UA76108C2

UA76108C2 - Use of therapeutic combination of fatty acids

Info

Publication number: UA76108C2
Application number: UA20021210705A
Authority: UA
Original assignee: Laxdale Ltd
Priority date: 2000-06-29
Filing date: 2001-06-20
Publication date: 2006-07-17
Also published as: HUP0301107A2; CA2411368C; EP1296670B1; MY117830A; PL359185A1; NZ522916A; CZ20024173A3; CN1438884A; GB0016045D0; DK1296670T3; HK1050486A1; CN100469363C; KR20030016306A; EE200200718A; SK287209B6; EP1296670A1; DE60116625D1; SK18162002A3; EE05148B1; JP2004501969A

Description

Опис винаходу

У організмі людей існує дві групи незамінних жирних кислот (ЕРАв). Ці кислоти називають "незамінними" 2 тому що ссавцями вони синтезуватись де помо не можуть. Метаболічні шляхи цих кислот показано на Фіг.1. Ці жирні кислоти можуть взаємно перетворюватись у межах групи, однак у людей як група омега-б (п-6) не може перетворюватись на групу омега-3, так і група омега-3 (п-3) не може перетворюватись на групу омега-6.

Головними незамінними жирними кислотами у раціоні є лінолева кислота групи омега-б і альфа-ліноленова кислота групи омега-3. Однак для здійснення більшості своїх біологічних функцій ці "батьківські" незамінні 70 жирні кислоти повинні у ході обміну речовин перетворитись на інші жирні кислоти, показані на Фіг.1. Кожна жирна кислота, ймовірно, відіграє специфічну роль у організмі. Особливо важливими у групі п-б є дигомогаммаліноленова кислота (ОСІ А, 20:3п-6) та арахідонова кислота (АА, 20:4п-6), у той час як особливо важливими у групі п-3 є ейкозапентенова кислота (ЕРА, 20:51-3) та докозагексенова кислота (22:6бп-3). Цей опис винаходу до патенту має особливе відношення до комбінацій АА та ЕРА. 12 АА є важливою складовою усіх клітинних мембран і, зокрема, клітинних мембран нервових клітин. Вона є важливою складовою багатьох систем трансдукції сигналів, які активуються багатьма різними формами стимулювання клітин. АА, як правило, знаходиться у клітинах у формі фосфоліпідів. Наслідком активації клітин є утворення ряду активних фосфоліпаз, які можуть виділяти АА як вільну кислоту. Вільна кислота має багато власних безпосередніх шляхів впливу на регулювання протеїнкіназ та інших ферментів, на модулювання руху іонів кальцію тощо, на активацію рецепторів, наприклад, рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом (РРАКЗз), та на модулювання функції гена. Крім того, АА може перетворюватись на найрізноманітніші ще більш активні похідні, відомі під загальною назвою ейкозаноїдів. До них належать простагландини, лейкотриєни, тромбоксани, оксикислоти різних типів, ліпоксини, гепоксиліни та багато інших сполук. Ці речовини часто залучаються до запальних та тромботичних реакцій і часто розглядаються як шкідливі за своїм с загальним впливом. Цей шкідливий образ ілюструється тим, що інтравенозне введення АА часто є летальним Ге) унаслідок її тромботичних ефектів, а також тим, що стероїди, які широко застосовуються, зокрема, завдяки їх протизапальним ефектам, блокують виділення АА фосфоліпазами. Більше того, клас лікарських засобів, відомих як інгібітори циклооксигеназ, який включає аспірин та багато інших добре відомих сполук, відомих своїми антитромботичними та протизапальними ефектами, пригнічує перетворення АА на простагландини та со тромбоксани. Га»)

Ця концепція потенційної токсичності АА стала широковідомою. Експертна організація у цій галузі,

Міжнародна Спілка з Вивчення Жирних Кислот та Ліпідів (Іпіегпайопа! Зосіейу тог Ше 5їйду ої Рацу Асіаз апа --

Прідв, ІЗ5ЕАЇ), у 1999 році організувала семінар разом із Національним Інститутом Здоров'я (МаїйопаїЇ Ге)

