UA75909C2 - Method for preparation of metoprolol-containing microparticles, pharmaceutical composition for treating cardiovascular diseases - Google Patents

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується мікрочастинок, що містять метопролол, і способу їх отримання з використанням 2 методу гранулювання в псевдозрідженому шарі.

Дія складових фармацевтичної композиції конкретного лікарського засобу залежить від різних факторів.

Зрештою, ці фактори залежать від 1) терапевтичних потреб, 2) фізичних і хімічних властивостей лікарського засобу, 3) впливу біологічного середовища, в якому складові лікарського засобу повинні вивільняти свій вміст.

Таким чином, на успішне лікування впливають як технічні, так і біофармацевтичні фактори. 70 Згідно з цим винаходом особливе значення має отримання композиції з мікрочастинками, що містять метопролол. Така композиція містить велику кількість дискретних вивільнених одиниць, які можуть мати покриття з напівпроникної або іншої полімерної плівки, наприклад, покриття з регульованим вивільненням. Подібні мікрочастинки мають ряд переваг у порівнянні зі звичайними таблетками. Невеликий розмір забезпечує швидке і передбачене виведення мікрочастинок з організму, а також регульовані рівні усмоктаного лікарського засобу в 72 плазмі. З точки зору технології, мікрочастинки більше підходять для нанесення покриття та застосування по відношенню до них різних дій, оскільки для лікарських засобів, які складаються з великої кількості складових з мікрочастинками, збій в технологічному циклі є менш фатальним, ніж для лікарських засобів, що являють собою одне ціле. Крім того, лікарські засоби, які містять мікрочастинки, мають більші можливості щодо доз з різною ефективністю. 20 Ідеальний спосіб отримання мікрочастинок, що містять 80-10095 метопрололу, має бути простим, швидким і таким, що можна повторити. Є декілька різних технологій отримання мікрочастинок ( «Тмм), наприклад, гранулювання в псевдозрідженому шарі, розпилювальна сушка, екструзійна сфероїдизація, розпилювальне охолодження, випарювання емульсійним розчинником, екстракція емульсійним розчинником, а також покриття неоднорідних частинок. (У Сопії ес аі. 5ТР РІагта. Зсі. 7, 331 (1997)| описано технічні аспекти коацервації, с 25 розпилювальної сушки, екстракції емульсійним розчинником і випарювання емульсійним розчинником. Ге)

На цей час відомі технології мають один або більше недоліків. Отримати потрібні мікрочастинки в діапазоні 50-400мкм з високим вмістом лікарського засобу методами екструзійної сфероїдизації і покриття неоднорідних частинок було важко. Отримані цими способами гранули містять значну кількість наповнювачів.

Необхідність отримання емульсії методом випарювання емульсійним розчинником обмежує використання о 30 лікарського засобу. Іншим недоліком є токсичність розчинника, який використовують, як правило, Га») метиленхлориду, який залишається в мікрочастинках після сушки.

Незважаючи на наявність різних підходів, у літературі не описано технологію, яка б дозволяла отримати як о (Ї) мікрочастинки менш 25О0мкм, що містять метопролол, так і (ії) мікрочастинки з більш однорідним розміром. ою

Маленькі частинки з однорідним розміром покращують сегрегацію і дають можливість варіювати дози в 3о подальшому виготовленні. капсул і таблеток. Крім того, існуючі технології не дозволяють одночасно отримати в сферичні однорідні мікрочастинки невеликого розміру, які мають значний вміст метопрололу, а також необхідну механічну міцність (що корисно, наприклад, для нанесення покриття).

Відомі різні способи отримання гранульованого матеріалу з використанням апаратів псевдозрідженого шару. «

Огляд таких способів опубліковано в, наприклад, (А! І п (Едз) "Рпаптасеціїсв, Те зсіепсе ої дозаде їогт З 50 девідп" Спигспій! І іміпдзіопе, 1988). По суті, псевдозрідження - це процес, у якому частинки трансформуються с в рідиноподібний стан через суспензію і газ. Подібний процес часто називають системою з псевдозрідженим з» шаром. Псевдозрідження часто використовують для гранулювання або нанесення покриття на виріб.

Гранулювання як правило здійснюють розпиленням крапель рідини на частинки, які знаходяться в псевдозрідженому стані. Розпилена рідина змочує поверхню твердих частинок і після цього твердіє в результаті сушки або охолодження. Завдяки . цьому частинки збільшуються. Нанесення покриття як правило здійснюють 7 розпиленням розчину засобів для покриття на частинки. 4! Спосіб отримання гранул з використанням способу псевдозрідження описано в |патенті США Мо 4,946, 6541.

