UA76168C2 - COMPOUNDS BEING DRASTIC INHIBITORS OF Na+/Ca+2 EXCHANGE MECHANISM IN TREATMENT OF ARRHYTHMIA - Google Patents

COMPOUNDS BEING DRASTIC INHIBITORS OF Na+/Ca+2 EXCHANGE MECHANISM IN TREATMENT OF ARRHYTHMIA Download PDF

Info

Publication number
UA76168C2
UA76168C2 UA2004020928A UA2004020928A UA76168C2 UA 76168 C2 UA76168 C2 UA 76168C2 UA 2004020928 A UA2004020928 A UA 2004020928A UA 2004020928 A UA2004020928 A UA 2004020928A UA 76168 C2 UA76168 C2 UA 76168C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
yloxy
chroman
phenylchroman
nmr
dmso
Prior art date
Application number
UA2004020928A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Orion Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corp filed Critical Orion Corp
Publication of UA76168C2 publication Critical patent/UA76168C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/90—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. amino-diphenylethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових терапевтично активних сполук та їх фармацевтично прийнятних солей і 2 складних ефірів. Винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що містять дані сполуки як активні інгредієнти. Сполуки винаходу є сильнодіючими інгібіторами механізму обміну іонів Ма"/Са?",
Механізм обміну іонів Ма"/Са?" є одним з механізмів перенесення іонів, що регулюють концентрацію іонів натрію і кальцію у клітинах. Сполуки, які вибірно інгібують механізм обміну іонів Ма 7/Са?" і внаслідок цього 7/0 запобігають надмірному навантаженню Са?" у клітинах, можуть застосовуватися для запобігання механізму пошкодження клітин серцевого м'яза і подібних після ішемії та реперфузії. Дані сполуки застосовні при лікуванні ішемічних захворювань серця, ішемічних церебральних захворювань, ішемічних ниркових захворювань і при захисті клітин під час тромболітичної терапії, пластичної операції на судинах, обхідної операції коронарної артерії або трансплантації органів і аритмії.
Сполуки, здатні інгібувати систему обміну Ма"Са?", були представлені раніше, наприклад, в опублікованих (патентах МО 97/09306, ЕР 0978506, ЕР 1031556, УР 11049752 і УР. 11302235
Було виявлено, що сполуки формули (І), зокрема, є сильнодіючими інгібіторами механізму обміну іонів
Ма"/Са?" і успішно можуть використовуватися при лікуванні аритмії.
Сполуки даного винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри мають структуру, представлену формулою (1):
Де Й Ге! ра:
Шрі Шо нь -е ож «со рай а о й й . в ; ї- () « - с . и? -І (22) - б 50
ІЧ е) в якій:
Х являє собою -О-, -СНо- або -С(О)-; 7 являє собою -СНЕ»- або валентний зв'язок; іФ) М являє собою -СН 5-, -Ф(О0)-, СН(ОК»0)-, -«СН(МК44Кч42)-, -О-, -5-, -5(0)- або -5(05)-, за умови, що у тому ко випадку, коли 7 являє собою валентний зв'язок, МУ не є С(О); пунктирна лінія являє собою необов'язковий подвійний зв'язок у тому випадку, коли 7 являє собою -СК 9- та бо ХХ являє собою -СН-, С(ОК 410)- або -С(МК4К12)-;
Ку являє собою -(СНо) МК або одну з наступних груп: б5 ш Щ Я ва
В ще й: - стій Що ла. . й У м. й вк, і У "Ме це ; о ги: ща пні я й Ат. 70 тя ке х п дорівнює 1-4,
Е» і Кз незалежно являють собою Н, нижчий алкіл, нижчий алкокси, -МО », галоген, -СЕз, -«ОН, -МНКа або 75 -бєоон,
К, і К7 незалежно являють собою Н, нижчий алкіл або нижчий гідроксіалкіл, К5 незалежно являє собою Н, нижчий алкокси, -СЕз, -МН»о або -СМ, Ко являє собою -МО», -МА 49, -СЕз або гу:
ЩЕ с Ве
МЕ Й З "Ка о - 5 Не
Ж
7 с
Кв і К/6 незалежно являють собою Н або ацил, с
К»е являє собою Н або нижчий алкіл,
Ко являє собою Н, алкілсульфоніл або ацил, --
Ку і Кл» незалежно являють собою Н, нижчий алкіл або ацил, с
Кіз і Кв незалежно являють собою Н або -ОКоо,
Ка і Кл незалежно являють собою Н, ацил, алкілсульфоніл, С(5)МНАК.7 або С(О)МНЕА.»7, -
Кв являє собою Н або МН»,
Кі; являє собою Н або нижчий алкіл,
Кор являє собою Н або ацил; « і їх фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри.
В одному класі переважних сполук та їх фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів знаходяться - с сполуки формули: . и?
К ж ст
Ще, ЩІ й їж. Й Ж. С. . Х. | йо. ЕК й со ЗІ. 7 пола сне. а кс 0 Між
Ні «кН Су їЕ іме) 60 б5
(в) в'якій К., Ко, Кз, Х, М ї 7 є такими, як вони визначені вище. В іншому класі переважних сполук та їх фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів знаходяться сполуки формули (І), в якій Х являє собою О і 7 являє собою -СН 2-. У ще одному іншому класі переважних сполук та їх фармацевтично прийнятних солей і ор складних ефірів знаходяться сполуки формули (І), в якій Х являє собою О і 7 являє собою -СН 5- і М являє собою СНОН.
В одному підкласі переважних сполук та їх фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів знаходяться сполуки формули (І), в якій К/ являє собою одну з наступних груп: ме - й нКл тай. т й ! свй . 13 й 7 тих А п а г: й Я
Зо В іншому підкласі переважних сполук знаходяться сполуки, в яких К в являє собою -МО 5 або -МА4К4о-. У - групі даного підкласу К./4 і Кліо незалежно являють собою Н, ацил або алкілсульфоніл, К 45 і К1І6 переважно являють собою Н, і К5 являє собою Н або нижчий алкокси.
В одному підкласі переважних сполук знаходяться сполуки, в яких КЕ 5 і Кз незалежно являють собою Н або 213 галоген. Переважний галоген являє собою фтор. З 70 В одному класі переважних сполук знаходяться сполуки, в яких п-2. К, і К переважно являють собою метил. с У даному винаході пропонується також фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) разом з з» фармацевтично прийнятним носієм.
У даному винаході пропонується також спосіб інгібування механізму обміну іонів Ма "/Са?" у клітині, що 15 включає введення суб'єкту, у випадку необхідності, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1). -1 У даному винаході пропонується також спосіб запобігання надмірному навантаженню іонів Са 2" у клітинах, що включає введення суб'єкту, у випадку необхідності, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1). (о) У даному винаході пропонується також спосіб лікування аритмії, що включає введення суб'єкту, у випадку - необхідності, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1).
Фіг.1 показує протиаритмічні дії сполуки прикладу 27 на післяскорочення ізольованих сосочкових м'язів (о) морської свинки, викликані уабаїном. «со Фіг.2 показує протиаритмічні дії сполуки прикладу 67 на післяскорочення ізольованих сосочкових м'язів морської свинки, викликані уабаїном.
Сполуки винаходу можуть бути одержані з відповідних похідних фенолу (ІІ), де К», КУ, Х, 7 і М є такими, як вони визначені вище. щ іме) 60 б5 а ЗД яЩч й. гі ч я Є Ка йон й Не - (1) с о с й й й й
Синтези показані на схемі 1, де формула (Ії) скорочено представлена як Аг-ОН (ІІ) і Ка, К5, Кв, Ку, Ківі є такими, як вони визначені вище, і Наї означає галоген. «-
Сполуки формули (І) можуть взаємодіяти з похідними 1-хлор-2-нітробензолу з утворенням нітрофеноксисполук (10), які, у свою чергу, у результаті гідрування перетворюються у похідні феніламіну (11). (Се) 5-нітропіридин-2-ілоксисполуки (12) одержують шляхом взаємодії з 2-хлор-5-нітропіридином. їч-
Похідні 2-оксиметилімідазоліну (14) можуть бути синтезовані з похідних фенолу (І) через проміжну сполуку, що являє собою простий ціанометиловий ефір (13), який перетворюється з використанням відомого методу Інаприклад, У). Мед. Спет. 1994, 37(12), 1814) в імідазолін (14). Похідні алкоксіазиду (16) одержують у результаті взаємодії відповідних галогеналкоксисполук (15) з азидом натрію. Азиди (16) перетворюються в аміни « 20 (17) шляхом взаємодії з трифеніламіном. 2--Диметиламіно)етокси сполуки (18) одержують взаємодією фенолів ш-в ормули (ІЇ) з с формули (І) ж НН НН тро Я кн ся: так
І І о «Скема7 ю Як показано на наступній схемі З, коли Ко і Кз є такими, як вони визначені вище, похідні 6- і 7-гідроксифлавану одержують з відповідних флаванонів (1) відновленням за Клеменсеном. 6- і 60 0 7-гідроксифлаванони (1) комерційно доступні або можуть бути синтезовані методами, описаними у літературі,
Інаприклад, в: 9. Огд. Спет., 1960, 25, 1247-9 і 3). Огд. Спет., 1958, 23, 1159-61) або як показано далі на схемі 5. б5 б чотв. Відновлення за ріж тв
Ще щк , Х, шко Я ІЗ У НЕ сен во дося два дот вид тр, зір ш -й йо . й АК, г. ша ви лі т и і ваті Я й са ЗД «В
Наступна схема 4, де Ко і Кз є такими, як вони визначені вище, показує синтез 2-феніліндан-5-олів (9).
Конденсація р-анісового альдегіду (3) із заміщеною фенілоцтовою кислотою (4) дає суміш цис- і трансізомерів відповідної акрилової кислоти (5). Після гідрування і внутрішньомолекулярної реакції Фріделя-Крафтса функціональна карбонільна група 1-інданонів (7) може бути відновлена відновленням за Клеменсеном. |, нарешті, метоксііндан (8) нагрівають зі зворотним холодильником у концентрованій бромистоводневій кислоті з одержанням 2-феніліндан-5-олів (9).
