UA75980C2 - Substituted 4-pheny1-4-[1h-imidazol-2-yl] piperidine derivative for reducing ischaemic damages - Google Patents

Description

алкеніл означає алкільний радикал, який має один нафтилу, кожний з яких є незалежно заміщеним чи кілька подвійних зв'язків, Аг означає гомоциклі- щонайменше одним замісником, вибраним з групи чне ядро, вибране з групи фенілу та нафтилу, ко- галоїду, алкілоксикарбонілу, гідроксильної групи, жний з яких є необов'язково заміщеним одним чи алкілоксигрупи та діалкіламінокарбонілу. кількома замісниками, причому кожний замісник 8. Агент за п. 1, у якому АВ означає С-О або 50», незалежно вибраний з групи гідроксильної групи, В! означає алкілоксигрупу, алкілоксіалкіл, Аг чи алкілоксигрупи, фенілоксигрупи, фенілкарбонілок- МАЗВА!О, де БЕЗ та Б'Є кожний незалежно означає сигрупи, полігалоїдалкілоксигрупи, галоїду, ціаног- гідроген чи Аг, або А-В та ВЕ разом утворюють рупи, алкілу, полігалоїдалкілу, алкілоксіалкілу, бензоксазолільний радикал, р дорівнює нулю, КЗ формілу, галоїдформілу, карбоксильної групи, ал- означає бензил, необов'язково заміщений гідрок- кілкарбонілу, алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, сильною групою чи алкілоксикарбонілом, і кожний моно- чи діалкіламінокарбонілу, фенілалкілу, фе- з 27 та 25 означає гідроген. нілу, нітрогрупи, аміногрупи, моно- чи діалкіламі- 9. Агент за п. 1, який відрізняється тим, що він є ногрупи, тіогрупи, алкілтіогрупи чи 5О3-СНвз, галоїд вибраним з групи: означає замісник, вибраний з групи флуору, хлору, 1-етоксикарбоніл-4-феніл-4-(1-(фенілметил)-1 Н- брому та йоду, полігалоїдалкіл означає лінійний чи імідазол-2-іл|піперидину, розгалужений насичений вуглеводневий радикал, 1-пропілоксикарбоніл-4-феніл-4-|1-(фенілметил)- який містить від 1 до 6 атомів карбону, чи цикліч- 1Н-імідазол-г2-іл|Іпіперидину, ний насичений вуглеводневий радикал, який міс- 1-етоксикарбоніл-4-феніл-4-І11-(4- тить від З до 7 атомів карбону, у якому один чи гідроксифеніл)метил|)-1 Н-імідазол-2-іл|піперидину, кілька атомів карбону є заміщеними одним чи кіль- 1-етоксикарбоніл-4-феніл-4-(11-(1-фенілетил)-1 Н- кома атомами галоїду, Неї означає гетероцикліч- імідазол-2-іл|піперидину, ний радикал, вибраний з групи Не!", Неє та Невй, 1-ізопропілоксикарбоніл-4-феніл-4-|1-

Неї! означає аліфатичний моноциклічний гетеро- (фенілметил)-1Н-імідазол-2-іл|піперидину, циклічний радикал, вибраний з групи піролідинілу, 1-етоксикарбоніл-4-феніл-4-|1-І|((4- діоксолілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, піпери- (метоксикарбоніл)феніл|метил|д-1 Н-імідазол-2- динілу, діоксилу, морфолінілу, дитіанілу, тіомор- іл|Іпіперидину, фолінілу, піперазинілу та тетрагідрофуранілу, 1-бензоїл-4-феніл-4-П1-(фенілметил)-1Н-імідазол-

Неї означає семіароматичний моноциклічний ге- 2-іл|Іпіперидину, тероциклічний радикал, вибраний з групи 2Нн- 1-(метоксіацетил)-4-феніл-4-|1-(1-фенілетил)-1 Н- піролілу, піролінілу, імідазолінілу та піразолінілу, імідазол-2-іл|піперидину,

Неї означає ароматичний моноциклічний гетеро- 4-(Ц2-(1-бензоїл-4-феніл-4-піперидиніл)-1 Н- циклічний радикал, вибраний з групи піролілу, пі- імідазол-1-іл|Іметил|Іметилбензоату, разолілу, імідазолілу, фуранілу, тієнілу, оксазолі- 4-Ц2-11-(2-бензоксазоліл)-4-феніл-4-піперидиніл|- лу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, 1Н-імідазол-1-іл|метил|-метилбензоату, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу та триазині- 1-бензоїл-4-феніл-4-(1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазол- лу, або ароматичний біциклічний гетероциклічний 2-іл|Іпіперидину, радикал, вибраний з групи хінолінілу, хіноксаліні- 1-етоксикарбоніл-4-феніл-4-|11-(11-|4- лу, індолілу, бензімідазолілу, бензоксазолілу, бен- (етоксикарбоніл)феніл|етил|)|-1 Н-імідазол-2- зізоксазолілу, бензотіазолілу, бензізотіазолілу, іл|піперидину та бензофуранілу та бензотієнілу, причому кожний М,4-дифеніл-4-|1-(фенілметил)-1Н-імідазол-2-іл(|-1- моноциклічний та біциклічний гетероциклічний піперидинсульфонаміду. радикал Неї, Неї! та Неї? може необов'язково бу- 10. Агент за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняєть- ти заміщений на атомі карбону та/або гетероатомі ся тим, що орган є серцем, мозком, печінкою, ле- галоїдом, гідроксильною групою, алкілоксигрупою, генями чи нирками, а ссавець є людиною. алкілом, Аг, Аг-алкілом чи піридинілом. 11. Агент для індукування кардіозахисного ефекту 2. Агент за п.1, який відрізняється тим, що В! у ссавця, що містить як активний інгредієнт сполу- вибраний З групи алкілоксигрупи, Аг- ку формули (І), її фармацевтично прийнятні солі алкілоксигрупи, алкілу, полігалоїдалкілу, алкілоксі- приєднання кислоти чи основи, її стереохімічно алкілу, Аг-алкілу, Неї-алкілу, Аг, піперазинілу, пі- ізомерні форми, її таутомерні форми та її М- ролілу, тіазолілу, піролідинілу та МВВ", де Р та оксидні форми.

В? кожний незалежно означають гідроген, алкіл, 12. Фармацевтична композиція для зменшення

Аг, Аг-алкіл, піридиніл чи алкілоксикарбонілалкіл. ішемічного ураження органа у ссавця, яка містить 3. Агент за п. 1, який відрізняється тим, що А-В фармацевтично прийнятний носій та, як активний та ВЕ! разом утворюють радикал, вибраний з групи інгредієнт, терапевтично ефективну кількість спо-

Негє та Нев. луки формули (І), її фармацевтично прийнятних 4. Агент за п. 3, який відрізняється тим, що АВ солей приєднання кислоти чи основи, її стереохі- та ВЕ! разом утворюють радикал, вибраний з групи мічно ізомерних форм, її таутомерних форм та її бензоксазолілу, тіазолілу, бензотіазолілу, бензімі- М-оксидних форм. дазолілу та піримідинілу. 13. Фармацевтична композиція за п. 12, яка відрі- 5. Агент за п.4, який відрізняється тим, що Х зняється тим, що орган є серцем, мозком, печін- означає ковалентний зв'язок. кою, легенями чи нирками, а ссавець є людиною. 6. Агент за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняєть- 14. Фармацевтична композиція для індукування ся тим, що Р? означає алкілоксигрупу чи галоїд. кардіозахисного ефекту у ссавця, яка містить фа- 7. Агент за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняєть- рмацевтично прийнятний носій та, як активний ся тим, що ВЗ вибраний з групи фенілалкілу та інгредієнт, сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти чи основи, її томерних форм та її М-оксидних форм, а також стереохімічно ізомерні форми, її таутомерні фор- будь-якої з її вищезгаданих фармацевтичних ком- ми та її М-оксидні форми. позицій, для виробництва лікарського засобу для 15. Фармацевтична композиція у формі кардіопле- зменшення ішемічного ураження органа у ссавця. гічного розчину, який містить ефективну кількість 20. Використання сполуки за п. 19, яке відрізня- сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної ється тим, що орган є серцем, мозком, печінкою, солі приєднання кислоти чи основи, її стереохіміч- легенями чи нирками, а ссавець є людиною. но ізомерних форм, її таутомерних форм, її М- 21. Використання сполуки формули (1), її фарма- оксидних форм та придатний носій. цевтично прийнятних солей приєднання кислоти 16. Фармацевтична композиція для лікування сса- чи основи, її стереохімічно ізомерних форм, її тау- вця, що зазнав ішемічного нападу, яка містить томерних форм та її М-оксидних форм, а також ефективну кількість сполуки за винаходом та що- будь-якої з її вищезгаданих фармацевтичних ком- найменше другий терапевтичний агент, включаю- позицій у виробництві лікарського засобу для інду- чи антитромботичний агент та/або ангіогенний кування кардіозахисного ефекту у ссавця. фактор росту, чи їхні відповідні фармацевтично 22. Використання сполуки формули (1), її фарма- прийнятні солі приєднання кислоти чи основи, їхні цевтично прийнятних солей приєднання кислоти стереохімічно ізомерні форми, їхні таутомерні фо- чи основи, її стереохімічно ізомерних форм, її тау- рми, їхні М-оксидні форми та придатний носій. томерних форм та її М-оксидних форм, а також 17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка відрі- будь-якої з її вищезгаданих фармацевтичних ком- зняється тим, що антитромботичним агентом є позицій, у виробництві лікарського засобу для лі- антагоніст глікопротеїну ПІр/хіа, інгібітор тромбіну, кування ссавця, що зазнав ішемічного нападу, що інгібітор фактора Ха, інгібітор шляху тканинного містить ефективну кількість сполуки за винаходом фактора, антагоніст тромбінового рецептора чи та щонайменше другий терапевтичний агент, низькомолекулярний гепарин. включаючи антитромботичний агент та/або ангіо- 18. Фармацевтична композиція за п. 16, яка відрі- генний фактор росту, чи їх відповідні фармацевти- зняється тим, що ангіогенним фактором росту є чно прийнятні солі приєднання кислоти чи основи, фактор росту судинного ендотелію (МЕСР). їхні стереохімічно ізомерні форми, їхні таутомерні 19. Використання сполуки формули (І), її фарма- форми та їхні М-оксидні форми і придатний носій. цевтично прийнятних солей приєднання кислоти 23. Агент за будь-яким з пп. 1-22, який відрізня- чи основи, її стереохімічно ізомерних форм, її тау- ється тим, що ссавець є людиною.

Даний винахід стосується /4-феніл-4-|/1 Н- можуть забезпечувати тривалий фармакологічно імідазол-2-іл|Іпіперидинових похідних для змен- індукований захист міокарда від ішемії за механіз- шення ішемічного ураження органа, а також фар- мом, аналогічним до того, що відбувається при мацевтичних композицій, що містять вказані піпе- ішемічному прекондиціонуванні (ІРС) ридинові похідні, та використання вказаних ІСоміпдаєматі еї а, у Ргосеєдіпд5 ої Ше 1117 піперидинових похідних для профілактики та ліку- Іпегпайопа! Нірегпайоп Зутрозішт 2000, рр.377- вання ішемічного ураження органа, зокрема, для 384, Орііпдег-Мепад, Вегіп, сСептапу|. Ішемічне зменшення серцевого та церебрального ішемічних прекондиціонування описує явище, яке полягає в уражень. тому, що короткий період ішемії тренує серце, так

В рамках цієї заявки ішемія визначається як що наступний період ішемії спричинює менші ура- зменшення чи втрата кровотоку до тканини, та ження. У свою чергу, це приводить до меншого асоційоване з цим зменшення чи припинення, на- інфаркту міокарда та рідкіших аритмій. Вважаєть- приклад, подачі кисню до тканини. ся, що цей механізм оснований на зміні функції

В рамках цієї заявки, ішемічне ураження ви- (відкритті) мітохондріального АТФ-чутливого К- значається як небажані ефекти, асоційовані з іше- каналу (тіоКатр). Одним з відомих дельта-2 агоні- мічною подією, такою як ішемічний некроз чи ін- стів є ОАОГЕ (0-АІа2-0-І еиб5-енкефалін), для якого фаркт. Метаболічні події, що, як вважають, лежать було показано, що він індукує такий саме ефект, як в основі такої клітинної дегенерації та клітинної ішемічне прекондиціонування органа. Таким чи- загибелі, включать: недостатність енергії внаслі- ном, слід вважати, що механізм дії як ішемічного док витрачання АТФ; клітинний ацидоз; вивільнен- прекондиціонування, так і хімічних сполук полягає ня глутамату; приплив іонів кальцію; стимулюван- в запуску активації більш глибинного чи захисного ня деградації мембранного фосфоліпіду та клітинного механізму. Оскільки дельта-опіоїдні наступне накопичення вільної жирної кислоти; і рецептори виявлені у більшості тканин, включаючи генерування вільних радикалів. тканини серця та мозку, можна очікувати, що спо-

Існує дедалі більша потреба в сполуках, які луки, здатні створювати ішемічний захист, напри- можуть забезпечити захист від ішемії та асоційо- клад, для серцевої тканини, матимуть такий саме ваних з нею небажаних ефектів. ефект для тканини мозку, а також, наприклад, для

Нещодавно було знайдено, що певні високос- тканин легень, нирок чи печінки. пецифічні агоністи дельта-2 опіоїдного рецептора Зараз існують дві основні терапевтичні облас-

ті, у яких ішемія відіграє важливу роль: серцева Ішемія головного мозку ішемія та ішемія головного мозку або інсульт. Мозок сильніше, ніж будь-який інший орган ті-

Серцева ішемія ла, залежить для свого виживання та належного

Хірургія на серці завжди асоційована з конт- функціонування від відносно постійної подачі окси- рольованим створенням одного чи кількох епізодів генованої крові. Складаючи лише 2595 від ваги тіла, ішемії та реперфузії. При звичайній хірургії на сер- мозок одержує 1595 серцевого викиду крові і спо- ці, серце зупиняють і охолоджують за допомогою живає 2095 кисню, використовуваного організмом. кардіоплегічного розчину для зменшення спожи- Крім того, постійне кровопостачання потрібне для вання кисню міокардом, щоб можна було створити забезпечення мозку глюкозою, яка є головним більш тривалий період ішемії серця без надмірно- енергетичним субстратом, що використовується го ураження. Однак, це потребує підтримання кро- мозком для продукування макроергічних фосфа- вообігу за допомогою системи штучного кровообі- тів, таких як АТФ (|Ідив., наприклад, УМО 96/27380 гу, яка має кілька суттєвих недоліків: вона індукує (Іпіеглешоп РНаптасеціїса!в, Іпс.)|. значну запальну реакцію організму, вона спричи- В рамках цієї заявки, ішемія головного мозку нює мікроемболії і вона цілковито порушує коагу- визначається як припинення та зменшення крово- ляцію та фібринолітичну систему крові. Крім того, току в артеріях, які живлять мозок, звичайно, в мікроемболії та непульсівний кровотік під час хіру- результаті оклюзії артерій кров'яним зсідком (тро- ргії з використанням штучного кровообігу призво- мбом) чи іншою речовиною (ембол), що призво- дять до субоптимальної перфузії життєвих органів, дить до ішемічного нападу. Ішемічний напад ви- таких як мозок, нирки та кишечник. Це спричинює, значається тут як синдром, викликуваний різними наприклад, посилення анаеробного метаболізму етіологіями, такими як атеросклеротична церебро- (підвищення лактату у післяопераційний період), васкулярна хвороба, така як, наприклад, гіпопер- порушення функції нирок та сплутаність свідо- фузія та артеріогенні емболи; проникна хвороба мості. артерій; кардіогенна емболія, така як, без обме-

