вказують на розлади або стани, що є наслідком, принаймні часткового зв'язування ендогенними лігандами опіоїдного ов рецептору, наприклад, ендогенний ліганд зв'язує мю, каппа і/або дельта опіоїдний рецептор. Прикладами розладів і станів, що опосередковуються опіоїдним рецептором або рецепторами є, але не обмежується, (Ф, синдром подразненого кишечнику, розлади харчування, сексуальна дисфункція, депресія, куріння і наркоманія, ка також як і інші специфічні розлади і стани згадані вище.

Сполуки формули І, вище, і їх фармацевтично прийнятні солі, можна одержати згідно з наступними Схемами бо реакцій І - МІПЇ, як обговорюється. Якщо не вказано інше С), Х, п, і В 7-875 є такими як визначено вище. Виділення і очищення продуктів здійснюють за допомогою стандартних методик, які відомі середньому хіміку.

Як тут використовується, вираз "реакційноіїнертний розчинник" стосується системного розчинника, в якому компоненти не взаємодіють з вихідними матеріалами, реагентами або проміжними продуктами негативним чином впливаючи на вихід бажаного продукту. 65 Під час будь-яких синтетичних реакцій, може виникати потреба і/або необхідність захистити чутливі або реактивні групи на будь-якій з молекул, що приймають участь в реакції. Це може бути здійснено за допомогою використання загальновідомих захисних груп, таких як ті, що описані |в Т. МУ. Сгеепе, Ргоїесіїме ОСгоицшрзг іп

Огдапіс Спетівігу, допп УМПеу 5 бопв, 1981; і Т. МУ. Сгеепе апа Р. б. М. М/ців, Ргоїесіїме Сгоцирз іп Огдапіс

Спетівігу, допп УМіеу 5 Бопв, 19911.

Схема І розкриває спосіб одержання сполук, що мають основну структури формули І, де Х -Н, Е, СІ, Вг, О-Е,

СІ, Вт, МО», ОСН», ЕЗ-етил, ВЗ, ВЗ-водень, Є, В", У, В 0-С-0, і В", В? і 2" є такими як описано вище.

Стосовно Схеми І, кетон формули (ІІ) можна обробити гідразином в спиртовому розчиннику, такому як метанол, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння з утворенням бажаного гідразону формули (ІІ). Окислення гідразону 70. формули (Ії) придатним окисником, таким як МпО», в розчинниках, таких як діоксан або тетрагідрофуран при кімнатній температурі дає проміжний діазонієвий іон (не зображений). Обробка цього проміжного продукту малеіїмідним реагентом, таким як М-бензилмалеїмід в діоксані, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння, дає бажану сполуку формули (ІМ).

Схема дк. Я - ши Ї ВИ торій отару пили е з й ї ! Я " ка пе ех й що Й - (8) зо КЕ и) М ії ю й з. й ат НИЙ 35 . в Ше. ч- гай ад й. З сне ре : Я. " і .. . 00) рови ин інн саітуніні рр Щі з Ин мис «Вей

МИ пш-о чісай ух «

Фан Он а щу то ут факт 7 й Її - -І 7 Я - -

Схеми 1І-МІ нижче розкривають способи одержання сполук, що мають основну структуру формули І, де Х-Н, - Е, ВЕ, О-МНЗО»В , Е, Вг, СМ, СОМН», ОСН», ОН, ВЗ-етил, К?, 8, 9, К 7, КУ, К О-водень, і В", В? і 7 є такими

Т» як описано вище.

Стосовно Схеми ІІ, обробляють сполуку формули (М) воднем (при тиску в інтервалі від атмосферного до 5Опсі) в присутності придатного каталізатору, такого як паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як етилацетат, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до 602С, переважно приблизно при 602С, одержують сполуку формули (МІ). Обробляють анілін формули (МІ) прийнятно заміщеним сульфонілхлоридом, (Ф. таким як метансульфонілхлорид, в присутності придатної основи, такої як піридин або триетиламін, в ко розчиннику, такому як етилацетат, при температурі в інтервалі від 09 до кімнатної температури, переважно приблизно при кімнатній температурі, одержуючи бажаний сульфонамід формули (МІ!) Обробляють сполуку бо формули (МІЇ) відновлювальним агентом, таким як боргідрид натрію, в присутності ефірату трифтористого бору, в розчиннику, такому як етиловий етер або тетрагідрофуран, при температурі в інтервалі від кімнатної температури, до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння, одержують бажану сполуку формули (МІ).

Схема І б5 я, сі жк Сі нн и а Я на Ной си лис й В, й. р о ни В ПИ уз нь. ан ва о ЮА вена 00 поле и

З 4. ЗІ Кі! ї

Го с (Мр ся

Ж ввів

ВЕрОвн, МиВН; ТНЕ ку в в й фею ііння-няюй 500000 Мен лк сані

Альтернативно, сполуки формули (МІЇІЇ) також можна одержати згідно з послідовністю описаною на Схемі ІІІ.

Стосовно Схеми І нижче, сполуки формули (Х) можна одержати шляхом обробки сполуки формули (ІХ) «Її Відновлювальним агентом, таким як боргідрид натрію, в присутності ефірату трифтористого бору. Цю реакцію проводять в розчиннику, такому як етиловий етер або тетрагідрофуран, при температурі в інтервалі від -- кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння. ї-

Обробляють сполуку формули (Х) бензофеноніміном, придатним каталізатором, таким як ацетат паладію (ІЇ) і

ВІМАР, і основою, такою як трет-бутоксид натрію, в толуолі, при температурі в інтервалі від кімнатної о температури до приблизно температури кипіння, одержують бажану сполуку формули (ХІ). Обробляють анілін ча формули (ХІ) прийнятно заміщеним сульфонілхлоридом, таким як метансульфонілхлорид, в присутності придатної основи, такої як піридин або триетиламін, в розчиннику, такому як етилацетат, при температурі в інтервалі від 09С до кімнатної температури, переважно приблизно при кімнатній температурі, одержують « бажаний сульфонамід формули (МІП).

Схема ПІ - с Ж: сл дежхцбчо піперанн-Ноонавюаня 0ОМУАННОО відд, РОДІ; КаСИВи

Ж х и - я . Ж о лише Ще че о є вай во ер ЕШАЄ ; її Ь : й кінь с чи то ве бо Стосовно Схеми ІМ нижче, обробляють бромід формули (Х) ціанідом цинку, в присутності придатного каталізатору, такого як тетракістрифенілфосфінпаладію (0), в розчиннику, такому як диметилформамід, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при 852С, одержують відповідний нітрил формули (ХІІ). Окислення нітрилу формули (ХІІ!) розведеним пероксидом водню, в присутності придатної основи лужного металу, такої як карбонат натрію, в розчиннику, такому як диметилформамід або диметилсульфоксид, при температурі в інтервалі від 09 до приблизно кімнатної температури, переважно приблизно при кімнатній температурі, дає відповідний амід формули (ХІЇЇ).

Схема ІМ

З . п й і я й

Стосовно Схеми М нижче, обробляють сполуку формули (ХІМ) відновлювальним агентом, таким як боргідрид натрію, в присутності ефірату трифтористого бору, в розчиннику, такому як етиловий етер або тетрагідрофуран, с 29 при температурі в інтервалі від кімнатної температури, до приблизно температури кипіння, переважно приблизно ге) при температурі кипіння, одержують бажану сполуку формули (ХМ). Обробляють сполуку формули (ХМ) трихлоридом бору, в присутності тетраалкіламонієвої солі, такої як бромід тетрабутиламонію, в розчиннику, такому як дихлорметан або дихлоретан, при температурі в інтервалі від -78 «С до приблизно кімнатної температури, переважно приблизно при кімнатній температурі, одержують відповідний фенол формули (ХМІ). З

Альтернативні умови реакції для приведених вище трансформацій також можуть включати обробку водним «ч- розчином бромводневої кислоти і оцтовою кислотою приблизно при температурі кипіння.

Схема М - о як п Ж шЗ с КУ п. Мк ре ро й сні

Як показано нижче на Схемі МІ, сполуки формули (ХМІІї) можна одержати шляхом обробки сполук формули (ХМІЇ) форміатом амонію в присутності придатного каталізатору, такого як паладій на вугіллі, в спиртових

Ш- розчинниках, таких як метанол або етанол, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до приблизно г температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння. Альтернативно, обробляють сполуку формули (ХМІЇ) воднем (при тиску в інтервалі від атмосферного до 50 псі) в присутності придатного

Ш- каталізатору, такого як паладій на вугіллі, в спиртових розчинниках, таких як метанол, при температурі в --кл 20 інтервалі від кімнатної температури до 602С, переважно приблизно при 602С, також одержують сполуку формули (ХМІЇ). т» Схема МІ

Ф) іме) 60 б5

? ні ФІ! п ше в ви САДИ нн я рив о ПЕ КИ щ дю ми ово поп ий ач о С 0 «енер» ан шк

Ше

Стосовно Схеми МІЇ, обробляють сполуку формули (ХМІІІ) прийнятно заміщеним альдегідом формули (ХІХ) і відновлювальним агентом, таким як триацетоксиборгідрид натрію, в присутності оцтової кислоти, в розчиннику, такому як дихлорметан або дихлоретан, при температурі в інтервалі від 0 9С до приблизно кімнатної температури, переважно приблизно при кімнатній температурі, одержують відповідні сполуки формули (ХХІЇ).

Альтернативно, сполуки формули (ХХІЇ) також можна одержати шляхом обробки сполуки формули (ХМІЇ) придатним алкілувальним реагентом формули (ХХ). Цю реакцію слід проводити в присутності придатної основи, сч такої як карбонат калію, в розчиннику, такому як ацетонітрил, при температурі в інтервалі від кімнатної о температури до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння, одержують бажані сполуки формули (ХХІЇ). Реагенти ХІХ і ХХ можна одержати використовуючи способи, що добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі. «

Схема МІЇ ще чу «-- ке Е М й і. Ге а я й і г 1 р : й що 3 а ра нн Ку Кі о ї- тя Ме, я. липи вил ск Не ен що Манв(оде) у АСОМ, СН.С їх «

Я, і щ Кк

В Й Ж. - і» св шли пд 1 -І їх шЕ Х зи й - 7 МТ Щ ла шк й пе: В м аа аа о і ЗД: о і сном. юс, Си є; де С, ВгабоО ВО 4 Веефеніг ШИЯ во | В-е ік «в

СХМИВ. Си) 65 жи не и М т

Стосовно Схеми МІ нижче, сполуки формули (ХХІ) можна одержати завдяки обробки сполуки формули

(ХМІЇЇ) реагентом формули (ХХІ), де КЗ є киснем або -МН. Цю реакцію слід проводити в присутності придатної основи, такої як триетиламін, в спиртових розчинниках, таких як етанол, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння з утворенням бажаної сполуки формули (ХХІ). Альтернативно, сполуки формули (ХХІЇЇ) також можна одержати завдяки обробки сполуки формули (ХМІЇЇ) прийнятно заміщеним хлоридом кислоти формули (ХІМ). Реакцію слід проводити в присутності придатної основи, такої як ЕЇзМ або піридин, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран або метиленхлорид, при температурі в інтервалі від 09С до кімнатної температури, переважно приблизно при кімнатній температурі. Аміди з цієї реакції (не зображені) потім відновлюють придатним відновлювальним 70 агентом, таким як алюмогідридлітію, в розчиннику, такому як етиловий етер або тетрагідрофуран, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння, що дає бажані продукти формули (ХХІ). Реагенти ХХІ і ХХІМ можна одержати використовуючи способи, що добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі.

Схема МІЇ

Ш Ж дів г ри яр» Ме г НИ: «ня і "а и і оби Ва о

Кк цьо; Ж «ЇЇ г С Ки: ню ДИН Я нф й я мот АН. НН НААН Б "На АН шк ой Оу « 2 БА КЕ -; м Крім того, сполуки формули І, як тут описано, можна одержати шляхом трансформування використовуючи я способи, що добре відомі в цій галузі.

Стереохімію сполук формули | синтезованих згідно з способами описаними вище можна визначити використовуючи стандартні спектроскопічні методи. Виділення екзо діастереомеру сполуки формули | з -і екзоЛлендо суміші можна здійснити використовуючи стандартні методики розділення відомі середньому сл спеціалісту в цій галузі, наприклад, кристалізацію або хроматографічні методи.

Фармацевтично прийнятні солі сполук формули | можна одержати загальновідомими способами шляхом -і обробки розчину або суспензії відповідної вільної основи або кислоти одним хімічним еквівалентом шу 920 фармацевтично прийнятної кислоти або основи. Звичайну концентрацію або кристалізацію можна використати для виділення солей. Прикладами придатних кислот є оцтова, молочна, бурштинова, малеїнова, винна, ї» лимонна, глюконова, аскорбінова, бензойна, корична, фумарова, сірчана, фосфорна, хлорводнева, броводнева, йодводнева, сульфамінова, сульфонова кислоти, такі як метансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, і подібні кислоти. Прикладами основ є натрій, калій і кальцій.

Сполуки цього винаходу можуть бути введенні самостійно або в комбінації з фармацевтично прийнятними о носіями в одиничній або декількох дозах. Придатними фармацевтичними носіями є інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильні водні розчини і різні органічні розчинники. Фармацевтичні композиції, що іме) одержуються комбінуванням сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, можна легко ввести у вигляді різних дозованих форм, таких як таблетки, порошки, лозенги, сиропи, розчини для ін'єкцій і т.Ї. Ці 60 фармацевтичні композиції можуть, при бажанні, містити додаткові інгредієнти, такі як ароматизатори, зв'язувальні агенти, екціпієнти і т. Таким чином, для цілей перорального введення, таблетки, що містять різноманітні екціпієнти, такі як цитрат натрію, карбонат кальцію і фосфат кальцію можуть бути використані разом різноманітними дезінтегрантами, такими як крохмаль, метилцелюлоза, алгінова кислота та певні комплексні силікати, разом зі зв'язувальними агентами, такими як полівінілпіролідон, цукроза, желатин та 65 акація. Додатково, змащуючи агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк, є часто дуже корисними для цілей таблетування. Тверді композиції подібного типу можуть також бути застосовані як наповнювач в м'яких і твердих желатинових капсулах. Переважними матеріали для цього є лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі. Коли для перорального введення бажані водні суспензії і/або еліксири, активний інгредієнт може бути скомбінований з різноманітними підсоложуючими або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими або суспендуючими агентами, а також з разом з такими розбавниками, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні подібні їх комбінації.

Для парентерального введення можуть бути застосовані розчини сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або в кунжутному, або в арахісовому маслі, або у водному пропіленгліколі, або 7/0 стерильні водні розчини. Такі водні розчини повинні бути придатно забуферені, якщо це необхідно, і рідкий розріджувач спочатку робиться ізотонічним використовуючи достатню кількість саліну або глюкози. Такі водні розчини особливо придатні для введення у вигляді внутрішньовенних, внутрішньом'язових, підшкірних і інтраперітонеальних ін'єкцій. Використовувані стерильні водні середовища легко одержуються за допомогою стандартних методик добре відомими фахівцю в цій галузі.