Похідні 2-фенілхроман-4,6б-діолу (37) одержують з відповідних б-гідроксифлаванонів (36) відновленням, як показано на схемі 6. Вказані похідні діолу можуть бути потім відновлені у б-гідроксифлавани (38). чу Бан сч й: Я т мить, й во ній і: й я пі ча й і вн йде іє " і: щ й сайт
У че фі ВНУТНЕ баню Ж (А со
В день и кис а Й ПИ МН Ше о а я 008) В Ф
КЕ - щі - і - о НД а У а 7 те ж іс, й те іст га їй т-г - га я ї т й. ери я т. - г Я Я ож. м шт
ФО" - ; со Схожа 6
Як показано на наступній схемі 7, похідні 4-аміно-2-фенілхероманолу (19) можуть бути синтезовані з відповідних флаванонів (1) через гідрокси-2-фенілхроман-4-оноксими (20). Відновлення похідного оксиму дає 4-аміно-2-фенілхроманоли (21), які можуть бути алкіловані або ациловані загальновідомими методами. Похідні
ГФ) 4-гідрокси-2-фенілхроманолу можуть бути оброблені подібними методами. іме) 60 б5 о ЩА ж
ХУ щу ж ве
Ей і й ща жк ж - х че г в. й (я и ДИ г КД Ти ее ШЕ г ПИ
Схема ї со
Наступна схема 8, де К» і Кз є такими, як вони визначені вище, показує синтез 7-гідроксіззофлавонів (29) і 7-гідроксізофлаванів (30). Ацилювання З-метоксифенолу заміщеними фенілоцтовими кислотами дає відповідні - 2-гідроксидезоксибензоїни (27), які можуть бути циклізовані з триетилортоформіатом з одержанням ізофлавонів «я (28). У результаті видалення захисту з використанням бромистоводневої кислоти і каталітичного гідрування
Зо утворюються 7-гідроксізофлавани (30). - - с . и? -І (22) - б 50
ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5
НО. он Що Осо 20 н. ад ф - 25 я (гау 3 ге) 30 й «со (фе І.
Ф ши в « зо Схема 8. З с Наступна схема 9 показує синтез /2-феніл-2,3-дигідробензо|1,Щоксатіїн-б-олу (34). Реакція :з» 2-меркаптобензол-1,4-діолу з епоксидним полімером стиролу у присутності основи дає сульфід (33). У результаті замикання кільця з використанням катіоніту у кислій формі одержують 2-феніл-2,3-дигідробензо|1,4оксатіїн-б-ол (34). - це -з | В Ї : М етиттсьньс " ди п | - Е (є) 50 не" ій - з й в що Ще сій вка сім тя аа : шо кун пс зв ни: вн бо с ж сне си ліву ЦП ЇЇ ТТ
Наступна схема 10 показує синтез б-феніл-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-олу (41) і б-гідрокси-2-феніл-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-ону (40). Каталізоване Ра А-арилування б-метокси-1-тетралону дає б-метокси-2-феніл-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-он (39), після деметилування якого одержують фенолову сполуку (40). і
Щчх зва: й : ай ой КУ ій й сел ОА о. з юю й й вк і
У о с то Схема 10 с
Наступна схема (11), де Ко і Яз є такими, як вони визначені вище, показує синтез - 2,3-дигідро-2-фенілбензо|1,4|діоксин-б6-олів (45). Після захисту гідроксильних груп 2,5-дигідроксіацетофенону вказаний кетон перегруповується з перкислотами і після гідролізу утворюється фенол. Фенол конденсують з ікс,
Зз5 галогенкетоном і після відновлення і видалення захисних груп гідроксифенол (44) циклізується у ч- 2,3-дигідро-2-фенілбензо!|1,4|діоксин-б-ол (45). ші с ;» -І (22) - б 50
ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5 и плашв я плн й й дів хо -зйЙ - ай . 7 |! й 70 сх
Ба, МАНЕР кі й й
Ше те вн. вся НО 5 г:
Шк з й НИ во Кк ий.
У сч зо й с
Ша ее з вад а У всих чи: Й - КК я. ; тей Ся! пев ій ше ай «рі й й з ч а - 7 и - ни Ї Н ши щ що Ані тіж н, ї 7 т ; ній ми ї
Що дк т ж щи що Й | уми ж ос: ск: кв я со 4 як кох й у: и свити Ва я т а Бей в ко Ши бо Солі і складні ефіри сполук можуть бути одержані відомими методами. Фізіологічно прийнятні солі використовуються як активні лікарські засоби. Прикладами таких солей є солі з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота або азотна кислота, і солі з органічними кислотами, такими як метансульфонова кислота, лимонна кислота або винна кислота. Фізіологічно прийнятні складні ефіри також застосовуються як активні лікарські засоби. Прикладами є складні ефіри з аліфатичними або бо ароматичними кислотами, такими як оцтова кислота, або з аліфатичними або ароматичними спиртами.
Використаний у даному описі термін "алкіл" сам по собі або як частина іншої групи включає радикали як з прямим, так і з розгалуженим і циклізованим ланцюгом, що містять до 18 атомів вуглецю, переважно від 1 до 7 атомів вуглецю, найбільш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Використаний у даному описі термін "нижчий алкіл" сам по собі або як частина іншої групи включає радикали як з прямим, так і з розгалуженим і циклізованим ланцюгом, що містять від 1 до 7, переважно від 1 до 4, найбільш переважно 1 або 2 атоми вуглецю. Конкретні приклади алкільних і нижчих алкільних залишків відповідно являють собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, гексил, циклогексил, октил, децил і додецил, включаючи різні їх ізомери з розгалуженим ланцюгом. 70 Використаний у даному описі термін "алкокси" сам по собі або як частина іншої групи включає визначену вище алкільну групу, зв'язану з атомом кисню.
Використаний у даному описі термін "гацил" сам по собі або як частина іншої групи відноситься до алкілкарбонільної або алкенілкарбонільної групи, при цьому алкільна і алкенільна групи визначені вище.
Сполуки винаходу можуть бути введені хворому у терапевтично ефективних кількостях, які звичайно /5 знаходяться у діапазоні від близько 0,05 до 200мг, переважно від 0,1 до 10Омг, більш переважно від 0,5 до
БОмг на день в залежності від віку, маси тіла, стану хворого, способу введення лікарського засобу та використовуваного інгібітору обміну Ма"/Са?", Сполуки винаходу можуть бути приготовані у вигляді лікарських форм з використанням методик, відомих у даній області. Вони можуть бути введені хворому як такі або у комбінації з відповідними фармацевтичними ексципієнтами у формі таблеток, гранул, капсул, супозиторіїв, емульсій, суспензій або розчинів. Вибір придатних інгредієнтів для композиції здійснюється звичайним шляхом фахівцем у даній області відповідно до практики, що встановилася. Очевидно, що можуть бути також використані відповідні носії, розчинники, гелетвірні інгредієнти, інгредієнти, які утворюють дисперсію, антиоксиданти, барвники, підсолоджувачі, змочувальні речовини та інші інгредієнти, що звичайно використовуються у технології даної області. Композиції, що містять активну сполуку, можуть бути введені Га ентерально або парентерально, при цьому пероральний спосіб введення є переважним. Вміст активної сполуки о у композиції складає від близько 0,5 до 10095, переважно від близько 0,5 до близько 2095 з розрахунку на загальну масу композиції.
Випробовували дію сполук винаходу на аритмію сосочкових м'язів морської свинки, викликану уабаїном.
Методи ее)
Сосочкові м'язи морської свинки поміщали у горизонтальну кювету для м'язів. До іншого кінця м'яза прикріплювали гачок, з'єднаний з датчиком сили скорочень м'яза. М'язові препарати електрично стимулювали і-й полем при частоті 1Гу за допомогою платинових електродів. Для підвищеного злиття м'язових препаратів «ч- використовували модифікований розчин Тугоде. Склад розчину Тугоде був наступним (мМ): Мас! 135,
МасСі»бнНьО 1, КСІ 5, СасСіІ-2-НньЬО 2, МансСо»з 15, МагНнРО42НЬО 1 і глюкоза 10. Розчин Тугоде газували і-й карбогеном (9595 ОО», 595 СО») для встановлення рН при значенні 7,4. Експерименти здійснювали при 37 20. -
Аналіз судомних напружень м'яза здійснювали із застосуванням системи для вимірювання потенціалу дії і сили скорочень (АСЕО М 1,0, Рівіоп Ца, Фінляндія).
Інгібування аритмії, викликаної уабаїном «
Уабаїн за рахунок блокування натрійкалійаденозинтрифосфатази підвищує вміст внутрішньоклітинного натрію, який замінюється на кальцій за допомогою МСХ. Підвищений вміст внутрішньоклітинного кальцію - с приводить до надмірного навантаження саркоплазматичної сітки (ЗК) і мимовільного вивільнення кальцію з 5К, ц що викликає уповільнені поляризації післядії (АЮ). Еквівалентністю ЮАО у сигналі сили скорочень м'яза є ,» післяскорочення (АС), які розглядаються як мимовільні судомні скорочення після стимуляції регульованого судомного скорочення.