Проте в ньому не йдеться про отримання однорідних мікрочастинок, які містять щонайменш 8095 за масою о метопрололу. У МУО 99/59544) описано спосіб отримання гранул з використанням псевдозрідження. Гранули о 20 отримували, використовуючи цукрове ядро і після цього наносили на нього бажаний агент і ентеросолюбільне покриття. Середній діаметр частинок гранул складав від 300 до 40О0мкм. У заявці не йдеться про отримання с однорідних мікрочастинок, які містять щонайменш 8095 за масою метопрололу.

У Іпатенті США Мо 4,927,640)| описано препарат з регульованим вивільненням, який містить маленькі нерозчинні частинки (ядра), покриті фармацевтично активною сполукою. Ядра мають розмір 0.1-2 мм, в якості 29 матеріалу використані інертні нерозчинні двоокис кремнію, скло і пластик.

ГФ) У Іпатенті США Мо 4,957,745)| описано препарат з регульованим вивільненням, який містить маленькі компактні частинки метопрололу, покриті полімерною мембраною, яка містить похідні целюлози без протолізних о груп. Маленькі частинки, що містять метопролол, мають розмір 0.25-2мм.

Ціль цього винаходу - спосіб отримання однорідної мікрочастинки метопрололу, або його солі, або одного з 60 його індивідуальних енантіомерів, або його солі з розподілом розміру менш 25О0мкм. Інша ціль - спосіб отримання мікрочастинки з високим вмістом метопрололу з використанням технології, що забезпечує високий вихід однорідних частинок, які містять, наприклад, щонайменш 8095 за масою, 85-10095 за масою, 90-10095 за масою, або 95-10095 за масою метопрололу. Крім того, згідно з винаходом запропоновано спосіб отримання однорідної частинки, яка містить метопролол, що характеризується низькою хрупкістю і значною механічною бо міцністю, завдяки чому операції нанесення покриття і пресування проходять без ускладнень.

"Метопролол" у цьому описі це - метопролол, або його сіль, або один з його індивідуальних енантіомерів, або його сіль, або суміш енантіомерів або солей енантіомерів.

Було виявлено, що отримання сферичних, віпьно-текучих, однорідних мікрочастинок з низькою хрупкістю, які містять 8095 за масою метопрололу, можливо шляхом розпилення суспензії/розчину/емульсії з метопрололом у псевдозрідженому шарі, в результаті чого утворюються частинки, що мають потрібний розмір, наприклад, частинки з розподілом розміру менш 250мкм, наприклад, від 50 до 20Омкм, і наступного виділення цих частинок з псевдозрідженого шару. Стримані в такий спосіб частинки мають майже сферичну форму, гладку поверхню і низьку зернистість. Ці характеристики спрощують процес нанесення покриття. 70 Конкретніше, спосіб згідно з цим винаходом полягає в тому, що грануляційне рідке середовище, яке містить метопролол, розпилюють в псевдозрідженому шарі. Рідке середовище може містити сіль метопрололу, наприклад, сукцинат метопрололу або фумарат метопрололу, розчинений у рідкому середовищі, наприклад, воді. Як варіант, можна додати полімер або диспергатор. Вміст твердої речовини в рідкому середовищі може складати від 15 до 6095 за масою. Вміст метопрололу складає щонайменш 80905 за масою сухих мікрочастинок. 7/5 Краще, якщо маса мікрочастинок містить 80-10095 метопрололу. Наприклад, мікрочастинки можуть містити 85-10095, 90-10095, або 95-10095 за масою метопрололу. У випадку використання полімеру, він може бути водорозчинним або не розчинятися у воді. Краще, якщо полімер є водорозчинним. Полімер тамабо диспергатор згідно з цим винаходом діють як зв'язувальна речовина і пластифікатор і можуть бути будь-яким відомим полімером або диспергатором, наприклад, похідним целюлози, наприклад, гідроксипропіл метил целюлозою, полісахаридом, природним полімером, синтетичним полімером, поверхнево-активним агентом або їх сумішами.

Рідиною, в якій розчиняється полімер, може бути вода, третинний бутиловий спирт, циклогексан, метиленхлорид, метанол, етанол та їх суміші.

Було виявлено, що спосіб згідно з винаходом дозволяє отримати мікрочастинки з дуже малим розподілом розміру менш 25Омкм, і що ці мікрочастинки можуть витримати процеси нанесення покриття і пресування. У сч ов ОДНОМУ З варіантів, частинки мають розмір від 50 до 10Омкм, від 100 до 15Омкм, від 100 до 20Омкм, або від 150 до 240Омкм. Частинки, отримані згідно з цим способом, можуть бути покриті одним або більше полімерних плівок, (8) наприклад, полімерним шаром, що дозволяє регульоване вивільнення метопрололу.

Якщо не вказано інакше, всі використані в даному описі технічні і наукові терміни мають загальновживане значення і зрозумілі спеціалістам у цій галузі. Визначення, наведені у винаході, допомагають зрозуміти Ге! зо протиріччя. Усі публікації, патенти, та інші згадування наведені в описі як посилання.