В останні кілька років, завдяки розробці лока- ження, фібриляція передсердь, хвороба клапанів льних (механічних) стабілізаторів з метою уник- та шлуночковий тромб; криптогенний інсульт; та нення вищезгаданих недоліків, коронарна хірургія іншими менш поширеними причинами, такими як, проводилася без використання штучного кровообі- наприклад, протромбічні стани, розтин, артеріїт, гу. Однак, недоліком є те, що серце залишається мігрень чи вазоспазм та зловживання лікарськими нормотермічним і має виконувати механічну робо- засобами Ідив., наприклад, Сагаіомазсшаг ту під час створення регіональної ішемії. Зараз Тпготровів: Тпготросагаїйоіоду апа більш ніж 3095 коронарних хірургічних операцій в Типготропеигоіоду, еайеа Бу М. Мегзігаєїе, М. Бивіег усьому світі проводиться без використання штуч- апа Е.уУ. Торої, бесопа Еайоп, Ірріпсої-Намеп ного кровообігу. Надзвичайно корисним при цьому РибіївНегв, РийПааде!рніа, 1998). був би кардіозахисний агент. Такий агент повинен Інсульт є третьою за значенням причиною забезпечувати захисну дію для тканин міокарда за смерті у США, і кожного року реєструється близько рахунок базового клітиного механізму, тим самим 500000 нових випадків. У світі в цілому інсульт є збільшуючи тривалість періоду створюваної ішемії. найпоширенішою причиною смерті внаслідок над-

Крім того, існує потенційна область застосу- звичайно високої захворюваності інсультом в Азії. вання при зберіганні сердець донорів, що досі є Ішемічний інсульт є найбілош поширеною формою проблемою, оскільки прийнятний період ішемії все інсульту, на яку приходиться близько 8595 всіх ще обмежений 4-6 годинами. Використання кар- випадків захворювання. діозахисного агента на додаток до використовува- Існує потенційна область застосування з ме- ної зараз кардіоплегічної зупинки може також бути тою профілактики інсульту у певних випадках, на- корисним при серцевій хірургії, що потребує скла- приклад, під час хірургічних операцій, при яких дної реконструкції з тривалими періодами інтрао- існує ризик ішемічної події, для зменшення ішеміч- пераційної серцевої ішемії. ного ураження у випадку інсульту, для зменшення

Загалом, існує потенційна область застосу- тяжкості інфаркту мозку після ішемії головного вання при усіх хірургічних та черезшкірних проце- мозку та при лікуванні ішемічного нападу, зокрема, дурах втручання, важливу роль у яких відіграє по- невідкладному лікуванні інсульту після ішемічної слідовність ішемія-реперфузія, створювана для події. будь-якого органа, таких як, наприклад, хірургія МО 99/04795 (Тогау Іпдивігев Іпс.)| розкриває трансплантацій, хірургія аневризмів, судинна хіру- певні тетрациклічні піридинові та піразинові похід- ргія при обструктивній судинній хворобі та че- ні, що мають фармакологічний профіль агоністів резшкірні втручання на стенозних коронарній, сон- дельта-опіоїдного рецептора, та їхнє використання ній та периферичних артеріях. для зменшення ішемічного ураження органа. Роз-

Зокрема, існує потенційна область застосу- криті тут сполуки не є структурно спорідненими зі вання для пацієнтів перед проведенням анестезії з сполуками за даним винаходом. будь-якої причини, при якій виникають стани зме- ЇМО 00/37470 (дапозеп РПаптасешцшііса М.М.) ншеного кровопостачання органів, такі як, напри- розкриває ряд 4-феніл-4-|/1 Н-імідазол-2- клад, стабільна чи нестабільна стенокардія, або іл|Іпіперидинових похідних, однак вони не входять стани, що можуть бути викликані гемодинамічними до обсягу даного винаходу і використовуються як ефектами анестезії, такі як втрата кров'яного тис- проміжні сполуки для синтезу антигістамінних спо- ку, а також для пацієнтів протягом перших кількох лук. годин з початку серцевого нападу до остаточного В цій заявці описана нова група сполук на ос- утворення кров'яних зсідків. нові заміщеного 4-феніл-4-|/1 Н-імідазол-2-

іл|Іпіперидинового похідного, які мають важливі льною групою. Краще, алкіл позначає метил, етил, клінічні властивості щодо зменшення ішемічного пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, циклопропіл, ураження органа у ссавця, зокрема, тканин серця циклопентил, циклогексил, циклогексилметил та та мозку, зокрема, для профілактики ускладнень циклогексилетил. та наслідків ішемічної хвороби серця у ссавця за В рамках цієї заявки, алкеніл позначає алкіль- рахунок індукування кардіозахисного ефекту. ний радикал, як визначено вище, що має один чи

Об'єктом даного винаходу є засіб для змен- кілька подвійних зв'язків. Краще, алкеніл позначає шення ішемічного ураження органа у ссавця, що етеніл та пропеніл. включає як активний інгредієнт заміщене 4-феніл- В рамках цієї заявки, Аг позначає гомоциклічне 4-11 Н-імідазол-2-іл|піперидинове похідне загальної ядро, вибране з групи фенілу та нафтилу, кожний формули (І) з яких є необов'язково заміщеним одним чи кіль- ; я кома замісниками, причому кожний замісник неза- «Ася пк лежно вибирають з групи гідроксилу, алкілоксигру-

С їі пи, алкілкарбонілоксигрупи, фенілоксигрупи, м ге () фенілкарбонілоксигрупи, галоїду, ціаногрупи, алкі- й лу, полігалоїдалкілу, алкілоксіалкілу, формілу, га- я уд лоїдформілу, карбоксигрупи, алкілкарбонілу, алкі- й Ше й І І локсикарбонілу, амінокарбонілу, Ммоно- чи його фармацевтично прийнятні солі приєднан- діалкіламінокарбонілу, фенілалкілу, фенілу, нітро- ня кислоти чи основи, його стереохімічно ізомерні групи, аміногрупи, моно- чи діалкіламіногрупи, тіо- форми, його таутомерні форми та його М-оксидні групи, алкілтіогрупи чи 5О2-СНз. Краще, Аг позна- форми, де: | Й чає онафтил чи феніл, кожний з яких є

А-В позначає бівалентний радикал з ял- необов'язково заміщеним гідроксильною групою, зв'язками; метилоксигрупою, етилоксигрупою, фенілоксигру-

Х позначає ковалентний зв'язок, -СН2- чи пою, тригалоїдметилоксигрупою, галоїдом, мети- снен»е-; лом, трифлюорметилом, хлорформілом, карбокси-

В! позначає гідроген, алкілоксигрупу, алкілка- групою, метилоксикарбонілом, рбонілоксигрупу, Аг-оксигрупу, Неї-оксигрупу, Аг- етилоксикарбонілом, діетиламінокарбонілом, фе- карбонілоксигрупу, Неї-карбонілоксигрупу, /Аг- нілом, нітрогрупою, метилтіогрупою, трифлюорме- алкілоксигрупу, Неї-алкілоксигрупу, алкіл, поліга- тилоксигрупою чи 5О25-Сі-з-алкілом. лоїдалкіл, алкілоксіалкіл, Аг-алкіл, Неї-алкіл, Аг, в рамках цієї заявки, галоїд позначає замісник,

Неї, тіогрупу, алкілтіогрупу, Аг-тіогрупу, Неї- вибраний з групи флюору, хлору, брому та йоду, а тіогрупу чи МЕРА", де Р? та ВК"? кожний незалежно полігалоїдалкіл позначає лінійний чи розгалу- позначають гідроген, алкіл, Аг, Аг-алкіл, Неї, Неї- женми насичений вуглеводневий радикал, який бонілалкіл; або А-В та МК" разом утворюють не- насичений вуглеводневий радикал, який містить обов'язково заміщений семіароматичний або аро- від З до 7 атомів карбону, де один чи кілька атомів матичний карбоциклічний чи гетероциклічний карбону є заміщеними одним чи кількома атомами радикал Не? чи Неб; галоїду. Краще, галоїд позначає бром, флюор чи

В" позначає гідроксильну групу, алкілоксигру- хлор і, краще, полігалоїдалкіл позначає трифлюо- пу, алкілкарбонілоксигрупу, фенілоксигрупу, фені- рметил. лкарбонілоксигрупу, галоїд, ціаногрупу, алкіл, полі- В рамках цієї заявки, Неї позначає гетероцик- галоїдалкіл, алкілоксіалкіл, форміл, карбоксигрупу, лічний радикал, вибраний з групи Не", Неї та алкілкарбоніл, алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, Нев. Неї позначає аліфатичний моноциклічний моно- чи діалкіламінокарбоніл, феніл, нітрогрупу, гетероциклічний радикал, вибраний з групи піролі- аміногрупу, моно- чи діалкіламіногрупу, птогрупу чи динілу, діоксолілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, алкеніл, Аг-карбоніл, Неї, Неї-алкіл, Неї-алкеніл чи тіоморфолінілу, піперазинілу та тетрагідрофурані-

Неї-карбоніл; Й | лу. Неє позначає семіароматичний моноциклічний

ВУ, А? кожний незалежно позначають гідроген, гетероциклічний радикал, вибраний з групи. 2Н- алкіл, карбоксигрупу, амінокарбоніл, алкілоксикар- піролілу, піролінілу, імідазолінілу та піразолінілу. боніл, галоїд чи гідроксіалкіл; р позначає ціле чис- Неї позначає ароматичний моноциклічний гете- по,якедорівнює нулю, 1,2чи3. роциклічний радикал, вибраний з групи піролілу,

В рамках цієї заявки, алкіл є лінійним чи роз- піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тієнілу, оксазо- галуженим насиченим вуглеводневим радикалом, лілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піриди- який містить від 1 до 6 атомів карбону; або цикліч- нілу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу чи три- ним насиченим вуглеводневим (циклоалкільним) азинілу; або ароматичний біциклічний радикалом, який містить від З до 7 атомів карбону; гетероциклічний радикал, вибраний з групи хінолі- або циклічним насиченим вуглеводневим радика- нілу, хіноксалінілу, індолілу, бензімідазолілу, бен- лом, який містить від З до 7 атомів карбону, приє- зоксазолілу, бензізоксазолілу, бензотіазолілу, бен- днаним до лінійного чи розгалуженого насиченого зізотіазолілу, бензофуранілу та бензотієнілу; вуглеводневого радикала, який містить від 1 до 6 причому кожний моноциклічний та біциклічний ге- атомів карбону; причому кожний атом карбону мо- тероциклічний радикал може необов'язково бути же бути необов'язково заміщеним аміногрупою, заміщений на атомі карбону та/або гетероатомі нітрогрупою, тіогрупою, гідроксильною групою, галоїдом, гідроксильною групою, алкілоксигрупою, оксогрупою, ціаногрупою, формілом чи карбокси- алкілом, Аг, Аг-алкілом чи піридинілом.

Цікавою групою сполук є такі сполуки формули 1ІН-імідазол-г2-іл|Іпіперидин; (І), їхні фармацевтично прийнятні солі приєднання 1-пропілоксикарбоніл-4-феніл-4-|1- кислоти чи основи, їхні стереохімічно ізомерні фо- (фенілметил)-1 Н-імідазол-2-іл|піперидин; рми, їхні таутомерні форми та їхні М-оксидні фор- 1-етоксикарбоніл-4-феніл-4-І11-(4- ми, у яких А-В вибраний з групи СО, ОМ-НВЄ, де гідроксифеніл)метил)-1 Н-імідазол-2-іл|піперидин;

В? позначає гідроген чи ціаногрупу, С-5, 520, 502 1-етоксикарбоніл-4-феніл-4-(11-(1-фенілетил)- та С-СВ'"ВУ, де В" та З кожний незалежно позна- 1Н-імідазол-2-іл|Іпіперидин; чають гідроген, нітрогрупу чи алкіл. 1-ізопропілоксикарбоніл-4-феніл-4-|1-

Іншою цікавою групою сполук є такі сполуки (фенілметил)-1 Н-імідазол-2-іл|піперидин; формули (І), їхні фармацевтично прийнятні солі 1-етоксикарбоніл-4-феніл-4-|1-І|((4- приєднання кислоти чи основи, їхні стереохімічно (метоксикарбоніл)феніл|метил|д-1 Н-імідазол-2- ізомерні форми, їхні таутомерні форми та їхні М- іл|піперидин; оксидні форми, у яких Р! вибраний з групи алкілок- 1-бензоїл-4-феніл-4-П1-(фенілметил)-1 Н- сигрупи, Аг-алкілоксигрупи, алкілу, полігалоїдалкі- імідазол-2-іл|піперидин; лу, алкілоксіалкілу, Аг-алкілу, Неї-алкілу, Аг, піпе- 1-(метоксіацетил)-4-феніл-4-|11-(1-фенілетил)- разинілу, піролілу, тіазолілу, піролідинілу та 1ІН-імідазол-г2-іл|Іпіперидин;

МАЗЯВО, де З та ВБ!? кожний незалежно познача- 4-((2-(1 -бензоїл-4-феніл-4-піперидиніл)-1 Н- ють гідроген, алкіл, Аг, Аг-алкіл, піридиніл чи алкі- імідазол-1-ілметил|метилбензоат; локсикарбонілалкіл. 4-Ц2-11-(2-бензоксазоліл)-4-феніл-4-

Іншою цікавою групою сполук є такі сполуки піперидиніл|-1 Н-імідазол-1-іл|метилі|- формули (І), їхні фармацевтично прийнятні солі метилбензоат; приєднання кислоти чи основи, їхні стереохімічно 1-бензоїл-4-феніл-4-(11-(1-фенілетил)-1 Н- ізомерні форми, їхні таутомерні форми та їхні М- імідазол-2-іл|піперидин; оксидні форми, у яких А-В та В! разом утворюють 1-етоксикарбоніл-4-феніл-4-|11-(11-|4- радикал, вибраний з групи Неї? та Неї. Ще краще, (етоксикарбоніл)феніл|етил|)|-1 Н-імідазол-2-

АВ та ЕВ! разом утворюють радикал, вибраний з іл|піперидин, і групи бензоксазолілу, тіазолілу, бензотіазолілу, М,4-дифеніл-4-|1-(фенілметил)-1Н-імідазол-2- бензімідазолілу та піримідинілу. іл|--.-піперидинсульфонамід.