Сполуки винаходу уповільнювали появу післяскорочень і зменшували їх амплітуду. Як показано на фіг. 1, - І вказана у заголовку прикладу 27 сполука при концентрації ЗОмкМ уповільнювала появу післяскорочень
ФУ ІЗ8-7,бхв. у порівнянні з наповнювачем: 25 -8,9хв. (середній 4-50), р-0,013, п-5) і зменшувала максимальну амплітуду післяскорочень Мо1 (74 -1бмг у порівнянні з наповнювачем: 143 --54мг, р-0,008, однобічний АМОМА з - подальшим І 50; п-5). Як показано на Фіг.2, вказана у заголовку прикладу 67 сполука при концентрації 10мкМ
Ф 50 зменшувала максимальну амплітуду після скорочень Мо1 (88 -20мг у порівнянні з наповнювачем: 143 -54мг, р-0,027, п-5). со ПРИКЛАДИ
Приклад 1: 5-Нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин 59 а) 2-фенілхроман-6б-ол
ГФ) Цинк (5,4г, 83,2моль), хлорид ртуті (І) (34О0мг), концентрований хлористий водень (0,2мл) і воду змішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин і суміш декантували. У суміш оцтової кислоти (25мл), де концентрованого хлористого водню (5,2мл) і води (2мл) додавали б-гідроксифлаванон (1,0г) у вигляді суспензії.
Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 11/2 години. Після охолоджування до кімнатної 60 температури реакційну суміш фільтрували і фільтрат екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином МанНсСоО»з, потім водою і сушили над Ма»5О). 2-Фенілхроман-б6-ол очищали колонковою хроматографією з використанням як елюенту суміші гептан:'етилацетат (2:1). "Н-ЯМР (400МГЦц, а-ДМСО) ш: 8,78 (с, 1Н), 7,43-7,31 (м, 5Н), 6,63 (д, 1Н, У-8,6Гц), 6,51 (дд, 1Н, 98,6, 2,9Гц), 6,48 (д, 1Н, 9-2,9Гц), 4,98 (дд, 1Н, 9У-9,9, 2,2Гц), 2,89 (ддд, 1Н, 9У-16,7, 11,3, 6,1Гц), 2,63 65 (ддд, 1Н, 0-16,7, 5,5, 3,3ГЦ), 2,10 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н).
В) 5-Нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин
У розчин 2-фенілхроман-б-олу (З0Омг) у сухому ДМФА (Змл) додавали фторид калію (225мг). Після перемішування суміші, що утворилася, при 1202С протягом 30 хвилин додавали 2-хлор-5-нітропіридин (195мгГ). Реакційну суміш перемішували протягом ще 61/2 годин при 120 2С. Після охолоджування до кімнатної температури додавали 1М розчин НОСІ і суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водою, потім насиченим розчином МасСі і сушили над Ма»5Оу. 5-Нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин перекристалізовували з суміші ацетон-2-пропанол (1:5). "Н-ЯМР (400МГЦц, а(-ДМСО) ш: 9,00 (д, 1Н, уУ-2,9ГЦ), 8,60 (дд, 1Н, -9,2, 2,9Гц), 7,47-7,32 (м, 5Н), 70..7,20 (д, 1Н, 9У-9,2Гц), 7,00-6,89 (м, ЗН), 5,15 (дд, 1Н, 9У-101, 2,2Гц), 2,99 (ддд, Ш, 9У-16,8, 11,3, 62Гу), 2,75 (ддд, 1Н, 9У-16,8, 5,4, 3,ЗГц), 2,18 (м, 1Н), 2,02 (м.1Нн).
Приклад 2:
Диметилі2-(2-фенілхроман-б-ілокси)етилі|амін
Карбонат цезію (230мг) і надлишок 2-(диметиламінодетилхлориду в етилацетаті додавали у розчин 2-фенілхроман-б-олу (150мг) в ацетонітрилі (бмл). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ЗО хвилин. Після видалення розчинників залишок переносили у воду і екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промивали водою і потім насиченим розчином МасСі і сушили над Ма»зо,.
Диметилі2-(2-фенілхроман-б-ілокси)етиліамін кристалізували з гептану. "Н-ЯМР (400МГЦц, ас-ДМСО) ш: 7,43-7,30 (м, 5Н), 6,75-6,67 (м, ЗН), 5,03 (дд, ТН, У-10,0, 2,2Гц), 3,95 (т, 2Н, 20-59ГЦ), 2,94 (ддд, ІН, 9-16,7, 10,9, 5,8ГцЦ), 2,69 (ддд, ІН, 4-16,7, 5,2, 3,3Гцщ), 2,58 (т, 2Н, 4-5,9ГЦ), 2,13 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н).
Приклад 3:
Гідрохлорид 5-метокси-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)феніламіну а) 6-(4-Метокси-2-нітрофенокси)-2-фенілхроман с 29 2-Фенілхроман-б-ол (500мг) і 1-хлор-4-метокси-2-нітробензол (390мг) розчиняли у ДМСО (1Омл). Додавали ге) гідроксид калію (23Омг) та йодид калію (520мг) і суміш, що утворилася, перемішували при 909 протягом 1 години. Після охолоджування її вливали в 1М розчин НСЇ (20мл) і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали водою до одержання нейтрального середовища і потім насиченим розчином Масі і сушили над Ма»5О);. Після випарювання розчинників одержували 6-(4-метокси-2-нітрофенокси)-2-фенілхроман со розтиранням у метанолі. Ге)
ТН-ЯМР (400МГЦ, а6-ДМСО) п: 7,58 (д, 1Н, 9У-31Гц), 7,45-7,33 (м, 6Н), 7,28 (дд, 1Н, У-9,2Гц, Зи1Гц), 7,10 (д, 1Н, 9-9,2Гц), 6,86-6,78 (м, ЗН), 5,10 (дд, 1Н, 9У-10,0, 1,9Гц), 3,83 (с, ЗН), 2,92 (ддд, 1Н, -16,9, - 11,2, 5,9Гц), 2,75 (ддд, 1Н, 9У-16,9, 7,9,4,2Гц), 2,15 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н). (Се) з Б) Гідрохлорид 5-метокси-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)феніламіну М 6-(4-Метокси-2-нітрофенокси)-2-фенілхроман (ЗбОмг) розчиняли в етилацетаті і додавали 1095 паладій на вугіллі (9Омг). Реакційну суміш гідрували протягом 2 годин при нормальному тиску і кімнатній температурі. Потім її фільтрували через пухкий шар целіту і промивали етилацетатом. Виділяли 5-метокси-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)феніламін у вигляді його хлористоводневої солі. « 20 "Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш: 7,44-7,33 (м, 5Н), 6,83-6,72 (м, 4Н), 6,68 (д, 1Н, 4-2,9ГЦ), 6,48 (дд, ІН, З с 5-8,9, 2,8ГЦ), 5,07 (дд, 7ТН, 9У-10,0, 2,2ГЦ), 3,70 (с, ЗН), 2,93 (ддд, 7ТН, 9У-17,0, 11,1, 6,1Гц), 2,68 (ддд, . 1Н, ю-17,0, 8,3, 4,5ГЦ), 2,15 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н). ит Приклад 4: 2-(2-Фенілхроман-б-ілокси)етиламінметансульфонат а) 6-(2-азидоетокси)-2-фенілхроман -і 2-Фенілхроман-б-ол (34Омг), 1-бром-2-хлоретан (1,25мл) і карбонат цезію (997мг) розчиняли в ацетонітрилі (4мл). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Після охолоджування до іа кімнатної температури її вливали в 1М розчин НС та екстрагували дихлорметаном. Об'єднані дихлорметанові - екстракти промивали водою і сушили над Ма»5О);. Суміш пропускали через колонку з силікагелем з 5р Використанням як елюенту суміші етилацетат:гексан (1:7), в результаті одержували 190мг похідного
Ме. галогенетану. Його розчиняли у ДМФА (Бмл) і додавали азид натрію (214мг). Реакційну суміш кип'ятили зі со зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш фільтрували. До фільтрату додавали етилацетат і потім його промивали один раз 1М розчином НСІ і потім декілька разів водою і сушили над Ма»5О). Розчинники випарювали при зниженому тиску з одержанням при цьому 6-(2-азидоетокси)-2-фенілхроману. "Н-ЯМР (400МГЦц, а5-ДМСО) ш: 7,44-7,32 (м, 5Н), 6,78-6,71 (м, ЗН), 5,04 (дд, Т1Н, 9-10, 2,93Гц), 410 о (т, 2Н, 9-48Гц), 3,60 (т, 2Н, 9У-4,8ГЦ), 2,95 (ддд, 1Н, 9У-16,8, 11,1, 6,0Гщ), 2,70 (ддд, 1Н, 9У-16,8, 5,3, 3,ЗГЦ), 2,14 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н). іме) в) 2-(2-Фенілхроман-б-ілокси)етиламінметансульфонат
У розчин 6-(2-азидоетокси)-2-фенілхроману (155мг) у тетрагідрофурані додавали трифенілфосфін (165мгГ) і 60 4Омкл води. Суміш, що утворилася, перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Виділяли 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)етиламін у вигляді його метансульфонатної солі. "Н-ЯМР (400МГЦц, а(-ДМСО) ш 7,91 (уш.с, ЗН), 7,44-7,32 (м, 5Н), 6,81-6,75 (м, ЗН), 5,05 (дд, 1Н, 349,9, 2,3Гц), 4,08 (т, 2Н, 9-551Гц), 3,19 (м, 2Н), 2,95 (ддд, 71Н, 9У-16,8,5 11,0, 5,95ГЦ), 2,71 (ддд, 1Н, 4-16,8, 5,2, 3,4Гц), 2,30 (с, ЗН), 2,15 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н). 65 Приклад 5:
Гідрохлорид 2-(2-фенілхроман-б-ілоксиметил)-4,5-дигідро-1Н-імідазолу а) (2-Фенілхроман-б-ілокси)ацетонітрил
У розчин 2-фенілхроман-б6-олу (200мг) в ацетонітрилі (Змл) додавали карбонат цезію (31Омг) і хлорацетонітрил (б2мкл). Суміш, що утворилася, кип'ятили зі зворотним холодильником протягом б годин.