Метопролол о

Метопролол - це селективний бета-рецепторний блокатор.|див. патент США Мо3,998,7901. Ге!

Метопролол має таку структуру:

ІС)

І -К в. : ж з

ПУ А-я щі ска нь вза т : ;» : . я

Шосе Й -І ЩЕ (ав) 20 Цей винахід стосується мікрочастинок метопрололу або його фармацевтично прийнятної солі, с фармацевтичної композиції, яка містить мікрочастинки метопрололу, способів отримання таких мікрочастинок та їх композицій, а також способів використання мікрочастинок для лікування серцево-судиннних порушень. "Метопролол" у даному випадку означає метопролол, його сіль, або один з його індивідуальних енантіомерів, або їх сіль, або суміш енантіомерів або солі індивідуальних енантіомерів, наприклад, | в-ізомер. Придатні фармацевтично г солі метопрололу містять тартрат, сукцинат, фумарат або бензоат, або солі бензоату, зокрема,

ГФ) можна використати сукцинат. Крім того, можна використати з-енантіомер метопрололу або його сіль, особливо 7 бензоат або сорбат.

Полімери тамабо диспергатори во Полімером і диспергатором можуть бути наповнювачі, які наведені нижче, але не обмежені ними: - похідні целюлози подібно етилцелюлозі, гідроксипропіл метилцелюлозі, гідроксипропіл метилцелюлозі, гідроксиетил целюлозі, гідроксипропіл целюлозі, етил гідроксиетил целюлозі, карбоксиметил целюлозі, ацетат бутират целюлозі, ацетат фталат целюлозі, метилцелюлозі і т.д. - інші полісахариди подібно альгінату; ксантану; каррагинану; склероглюкану; пуллюлану; декстрану; гіалуроновій кислоті, хітіну, хітозану, крохмалю і т.д. бо - інші природі полімери подібно протеїнам (наприклад, альбумін, желатин і т.д.); природний каучук;

гумарабік і т.д. - штучні полімери подібно акрилатам (наприклад, поліметилакрилат, полі(гідроксиетилметакрилат), полі(метилметакрилат), полі(гідроксиетилметакрилат - ко метил метилметакрилат), Сагророкю 934, і т.д.); поліаміди (наприклад, поліакриламід, полі(метиленбісакриламід) і т.д.; поліангідриди (наприклад, полі(біскарбоксифенокси) метан, і т.д.); поліетиленоксид - поліпропіленоксид блок сополімери (наприклад, полоксамери, і т.д.); полівінілхлорид; полівінілпірролідон; полівінілацетат; полівініловий спирт; поліетилен, поліетилен гліколі та їх сополімери; поліетиленоксиди та їх сополімери; поліпропілен та його сополімери; полістирол; поліестери (наприклад, полі(лактидна кислота), полі(гліколева кислота), полі(капролактон), і 7/0 тд. та їх сополімери, та полі(орто естери), та їх сополімери); полікарбонат; целофан; сілікони (наприклад, полі (диметилсілоксан), і т.д.); поліуретани; синтетичні каучуки (наприклад, бутадієн стирольний каучук, ізопропеновий каучук і т.д.) і т.д. - поверхнево-активні речовиний, а саме аніонові, подібно сульфатованим жирним спиртам (наприклад, натрій додецил сульфат), сульфатовані поліоксиетильовані спирти або сульфатовані олії і т.д.; катіонові, подібно 7/5 одному з групи четвертинних амонієвих і пірідінієвих катіонових поверхнево-активних речовин, і т.д.; неіїонові, подібно одному з групи полісорбатів (наприклад, Тмееп), естери сорбіту (наприклад, зЗрап), поліоксиетильовані лінійні жирні спирти (наприклад Вії), поліоксиетильована касторова олія (наприклад,

Стеторпог), поліоксиетильована стеаринова кислота (наприклад, Мугі) і т.д; і т.д. - інші поверхнево-активні речовини подібно шеллакам; віски (наприклад, карнауба, бджолиний, гліковіск, го касторовий, і т.д.); нейлон; стеарати (наприклад, гліцериловвий палмітостеарат, гліцериловий моностеарат, гліцериловий тристеарат, стеариловий спирт і т.д.); ліпіди (наприклад, гліцериди, фосфоліпіди, і т.д.); парафін; лігносульфонати; моно-або дісахариди (наприклад, лактоза, і т.д..); цукрові спирти (наприклад, манітол і т.д.); і т.д.

Крім того, можливі комбінації цих наповнювачів. сч

Згадані вище наповнювачі можуть стати більш пластичними, якщо додати пластифікатор. Пластифікаторами можуть бути такі, що наведено нижче, але не обмежені ними: і) - гліцерол, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, триетилцитрат, діетилфталат, дібутил фталат, дібутил себацат, сорбітол, триацетин і т.д.