Іпвійшез ої Неакй, МІН) (США). Підсумком семінару були рекомендації щодо використання незамінних жирних кислот людьми. Учасники, усі з яких є провідними експертами у цій галузі, не мали сумніву щодо шкідливих в ефектів АА, і звернули на це особливу увагу у своїй заключній заяві І(А.П.Сімопулос (А.Р.Зітороціовз) та інші,

Евзвепійаіїйу ої апа гесоттепадей аіебагу іпіакез йог отеда-б апі отеда-3З Тацу асідз, Мийіоп апа

Мегароїїзт, 1999; 43:127-130). У повідомленні інформаційного бюлетеня ІЗЗЕАЇ. про цей семінар вказувалось, « що "після тривалого обговорення дійшли згоди щодо важливості для оптимального функціонування головного З 50 мозку та серцево-судинної системи зменшення поліненасичених жирних кислот (РОРАв) омега-б саме тоді, коли с у раціоні дорослих та новонароджених збільшується вміст поліненасичених жирних кислот омега-3. Це є

Із» необхідним для послаблення негативних ефектів арахідонової кислоти та її ейкозаноїдних продуктів".

У протилежність до цієї загальної думки щодо токсичності АА, експерти ІЗ5ЕАЇ. та МІН активно намагались сприяти підвищенню розуміння цінності незамінних жирних кислот п-3, зокрема, ЕРА та ОНА, для людського здоров'я. Дійшли висновку, що ЕРА та ОНА могли б замінити АА у фосфоліпідах клітинних мембран, а також це. зменшити синтез АА з лінолевої кислоти. Гадають, що зменшення рівнів АА за допомогою ЕРА та/або ОНА може

Ге»! мати широкомасштабний цілющій вплив на людське здоров'я.

Цей винахід є наслідком нещодавніх несподіваних спостережень винахідника, які дозволяють зробити - припущення про те, що ця точка зору може бути помилковою. У протилежність до загальної думки експертів, ав! 20 було встановлено, що АА скоріш є вкрай бажаною, аніж небажаною, і корисним може бути введення АА разом з

ЕРА. Цей винахід надає такий комбінований спосіб лікувального впливу. со Цей винахід надає фармацевтичні композиції, до складу яких входить ейкозапентенова кислота або будь-яка придатна похідна (які у подальшому загалом згадуються як ЕРА) та арахідонова кислота (АА), як представлено у пунктах формули винаходу, що додається до цього опису. АА може замінюватись одним або декількома своїми 52 попередниками, ОСІ А або 01 А (гамма-ліноленова кислота). Відношення ЕРАСАА за варіантом, якому віддається

ГФ) перевага, знаходиться у межах від 1:1 до 20:1. юю ЕРА за варіантом, якому віддається перевага, надається у дозі від 10Омг/день до 1000Омг/день. Композиція може представляти собою простий препарат, до складу якого входить 100-10000Омг ЕРА. Альтернативна верхня межа становить 500Омг ЕРА. За варіантом, якому віддається перевага, до складу композицій за цим винаходом бо входить 1-4г ЕРА та 0,1-2,0г арахідонової кислоти (АА). Ще більша перевага віддається кількостям 1,5-3гГ ЕРА та 0,2-1ГАА.

Композиція може бути препаратом у вигляді разової денної дози для введення вищезгаданих компонентів однією дозою або може мати форму зручних розділених доз, наприклад, форму денної дози, яка складається з чотирьох м'яких желатинових або інших капсул, кожна з яких містить 500мг ЕРА у придатній формі та 150мг АА у бо придатній формі.

Композиції за першим аспектом цього винаходу одержують шляхом комбінування ЕРА у біологічно засвоюваній формі, де ЕРА має як мінімум 5095 чистоту, за варіантом, якому віддається перевага, як мінімум 90905 чистоту, та арахідонової кислоти (АА) у будь-якій біологічно засвоюваній формі. Вихідні матеріали повинні

Включати матеріал, до складу якого входять значні кількості ЕРА. Те ж саме стосується АА, яка може мати як мінімум З09о чистоту, за варіантом, якому віддається перевага, як мінімум 9090 чистоту.