Сполука формули і або її фармацевтично прийнятна сіль може бути введена перорально, трансдермально (наприклад, використовуючи пластир), парентерально (наприклад, внутрішньовенно), ректально, місцево або за допомогою інгаляції. Зазвичай, добова доза для лікування розладу або стану, як тут описано, використовуваної сполуки формули І буде становити від приблизно 0,01 до приблизно 10Омг на кг, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 1Омг на кг, ваги тіла тварини, що лікується. Наприклад, сполука формули І! або її фармацевтично прийнятна сіль може вводитись при лікуванні дорослої людини середньої ваги (приблизно 7Окг) в дозі в інтервалі від приблизно 0,5мг до приблизно 10г на день, переважно від приблизно 1Омг до приблизно 1г на день, в одиничній або розподілених (тобто, декілька раз) порціях. Лікарем можуть бути зроблені зміни в приведених вище інтервалах доз беручи до уваги відомі умови, такі як вага, вік і стан тварини, що лікується, складність захворювання і вибраний шлях введення. с

Сполуки формули | представленого винаходу проявляють активність у дослідженнях по селективному зв'язуванні мю, каппа і дельта опіоїдних рецепторів. Дослідження зв'язування мю, каппа і дельта опіоїдних (8) рецепторів можна провести згідно з наступною методикою:

Спорідненість сполуки до дельта опіоїдного рецептору можна дослідити використовуючи зв'язування ліганду

ІЗНІ-налтріндолу дельта опіоїдного рецептору з МО108-15 клітин нейробластома-гліома згідно з модифікованим «І протоколом описаним (ам еї аї., ам, Р. М., Коепіег, У. БЕ. і Гой, Н. Н., "Сотрагізоп ої Оріаге Іппірйоп ої

Адепуїаїе Сусіазе Асіїмпу іп Меигоріазіота М18Т102 апа Мейгоріазіота Х СіІота МО108-15 Нубгіа Сеї| І іІпев", --

Моїіесшіаг РНаптасоІоду, 21: 483-491 (1982)). ам еї а. включені сюди у всій своїй повноті як посилання. рч-

Спорідненість сполуки до каппа опіоїдного рецептору можна дослідити використовуючи зв'язування

ІЗНІ-бремазосину з каппа рецепторами як описано |Корвоп, |. Е., еї аї., "Оріоїй Віпайпд Зйез ої Ше й

Карра-їуре іп Сціпеа-рід СегереПЙит", Мецйговзсіепсе (Охіога), 12(2): 621-627 (1984). Корзоп еї аЇ. включені /їЇч« сюди у всій своїй повноті як посилання. Для оцінки активності сполуки до мю опіоїдного рецептору, використовували ліганд |НІ-ОАМОО мю рецептору (Регкіп ЕІтег І Ме Зсієпсев, Вовіоп, Мазв.; специфічна активність 55Сі/ммоль, 1,5НМ) з тканин передньої частини мозку щурів. Коротко, зв'язування ініціювали додаючи « неочищену мембрану одержану з тканин передньої частини мозку щурів до 96б-луночного поліпропіленового планшету, що містить радіоліганд (-НІ-САМОСО і сполуку, що тестується, і інкубували протягом приблизно 90 З с хвилин приблизно при 252. Дослідження закінчували шляхом швидкого фільтрування з 50мММ Ттгіз НСІ рН7 4 на з» Умаїас Рікептаї В і підраховували на зчитувальному пристрої Вейаріа(е (УуаїІІас).

Одержані дані можна проаналізувати використовуючи програмне забезпечення для аналізу ІС бо ОСгарпрайд

Ргізт. Кі значення можна розрахувати використовуючи Сгарпраай Ргізт згідно з наступною формулою: - 15 КічіСьо/14ІЗНлігандуко де ІСво є концентрацією, при якій 5095 ЗН ліганду замінюється сполукою, що тестується, і Ко є константою 1 дисоціації для ЗН ліганду в сайті рецептора. -І Біологічна активність

Визначали значення Кі окремих сполук формули І Прикладів 7, 8 і 9, нижче, в дослідженнях зв'язування мю - опіоїдного рецептору з тканини мозку, такі як ті, що описані вище. Було встановлено, що ці сполуки мають

Т» значення Кі приблизно 200НМ або менше для мю рецептору.

Сполуки формули І є біологічно переважними оскільки вони не метаболізуються р450 ізоферментом СУР2О6.

Оскільки в популяції людей наявна змінюваність присутності СУР2Об, корисним є лікарський засіб, що не метаболізується СМР2О6 оскільки ефективне дозування серед людей буде залежати від різниці присутності

СУР2ОВв. (Ф. Сполуки, що метаболізуються СМР2ЮОб, можна визначити використовуючи СМУР2Об, наприклад, що ко одержували від РапмМега Согрогайоп (Мадізоп, УМівз.). Ідентифікування сполук, що є субстратами СУР2О, можна провести, наприклад, згідно з наступним дослідженням. во Сполуки інкубують з людським рекомбінантним СУР2О6 ВАС ОБОМЕЗТтМмМ (РапМега Согрогайоп; Мадізоп,

Муів.). Більш особливо, сполуку (1мкМ), "СУР2О6 (2,в8пмоль/мл), буфер (100ММ фосфату, рН-7,4) ії МАОРН (1,67мг/мл, Зідта АЇагісн 201-210) інкубують при 372С. Відбирають аліквоти (5Омкл) на 0, 5, 10, 20 ї 30 хвилинах і реакцію гасять додаючи охолоджений льодом буфер карбонату натрію (5Омкл, 20мММ рн-10,5, з внутрішнім стандартом). Одержаний розчин екстрагують (1Охоб'єм трет-бутилметиловий естер) і зразки 65 аналізують за допомогою РХ/МСО. Визначають зникнення основної сполуки і розраховують час напіврозкладу основної сполуки використовуючи УУіпМопіїп.

Наступні приклади ілюструють представлений винахід. Зрозуміло, що винахід, як повністю описано тут і як згадується в формулі, не повинен обмежуватись деталями наступних прикладів.

ПРИКЛАДИ

Приготування 1 1-(3,5-Дифторфеніл)пропіліденгідразин

До розчину, що перемішується, 1-(3,5-дифторфеніл)пропан-1-ону (5,00г, 29,40Оммоль) в 50О0мл СН зон додавали розчин гідразину (35956 в НО, 42,00мл, 29,40Оммоль). Суміш потім нагрівали при 7592 протягом "г, охолоджували до кімнатної температури і виливали в еквівалентну кількість СНоСі» і Н»О. Органічний шар потім 7/0 Збирали і промивали насиченим розчином Масі. Органічний шар потім сушили над МозО, і концентрували при пониженому тиску одержуючи 8:11 суміш ізомерів гідразону (5,53г, 29590) як жовте масло. (Основний ізомер) 400МГгц Но ЯМР (СОСІв) 5 7,11-7,16 (м, 2Н), 6,65-6,71 (м, 1Н), 5,52 (ш с, 2Н), 2,53 (к, 9-7,88, 2Н), 1,18 (т, 9-7,05, ЗН).

Наступні сполуки одержували використовуючи методику Приготування 1. 15 1--3-Бром-5-фторфеніл)пропіліденгідразин 400МГгц Но ЯМР (СОСІ8) 5 7,54-7,55 (м, 1Н), 7,24-7,29 (м, 1Н), 7,19-7,22 (мМ, 1Н), 5,52 (С, 2Н), 2,54 (Кк, 3-7,88, 2Н), 1,12 (т, ЗН). 1--3-МетоксиФеніл)пропіліденгідразин 400МГгц "Но ЯМР (СОСІ) 5 7,15-7,24 (м, ЗН), 6,80-6,83 (м, 1Н), 5,41 (ш с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,57 (Кк, 20 )-717,88, ?2Н), 1,12 (т, ЗН). 1-(3-Нітрофеніл)пропіліденгідразин 400МГц "Н ЯМР (СО500) 5 8,48 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 2,68 (К2Н), 1,17 (т, ЗН). 1--3-Бромфеніл)пропіліденгідразин сч 25 400МГгцЦ "Но ЯМР (СОС) 5 7,77 (с, 1Н), 7,45-7,66 (м, 1Н), 7,22-7,30 (м, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 545 (ш с, 2Н), 2,51 (к, 2Н), 1,10 (т, ЗН); МО (М.нт) 227 1. о 1--3,5-Дибромфеніл)пропіліденгідразин 400МГц "Н ЯМР (СОСІ») 5 7,96 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 5,52 (ш с, 2Н), 2,53 (к, 2Н), 1,12 (т, ЗН). 1--3-Бромфеніл)-бутиліденгідразин «І 30 400МГгц НН ЯМР (СОСІВ) 5 7,75 (с, 1Н), 7,45-7,47 (м, 1Н), 7,32-7,33 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 547 (ш с, «- 2Н), 2,44-2,48 (м, 2Н), 1,45-1,49 (м, 2Н), 0,91-0,94 (м, ЗН). 1-(3-Бромфеніл)-2-метилпропіліденгідразин - 400МГгц НО ЯМР О(СОСІв) 5 7,46-7,50 (м, 1Н), 7,25-7,31 (м, 2Н), 7,07-7,09 (м, 1Н), 4,92 (ш с, 28), юю 2,61-2,68 (м, 1Н), 1,03 (д, У-6,6Гц, 6Н); МО (М.н1) 241.1.

Зо Приготування 2 т

Екзо-3-Бензил-6-(3,5-дифторфеніл)-б-етил-3-азабійиклої|3.1.О1гексан-2.4-діон

До розчину, що перемішується, 1-(3,5-Дифторфеніл)пропіліденгідразину (одержували як описано в

Приготуванні 1, 5,40г, 2940Оммоль) в бО,Омл діоксану при кімнатній температурі додавали МпО». Суміш « перемішували протягом 45хв. і утворювалась чорна суспензія яку фільтрували на шар целіту, який потім З7З промивали 20,О0мл діоксану. Одержаний глибоко-ч-ервоний розчин потім обробляли 1-бензил-пірол-2,5-діоном с додаючи порції кожні 20хв. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,75г. Її потім нагрівали "з при 1002 протягом 21г, охолоджували до кімнатної температури і концентрували при пониженому тиску.

Світло-жовте масло потім обробляли гарячим СНЗОН і білу тверду речовину відфільтровували. Тверду речовину перекристалізували з СНЗОН одержуючи бажаний продукт (6,46г, 6496) як білу тверду речовину. 400МГц "Н ЯМР -1 (СОСІз) 5 7,37-7,40 (м, 2Н), 7,22-7,30 (м, ЗН), 6,77-6,82 (м, 2Н), 6,67-6,72 (м, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 2,69 (с, 2Н), 1,39 (к, 9У-7,47, 2Н), 0,67 (т, 9У-7,47 ЗН). о Наступні сполуки одержували використовуючи методику Приготування 2. -І Екзо-3-Бензил-6-(3-бром-5-фторфеніл)-6б-етил-3-азабіциклої|3.1.0)гексан-2.4-діон 400МГгц Но яЯМР (СОСІї) 5 7,37-7,40 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 4Н), 7,12-7,15 (м, 71Н), 6,91-6,95 (м, 1Н), - 4,58 (с, 2Н), 2,69 (с, 2Н), 1,39 (к, 7,47, 2Н), 0,67 (т, 9У-7,47, ЗН). «з» Екзо-3-Бензил-б-етил-6-(3-метоксифеніл)-3-азабіцикло/3.1.0)гексан-2.4-діон 400Мгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,38-7,41 (м, 2Н), 7,17-7,30 (м, 4Н), 6,83-6,85 (м, 1Н), 6,75-6,79 (м, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 2,72 (с, 2Н), 1,41 (к, 9-7,47, 2Н), 0,67 (т, У-7,47).

Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0Ігексан-2.4-діон

ГФ! 400Мгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,36-7,43 (м, 4Н), 7,15-7,30 (м, 5Н), 4,58 (с, 2Н), 2,70 (с, 2Н), 1,40 (Кк, 9-7,47, 2Н), 0,66 (т, 9У-7,47, ЗН). о Екзо-3-Бензил-б-етил-6-(З-нітрофеніл)-3-азабіцикло/|3.1.0)гексан-2,4-діон 400Мгц "Но яЯМР О(СО53О0) 5 8,18-8,21 (м, 2), 7,77-7,79 (м, 1), 7,61 (т, 1), 7,38-7,41 (м, 2Н), бо 7,23-7,33 (м, ЗН), 4,62 (с, 2Н), 2,95 (с, 2Н), 1,46 (К, 2Н), 0,67 (т, ЗН).

Екзо-3-Бензил-6-(3,5-дибромфеніл)-6б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-2,4-діон 400МГц "Н ЯМР (СОСІв) 5 7,55 (с, 1Н), 7,25-7,40 (м, 7Н), 4,58 (с, 2Н), 2,68 (с, 2Н), 1,37 (к, 2Н), 0,66 (т, У-7,47, ЗН).

Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-6-пропіл-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-2,4-діон 65 400МГгц Но ЯМР (СО500) 5 7,46-7,47 (м, 1Н), 7,36-7,41 (м, ЗН), 7,20-7,30 (м, 5Н), 4,57 (с, 2Н), 2,82 (с, 2Н), 1,29-1,33 (м, 2Н), 0,99-1,07 (м, 2Н), 0,42 (т, У-7,5Гц, ЗН).

Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-6-ізопропіл-3-азабіциклої|3.1.0|гексан-2,4-діон 400МГгц Но ЯМР (СОСІВ) 5 7,37-7,40 (м, 4Н), 7,21-7,30 (м, ЗН), 7,12-7,18 (м, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 2,69 (с, 2Н), 1,18-1,25 (м, 1 Н), 0,67 (д, У -6,6Гц, 6Н); МС (М'-1) 400,0.

Приготування З

Екзо-6-(3-АміноФеніл)-3-бензил-б-етил-3-азабіцикло/|3.1.0)гексан-2.4-діон

Розчин Екзо-3-Бензил-б-етил-6-(3-нітрофеніл)-3-азабіциклої|3.1.0)гексан-2,4-діону (одержували як описано в

Приготуванні 2, 15,2г, 43,4ммоль) в 150мл етилацетату обробляли при ЗОопсі Н» і 1095 Р(С) (75Омг) протягом 6 годин при кімнатній температурі. Суміш фільтрували крізь шар целіту і концентрували одержуючи 14г бажаного 70 продукту. 400МГц "НН ЯМР (СО5О0) 5 7,38-7,40 (м, 2Н), 7,23-7,35 (м, ЗН), 7,14 (т, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,58-6,61 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 2,79 (с, 2Н), 1,36-1,42 (м, 2Н), 0,65-0,71 (м, ЗН); МО (М'н1) 362,2.

Екзо-М-ІЗ-(3-Бензил-б-етил-2,4-діоксо-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-б-ил)феніл|-метансульфонамід

До розчину, що перемішується, Екзо-6-(3-Амінофеніл)-3-бензил-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0|)гексан-2,4-діону (одержували як описано вище, 25г, 78,1ммоль) в етилацетаті додавали метансульфонілхлорид (6,35мл, 82,2ммоль) і триетиламін (13,1мл, 93,8ммоль). Розчин нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 16 годин. Одержану тверду речовину відфільтровували і розчин, що залишився, обробляли 1М НОСІЇ, розсолом і водою. Органічний шар сушили Мо5О,, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал, що залишився, розтирали з ЕТ2О одержуючи З0г бажаного продукту. 400МГц "Н ЯМР (СОСІ») 5 7,40-7,46 (м, 2Н), 7,22-7,37 (м, 5Н), 7,11-7,20 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 3,05 (с, ЗН), 2,77 (с, 2Н), 1,38-1,42 (м, 2Н), 0,65-0,71 (м, ЗНУ; МС (Ма) 399,2.