Крім того, можливі комбінації цих пластифікаторів. Ге! зо Мікрочастинки з низькою хрупкістю. які містять метопролол

Згідно з цим винаходом для отримання мікрочастинок з низькою хрупкістю в основному необхідні такі умови. о

Для отримання мікрочастинок з низькою хрупкістю вміст твердої речовини суспензії/розчину/емульсії має Ге! бути високим, краще від 10 до 6095 за масою, ще краще від 20 до 6090 за масою. Інакше кажучи, мікрочастинки з низькою хрупкістю, які здатні, наприклад, витримати покриття полімерною плівкою, можна отримати, якщо о з5 суспензія/розчин/емульсія має об'ємний вміст твердої речовини, рівний або вищий 1595 об'єму, краще до 6090 ї- об'єму. Мікрочастинку з високим загальним вмістом метопрололу, можна отримати, наприклад, як таку, що має 8095 за масою, наприклад, 8595 за масою, 9095 за масою, або 10095 за масою (в залежності від вмісту твердої речовини). Краще, якщо середній розмір пори отриманих мікрочастинок менше 1.Омкм. Вміст твердої речовини і вміст об'ємної твердої речовини є відповідно відсотком за масою і об'ємним відсотком сухого матеріалу в « буспензії/розчину/емульсії (сухий/сухий трідинний), причому сухим матеріалом є метопролол (і як варіант також пл») с полімер тамабо диспергатор).

Вміст метопрололу в розрахунку на масу сухих мікрочастинок знаходиться в діапазоні від 80 до 10095 за з масою, наприклад, 85-9995 за масою, 90-9995 за масою, або 95-9995 за масою.

Вміст твердої речовини в рідкому середовищі визначено як залишок після сушки (110 22) протягом двох

ОДИН, розділений на загальну кількість до сушки. Вміст твердої речовини можна виразити як відсоток за масою -І або як об'ємний відсоток.

Мікрочастинка згідно з цим винаходом містить метопролол, як варіант з одним (або більше) додаткових і-й активних або неактивних сполук, диспергованих у мікросфері.

Ге) Способи отримання мікрочастинок

Наведені в описі сферичні, вільно текучі, однорідні мікрочастинки можна отримати, використовуючи о будь-який відомий спосіб гранулювання в псевдозрідженому шарі, наприклад, описаний в (патенті США

Ге) Мо4,946,654). Кращий спосіб отримання однорідних мікрочастинок передбачає безперервний процес гранулювання в псевдозрідженому шарі з використанням інтегрованої системи селекції мікрочастинок, яка відбирає мікрочастинки з необхідним розміром, наприклад, такі що мають розмір менш 250мкм. У такому безперервному процесі гранулювання в псевдозрідженому шарі існує зовнішня рівновага - між подачею грануляційного рідкого середовища і виходом мікрочастинок, а також внутрішня рівновага між процесами іФ) гранулювання та утворення центрів кристалізації. Обидва стани пов'язані між собою. На етапі подачі ко грануляційного рідкого середовища, його оптимальне розпилювання утворює умови для гранулювання, і утворюються центри кристалізації; на етапі селекції мікрочастинок, безперервний відбір забезпечує видалення бо тільки таких мікрочастинок, які мають необхідний розмір ядра.

У експериментальній частині наведено такі загальні операції процесу. а) Підготовка грануляційного рідкого середовища з високим вмістом твердої речовини для розпилення.

Середовищем є суспензія, розчин або емульсія метопрололу. Краще, якщо середовищем є супернасичений розчин метопрололу. Як варіант, можна додати полімер та/або диспергатор. Полімер може діяти як зв'язуюча б5 сполука між частинками активної речовини в мікрочастинках, він може бути водорозчинним або не розчинятися в воді.

б) Розпилення суспензії/розчину/емульсії яка містить о метопролол, у псевдозріджений шар.

Суспензію/розчин"Оемульсію подають перистальтичним насосом за допомогою одного або декількох розпилювальних сопел, наприклад, пневматичного сопла, ультразвукового сопла, віддентрового розпилювача або сопла для розпилення під тиском. У випадку використання двох розпилювальних сопел рідке середовище і повітря можна змішати за межі сопла. Розпилювальним газом може бути будь-який газ, який в робочому стані системи є інертним. Як правило, діаметр краплі розпилення складає приблизно 50мкм.

У процесі гранулювання в псевдозрідженому шарі направлений знизу уверх потік повітря або інертного газу псевдозріджує тверді частинки метопрололу. У псевдозрідженому стані, тверді частинки відокремлюються одна 7/0 Від одної і можуть повністю змочуватись грануляційним рідким середовищем. Якщо розпилювальна крапля ударяється об частинку, грануляційне рідке середовище розподіляється на її поверхні, утворюючи плівку рідини.