Реакційній суміші давали можливість охолоджуватися до кімнатної температури і додавали 1М розчин НС! ії екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водою і насиченим розчином Масі і сушили над
Ма»зО)у. Розчинники випарювали при зниженому тиску з одержанням (2-фенілхроман-б-ілокси)ацетонітрилу. "Н-ЯМР (400МГЦц, а5-ДМСО) ш: 7,44-7,30 (м, 5Н), 6,86-6,81 (м, ЗН), 5,08 (дд, Т1Н, 9-98, 2,2Гц), 5,07 (с, 2Н), 2,97 (ддд, 1Н, -16,9, 10,9, 6,0,Гц), 2,71 (ддд, 1Н, У-16,9, 5,0, 3,4Гц), 2,15 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н). 70 В) Гідрохлорид 2-(2-фенілхроман-б-ілоксиметил)-4,5-дигідро-1Н-імідазолу
У розчин (2-фенілхроман-б-ілокси)ацетонітрилу (27Омг) у діетиловому ефірі і ФОмкл абсолютного етанолу при охолоджуванні на бані з льодом пропускали сухий НС. Реакційну суміш випарювали досуха після утворення проміжного імідату. Залишок розчиняли в абсолютному етанолі і до охолодженого розчину додавали 252мМкКл етилендіаміну. Реакційній суміші давали можливість нагріватися до кімнатної температури, випарювали досуха, 75 розчиняли у дихлорметані і промивали водою. Об'єднані органічні шари сушили і обробляли вугіллям. Виділяли 2-(2-фенілхроман-б-ілоксиметил)-4,5-дигідро-1Н-імідазол у вигляді його НОСІ солі. 7ТН-ЯМР (а,-МеОН): 7,5-7,2 (м, 5Н), 6,85-6,75 (м, ЗН), 5,01 (д, 1Н, 9У-8,8ГцЦ), 4,97 (с, 2Н), 4,00 (с, 4Н), 3,02-2,90 (м, 1Н), 2,80-2,70 (м, 1Н), 2,21-2,12 (м, 1Н), 2,05-1,90 (м, 1Н). (М")-308 (10095)
Приклад 6: 6-(5-Нітропіридін-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-он 6-(5-Нітропіридін-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-он одержували з використанням 200мг б-гідроксифлаванону, застосовуючи методику прикладу 1(Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. 7Н-ЯМР (400МГЦц, (45-ДМСО) ш: 9,03 (уш.с, 1Н), 8,64 (д, 1Н, 4-9,0Гц), 7,59-7,41 (м, 7Н), 7,91 (д, 1Н, 39,0), 7,23 (д, 1Н, 9У-8,8ГЦ), 5,75 (дд, 1Н, 9-12,3, 2,9ГЦ), 3,30 (дд, 1Н, 9-16,3, 12,3ГЦ), 2,87 (дд, 1Н, сч 29 )-16,3, 2,9ГЦ). о
Приклад 7: 7-(5-Нітропіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-он 7-(5-Нітропіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-он одержували з використанням 15О0мг 7-гідроксифлаванону, застосовуючи методику прикладу 1(Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. со "Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш: 9,07 (д, 1Н, 9У-2,8Гц), 8,67 (дд, 1Н, 9У-9,0, 2,8Гц), 7,89 (д, ІН, У-8,6Гц), (Ф 7,60-7,35 (м, 6Н), 7,04 (д, 71Н, 9-2,1Гцщ), 6,97 (дд, 1Н, 9У-8,6, 2,1Гц), 5,75 (дд, 7ТН, 9У-13,0, 2,7Гц), 3,32 «- (дд, 1Н, -16,9, 13,0Гц), 2,85 (д, У-16,9, 2,7Гц).
Приклад 8: (Се) 6-(5-Нітропіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-ол : | - а) 2-Фенілхроман-4,6б-діол
У суспензію б-гідроксифлаванону (1,0г) у сухому ТГФ (11,5мл) додавали по краплях в атмосфері азоту розчин комплексу боран-ТГФ (12,5мл, 1,0 у ТГФ). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години. Після охолоджування до кімнатної температури її вливали у суміш льоду і розчину 2М НОЇ. « 20 2-Фенілхроман-4,6б-діол фільтрували. -о с 7Н-ЯМР (400МГуц, (а6-ДМСО) ш: 8,83 (с, 1Н), 7,45-7,38 (м, 4Н), 7,35 (м, 1Н), 6,89 (д, 1Н, 9У-2,8Гц), 6,59 . (д, 1Н, 9У-8,7Гц), 6,54 (дд, 1Н, 9-8,7, 2,8ГцЦ), 5,41 (д, 1Н, 9-7,0Гщ), 5,11 (дд, 1Н, 9-1 1,7, 1,2Гц), 4,87 (м, «» 1Н), 2,26 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н). (в). 6-(5-Нітропіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-ол 6-(5-Нітропіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-ол одержували з 1,5г 2-фенілхроман-4,б6-діолу, застосовуючи -І методику прикладу 1(5), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. Продукт пропускали через колонку з силікагелем з використанням як елюенту суміші толуол:етилацетат (4:1) і потім
Фо кристалізували з 2-пропанолу. - "Н-ЯМР (400МГЦц, а-ДМСО) ш 9,04 (д, 1Н, 9У-2,7Гц), 8,61 (дд, 1Н, 9-91, 2,7Гц), 7,50-7,36 (м, 5Н), бу 507,25 (д, 1Н, 9У-2,7ГЦ), 7,22 (д, 1Н, 9-9,1Гщ), 7,00 (дц, ТН, 9-8,7, 2,7Гц), 6,88 (д, 1Н, 9У-8,7Гц), 5,65 (д, 1Н, 9-6,3Гц), 5,30 (дд, 1Н, 9У-11,9, 1,9Гу), 4,99 (м, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н). со Приклад 9: 2-(2-(3-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин а)2-(3-Фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-он 2,5'-Дигідроксіацетофенон (1,50г) розчиняли у теплій льодяній оцтовій кислоті (2бмл). Додавали
З-фторбензальдегід (1,35г) і ацетат амонію (0,98г). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником
ІФ) протягом 2 годин. їй давали охолоджуватися до кімнатної температури і вливали на лід. Осад, що утворився, іме) фільтрували, в результаті одержували 2,2г суміші 2-(З-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону і 1-(2,5-дигідроксифеніл)-3-(3З-рфторфеніл)упропенону. Одержану суміш розчиняли в етанолі (дОмл) і додавали 60 ацетат натрію (1,75г). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Потім їй давали можливість охолоджуватися до кімнатної температури, розбавляли водою і /фільтрували. 2-(3-Фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-он перекристалізовували з оцтової кислоти. 7"Н-ЯМР (400МГЦц, ас-ДдДМсСО) ш 9,45 (с, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,40-7,37 (м, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 7,12 (д, 1Н, 9-3,0ГЦ), 7,05 (дд, 1Н, У-8,8, З3,0ГцЦ), 6,98 (д, 71Н, 9У-8,8ГЦ), 5,59 (дд, 7ТН, 4-13,0, 2,9Гцщ), 3,21 (дд, ІН, бо 4)-16,9, 13,0ГЦ), 2,82 (дд, 1Н, уУ-16,9, 2,9Гц). 5)2-(3-Фторфеніл)хроман-4,6б-діол
2-(3-Фторфеніл)хроман-4,6-діол одержували з 220мг 2-(3З-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону, застосовуючи методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4, б-діолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, а-ДМСО) ш: 8,85 (с, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 6,88 (д, тн, уБ2,8ГЦ), 6,62 (д, 1Н, 9У-8,7ГцЦ), 6,55 (дд, ТТН, 9-8,7, 2,8Гц), 5,44 (д, 1Н, 9У-7,0ГцЦ), 5,15 (д, 1Н, 9У-10,7Гу), 4,86 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н). с) 2-(3-Фторфеніл)хроман-6б-ол
У розчин 2-(3-фторфеніл)хроман-4,6-діолу (195мг) у дихлорметані (4мл) повільно додавали триетилсилан (96бОмкл). Потім у реакційну суміш додавали по краплях трифтороцтову кислоту (1,9мл) і її перемішували при 70 кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш вливали у суміш води з льодом і екстрагували дихлорметаном. Залишок випарювали при зниженому тиску з толуолом з одержанням при цьому 2-(З-фторфеніл)хроман-б-олу. 7"Н-ЯМР (400МГЦц, ас-ДдДМсСО) ш: 8,78 (с, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,14 (м, 1Н), 6,66 (д, 1Н, 3-8,5Гц), 6,52 (дд, 1Н, 9У-8,5, 2,7Гц), 6,49 (д, 1Н, 9У-2,7ГЦ), 5.03 (дд, 1Н, 9У-9,9, 2,1Гуц), 2,86 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н) 2,13 (м, 1Н), 1,93 (м, 1Н). а) 2-(2-(3-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин 2-(2-(3-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин одержували з 210мг 2-(3-фторфеніл)хроман-б-олу, застосовуючи методику прикладу 1(5Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину.
Продукт перекристалізовували з 2-пропанолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОС) ш: 9,07 (д, 1Н, 9-2,8Гц), 8,46 (дд, 1Н, 99,0, 2,8ГЦ), 7,36 (м, 1Н), 7,21-7,15 (м, 2Н), 7,03 (м, 71Н), 7,01 (д, 1Н, 9-9,0Гц), 6,98 (д, 1Н, 9У-8,6Гцщ), 6,92 (дд, 1Н, 9-86, 2,7Гц), 6,90 (д, 1Н, 9-2,7Гц), 5,09 (дд, 1Н, 9У-10,3, 2,4Гуц), 3,01 (ддд, 1Н, 9У-16,9, 11,4, 6,0Гц), 2,82 (ддд, ТТН, 9У-16,9, 511, 3,2Гу), 2,24 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н).