Приклад 1

Екзо-М-ІЗ-(3-Бензил-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)феніл|-метансульфонамід

До охолодженої суспензії

Екзо-М-ІЗ-(3-Бензил-б-етил-2,4-діоксо-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл|Іметансульфонаміду (одержували як с 29 описано вище, З0г, 75,4ммоль) в ТГФ при -59С0 додавали боргідрид натрію (6б,0г, 158,3ммоль), після чого Ге) повільно додавали ефірат трифтористого бору (26,вмл, 211,1ммоль). Суміш залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 2г. Її потім кип'ятили протягом 16 годин. Суміш потім охолоджували до 02 і обережно по краплям додавали піперазин (ЗОг) в ЗООмл Н 250. Суміш перемішували при кімнатній « 20 температурі протягом 2 годин і розводили ЕГО. Шари розділяли, водний шар екстрагували ЕГО і об'єднані органічні шари сушили і концентрували. Очищення давало 19,2г бажаного продукту. 400МГц "Н ЯМР (СО5О0) 5 -- 7,28-7,33 (м, 4Н), 7,19-7,23 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,05-7,11 (м, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 2,91-2,97 (м, 23), 290 кю (с, ЗН), 2,82-2,88 (м, 2Н), 1,96-2,05 (м, 2Н), 1,79-1,82 (м, 2Н), 0,83 (т, ЗН).

Приклад 2 що)

Екзо-3-Бензил-6-(3,5-дифторфеніл)-6б-етил-3-азабіциклої|3.1.О)гексан ч-

У висушеній полум'ям посудині під М 2,

Екзо-3-Бензил-6-(3,5-дифторфеніл)-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-2,4-діон (одержували як описано в

Приготування 2, 2,95г, 8,64ммоль) і боргідрид натрію (689мг, 18,15ммоль) об'єднували в 100мл безводного ТГФ.

Суміш охолоджували до -52С і по краплям додавали ефірат трифтористого бору (2,67мл, 24,19ммоль). Суміш « 70 залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 2г. Її потім кип'ятили із зворотнім 8 с холодильником протягом Зг. Суміш потім охолоджували до 02 і обережно по краплям додавали піперазин ц (4,46г, 51,85ммоль) в ЗОмл НО. Реакцію потім кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 18г. Суміш потім "» залишали охолоджуватись до кімнатної температури, після чого її розводили Н 20 і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти двічі промивали НоО, один раз промивали насиченим розчином Масі і сушили над Ма5О,. Рідину концентрували при пониженому тиску одержуючи бажаний продукт (2,62г, 9790) як - і прозоре безбарвне масло. 400МГцЦ ІН ЯМ (СОСІв) 5 7,27-7,32 (м, 5Н), 6,70-6,76 (м, 2Н), 6,55-6,60 (м, 1Н), сл 3,65 (ш с, 2Н), 3,03 (д, 2Н), 2,79 (ш с, 2Н), 2,00-2,07 (м, 2Н), 1,74 (с, 2Н), 0,83 (т, ЗН).

Наступні сполуки одержували згідно з методикою Прикладу 2. - Екзо-3-Бензил-6-(3-бром-5-фторфеніл)-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0Ігексан -к 70 400Мгц Но ЯМР (СОСІз) 5 7,23-7,32 (м, 4Н), 7,15-7,22 (м, 2Н), 6,96-7,03 (м, ІН), 6,85-6,88 (м, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 3,04 (д, 9У-10,0, 2Н), 2,76-2,78 (м, 2Н), 2,02-2,08 (м, 2Н), 1,73 (д, 9У-1,6,2Н), 0,83 (т, ЗН).

Т» Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-б-етил-3-азабійикло!|3.1.0Ігексан 400МГгц "Но ЯМР (СОСІї) 5 7,39-7,40 (м, 1Н), 7,21-7.,34 (м, 6Н), 7,09-7,18 (м, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,05 (д, -9,54, 2Н), 2,77-2,81 (м, 2Н), 2,04-2,10 (м, 2Н), 1,73-1,78 (м, 2Н), 0,85 (т, 9У-7,47, ЗН).

Екзо-3-Бензил-6-(3,5-дибромфеніл)-6б-етил-3-азабіцикло|3.1.О)гексан (Ф) 400МГгц "Но ЯМР (СОСІя) 5 7,43 (с, 1Н), 7,21-7,32 (м, 7Н), 3,63 (с, 2Н), 3,03 (д, 9У-9,54, 2Н), 2,73-2,76 ко (м, 2Н), 2,02-2,08 (м, 2Н), 1,70-1,74 (м, 2Н), 0,82 (т, 9-7,47, ЗН); МО (М--1) 436,0.

Екзо-3-Бензил-б-етил-6-(3З-метоксифеніл)-3-азабіцикло|3.1.О)гексан во 400МГгц Но яЯМР О(СОСІї) 85 7,22-7,35 (м, 5Н), 7,17-7,21 (м, 1Н), 6,82-6,88 (м, 2Н), 6,71-6,74 (м, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,68 (с, 2Н), 3,06 (д, У-9,54, 2Н), 2,81-2,84 (м, 2Н), 2,08 (к, 2Н), 1,80-1,82 (м, 2Н), 0,88-0,91 (м, ЗН); МО (Мт) 308,2

Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-6-пропіл-3-азабіцикло|3.1.О)гексан 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,38-7,39 (м, 1Н), 7,07-7,33 (м, 8Н), 3,65 (с, 2Н), 3,05 (д, 9У-9,5Гц, 2Н), б5 2,75-2,718 (м, 2Н), 2,00-2,27 (м, 2Н), 1,70-1,75 (м, 2Н), 1,17-1,27 (м, 2Н), 0,88 (т, У-7,5Гц, ЗН).

Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-6-ізопропіл-3-азабіциклої|3.1.О)гексан

400Мгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,19-7,41 (м, 7Н), 7,06-7,14 (м, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,00 (д, У-9,5Гц, 2Н), 2,83-2,86 (м, 2Н), 2,58-2,61 (м, 1Н), 1,76-1,78 (м, 2Н), 0,83 (д, У-6,6Гц, 6Н).

Приклад З

Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти (|З3-(3-бензил-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл|амід

До розчину, що перемішується, Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гексану (одержували як описано в Прикладі 2, 3,2г, 8,р98ммоль) в 25мл безводного толуолу при кімнатній температурі додавали бензофенонімін (1,81мл, 10,вммоль), ВІМАР (8мг, 0,01Зммоль), ацетат паладію (ІІ) (2,Омг, О,009ммоль) і трет-бутоксид натрію (1,2г, 12,57ммоль). Суміш охолоджували до -782С і деоксигенували у вакуумі/промиваючи 70 Ме. Суміш нагрівали при тихому кипінні протягом 16 годин і охолоджували до кімнатної температури. Суміш потім обробляли 7 мл концентрованої НС і ЗОмл води і кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 4 годин.

Суміш охолоджували до 09С і рН доводили до 12 використовуючи 1М МаонН. Шари розділяли, водний шар екстрагували СНоСІ» (ЗхЗОмл) і об'єднані органічні шари сушили і концентрували одержуючи 1,87мг продукту.

Неочищений анілін використовували на наступній стадії без очищення.

До розчину, що перемішується, аніліну (1,0г, 3,42ммоль), одержали вище, в їОмл безводного піридину при 02С додавали 2-Метоксиетансульфонілхлорид (814мг, 5,1З3ммоль). Реакцію нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом З годин. Додавали насичений МанНсо з і суміш розводили етилацетатом. Шари розділяли, водний шар екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні шари сушили над Мо5Оо , і концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою флеш хроматографії використовуючи 7095 етилацетат/гексани одержуючи 1,1мг чистого продукту. 400МГц "Н ЯМР (СОСІв) 5 7,23-7,30 (м, 5Н), 7,13-7,20 (м, 2Н), 7,01-7,08 (м, 2Н), 3,78 (т, 9У-5,6ГцЦ, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 3,36 (с, ЗН), 3,21 (Т, 9-5,6Гц, 2Н), 3,19 (д, --9,9Гц, 2Н), 2,76-2,79 (м, 2Н), 2,02-2,07 (м, 2Н), 1,73-1,75 (м, 2Н), 0,83 (т, ЗН); МО (Мт) 415,1.

Наступні сполуки одержували згідно з методикою Прикладу 3. в Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти І3-(3-бензил-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил )феніл|амід сч 400МГгц "Но ЯМР (СОСІВ) 5 7,41 (с, 1Н), 7,21-7,31 (м, 6Н), 6,91-7,11 (м, 4Н), 3,67 (ш с, 2Н), 3,60 (с, о)

ЗН), 2,80-2,95 (ш м, 4Н), 1,91-1,95 (м, 2Н), 1,71 (ш с, 2Н), 0,70 (т, ЗН); МО (Мт) 437,0.

Екзо-М-ІЗ-(3-Бензил-б-етил-3-азабіциклоїЇ3.1.0Ігекс-6-ил)-5-фторфеніл|-метансульфонамід 400Мгц "НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,28-7,34 (м, 5Н), 6,80-6,84 (м, 2Н), 6,73-6,76 (м, 1Н), 3,64 (с, 2Н), «І 3,00-3,04 (м, 5Н), 2,76-2,80 (м, 2Н), 2,02-2,07 (м, 2Н), 1,72-1,74 (м, 2Н), 0,83 (т, ЗН); МО (Мт) 389,1

Екзо-М-ІЗ-(3-Бензил-б-пропіл-3-азабіцикло|3.1.О)гекс-б-ил)феніл|метансульфонамід - 400МГгц Но ЯМР (СОСІ8) 5 7,28-7,30 (м, 4Н), 7,17-7,27 (м, 2Н), 7,00-7,08 (м, ЗН), 3,64 (с, 2Н), 3,02 (д, ї- 35-9,5ГЦ, 2Н), 2,96 (с, ЗН), 2,75-2,77 (м, 2Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 1,71-1,73 (м, 2Н), 1,17-1,25 (м, 2Н), 0,85 ю (т, 9-7,5Гц, ЗН).

Екзо-М-І3-(3-Бензил-6-ізопропіл-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл|Іметансульфонамід - 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,28-7,31 (м, 4Н), 7,16-7,26 (м, 2Н), 7,01-7,09 (м, ЗН), 3,65 (с, 2Н), 2,95-2,99 (м, 5Н), 2,84-2,86 (м, 2Н), 2,55-2,59 (м, 1Н), 1,75-1,77 (м, 2Н), 0,82 (д, 9-7 1Гц, 6Н).

Екзо-М-ІЗ-(3-Бензил-б-етил-3-азабіциклоїЇ3.1.0Ігекс-6-ил)-5-ціанофеніліметансульфонамід « 400МГгц Но ЯМР (СОСІ) 5 7,20-7,31 (м, 8Н), 3,63 (с, 2Н), 3,04-3,07 (м, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,74-2,78 (м, З7З то 2Н), 2,08 (к, 9-7,5Гц, 2Н), 1,71-1,72 (м, 2Н), 0,81 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (М.-1) 396,3. с Екзо-Етансульфонової кислоти І|З-(3-бензил-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл|іамід :з» 400Мгц "НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,17-7,34 (м, б6Н), 6,99-7,07 (м, ЗН), 3,66 (с, 2Н), 3,01-3,10 (м, 4Н), 2,81-2,83 (м, 2Н), 2,01 (к, У-7,5Гц, 2Н), 1,82-1,84 (м, 2Н), 1,31-1,34 (м, ЗН), 0,79-0,83 (м, ЗН); МО (М.-1) 385,3.

Приклад 4 -І Екзо-3-(3-Бензил-б-етил-3-азабіцикло|3.1.О|гекс-б-ил)бензамід

До розчину, що перемішується, Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гексану о (одержували як описано в Прикладі 2, 5,0г, 14, О0ммоль) в 75мл безводного ДМФА при кімнатній температурі -І додавали ціанід цинку (2,5г, 21,0ммоль) і тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (81г, 7,Оммоль). Суміш охолоджували до -182С і деоксигенували у вакуумі/промиваючи Мо. Суміш нагрівали до кімнатної температури і - потім нагрівали при 859С протягом З годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили

Чл» етилацетатом і водою. Шари розділяли, водний шар екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні шари сушили над МазО) і фільтрували через маленький шар силікагелю. Розчин концентрували одержуючи неочищений нітрил (3,4г), який використовували без очищення.

До розчину, що перемішується, нітрилу одержаного вище (3,4г, 11,2ммоль) в ЗОмл ДМСО при кімнатній температурі додавали 3095 НьО» (5,7мл, 5бммоль) і карбонат калію (216бмг, 1,57ммоль). Після перемішування

Ф, 3,5 годин, суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над МозО, і іме) концентрували одержуючи 3,17мг продукту. 400МГц "НН ЯМР (СОСІї) 5 7,30-7,39 (м, 5Н), 7,09 (т, 1Н), 6,70-6,71 (м, 1Н), 6,61-6,63 (м, 71Н), 6,49-6,51 (м, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 3,56 (ш с, 2Н), 3,04-3,10 (м, 2Н), бо 2,82-2,87 (м, 2Н), 2,04-2,10 (м, 2Н), 1,77-1,79 (м, 2Н), 0,85-0,89 (м, ЗН).

Наступну сполуку одержували згідно з методикою Прикладу 4.

Екзо-3-(3-Бензил-б-етил-3-азабіцикло!/3.1.0|гекс-6-ил)-5-фторбензамід 400МГгц "НН ЯМР (СОСІв) 5 7,47 (с, 1Н), 7,21-7,34 (м, 6Н), 7,07-7,10 (м, 1Н), 6,07 (ш С, 1Н), 5,90 (ш с, 1Н), 3,65 (с, 2Н), 3,03-3,08 (м, 2Н), 2,77-2,80 (м, 2Н), 2,05-2,10 (м. 2Н), 1,76-1,78 (м, 2Н), 0,82 (т, ЗН); бо МС (М) 339,2.

Екзо-3-(3-Бензил-6б-пропіл-3-азабіцикпо/|3.1.0)гекс-б-ил)бензамід 400МГгцЦ НН ЯМР О(СОСІї) 5 7,75-7,77 (м, 1), 7,57-7,59 (м, 1Н), 7,38-7,40 (м, 1Н), 7,21-7,33 (м, 6Н), 6,59 (ш с, 1Н), 6,54 (ш с, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 3,06 (д, 9-9,5Гц, 2Н), 2,80-2,82 (м, 2Н), 2,00-2,03 (м, 2Н), 01,75-1,80 (м, 2Н), 1,18-1,25 (м, 2Н), 0,86 (т, У-7,5Гц, ЗН).