За варіантом, якому віддається ще більша перевага, активний інгредієнт композицій за цим винаходом складається по суті повністю з ЕРА та АА або попередника АА. У цьому разі інші незамінні жирні кислоти у значних кількостях відсутні. 70 Щоб зробити композицію смачною, до її складу можуть включати коригенти або емульгатори. Можуть бути присутніми інші традиційні домішки, розріджувачі та наповнювачі. Препарат для внутрішнього застосування може мати форму капсули, сухого порошку, таблетки, масла, емульсії або будь-яку іншу придатну форму. Капсулами можуть бути тверді або м'які желатинові капсули, агарові капсули або будь-які інші придатні капсули.

ЕРА за варіантом, якому віддається перевага, складається із тригліцериду або етилового складного ефіру, який має 5095 або вищу чистоту, за варіантом, якому віддається більша перевага, має вищу за 9095 чистоту.

Іншими формами жирних кислот, які можуть бути корисними, є вільні кислоти, солі, складні ефіри будь-якого типу, аміди, моно-, ди- або тригліцериди, фосфоліпіди або будь-яка інша форма, яка може забезпечити включення ЕРА до тканин тіла. Якщо розглядаються фосфоліпіди, з цього винаходу конкретно виключається застосування фосфоліпіду, до складу якого входять дві різні жирні кислоти, тобто до складу якого входить як

ЕРА, такі АА (або попередник АА). У цих композиціях, однак, можуть застосовуватись фосфоліпіди, до складу яких входить ЕРА, у разі комбінування з фосфоліпідами, до складу яких входить АА або попередник АА.

Композиції за цим винаходом можуть застосовуватись для лікування різноманітних захворювань та розладів, у тому числі: будь-якого психічного, неврологічного або іншого захворювання центральної або периферичної нервової сч об системи, зокрема, шизофренії, депресії, біполярного розладу та дегенеративних розладів головного мозку, У тому числі хвороби Альцгеймера та інших різновидів деменцій і хвороби Паркінсона; і) астми та інших захворювань дихальних шляхів; захворювань шлунково-кишкового тракту, у тому числі запальної хвороби кишечнику та синдрому подразнення товстої кишки; со зо запального захворювання, яке вражає будь-яку систему; захворювання серцево-судинної системи; о дисліпідемії, будь-якої форми діабету або будь-якої форми хвороб обміну речовин; «- дерматологічних захворювань; хвороб нирок або сечових шляхів; ісе) захворювань печінки; ча захворювань чоловічих або жіночих органів розмноження, наприклад, грудної або передміхурової залози; раку або ракової кахексії; хвороб голови та шиї, у тому числі хвороби ротової порожнини та зубів, очей або вух; інфекції, викликаної вірусами, бактеріями, грибами, найпростішими або іншими мікроорганізмами. «

Вони можуть застосовуватись також як загальна живильна домішка. в с Цим винаходом додатково надається спосіб лікування або запобігання будь-яких із вищезгаданих захворювань або станів, зокрема, неврологічних та психічних розладів, особливо шизофренії, депресії, ;» біполярного розладу та дегенеративних розладів головного мозку, у тому числі хвороби Альцгеймера та інших різновидів деменцій і хвороби Паркінсона. Спосіб лікування або запобігання полягає, наприклад, у комбінованому застосуванні ЕРА та АА за схемою прийняття лікарського засобу у межах від 10Омг/день до -І 1000Омг/день ЕРА і при відношенні ЕРААА у межах від 1:11 до 20:11. Замість АА може застосовуватись попередник АА, який вибирають з-поміж ОО А та СІ А. Перевага віддається діапазону відношень ЕРАСАА (або її ме) попередника) від 1:1 до 5:1. - Цей винахід додатково надає спосіб лікування або запобігання будь-якого захворювання, яке вибирають із "Групи, до складу якої входять: о астма та інші захворювання дихальних шляхів; с захворювання шлунково-кишкового тракту, у тому числі запальна хвороба кишечнику та синдром подразнення товстої кишки; запальне захворювання, яке вражає будь-яку систему; 5Б захворювання серцево-судинної системи; будь-яка форма дисліпідемії, будь-яка форма діабету або будь-яка форма хвороб обміну речовин; (Ф, будь-яка форма дерматологічних захворювань; ка будь-яка форма хвороби нирок або сечових шляхів; будь-яка форма захворювання печінки; 60 будь-яка форма захворювання чоловічих або жіночих органів розмноження або споріднених вторинних статевих органів, наприклад, грудної або передміхурової залози; будь-яка форма раку або ракової кахексії; будь-яка хвороба голови та шиї, у тому числі хвороби ротової порожнини та зубів, очей або вух; та будь-яка форма інфекції, викликаної вірусами, бактеріями, грибами, найпростішими або іншими 65 мікроорганізмами, наприклад, шляхом комбінованого застосування ЕРА та АА за схемою прийняття лікарського засобу у межах від 1О0Омг/день до 1000Омг/день ЕРА і при відношенні ЕРАТАА у межах від 1:11 до 20:11. Замість АА може застосовуватись попередник АА, ОСА або СА. Перевага віддається діапазону відношень ЕРАСАА (або її попередника) від 1:1 до 5:1.