Приклад 10: с 5-Нітро-2-(2-фенілхроман-7-ілокси)піридин Ге) а) 2-Фенілхроман-7-ол 2-Фенілхроман-7-ол одержували з 1,0г 7-гідроксифлаванону, застосовуючи методику прикладу 1(а), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. Продукт очищали колонковою хроматографією з використанням як елюенту суміші гептан-етилацетат (2:1). со 3о 7"Н-ЯМР (400МГЦц, СОзОВ) ш 7,41-7,28 (м, 5Н), 6,86 (д, 1Н, 9У-8,2Гц), 6,32 (дд, 1Н, 9-82, 2,4Гц), 629 «ФО (д, 1Н, 9У-2,4Гу), 5,00 (дд, 1Н, 9,9, 2,4Гц), 2,84 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,99 (м, 1Н). -
В) 5-Нітро-2-(2-фенілхроман-7-ілокси)піридин 5-Нітро-2-(2-фенілхроман-7-ілокси)піридин одержували з 115мг 2-фенілхроман-7-олу, застосовуючи методику «(О прикладу 1(5Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. Продукт очищали м препаративною ТШХ (ТС) на пластинці, покритій силікагелем, з використанням як елюенту суміші толуол:етилацетат (15:1). 7"Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш 9,04 (д, 1Н, 9-2,8Гц), 8,60 (дд, 1Н, 9-91, 2,8Гц), 7,46-7,32 (м, 5Н), 7,22 (д, 1Н, 9У-9,1Гц4), 7,20 (д, 1Н, У-8,9ГцЦ) 6,72 (дд, 1Н, уУ-8,9, 2,93Гц), 6,72 (д, 1Н, 9У-2,3ГЦ), 5,16 (дд, « 40. ЛН, У-10,1, 2,1Гу), 2,97 (ддд, 1Н, У-16,7, 11,3, 5,9Г), 2,77 (ддд, 1Н, У-16,7, 8.1, 4,5Гц), 2,20 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н). в с Приклад 11: . 2-(2-(2,4-Дихлорфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин и?» а)2-(2,4-Дихлорфеніл)-6-гідроксихроман-4-он 2-(2,4-Дихлорфеніл)-б-гідроксихроман-4-он одержували з 1,07 2,5-дигідроксіацетофенону і (1,4г 2,4-дихлорбензальдегіду, застосовуючи методику прикладу З(а), описану для одержання -І 2-(З-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону. Продукт перекристалізовували з оцтової кислоти.
Ф "Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш: 9,49 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н, 9У-8,5ГЦЩ), 7,71 (д, 1Н, 9У-2,0Гц), 7,57 (дд, 1Н, у8,5, 2,0Гщ), 7,14 (д, 1Н, 9У-3,0ГЦ), 7,06 (дд, 1Н, -8,8, 30ГЦ), 6,97 (д, 71Н, 9У-8,8ГЦ), 5,77 (дд, 1Н, - 4-13,5, 2,7ГЦ), 3,18 (дд, 1Н, У-16,9, 13,5Гц), 2,78 (дд, 1Н, 9У-16,9, 2,7Гц). 5)2-(2,4-Дихлорфеніл)хроман-4,6б-діол
Ф 2-(2,4-Дихлорфеніл)ухроман-4,б6-діол одержували з 001,2г. 2-(2,4-дихлорфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону,
ІЧ е) застосовуючи методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4,6-діолу. Продукт очищали колонковою хроматографією з використанням як елюенту суміші гептан-етилацетат (2:1). "Н-ЯМР (400МГЦц, (45-ДМСО) ш: 8,89 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н, 9У-2ІГц), 7,64 (д, 1Н, У-8,5Гц), 7,51 (дд, 1Н, 2,1, 8,5Гц), 6,89 (д, ЯН, -2,7Гц), 6,63 (д, 71Н, У-8,7Гц), 6,56 (дд, 71Н, -2,7, 8,7Гц), 5,50 (д, 1Н,
Ге! -6,8ГЦ), 5,37 (д, 1Н, У-10,4Гцу), 4,90 (м, 1Н), 2,32 (м, 1Н), 1,80(м, 1Н). с) 2-(2,4-Дихлорфеніл)хроман-6б-ол ю 2-(2,4-Дихлорфеніл)ухроман-б-ол одержували з 625мг 2-(2,4-дихлорфеніл)хроман-4,6-діолу, застосовуючи методику прикладу 4Ч(с), описану для одержання 2-(3-фторфеніл)хроман-б-олу. 60 "Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш: 8,85 (с, 1Н), 7,65 (д, 1Н, 9У-2,2ГЦ), 7,57 (д, 1Н, У-8,4Гуц), 7,49 (дд, 1Н, 38,4, 2,2Гуц), 6,67-6,51 (м, ЗН), 5,21 (дд, 1Н, 9У-10,3, 2,1Гц), 2,91 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 1,85(м, 1Н). (1)2-(2-(2,4-Дихлорфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин 2-(2-(2,4-Дихлорфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин одержували з 53Омг 2-(2,4-дихлорфеніл)хроман-б-олу, застосовуючи методику прикладу 1(5Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. бо Продукт очищали препаративною ТШХ на пластинці, покритій силікагелем, з використанням як елюенту суміші гептан-етилацетат (3:1). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІВ) ш 9,06 (д, 1Н, 9У-2,7Гц), 8,47 (дд, 1Н, 9У-9,0, 2,7Гц), 7,56 (д, 1Н, У-8,4Гцу), 7,А1 (д, 1Н, 9У-2,0Гц), 7,33 (дд, 1Н, 9-84, 2,0Гц), 7,02 (д, 1Н, 9У-9,0Гц), 6,99-6,92 (м, ЗН), 5,39 (дд, 1Н, 504-104, 2,2Гц), 3,06 (ддд, 1Н, 9У-16,9, 11,9, 6,0Гц), 2,83 (ддд, 1Н, 9У-16,9, 5,3, 2,7Гц), 2,34 (м, 1Н), 1,89 (м, 1Н).
Приклад 12: 2-(2-(3-Хлорфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин а). 2-(3-Хлорфеніл)-6-гідроксихроман-4-он 2-(3-Хлорфеніл)-6-гідроксихроман-4-он одержували з 2,0г2,5і-дигідроксіацетофенону і 1,85г 70 З-хлорбензальдегіду, застосовуючи методику прикладу У(а), описану для одержання 2-(З-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону. Продукт перекристалізовували з оцтової кислоти. "Н-ЯМР (400МГЦц, (45-ДМСО) ш: 9,47 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,51-7,45 (м, ЗН), 7,12 (д, 1Н, У-3,0Гц), 7,05 (дд, ТН, --8,8, З,0Гц), 6,98 (д, 1Н, 9У-8,8Гц), 5,58 (дд, 1Н, 9уУ-13,1, 2,9Гц), 3,18 (дд, 7ТН, 9У-16,9, 131Гу), 2,81 (дд, 1Н, 9У-16,9, 2,9Гц). 5)2-(3-Хлорфеніл)хроман-4,6-діол 2-(3-Хлорфеніл)хроман-4,6-діол одержували з 7ЗОмг 2-(3-хлорфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону, застосовуючи методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4, б-діолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, а(-ДМСО) ш 8,85 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н, 9-1,7Гц), 7,46-7,38 (м, ЗН), 6,88 (д, 1Н, 3-2,5Гц), 6,62 (д, 1Н, 9У-8,6ГцЦ), 6,55 (дд, 1Н, 9-86, 2,5ГЦ), 5,44 (д, 1Н, 9У-6,6ГЦ), 5,15 (дд, 1Н, 9-11,8, 1,АГЦу), 4,87 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н). с) 2-(3-Хлорфеніл)хроман-6б-ол 2-(3-Хлорфеніл)ухроман-б-ол одержували з бЗ5мг 2-(3-хлорфеніл)хроман-4,б-діолу, застосовуючи методику прикладу 4Я(с), описану для одержання 2-(3-фторфеніл)хроман-б-олу. "Н-ЯМР (З00МГЦц, а6-ДМСО) ш: 8,79 (с, 1Н), 7,48 (д, 1Н, 9У-0,7Гц), 7,42-7,37 (м, ЗН), 6,71-6,49 (м, ЗН), сч 5,04 (м, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,93 (м, 1Н). о а) 2-(2-(3-Хлорфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин 2-(2-(3-Хлорфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин одержували з 590мг 2-(3-хлорфеніл)хроман-б-олу, застосовуючи методику прикладу 1(5Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. со
Продукт перекристалізовували із суміші 2-пропанолу і етилацетату (3:1). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІВ5) ш: 9,04 (д, 1Н, уУ-2,9Гц), 8,60 (дд, 1Н, 9У-9,0, 2,9ГЦ), 7,53 (с, 1Н), 7,46-7,42 ісе) (м, ЗН), 7,20 (д, тн, 9У-9,0Гц), 7,00 (дд, 7ТН, 9-8,7, 2,7Гц), 6,97 (д, 1Н, 9У-2,7Гц), 6,94 (д, 1Н, 9У-8,ИГЦ), я- 5,18 (дд, 1Н, 9У-10,2, 22Гц), 2,97 (ддд, 7ТН, 9У-17,0, 11,5, 5,9ГцЦ), 2,83 (ддд, 1Н, 9-17,0, 81, 4,5Гц), 2,21 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н). ке,
Приклад 13: ї- 2-(2-(3,5-Дифторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин а) 2-(3,5-Дифторфеніл)-6-гідроксихроман-4-он 2-(3,5-Дифторфеніл)-б-гідроксихроман-4-он одержували з 1,0г 2,5-дигідроксіацетофенону і /1,12г 3,5-дифторбензальдегіду, застосовуючи методику прикладу 9(а) описану для одержання « 40. 2-(З-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону. Продукт перекристалізовували з оцтової кислоти. з с 7"Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш: 9,47 (с, 1Н), 7,30-7,23 (м, ЗН), 7,12 (д, 71Н, 9-2,9Гц), 7,06 (дд, ІН, ц у8,8, 2,9ГЦ), 7,00 (д, 1Н, У-8,8ГЦ), 5,60 (дд, 1Н, 913,1, 2,8Гщ), 3,15 (дд, 1Н, 9-16,8, 13,1Гц), 2,85 (дд, ,» 1ІН, у-16,8, 2,8Гу). 5)2-(3,5-Дифторфеніл)хроман-4,6б-діол 2-(3,5-Дифторфеніл)хроман-4,6-діол одержували з 80Омг 2-(3,5-дифторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону, - І застосовуючи методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4, б-діолу.