Приклад 5

Екзо-3-(3-Бензил-б-етил-3-азабіцикло|3.1.О|гекс-б-ил)фенол

До розчину, що перемішується, Екзо-3-Бензил-б-етил-6-(3З-метоксифеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексану (одержували як описано в Прикладі 2, 2,63г, 8,55ммоль) в 42мл безводного метиленхлориду при -782С додавали 70 ТВАЇ (7,9г, 214ммоль) і 1М розчин трихлориду бору (38,5мл, 38,5ммоль). Реакцію нагрівали до 09С і перемішували протягом З годин. Додавали холодний водний Мансо з, реакцію розводили метиленхлоридом і шари розділяли. Водний шар екстрагували метиленхлоридом, об'єднані органічні шари сушили над безводним

Ма5о, і концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою флеш хроматографії одержуючи бажаний фенол. 400МГц "Н ЯМР (СОСІВ) 5 7,21-7,38 (м, 5Н), 7,05 (т, 9-7,9ГЦ, 1Н), 6,73 (д, У-7,5Гц, 1Н), 6,66-6,68 79 (м, 1Н), 6,59-6,61 (м, 1Н), 6,00 (ш с, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 2,79-2,95 (м, 4Н), 1,82-1,88 (м, 2Н), 1,77-1,80 (м, 2Н), 0,81-0,85 (м, ЗН); МО (Мт) 294,5.

Приклад 6

Екзо-6-(3,5-Дифторфеніл )-б-етил-3-азабіцикло|3.1.О|)гексан

До розчину, що перемішується, Екзо-3-Бензил-6-(3,5-дифторфеніл)-6б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гексану (одержували як описано в Прикладі 2, 459мг, 1,4465ммоль) і форміату амонію (277мг, 4,395ммоль) в 14,Омл

СНЗОН додавали паладій на вугіллі (1095 Ра, 184мг). Суміш потім кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 4г, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували крізь шар целіту, промивали СН ЗОН.

Фільтрат потім концентрували при пониженому тиску одержуючи маслянисто білу тверду речовину (34ЗмгГ).

Тверду речовину розчиняли в СН Сі», підлуговували 1М Маон (вод) і нейтралізували НСІ (вод) і МансСо»з с (вод). Водний шар потім три рази екстрагували СНоСі». Об'єднані екстракти сушили над МоЗО, і концентрували ге) при пониженому тиску одержуючи бажаний продукт (105мг, 3296) як прозоре безбарвне масло. 400МГц НО яЯмМР (С0О5О0) 5 6,83-6,90 (м, 2Н), 6,68-6,77 (м, 1Н), 3,46-3,58 (м, ЗН), 3,19 (д, 9У-12,4, 1Н), 2,10-2,17 (м, 1Н), 1,86-1,87 (м, 1Н), 1,60-1,67 (м, 2Н), 0,78-0,85 (м, ЗН).

Альтернативні умови реакції до цього процесу описані в прикладі нижче. З 3о Екзо-3-(6-Етил-3-азабіцикло!|3.1.0|)гекс-6-ил)-5-фторбензамід --

В 5бОмл пляшці Парра, Екзо-3-(3-Бензил-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторбензамід (одержували як описано в Прикладі 7, 1,40г, 4,14ммоль) розчиняли в бОмл метанолу при кімнатній температурі. До цього розчину - додавали З5Омг 1095 Ра(С). Суміш гідрували при 5Опсі Но при 602С протягом 18 годин. Суміш охолоджували до юю з кімнатної температури і фільтрували крізь шар целіту і шар промивали декілька разів метанолом. Одержаний М розчин концентрували при пониженому тиску одержуючи 1,3мг бажаного продукту. 400МГц "Н ЯМР (СО500) 6 7,63 (с, 1), 7,46 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 7,25 (д, 9У-8,7ГцЦ, 1Н), 3,78-3,82 (м, 2Н), 3,23-3,31 (м, 2Н), 2,33 (ш с, 2Н), 1,63-1,69 (м, 2Н), 0,85 (т, ЗН); МС(М'Н1) 249,1.

Наступні сполуки одержували згідно з двома методиками Прикладу 6. «

Екзо-М-3-(6-Етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторфеніл|метансульфонамід 2 с 400МГгц "Но яЯМР О(СО5О0) 5 6,89 (с, 1Н), 6,79-6,81 (м, ІН), 6,69-6,72 (м, 1Н), 3,21-3,28 (м, 2Н), ц 3,05-3,08 (м, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 1,92-1,94 (м, 2Н), 1,61-1,67 (м, 2Н), 0,83 (т, ЗН); МС(М'1) 299,1. "» Екзо-3-(6-Етил-3-азабіцикло|3.1.О)гекс-б-ил. )фенол 400Мгц Но ЯМР О(СОзО0) 5 7,05 (т, 9У-7,5Гц, 1Н), 6,66-6,70 (м, 2Н), 6,57-6,59 (м, 1Н), 3,37-3,41 (м, 2Н), 3,11-3,16 (м, 2Н), 2,00-2,02 (м, 2Н), 1,57-1,62 (м, 2Н), 0,79-0,84 (м, ЗН)У;МС(М1) 204.3. - Екзо-М-ІЗ-(6-Етил-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)феніл|метансульфонамід г 400Мгц Но яЯМРО(СО3О0) 5 7,29 (т, 1Н), 7,19-7,22 (м, 1Н), 7,09-7,12 (м, 1Н), 3,71-3,78 (м, 2Н), 3,28-3,31 (м, 2Н), 2,95 (с, ЗН), 2,30-2,38 (м, 2Н), 1,59-1,64 (м, 2Н), 0,86 (т, ЗН). це. Екзо-3-(6-Етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил )бензамід - 70 400Мгц "Но ЯМР (СО3О0) 5 7,61-7,80 (м, 2Н), 7,26-7,41 (м, 2Н), 3,21-3,33 (м, 2Н), 3,12-3,20 (м, 2Н),

Т» 1,88-1,97 (м,2Н), 1,77-1,83 (м, 2Н), 0,79 (т, ЗН); МО (Мн) 231,3.

Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти ІЗ-(б-етил-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б-ил)фенілІ|амід 400МГгц Но яЯМР О(СО53О0) 5 7,65 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,09-7,13 (м, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,92-6,97 (м, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 3,41-3,49 (м, 2Н), 3,15-3,18 (м, 2Н), 2,01-2,03 (м, 2Н), 1,53-1,58 (м, 2Н), 0,72 (т, ЗН);

МС (Мн) 347,3. (Ф. Екзо-2-МетоксиетансульФонової кислоти (ІЗ-(б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл|амід ко 400МГгц 7 Но ЯМР (СО500) 5 7,02-7,21 (м, 4Н), 3,79-3,84 (м, 2Н), 3,35-3,42 (м, 5Н), 3,21-3,31 (м, 4Н), 1,84-1,87 (м, 2Н), 1,62-1,78 (м, 2Н), 0,83 (т, ЗН), МО (Мт) 325,1. 60 Екзо-М-І3-(6-Пропіл-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)феніл|метансульфонамід 400МГгц Но ЯМР О(СО500) 5 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,12-7,17 (м, 1Н), 7,06-7,09 (м, 2Н), 3,37-3,41 (м, 2Н), 3,16 (д, 9-12,0Гц, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 2,04-2,06 (м, 2Н), 1,57-1,61 (м, 2Н), 1,21-1,26 (м, 2Н), 0,88 (т, 9У-7,5Гц, ЗН).

Екзо-М-3-(6-Ізопропіл-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б-ил)феніл|Іетансульфонамід 400Мгц "Но ЯМР (СО3О0) 5 7,20-7,24 (м, 1Н), 7,14-7,16 (м, 1), 7,01-7,09 (м, 2Н), 3,42-3,46 (м, 2Н), 62 3,17 (д, У-12,0Гц, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 2,07-2,09 (м, 2Н), 1,58-1,65 (м, 1Н), 0,89 (д, У-71Гц, 6Н).

Екзо-3-(6-Пропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил)бензамід 400МГгц Но ЯМР О(СО500) 5 7,77-7,79 (м, 1Н), 7,67-7,70 (м, 1), 7,43-7,46 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 1Н), 3,47-3,52 (м, 2Н), 3,20 (д, 9У-12,4Гц, 2Н), 2,14-2,16 (м, 2Н), 1,57-1,61 (м, 2Н), 1,16-1,22 (м, 2Н), 0,85 (т, У-7,5Гц, ЗН).

Екзо-Етансульфонової кислоти (|3-(б-етил-3-азабіцикло|3.1.0Ігекс-б-ил)феніл|амід 400МГгц Но ЯМР О(СО50О0) 5 7,01-7,21 (м, 4Н), 3,18-3,21 (м, 2Н), 2,99-3,05 (м, 4Н), 1,88-1,90 (м, 2Н), 1,63 (к, У9-7,5Гц, 2Н), 1,25 (Т, 9-7,5Гц, ЗН), 0,81 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (М.-1) 295,2.

Приклад 7

Загальна методика відновного алкілування для одержання сполук формули (ХХІЇ)

До розчину, що перемішується, 1,0еквів. сполуки формули ХМ в метиленхлориді (0,2М) при кімнатній температурі додавали альдегід формули ХІХ (2,0еквів.), оцтову кислоту (2,0еквів.) і триацетоксиборгідрид натрію (2,Оеквів.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом до 24 годин. Суміш потім гасили додаючи насичений розчин бікарбонату натрію і екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Мо5О, і концентрували при пониженому тиску. Одержаний неочищений матеріал 75 очищали за допомогою флеш хроматографії одержуючи бажані третинні аміни з 40-9595 виходом.

Наступні сполуки одержували використовуючи описану вище методику Прикладу 7, виходячи з прийнятного вихідного аміну формули (ХМІЇЇ) і прийнятного альдегіду формули (ХІХ).

Крім того, фармацевтично прийнятні солі сполук приведених нижче можна одержати наступним чином. До розчину, що перемішується, сполук загальної формули (ХХІЇ) (одержували як описано вище в Прикладі 7, 1,Оеквів.) в придатному розчиннику, такому як метилетилкетон, метиленхлорид/метанол (1:1) або метанол (0,1М) при кімнатній температурі додавали однією порцією прийнятну кислоту, таку як лимонна кислота, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або бензолсульфонова кислота (1,Оеквів). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом до 18 годин, під час чого утворювався осад.

Фільтрування твердої речовини і висушування при пониженому тиску давало бажані солі. с

Екзо-М-(3-(6-Етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід о 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,16-7,23 (м, 2Н), 6,98-7,09 (м, ЗН), 2,94-2,97 (м, 4Н), 2,81-2,84 (м, 2Н), 2,516 (с, 2Н), 1,21-1,94 (м, 16Н), 0,76 (т, 9У-7,4, ЗН); МО (М.н1) 421,2.

Екзо-М-(3-16-Етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б6-ил)уфеніл)метансульфонаміду цитрат М

Тпл. 85-902С. «-

Екзо-М-(3-(6-Етил-3-І3-(1-гідроксиметилциклопентил)пропіл|-3-азабіцикло/3.1.0)гекс-б-иліфеніл)метансульфон м амід 400МГгц Но ЯМР (СОСІЗ) 5 7,19-7,23 (м, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 7,02-7,05 (м, 2Н), 3,37 (с, 2Н), 3,00-3,02 (м, юЮ 2Н), 2,97 (с, ЗН), 2,86-2,89 (м, 2Н), 2,50-2,53 (м, 2Н), 1,80-1,85 (м, 4Н), 1,53-1,59 (м, 4Н), 1,31,1,48 (м, їм 5Н), 1,28-1,20 (м, ЗН), 0,78 (т, 9У-7,6, ЗН);

МС (Ма) 421,2.

Екзо-1-(3-І6-(3.5-Дифторфеніл)-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гексо-3-ил)пропіл)-циклогексанол 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 6,68-6,74 (м, 2Н), 6,54-6,6 (м, 1Н), 2,87-2,93 (м, 4Н), 2,49-2,52 (м, 2Н), « 40. 1,76-1,96 (м, 4Н), 1,19-1,66 (м, 14Н), 0,80 (т, 9-74, ЗН); МО (Мт) 364,2. 8 с Екзо-3-16-Етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)-бензамід ц 400МГгц "Но ЯМР (СОСІв) 5 7,69 (с, 1Н), 7,57-7,59 (м, 1Н), 7,23-7,32 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), є» 3,01-3,04 (м, 2Н), 2,84, 2,87 (м, 2Н), 2,54-2,57 (м, 2Н), 1,82-1,84 (м, 2Н), 1,74-1,75 (м, 2Н), 1,17-1,72 (м, 8Н), 0,73 (т, 9-72, ЗН); МО (Мт) 371,2.

Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти -і (3-ї6б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)-пропіл)-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б-ил)уфеніл)амід с 400МГгц НН ЯМР (СОСІ8) 5 7,19 (т, 9-8,0, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,0-7,9 (м, 2Н), 3,78-3,80 (м, 2Н), 3,37 (с,

ЗН), 3,18-3,21 (м, 2Н), 2,88-2,95 (м, 4Н), 2,53 (с, 2Н), 1,73-183 (м, 4Н), 1,19-1,62 (м, 14Н), 0,79 (т,

Ш- 3-74, ЗН); МО (Мн) 4651. -оУу 70 Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти (3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)аміду цитрат ї» Тпл. 120-1242С.

Екзо-М-(3-16-Етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторфеніл)метансульф онамід 59 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 6,84-6,88 (м, 2Н), 6,68-6,71 (м, 1Н), 2,97,2,99 (м, 5Н), 2,82-2,85 (м, 2Н),

ГФ) 2,54 (с, 2Н), 1,73-1,78 (м, 4Н), 1,23-1,64 (м, 14Н), 0,78 (т, 9У-7,4, ЗН): МО (Мт) 439,3. 7 Екзо-М-(3-(6-Етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторфеніл)метансульф онаміду безилат

Тпл. 85-88260. бо Екзо-3-16-Етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропілі|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторбензамід 400МГгц "НН ЯМР (СОСІї) 5 7,47 (м, 1Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), 7,04-7,07 (м, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 3,02-3,04 (м, 2Н), 2,88-2,91 (м, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 1,87-1,88 (м, 2Н), 1,76-1,81 (м, 2Н), 1,19-1,624 (м, 14Н), 0,780 (т, 9-74); МО (М-н1) 389,2. 65 Екзо-3-16-Етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабійикло!|3.1.0|гекс-б-ил)-5-фторбензаміду тозилат

Тпл. 118-123260.

Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти (3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло!/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)амід 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІ) 5 7,44 (с, 1), 722-723 (м, 1), 7,07-7,10 (м, 1), 7,02-7,05 (м, 2Н), 6,90-6,92 (м, 71Н), 3,58 (с, ЗН), 3,44 (с, 2Н), 2,91-2,94 (м, 2Н), 2,80-2,83 (м, 2Н), 2,50 (с, 2Н), 1,21-1,76 (м, 17Н), 0,64 (т, 9У-7,4); МО (М.н1) 487 2.

Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти (3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)аміду цитрат

Тпл. 145-14820.

Екзо-3-16-Етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)-фенол 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,03 (т, 9У-7,6, 1Н), 6,63-6,67 (м, ЗН), 3,04-3,07 (м, 2Н), 2,61-2,64 (м, 2Н), 2,52 (с, 2Н), 1,72-1,75 (м, 2Н), 1,17-1,65 (м, 17Н), 7,6 (т, 9У-7,2, ЗН); МО (М1) 344 3.

Екзо-3-16-Етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)-фенолу цитрат

Тпл. 147-15296.