Інтенсивний обмін тепла і речовини між твердими частинками і газовим потоком прискорює сушку і сприяє твердінню плівки рідини на поверхні всієї частинки. У результаті багаторазового розпилення і твердіння збільшується кількість шарів частинки, і утворюється мікрочастинка. Вона компактна і майже сферична.

Ріст частинок починається в псевдозрідженому шарі з ядра. Таким чином, для ініціювання процесу гранулювання апарат псевдозрідження може містити в собі початковий гранулят, наприклад, кристалічні частинки метопрололу. Проте, можна розпочати гранулювання в порожньому апараті псевдозрідження. У цьому варіанті розпилення крапель відбувається в порожньому апараті псевдозрідження. Як тільки крапля стає сухою, вона слугує ядром.

Ядра можуть утворюватись у псевдозрідженому шарі безперервно. Наприклад, розпилені краплі, що містять метопролол, які не ударяються об тверду частинку або не досягають частинку, шар якої вже затвердів (розпилювальна сушка), так що крапля не прилипає при зіткненні з частинкою, можуть слугувати як ядро. У іншому варіанті виконання, ядро може формуватись в результаті зіткнення між собою, терся і деструкції часток.

Наприклад, пил, утворений в результаті зіткнення двох твердих частинок, слугує ядром для росту нових с об частинок. в) Відбір мікрочастинки, яка має необхідний розмір менш, наприклад, 250мкм, а саме приблизно 5Омкм, (8) 100мкм або 200мкм. Мікрочастинки необхідного розміру вибирають з псевдозрідженого шару, використовуючи будь-який відомий спосіб відбору мікрочастинки з псевдозрідженого шару. Наприклад, мікрочастинку відбирають, за допомогою апарата для гравітаційного розділення в протитечії. Наприклад, можна відбирати, використовуючи Ге! зо Зигзагоподібний апарат розділення. Апарат дозволяє дуже точний контроль розміру ядра за допомогою розділення повітряного потоку. Мікрочастинка, . що поступає в апарат, у результаті дії гравітації о переміщується вниз до нижньої стінки каналу сепарації. У кожному згині каналу матеріал має проходити крізь Ге! повітряний потік, який розділяє, щоб досягти протилежної стінки. На своєму шляху, мікрочастинка рухається в основному в вертикальному напрямку до повітряного потоку, що розділяє. У результаті, на кожному згині каналу о з5 Відбувається сепарація в потоках, які перетинаються. Значна частина потоку найменших мікрочастинок з ча меншою флотаційною швидкістю витісняється з грануляційного потоку та уноситься вверх. Для завершення сепарації, процес відбувається в декількох послідовних згинах каналу. Частинки, що вивільняються з виділеного матеріалу, уносяться вверх і залежно від розміру знов входять у псевдозріджений шар на меншій або більшій відстані від сопла. Більші частинки виділяються і розпилюються частіше доти їх розмір дозволяє проходити « сепаратор на шляху вниз. в с Факультативна операція:

Й г) Мікрочастинки метопрололу згідно з цим описом можна покрити полімерним шаром, наприклад, а полімерним шаром, який дозволяє регульоване вивільнення метопрололу. Полімер з регульованим вивільненням може розчинятися в воді або органічному розчиннику такому як етанол, ізопропіл, спирт та/або спирт. Розпилення проводять в резервуарі для покриття, але найкращим є використання псевдозрідженого -І шару. Можна також використати етилцелюлозу або інші відомі полімери з регульованим вивільненням, їх наносять з водної дисперсії (латекс). о Механічна міцність мікрочастинок

Ге) Отримані згідно з цим способом мікрочастинки мають хорошу механічну міцність, вони можуть витримувати 5о процеси покриття і пресування. У одному з варіантів втілення, сухі мікрочастинки покривають покриттям з о регульованим вивільненням і дозують у капсули, або формують у таблетки відомими методами. У іншому

Ге) варіанті втілення, мікрочастинки пресують у таблетки, які після цього покривають.

Отримання фармацевтичної композиції з мікрочастинок та їх використання

Описані мікрочастинки можна використати для отримання фармацевтичних композицій шляхом змішування з дв фармацевтично прийнятними наповнювачами і носіями. Подібні композиції отримують з можливістю вживання різними шляхами, але кращим є оральне вживання. Мікрочастинки можуть мати різні рідкі дозувальні форми і

Ф) тверді дозувальні форми. ка Рідкі дозувальні форми можуть бути фармацевтично прийнятими емульсіями, мікроемульсіями, розчинами, суспензіями, сиропами та еліксирами. Рідкі дозувальні форми можуть містити відомі інертні розріджувачі, такі бо як, наприклад, воду або інші розчинники, солюбілізатори і емульсіфатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етил карбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензил бензоат, пропілен гліколь, 1,3-бутілен гліколь, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняна, арахісова, кукурудзяна, олія з насіння, оливкова, касторова, а також кунжутна) гліцерол, тетрагідрофурфуріловий спирт, поліетилен гліколі, естери сорбіту з жирними кислотами, та їх суміші. Крім інертних розріджувачів, оральні композиції можуть також 65 містити активатори, такі як змочувачі, емульсифікатори і суспендуючі речовини, підсолоджувачі, ароматизатори, і одоранти.