Фу 7"Н-ЯМР (400МГЦц, (9д6-ДМСО) ш 8,87 (с, 1Н), 7,21-7,17 (м, ЗН), 6,88 (д, 1Н, 9У-2,4Гуц), 6,64 (д, 1Н, 3У-8,7ГЦ), 6,55 (дд, 1Н, 9-24, 8,7ГЦ), 5,47 (д, 1Н, 9-7,0ГЦ), 5,17 (д, 1Н, 9У-10,5Гц), 4,86 (м, 1Н), 2,32 (м, - 1Н), 1,85(м, 1Н). б 20 с) 2-(3,5-Дифторфеніл)хроман-6б-ол 2-(3,5-Дифторфеніл) хроман-б-ол одержували з 500мг 2-(3,5-дифторфеніл)хроман-4,6б-діолу, застосовуючи со методику прикладу 4Ч(с), описану для одержання 2-(3-фторфеніл)хроман-б-олу. "Н-ЯМР (З00МГЦц, (45-ДМСО) ш 8,82 (с, 1Н), 7,20-7,14 (м, ЗН), 6,68 (д, 1Н, У-86ГЦ), 6,53 (д, 1Н,
У2,9Гц), 6,50 (дд, 1Н, 9-8,6, 2,9ГЦ), 5,05 (дд, 1Н, У-9,8, 2,2Гц), 2,88 (ддд, 1Н, 9У-16,7, 10,8, 5,9Гц), 2,62 (ддд, 1Н, 0-16,7, 8,9, 5,0ГЦ), 2,15 (м, 1Н), 1,93 (м, 18).
ГФ) а) 2-(2-(3,5-Дифторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин 2-(2-(3,5-Дифторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин одержували з З4Омг о 2-(3,5-дифторфеніл)хроман-б6-олу, застосовуючи методику прикладу 1(5Б), описану для одержання
Б-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)упіридину. Продукт очищали препаративною ТШХ на пластинці, покритій 60 силікагелем, з використанням як елюенту суміші толуол-етилацетат і потім викристалізовували з 2-пропанолу. 7"Н-ЯМР (400МГЦц, абг-ДМСО) ш 9,04 (д, 1Н, 9У-2,9Гц), 8,60 (дд, 1Н, 9-91, 2,9Гц), 7,23-7,19 (м, 4Н), 7,01-6,95 (м, ЗН), 5,18 (дд, 1Н, 9У-10,0, 2,1Гу), 2,97 (ддд, Т1Н, У-16,9, 10,9, 5,7Гц), 2,76 (ддд, 1Н, .-16,9, 8,4, 4,7ГЦ), 2,22 (м, 1Н), 1,99 (м, 1Н). б Приклад 14: 2-(2-(2,5-Дифторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин а)2-(2,5-Дифторфеніл)-6-гідроксихроман-4-он 2-(2,5-Дифторфеніл)-б-гідроксихроман-4-он одержували з З,0г 2'5-дигідроксіацетофенону і 2,57мМл 2,5-дифторбензальдегіду, застосовуючи методику прикладу ЗУ(а) описану для одержання 500 2-(З-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону. Продукт перекристалізовували з оцтової кислоти. "Н-ЯМР (З00МГЦ, а6-ДМСО) цд: 9,46 (с, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,36-7,30 (м, 2Н), 7,14 (д, 1Н, 9У-3,0Гц), 7,05 (дд, Т1Н, 9У-8,8, 3,0ГЦ), 6,97 (д, 1Н, 9У-8,8ГцЦ), 5,76 (дд, 1Н, 9У-13,6, 2,7Гц), 3,26 (дд, 1Н, 9-16,8, 13,6Гу), 2,76 (дд, 1Н, 9У-16,8, 2,7Гц). 5)2-(2,5-Дифторфеніл)хроман-4,6б-діол 2-(2,5-Дифторфеніл)хроман-4,6-діол одержували з 1,0г 2-(2,5-дифторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону, застосовуючи методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4, б-діолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, а(-ДМСО) ш 8,87 (с, 1), 7,39-7,22 (м, ЗН), 6,89 (д, 1Н, 9У-2,8Гц), 6,63 (д, 1Н, у8,7Гщ), 6,56 (дд, 1Н, 9У-8,7, 2,8ГЦ), 5,50 (д, 1Н, 9-6,8Гцщ), 5,35 (д, 1Н, 9У-11,2Гц), 4,89 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н)У, 1,95 (м, 1Н). с) 2-(2,5-Дифторфеніл)хроман-6б-ол 2-(2,5-Дифторфеніл)ухроман-б-ол одержували з 420мг 2-(2,5-дифторфеніл)хроман-4,6-діолу, застосовуючи методику прикладу 4Ч(с), описану для одержання 2-(3-фторфеніл)хроман-б-олу. "Н-ЯМР (З00МГЦц, а6-ДМСО) ш 8,82 (с, 1Н), 7,34-7,22 (м, ЗН), 6,71-6,51 (м, ЗН), 5,20 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н). а) 2-(2--2,5-Дифторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин 2-(2-(2,5-Дифторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин одержували з 100мг 2-(2,5-дифторфеніл)хроман-б6-олу, застосовуючи методику прикладу 1(5Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. Продукт перекристалізовували з 2-пропанолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІВ5) ш: 9,07 (дд, 1Н, 9У-2,8, 04Гц) 8,47 (дд, ТН, У-91, 2.8Гц), 7,26 (м, тн), с 7 705-691 (м, 6Н), 5,35 (дд, ІН, У-10,3, 1,5ГЦ), 3,04 (ддд, ІН, 4-16,9, 11,7, 6,0ГЦ), 2,82 (ддд, ІН, 4-169,.. 0 5,2, 3,0Гц), 2,29 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н).
Приклад 15: 2-(2-(3-Бромфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин со а) 2-(3-Бромфеніл)-6-гідроксихроман-4-он 2-(3-Бромфеніл)-6-гідроксихроман-4-он одержували З ЗоОго0025-дигідроксіацетофенону і 2З3мл
З-бромбензальдегіду, застосовуючи методику прикладу У(а), описану для одержання - 2-(З-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону. Продукт перекристалізовували з оцтової кислоти. "Н-ЯМР (З00МГЦ, 46 ДМСО) ц: 9,41 (с, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,59-7,53 (м, 2Н), 7,39 (м, 1Н), 7,12 (д, 1Н, іс), 3-2,9ГЦ), 7,05 (дд, 7ТН, 9У-8,8, 2,9ГЦ), 6,98 (д, 71Н, 9У-8,8ГЦ), 5,57 (дд, 71Н, 9-13,0, 2,9ГЦ), 3,12 (дд, 1Н, ча
У-16,9, 13,0Гцу), 2,81 (дд, 1Н, У-16,9, 2,9Гц). в) 2-(3-Бромфеніл)хроман-4,6б-діол 2-(3-Бромфеніл)хроман-4,6-діол одержували з 1,0г 2-(3-бромфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону, застосовуючи методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4, б-діолу. « "Н-ЯМР (З00МГЦц, ав6-ДМСО) ш: 8,83 (с, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,37 (м, тн), 6,88 - с (д, 1Н, 9-2,9ГЦ), 6,62 (д, 1Н, 9У-8,7Гц), 6,55 (дд, ТТН, 9У-8,7, 2,9ГЩ), 5,42 (д, 1Н, 9-7,0ГцЦ), 5,14 (д, 1Н, ц 3-10,5Гц), 4,86 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 1,84 (м, 1Н). "» с) 2-(3-Бромфеніл)хроман-б-ол 2-(3-Бромфеніл)хроман-б6-ол одержували з 700мг 2-(3-бромфеніл)хроман-4,6-діолу, застосовуючи методику прикладу 9Я(с), описану для одержання 2-(3-фторфеніл)хроман-б-олу. - і "Н-ЯМР (400МГЦц, а-ДМСО) ш 8,81 (с, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,43 (м, 71Н), 7,35 (м, 1Н), б 6,67-6,48 (м, ЗН), 5,01 (м, 1Н), 2,87 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н). а) 2--2--3-Бромфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин - 2-(2-(3-Бромфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин одержували з З3ЗЗОмг 2-(3-бромфеніл)хроман-6б-олу,
ФО 20 застосовуючи методику прикладу 1(Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину.
Продукт фільтрували через силікагель з використанням як елюенту суміші толуол-етилацетат і потім со кристалізували з 2-пропанолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) ш: 9,04 (д, 1Н, У-2,9Гц), 8,60 (дд, 1Н, У-9,2, 2,9Гц), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н, 9-9,2Гц), 7,01-6,93 (м, ЗН), 5,17 (дд, 1Н, 929-101, 2,2Гуц), 2,97 29 (М, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н).