Екзо-М-(3-(6-Етил-3-(3-(1-нітро-циклогексил)пропіл/|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)метансульфонамід 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,21-7,26 (м, 1Н), 7,02-7,11 (м, ЗН), 2,99 (с, ЗН), 2,94-2,96 (м, 2Н), 2,69-2,73 (м, 2Н), 2,38-2,43 (м, 4Н), 1,93 (к, 9У-7,47ГЦ, 2Н), 1,83-1,87 (м, 2Н), 1,73-1,75 (м, 2Н), 1,54-1,65 (м, 5Н), 1,31-1,48 (м, 5Н), 0,81 (т, 9У-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 450,3.

Екзо-М-(3-(3-І3-"1-Аміноциклогексил)пропіл|-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфонамід 400МГгц "НО ЯМР (СОСІї) 5 7,14-7,17 (м, 1Н), 6,98-7,05 (м, ЗН), 3,26-3,35 (ш с, ЗН), 2,92 (с, ЗН), 2,86-2,89 (м, 2Н), 2,73-2,75 (м, 2Н), 2,36-2,39 (м, 2Н), 1,83-1,89 (м, 2Н), 1,69 (с, 2Н), 1,21-1,39 (м, 14Н), 0,73-0,76 (м, ЗН); МО (М'н1) 420,3.

Екзо-М-(1-(3-(6-Етил-6-(З-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-3-ил|Іпропіл)уциклогексил)ацетам с

В

400МГгц "Но ЯМР (СОСІї) 5 7,19-7,23 (м, 1Н), 7,12-7,13 (м, 1Н), 7,04-7,07 (м, 2Н), 5,29 (с, 1 Н), 2,97 о (с, ЗН), 2,83-2,90 (м, 4Н), 2,43 (т, 9У-7,5Гц, 2Н), 2,01-2,05 (м, 2Н), 1,97 (с, ЗН), 1,87 (к, 9У-7,5ГцЦ, 2Н), 1,75-1,79 (м, 4Н), 1,25-1,52 (м, 1ОН), 0,79 (т, У-7,9Гц, ЗН); МС (М.-1) 462,3.

Екзо-М-(3-(6-Етил-3-(2-(2-гідроксиіндан-2-іл)етил)|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід «І 400МГгц НН ЯМР (СОСІЗ) 5 6,99-7,21 (м, 8Н), 2,94-3,14 (м, 8Н), 2,93 (с, ЗН), 2,88-2,91 (м, 2Н), 1,85 (ш с, 4Н), 1,65 (к, У-7,5ГцЦ, 2Н), 0,76 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 441,2. т

Екзо-3-16-Етил-3-(2-(2-гідроксиіндан-2-іл)етилІ|-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)-бензамід - 400МГгц Но яЯМР О(СОСІї) 5 7,69-7,71 (м, 1), 7,52-7,55 (м, 1Н), 7,35-7,37 (м, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), ю 7,07-7,16 (м, 4Н), 6,18 (ш с, 1Н), 5,92 (ш с, 1Н), 2,93-3,11 (м, 8Н), 2,86-2,88 (м, 2Н), 1,81-1,87 (м, 4Н), 1,68 (к, У-7,5Гц, 2Н), 0,76 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МС (М) 391,1. -

Екзо-3-13-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-б-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)-бензамід 400Мгц Но ЯМР (СОСІя) 5 7,69-7-70 (м, 1), 7,53-7,56 (м, 1), 7,34-7,37 (м, 1), 7,26-7,30 (м, 1Н), 6,24 (ш с, 1), 6,00 (ш с, 1Н), 2,90 (с, 4Н), 2,50-2,53 (м, 2Н), 1,82 (с, 2Н), 1,69-1,73 (м, 2Н), 1,12-1,59 « (м, 16Н), 0,82 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (М'н1) 385,5. -о 70 ЕКзо-М-(3-13-І3-(1-гідроксициклогексил)пропілІ|-б-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід с 400МГгц Но ЯМР (СОСІВ) 5 7,15-7,19 (м, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,98-7,02 (м, 2Н), 2,93 (с, 5Н), 2,79-2,82 (м, з 2Н), 2,50 (с, 2Н), 1,77-1,78 (м, 2Н), 1,12-1,66 (м, 18Н), 0,81 (т, У-7,5Гц, ЗН)У;МС (М'н1) 435,3.

Екзо-М-(3-(3-І3-(1-ціаноциклогексил)пропіл)-б-етил-3-азабіцикпо/|3.1.0|гекс-б-илІіфеніл)метансульфонамід 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,18-7,22 (м, 1Н), 7,00-7,09 (м, ЗН), 2,95-2,97 (м, 5Н), 2,77-2,78 (м, 2Н), -І 2,45-2,48 (м, 2Н), 1,87-1,96 (м, 4Н), 1,50-1,74 (м, 11Н), 1,12-1,22 (м, ЗН), 0,78 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (М.-1) 430,3.

Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти

Мн (3-13-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-6-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)феніл)амід -і 400МГгц "Но ЯМР (СОСІя) 5 7,18 (т, У-7,9ГЦ, 1Н), 7,09-7,10 (м, 1Н), 6,99-7,03 (м, 2Н), 3,79 (т, 9У-54Гц, --л- 20 2Н), 345 (с, ЗН), 3,18 (т, уУ-554Гу, 2Н), 3,08 (ш с, 2Н), 3,06 (ш с, 2Н), 2,90 (ш с, 2Н), 1,87 (ш с, 2Н), 1,15-1,67 (м, 18Н), 0,84 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 479,3. ї» Екзо-3-13-І3-(1-Ціаноциклогексил)пропіл|-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил)-бензамід 400МГгц Но ЯМР О(СОСІї) 5 7,70-7,71 (м, 1), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,37-7,39 (м, 71Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), 6,20 (ш с, 1), 6,02 (ш с, 1), 2,98 (д, 9У-9,5ГцЦ, 2Н), 2,75-2,77 (м, 2Н), 2,44-2,47 (м, 2Н), 1,90-1,95 (м, 29 ДН), 1,74-1,79 (м, 2Н), 1,50-1,72 (м, 9Н), 1,09-1,22 (м, ЗН), 0,76 (т, У-7,5Гц, ЗН); МС (М--1) 380,3.

Ф! ЕКзо-М-(3-13-І3-(1-ціано-циклопентил)пропіл|-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)метансульфонамід юю 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,19-7,21 (м, 1Н), 7,01-7,09 (м, ЗН), 2,94-2,96 (м, 5Н), 2,84-2,86 (м, 2Н), 2,49-2,52 (м, 2Н), 2,09-2,14 (м, 2Н), 1,53-2,08 (м, 14Н), 0,78 (т, У-7,5Гц, ЗН)У;МС (Мт) 416,1. во Екзо-3-13-І3-(1-Ціаноцикпопентил)пропіл|-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил)-бензамід 400Мгц Но ЯМР (СОСІя) 5 7,70-7,71 (м, 71Н), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,36-7,38 (м, 1), 7,23-7,30 (м, 1Н), 6,27 (ш с, 1), 6,21 (ш с, 1), 2,97 (д, 9У-9,5ГцЦ, 2Н), 2,74-2,77 (м, 2Н), 2,44-2,47 (м, 2Н), 2,06-2,12 (м, 2Н), 1,91 (к, 9-7,5ГцЦ, 2Н), 1,52-1,84 (м, 12Н), 0,75 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 366,3.

Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти 65 (3-13-І3-(1-ціаноциклопентил)пропіл)-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илуфеніл)амід 400МГгц Но ЯМР (СОСІВ) 5 7,16-7,20(м, 1Н), 7,10-7,11 (м, 1Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 3,78 (т, У-54Гц, 2Н),

3,36 (с, ЗН), 3,20 (т, 9-54ГцЦ, 2Н), 2,96 (д, 9У-9,5ГцЦ, 2Н), 2,77-2,79 (м, 2Н), 2,46-2,49 (м, 2Н), 2,07-2,13 (м, 2Н), 1,89 (к, 9У-7,5ГцЦ, 2Н), 1,52-1,83 (м, 12Н), 0,78 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 460,3.

Екзо-М-(1-(3-(6-Етил-6-(3-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикпо!/3.1.0)гекс-3-ил)пропіл)/циклогексил)бензам

М

400Мгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,69-7,71 (м, 2Н), 7,36-7,46 (м, ЗН), 7,14-7,18 (м, ІН), 7,08-7,09 (м, 1Н), 6,99-7,04 (м, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 2,91 (с, ЗН), 2,83 (с, 4Н), 2,42-2,46 (м, 2Н), 2,16-2,18 (м, 2Н), 1,79-1,88 (м, 4Н), 1,72 (с, 2Н), 1,27-1,57 (м, ТОН), 0,74 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МС(М'-1) 524,3.

Екзо-М-(1-(3-(6-Етил-6-(З-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-3-ил|Іпропіл)уциклогексил)ізобут 70 мирамід 400МГгц Но ЯМР (СОСІВ) 5 7,17-7,21 (м, 1Н), 7,09-7,11 (м, 71Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 5,06 (с, 1Н), 2,95 (с,

ЗН), 2,87 (с, 4Н), 2,44 (ш с, 2Н), 2,27-2,34 (м, 1Н), 2,02-2,05 (м, 2Н), 1,83 (к, 9У-7,5ГЦ, 2Н), 1,71-1,76 (м, 4Н), 1,16-1,55 (м, ТОН), 1,11 (д, У-6,6Гц, 6Н), 0,76 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (М.н1) 490,4.

Екзо-М-(3-(3-І3-(1-гідроксицикпогексил)пропілі-6-ізопропіл-З-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-иліфеніл)метансульфон амід 400Мгц "НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,17-7,21 (м, 71Н), 6,98-7,06 (м, ЗН), 3,09-3,12 (м, 2Н), 2,95 (с, ЗН), 2,82-2,84 (м, 2Н), 2,57 (ш с, 2Н), 1,95-1,97 (м, 1Н), 1,84 (с, 2Н), 1,19-1,64 (м, 14Н), 0,81 (д, 9У-71ГцЦ, 6Н); МО (Мт) 435,3.

Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти (3-13-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-6-ізопропіл-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б-илуфеніл)амід 400МГгц "НН ЯМР (СОСІв) 5 7,15-7,19 (м, 1Н), 6,99-7,08 (м, ЗН), 3,78 (т, 9У-5,4Гц, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 3,18 (т, 9У-54ГЦ, 2Н), 3,03-3,05 (м, 2Н), 2,83-2,86 (м, 2Н), 2,55 (с, 2Н), 1,95-1,99 (м, 7Н), 1,85 (с, 2Н), 1,22-1,64 (м, 14Н), 0,81 (д, 9-7 1Гц, 6Н); МО (Мн) 4,79,3. ря Екзо-М-(3-(3-ІЗ-цис-(3-Бромфеніл)-3-гідроксициклобутилметил)-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил)уфеніл)мет см ансульфонамід (о) 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,63-7,64 (м, 1), 7,38-7,43 (м, 2Н), 7,19-7,23 (м, 2Н), 7,00-7,07 (м, ЗН), 3,00-3,02 (м, 2Н), 2,96 (с, ЗН), 2,87-2,89 (м, 2Н), 2,66-2,70 (м, 4Н), 2,08-2,15 (м, ЗН), 1,81-1,86 (м, 4Н), 0,77 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 519,2, 521,3. «Е зо Екзо-М-(3-І6-Етил-3-(цис-3-гідрокси-3-феніл-циклобутилметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил|феніл)уметансульф онамід - 400МГгц Но яЯМР (СО5О0) 5 7,52-7,54 (м, 2Н), 7,27-7,37 (м, 2Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 7,16-7,17 (м, 1), 7,04-7,08 (м, 2Н), 3,82-3,86 (м, 2Н), 3,30-3,32 (м, 2Н), 3,03-3,06 (м, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 2,77-2,82 (м, 2Н), 2,15-2,26 (м, 5Н), 1,73-1,79 (м, 2Н), 0,83 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 441,3. о

Екзо-3-13-ІЗ-цис-(3-Бромфеніл)-3-гідроксициклобутилметил|д|-б-етил-3-азабійикпої|3.1.0)гекс-б-ил)бензамід їч- 400МГгц Но ЯМР О(СО500) 5 7,75-7,76 (м, 1Н), 7,65-7,67 (м, 2Н), 7,32-7,50 (м, 4Н), 7,24-7,28 (м, 1Н), 3,09-3,12 (м, 2Н), 2,85-2,88 (м, 2Н), 2,74-2,716 (м, 2Н), 2,61-2,65 (м, 2Н), 2,05-2,07 (м, ЗН), 1,94-1,95 (м,

ЗН), 1,87 (к, У-7,5Гц, 2Н), 0,78 (Т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (Мн) 471,2. «

Екзо-3-(6-Етил-3-(цис-3-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|Ібензамід 400МГгц Но яЯМР О(СО5О0) 5 7,78 (с, 1), 7,71-7,73 (м, 1), 7,52-7,55 (м, 2Н), 7,34-7,52 (м, 4Н), в с 7,24-7,27 (м, 1Н), 3,94 (ш с, 2Н), 3,38-3,40 (м, 2Н), 3,09 (ш с, 2Н), 2,79-2,82 (м, 2Н), 2,33-2,35 (м, 2Н), "» 2,17-2,29 (м, ЗН), 1,78 (к, У-7,5Гц, 2Н), 0,83 (т, 9У-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 391,2. " Екзо-3-16-Етил-3-І3-(1-гідроксиметилциклопентил)пропіл)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил)/бензамід 400МГгц "Но ЯМР (СОСІя) 5 7,70 (с, 1Н), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 6,29 (ш -1 що с, 1Н), 6,02 (ш с, 1Н), 3,35 (с, 2Н), 2,87 (с, 4Н), 242-245 (м, 2Н), 1,80-1,88 (м, 4Н), 1,51-1,54 (м, 4Н), 1,29-1,50 (м, 8Н), 0,73-0,77 (м, ЗН); МО (Мт) 371,3. 1 Екзо-М-(3-(3-І3-(1-гідроксиметилциклопентил)пропіл|-6-ізопропіл-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансу -1 льфонамід 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,16-7,20 (м, 7Н), 7,05-7,07 (м, 2Н), 6,97-6,99 (м, 1Н), 3,36 (с, 2Н), - 3,12-3,14 (м, 2Н), 2,95 (с, ЗН), 2,79-2,82 (м, 2Н), 2,52-2,55 (м, 2Н), 2,06-2,09 (м, 1Н), 1,84-1,85 (м, 2Н), ї» 1,30-1,58 (м, 12Н), 0,80 (д, 9-7 1Гц, 6Н); МО (Мт) 435,3.

Екзо-1-(6-Етил-6-(3-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексо-З3-илметил|-циклогексанкарбоксамід 400Мгц "Но ЯМР (СОСІя) 5 7,62 (ш с, 1Н), 7,18-7,21 (м, 1Н), 7,09-7,11 (м, 1Н), 6,99-7,06 (м, 2Н), 6,68 (Шш с, 1Н), 5,75 (ш с, 1Н), 2,99-3,08 (м, 4Н), 2,96 (с, ЗН), 2,66 (с, 2Н), 1,81-1,92 (м, 2Н), 1,75-1,79 (м, 4Н), 1,43-1,53 (м, 5Н), 1,19-1,31 (м, ЗН), 0,79 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (М'нт) 420,3.