Ще іншою цікавою групою сполук є такі сполу- Фармацевтично прийнятні солі приєднання ки- ки формули (І), їхні фармацевтично прийнятні солі слот визначаються як такі, що включають терапев- приєднання кислоти чи основи, їхні стереохімічно тично активні нетоксичні форми солей приєднання ізомерні форми, їхні таутомерні форми та їхні М- кислоти, які можуть бути утворені сполуками фор- оксидні форми, у яких Х позначає ковалентний мули (І). Вказані солі приєднання кислот можуть зв'язок чи групу -СНе-. Краще, Х позначає ковален- бути одержані шляхом обробки основної форми тний зв'язок. сполук формули (І) відповідними кислотами, на-

Ще іншою цікавою групою сполук є такі сполу- приклад, неорганічними кислотами, наприклад, ки формули (І), їхні фармацевтично прийнятні солі галоїдводневою кислотою, зокрема, хлористовод- приєднання кислоти чи основи, їхні стереохімічно невою кислотою, бромистоводневою кислотою, ізомерні форми, їхні таутомерні форми та їхні М- сірчаною кислотою, азотну кислотою та фосфор- оксидні форми, у яких Р? позначає алкілоксигрупу ною кислотою; органічними кислотами, наприклад, чи галоїд. оцтовою кислотою, оксіоцтовою кислотою, пропіо-

Ще іншою цікавою групою сполук є такі сполу- новою кислотою, молочною кислотою, піровиног- ки формули (І), їхні фармацевтично прийнятні солі радною кислотою, щавлевою кислотою, малоно- приєднання кислоти чи основи, їхні стереохімічно вою кислотою, бурштиновою кислотою, ізомерні форми, їхні таутомерні форми та їхні М- малеїновою кислотою, фумаровою кислотою, яб- оксидні форми, у яких РЕЗ вибраний з групи феніла- лучною кислотою, винною кислотою, лимонною лкілу та нафтилу, кожний з яких незалежно замі- кислотою, мигдалевою кислотою, метансульфоно- щений щонайменше одним замісником, вибраним вою кислотою, етансульфоновою кислотою, бен- з групи галоїду, алкілоксикарбонілу, гідроксильної золсульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою групи, алкілоксигрупи та діалкіламінокарбонілу. кислотою, цикламовою кислотою, саліциловою

Якщо З позначає алкіл, то, краще, алкіл є ци- кислотою, п-аміносаліциловою кислотою (та клогексилметилом. памоєвою кислотою.

Ще іншою цікавою групою сполук є такі сполу- Сполуки формули (І), що містять кислотні про- ки формули (І), їхні фармацевтично прийнятні солі тони, можуть бути також перетворені на їхні тера- приєднання кислоти чи основи, їхні стереохімічно певтично активні нетоксичні форми солей приєд- ізомерні форми, їхні таутомерні форми та їхні М- нання основ шляхом обробки відповідними оксидні форми, у яких А-В позначає С-О чи 50», органічними та неорганічними основами. Відповід-

В! позначає алкілоксигрупу, алкілоксіалкіл, Аг чи ні форми солей з основами включають, наприклад,

МАЗЯВО, де З та ВБ!? кожний незалежно познача- амонієві солі, солі лужних та лужноземельних ме- ють гідроген чи Аг; або АВ та Е! разом утворю- талів, зокрема, солі літію, натрію, калію, магнію та ють бензоксазолільний радикал; р дорівнює нулю, кальцію, солі з органічними основами, наприклад,

ВЗ позначає бензил, необов'язково заміщений гід- солі бензатину, М-метил-О-глюкаміну, гібраміну, та роксильною групою, алкілом чи алкілоксикарбоні- солі з амінокислотами, наприклад, аргініном та лом, і В" та 2? обидва позначають гідроген. лізином.

Конкретніше, найкращими сполуками є такі: Навпаки, вказані форми солей приєднання ки- 1-етоксикарбоніл-4-феніл-4-|1-(фенілметил)- слоти чи основи можуть бути перетворені на вільні форми шляхом обробки відповідною основою чи Сполуки формули (І), одержані описаними ни- кислотою. жче методами, можуть бути синтезовані у формі

Термін сіль приєднання у тому значенні, що рацемічної суміші енантіомерів, які можуть бути використовується в рамках цієї заявки, включає розділені за допомогою відомих фахівцям методик також сольвати, які можуть бути утворені сполука- розділення. Рацемічні сполуки формули (І) можуть ми формули (І), а також їхніми солями. Такими бути перетворені на відповідні діастереомерні со- сольватами є, наприклад, гідрати та алкоголяти. льові форми шляхом проведення реакції з придат-

Термін "стереохімічно ізомерні форми" у тому ною хіральною кислотою. Вказані діастереомерні значенні, що використовується тут, визначає усі сольові форми згодом розділяють, наприклад, можливі ізомерні форми, які можуть мати сполуки шляхом селективної чи фракційної кристалізації, і формули (І). Якщо не згадується чи вказується енантіомери вивільняють з них за допомогою лу- інше, хімічні назви сполук позначають суміші всіх гів. Альтернативний спосіб розділення енантіоме- можливих стереохімічних ізомерних форм, причо- рних форм сполук формули (І) включає рідинну му вказані суміші містять всі діастереомери та хроматографію із застосуванням хіральної неру- енантіомери основної молекулярної структури. хомої фази. Вказані чисті стереохімічно ізомерні

Більш конкретно, стереогенні центри можуть мати форми можуть бути також одержані з відповідних

В- чи 5-конфігурацію; замісники на бівалентних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних циклічних (частково) насичених радикалах можуть вихідних матеріалів, за умови, що реакція прохо- мати цис- чи транс-конфігурацію. Стереохімічно дить стереоспецифічно. Якщо потрібний конкрет- ізомерні форми сполук формули (І) мають вважа- ний стереоізомер, то вказану сполуку краще син- тися такими, що входять до обсягу даного ви- тезують з використанням стереоспецифічних находу. методів. Ці методи краще використовують енанті-

Згідно номенклатурним правилам СА5, якщо в омерно чисті вихідні матеріали. молекулі присутні два стереогенні центри з відо- Винахід також включає похідні сполуки (які мою абсолютною конфігурацією, то дескриптором звичайно називають "проліками") фармакологічно-

К чи 5 позначають (на основі правила черговості активних сполук за винаходом, що розкладаються

Кана-Інголда-Прелога) хіральний центр з наймен- іп мімо з утворенням сполук за винаходом. Проліки шим порядковим номером, який є опорним цент- звичайно (але не завжди) мають нижчу активність ром. Конфігурація другого стереогенного центра по відношенню до цільового рецептора, ніж сполу- вказується за допомогою відносних дескрипторів ки, до яких вони деградують. Проліки є особливо

ІКТ, чи ІК", де КЕ" завжди визначається як корисними у тих випадках, коли потрібна сполука опорний центр, і (КЕ",А"| позначає центри з однако- має хімічні чи фізичні властивості, що роблять її вою хіральністю, а (К",57"| позначає центри з різ- введення складним чи неефективним. Наприклад, ною хіральністю. Наприклад, якщо хіральний бажана сполука може бути малорозчинною, вона центр з найменшим порядковим номером має може погано транспортуватися крізь епітелій сли- конфігурацію 5, а другий центр - К, то стереоде- зової, або вона може мати небажано короткий пе- скриптор буде позначатися 5-(К",5"|. Якщо вико- ріод напіввиведення з плазми. Додаткове обгово- ристовуються позначення "о" та "ВД": положення рення проліків можна знайти (у е0ейПа, М.9. еї аї., старшого замісника на асиметричному атомі кар- "Ргодшдв", ЮОгид Оєїїмеїу бузієтв, 1985, рр.112- бону у кільцевій системі, що має меншій номер 176, та Огидв, 1985, 29, рр.455-473). кільця, завжди довільно визначається як положен- Форми проліків фармакологічно-активних спо- ня "о" середньої площі, утворюваної кільцевою лук за винаходом є загалом сполуками формули системою. Положення старшого замісника на дру- (І), їхніми фармацевтично прийнятними солями гому асиметричному атомі карбону у кільцевій приєднання кислоти чи основи, їхніми стереохіміч- системі по відношенню до положення старшого но ізомерними формами, їхніми таутомерними замісника на опорному атомі позначається "о, формами та їхніми М-оксидними формами, що якщо він знаходиться з того ж самого боку серед- мають етерифіковану чи амідовану кислотну гру- ньої площі, утворюваної кільцевою системою, або пу. Такі етерифіковані кислотні групи включають "Вр", якщо він знаходиться з іншого боку середньої групи формули -СООК", де К" позначає Сі.в-алкіл, площі, утворюваної кільцевою системою. феніл, бензил чи одну з таких груп:

Ми відзначаємо, що заміщений атом карбону у І положенні 4 піперидинільного фрагмента є ахіра- інбк : | ій льним атомом; тому сполуки формули (І) можуть ко мати у своїй структурі щонайменше один стерео- Амідовані групи включають групи формули - генний центр завдяки хіральному заміснику В, В2, СОМВУВУ, де РУ позначає Н, Сі-в-алкіл, феніл чи

ВЗ, Я? чи 85. бензил, і В: позначає -ОН, Н, Сі-в-алкіл, феніл чи

Таутомерні форми сполук формули (1) бензил. мають включати такі сполуки формули (І), у яких, Сполуки за винаходом, які мають аміногрупу, наприклад, енольна група перетворюється на ке- можуть бути дериватизовані кетоном чи альдегі- то-групу (кето-енольний таутомеризм). дом, таким як формальдегід, з утворенням основи

М-Оксидні форми сполук формули (І) мають Манніха. Така основа у водному розчині гідролізу- включати такі сполуки формули (І), у яких один чи ється за реакцією першого порядку. кілька атомів нітрогену окислені до так званого М- Краще, орган є серцем, мозком, печінкою, ле- оксиду, зокрема, такі М-оксиди, у яких окисленим є генями чи нирками, і ссавець є людиною. нітроген піперидинільного фрагмента та/або іміда- Більш конкретно, кращий варіант втілення да- золільного фрагмента. ного винаходу стосується агента для зменшення ішемічного ураження серця ссавця, що включає як її проліків. активний інгредієнт сполуку формули (І), її фарма- Краще, орган є серцем, мозком, печінкою, ле- цевтично прийнятні солі приєднання кислоти чи генями чи нирками, а ссавець є людиною. основи, її стереохімічно ізомерні форми, її тауто- Більш конкретно, кращий варіант втілення да- мерні форми та її М-оксидні форми. Краще, сса- ного винаходу стосується фармацевтичної компо- вець є людиною. зиції для зменшення ішемічного ураження серця у

Станами, пов'язаними з ішемічним ураженням ссавця, що містить фармацевтично прийнятний серця є, наприклад, синдром ішемічної хвороби носій та, як активний інгредієнт, терапевтично серця, стенокардія, нестабільна стенокардія, сте- ефективну кількість сполуки формули (1), її фар- нокардія після інфаркту міокарда, інфаркт міокар- мацевтично прийнятних солей приєднання кисло- да, гострий інфаркт міокарда, кардіозахист при ти чи основи, її стереохімічно ізомерних форм, її традиційній хірургії із застосуванням штучного таутомерних форм, її М-оксидних форм та її пролі- кровообігу (СРВ), а також при серцевій хірургії без ків. Краще, ссавець є людиною. штучного кровообігу, при хірургії не на серці у па- Більш конкретно, кращий варіант втілення да- цієнтів з відомою ішемічною хворобою серця ного винаходу стосується фармацевтичної компо- (САЮ) чи з ризиком такого захворювання, та при зиції для зменшення ішемічного ураження мозку у коронарному рестенозі після черезшкірної транс- ссавця, що включає фармацевтично прийнятний люмінальної ангіопластики (РТСА). В рамках цієї носій та, як активний інгредієнт, сполуку формули заявки, ішемічні ураження мають тлумачитися як (І), ї фармацевтично прийнятні солі приєднання будь-які ураження будь-якої частини серця, вклю- кислоти чи основи, її стереохімічно ізомерні фор- чаючи коронарні артерії, і включаючи пряме клі- ми, її таутомерні форми, її М-оксидні форми та її тинне ураження, спричинене, наприклад, нестачею проліки. Краще, ссавець є людиною. кисню, а також непряме ураження. Інший кращий варіант втілення даного вина-

Більш конкретно, кращий варіант втілення да- ходу стосується фармацевтичної композиції для ного винаходу стосується агента для зменшення індукування кардіозахисного ефекту у ссавця, що ішемічного ураження мозку ссавця, що містить як включає фармацевтично прийнятний носій та, як активний інгредієнт сполуку формули (І), її фарма- активний інгредієнт, сполуку формули (І), її фар- цевтично прийнятні солі приєднання кислоти чи мацевтично прийнятні солі приєднання кислоти чи основи, її стереохімічно ізомерні форми, її тауто- основи, її стереохімічно ізомерні форми, її тауто- мерні форми та її М-оксидні форми. Краще, сса- мерні форми, її М-оксидні форми та її проліки. вець є людиною. Краще, ссавець є людиною.