Тверді дозувальні форми для орального вживання являють собою капсули, таблетки, пілюлі, шипучі таблетки, порошки і гранули. У подібних твердих дозувальних формах описані вище мікрочастинки можна змішати з щонайменш одним інертним фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, таким як цитрат натрію, дікальцій фосфат та/або а) наповнювачами, такими як крохмалі, лактоза, цукроза, глюкоза, манітол, а також кремнієва кислота, б) зв'язуючі речовини, такі як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпірролідон, цукроза, а також акація, в) зволожувачі, такі як гліцерол, г) дезинтегратори, такі як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або крохмаль з тапіоки, альгінова кислота, деякі силікати, а також карбонат натрію, д) інгібітори розчині, такі як парафін, є) акселератори абсорбції, такі як 7/0 Четвертинні сполуки амонію ж) змочувачі, такі як, наприклад, цетиловий спирт, а також моностеарат гліцерину, з) ?Рсорбенти, такі як каолін і бентоніт, а також ії) мастила, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетилен гліколі, лаурил сульфат натрію, і їх суміші. У випадку використання капсул, таблеток, таблеток і пілюль, дозувальна форма може також містити щ буферні агенти. Подібні тверді композиції можна також використовувати як наповнювачі в м'яких або твердих желатинових капсулах разом з лактозою, молочним 75 цукром, а також високомолекулярними поліетилен гліколями і подібними сполуками.

У одному варіанті втілення, описані вище мікрочастинки формують у таблетки, які швидко розчинюються/дезинтегруються в ротовій порожнині або у воді перед оральним вживанняг

Протягом лікування метопрололом, корисно мати його постійну концентрацію в крові. Таким чином, бажано регульоване вивільнення лікарського засобу протягом тривалого часу. З цієї причини бажано покривати мікрочастинки полімерним покриттям з регульованим вивільненням. Краще, якщо мікрочастинки покривають покриттям з регульованим вивільненням, яке вивільняє метопролол зі швидкістю, яка по суті незалежна від рн протягом 16-24 годин.

Частинки, покриті полімерним покриттям з регульованим вивільненням, відомі. Наприклад, мікрочастинки можуть мати покриття з полімерної мембрани, яка містить похідні целюлози без протолізних груп |патент США Га

Мо4,957,745). Придатними полімерними матеріалами є етил целюлоза або суміш етил целюлози і гідроксипропіл метил целюлози, гідроксипропіл целюлоза, Ецагадії КІ. або Ецагадії К5. і9)

Для покращання технічних характеристик або зміни проникності покриття до полімерного шару додають пластифікатори та/або пігменти. Придатними є, наприклад, такі пластифікатори як цитратні естери, ацетильовані моногліцериди та гліцерил триацетат, найкращим є ацетилтрибутілцитрат. Ге»!

Кожна покрита мікрочастинка метопрололу утворює окрему одиницю з регульованим вивільненням, яка вивільняє лікарський засіб з заданою швидкістю. З цієї причини, мікрочастинка з покриттям дає можливість о отримувати і вживати препарат у різних дозових формах і з різною активністю. Мікрочастинками заповнюють, Фд) наприклад, тверді желатинові капсули або саше, або пресують у таблетки, що забезпечує необхідну концентрацію плазми і подовжену дію. о

У разі, якщо покриті мікрочастинки метопрололу формують у таблетки, їх змішують з домішками, наприклад, - мікрокристалічною целюлозою, що покращує характеристики для таблетування, а також полегшує дезинтеграцію таблетки.

Використання мікрочастинок, що містять метопролол «

Метопролол можна використати для запобігання або лікування кардіоваскулярних порушень. Наприклад, 70 метопролол можна використати для запобігання або лікування - с гострого інфаркту міокарда, застійної серцевої недостатності, серцевої аритмії, наприклад, такої, що ц стосується передсердя, суправентрикулярної і вентрикулярної ектопії, тахікардії, тріпотіння або фібриляції, "» включно з тріпотінням передсердя, суправентрикулярної і вентрикулярної аритмії, пов'язаних з ішемічним пошкодженням міокарду, гіпертензії, наприклад, стабільної гіпертонії та стенокардії.