ІФ) Екзо-М-13-І6-Етил-3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло!/3.1.0Ігекс-б-ил|фенілуметансульф ко онамід 400МГгц Но яЯМР (СОСІї) 5 7,02-7,29 (м, 9Н), 3,12-3,16 (м, 2Н), 3,02-3,10 (м, 2Н), 2,97-3,00 (м, 4Н), 60 2,88 (с, 2Н), 2,47-2,52 (м, 2Н), 2,29-2,34 (м, 2Н), 1,80-1,89 (м, 4Н), 0,80-0,84 (м, ЗН); МО (М'н1) 441,3.

Екзо-3-(6-Етил-3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|Ібензамід 400МГгц "Но ЯМР (СОСІв) 5 7,73-7,74 (м, 1Н), 7,56-7,58 (м, 1Н), 7,14-7,41 (м, 7Н), 6,20 (ш с, 1Н), 5,70 (ш с, 1Н), 3,29-3,35 (м, 71Н), 2,95-3,11 (м, 6Н), 2,52-2,57 (м, 2Н), 2,31-2,37 (м, 2Н), 1,90-1,98 (м, 2Н), 1,80-1,86 (м, 2Н), 0,79-0,83 (м, ЗН); МО (Мт) 391,3. бо Екзо-М-13-ІЗ-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-6-ізопропіл-3-азабійикло!|3.1.0|)гекс-б6-ил|Феніл)метанс ульфонамід 400МГгц Но ЯМР (СОСІВ) 5 7,14-7,28 (м, 6Н), 7,01-7,09 (м, ЗН), 3,23 (ш с, 2Н), 3,05-3.07 (м, ЗН), 2,96 (с, ЗН), 2,89 (с, 2Н), 2,48-2,50 (м, 2Н), 2,29-2,35 (м, 2Н), 2,02-2,16 (м, 71Н), 1,90 (с, 2Н), 0,84 (д, у6,6Гц, 6Н); МО (Мт) 455,3.

Екзо-2-(2-І6-Етил-6-(З-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-3-илІетил)індан-2-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 400Мгц Но ЯМР (СОСІя) 5 7,02-7,19 (м, 6Н), 7,00-7,01 (м, 2Н), 3,38 (д, У-16,2Гц, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 2,19-2,89 (м, 6Н), 2,43-2,47 (м, 2Н), 1,81-1,89 (м, 4Н), 1,72-1,74 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 0,76 (т, 9У-7,5Гц, 70. ЗН); МО (Мт) 525,3.

Екзо-2-12-(6-Етил-6-(3-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикло|3.1.0|гекс-3-ил|Іетил)індан-2-карбонова кислота 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 6,99-7,13 (м, 7Н), 6,85-6,87 (м, 1Н), 3,61-3,72 (м, 2Н), 3,44 (д, 9У-16,2Гц, 2Н), 2,98-3,03 (м, 2Н), 2,86-2,90 (м, 5Н), 2,72 (д, 9У-16,2ГцЦ, 2Н), 2,02-2,04 (м, 2Н), 1,86-1,88 (м, 2Н), 79 1,52-1,54 (м, 2Н), 0,70 (т, У-7,5Гц, ЗН); МС (М) 469,3.

Екзо-2-12-(6-Етил-6-(3-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикло|3.1.0|гекс-3-ил|Іетил)індан-2-карбоксамід 400МГгц "НН ЯМР (СОСІ) 5 7,07-7,23 (м, 7Н), 7,01-7,03 (м, 1Н), 6,51 (ш с, 1Н), 5,78 (ш с, 1Н), 3,40 (д,

У-16,2Гц, 2Н), 2,90-2,99 (м, 9Н), 2,63-2,66 (м, 2Н), 1,93-1,97 (м, 2Н), 1,77-1,82 (м, 4Н), 0,79 (т, 9У-7,5Гц,

ЗН); МС (М.-1) 468,3.

Екзо-М-(3-(6-Етил-3-(2-(2-гідроксиметиліндан-2-іл)етил/|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б6-ил)феніл)метансульфонамід 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,18-7,22 (м, 1Н), 7,04-7,14 (м, 6Н), 6,97-6,99 (м, 1Н), 3,43 (с, 2Н), 3,31-3,34 (м, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 2,90 (д, 9У-16,2Гц, 2Н), 2,71-2,77 (м, 4Н), 2,66 (д, 9У-16,2Гц, 2Н), 1,87-1,89 (м, 2Н), 1,80-1,83 (м, 2Н), 1,57-1,62 (м, 2Н), 0,77 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (М'н1) 455,3. с

Екзо-М-(3-16-Етил-3-(3-(2-нітро-індан-2-іл)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфонамід 400МГгцЦ Но яЯМР О(СОСІї) 5 7,14-723 (м, 5Н), 6,99-7,08 (м, ЗН), 3,87 (д, 9У-17,0Гц, 2Н), 3,20 (д, і9)

У-17,0Гц, 2Н), 2,93-2,96 (м, 5Н), 2,72-2,74 (м, 2Н), 2,43-2,46 (м, 2Н), 2,13-2,17 (м, 2Н), 1,87 (к, 9У-7,5Гц, 2Н), 1,72-1,73 (м, 2Н), 1,40-1,47 (м, 2Н), 0,74 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (М) 484 4.

Екзо-3-(6-Етил-3-І3-(2-нітроіндан-2-іл)пропіл|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)бензамід ч;Е 400Мгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,70-7,72 (м, 71Н), 7,53-7,56 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), «- 7,14-7,23 (м, 4Н), 6,13 (ш с, 1Н), 5,93 (ш С, 1Н), 3,87 (д, 9У-17,0Гц, 2Н), 3,20 (д, 9У-17,0Гц, 2Н), 2,95 (д, 9-9,5Гц, 2Н), 2,72-2,74 (м, 2Н), 2,43-2,46 (м, 2Н), 2,13-2,19 (м, 2Н), 1,89 (к, 9У-7,5ГЦ, 2Н), 1,74-1,78 (м, ї- 2Н), 1,42-1,48 (м, 2Н), 0,73 (т, 9У-7,5Гц, ЗН); МС (Мт) 434 4. ю

Екзо-М-(3-(3-І3-(2-Аміноіндан-2-іл)пропіл|-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б6-ил)феніл)метансульфонамід 400МГгц "Н ЯМР (СО500) 5 7,18-7,29 (м, 6Н), 7,05-7,10 (м, 2Н), 3,59-3,61 (м, 2Н), 3,22 (АВк, лАВ-42,8ГЦц, -

У-17,0Гц, 4Н), 2,93-3,08 (м, 7Н), 2,15 (с, 2Н), 1,94-1,98 (м, 2Н), 1,76-1,81 (м, 4Н), 0,83 (т, 9У-7,5Гц, ЗН);

МС (Мн) 454 4.

Екзо-3-13-І3-(2-Аміноіїндан-2-іл)пропіл)-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)бензамід « 400Мгц "НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,69 (с, 71Н), 7,54-7,56 (м, 1), 7,33-7,35 (м, 1Н), 7,23-7,28 (м, 1Н), -о то 7,10-7,13 (м, 4Н), 6,51 (ш с, 1Н), 6,28 (ш с, 1Н), 2,79-2,99 (м, ЮН), 2,47 (ш с, 2Н), 1,56-1,85 (м, 8Н), с 0,70-0,73 (м, ЗН); МС (Мт) 404 4. ; з» Екзо-3-13-І3-(-2-Ацетиламіноіндан-2-іл)пропіл|-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)-бензамід 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІВ) 5 7,71 (с, 1), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,36-7,38 (м, 1), 7,30-7,32 (м, 1Н), 7.10-7,15 (м, 4Н), 6,25 (ш с, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 5,85 (ш с, 1Н), 3,30 (д, уУ-16,0Гц, 2Н), 2,95 (д, У-16,0Гц, -І 2Н), 2,86-2,91 (м, 4Н), 2,46-2,50 (м, 2Н), 1,94-1,98 (м, 2Н), 1,88 (с, ЗН), 1,83-1,86 (м, 4Н), 1,44-1,49 (м, 2Н), 0,74 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (М.н1) 4454. о Екзо-М-(2-13-І(6-Етил-6-(З-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-3-ил|пропіл)індан-2-іл)уацетамід -І 400Мгц Но ЯМР (СОСІя) 5 7,07-7,19 (м, 7Н), 6,98-7,00 (м, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 3,30 (д, 9У-16,2Гц, 2Н), цу 5 3,00-3,05 (м, 2Н), 2,83-2,94 (м, 7Н), 2,53-2,57 (м, 2Н), 1,91-1,97 (м, 2Н), 1,89 (с, ЗН), 1,74-1,86 (м, 4Н), 1,52-1,54 (м, 2Н), 0,75 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (М--1) 496,4. «з» Екзо-Етансульфонової кислоти (3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло!/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)амід 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,15-7,19 (м, 1), 7,07-7,08 (м, 1Н), 7,01-7,04 (м, 1Н), 6,96-6,98 (м, 1Н), 3,06 (Кк, 9У-7,5ГЦ, 2Н), 2,96-2,98 (м, 2Н), 2,84 (д, 9У-104ГцЦ, 2Н), 2,51-2,52 (м, 2Н), 1,78-1,80 (М, 2Н), 1,72

Ге! (Кк, 9-7,5ГЦ, 2Н), 1,43-1,64 (м, 9Н), 1,29-1,42 (м, 8Н), 0,76 (т, У-7,5Гц, ЗН); МС (М.-1) 435,4.

Приклад 8 ю Загальна методика одержання сполук формули (ХХІЇЇ)

До розчину, що перемішується, сполуки формули (ХМІЇ) в етанолі (0,1М) при кімнатній температурі додавали 60 триетиламін (Зеквів.) і прийнятний реагент формули (ХХІ) (1,2еквів.). Одержану суміш нагрівали при 802 протягом 1-5 годин і потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш концентрували при пониженому тиску і одержаний неочищений матеріал очищали за допомогою флеш хроматографії одержуючи бажані третинні аміни з 50-9095 виходом.

Наступні сполуки одержували використовуючи описану вище методику Прикладу 8, виходячи з прийнятного бо вихідного аміну формули (ХМІІЇ) і прийнятного альдегіду формули (ХХІ).

Крім того, фармацевтично прийнятні солі сполук приведених нижче можна одержати наступним чином. До розчину, що перемішується, сполук загальної формули (ХХІ) (одержували як описано вище в Прикладі 8, 1,беквів.) в придатному розчиннику, такому як метилетилкетон, метиленхлорид/метанол (1:1) або метанол (0,1М) при кімнатній температурі додавали однією порцією прийнятну кислоту, таку як лимонна кислота, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або бензолсульфонова кислота (1,Оеквів.). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом до 18 годин, під час чого утворювався осад.

Фільтрування твердої речовини і висушування при пониженому тиску давало бажані солі.

Екзо-3-(6-Етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил|-5-фторбензамід 400МГгц Но ЯМР О(СОСІї) 5 7,52-7,53 (м, 1Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 7,11-7,23 (м, 5Н), 6,18-6,25 (м, 2Н), 70. 3,22-3,2 (м, 2Н), 3,06-3,11 (м, 2Н), 2,95-3,00 (м, 4Н), 2,83 (с, 2Н), 1,86-1,95 (м, 4Н), 0,82-0,83 (м, ЗН).

Екзот-М-13-(6-Етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)-метансульфонамід 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,10-7,25 (м, 7Н), 6,99-7,05 (м, 1Н), 3,19-3,22 (м, 2Н), 3,06-3,09 (м, 2Н), 2,96-2,98 (м, 7Н), 2,81 (с, 2Н), 1,83-1,90 (м, 4Н), 0,830 (т, 9-74, ЗН); МО (Мт) 4271.

Екзо-М-13-І6-Етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклоїЇ3.1.0Ігекс-б-ил|феніл)-метансульфонаміду 75 мезилат

Тпл. 210-23026.

Екзо-3-(6-Етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил|Сензамід 400Мгц "НО яЯМР О(СО53О0) 5 7,76 (с, 1Н), 7,63-7,65 (м, 1Н), 7,41-7,44 (м, 71Н) 7,31-7,35 (м, 1Н), 7,12-7,14 (м, 2Н), 7,0-7,09 (м, 2Н), 3,18-3,28 (м, 2Н), 3,05-3,10 (м, 2Н), 2,98-3,00 (м, 2Н), 2,86-2,89 (м, 2Н), 2,73 (с, 2Н), 1,94-1,99 (м, 2Н), 1,81-1,84 (м, 2Н), 0,79 (т, 9-74, ЗН).

Екзо-3-І(6-Етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|бензаміду цитрат

Тпл. 120-124960.

Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил|феніл)амід сч » 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,10-7,27 (м, бН), 7,00-7,07 (м, 2Н), 3,75-3,78 (м, 2Н), 3,34 (с, ЗН), (о) 3,18-3,23 (м, 4Н), 3,01-3,0 (м, 2Н), 2,93-2,97 (м, 4Н), 2,800 (с, 2Н), 1,80-1,89 (м, 4Н), 0,82-0,89 (м, ЗН);

МС (Мн) 471,2.

Екзо-М-13-І6-Етил-3-(2-пдроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил|-5-фторфеніл)метансульфонамід «г 400Мгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,19-7,20 (м, 2Н), 7,11-7,18 (м, 2Н), 6,83-6,84 (м, 1Н), 6,73-6,80 (м, 2Н), 3,19-3,21 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 2,94-3,02 (м 5Н), 2,81 (с, 2Н), 1,79-1,90 (м, 4Н), 0,84 (т, 9-74, ЗН); МС - (Ма) 445,3. рч-

Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил|феніл)амід юю 400МГгцЦ Но ЯМР О(СОСІї) 5 7,45 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,05-7,23 (м, 7Н), 6,95, 6,97 (м, 1Н), 3,59 (с, їх-

ЗН), 3,15-3,17 (м, 2Н), 3,01-3,06 (м, 2Н), 2,96 (с, 2Н), 1,73-1,82 (м, 4Н), 0,670,72 (м, ЗН); МС (Мт) 493,1.