ГФ) Приклад 16: 2-(2-(4-Етилфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин о а) 2-(4-Етилфеніл)-6-гідроксихроман-4-он 2-(4-Етилфеніл)-6-гідроксихроман-4-он одержували з 10г0002У5і-дигідроксіацетофенону і О,вмл бо 4-етилбензальдегіду, застосовуючи методику прикладу У(а), описану для одержання 2-(З-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону. Продукт перекристалізовували з оцтової кислоти. "Н-ЯМР (400МГЦц, (45-ДМСО) ш: 7,43 (д, 2Н, 9У-8,1Гц), 7,25 (д, 2Н, 9У-8,1Гц), 7,11 (д, 1Н, 9-3,1Гц), 7,03 (дд, ТН, 9У-8,9, 3,1ГЦ), 6,93 (д, 1Н, 9У-8,9ГЦ), 5,51 (дд, 7ТН, 9У-13,0, 2,9ГЦ), 3,15 (дд, 1Н, 9-16,9, 13,0Гу), в 2,75 (дд, 1Н, 9У-16,9, 2,9Гц), 2,62 (кв, 2Н, 9У-7,5Гц), 1,18 (т, ЗН, 9-7,5ГЦ). в) 2-(4-Етилфеніл)хроман-4,6-діол
2-(4-Етилфеніл)хроман-4,6-діол одержували з 474мг 2-(4-етилфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону, застосовуючи методику, описану для одержання 2-фенілхроман-4,б-діолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, ас-ДМСО) ш 8,81 (с, 1Н), 7,34 (д, 2Н, У-8,0Гц) 7,22 (д, 2Н, У-8,0Гц), 6,88 (д, 1Н, у2,8Гц), 6,57 (д, 1Н, У-8,6Гц), 6,53 (дд, 1Н, 9У-8,6, 2,8ГЦ), 5,39 (д, 1Н, 9У-7,1Гц), 5,06 (д, 1Н, 9У-10,7Гу), 4,86 (м, 1Н), 2,61 (кв, 2Н, 9У-7,6Гц), 2,29 (м, 1Н), 1,84 (м, 1Н), 1,19 (т, ЗН, 9У-1,6Гц). с) 2--4-Етилфеніл)хроман-6б-ол 2-(4-Етилфеніл)хроман-б6-ол одержували з 425мг 2-(4-етилфеніл)хроман-4,б-діолу, застосовуючи методику прикладу 9Ч(с), описану для одержання 2-(3-фторфеніл)ухроман-б-олу. Продукт очищали з використанням як 70 елюенту суміші гептан-етилацетат (3:1). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) ш 7,26 (д, 2Н, 9У-8,2Гц) 7,13 (д, 2Н, 9У-8,2Гц), 6,65 (д, 1Н, У-8,6Гц), 6,55 (дд, ТН, уУ-8,6, 2,8ГЦ), 6,51 (д, 1Н, 9У-2,8ГцЦ), 4,83 (дд, 1Н, 9У-10,1, 2,3Гц), 2,84 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,59 (кв, 2Н, 9-7,6Гц) 2,03 (м, 1Н), 1,93 (м, 1Н), 1,19(т, ЗН, 9-7,6Гц). а) 2-(2--4-Етилфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин 2-(2-(4-Етилфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин одержували з 205мг 2-(4-етилфеніл)хроман-б-олу, застосовуючи методику прикладу 1(5Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину.
Продукт перекристалізовували з суміші 2-пропанолу і ацетону. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІВ) ш: 9,04 (д, 1Н, 9У-2,8Гц), 8,60 (дд, 1Н, 9-91, 2,8Гц), 7,36 (д, 2Н, У-8и1Гу) 7,24 (д, 2Н, 2-8,1Гщ), 7,20 (д, НН, 9У-9,1Гц), 7,00 (д, 1Н, 9У-2,7Гц), 6,96 (дд, 1Н, У-8,8, 2,7Гц), 6,89 (д, зн, 9-2,7ГЩ), 5,11 (дд, 1Н, 9У-101, 2,2Гц), 2,98 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,62 (кв, 2Н, 9У-7,5Гц), 2,16 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н), 1,19(т, ЗН, 9У-7,5Гц).
Приклад 17: 2-(3-Метил-2-фенілхроман-б-ілокси)-5-нітропіридин а) 6-Гідрокси-3-метил-2-фенілхроман-4-он с 6-Гідрокси-З-метил-2-фенілхроман-4-он одержували з 2,0г 2,5-дигідроксипропіофенону і Т76б3мл. (У бензальдегіду, застосовуючи методику прикладу У(а), описану для одержання 2-(3З-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону. Продукт очищали колонковою хроматографією з використанням як елюенту суміші гептан-етилацетат (3:1). "Н-ЯМР (З00МГЦц, а6-ДМСО) ш 9,37 (с, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,47-7,39 (м, ЗН), 7,13 (д, 1Н 9У-31Гуц), 7,02 09 то (дд, Т1Н, У-8,9, 3,1Гц), 6,89 (д, 1Н, 9У-8,9ГЦ), 5,17 (д, 1Н, 9У-12,3Гц), 3,18 (дкв, 1Н, 4У-12,3, 6,9Гц), 0,84 «0 (д, ЗН, 9-6,9Гц). -
Б) 3-Метил-2-фенілхроман-4,6-діол 3-Метил-2-фенілхроман-4,6-діол одержували з 474мг б-гідрокси-3-метил-2-фенілхроман-4-ону, застосовуючи «(О методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4, б-діолу. м "Н-ЯМР (З00МГЦц, (4--ДМСО) ш: 8,79 (с, 1Н), 7,42-7,33 (м, 5Н), 6,88 (У1Н.с, 1Н), 6,53 (м, 2Н), 5,37 (д, 1Н, 2-8,0Гцу), 4,70 (д, 1Н, У-10,6Гц), 1,94 (м, 1Н), 0,73 (д, ЗН, У-6,7Гц). с) 3-Метил-2-фенілхроман-6б-ол
З-Метил-2-фенілхроман-б6-ол одержували з бОо5мг З-метил-2-фенілхроман-4,6-діолу, застосовуючи методику « прикладу 9(с), описану для одержання 2-(3-фторфеніл)хроман-6-олу. з с 7"Н-ЯМР (400МГц, СОзО0) ш: 8,77 (с, 1Н), 7,41-7,33 (м, 5Н), 6,59-6,48 (м, ЗН), 4,56 (д, 1Н, 9У-9,2Гу), ц 2,73 (дд, 1Н, 9У-16,5, 5,0Гц), 2,54 (дд, 1Н, 9У-16,5, 5,8Гц), 2,11 (м, 1Н), 0,72 (д, ЗН, У-6,6Гц). "» а) 2-(3-Метил-2-фенілхроман-б-ілокси)-5-нітропіридин 2-(3-Метил-2-фенілхроман-б-ілокси)-5-нітропіридин одержували з бООмг З-метил-2-фенілхроман-б-олу, застосовуючи методику прикладу 1(Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. -І Продукт очищали колонковою хроматографією з використанням як елюенту суміші гептан-2-пропанол (20:1).
Фу "Н-ЯМР (400МГЦ, ав6-ДМСО) ш 9,04 (д, 1Н, 9У-2,8Гц), 8,59 (дд, 1Н, 9-91, 2,8Гц), 7,43-7,36 (м, 5Н), 7,19 (д, 1Н, 9-9,1Гщ), 7,00 (д, 1Н, 9У-2,6Гц), 6,95 (дд, 1Н, 9У-8,7, 2,6Гц), 6,86 (д, 1Н, 9У-8,7ГЦ), 4,73 (д, - 1Н, У-9,3,Гц), 2,85 (дд, 1Н, 9У-16,7, 5,0Гц), 2,64 (дд, 1Н, 9У-16,5, 10,9Гу), 2,18 (м, 1Н), 0,77 (д, ЗН, 9У-6,7 Гц). б 50 Приклад 18:
З-Метил-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-он со З-Метил-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-он одержували з 200мг б-гідрокси-3-метил-2-фенілхроман-4-ону, застосовуючи методику прикладу 1(5Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. Продукт очищали колонковою хроматографією з використанням як 2о елюенту суміші гептан-етилацетат (2:1) і потім кристалізували з суміші 2-пропанолу і ацетону.
ГФ) "Н-ЯМР (400МГЦц, а-ДМСО) ш: 9,03 (д, 1Н, У-2,9ГЦ), 8,64 (дд, ТН, 9-91, 2,9Гц), 7,59-7,56 (м, ЗН), 7,50-7,32 (м, 4Н), 7,30 (д, ЯН, 9У-9,1Гц), 7,18 (д, 7Н, У-8,9ГЦ), 5,38 (д, 71Н, 9У-12,5Гц), 3,36 (дд, 1Н, о 3-12,5, 6,9Гу), 0,86 (д, ЗН, 2У-6,9Гц).
Приклад 19: 60 2-(2-(2-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин а)2-(2-Фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-он 2-(2-Фторфеніл)-б-гідроксихроман-4-он одержували з 2,0г 2'5-дигідроксіацетофенону (і 14мл 2-фторбензальдегіду, застосовуючи методику прикладу У(а), описану для одержання 2-(З-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону. Продукт перекристалізовували з оцтової кислоти. бо 7"Н-ЯМР (400МГЦц, ас-ДдДМсСО) ш 9,45 (с, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,32-7,25 (м, 2Н), 7,14 (д, 1Н,
9-3,0ГЦ), 7,04 (дд, 1Н, 9У-8,9, 3,0ГцЦ), 6,95 (д, 71Н, 9У-8,9ГЦ), 5,77 (дд, 7ТН, 4-13,5, 2,8Гц), 3,26 (дд, ІН, у-16,9, 13,5Гц), 2,76 (дд, 1Н, У-16,9, 2,8Гц). в) 2-(2-Фторфеніл)хроман-4,6б-діол 2-(2-Фторфеніл)хроман-4,б6-діол одержували з 1,19г 2-(2-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону, застосовуючи методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4, б-діолу. 7Н-ЯМР (400МГЦ, (д6-ДМСО) ш: 8,85 (с, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,28-7,21 (м, 2Н), 6,89 (д, 1Н,
У2,9Гц), 6,60 (д, 1Н, 9У-8,7Гц), 6,54 (дд, 1Н, -8,7, 2,8Гц), 5,46 (д, 1Н, 9У-6,9Гщ), 5,35 (д, 1Н, 9У-10,6Гц), 4,89 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н). 70 с) 2-(-2-Фторфеніл)хроман-6б-ол 2-(2-Фторфеніл)ухроман-б6-слл одержували з 800мг 2-(2-фторфеніл)хроман-4,6-діолу, застосовуючи методику прикладу 4Я(с), описану для одержання 2-(3-фторфеніл)хроман-б-олу. 7"Н-ЯМР (З00МГуц, ас-ДдМсСО) ш: 7,50 (м, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,26-7,19 (м, 2Н), 6,63 (м, 1Н), 6,53-6,50 (м, 2Н), 5,21 (дд, 1Н, 9У-102ж5 2,3Гц), 2,98 (ддд, ТН, 9У-16,9,5 11,2, 6,0Гц), 2,66 (ддд, 1Н, 9-16,9, 5,0, 2,9Гуц) 159.2,11 (м, 1Н), 1,99 (м, 1Н). а)2-(2--2-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин 2-(2-(2-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин одержували з З9Омг /2-(2-фторфеніл)хроман-б-олу, застосовуючи методику прикладу 1(5Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину.