До цього винаходу включено застосування композицій за цим винаходом для виготовлення лікарського засобу для лікування або запобігання будь-якого захворювання або розладу, у тому числі тих, що були згадані перед тим.

Конкретними запропонованими терапевтичними композиціями є композиції, які надають не менше ніж 10Омг і не більше ніж 1000О0мг ЕРА на день у комбінації з АА, ОСІ А або ІА дозами у межах від 100мг/день до 70 1000Омг/день. Альтернативна верхня межа жирних кислот дорівнює 500Омг/день. Особлива перевага віддається кількості 1-4г/день ЕРА у комбінації з 0,1-2,Ог/день арахідонової кислоти або одного з її попередників, СОЇ А або ОСІА. Ще більша перевага віддається композиція, яка містить 1,5-3г ЕРА та 0,2-1г АА. Цей винахід додатково надає композицію, наприклад, у формі одноденної дози, яка містить 1,5-3г ЕРА та 0,1-2,0г арахідонової кислоти або одного з її попередників.

Відношення ЕРА до жирної кислоти омега-б6 є важливим, оскільки наслідком занадто великої кількості ЕРА, ймовірно, буде втрата АА з мембран, у той час як наслідком занадто великої кількості АА можуть бути негативні явища із причини надмірного перетворення АА на ейкозаноїд. Відношення ЕРА до АА або ОСА чи СІ А, таким чином, ніколи не повинно бути меншим за 1:1, за варіантом, якому віддається перевага, повинно бути у межах 20:1-1:1, ії за варіантом, якому віддається ще більша перевага, повинно бути у межах 5:1-1:1. Ці комбінації забезпечать те, що цілющі ефекти ЕРА будуть підсилюватись та підтримуватись навіть при відносно високих дозах ЕРА, оскільки надання АА та її попередників буде запобігати вичерпанню АА, яке може відбутись у тому разі, коли буде надано занадто багато однієї ЕРА.

Під час абсорбування з кишечнику та у межах організму, складові ЕРА легко трансформуються непошкодженими з однієї хімічної форми до іншої. Елементарні складні ефіри, наприклад, етиловий або сч метиловий складні ефіри, легсо розщеплюються естеразами, після чого вивільнені жирні кислоти можуть зв'язуватись альбуміном або іншими зв'язувальними або транспортувальними білками або включатись до і) складних ліпідів, наприклад, фосфоліпідів, холестеринового складного ефіру або гліцеридів. Жирні кислоти у цих композиціях можуть, таким чином, вводитись у будь-якій формі, наприклад, у формі гліцеридів, складних ефірів, вільних кислот, солей, фосфоліпідів, амідів або будь-якій іншій формі, яка забезпечить їх включення со зо до складу крові та клітинних мембран.

ЕРА, АА, ОСА або СА можна одержувати з будь-якого придатного джерела, у тому числі з олій з насіння о рослин, мікробних олій з водоростей або грибів або жирів морського походження з риби або інших морських де тварин. Вони можуть застосовуватись у формі природної олії, якщо ця олія задовольняє необхідним вимогам до чистоти вихідного матеріалу або може очищатись з одержанням продуктів, до складу яких входить 30905, 40905, со

БО, боб, 7095, 8095, 9095 або більше жирної кислоти. Особливо придатною формою ЕРА є високочистий ча етиловий складний ефір, опис якого наведено у заявці на патент, основу якої становить попередня |заявка

Великобританії 9901809.5). Можливим, хоча на цей час економічно нездійсненим, є також одержання жирних кислот синтетичними шляхами.