Екзо-2-(6-Етил-6-(3-гідроксифеніл)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-3-илметилііндан-2-ол 400Мгц НО яЯМР (СОСІї) 5 707-7,21 (м, 5Н), 6,76-6,80 (м, 1), 7,1-7,2 (м, ІН), 6,61-6,64 (м, 1Н), « 3,12-3,21 (м, 5Н), 3,03-3,10 (м, 4Н), 2,86 (с, 2Н), 1,78-1,86 (м, 4Н), 0,853 (м, ЗНУ;МС(М 1) 496,3. (49-)-Екзо-М-13-(6-Етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої3.1.0Ігекс-б-ил|ф но) с еніл)метансульфонамід "з 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,20-7,24 (м, 2Н), 6,96-7,09 (м, 6Н), 3,13-3,18 (м, ЗН), 2,99-3,06 (м, 1Н), 2,97 (с, ЗН), 2,68-2,78 (м, 5Н), 1,82-1,94 (м, 5Н), 1,69-1,73 (м, 2Н), 0,82 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 441,3. (17-)-Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти - 15 13-(б-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіцикло|3.1.0|гекс-б-ил|Феніл)амід 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,05-7,21 (м, 8Н), 3,78-3,81 (м, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 2,98-3,21 (м, 8Н), о 2,77-2,719 (м, 2Н), 2,65-2,66 (м, 2Н), 1,83-1,86 (м, ЄН), 0,83 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 485,3. -І (49-)-Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронаФталін-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0|)гекс-б6-ил|феніл)амід - 400МГгц "Но ЯМР (СОСІя) 5 7,44 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,02-7,12 (м, 7Н), 6,94-6,96 (м, 1Н), 3,60 (с, ЗН), «з» 2,98-3,16 (м, 5Н), 2,72-2,83 (м, ЗН), 2,65 (ш с, 2Н), 1,67-1,86 (м, 8Н), 0,69 (т, У-7,5, ЗН), МО (Мт) 507,3. (19-)-Екзо-3-І6-Етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіцикло|3.1 Огекс-б-ил|Ібензамід 400Мгц "НО ЯМРО(СОСІї) 5 7,73 (с, 71Н), 7,53-7,56 (м, 1), 7,39-7,41 (м, 1Н), 7,29-7,33 (м, 1Н), 7,02-7,09 (м, 4Н), 6,13 (ш с, 1Н), 5,89 (ш с, 1Н), 2,98-3,22 (м, 6Н), 2,73-2,83 (м, 2Н), 2,61-2,69 (м, 2Н), о 1,81-1,91 (м, 6Н), 0,81 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (М.-1) 391,3.

Екзот-М-/3-ціано-5-|Іб-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикпої|3.1.0)гекс-б-ил|феніліметансульфонамід де 400МГгц Но яЯМР (СОСІї) 5 7,25-7,32 (м, ЗН), 7,11-7,19 (м, Б5Н), 3,21-3,24 (м, 2Н), 3,00-3,08 (м, 2Н), 2,99 (с, ЗН), 2,92-2,97 (м, 4Н), 2,81 (с, 2Н), 1,89 (к, 9-7,5ГЦ, 2Н), 1,81-1,84 (м, 2Н), 0,82 (т, 9У-7,5ГцЦ, 60 ЗН); МС (Мн) 452,3. (13-Екзо-М-(3-16-Етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил|фен іл)їметансульфонамід

МС (Мн) 441,3; (сДро3,912 (с 1,04, МеОнН). (-У-Екзо-М/3-І6-Етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіцикло/|3.1.О)гекс-б-ил|фені бо л)метансульфонамід

МС (Мн) 441,3; (9Чо-5,042 (с 1,07, МеОН). (19-)-Екзо-М-(3-(6-Етил-3-(2-гідрокси-3-(2-гідроксиіндан-2-іл)пропіл)|-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)м етансульфонамід 400МГгц Но яЯМР (СОСІї) 5 7,08-7,22 (м, 6Н), 7,01-7,03 (м, 2Н), 4,08-4,13 (м, 1Н), 3,23-3,27 (м, 1Н), 3,06-3,10 (м, 5Н), 2,96-2,98 (м, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 2,66-2,69 (м, 1Н), 2,55-2,59 (м, 1Н), 1,74-1,89 (м, 6Н), 0,79 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (Мн) 471,2.

Екзо-3-І3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0|гекс-6-ил|бензамід 400МГгц Но ЯМР О(СО500) 5 7,78-7,79 (м, 1Н), 7,64-7,67 (м, 1Н), 744-746 (м, 1Н), 7,33-7,36 (м, 1Н), 70. 7,09-7,17 (м, 4Н), 3,23-3,29 (м, 2Н), 3,12 (д, 9-16,2Гц, 2Н), 2,99-3,02 (м, 2Н), 2,89 (д, 9-16,2Гц, 2Н), 2,75 (с, 2Н), 1,95-1,99 (м, 2Н), 1,81-1,85 (м, 2Н), 1,21-1,29 (м, 2Н), 0,83 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 391,3.

Екзо-М-(3-І3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіцикло/|3.1.0|гекс-б-ил)феніл)метансульфонамід 400МГгц "Но ЯМР (СОСІя) 5 7,00-7,24 (м, 8Н), 3,19-3,22 (м, 2Н), 3,03-3,14 (м, 2Н), 2,98 (с, 4Н), 2,96 (с,

ЗН), 2,83 (с, 2Н), 1,79-1,83 (м, 4Н), 1,19-1,26 (м, 2Н), 0,83 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (М.н1) 441,2.

Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти 13-ІЗ-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіциклоїЇ3.1.0Ігекс-б-ил|феніл)амід 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,00-7,22 (м, 8Н), 3,80 (т, У-54ГЦ, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 3,19-3,22 (м, 4Н), 3,02-3,07 (м, 2Н), 2,98 (с, 4Н), 2,81 (с, 2Н), 1,80-1,84 (с, 4Н), 1,21-127 (м, 2Н), 0,82 (т, 9У-7,5Гц, ЗН);

МС (Мнт) 485,3.

Екзо-М-(3-І|3-(2-гідроксиіндан-2-тметил)-6-ізопропіл-3-азабіцикло/3.1.0)гекс-б-ил|Іфеніл)уметансульфонамід 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,01-7,22 (м, 8Н), 3,13-3,20 (м, 4Н), 2,93-2,99 (м, 7Н), 2,85 (с, 2Н), 2,14-2,18 (м, 1Н), 1,89 (с, 2Н), 0,84 (д, 9-7 ,1Гц, 6Н); МО (М'н1) 441,2.

Екзо-2-Метокси-етансульфонової кислоти с 13-ІЗ-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-6-ізопропіл-3-азабіцикло/3.1.0)гекс-6-ил|феніл)амід 400МГгц Но ЯМР (СОСІ) 5 7,03-7,21 (м, 8Н), 3,80 (т, У-5,4Гц, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 3,13-3,38 (м, 6Н), 2,99 о (с, АН), 2,85 (с, 2Н), 2,08-2,18 (м, 1Н), 1,90 (с, 2Н), 0,84 (д, У-6,6Гц, 6Н); МС (М.-1) 485,3.

Екзо-Етансульфонової кислоти(3-Іб-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклоїЇ3.1.0Ігекс-б-ил|феніліамід «І 400МГгц Но ЯМР (СОСІ) 5 7,04-7,28 (м, 8Н), 4,16-4,21 (м, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 3,02-3,20 (м, 8Н), 2,66 (с, «-

ЗН), 2,32 (м, 2Н), 1,79 (к, 9-7,5Гц, 2Н), 1,26 (Т, 9-7,5Гц, ЗН), 0,85 (т, 9-7,5, ЗНУ;МС (Мн) 441,6.

Приклад 9 в.

Альтернативна загальна методика одержання сполук Формули (ХХІЇЇ) ю

До розчину, що перемішується, 1,0 еквівалент сполуки формули (ХМІЇЇ) в безводному ТГФ (0,1М) при

Зо кімнатній температурі, додавали ЕМ (5,Оеквів.) або піридин (5,Оеквів-) і прийнятний заміщений хлорид - кислоти (2,0еквів.) формули (ХХІМ). Після перемішування до 24 годин, реакцію гасили додаючи насичений

Мансо» і розводили метиленхлоридом. Шари розділяли, водний шар екстрагували метиленхлоридом і об'єднані органічні шари сушили над безводним МозО; і концентрували. Одержаний неочищений матеріал « використовували на наступній стадії без очищення.

До розчину, що перемішується, 1,0 еквівалент аміду одержаного вище в ТГФ (0,2М) при кімнатній температурі в) с додавали алюмогідридлітію (4,О0еквів.). Одержану суміш нагрівали при 7092 протягом до 5 годин і потім "» охолоджували до кімнатної температури. Реакцію обережно гасили повільно додаючи 1:11 суміш Ма»5О,-10 " НьО/Целіт. Одержану суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом до 16 годин. Суспензію розводили ТГФ і фільтрували крізь шар целіту, і шар декілька разів промивали 9:11 СНЬСІ./Меон розчином.

Одержаний розчин концентрували одержуючи неочищений матеріал, що очищали за допомогою флеш і хроматографії одержуючи бажані третинні аміни формули (ХХІЇЇ) з 40-8095 виходом. с Наступні сполуки одержували використовуючи описану вище методику Прикладу 9, виходячи з прийнятного вихідного аміну формули (ХМІЇЇ) і прийнятного альдегіду формули (ХХІМ). і Крім того, фармацевтично прийнятні солі сполук приведених нижче можна одержати наступним чином. До -к 70 розчину, що перемішується, сполук загальної формули (ХХІ) (одержували як описано вище в Прикладі 9, 1,беквів.) в придатному розчиннику, такому як метилетилкетон, метиленхлорид/метанол (1:1) або метанол (0,1М)

Т» при кімнатній температурі додавали однією порцією прийнятну кислоту, таку як лимонна кислота, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або бензолсульфонова кислота (1,Оеквів). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом до 18 годин, під час чого утворювався осад.

ГФ) Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти ІЗ-(б-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б-ил)фенілІ|амід 7 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,11-7,22 (м, 7Н), 7,01-7,10 (м, 7Н), 3,79-3,82 (м, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 3,19-3,22 (м, 2Н), 2,99-3,05 (м, 4Н), 2,50-2,79 (м, 7Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 0,840 (т, 9-74, во ЗН); МО (Мт) 455,1

Екзо-3-(6-Етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил)бензамід 400МГгц Но ЯМР О(СО500) 5 7,77-7,78 (м, 1Н), 7,63-7,66 (м, 1Н), 7,42-7,45 (м, 1Н), 7,32-7,35 (м, 1Н), 7,11-7,13 (м, 2Н), 7,03-7,06 (м, 2Н), 2,97-3,08 (м, 4Н), 2,84-2,87 (м, 2Н), 2,56-2,66 (м, 2Н, 2,49-2,50 (м, 2Н), 2,02-2,07 (м, 2Н), 1,83-1,84 (м, 2Н), 0,80-0,87 (м, ЗН); МО (М'н1) 361,2 65 Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти

ІЗ-(б-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіциклої|3.1.0|гекс-б6-ил)феніл|амід

400Мгц "Но ЯМР (СО3О0) 5 7,65 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,03-7,15 (м, 5Н), 6,97-6,80 (м, 1Н), 6,92-6,94 (м, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,95-3,18 (м, 4Н), 2,82-2,84 (м, 2Н), 2,52-2,65 (м, ЗН), 2,47-2,49 (м, 2Н), 1,90-1,96 (м, 2Н), 1,70-1,71 (м, 2Н), 0,72 (т, 9-74, ЗН); МО (Мн) 4771.

Екзо-3-(6-Етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил)фенол 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,16-7,20 (м, 2Н), 7,07-7,15 (м, ЗН), 6,78-6,80 (м, 1Н), 6,72-6,72 (м, 1Н), 6,60-6,63 (м, 1Н), 3,00-3,07 (м, 2Н), 2,87-2,95 (м, 4Н), 2,59-2,75 (м, ЗН), 2,51-2,58 (м, 2Н), 1,91-2,03 (м, 2Н), 1,75-11,79 (м, 2Н), 0,83 (т, 9-74, ЗН); МО (Мт) 334 2.

Екзо-3-(6-Етил-3-(2-індан-2-іл-етил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|бензамід 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,72 (с, 1), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 1), 7,28-7,30 (м, 1Н), 7,08-7,16 (м, 4Н), 6,14 (ш с, 1Н), 5,79 (ш с, 1Н), 3,02-3,05 (м, 4Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 2,55-2,61 (м, 4Н), 2,42-2,48 (м, 1Н), 1,89-1,92 (м, 2Н), 1,83 (с, 2Н), 1,67 (к, 9-7,5Гц, 2Н), 0,77 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 375,2.

Claims

Формула винаходу

1. Сполука формули (І), с о « «- ча ІС) і - « ші с з -І 1 -І - 50 с» Ф) іме) 60 б5

: ВЗ Ж сч о Кк й

«- ча юю Зо Н Н - « о Н м Но с з

-І о (СН), щ г/л - є ГТ»

о 1 о а р- бо бо де Х є Н, галогеном, -ОН, -СМ, -С4-С; алкілом заміщеним від одного до трьох атомів галогену або -О(С4-Су алкіл), де С4-Су алкіл -О(С.-С, алкілу) є, необов'язково, заміщеним від одного до трьох атомів галогену; о є галогеном, -ОН, -О(С.4-С, алкіл), -МН», -Щ(С4-С; алкілуС.-Су алкіл), -С(2О)МН», -С(-О)МН(С.-С, алкіл), -СЩ(ОМ(С -Су алкіл(С4-Суа алкіл) або -«МН(-058 1; ів є, з вуглецем, до якого вони приєднані, зв'язаними утворюючи С 3-С, циклоалкіл, де згаданий циклоалкіл є, необов'язково, приконденсованим до С 6-С44 арилу, де згаданий С3-С, циклоалкіл утворений КІ ї 2 може кожен, необов'язково, бути заміщеним від однієї до трьох К 12 груп, і згаданий, необов'язково, приконденсований арил може кожен, необов'язково, незалежно, бути заміщеним від однієї до шести в": груп, т Ве "2 групи вибирають з КЕ, КЗ, галогену, -ОК З, -МО», -СМ, -Сз-Св циклоалкілу, -МА "ЗВ, -«МА ЗС(ОВ Я, -сб(хЕОМАЗ8Я, -ос(хО)ВЗ, -с(50Ов73, -с(5О)3, -МВ Зсе(хФООВ Я, «Ме Зс(хОМе 75, «МА З8(ОВ 1, -(-908 3 і С.-С, алкілу, що містить один або два ненасичені зв'язки; Ге С.-Су алкілом, де згаданий С.4-Су алкіл, необов'язково, містить один або два ненасичені зв'язки; В" є -ОН, -СМ, МО», -ОВ "Є, -СНоОН, -МН»о, -МНА 6, «МА 9817, -МНе(-О)СНз, -«МНО(-О)В 5 або С.-С, алкілом, 75 який може, необов'язково, містити один або два ненасичені зв'язки; 25 ї 28 кожен, незалежно, Н або метил; В" вибирають з С.-Су алкілу, -(С4-С4 алкілен)-О-(С4-Су алкіл), 4-(1-метилімідазол), -(С4-С4 алкілен)-МН», -(2С.-С.4 алкілен)-МН(С--Су алкіл), -(С4-С4 алкілен)-М(С4-Са алкіл3ууС.-Са алкіл); кожен КЗ, В" Її "З, незалежно, вибирають з Н, КУ, С.4-Су алкілу, галогену, -ОН, -ЗН, -МН», -МН(С4-Са алкіл), -Щ(С4-С; алкілуС.--Су алкіл), -ФО(С.4-С, алкіл), -5(С4-Су; алкіл), -СМ, -МО», -(50)(С4-Су алкіл), -Ч-О)ОН, -Щ-0)О(С1-С, алкіл), -ЧНС(-ОХ(С.4-С, алкіл), -С(-О)МН» і -(О)М(С4-Су алкіл3уС.-Су алкіл); кожен К75 і Кк" є, незалежно, Се-С44 арил, де згаданий арил є, необов'язково, заміщеним від одного до трьох замісників, що вибирають з галогену, -ОН, -ЗН, -МН», -МН(С.4-Су алкіл), -МЩ(С.4-С; алкілууС.і-Су алкіл), сч -О(С4-С, алкіл), -5(С4-С; алкіл), -СМ, -МО», -С(-0Х(С4-Су алкіл), -С(-О)ОН, -Ф(-0)О(С4-Су алкіл), -МНОС(-ОХС4-Са алкіл), -С(-О)МН», -КОМ(С.4-Су алкілС.-Су алкіл) і С4-С; алкілу, що містить один або два ненасичені зв'язки; і о) п є цілим числом, що вибирають з групи, яка містить 0,1,2, 3,41 5; або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука згідно з пунктом 1, де згадана сполука формули (І) має відносну стереохімію сполуки формули (ІЇ) « «- ча юю - - с з -І 1 -І - 50 ГТ» (Ф) ко бо б5 й / в /; І Х у З о - Р Е « «- ча ІС) ре г б і - « | ші с з 10 М т, 7 з -І 1 аю 2/н й ве Ф) й в бо р (1) або її фармацевтично прийнятна сіль. 65

3. Сполука згідно з пунктом 2, де ВЗ є метилом, етилом, ізопропілом або нерозгалуженим пропілом.