Станами, пов'язаними з інсультом, є, напри- Інший кращий варіант втілення даного вина- клад, атеросклеротична цереброваскулярна хво- ходу стосується фармацевтичної композиції у фо- роба, така як, наприклад, гіпоперфузія та артеріо- рмі кардіоплегічного розчину, що містить ефектив- генні емболи; проникна хвороба артерій; ну кількість сполуки формули (І), її фармацевтично кардіогенна емболія, така як, без обмеження, фіб- прийнятних солей приєднання кислоти чи основи, риляція передсердь, хвороба клапанів та вентри- її стереохімічно ізомерних форм, її таутомерних кулярні тромби; криптогенний інсульт; та інші форм, її М-оксидних форм, її проліків та придатний менш поширені причини, такі як, наприклад, про- носій. тромбічні стани, розтини, артеріїт, мігрень чи ва- В іншому кращому варіанті втілення, сполуки зоспазм та зловживання лікарськими засобами. за винаходом можуть бути введені у комбінації,

Ішемічне ураження тлумачиться як будь-яке ура- одночасно чи по черзі з антитромботичним аген- ження будь-якої частини мозку, включаючи пряме том та/або ангіогенним фактором росту. Як антит- клітинне ураження, спричинене, наприклад, неста- ромботичний агент може бути вибраний будь-який чею кисню, та непряме ураження, наприклад, під- агент, що, як відомо, виявляє такий ефект, напри- вищення внутрішньочерепного тиску. клад, без обмеження, антагоніст глікопротеїну

Більш конкретно, кращий варіант втілення да- Пр/хіа, інгібітор тромбіну, інгібітор фактора Ха, ного винаходу стосується агента для індукування інгібітор шляху тканинного фактора, антагоніст кардіозахисного ефекту у ссавця, що містять як тромбінового рецептора чи низькомолекулярний активний інгредієнт сполуку формули (1), її фар- гепарин. Як ангіогенний фактор росту може бути мацевтично прийнятні солі приєднання кислоти чи вибраний фактор росту судинного ендотелію основи, її стереохімічно ізомерні форми, її тауто- (МЕС), такий як ті, що були розкриті (у ОВ- мерні форми, її М-оксидні форми та її проліки. Ка- 2332373 А (Мегек є Со, Іпс.))Ї, вміст якого включе- рдіозахисний ефект позначає ефект, при якому ний до даної заявки за посиланням, або, напри- тканина серця є більш захищеною від ішемії, ніж клад, розкриті (у УМО 98/07832 (І пдмід Іпбзійше ог незахищена тканина серця. Сапсег гезеагоп) чи УМО 98/49300 (СоПаїгегаї

В інших кращих варіантах втілення орган є ле- Тнегарешііс5)|Ї. Зазначений вище варіант втілення генями, печінкою чи нирками. має ту перевагу, що зменшується ризик гострого

Винахід також стосується фармацевтичної коронарного ішемічного синдрому у пацієнтів з композиції для зменшення ішемічного ураження ризиком вказаного синдрому. Пацієнти з ризиком органа у ссавця, що включає фармацевтично при- включають осіб з початковими симптомами коро- йнятний носій та, як активний інгредієнт, терапев- нарного ішемічного синдрому, які внаслідок цього тично ефективну кількість сполуки формули (1), її мають більшу, ніж у осіб без таких симптомів, ймо- фармацевтично прийнятних солей приєднання вірність подальшого тромбозу та ішемічного ура- кислоти чи основи, її стереохімічно ізомерних ження тканин. Особливо це стосується пацієнтів з форм, її таутомерних форм, її М-оксидних форм та коронарним інфарктом, яким було введено фар-

мацевтичну композицію за зазначеним варіантом ням мають бути перетворені на препарати у рідкій втілення протягом б годин з моменту виникнення формі. інфаркту та до початку вираженого утворення кро- У залежності від способу введення, фармаце- в'яних зсідків. У цьому випадку зазначений варіант втична композиція, краще, включає від 0,05 до втілення забезпечує для пацієнта зниження ймові- 9995 мас, ще краще, від 0,1 до 7095 мас, активного рності подальшого утворення зсідків при змен- інгредієнта, і від 1 до 99,9595 мас, ще краще, від 30 шенні ураження тканини та посилення відновлен- до 99,995 мас, фармацевтично прийнятного носія, ня тканини. Також це стосується пацієнтів, які де всі процентні частки вказані у розрахунку на одержують тромболітичне лікування з приводу композицію в цілому. оклюзії периферичних артерій, чи загалом ліку- Належні дози вибирають у залежності від та- вання тромбозу, спричиненого вивільненням тро- ких факторів, як симптоми, вік, вага тіла та спосо- мбу та обструкцією черепної кровоносної судини. би введення, але у випадку парентерального вве-

Таким чином, винахід також стосується фар- дення, такого як ін'єкції дорослим особам, мацевтичної композиції для лікування ссавця, який протягом доби може бути введено від 0,01мг до зазнав ішемічного нападу, що включає ефективну 1,0г сполуки за винаходом, одразу чи кратними кількість сполуки за винаходом та, щонайменше, дозами у кілька прийомів. У випадку перорального другий терапевтичний агент, включаючи антитро- введення дорослим особам, протягом доби може мботичний агент та/або ангіогенний фактор росту, бути введено від 0,1мг до Зг сполуки за винахо- чи їхні відповідні фармацевтично прийнятні солі дом, одразу чи кратними дозами у кілька прийомів. приєднання кислоти чи основи, їхні стереохімічно Фармацевтична композиція може додатково ізомерні форми, їхні таутомерні форми, їхні М- містити різні інші інгредієнти, відомі фахівцям, на- оксидні форми та їхні проліки і придатний носій, а приклад, стабілізатор, буферний агент, емульгу- також використання сполуки за винаходом для вальний агент, агент регулювання в'язкості, пове- виготовлення лікарського засобу для зменшення рхнево-активну речовину чи консервант. ішемічного ураження серця, який включає сполуку Краще, фармацевтична композиція вводиться за винаходом та, щонайменше, другий терапевти- внутрішньовенно, наприклад, шляхом інфузії (три- чний агент, включаючи антитромботичний агент валого внутрішньовенного введення) чи шляхом та/або ангіогенний фактор росту. введення болюсу.

Конкретніше, сполука формули (1), її фарма- Далі, даний винахід також стосується викорис- цевтично прийнятні солі приєднання кислоти чи тання сполуки формули (І), її фармацевтично при- основи, її стереохімічно ізомерні форми, її тауто- йнятних солей приєднання кислоти чи основи, її мерні форми, її М-оксидні форми, її проліки та її стереохімічно ізомерних форм, її таутомерних композиції можуть також мати високий потенціал форм, її М-оксидних форм та її проліків, а також для зберігання донорських органів. будь-якої з її вищезгаданих фармацевтичних ком-

Агент для зменшення ішемічного ураження ор- позицій для виробництва лікарського засобу для гана у ссавця за даним винаходом може бути вве- зменшення ішемічного ураження органа у ссавця. дений рег зе. Однак, він може звичайно вводитися Краще, орган є серцем, мозком, печінкою, ле- у різних фармацевтичних формах, призначених генями чи нирками, а ссавець є людиною. для введення. Як відповідні композиції можуть Більш конкретно, кращий варіант втілення да- бути названі всі композиції, що звичайно викорис- ного винаходу стосується використання сполуки товуються у лікарських засобах для системного формули (І), її фармацевтично прийнятних солей введення. Для виготовлення фармацевтичної ком- приєднання кислоти чи основи, її стереохімічно позиції за даним винаходом, ефективну кількість ізомерних форм, її таутомерних форм, її М- конкретної сполуки, необов'язково, у формі солі оксидних форм та її проліків, а також будь-якої з її приєднання кислоти, як активний інгредієнт, пере- вищезгаданих фармацевтичних композицій для мішують до одержання однорідної суміші з фар- виробництва лікарського засобу для зменшення мацевтично прийнятним носієм, який може мати ішемічного ураження серця у ссавця, краще, у лю- різноманітні форми у залежності від форми препа- дини. рату, потрібної для введення. Такі фармацевтичні Більш конкретно, кращий варіант втілення да- композиції, бажано, є дозованими лікарськими ного винаходу стосується використання сполуки формами, придатними, зокрема, для введення формули (І), її фармацевтично прийнятних солей шляхом парентеральної ін'єкції чи інфузії. Напри- приєднання кислоти чи основи, її стереохімічно клад, при виготовленні композиції може бути вико- ізомерних форм, її таутомерних форм, її М- ристане будь-яке звичайне фармацевтичне сере- оксидних форми та її проліків, а також будь-якої з довище. Для парентеральної композиції, носій її вищезгаданих фармацевтичних композицій для буде звичайно включати стерильну воду, щонай- виробництва лікарського засобу для зменшення менше, більшою частиною, хоч можуть бути дода- ішемічного ураження мозку у ссавця, краще, у лю- ні інші інгредієнти, наприклад, для поліпшення дини. розчинності. Можуть бути одержані, наприклад, Далі, даний винахід також стосується викорис- розчини для ін'єкцій, у яких носій включає сольо- тання сполуки формули (І), її фармацевтично при- вий розчин, розчин глюкози чи суміш сольового та йнятних солей приєднання кислоти чи основи, її глюкозного розчинів. Можуть бути також виготов- стереохімічно ізомерних форм, її таутомерних лені суспензії для ін'єкцій, у яких можуть бути ви- форм, її М-оксидних форм та її проліків, а також користані відповідні рідкі носії, суспендувальні будь-якої з її вищезгаданих фармацевтичних ком- агенти і т.п. Передбачаються також препарати у позицій для виробництва лікарського засобу для твердій формі, які незабаром перед використан- індукування кардіозахисного ефекту у ссавця,

краще, у людини. Сполуки формул (І-а), «І-Б), (І-е), (І-а), (І-е), «І-9,

Далі, даний винахід також стосується викорис- (І-9) та (І-п) можуть бути одержані також шляхом тання сполуки формули (І), її фармацевтично при- проведення реакції проміжної сполуки формули йнятних солей приєднання кислоти чи основи, її (ПП) за будь-якою з реакцій, показаних на схемі стереохімічно ізомерних форм, її таутомерних реакції (2). У зазначених реакціях, всі змінні мають форм, її М-оксидних форм та її проліків, а також значення, визначені у формулі (І), а М/ разом з будь-якої з її вищезгаданих фармацевтичних ком- приєднаним до нього фрагментом дорівнює В"; позицій, для виробництва лікарського засобу для прикладами М/ є алкіл, Аг чи Неї. лікування ссавця, який зазнав ішемічного нападу, Реакція (а) проводиться у придатному розчин- що включає введення ефективної кількості сполу- нику, такому як дихлоретан, та з використанням ки за винаходом та, щонайменше, другого терапе- ВОС2О. Реакція зручно проводиться протягом кі- втичного агента, включаючи антитромботичний лькох годин при кипінні зі зворотним холодильни- агент та/або ангіогенний фактор росту, чи їхні від- ком. повідні фармацевтично прийнятні солі приєднання Реакція (Б) проводиться у придатному розчин- кислоти чи основи, їхні стереохімічно ізомерні фо- нику, такому як ТГФ. Реакція зручно проводиться рми, їхні таутомерні форми, їхні М-оксидні форми протягом від однієї до кількох годин при кімнатній та їхні проліки, і придатного носія. температурі.

Винахід також стосується способу зменшення Реакція (с) проводиться у придатному розчин- ішемічного ураження органа, зокрема, серця нику, такому як дихлорметан, у присутності прида- та/або мозку, у ссавця, зокрема, у людини, чи спо- тної основи, такої як ЕВМ, при кімнатній темпера- сіб індукування кардіозахисного ефекту у ссавця, турі протягом однієї години. який включає стадію введення вказаному ссавцю, Реакція (а) проводиться у придатному розчин- що потребує такого лікування, терапевтично ефе- нику, такому як ТГФ чи ДМФ, при кімнатній темпе- ктивної кількості сполуки формули (І), її фармаце- ратурі протягом кількох годин, причому викорис- втично прийнятних солей приєднання кислоти чи тання основи непотрібне. основи, її стереохімічно ізомерних форм, її тауто- Реакція (е) проводиться при кипінні зі зворот- мерних форм, її М-оксидних форм та її проліків, а ним холодильником в ацетоні чи ДМФ у присутно- також будь-якої з її вищезгаданих фармацевтич- сті придатної основи, такої як карбонат калію, і них композицій. може бути зручно проведена при 807С.

Далі, даний винахід також стосується викорис- Реакція (ї) проводиться у придатному розчин- тання сполуки формули (І), її фармацевтично при- нику, такому як дихлорметан, у присутності прида- йнятних солей приєднання кислоти чи основи, її тної основи, такої як триетиламін, та при кімнатній стереохімічно ізомерних форм, її таутомерних температурі протягом приблизно від 30 до 120 форм, її М-оксидних форм та її проліків, а також хвилин. будь-якої з її вищезгаданих фармацевтичних ком- Реакція (9) проводиться у придатному розчин- позицій для виробництва лікарського засобу для нику, такому як ацетонітрил, при кипінні зі зворот- профілактики та/або лікування серцевого чи цере- ним холодильником протягом 24 годин. брального ішемічного нападу у ссавця. Реакція (п) проводиться в різних умовах, у за-

Сполуки за винаходом можуть бути загалом лежності від Е!; наприклад, якщо Б'-СЕз, то реак- одержані шляхом послідовних стадій, кожна з яких ція проводиться у присутності триетиламіну у дих- є відомою фахівцю в даній області. Зокрема, спо- лорметані при -78"С протягом 1 години. Рог луки формули (І-а) можуть бути одержані шляхом В'-МН», реакція проводиться у діоксані протягом проведення реакції проміжної сполуки формули (І) 12 годин при температурі кипіння зі зворотним згідно схеми реакції (1), причому реакція прово- холодильником. Для В/-СНвз, реакція проводиться диться у придатному інертному щодо реакції роз- у дихлорметані при кімнатній температурі протя- чиннику, такому як толуол, у присутності придатної гом З годин у присутності триетиламіну. основи, такої як триетиламін. У схемі реакції (1), Реакція (ї) проводиться у придатному розчин- усі змінні мають значення, визначеними у формулі нику, такому як ізопропанол, при температурі ки- (), а М/ разом з приєднаним до нього фрагментом піння зі зворотним холодильником протягом 12-36 дорівнює В"; прикладами М/! є алкіл, Аг чи Неї. годин.

Прикладом М/ЛОС(:О)СІ є хлорформіат. Реакція (Ї) проводиться у придатному розчин-

Схема 1 нику, такому як ацетонітрил, при температурі ки- ще т ; око, ай пня зі зворотним холодильником протягом 24

СЕ ее У ун Ми и ж д .

Ка я кп плпт Ат тт тт тутттеттяя ін А з 5 ж

ЕН й

Схема 2 Схема 4 ях Ме й і лена о ни Ї я й ї А ; Є - ще и Ж й зу ва

Її Я їа) и В ВА 2 в--мна І-Й (в З нина й г і іль , - В в - мс мехстка ії) (в) тенет стттатч олій ак, (б, вто, М я? (їв. в її І т, її ось пу ї о ; її они нн я НИ: МН Шк І на ий й а 7 у. ч мех І веди пеівіречпднутспантут пксічтсктечйенн, (НУбуе- нести або х (в) " «б що М 2: ї й ь іїгу я ЖИ 419) в ни їв) ве і «-Я. в р й зон

Фо й" Тк. я

У її пе) й як см ! С Ме ко в, пт п пу У протріть точні ія льне дід і: чі А, ї--а М й . їм ог Схема реакції 4 включає стадію (а), на якій не вай проводять реакцію ацилхлориду зображеного на по діяча схемі типу із заміщеним первинним аміном, напри- чігхв!, С МН іч клад, бензиламіном, у присутності придатної осно- свв ви, такої як ЕВМ, та у придатному інертному щодо пак 15, . ї-

Ффофен в КАТЯ Неа реакції розчиннику, такому як дихлорметан. Реак- во (в ція може бути зручно проведена при кімнатній те- щи Ж - яд мпературі. На наступній стадії (б) продукт приєд- в ї ік за - Є нання, утворений на стадії (а), кип'ятять зі ве фр зворотним холодильником у 5ОСІ», після чого про- се гуд й в водять реакцію одержаного продукту з відповідно дб заміщеним 2,2-диметоксіетиламіном у інертному ак ге щодо реакції розчиннику, такому як ДМФ, напри- - клад, при кімнатній температурі (стадія с). На ста- їв, дії (4) циклізують продукт приєднання, одержаний

Сполуки формули (І-с) можуть бути також оде- на стадії (с), у вуглеводні (НС) з утворенням замі- ржані шляхом проведення реакції проміжної спо- щеного імідазолільного фрагмента. луки формули (ІМ) з галогенідом. У вказаній реак- Проміжні сполуки формули (ІІ) можуть бути ції, всі змінні мають значення, визначені у формулі одержані зі сполук формули (І-с) шляхом селекти- (І). Реакція проводиться з основою, такою як Ман вного відновлення алкілоксикарбонільної групи (6095 у мінеральному маслі) та в інертному щодо піперидинільного фрагмента у відповідності до реакції розчиннику, такому як ДМФ чи ТГФ. такої реакції:

Я тн т я и ям ж « . вона ке к н я щі ; 4 пні сік тт ті уп етепіттоіютнанятнститня р ях -

Є я зе ше ! а

У дя чай м ах (в) (й) Оп)

Вихідний матеріал та проміжні сполуки фор- Реакція проводиться у присутності придатної мул (11), (ІП) та (ІМ) - це сполуки, які є комерційно основи, такої як КОН, у придатному інертному що- доступними або можуть бути одержані у відповід- до реакції розчиннику, такому як 2-пропанол, та ності до методик проведення реакцій, загальнові- при температурі кипіння зі зворотним холодиль- домих в даній області техніки. ником.