Після одержання та необхідного очищення олій, до складу яких входять окремі жирні кислоти, вихідні « матеріали можуть змішуватись з одержанням необхідних співвідношень ЕРА до АА, ЮОСІА або СА, які з с описувались перед тим.

Після цього змішані композиції жирних кислот можуть включатись до складу будь-якої придатної дозованої ;» лікарської форми для введення пероральним, ентеральним, парентеральним, ректальним, вагінальним, черезшкірним або іншим шляхом. Придатними способами введення продуктів є м'які або тверді желатинові

Капсули, ароматизовані суміші олій, емульгатори або інші рідкі форми та мікрокапсульовані порошки або інші -І носії сухих форм.

Ілюстративні лікарські форми

Ме, (а) М'які або тверді желатинові капсули, кожна з яких містить 500мг або 1000мг суміші 10 частин 9595 - чистоти етилейкозапентеноату до 2 частин 9595 чистоти АА; (Б) Як у (а), однак де АА та етилові складні ефіри ЕРА замінюють жирними кислотами у будь-якій іншій о придатній біозасвоюваній формі, наприклад, у формі вільної кислоти, три-, ди- або моногліцериду, інших с складних ефірів, солей, наприклад, солей натрію, калію або літію, амідів, фосфоліпідів або будь-яких інших придатних похідних; (с) Як у (а) або (Б), однак де ЕРА або похідна ЕРА має 5095, 6095, 7095, 8095 або 9095 чистоту та де АА або похідна АА має 3095, 4095, 5090, 60905, 7095, 8095 або 9095 чистоту; (а) Як у (а)-(с), однак де відношення ЕРА до АА знаходиться десь у межах від 1:1 до 20:1;

Ф) (е) Як у (а)-(4), однак де матеріал є у формі уміщеного у мікрокапсули порошку, який може застосовуватись ка як порошок або пресуватись у таблетки. Такі порошки можна одержати різноманітними технологічними способами, відомими фахівцям у цій галузі; во (9 Як у (а)-(4), однак де лікарська форма є рідиною або емульсією, відповідно коригованою для смачного перорального введення; (9) Як у (а)-(4), однак де матеріал вводиться до складу композиції, придатної для місцевого нанесення, наприклад, крему або мазі; (п) Як у (а)-(9), однак де АА замінюють одним з її попередників, І А або ОСІ А. 65 Короткий опис фігур

Фіг.1 - метаболічні шляхи двох груп незамінних жирних кислот.

Експериментальні дані

Було проведено експеримент із введення плацебо та трьох різних доз ЕРА, 1г/день, 2г/день та 4г/день, при лікуванні шизофренії у пацієнтів, які приймали також антишизофренічний лікарський засіб клозапін. Результати попередніх експериментальних досліджень дозволяли висунути припущення про те, що ЕРА буде мати бажані ефекти і очікувалось, що результат буде тим кращим, чим вищою буде доза ЕРА. До експерименту, тривалість якого становила 12 тижнів, залучили 31 пацієнта. Стан пацієнтів оцінювали на вихідному рівні та через 12 тижнів за допомогою Шкали позитивних та негативних симптомів при шизофренії (Розійме апа Медайме Зутріот

ЗсаІе Тог Зспігорпгепіа, РАМ5З5). Ступінь поліпшення (у відсотках), порівняно з вихідним рівнем, показано у 70 таблиці 1. Плацебо викликав незначний ефект, більший ефект спостерігався у разі введення Іг/день, доза у 2г/день викликала великий ефект, який оцінювався у 26,095, порівняно зі звичайним 15-2095 поліпшенням за цією

Шкалою, що забезпечувалось існуючими лікарськими засобами для шизофренії. Очікувалось, що доза у 4г/день викличе найбільший ефект, однак цього не трапилось. Ефект дози у 4г/день у цьому експерименті був значно меншим, аніж ефект дози у 2г/день і порівнянним з ефектом дози у 1г/день.