Типова доза композиції з мікрочастинками метопрололу різна і залежить від різних факторів, таких як -І індивідуальні вимоги пацієнтів. У цілому, денна доза складає від 1 до 400мг метопрололу.

Робочі приклади і-й Наступні приклади ілюструють різні аспекти винаходу, не обмежуючи його об'єм. (Се) Приклад 1

Отримання частинок о Мікрочастинки отримували в апараті псевдозрідження безперервної дії (сСіабк АСТ 150, УУеітаг, Германія) з (Че) розчину сукцинцату метопрололу. Розчин отримували розчиненням 750 г сукцинцату метопрололу в 1250г теплої води при температурі 682С. Вміст твердої речовини складав 37.5906 співвідношення маси. Розчин (37.590 сукцинцату метопрололу) тримали при температурі 683 перед подальшою обробкою.

Розчин нагрівали до 752С і розпилювали за допомогою апарата псевдозрідження Сіай АСТ 150 зі швидкістю

Ф! ЗОг за хвилину. Отвір сопла складав 0.Б5мм. Швидкість вхідного повітряного потоку складала приблизно 110м З на годину, температура вхідного повітряного потоку - 110 9С, тиск розпилювального повітря - 4 бар, тиск о сепараційного повітряного потоку - 75-76 мілібар, швидкість сепараційного повітряного потоку 1.42м З на годину. Середній розмір непокритих частинок, визначений лазерним дифрактометром, складав 149мкм, 9095 60 менш 182мкм і 1095 менш 11Змкм. Пори на поверхні частинок, визначені сканувальним мікрографом, були менше 1мкм.

Нанесення покриття на частинки. 200г отриманих мікрочастинок покривали в псевдозрідженому шарі. Композиція розчину для покриття була такою: б5

Етилцелюлоза 187г

Гідроксипропіл целюлоза /- ЗЗг

Етанол 222А4г

Агломерати (2355мкм) перед пресуванням видаляли шляхом просівання.

Пресування частинок.

Покриті частинки змішували з мікрокристалічною целюлозою протягом 10 хвилин у змішувачі Тигоша (МА

Васпоїеп, Швейцарія). Після цього крізь сито додавали стеарил фумарат натрію, і кінцеву суміш перемішували протягом 2 хвилин. Склад суміші наведено нижче: 70 Покриті частинки 50.0096

Мікрокристалічна целюлоза 49.8596

Стеарил фумарат натрію 0.159606 591г суміші, що відповідало 95бг вмісту лікарського засобу, зважували окремо для кожної таблетки на 75 аналітичних вагах і вручну поміщали в штамп одинарного штампувального пресу (Когесп ЕК 0, Сегтапу). Після цього за допомогою одинарного штампувального пресу з плоскими штампами (11.3мм) проводили пресування з максимальною силою 8 і 16 кілоньютонів. Отримана твердість складала відповідно 70 і 140 ньютонів (Зспіеипідег, Швейцарія). Через 20 годин вивільнялось приблизно 69о лікарського . засобу (буферний фосфат з рН 6.8 при 372С) незалежно від сили тиску.

Приклад 2

Отримання частинок

Мікрочастинки отримували в апараті псевдозрідження безперервної дії (сСіабк АСТ 150, УУеітаг, Германія) з розчину сукцинцату метопрололу. Розчин отримували розчиненням 938г сукцинцату метопрололу в 1562г теплої води при температурі 6820. с 29 Вміст твердої речовини складав 37.595 від загальної маси. Розчин (37.5956 сукцинцату метопрололу) тримали (У при температурі 682С перед подальшою обробкою.

Розчин нагрівали до 759 і розпилювали за допомогою апарату псевдозрідження Сіай АСТ 150 зі швидкістю

ЗОг за хвилину. Отвір сопла складав 0.5мм. Швидкість вхідного повітряного потоку складала приблизно 100м З б зр на годину, температура вхідного повітряного потоку - 100 9С, тиск розпилювального повітря - 4.8 бар і швидкість сепараційного повітряного потоку 1.49м3 на годину. Середній розмір непокритих частинок, визначений о лазерним дифрактометром, складав 118мкм, 9075 менш 147мкм і 1096 менш 88мкм. Пори на поверхні частинок, ду визначені сканувальним мікрографом були менше мкм.

Нанесення покриття на частинки. о 200г отриманих мікрочастинок покривали у псевдозрідженому шарі. Композиція розчину для покриття була че такою:

Етилцелюлоза баг

Гідроксипропіл целюлоза /12г «

Етанол 889 г шщ с Агломерати (2250мкм) перед пресуванням видаляли шляхом просівання. :з» Пресування частинок.

Покриті частинки змішували з мікрокристалічною целюлозою протягом 10 хвилин у змішувачі Тигрша (М.А.