Проміжні сполуки формули (Ії) можуть бути Проміжні сполуки формули (ІМ) можуть бути одержані у відповідності до наведеної нижче схе- одержані шляхом гідрування сполуки формули (І- ми реакції (4), де всі змінні мають значення, ви- с) за такою реакцією: значені у формулі (1):

Я в Її я Приклад АЗ

В | Ї д г. Її Я ше Суміш проміжної сполуки 2 (0,47моль) у ДМФ ій -- (750мл) охолоджують на льодяній бані. Додають і пн по краплях 2,2-диметоксіетанамін (0,54моль), роз-

Х Бе чинений у ДМФ. Суміш перемішують при кімнатній ї-к ї-бю температурі протягом ночі. Розчинник випарову- по па ють. Вихід: 210г (10095). М-(2,2-диметоксіетил)-1- де всі змінні мають значення, визначені у фо- метил-4-феніл-М-(фенілметил)-4- рмулі (І). Реакція проводиться у присутності ката- піперидинкарбоксімідаміду дигідрохлориду (про- лізатора, такого як Ра/С (1095) у метанолі при по- міжн. сп. 3). мірно підвищеній температурі. Приклад А4

Зрозуміло, що у наведених вище та нижче ре- Суміш проміжної сполуки З (0,47моль) у вн акціях продукти реакції можуть бути виділені з ре- НОЇ (1500мл) перемішують до утворення мутного акційного середовища і, якщо треба, далі очищені розчину, потім промивають СНеСіг (900мл), пере- методами, загальновідомими фахівцям в цій обла- мішують при 80"С протягом 1 години, охолоджу- сті техніки, такими як екстракція, кристалізація та ють, підлуговують за допомогою 5095 розчину хроматографія. Далі, зрозуміло, що продукти реа- Маон та екстрагують СНоСі». Органічний шар ві- кції, які існують у більш ніж одній енантіомерній докремлюють, осушають (МазО»4), фільтрують і формі, можуть бути виділені з їхньої суміші відо- розчинник випаровують. Залишок кристалізують з мими методами, зокрема, препаративною хрома- СніСМ. Осад збирають на фільтрі та висушують. тографією, такою як препаративна ВЕРХ. Вихід: 38,3г 00 (2590) /1-метил-4-феніл-4-(1-

Наведені далі приклади ілюструють даний ви- (фенілметил)-1Н-імідазол-2-іл|піперидину (про- нахід, не обмежуючи його. міжн. сп. 4).

Експериментальна частина Приклад А5

Для деяких сполук не було експериментально Суміш сполуки 1 (0,089моль) у метанолі визначено абсолютну стереохімічну конфігурацію (25О0мл) гідрують при 507"С, використовуючи Ра/С стереогенного атому (атомів) карбону, що входять 1095 (Зг) як каталізатор. Після поглинання водню до їхнього складу. У цих випадках стереохімічно (Текв.) каталізатор збирають на фільтрі та фільт- ізомерну форму, яку було виділено першою, поз- рат випаровують. Залишок кристалізують з начають "А", а другу - "В", без подальшого поси- СнНіСМ. Осад збирають на фільтрі та висушують. лання на фактичну стереохімічну конфігурацію. Вихід: 23,89г (9090) етил-4-феніл-4-(1Н-імідазол-2-

Однак, вказані ізомерні форми "А" та "В" можуть іл)-1-піперидинкарбоксилату (проміжн. сп. 5). бути однозначно охарактеризовані фахівцем в цій Приклад Аб області техники за допомогою відомих в цій облас- Суміш проміжної сполуки 5 (0,02бмоль) та ті техніки методів, таких як, наприклад, рентгенів- КОН (0,26моль) у 2-пропанолі (150мл) перемішу- ська дифракція. Методика виділення детально ють та нагрівають до кипіння зі зворотним холоди- описана нижче. льником протягом 10 годин. Розчинник випарову-

Тут та надалі, "ДМф" позначає /-М,М- ють. Залишок розводять у НгО і суміш екстрагують диметилформамід, "ТГФ" позначає тетрагідрофу- СНесСіІ». Органічний шар відокремлюють, осуша- ран, і "СІРЕ" позначає простий діїзопропіловий ють, фільтрують і розчинник випаровують. Вихід: ефір. 9 Аг 4-феніл-4-|1-(фенілметил)-1Н-імідазол-2-

А. Одержання проміжних сполук іл|піперидину (проміжн. сп. 6).

Приклад А1 Приклад А7 1-Метил-4-феніл-4-піперидинкарбонілхлорид Реакція під атмосферою М». Суміш проміжної (0,49моль) додають порціями при кімнатній темпе- сполуки 5 (0,0033моль) у ДМФ (5мл) та ТГФ (5мл) ратурі при перемішуванні до суміші бензолмета- додають по краплях до розчину ман, 6095 у міне- наміну (0,49моль) та //М,М-діетилетанаміну ральному маслі (0,004моль), у ТГФ (10мл), пере- (1,22З3моль) у СНосі» (2500мл). Суміш перемішу- мішуваного при кімнатній температурі. Суміш пе- ють при кімнатній температурі протягом 1 години. ремішують протягом однієї години при кімнатній

Додають КоСОз (150мг) та НгО. Суміш перемішу- температурі. Потім додають по краплях розчин 4- ють та розділяють на шари. Водний шар екстрагу- (ацетилокси)бензолметанолу (0,004моль) у Т/Ф і ють СНеСі». Об'єднаний органічний шар осушають одержану реакційну суміш екстрагують СНесСі». (М9505), фільтрують і розчинник випаровують. Відокремлений органічний шар осушають

Вихід: 144г (9596) 1-метил-4-феніл-М- (Ма?»?5О»4), фільтрують і розчинник випаровують. (фенілметил)-4-піперидинкарбоксаміду (проміжн. Залишок очищають методом хроматографії на сп. 1). короткій відкритій колонці із силікагелем (елюент:

Приклад А2 СН. СНзОН/МН») 95/5). Чисті фракції збирають і

Суміш проміжної сполуки 1 (0,47моль) у ОСІ» розчинник випаровують. Вихід: 1,33г етил-4-феніл- (750мл) перемішують та нагрівають до кипіння зі 4-11-((4-метилкарбокси)фенілметил)-1Н-імідазол-2- зворотним холодильником протягом 1 години. Ро- іл|І-1-піперидинкарбоксилату (проміжн. сп. 7). зчинник випаровують. Двічі додають толуол та В. Одержання кінцевих сполук знов випаровують. Вихід: 190г (10095). М-(хлор-(1- Приклад ВІ метил-4-феніл-4- Суміш проміжної сполуки 4 (0,05моль) та М,М- піперидиніл)метилен|ібензолметанаміну /моногід- діетилетанаміну (0,15моль) у толуолі (750мл) пе- рохлориду (проміжн. сп. 2). ремішують при 100"С. Додають по краплях етил- хлорформіат (0,25моль) і реакційну суміш перемі-

шують та нагрівають до кипіння зі зворотним хо- ОК лодильником протягом 1 години, а потім охоло- (0,0059моль) у СНУСМ (7Омл) пере- джують. Суміш виливають у водний розчин КгСОз (35г К2СО»з). Шари розділяють. Водний шар екстра- мішують та нагрівають до кипіння зі зворотним гують СНеСі». Відокремлений органічний шар осу- холодильником протягом 24 годин. Розчинник ви- шають (Мо5О54), фільтрують та розчинник випаро- паровують. Додають воду. Цю суміш екстрагують вують. Залишок очищають на силікагелі на СНосСі». Відокремлений органічний шар осушають скляному фільтрі (елюент: СН2СіуСаНьОН 98/2). (Маг25О», безводний), фільтрують і розчинник ви-

Потрібні фракції збирають і розчинник випарову- паровують. Залишок кристалізують з СІРЕ, збира- ють. Залишок кристалізують з СНІЗСМ, збирають на ють на фільтрі та перекристалізовують з СНЗСМ, фільтрі та висушують. Вихід: 16,7г (86905) етил-4- збирають на фільтрі та висушують. Вихід: 0,3Зг феніл-4-1-(фенілметил)-1Н-імідазол-2-іл|-1- сполуки 4; т.пл. 84,26. піперидинкарбоксилату (Сполука 1). Приклад В5 ооо

Приклад В2

Одержання сполуки 2 о

Одержання сполуки 5 су

Суміш сполуки 4 (0,0001моль) у 6Н НОСІ - ча (22,вмл) перемішують та нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Реа- . . кційну суміш підлуговують, а потім екстрагують й Бензоїпхпорид (0,0023моль) додають до сумі- СНосСі». Відокремлений органічний шар осушають ші проміжної сполуки 6 (0,0019моль) та М,М- (Ма»?5О», безводний), фільтрують і розчинник ви- діеєтилетанаміну (0,0024моль) У СНеСІ (15мл), пе- паровують. Залишок перекристалізовують з СІРЕ, ремішуваної при кімнатній температурі. Реакційну збирають на фільтрі та висмпмють Вихіл' 0,24г суміш перемішують протягом ЗОхв. при кімнатній (6295) сполуки 5 температурі. Додають воду. Шари розділяють. Приклад вв. ОА

Водний шар екстрагують СНеоСі». Об'єднані органі- чні шари осушають (Ма»5Ой4), фільтрують та роз- ра чинник випаровують. Залишок очищають хромато- Одержання сполуки 6 графією на короткій відкритій колонці з силікагелем (елюент: СНегСіІгЛ(СНзОН/МНз) 98/2).

Чисті фракції збирають і розчинник випаровують. Я

Залишок перекристалізовують з н-гексану, збира- Ізоціанатобензол . (0,0094моль) додають по й : сп. о краплях до проміжної сполуки 6 (0,0094моль) у ють на фільтрі та висушиуєт Де пит т) ТГФ (50мл) і реакційну суміш перемішують протя- сполуки 2; т.пл. 122,776. р-н ( ре ціину су ре! У р

Приклад ВЗ | гом ЗОхв. при кімнатній температурі. Додають воду ; і цю суміш екстрагують СНесСі». Відокремлений ) органічний шар осушають (Ма50О4), фільтрують та розчинник випаровують. Твердий залишок проми-

Одержання сполуки З вають 2-пропаноном, збигсол сл нти! те вИ- сушують. Вихід: 2,7г (6895) у є

Приклад В7 й

Реакція під атмосферою М». Розчин проміжної сполуки 5 (0,0054моль) у ДМФ (1Омл) та ТГФ о 7 (1Омл) додають по краплях до Ман (0,00624моль) держання сполуки у ТГФ (Збмл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім додають по краплях метил-4-(бромметил)бензоат Метил-2-ізоціанатобензоат (0,0007моль) до- (0,00624моль) у ТГФ (5мл) і реакційну суміш пере- дають до проміжної сполуки 6 (0,0007моль) у ТГФ мішують при 602С протягом З годин. Додають воду (1Омл) і реакційну суміш перемішують протягом З і суміш екстрагують СНоСі». Об'єднані органічні годин при кімнатній температурі. Додають воду і шари осушають (Маг5О»), фільтрують і розчинник цю суміш екстрагують СНеСі». Відокремлений ор- випаровують. Залишок очищають хроматографією ганічний шар осушають (Маг50О4), фільтрують та на короткій відкритій колонці з силікагелем (елю- розчинник випаровують. Залишок (0,4г) очищають ент: СНеСІг(СНЗОнН/МНз) 98/2). Потрібні фракції методом ВЕРХ на / силікагелі (елюент: збирають і розчинник випаровують. Залишок крис- СНеСЬ/СНЗОН 98/2). Потрібні фракції збирають і талізують з СІРЕ, збирають на гіпьтпі та висушу- розчинник випаровують. Вихіп' 0 2г (АК спо- ють. Вихід: 1,7г (70905) спог нт щ луки 7. ро

Приклад ВА пою Приклад В8 бо

Одержання сполуки 4 пе а) Одержання сполуки З

Суміш проміжної сполуки 6 (0,0059моль) та Суміш сполуки З (0,002моль) та Он

(0,02моль) у ТГФ (11мл) та НгО (11мл) перемішу- Приклад В9 ють при кімнатній температурі протягом 24 годин. До суміші проміжної сполуки 7 (0,0018моль) у

Додають НгО. Суміш доводять до рнНб, а потім ТГФ (1Омл) та НО (1Омл) додають ГіОН екстрагують СНеСі». Органічний шар відокремлю- (0,01в8моль). Реакційну суміш перемішують протя- ють, осушають, фільтрують і познпантями випалпаву. гом З годин при кімнатній температурі. Додають ють. Залишок промивають с1 Не воду. Додають СНеоСіг». Реакційну суміш екстрагу- (8395) сполуки 8; т.пл. 251,67: че ють. Органічний шар відокремлюють, осушають (Ма?»?5О»4), фільтрують і розчинник випаровують. о Білий твердий залишок промивають метанолом та р) Одержання сполуки 9 СНесі», а потім висушують. Вихід: 0,54! г етил-4- феніл-4-(1-(4-гідроксифенілметил)-1 Н-імідазол-2- іл|-І-піперидинкарбоксилату (Сполука 12).