Таблиця 1

Відсоткове поліпшення від вихідного рівня до 12 тижнів за Шкалою позитивних та негативних симптомів при шизофренії (РАМ5З5) у пацієнтів, що одержували плацебо, іг/день, 2г/день або 4г/день етилейкозапентеноату 21771111 тав дит 00000018 88 тв. в.о в.з

У цих пацієнтів, а також у додаткової групи пацієнтів, перед початком лікування та через 12 тижнів с визначали рівні ОСІ А, АА, ЕРА та ОНА у еритроцитах. Результати, які частково очікувались, а частково були о неочікуваними, наведено у таблиці 2. Як і очікувалось, спостерігалось дозозалежне підвищення ЕРА, яке було тим більшим, чим більшою була доза. Очікувалось також прогресуюче зменшення вмісту АА, причому це зменшення вмісту АА повинно було бути тим більшим, чим більшою була доза ЕРА. Однак цього не трапилось.

Доза ЕРА у 1г/день викликала невелике збільшення вмісту АА, у той час як доза у 2г/день викликала велике с

Збільшення. Доза ЕРА у 4г/день викликала очікуване зменшення вмісту АА. о

Таблиця 2 «-

Зміни концентрації (у мкг/г) ейкозапентенової кислоти (ЕРА) та І«о) арахідонової кислоти (АА) у еритроцитах від

З5 вихідного рівня до 12 тижнів у чотирьох групах - пацієнтів, хворих на шизофренію, які одержували плацебо або етил-ЕРА у дозі 1г/день, 2г/день або

А4г/день т означає підвищення та - означає зменшення

С плац | 1 жк | «

ЕвА | ов0я з | во - с АА -12,6 2,7 -29,А -26,5 "з Видається, що поліпшення симптомів шизофренії більшою мірою пов'язувалось зі змінами вмісту АА, аніж зі " змінами вмісту ЕРА. Це перевірялось на більшій групі пацієнтів, де поліпшення за РАМ55 корелювали зі змінами вмісту усіх найважливіших незамінних жирних кислот. У таблиці З наведено значення г, коефіцієнта кореляції, а також статистична значущість співвідношення. Значення г-1,0 означає, що два параметри повністю пов'язуються - між собою, у той час як значення г-0 означає повну відсутність будь-якого зв'язку. (о)

Таблиця З -й Кореляції між зміною загальної бальної оцінки о 50 : 6 м за РАМ55 від вихідного рівня до 12 тижнів та зміною концентрації різних незамінних жирних со кислот у еритроцитах від вихідного рівня до 12 тижнів.

Представлені значення г, коефіцієнта кореляції, за результатами лінійного регресійного аналізу, р - статистична значущість співвідношення (000000 Жирна кислота 0 Коефіцієнт кореляції г Статистична значущість р тю Арахідонова (АА) оо!

Докозагексенова (ОНА)

Виходячи з таблиці, очевидно, що найсильніший взаємозв'язок існує з АА, у той час як взаємозв'язок з ОСІ А є дещо слабкішим. Підвищення вмісту цих двох жирних кислот сильно пов'язується з поліпшенням симптомів б шизофренії, про що свідчить зменшення бальної оцінки за РАМ5З525, звідси негативні кореляції. У протилежність до цього, взаємозв'язок з ЕРА є майже відсутнім, оскільки високі дози ЕРА пов'язуються зі зменшенням рівнів АА у еритроцитах і втратою клінічного ефекту.

Ці результати були повністю неочікуваними. Не говорячи вже про те, що сама ЕРА є найбажанішою жирною кислотою у клітинних мембранах, видається, що АА та ОО А є більш корисними. Найімовірнішим тлумаченням цього факту є те, що АА є бажаною у тому разі, коли вона утримується у фосфоліпідах мембрани і не перетворюється на потенційно небезпечні ейкозаноїди. Ефект ЕРА може полягати у пригніченні фосфоліпаз і утримуванні, завдяки цьому, АА у формі фосфоліпідів. Дуже високі дози ЕРА, однак, витісняли АА, і терапевтичний ефект втрачався.

Це тлумачення було підтверджено результатами експериментального дослідження, під час якого саму АА /о давали п'яти пацієнтам, хворим на шизофренію. Очікували, що їх стан поліпшиться, однак фактично він погіршився. Наслідком введення АА, без ЕРА для пригнічення фосфоліпаз, може бути збільшення утворення ейкозаноїдів, а не включення АА до фосфоліпідів.