4. Сполука згідно з пунктом 2, де В" є -СМ, -МО», «ОН, -ОСНаЗ, -«СНоОН, -МНо або -МНС(:ОСН»В.

5. Сполука згідно з пунктом 2, де 0 є БЕ, -ОН, -5(5О)МН»о, -МНО(-О0)2СНз, -МНЗ(-О)оСНоСН», -МНе(-0)2СНоСНьсСнН», -МНІ(-О»СН(СНУЗХСН») або -МНУІ(-0)СНоСНоОСсН».

6. Сполука згідно з пунктом 2, де Х є Н, Е, -ОН, -С(-О)МН» або -СМ.

7. Сполука згідно з пунктом 2, де 0) є галогеном, -ОН, -Ф(С.4-С, алкіл), -МН»о, -МН(С.-Су, алкіл), -М(С4-Су алкілуС.і-Су алкіл), -С(-О)МН», -С(-О)МН(С.-Су алкіл), -(-О)М(С.4-С; алкіліС.і-С; алкіл), -МНО(-О)ДН або -МНЯ(-0)28

8. Сполука згідно з пунктом 2, де ів, з вуглецем, до якого вони приєднані, є зв'язаними утворюючи циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, кожен, необов'язково, заміщений однією або двома БК 72 70 групами.

9. Сполука згідно з пунктом 2, де В і в, з вуглецем, до якого вони приєднані, є зв'язаними утворюючи циклопентил або циклогексил, де циклопентил або циклогексил є приконденсованим до бензольного кільця, де згаданий циклопентил або циклогексил і/або бензольне кільце є кожне, необов'язково, заміщеним однією або двома К 7 групами.

10. Сполука згідно з пунктом 2, де і в, з вуглецем, до якого вони приєднані, є зв'язаними утворюючи циклобутил, де згаданий циклобутил є, необов'язково, заміщеним БК 72, що вибирають з Е, -СМ або, необов'язково, заміщеного фенілу.

11. Сполука згідно з пунктом 2, де Х є Н, галогеном або -СМ; що О є галогеном, «ОН, -С(-О)МН» або -«МНЯ(-0»8 1; ів є, з вуглецем, до якого вони приєднані, зв'язаними утворюючи С /-Се циклоалкіл, де згаданий С,-С циклоалкіл утворений В ї 2? може, необов'язково, бути заміщеним від однієї до трьох В "2 груп, і де згадану групу В"? групу вибирають з групи, яка містить ВЗ ів; с ВЗ є С.-Сз алкіл; о В є «ОН, -СМ, МО», -СНоОН, -МНо, -«МНС(-О)СНУ або -МНС(-О)В 15; ВА еЗІВ є Н; 2" вибирають з групи, що містить С4-Су алкіл і -(Со-Су алкілен)-О-(С.4-Су алкіл); « В є ОН; 275 є Се арил, де згаданий арил є, необов'язково, заміщеним від одного до трьох галогенів; - п є цілим числом, що вибирають з групи, яка містить 0,1, 2 і З; рч- або її фармацевтично прийнятна сіль.

12. Сполука згідно з пунктом 2, що вибирають з групи, яка містить: о екзо-М-(3-16-етил-3-І3-(1-гідроксиметилциклопентил)пропіл)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илуфеніл)метансульфон - амід; екзо-3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксиметилциклопентил)пропіл|-3-азабіцикло|3.1.О|гекс-б-ил)бензамід; екзо-М-(3-13-І3-(1-гідроксиметилциклопентил)пропіл|-6-ізопропіл-3- « азабіциклоїЇ3.1.0Ігекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід; екзо-М-(1-13-ї6-етил-6-(3-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-3-ил)-пропіл)уциклогексил)ацета - с мід; ц екзо-М-(3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-илІіфеніл)метансульфонамід; "» екзо-1-(3-І6-(3,5-дифторфеніл)-6б-етил-3-азабіциклої|3.1.О)гекс-3-ил|пропіл)уциклогексанол; екзо-3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)бензамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти -І (3-6б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)амід; екзо-М-(3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторфеніл)метансульф іні онамід; -І екзо-3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-6-ил)-5-фторбензамід; цу екзо-3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илуфенол; екзо-М-(3-16-етил-3-І3-(1-нітро-циклогексил)пропіл|-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-иліфеніл)метансульфонамід; Чл» екзо-М-(3-13-І3-(1-аміноциклогексил)пропіл)-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илу-феніл)метансульфонамід; екзо-3-(3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-6-пропіл-3-азабіцикло|3.1.0|гекс-б-ил)бензамід; екзо-М-(3-13-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-б-пропіл-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід; екзо-М-(3-13-І3-(1-ціаноциклогексил)пропіл|-б-етил-3-азабіциклої3.1.0)гекс-б-иліфеніл)метансульфонамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти Ф, (3-13-ІЗ3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-б-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илуфеніл)амід; ко екзо-3-(3-І3-(1-ціаноциклогексил)пропіл)-б-етил-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-ил)бензамід; екзо-М-(3-13-І3-(1-ціаноциклопентил)пропіл|-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід; во екзо-3-(3-ІЇ3-(1-ціаноциклопентил)пропіл|-б-етил-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-6-ил)бензамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-13-І3-(1-ціаноциклопентил)пропіл)-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илуфеніл)амід; екзо-М-(1-13-І(б-етил-6-(3-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикло|3.1.0|гекс-3-ил|Іпропіл)уциклогексил)бензам ІД, 65 екзо-М-(3-13-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-6-ізопропіл-3-азабіциклоїЇ3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфон амід;

екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-13-ІЗ3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-6-ізопропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илуфеніл)амід; екзо-М-13-(б-етил-3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил|феніл)уметансульф онамід; екзо-3-Іб-етил-3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил|бензамід; екзо-М-13-ІЗ-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-6-ізопропіл-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-ил|Іфеніл)метанс ульфонамід і екзо-етансульфонової кислоти

70. (3-(б-етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-илуфеніл)амід; або її фармацевтично прийнятна сіль.

13. Сполука згідно з пунктом 11, де В" є -ОН, або її фармацевтично прийнятна сіль.

14. Сполука згідно з пунктом 13, що вибирають з групи яка містить: екзо-М-(3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-илІіфеніл)метансульфонамід; екзо-1-(3-І6-(3,5-дифторфеніл)-6б-етил-3-азабіциклої|3.1.О)гекс-3-ил|пропіл)уциклогексанол; екзо-3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)бензамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-6б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)амід; екзо-М-(3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторфеніл)метансульф 2о онамід; екзо-3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-6-ил)-5-фторбензамід; екзо-3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илуфенол; екзо-3-(3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-6-пропіл-3-азабіцикло|3.1.0|гекс-б-ил)бензамід; екзо-М-(3-13-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-б-пропіл-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід; Га екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-13-ІЗ3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-б-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илуфеніл)амід; і9) екзо-М-(3-13-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-6-ізопропіл-3-азабіциклоїЇ3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфон амід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти «І «3-13-ЇЗ-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-6-ізопропіл-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)амід; екзо-М-13-(б-етил-3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил|феніл)уметансульф -- онамід; че екзо-3-Іб-етил-3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-ил|бензамід; екзо-М-13-І(3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-6-ізопропіл-3-азабіцикло|3.1.0|)гекс-б-ил|феніл)метанс о ульфонамід і - екзо-етансульфонової кислоти (3-6б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)амід; або її фармацевтично прийнятна сіль. «

15. Сполука згідно з пунктом 2, де Х є Н, галогеном або -СМ; 8 с О є -ОН, -С(5О)МН»о або -«МНЯ(-0ЬВ 1; ч їв є, з вуглецем, до якого вони приєднані, зв'язаними утворюючи С 5-Со циклоалкіл, де згаданий -» С,-с, циклоалкіл є конденсованим з Се арилом; ВЗ є Со-Сз алкіл; - 75 Вав-ОН,-СНУОН, -МО», -НС(хО)СНа або -МН»о; ВА еЗІВ є Н; о 2" вибирають з групи, що містить С4-Су алкіл і -(Со-Су алкілен)-О-(С.4-Су алкіл); -І п є цілим числом, що вибирають з групи, яка містить 0,1, 2 і З; або її фармацевтично прийнятна сіль. - 16. Сполука згідно з пунктом 15, що вибирають з групи, яка містить ї» екзо-М-(3-16-етил-3-(2-(2-гідроксиметиліндан-2-іл)етилі|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфонамід; екзо-3-(3-І3-(2-ацетиламіноіндан-2-іл)пропіл|-б-етил-3-азабіциклої|3.1.О|гекс- б-ил)бензамід; екзо-М-(2-13-І(б-етил-6-(3-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикло!|3.1.О|гекс-3-ил|пропіл)індан-2-іл)ацетамід; екзо-М-(3-16-етил-3-(2-(2-гідроксііндан-2-іл)етил/|-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)метансульфонамід; Ф) екзо-3-(б-етил-3-(2-(2-гідроксіїндан-2-іл)етил|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)бензамід; ка екзо-М-(3-16-етил-3-І3-(2-нітроіндан-2-іл)пропіл|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфонамід; екзо-3-(б-етил-3-І3-(2-нітроіндан-2-іл)пропіл|-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-ил)бензамід; во екзо-М-(3-13-І3-(2-аміноіндан-2-іл)пропіл|-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-иліфеніл)метансульфонамід; екзо-3-(3-І3-(2-аміноіндан-2-іл)пропіл)|-б-етил-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-ил)бензамід; екзо-3-Іб-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-6-ил|-5-фторбензамід; екзо-М-13-(б-етил-3-(2-гідроксіїіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил|феніл)-метансульфонамід; екзо-3-Іб-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил|бензамід; 65 екзо-2-метоксиетансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0|)гекс-б-ил|феніл)амід;

екзо-М-13-(б-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло|3.1.0|)гекс-6-ил|-5-фторфеніл)метансульфонамід; екзо-2-Іб-етил-6-(3-гідроксифеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-З-илметилііндан-2-ол; (1-)-екзо-М-13-(б-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0|гекс-б-ил|ф еніл)метансульфонамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)амід; (17-)-екзо-3-|Іб-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|бензамід; екзо-М-73-ціано-5-І|Іб-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илІфеніл)метансульфонамід; 70 (ж)-екзо-М-13-|Іб-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|фен іл)метансульфонамід; (-)-екзо-М-(3-І(б-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.О|гекс-б-ил|фен іл)метансульфонамід; екзо-3-І3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіцикло|3.1.0|)гекс-б-ил|Сензамід; екзо-М-13-(3-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илІфеніл)метансульфонамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти 13-ІЗ-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-ил|феніл)амід; екзо-М-13-(3-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-6-ізопропіл-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илІфеніл)метансульфонамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти ХЗ-ІЗ-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-6-ізопропіл-3-азабіцикло|3.1.0Ігекс-б-ил|феніл)амід. і екзо-етансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил|феніл)амід; або її фармацевтично прийнятна сіль.

17. Сполука згідно з пунктом 15, де В" є -ОН, або її фармацевтично прийнятна сіль. Га

18. Сполука згідно з пунктом 17, що вибирають з групи, яка містить екзо-М-(3-16-етил-3-(2-(2-гідроксііндан-2-іл)етил/|-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)метансульфонамід; і9) екзо-3-(б-етил-3-(2-(2-гідроксіїндан-2-іл)етил|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)бензамід; екзо-3-Іб-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-6-ил|-5-фторбензамід; екзо-М-13-(б-етил-3-(2-гідроксіїіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил|феніл)-метансульфонамід; «І екзо-3-Іб-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил|бензамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти -- 13-(б-етил-3-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0|)гекс-б-ил|феніл)амід; рч- екзо-М-13-(б-етил-3-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!/3.1.0)гекс-6-ил|-5-фторфеніл)-метансульфонамід; екзо-2-Іб-етил-6-(3-гідроксифеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-З-илметилііндан-2-ол; о (1-)-екзо-М-13-(б-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0|гекс-б-ил|ф - еніл)метансульфонамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)амід; « (17-)-екзо-3-|Іб-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|бензамід; екзо-М-73-ціано-5-І|Іб-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илІфеніл)метансульфонамід; - с (ж)-екзо-М-13-|Іб-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|фен ц іл)метансульфонамід; "» (-)-екзо-М-(3-І(б-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.О|гекс-б-ил|фен іл)метансульфонамід; екзо-3-І3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіцикло|3.1.0|)гекс-б-ил|Сензамід; -І екзо-М-13-(3-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б-ил|феніл)-метансульфонамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти і-й 13-ІЗ-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-ил|феніл)амід; -І екзо-М-13-(3-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-6-ізопропіл-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илІфеніл)метансульфонамід; цу екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти 13-ІЗ-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-6-ізопропіл-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-ил|феніл)амід; і Чл» екзо-етансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0|)гекс-б-ил|феніл)амід; або її фармацевтично прийнятна сіль.

19. Сполука згідно з пунктом 17, де Хе; о О є -МНЯ(-О2В І; 2 ' ко ів є, з вуглецем, до якого вони приєднані, зв'язаними утворюючи С 5-Со циклоалкіл, де згаданий С,-С, циклоалкіл є конденсованим з Се арилом; бо ВЗ є етилом; ВА еЗІВ є Н; В" є С.-С, алкілом; пе; 65 або її фармацевтично прийнятна сіль.

20. Сполука згідно з пунктом 19, де Вів є, з вуглецем, до якого вони приєднані, зв'язаними утворюючи Св циклоалкіл конденсований з Се арилом; або її фармацевтично прийнятна сіль.

21. Сполука згідно Кк! пунктом 20, яка є екзо-М-13-(б-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло|3.1.О|гекс-б-ил|феніл)уметансульфонамідом; або її фармацевтично прийнятна сіль.

22. Сполука згідно з пунктом 21, де згаданою фармацевтичною сіллю є мезилат.

23. Фармацевтична композиція, що містить сполуку згідно з пунктом 2 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. 70 24. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 23, де згаданою сполукою за пунктом 2 є екзо-М-13-(б-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-илІфеніл)уметансульфонамід або її мезилатна сіль. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/5 Мікросхем", 2006, М 5, 15.05.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) « «- ча ІС)

м. -

с . и? -І 1 -І - 50 с» Ф) іме) 60 б5