Реакція під атмосферою М». Розчин Ман 6095 Були синтезовані такі сполуки, вказані у Таб- (0,000642моль) у ДМФ (2мл) перемішують при кім- лицях 1-5: (Всі точки плавлення (т.пл.) вказані натній температурі. Додають по краплях розчин УГО). сполуки 6 (0,000642моль) у ДМФ (Змл) і реакційну суміш перемішують протягом однієї години при овен кімнатній температурі. Додають СНзі чих (0,001284моль) і реакційну суміш перемішують при її 60"С в апараті високого тиску Раїтг протягом 2 го- ик ЗД: їл шоу дин. Розчинник випаровують. Залишок очищають сл їй методом високоефективної рідинної хроматографії Ка на силікагелі (елюент: СНеСіІг/СНзОН 98/2). Потрі- ев хм У НИ ни по З СТУ ем бні фракції збирають і розчинник випаровують. пато

Вихід: 0,14г (4996) сполуки 9. шНш АК с) Одержання сполуки 10 ние ни НН Пн опо пово» чу п нин ши ОК ши шин ш нишо тини ни чи ЕХ ГЕ шишки

Додають опо краплях 1М АїТН;: у тГгф ПЕ АДТТТТТТЕЄТТТТТТ (0,000444моль) до розчину сполуки 7 : ! Я роти : : (0,000404моль) у ТГФ (5мл), перемішуваного при ПАЮ 0"С. Реакційну суміш перемішують протягом Зохв. : і : оче : : при 0"С. Суміш обробляють 1095 водним розчином шини ин нн нни

МНАСІ і екстрагують ЕІЮАс. Відокремлений органі- : | : : т і : чний шар осушають (Ма»5О»4). фільтрують та роз- ШИ Шк и и о з и оо не ЕН чинник випаровують. Залишок очищають методом | ! : : іч. і Я протиточної ТШХ (СС-ТІ С) на пристрої м ни з ну о ни МИ и ве Ще

Спготаюоп (елюент: СН»СІг/СНЗОН 96/4). Потрі- : ! : Й : в. : : бні фракції збирають і розчинник випаровують. НЕ ЗМЕН в п р и ен

Залишок кристалізують з СНЗОН/Н2гО, збирають на : ' : Й : а Я ! фільтрі та висушують. Вихід: 0,020г (10965) сполуки : і : г ь : ! 9) Одержання сполуки 1 : | : Й че | : є ра ши ше

До розчину сполуки 7 (0,0006469моль) у діок- ! | ! Е ру | Я сані/нг8О 1/1 (бмл) додають порціями іон : Е і Я а і Я (0,00142Змоль). Одержану суспензію перемішують ши нн нин нн ни нин протягом 18 годин при кімнатній температурі. Роз- : ' | шк ! й! ше ! чинник випаровують. Залишок розводять у воді та ВИШ НО МОН КАКАО екстрагують сумішшю ЕЮАс та 1-бутанолу. Орга- ми ШИН я Е беж ! : нічний шар відокремлюють, осушають (Маг50О54), одн нн фільтрують і розчинник випаровують. Залишок ши Ша мак | ЧИ ря розводять у 1Н НСІ, а потім екстрагують ЕОАСс. ЗО МО КИ КК Ки

Органічний шар відокремлюють, промивають роз- ши ни я дО солом, осушають (Маг5О4), фільтрують і розчин- ЗК НК КОКОН КОКИн ник випаровують. Залишок кристалізують з пиши ше ни шк о шини пи

ЕРО/СНоСІг, збирають на фільтрі та висушують. І ! ! ! І !

Вихід: 0,16г (51965) сполуки 11.

дек У, Зо

ТТ АуУ Е в Я : са вин З їй С

ПІІ. й їв

БЕИПЕИПИНПДИППИШШПШИПИПИЦИПИХ ка ши І НЕ ПІП ППП ЛИПИ. | і : ї Н ! пф дптр в : і : б ! й го рама і ООКОСЕЛОН ЗП Ба ЗОН ЗОНИ нини уд три иту : і ! і КО, ж пн фннннтрнндня нн : З ЕНН я ПН Пи : ї Н Н ї кни : кет нон ові і : Е я ; ще паяння фони Н і і 5 і Ї - і ї

Я : і у і С х БО фен І і и Н ролнндуднифмнндтнннняу й ! з : Н ШЕ Не вні Манн певна Н і

РОК В пфркнянккжжжнжююкжнкжжнниженяя і : Н і ! : ре: ! нн панни Н

ОО биту пфанннне пня надання нткняннлнн ння і Н Я й ж Я С Кт

Н Н ї х 1 «т. пмутетуцит ї ! : К Н ї ї і : ї Я : у з іт Ге і і що і кое Н Н

НУ і і : м, пон мам зни: "ами і ї І : її пд Адлддилхдтлтня у Ух Н : і 5 І У 7 Поу нн мини Н і

Я 1 НИ СКЛА пф ун ннннннужня ант Аня чннняна нан ! Н : і див, : соня мин : 1 Н х Я ве фентжнюккниднниин ! Ї ! : г х Н Й

Н : ї ! і: НЕ ЕЕ і : Н | Я Я і і : і їі, : МЕ Канн і | а : і

Дод ї ї зм : і ШИН: зни ниннн нн і і Я

Я ! Е тедетч Ве теиу і Я Я На Е жк МНЕ тт : : і фер НТ | | ром роли | і нене нище нини і М : Е Бон і ! і Е

Бр м НИ нини они : Е і дит Н т і ! : : ї Н кача меми ! маш по и. Ще питанні і : ! і Н ІЙ ї : 1 ! | Н г ях і ва ик дня ї : : Н Яює их і і ! Н ї С Н Н

Е | | ше: ; і ИН НИ: в. і о) Е : : п я рутттрн тт Н ! ВІ : І І Н Н : і : ваш ї і ! тт пен пи Н ки ' Н : ! : ї бух : : НЕ НИЕ ЗІЕ нин чинни знан | і шк : і | і ! і Я ще | нн нн

Кеди дурня Ї й ! : і : і і Ї :

Бр Н нн ни : І 1 і с | ше: в і і

Ї ї Н т ї шо я : г ние пи Тоня і ! і і Я і Н : : і я Н Н ж і ! ШУ пефетрдетт 1 Бі і : нн нд дн -й ! | пиши ши ен нин зни Е

МИ Ні до ; Н і | Н С ! Н нини: : Н : пт Н у. денне Н Н Н і : ще Н : ши шини: Інн ние

В уми тини сти сти ; в : Н реядитртиуттттннин І й ' ! : РО, др ад ї Н нин НЕ пн на і : ї Н й і дует Туди Н Н Н они : чит пряні і ; : ! ТЕ їх АК | : : і б. х ї й те Н Н птпдинчин дить Н С і Н НН Н і : Х Н : : Н М і ВУХ Н ж дн нн Н М Н 53 Н пон нн нн : і ї Н : і Ї й тла! : Н СЯ ! : пеня фени і 5 ї ШЕ і : СЯ т : Кору і 1 ї м КВ фетр ї Н не Н Н й с Я і

У ї Н Н детятянятяняяняяяяя дня Н редут уд Н : Н

Ї Н : р-- Н є Кк ТЕ -4 ро ро т пон нн нини : і : і : 5 г ки ЗАВИНННШН : : ; Н пет нс нттттетннттттттаняуннття ! дат до і бе Н : : | Е ве в ! у нні

Б ро, дер т Н Н ! і (о, ї чх. і Я ! : Н і і с пу фентуднннх еннярвдиння т нннннння Я що : і

БОЖКО: питну фея : ! Н Я Н ще Н Ї пенфннннннннннннннння

Н Н Н й ї шетенянняннннянняня няння Н : Н ї ! Н : ! Я С Н ох ПВХ ВК : Н : а Я С р. і ї фонди : Н щ ф | нн нн и Н зи : Н

ОЗ ОВ ен ува зн ! Н ЕЕ ! Н ; Е Н рел ї о чинни нини і ! СНО що нн нин нин щ ТТГ тт : Е Н и Н ПДК В: і і Н Н цу і Га едДДринннняя

Н : у ' У : і ф Н Н : і і і ! : Бонн ше : уйої

Бендер Я Ме ї і іо вн пис пиммоннин | СИ Н і рок ОВ. рек нини нин Н ! ро: ЕЛЕ г виш по Во

ММ З ншш пиши : і ' Шк: ок : : ведення ри ше | :

Н Н : : Н К яд Н Й Н Н

Н ке т Н : І ї ї Н етянянняянння дня І вл НЕ 7 : Н : Н і Н ер Н у роли і Н : ї : Н Н : і Я Н :

АКТ ни ИН Ми ши

Н : Н : х Н Н Беручи ниву Н : Я : ! | і -я ж ! і рр ни ни !

ПИТИ ТЕТ Н : : і Н : м й і рт ! і : Е ди З : Е БО ї ї понти ннннннннннвня ! - Н Н : ї Ї Н : Н ї : зе і ту фен тро федри Н ся Н Ї : і і її. Н ї Н Н в'я і уза пити Н : Б : шк Н че Н : ї Н 1 Н ! Ї Н І я Н Н ї

Зелене М і і Н дн А к ! М Н і

ГО ро пред Й і ї НЕ со енд ннннннннтвннннннннннннї Н Н

І : ! 4 : Ї ї - Туди Н Н : З Я, Н ди, рені і і й : -й Е Ше і Н : Б і і Н і рання 1 Н : ї І : : бр Н Н Н 7 шететттєєтто сн : : : ин Н Н Н о ТОВ пектнтєкетююткєктнт єння Е Н ТЕБЕ Ефрнннннннннннжнняннняннкнсняя Н і

Е і Я : ПОН ДИКА А Н рої птн няння кофкннння !

Ї Н ! КЕ 7 : й З тн Н Її Н ЕФ в: і Сай у рт і . АК Е щ : | ОС Ж шк '

Тенерднникня і т : Н ї ОН і Байки ! Н Н утлашттцЕ Ти : ї і : детрит : Н Н : 7 БО 1 ве ни ни; : ї Н й ТО Ї птнтттантнтннтнниянт рн Н ! і Я : п : вед і Н Е дини, : пд і к Н ! я : С " 3 Н Н і : г - : у і - ши нн на . нн ни шен їх : : СТЕК ДІ тент ї : у Н : с. і Н і : Н і т : р денді чений оООвивив ЗВ ПОМ й : Н

ПО ИНА шо ши ши ши шия фер нродннннн ния : Е : : ! : репо чнаннння з !

НН ши ши і : Н Н Н тер - : її ж , мин

Н Н 1 и Н По ї Н Н Н ї Н : і Й х Я геть, Кпррушу НА Н Я зай | і 1 : Н З і ї фол ТАЖ Ксеня : Н :

І етеру ай і : рт нн нн нн ння ! ї Н : ак, : г Н ї ! Н Н ' Н В фі Н как кс с і ; Кеди | і о І ; пуд : і і оті рт І Е і ОВ 1 і пивний І і в | р фронті фннттнтннтя Й і : Н ра . : р рин | Н | Б: ! Як ! ши ! і Н х і ь ! Я | 7 і в | і ! ! й ши | ' ! ше | | '

ї Запакня я мий. - я, Й У ї З ек Й і м нх, - «-х «а як ІЙ І: Ж ї Я

Її и петанк пні я М ! ' нь і г ІЗ Н Ї й шиї ! і | 4 і ее і | е і | Є і і :

Н Н (3 1 Н ї Пк поташ миши шишки з ин пн х ту и У ЗОН АН ВИК ВЛА ! | | і 1 ї Еш Неля зі У : щ- : ВЕУ і Холоження МЛ 13, лящ!

ПОВ к КМ Ї С з ! ! пт терїв А я і : : Н Н : і Н і Н Н Н 1 Н Н і і | І) : Н : Н і Ко і Н Н ! Н

ОК ВЕї х | ек ! Е Віті Еш и и є ! ! : и ше | : нишишешЕ ! ї ! : : ооо- : | | ! її і | і : !

Н Е Н т : Н м а аа па За пада па пи .11111111...2.11111111.1.. К.0100112112111с11211ит1111111123111111111111111111111111111111121111111111111.....4 оон и мов ово мом я ин пив ни зн пня

СЕТ Р КЕАД | пи вин до ши ни п п Е ! ! ши ши: | | пиши | | ; ;

Н | Н я Н ит ! Н Е ППО З КО ПЕ ОО НК

Я і ше ФІ ! ! | ПВ и бе ТИ : : і

Н Н Н ча ! Н : Н Н Є Н : ї ї

ПМ НИМИ МКМ АК АК, Е пиши ин ОН Е

Н їй 1 ОЇ дек. ї ки 1 ї на по п по з М шле В Е з Й і су х і ! ЕНН гу НИ: ШИ - | - : і

Н Н : не ї Н і Її ї М Н Н ї ї ! | : ШИ: і | Е пе І І Е Е

Н Н Н Із Н Н 1 Її Н ї : ї : : ред ртуті ддинннннннфннтаненняннння

Н їх Н Уч 1 за Кечиткя. Н : | шви Ор. і і і з й Н Ме і Тепанаю у : Н Н ся Н Н

Н Н Н Н Н З

: І ! | Е й

ТяТт я ! ЦИХ, Й шк ей; і і Н й Н Ру і Н ОБ : Н Н у і їУ ! І Шо ії : Н Н Н : ' : : : й І Е | гу ї ї ї і Гра лини чужини о чле ния и и пт по чи виь ! і І Я ! С Е Ген ер й | дев ! Е- ГофеоляяЗ : : Н С і й Н : ОО по ВИМ НЕ Я ОДНА : Н Н і : Н и и | СК Ї (З ї Е

Н Н Н Х Н м ! Н ГЯЄ Тов | Се ! й. Її Е

Н ї Н де, ї Н 1 Ї : | Н СТ Я ! 1 : | ! : ! ! ! і Н : ї : | | о : і | | ! ! | : | Е

Я Й і : Н Н : ! Н і Й Н федри рутинна фі рн на п а п На НН

ОК х З : реа : Н ГТ В СОМ і КІ ПЗ : ' | р чи НН І ' ! ше | и і | Н Її : Ба Н Н | і | | і. 4 : і Н у / Н Н ЗЕ Ві Ле ОМ Її ЖК | 1 ! Н х Ї : ї | Н | Н зи, ь і ї: : і і ; | ! її

Бі тео : пр Я ! ! | і : : Н ї Н Н Н : а р п в в В

Я Е Е Н ; Е ї п В МЕ ЗЕ СЕК : р і : | Ша : : ше. ! шк зи | : фетннттнннннв діння і : Н : й Н !

БОЖУ і Я б ! Е Е і Е ! е і і : Н і гей : : : ПМ НО а і В КО

Н ( і сг й Н ще Н : ЕЕ ЗУ ех В І Гля БК : | ше : Е : Я ! і ! ях ! ! пи о нн а о НН НН а і ГЕТЕ т Н 5 т І : Й Е С й Я м А Н : : : : Є і і

Н Н Н : Н ї : х Н 1 Н Н

НИ ЗИ НЕ ЗУ КУ : дет і ї ОДА ЗА Н КККК К н КАК А КК А ! і ОО Кжух ПІ ! : ВМ Ек що, Е вет пк : Н Ай Я би ї Коспнн фінти фот інт рннннтфнтт : ня Н : Н ї Оу 1 що, ж і -МВ, НТУ ра аа па аа а аа а п Н : Н із : ї Н :

НИХ МИ МЕ УМ: я : дитя | : нн п п МН ИН ен -д оо ер ; : М ЗЕ ЩЕ ! ноя п : : Н : зай ; ї НИКИ ЗНО ПП В ОП ЗА: і Н Н І : Н НЕ УМ Ж Ї й ! !