Висновок на основі результатів цих досліджень полягає у тому, що ЕРА є бажаною не сама по собі, але тому, що вона підвищує рівень АА у фосфоліпідах мембрани. Високі дози ЕРА, які майже не мають цінності самі по собі, можуть бути небажаними, оскільки вони ведуть до надмірної втрати АА з мембран. Спосіб подолання цієї проблеми та підсилення явно бажаних ефектів ЕРА полягає у застосуванні відносно низьких доз ЕРА, але також у підвищенні рівня АА шляхом введення ЕРА або з АА, або з одним з її попередників, ЮОСІА або гамма-ліноленовою кислотою (01 А). Коли АА у дозі 1г/день вводили двом пацієнтам, які вже приймали ЕРА у дозі 2г/день впродовж З місяців, у них спостерігали значне додаткове поліпшення без будь-якого погіршення, 2о яке спостерігалось у разі введення лише АА. (Патент США Мо4,977,187| надає комбінації жирних кислот п-3 та жирних кислот п-б і вітаміну Е при лікуванні шизофренії. Цей патент, однак, не спрямовує уваги конкретно на АА, конкретно на ЕРА, на конкретну комбінацію ЕРА з АА або її безпосередніми попередниками, на конкретні дози та співвідношення ЕРА та АА, опис яких наведено у цьому патенті. За описом |до патенту США Мо4,977,198) та відповідних патентів, будь-яка с дб Жирна кислота п-б може комбінуватись із будь-якою жирною кислотою п-3 у будь-якому співвідношенні.

Огляд літератури дозволяє висунути припущення про те, що феномен, опис якого наведено, має відношення і) не тільки до шизофренії, але також до декількох розладів, де ЕРА є терапевтично придатною. Існує багато досліджень з описом значення низьких доз продуктів, які містять ЕРА, при захворюваннях серцево-судинної системи, при запальних хворобах та при інших розладах. Однак, коли дослідники перейшли до більш високих ду

Зо ДОЗ, ці бажані терапевтичні ефекти були втрачені. Наведемо два приклади. Високі дози ЕРА не мали жодного цілющого ефекту у пацієнтів, яких було піддано пластичній операції на судинах у зв'язку з захворюванням о коронарних судин, та у пацієнтів із запальною хворобою кишечнику, хоча результати раніше проведених -п досліджень із меншими дозами ЕРА показали значний цілющій ефект. Автори не мали реального пояснення невдачі цих експериментів і не розглядали можливості того, що причиною могло бути надмірне вичерпання АА. ісе)

Застосування композицій за цим винаходом може бути дуже широкомасштабним. ча

Claims

Формула винаходу

«

1. Застосування фармацевтичної композиції, що практично повністю складається з (а) біологічно-прийнятної з с форми ейкозапентенової кислоти (ЕРА) або її будь-якої придатної похідної, що має чистоту щонайменше 9095, і (б) біологічно-прийнятної форми арахідонової кислоти (АА) або її будь-якої придатної похідної, що має чистоту :з» щонайменше 9095, причому відношення кількості ЕРА до кількості АА або її попередника становить від 1:11 до 20:1, і за умови, що придатною похідною не є фосфоліпід, що містить жирні кислоти ЕРА і АА або її попередник, для виготовлення лікарського засобу для лікування нейродегенеративних захворювань та розладів.

- 2. Застосування за п. 1 для виготовлення лікарського засобу для лікування дегенеративних розладів та захворювань головного мозку, хвороби Альцгеймера та інших різновидів деменції і хвороби Паркінсона. б» З. Застосування за п. 1 або 2, причому відношення кількості ЕРА до кількості АА або її попередника - становить від 5:1 до 20:1.

4. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, причому доза ЕРА становить від 100 мг до 10000 мг/день.

о 5. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, причому композиція містить 1-4 г ЕРА та 0,1-2,0 г АА со або її попередника.

б. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, причому композиція містить 1,5-3,0 г ЕРА або її будь-якої придатної похідної та 0,1-2,0 г АА, її попередника або її будь-якої придатної похідної, у будь-якій біологічно-прийнятній формі.

7. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, причому попередником АА є ОСА. (Ф) 8. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, причому попередником АА є СГА. ГІ 9. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, причому ЕРА складається із тригліцериду або етилового складного ефіру, чистота якого перевищує 90905. 60 б5