Васпоїеп, Швейцарія). Після цього крізь сито додавали стеарил фумарат натрію, і кінцеву суміш перемішували - 35 протягом 2 хвилин.

Склад суміші наведено нижче: 1

Покриті частинки 50.0096 о Мікрокристалічна целюлоза 49.8596 ав) 20 Стеарил фумарат натрію 0.159606 ср 292г суміші, що відповідало 95г вмісту лікарського засобу, зважували окремо для кожної таблетки на аналітичних вагах і вручну поміщали в штамп одинарного штампувального пресу (Когесп ЕК 0, Сегтапу). Після цього за допомогою одинарного штампувального пресу з важілем довжиною 10 мм і штампами випуклої форми 29 проводили пресування з максимальною силою 8 і 16 кілоньютонів. Отримана твердість складала відповідно 60 і

ГФ) 150 ньютонів (Зспіеопідег, Швейцарія). Через одну годину вивільнялось приблизно 8095 лікарського засобу юю (буферний фосфат з рН 6.8 при 372С) незалежно від сили тиску.

Claims (23)

60 Формула винаходу

1. Спосіб отримання однорідних мікрочастинок метопрололу, який полягає в тому, що забезпечують грануляційне рідке середовище, яке містить як твердий компонент метопролол; розпилюють грануляційне рідке середовище у псевдозрідженому шарі та відбирають мікрочастинки, що бо мають розподіл розміру менше 250 мкм з отриманням сухих однорідних мікрочастинок, що мають щонайменше 80 90 за масою метопрололу.

2. Спосіб згідно з п. 1, в якому грануляційне рідке середовище, крім того, містить полімер та/або диспергатор.

З. Спосіб згідно з п. 1, в якому грануляційне рідке середовище, крім того, містить полімер, вибраний з групи, що складається з водорозчинного або нерозчинного полімеру, причому полімер складає щонайменше 5 90 замасою від вмісту твердої речовини, і рідину, в якій розчиняється полімер.

4. Спосіб згідно з п. 2, в якому рідина, в якій розчиняється полімер, вибрана з групи, що складається з води, третинного бутилового спирту, циклогексану, метиленхлориду, метанолу, етанолу та їх сумішей.

5. Спосіб згідно з попередніми пунктами, в якому відсоткова маса метопрололу складає від 90 до 100 95.

6. Спосіб згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якому бажаний розподіл мікрочастинок складає від 50 /0 МКМ до 100 мкм.

7. Спосіб згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якому бажаний розподіл мікрочастинок складає від 100 мкм до 200 мкм,

8. Спосіб згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якому вміст твердої речовини в грануляційному рідкому середовищі складає від 15 до 60 95 за масою.

9. Спосіб згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якому вміст твердої речовини в грануляційному рідкому середовищі складає від 20 до 50 95 за масою.

10. Спосіб згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якому грануляційне рідке середовище є суспензією.

11. Спосіб згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якому грануляційне рідке середовище є розчином.

12. Спосіб згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якому грануляційне рідке середовище є емульсією.

13. Спосіб згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якому метопролол присутній в сольовій формі і вибрано з групи, яка складається з сукцинату метопрололу і фумарату метопрололу.

14. Спосіб згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який, крім того, полягає в тому, що покриття з регульованим вивільненням наносять на вибрані частинки.

15. Однорідна мікрочастинка, яка містить метопролол, причому мікрочастинка містить щонайменше 80 95 за с об масою, ВИХОДЯЧИ З сухої маси мікрочастинки, метопрололу або його солі, або один з його індивідуальних енантіомерів, або його сіль, а також має розподіл розміру в діапазоні від 50 до 200 мкм. (8)

16. Однорідна мікрочастинка згідно з п. 15, причому мікрочастинка містить 85-100 95 за масою метопрололу.

17. Мікрочастинка згідно з п. 15, яка має розподіл розміру в діапазоні від 50 до 100 мкм.

18. Мікрочастинка згідно з п. 15, яка має розподіл розміру в діапазоні від 100 до 200 мкм. Ге! зо

19. Мікрочастинка згідно з п. 15, яка, крім того, має покриття з регульованим вивільненням.

20. Мікрочастинка згідно з п. 15, в якій метопролол присутній в сольовій формі і вибраний з групи, яка о складається з сукцинату метопрололу і фумарату метопрололу. б

21. Фармацевтична композиція, яка містить мікрочастинку згідно з п. 15.

22. Спосіб запобігання або лікування серцево-судинного порушення у ссавця, який полягає в тому, що о Ззв5 Вживають ефективну кількість фармацевтичної композиції за п. 21. ї-

23. Використання мікрочастинки за п. 15 для отримання лікарського засобу для профілактики або лікування серцево-судинного порушення. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 6, 15.06.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і « Науки України. з с ;» -І 1 се) о 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5