Е : ши : і : : ШИ 7 ! г і : : ї : ї : : У Н Н Н Н ен нс нн п п п п нн п п и нн Н 1 Н М шк Н :

НИ НЕ межи : зали і : Н : Н Ї ах А : : : ї дебх : и Н ї і і Е ! і ї Н нн пи п а и пи а п а

М МИ МО и Ган Твбцема й і Н І Н : ї ! : У і і г і В : Н і - ! м : : х. нн : : ! і ї ї буди ЗУ

КЕ Ді У ТА У

Мр ! Ох і ї ит 3 ше ши а : : НЕ : і і их ух Н Н А Бк

Н Н Н З Н Н А ЕК

! і і М Е і : ї ї Н і Н Н ї ве

І НИ ї У тлом 1 он ин ин нн в о по нн нн нн ни оно

Бі і Н Є ви рон І І ЕН С ко То Фа люйо

Н і ' «у ке Н с : ї і їі Н -- ой ---К. і ПО ВИД х Н Н и ту нн жи и о, чн дж юю и хх вими тт що Н ! ! А ! | | БООРОВОо юн ть Ато. ' : : Н : Н Н Н Н К Н Й нн ни нн п З : : КАК : --жх йо Н Н її -Щ- КОВІ: х Н коре ї ї : Н Н Н З Н : : Н Н ва Н Є ї й ї ї ї : Н Н Н : : Н Н Н се З Н : фетру еес тет

Н : і й. і зе ! : НЕ г З Я | :

Н : і і і : Н ! Н Ї ї Н о но і і орі роя ! у Я Н Н Е і і і Бай Й і і Я Я Я ! а І Ї : Я Я Я і !

ЗА ТУ Ніюїа К., Сгатіу О.К., Гатбрегі 0.8.: Тпе ейесів ої - ь гесотрбіпапі гаї н-оріоіїй гесеріог асіїмайоп іп СНО

Е з сей оп рпозрпоїїразе С, |Са?ЧІ апа адепуїуї ншшннни аа однак донна, сусіазе. Вг. У. Рпнаптасої. 120, 1165-1171, 1997).

ОБ По как НИК ННННН В С.1. Матеріали та методи шани шо ши не : Клітинна культура : | м Її. ! : Клітини яєчників китайського хом'ячка (СНО), гону пово чинни пи чук и НИ стабільно трансфековані к- чи д-опіоїдним рецеп- ! ї | еко, я КЕ Е : тором, культивують у середовищі Ігла, модифіко-

Я | й Е В ваному за Дульбекко (ОМЕМ) / живильній суміші в пн п ня Нат"» Р12 (у співвідношенні 1:1) з добавкою 1095 ! | | г: : С | : термоінактивованої сироватки плоду корови та ее дно рони всттотиені розчину антибіотиків, що містить 100МО/мл пені- ! ! | СК і с ! Ї циліну С, 100мкг/мл стрептоміцинсульфату, ! | | Ї : | | 110мкг/мл піровиноградної кислоти та Зб0Омкг/мл І1- р вро Н глутаміну. Клітини гліоми Сб, стабільно трансфе- ! ! : а Я с | і ковані б-опіоїдним рецептором, потребували вико- ни нн сенинш ее чи ристання середовища ОМЕМ, збагаченого 10965 ! Я : СА ! 8 ! Е термоінактивованої сироватки плоду корови та

КУ А ння розчину антибіотиків, як описано вище. теж Препарат мембран нн Мембрани одержують як загальні фракції мік-

Я сю ГУ рочастинок. Всі клітинні лінії культивують до сту- от гу пеню злиття 9095 на чашках Петрі діаметром

З р 145мм і обробляють 5мММ бутиратом натрію за 24 ооо години до збирання. Культуральне середовище

ТЕКА ТАТ ДК видаляють і клітини промивають охолодженим на

Ви вини ме ст мин с Мн Пон льоді фосфатно-сольовим буфером (РВ5, який не р нен мне но онов ни містить Са? та Маг, зіскрібають з чашок у 50ММ ни ши щі шш трис-НСІ буфері, рН7,4, та збирають за допомогою

НИ ПОН а центрифугування (10 хвилин, 16000об./хв., при р ї па НИ рок Щ 470). Клітинний осад ресуспендують у гіпотонічно- т | Що Що му 5мММ трис-НСІ буфері, рН7 4, та повторно гомо-

С. Фармакологічні приклади генізують за допомогою гомогенізатора ШКга

Були проведені дослідження фармакологічних Тигтах. Гомогенат центрифугують при 18000о6./хв властивостей деяких сполук методами зв'язування протягом 20 хвилин при 4" С. Кінцевий осад ресу- радіоліганду, а також зв'язування СТРУ, з клоно- стаю У вигляді. аквопри Т0С Визнач дов: ваними 65-, к- та д-опібїдними рецепторами люди- й Й й ни, що експресуються у клітинних лініях ссавців. протеїну проводять за допомогою набору дпя ана-

Вимірювали передачу сигналу вторинного месен- лізу на протеїн Віогаа (Вгаатюга) з використанням джера на препаратах мембран шляхом стимулю- альбуміну бичачої сироватки (В5А) як стандарту вання зв'язування (5)|аТРУ5. Цей функціональ- (Вгайтога, М.М.: А гарій апа зепзйме теїпоай ог Те ний аналіз досліджує агоністичні та антагоністичні ачапфйсаноп . ої тісгодгат дчапіцев ої ргоїеіп властивості сполук. ичіїгіпу ЩШе рііпсіріє ої ргоїєїп-дуе Бріпаїіпд. Апаїуїісаї

ОРОРЕ ((О-Репг5)-енкефалін) використовува- боса зв'язування р адіоліганду донні оман опи роіетюр 0 луболи проведені попередні скоперименти зі зе (Маїаїупека Е., Умапа У., Кпарр В../., Запіого С, Ці язування радіолігандів для визначення оптималь- . щ їй но й ' них умов проведення аналізу для зазначених суб-

Хо Учайе З., Ноевке М.Н. чататига ни: Нитап ій типів опіоїдних рецепторів з відповідними оріоій гесеріог: а 5іабріє сеї! пе ог псііопаї! зіШаїев мембранами клітин ссавців. ої ооріоїй5. МешгоМерогї б, 613616, 1995) ! Аналізи конкурентного інгібування ЕНІОРОРЕ (Роподпеве р.Б. зийапа М., Такетогі А.Е.: сполуками проводили при концентрації радіоліган-

Маїкіпаоіе, а підну зеіесцме апа роїепі поп-реріїде ду 2НМ (Ка-1,7нМ) та різних концентраціях сполук о оріоїа гесеріог апіадопіві. Еиг. у). Рпагтасо). 146, без паралельних дослідів, з охопленням щонай- 185-186, 1988), а 069593 та нор-біналторфімін менше 3 порядків величини навколо значення (нор-ВМІ) використовували як еталонні агоніст та ріСво. Для конкурентного зв'язування к- та н- антагоніст, відповідно, для к-опіоїдного рецептора. рецепторів використовували, відповідно,

Для д-опіоїдного рецептора як еталонний агоніст ГРНІОбОБо3 (Ка-0,4нМ) та РНІСАМОО (Ка-0,внМ) у використовували морфін, а як еталонний антаго- концентрації їнМ. Мембрани відтаювали на льоді

НІСТ 7 налоксон (А А., Мапзоцйг А., АКІіЇ Н,, та розводили у З0ОММ трис-НСІ буфері, рн. Для

Меаліпгайзку К, Тгаупог .К., Умоод5 | УН 5-опіоїдних рецепторів, до цього буфера для інку-

Зітиіаноп ої диаповіпе-5-0-(3- бування додавали 2мММ Масі», 1мММ етиленгліколь-

І ЗІпіогпрпозрнаїе Біпаїпд Бу епаодепоив оріоїд5 тетраоцтової кислоти (ЕСТА) та 0,195 бичачого асііпд аї а сіопей Ми гесеріог. 5. Рпагтасої. Ехр. сироваткового альбуміну (ВЗА). Неспецифічне

Тнег. 286, 282-288, 1998) та (Зтагп 0О., Нігві К.А., зв'язування вимірювали у присутності МКМ налтриндолу, спірадоліну та декстромораміду для зв'язування, стимульованого еталонним агоністом о-, к- та д-опіоїдних рецепторів, відповідно. Було 5|сТРУ5, аналізують методом нелінійної регре- знайдено, що оптимальними умовами аналізу кон- сії з використанням комп'ютерної програми курентного зв'язування для всіх трьох субтипів СгарпРай Ргізт. Дані одержують шляхом прове- рецепторів є інкубування протягом 1 години при дення незалежних експериментів, а для точок з 25"С. Аналізи проводять у кінцевому об'ємі різними концентраціями проводять по два парале- 500мкл. Реакцію зупиняють швидкою фільтрацією льні досліди. крізь фільтр Опігійегтм-96, СР/В'М при зниженому С.А. Результати тиску за допомогою пристрою Рійегтафе 196 Усі сполуки за винаходом мають значення (Раскага). Кількість зв'язаної радіоактивності на ріСво не нижче 6 для дельта-опіоїдних рецепторів і фільтрі визначають після висушування фільтра та значення ріСзо не вище б для мю- або каппа- додавання сцинтилянта (Місгозсіпі-О; РаскКага) рецепторів. методом підрахунку сцинтиляції. Сполуки, вказані у Таблиці 6, мають значення

С.3. Зв'язування (5) ТРУЗ ріСво від 7 до 8 для дельта-опіоїдних рецепторів і

Визначення зв'язування (З5|СТРУЗ з - значення ріСво, що дорівнюють б чи менше, для протеїнами проводять за модифікованою методи- мю- або каппа-рецепторів. кою Лазарено (/алагепо 5.: Меазигетепі ої Сполуки, вказані у Таблиці 7, мають значення адопіві-вітианеа |551|2ТРУЄ бБіпаїпд ю сеї ріСво, вищі за 8, для дельта-опіоїдних рецепторів, і тетогапев. Меїй. Моїес. Віо!. 106, 231-243, 1999). значення ріСво, що дорівнюють б чи менше, для

У попередніх експериментах на зв'язування мю- або каппа-рецепторів. Коефіцієнт селективно-

І55|СТРУЗ були оптимізовані умови проведення сті до дельта-опіоїдних рецепторів порівняно з мю- аналізу, в результаті чого були вибрані такі буфе- опіоїдними рецепторами досягає 600. ри: 20мМ Нере5 плюс 100мМ Масі, який містить

ЗМКкМ гуанозиндифосфату (СОР) та 1мММ Маосі» Таблиця 6 для рн-опіоїдних рецепторів мембран клітин яєчни- ще ків китайського хом'ячка (СНО), або 10мкМ СОР та Значення ріСво для дельта-опіоїдних 1ММ Мас» для 5-опіоїдних рецепторів клітинних рецепторів за результатами аналізу з агоністом мембран гліоми Сб, і ї10мкМ СОР та 0,3мММ Масі» для к-опіоїдних рецепторів мембран СНО. Суміші для проведення аналізу містять 10мкг мембранно- го протеїну. До розведених мембран додають ще 10мкг/мл сапоніну як поверхнево-активну речовину для збільшення проникнення (З5)|5ТРУуБ крізь мембрани.

Для аналізу на агоністичну активність, 175мМкКл розведених мембран попередньо інкубують в опи- саному вище буфері разом з 25мкл буфера та 11,1 78 | 99 | 73 25мкл різних концентрацій сполуки у загальному об'ємі 225мкл. Для аналізу антагоністичної актив- ності, замість добавки 25мкл буфера додають еталонний агоніст для визначення базового титру 90107701 064 172 після стимулювання. Для всіх трьох клітинних ліній використовують концентрації ОРОРЕ, 069593 та морфіну у ЗО0нНМ для відповідних субтипів рецеп- торів. Після 20-хвилинного періоду попереднього інкубування при 37"С, додають 25мкл (55|аТРУ5 до кінцевої концентрації 0,25нМ і суміші для аналі- 895 | 76 | 806ЮБ1 741 Д - зу інкубують далі протягом 20 хвилин при 3770. 850 01703761 9017

Зв'язаний та вільний 55|СТРУВ розділяють швид- кою фільтрацією крізь Опігійегтм-96 сР/В'М при зниженому тиску за допомогою пристрою

ЕйНегтаїге 196 (Раскага). Кількість зв'язаної радіоа- ктивності на фільтрі визначають після висушуван- -58662317755317779317370 ня фільтра та додавання сцинтилянта (Місгозсіпі- : :

О; РасКкага) методом підрахунку сцинтиляції.

Базове зв'язування (55)СТРУЗ вимірюють шляхом проведення дослідів без використання (3376-3317 | 68 | 70 сполук Стимулювання агоністом обчислюють як //|/32396 | 74 | 95 | 70 процент збільшення показників над базовим рів- нем. Сигмоїдальні криві концентраційної чутливос- ті агоніста для зростання зв'язування (5)атТРУу5 та криві інгібування антагоніста для інгібування

Таблиця 7 1,вммоль/л, мансоз 2З3ммоль/л, глюкоза 1Іммоль/л) без крові при тиску перфузії 8З0мм

Результати аналізів рт.ст. Кисень розчиняють у фізіологічному буфері. на зв'язування рецепторів Задають водієм ритму частоту скорочень перед- з агоністами (ріСво) та зв'язування з сердь 350 ударів за хвилину. До лівого шлуночка перенесенням сигналу (ріСво), н.в.: не визначено вставляють балон, який може бути необов'язково наповненим (калібрувальне попереднє наванта-

Гб форму па ження). Вимірюють діастолічний тиск та створюва- ж | овлжстесвКою 10 сиполуцію | ний тиск, а також коефіцієнт максимального ство-

ШИ детюти | М І янаю і лельнм 10 жука | рюваного тиску як показник скорочуваності і ! Гойя | оюзаконісу . (інотропізм) та коефіцієнт спаду тиску до мінімаль-

Ще | гсра І Мр ях : БЕЖ ' ОоЮФб ного значення як показник релаксації. Перевагами : | В с. ! | : і і цієї моделі є те, що серце ізольоване і досліджу-

ШИ Є | ! : : ється в контрольованих умовах без взамодії з ін- вд тт шими органами, та розумна швидкість та дешеви-

НН сг ' | : ' | зна методу. Недоліками є: відсутність перфузії ще М др. | | : ! Е крові, використання лише розчиненого кисню, що нини ши и шин спричинює до більших значень коронарного кро- ! | то шк | | ! і вотоку із значною вазодилатацією коронарної сис- і ї Я ' Я : теми; використання замкненої системи без мета- п пи очне шини болізму та без взаємодії з іншими органами і малої и шах ре рерроя тваринної моделі, досить далекої від реальних ши ше: ше Й ар делі, д д дер г в'є | ! : ! клінічних умов. пи вн В о Пи По Протокол і Ар рр Мої Дослідний період ішемії складає 20 хвилин. ще а чи : : : : | Виміри після дослідного періоду ішемії (фаза ре- шо Я ! і : : : перфузії) завжди тривають 40 хвилин. Виміри пе- нини ши ше ши шшш и ред дослідним періодом ішемії тривають 30 хви- ши шо ши : лин і проводяться після стабілізації. В групі їі МО | ! : : Е : ішемічного прекондиціонування протягом цих 30 виш шини ше ник ЗНУ ники Ше НН хвилин здійснюють такі виміри: 10 хвилин базова ши шо фе Н: : : : Я : лінія, 5 хвилин ішемія, 5 хвилин реперфузія, 5 хви-

Гі ТІ ! : : : ! лин ішемія та 5 хвилин реперфузія. В групі сполук пишна А за винаходом (4 мкг/500мл буферного розчину)

Іі Моя ря перші 15 хвилин відповідають базовій лінії, після

ШИ Зк : : : | ! : чого йдуть 15 хвилин обробки. Таким чином, час

Гі о ! : і Я і і дослідів для всіх груп однаковий. киш шнек ни м ни Результати шк о ' : : : і : Відновлення скорочувальної функції ізольова-

Ро: ве я : : і | : них сердець за допомогою сполук за винаходом є нини шини чи шшини щонайменше не гіршим, ніж в групі з ішемічним

Гор ця і і р ! і прекондиціонуванням. Однак, слід відзначити, що ще бо ' ! ! ; | таке введення сполук за винаходом викликає не-

ПИ МИНЕ МА НН КАК МАК гативні інотропні ефекти на серці, про що свідчить пише оч ни пн в а В підвищення тиску наприкінці діастолічного циклу у ! : Оу ! Я : Е ! Я лівому шлуночку і зменшення створюваного тиску р ве ! ! | | : та величини аР/дітах. Це може бути пов'яано з ро-

ПЕТ ря ЗчиннНикКоМ ци Кло, декстрином, оскільки (г) днаковий шина а ен і Я ! Е Е ефект спостерігався в 2 експериментах, у яких ! і ае : і ! Е Я : було введено однакову концентрацію циклодекст- НДКАНИ ЗНН Н НИ НААНННН КОМА АННА АКА УААН рину. Однак, функціональне відновлення після ів сб еуа ши пон дослідного періоду ішемії не поліпшувалося у по- ше ве : | : : : рівнянні з контрольною групою. Це свідчить про те,

ЩЕ ШО Н Я Е Я Е що кардіозахисна дія спричинена не негативний нити інотропним ефектом перед ішемією. р. Клінічні експерименти: Серцева ішемія Й Статистичний аналіз показав наявність суттє- р.1. щуряча модель Лангендорфа вої різниці між контрольною групою та групою, що

Випробувані сполуки одержувала сполуки за винаходом, за показника-

Були випробувані сполуки 1, 24 та 25. ми створюваного тиску, кінцево-діастолічного тис-

Модель ку, аР/дїтах та аР/аїтіп із ре0,000001 (див. Фіг.1 та

Щуряче серце швидко розсікають, приєднують Фіг.2). аорту до канюлі та проводять перфузію фізіологіч- Шлуночкова фібриляція спостерігалася під час ним буфером (модифікований буфер Кребса- реперфузії у значно меншого числа щурів з групи,

Хенселяйта: Мас! 118ммоль/л, КСІ 4,7ммоль/л, що одержувала сполуки за винаходом, у порівнян-

М950х 1,2ммоль/л, КН»РОл 1,2ммоль/л, Сасіг» ні з контрольною групою, а також у порівнянні з групою ішемічного прекондиціонування. Крім того, кровообігу у метаболічно активній моделі, можли- кількість епізодів шлуночкової фібриляції у групі, во, у присутності інших несерцевих ефектів, в до- що одержувала сполуки за винаходом, була мен- бре контрольованих умовах роботи серця, у якій шою у порівнянні з іншими групами (Таблиця 8). відбувається перфузія серця кров'ю. Недоліком вважається технічно складний характер моделі.

Таблиця 8 Протокол

Дослідний період ішемії становив 30 хвилин,

Результати експериментів на щурах за Ланген- причому протягом цього часу серце залишалося дорфом нормотермічним і було повністю розвантажено за допомогою апарата штучного кровообігу та венти-

Сполука | Щур Іс Ме ЕОР Ві ляції шлуночків. Контрольна група за тривалістю

Мо Мо їв ідновл. періоду була узгоджена з іншими групами. Групу хі! 10 Її 0 10 19195 | ішемічного прекондиціонування піддавали З рази 24 по 5 хвилин прекондиціонувальній ішемії з 5- ом регент хвилинними інтервалами реперфузії. В трьох до- слідних групах штучний кровообіг вмикали за 30 ху2 | 5 | 0 1 8 | 7995 | хвилин до початку періоду дослідної ішемії. Штуч- ний кровообіг припиняли через 40 хвилин після 7141 0 1019251 закінчення дослідного періоду ішемії. Сполуку 1 41 72185101 1-7 | 8555 1 (78мг/2омл) вводили за 15 хвилин до початку пері- 73 | 8 М (коротка)) 8 | 8295 | оду дослідної ішемії у п'яти технічно успішно про- ведених експериментах, причому в одному експе- рименті було введено 10мл розчину, а в чотирьох

І . інших - 100мл. Для обробки даних тут будуть ви- уокнна шлуцочкових ФІбриляцій під час користані результати лише цих чотирьох дослідів. - В інших групах завжди обробляли результати 7 реперфузії Ступінь нормалізації кінцево експериментів. Перед кожним виміром співвідно-

Я Но : і, Й шення тиск-об'єм у лівому шлуночку систему пе- нс ідновлення До базою зачетня ОР; 0 бомнали но модель правостороннього внутріш» я... мм рт.ст. - величина перевищення базової ньосерцевого шунтування, при якій венозний потік

ЕОР У мМ рт.ст. відводиться до апарата штучного кровообігу через

Відновл.:9о відновлення величини створюва- порожнисті вени, ї кров повертається в обиться ного тиску наприкінці реперфузії вівці через легеневу артерію. Це завжди робиться під час визначення базової лінії, негайно після ішемічного прекондиціонування чи введення спо- с, луки 1, безпосередньо перед початком періоду

Для то, щоб подолати недоліки попередньої дослідної ішемії та через 40, то і 100 хвилин після й ' м закінчення періоду дослідної ішемії. моделі, було використано складну модель вівці іп Результати мімо, на якій тим не менш було досягнуто доброго Звичайні параметри контролю над серцевими ефектами. Не було виявлено ніяких суттєвих розбіжнос-

Випробувані сполуки тей між групами за показником середнього кров'я- руло випробувано Сполуку 1. ного тиску. Введення сполуки 1 також не спричи-

Модель ль використовували вівцю, анестезо- нювало істотних змін кров'яного. тиску. Слід вану кетаміном та ізофлураном. Апарат штучного плчного к що сполуку очевидно впливало на кровообігу був приєднаний шляхом венозної ка- кров'яний тс у, п д нюляції обох порожнистих вен та артеріальної Не було виявлено суттєвих розбіжностей за г ситратомісом у превому ШТуночку Дозооля в 0 оКазникми тиску у лівому передсерді, хоч у кон . . : . трольній групі спостерігалася тенденція до дещо значити кровотік у коронарних артеріях. Крім вимі- вищих значень тиску у лівому передсерді порівня- рів частоти серцевих скорочень та артеріального но з іншими двома групами.

Му Мун х Так обся ЛВО ура саме стосується показників швидкості вих ' й тікання для серця після реперфузії, при наявності шлуночку за допомогою провідного катетера. Ар- тенденції до зростання серцевого кровотоку у групі теріальна канюля штучного серця має т акож бічну ішемічного прекондиціонування та в групі, що оде- сіб можливо цілком контрольовано модулювати руси плн тиск-об'єм переднавантаження лівого шлуночка для одер- Співвідношення тиск-об'єм у лівому шлуночку жання незалежних від навантаження результатів е Я : вимірів стисливості лівого шлуночка до та після го прекондиціонування та групи ЦО одержувала дослідного періоду ішемії. Вимірюють також сер- сполуку 1. цону рупи, щ ржу цеве споживання кисню, а також регіональну Що стосується незалежних від навантаження

Пе вреватю цієї моделів те що, це велика тва- параметрів, то вивчали втяжну систолічну роботу ' серця з переднавантаженням (РЕБУМ, Мем), ре- ринна модель з використанням апарата штучного зультати визначення якої зображені на фіг.3.

РЕБМУ/ показує співвідношення між "систолічною слідного періоду ішемії (Фіг.5). роботою" та кінцево-діастолічним об'ємом. Систо- Скорочувальна ефективність, яка є мірою лічна робота - це ефективна механічна робота, ефективності, з якою споживання Ог2 перетворю- виконувана серцем при викиданні крові. Величина ється на РМА, або механічну енергію, є значно

РЕБМУ є більшою, коли однакова зовнішня механі- більшою в групі ішемічного прекондиціонування чна робота виконується при меншому кінцево- (44,595) та в групі, що одержувала Сполуку 17 діастолічному об'ємі (отже, при меншій довжині (46,795), у порівняні з контрольною групою (32,895, саркомера), що визначає стан скорочення. ре0,001).

Значення РЕБМУ були значно кращими в групі Як додаткову перевагу сполук за винаходом ішемічного прекондиціонування та в групі, що оде- можна вказати те, що серце було більш м'яким на ржувала Сполуку 1, у порівнянні з контрольною дотик у групі, що одержувала Сполуку 1, у порів- групою після 70 та 100 хвилин реперфузії, і на- нянні як з контрольною групою, так і з групою іше- ближалися до показників базової лінії. Таким чи- мічного прекондиціонування. ном, ішемічне прекондиціонування та введення Загалом, сполуки за винаходом є щонаймен-

Сполуки 1 забезпечували краще відновлення сер- ше не менш ефективними, ніж звичайне ішемічне цевої стисливості після 30 хвилин ішемії в нормо- прекондиціонування, як кардіозахисний механізм термічних умовах при розвантаженому шлуночку. при 30-хвилинній нормотермічній ішемії міокарду

Тау є мірою шлуночкової релаксації. Чим ниж- під час штучного кровообігу. Вони посилюють сти- че значення тау, тим скоріше відбувається релак- сливість та серцеву діастолічну функцію. Енерге- сація шлуночка. Цей показник є важливим, тому тична ефективність серця, за показниками як спо- що, як відомо, діастолічна функція шлуночка більш живання О2 для виробляння РМА, так і чутлива до ішемії, ніж систолічна функція. Значен- перетворення РМА на зовнішню роботу ЗМУ, також ня тау були значно нижчими у групі, що одержува- є більшою. Фармакологічний захист з використан- ла Сполуку 1, у порівнянні з контрольною групою ням сполук за винаходом є кращим порівняно з через 70 та 100 хвилин після закінчення дослідно- ішемічним прекондиціонуванням, оскільки він за- го періоду ішемії, а також значно нижчими у групі безпечують таку ж саму ефективність, як ішемічне ішемічного прекондиціонування у порівнянні з кон- прекондиціонування, але пов'язаний з меншими трольною групою після 100 хвилин реперфузії ризиками (перетискання аорти, слабкіша сплута- (Фіг.4). ність свідомості) і потребує менше часу. Також, у

Параметр ЗМ//РМА є показником ефективності порівнянні з концентраціями САОГЕ, використову- використання механічної роботи серця. Систоліч- ваними в аналогічних експериментах, сполуки за на робота є зовнішньою механічною роботою, а винаходом вводяться в концентраціях, менших

РМА є механічною енергією, продукованою серцем принаймні у 10 разів. при систолічній роботі, а також потенційною енер- О. Клінічні експерименти: Ішемія головного гією, потрібною для досягнення зростання тиску у мозку певному об'ємі. На даний час, цей показник РМА Зменшення ішемії головного мозку чи цереб- (тиск-об'єм-площа) є механічним параметром, що розахисна дія сполук за винаходом можуть бути має найкращу кореляцію зі споживанням кисню. визначені за допомогою моделі тимчасової ішемії

Чим більше величина співвідношення 5УМ/РМА, переднього мозку у щурів, у якій розмір інфаркту тим більша робота шлуночка використовується як визначається після оклюзії середньої мозкової зовнішня робота для викидання крові. Контрольна артерії (МСА), наприклад, шляхом накладання група має значно нижчі величини співвідношення шва. Така модель описана (у УМО 96/273801|. Також,

ЗУМ/РМА у порівняні з групою ішемічного прекон- для оцінки функціональних наслідків ішемії, може диціонування та групою, що одержувала Сполуку бути проведений ряд поведінкових тестів, які розк- 1, через 40, 70 та 100 хвилин після закінчення до- риті (у УМО 96/273801І. ее Щ щі | ' щі дит дека Ягня кі Її я . шко дек ижн и

Ки ИН кю нище Її. нини й л ше І я, ква НЕ | джек й ! | і ! у ГК ож Ф : | | | І р ія (Й і жо шах БИ -і | | ій рий шк ВІШТИчИ я розЗ Ж. ї тахіхвіа

Кун діактенімині мех БЮРІ їх мухемопльний смстидічний спук БУРІ мах З ФГ.

Те ЕХУР для кошнумідьної грувх:

М.О дк» прехинис прохдяви слово ру ЗЕМ доз ДЖ Тр Гру -й-- 0 ХУ дз цін, по сажа спо

Н.О. Р дна кипрохмо роли сяк Конуренкня пуня:

Ж ВЖК дня похізко провииня у і ренях Мо Крупа ішемічну прехондицієнуйкнив; о 0 ВЖИ ахотруєх, мо мірюувмо сомуєх 1 ей Група, ще одержувана кпонуку ЮК.

пкинижинвстжвчьвчнввнвьввьввьвнтвнввнвсванвоВнчвнванчвтнвнчвнНнТн-лнло,ттннннши: : | і : ще

РООТАДр среунндтттн і що ші г, і Й і. Її ж и

ГАЮ уї : БЕК : тн не ох : с ОК; хв ' Я щі і - х Н.О в З є ПО ор їн у ву ЩЕ КЗ Яке | м

НЕ: Же 5 За ЗІ і і х я КЗ ву шк Ву і бю шив Е ро пу ннені ро ШО ЩЕ Х. хх Я Н 1 Ж КМ х Кк ОКУ . Н

Н х са М ШЕ ЖЕ З І : ху СІ Я хУ - КУ Н : а ха Я Х. БУ. МУ ХХ і ! о - В. вок. ШЕ... 53. -. кхХ хх і : Як спа дю ие МУ цех. : ! Оаута оцепУчнаї думлеУйХ Мах тех. нях ! фН. З і

ФР. 4 сСаїхисзксаноких дико км ху лівлму зйзуеих й Ло груя. Дикоплуєину

Щи тічка коми япзксція ли З их. й східна: я пухом -Тау, пдммуц - ВТЯжмя Скот імНх іКиаскрко з пориаконликаюкиком ЇМ: Шіревначкови реядксиція дяк З пруя. Досплауванії поумачетр Тау

Доки зАВА МУМА й кожтпольна пила;

Вісруцетюмгокме приєовданюнуйоних: В: група пиемічнага прукрвдицізнування,

Кл еру іме соку кунана КуКе КК: сруйа, ще одиржуюзла сіиуку 1. і ' ши ие: й вні

Й Я і о ЖЖНИ

ШІ Ян хо ше ше ! ОН х І КЗ -ї Тез Кри!

І ву г у и ї ВК ; х Ку х Б ; хни ібо4 В г ЗШ ІК: | В Я

Н ХЕ ХЕ хх У СУ БУ Н

Н КУ КУ Х ІУ КУ КУ; : ї 5 Я Хо р їх З 1 і о а М м : С - ЩІ с ХУ. М БЖ : і Бозі Лроскхійюомчой ох ах. ах і

Укюєик туя я У м я У У ям У я и мий

ФІГ. в

ЗЕРУМ для З КИУН.

А коевтрама гржпхх

В ярува племеюго прсказлямпкенання:

Ко врут, ми олержуюх спсмуку Є,

Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601