Продукт очищали колонковою хроматографією з використанням як елюенту суміші гептан-етилацетат (4:1). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОС) ш: 9,04 (д, 1Н, 9-2,8ГЦ), 8,60 (дд, 1Н, 359,1, 2,8ГЦ), 7,56 (м, 1Н), 7,43 (м, 1), 7,30-7,22 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н, 9У-9,1ГЦ), 7,02 (д, 1Н, уУ-2,8Гц), 6,98 (дд, 1Н, уУ-8,7, 2,8ГцЦ), 6,91 (д, 1Н, 9У-8,7Гц), 5,37 (дд, 1Н, 9У-10,4, 2,3Гц), 3,04 (ддд, 1Н, 9У-17,0, 11,5, 6,0Гц), 2,82 (ддд, 1Н, 9У-17,0, 511, 2,8Гц) 2,18 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н).
Приклад 20: с 2-(2,3-Дигідро-2-фенілбензо|1,4|діоксин-б-ілокси)-5-нітропіридин Ге) а) 1-(2,5-Біс(бензилокси)феніл|етанон
Суміш 1-(2,5-дигідроксифеніл)етанону (3,16г), бензилхлориду (7,04г), карбонату калію (12,4г) і 18-краун-б (ЗОмг) у 2-бутаноні (ХОмл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Після охолоджування відфільтровували осад. Фільтрат випарювали досуха при зниженому тиску і до нього додавали простий ефір со (5Омл). Розчин промивали двічі розбавленим розчином гідроксиду натрію, двічі розбавленою хлористоводневою «(о кислотою, сушили над сульфатом натрію і випарювали по суті досуха при зниженому тиску. Залишок розтирали у холодному н-гептані (ЗОмл) і осад відфільтровували фільтрацією під розрідженням з одержанням після сушіння -- 2,85г. 1-(2,5-біс(бензилокси)феніл|етанону. Ге) "Н-ЯМР (400МГуц, ДМСО-(айв) и-2,50 (с, ЗН), 5,08 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 7,20-7,50 (м, 1З3Н). ! ! я. . і -
Б) 2,5-біс(бензилокси)феніловий ефір оцтової кислоти
Розчин 1-(2,5-біс(бензилокси)феніл|іетанону (2,25г) і 4095 пероцтової кислоти (1,63мл) в оцтовій кислоті (54мл) перемішували при 602С протягом 1 години. Після охолоджування до кімнатної температури осаджений продукт збирали фільтрацією, промивали холодним простим ефіром і сушили при зниженому тиску. « 20 2,5-Біс(бензилокси)феніловий ефір оцтової кислоти перекристалізовували з 2-пропанолу. Вихід складав 1,87г. ш-в с 7Н-ЯМР (ДМСО-(йв) и-223 (с, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 6,84-7,44 (м, 1З3Н). й с) 2,5-Біс(бензилокси)фенол «» Розчин 2,5-біс(бензилокси)фенілового ефіру оцтової кислоти (1,85г) і 5М розчину гідроксиду натрію (10,бмл) в етанолі (11мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 6,5 годин. Після випарювання етанолу при зниженому тиску прозорий розчин підкислювали розбавленою хлористоводневою кислотою. Осаджений -і продукт збирали фільтрацією, промивали холодною водою і сушили при зниженому тиску. Вихід складав 0,56г. о 7Н-ЯМР (ДМСО-дв) и-4,97 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 6,34 (дд, 9-31, 8,8Гц, 1Н), 649 (д, 9У-31Гц, 1Н), 6,85 (д, --8,8ГЦ, 1Н), 7,28-7,46 (м, 1ОН), 9,1 (уш.с, 1Н). - а)2-(2,5-Біс(бензилокси)фенокси|-1-фенілетанон
Фу 50 Суміш 2,5-біс(бензилокси)фенолу (0,28г), 2-бромацетофенону (0,22г), кислого карбонату калію (0,25Гг) і 18-краун-б (Змг) в ацетонітрилі (4,2мл) перемішували при 2223 протягом одного тижня. Суміш фільтрували і со випарювали досуха при зниженому тиску. Залишок розтирали у суміші простого ефіру (8,2мл) і води (1,4мл) при температурі бані з льодом. Продукт збирали фільтрацією, промивали холодним простим ефіром і сушили при зниженому тиску. Вихід складав 0,14г. 59 7"Н-ЯМР. (ДМСО-(й6) и--4,98 (с, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 6,51 (дд, У-8,9, 2,3Гц, 1Н), 6,68 (д,
ГФ) -2,3ГЦ, 1Н), 6,94 (д, 9-8,9ГцЦ, 1Н), 7,28-8,03 (м, 15Н). е) 2-І(2,5-Біс(бензилокси)фенокси|-1-фенілетанол о До розчину 2-І(2,5-біс(бензилокси)фенокси|-1-фенілетанону (0,14г) у метанолі (О,бБмл) і тетрагідрофурані (1,9мл) додавали при 02С боргідрид натрію (б,5мл). Реакційну суміш перемішували 15хв. при 02 і протягом 2 60 годин при 222С. Після додавання води (мл) випарювали метанол і тетрагідрофуран. Після перемішування залишку при 2292С протягом 0,5 години продукт фільтрували, промивали холодною водою і сушили при зниженому тиску. Вихід складав 0,09Гг. "Н-ЯМР (ДМСО-дв) и-4,05 (м, 2Н), 4,91 (м, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 5,59 (д, уУ-4,7Гц, 1Н), 647 65 (дд, 52,8, 8,8Гц, 1Н), 6,68 (д, У-2,8Гцу, 1Н), 6,89 (д, У-8,8Гц, 1Н), 7,24-7,45 (м, 15Н).
У 2-(2-Гідрокси-2-фенілетокси)бензол-1,4-діол
Розчин 2-(2,5-біс(бензилокси)фенокси1|-1-фенілетанолу (3,9г) в етанолі (175мл) гідрували у присутності 1095 паладію на вугіллі (100мг) при тиску ЗоОфунт/дюйм?. Каталізатор видаляли фільтрацією і при зниженому тиску випарювали розчинник. Залишок перекристалізовували з суміші толуол-етилацетат, 8:11 (15мл). Вихід 85 2-(2-гідрокси-2-фенілетокси)бензол-1,4-діолу складав 1,2г.
ТЯ-ЯМР (ДМСО-йв) и-3,79 (дд, 9У-9,6, 8,3ГЦ, 1Н), 4,00 (дд, У-9,6, 3,6ГцЦ, 71Н), 4,94 (ддд, У-3,6, 8,3,
З,9Гц, 1Н), 5,66 (д, 9У-3,9Гц, 1Н), 6,18 (дд, 9У-8,5, 2,9ГЦ, 1Н), 6,34 (д, 9-2,3ГцЦ, 1Н), 6,57 (д, 9-85, 1Н), 7,26-7,47 (м, 5Н), 7,97 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н). а) 2,3-Дигідро-2-фенілбензо|1,4)діоксин-6б-ол
Розчин 2-(2-гідрокси-2-фенілетокси)бензол-1,4-діолу (1,2г) у толуолі (7бмл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 7 годин у присутності каталізатора Атбепіуві 15 (0,5г). Після фільтрації випарювали розчинник при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (толуол/етилацетат/оцтова кислота-8:1:1). Вихід 2,3-дигідро-2-феніл-бензо|1,4|діоксин-б6-олу складав 0,5г. 7Н-ЯМР (ДМСО-айв) и--4,02 (дд, 9У-8,5, 11,4Гц, 1Н), 4,35 (дд, 9У-2,3, 11,4Гц, 1Н), 5,11 (дд, У-8,5, 2,ЗГу, 75 1Н), 6,29 (дд, 4-2,8, 8,5Гц, 1Н), 6,32 (д, 4-2,8Гц, 1Н), 6,75 (д, 9-8,5Гц, 1Н), 7,36-7,47 (м, 5Н), 8,99 (с, 1Н). п) 2-(2,3-Дигідро-2-фенілбензо|1,4Здіоксин-б-ілокси)-5-нітропіридин
Розчин 2,3-дигідро-2-фенілбензо|1,4)діоксин-б6-олу (8Омг), 2-хлор-5-нітропіридину (5бмг) і карбонату калію (52мг) у диметилформаміді (1,0мл) перемішували при 1202 протягом 2 годин. Після охолоджування суміші додавали воду (1Омл) і осаджений продукт фільтрували, промивали водою і 2-пропанолом і сушили при зниженому тиску. Вихід складав бомг і т.пл. 163-17090. "Н-ЯМР (ДМСО-(д5) и-4,16 (дд, У-8,5, 11,6ГЦ, 1Н), 4,47 (дд, 9-11,6, 2,6ГЦ, 1), 5,28 (дд, У-2,6, 8,5Гу, 1), 6,75 (дд, --2,6, 8,8ГЦ, 71Н), 688 (д, 9У-2,6ГЦ, 1Н), 7,05 (д, У-88ГцЦ, 1Н), 7,21 (д, 9У-91Гц, 1), 7,39-7,52 (м, 5Н), 8,60 (дд, 9У-2,8, 91Гц, 1Н), 9,05 (д, 9У-2,8Гц, 1Н). сч
Приклад 21: 2-(2,3-Дигідро-2-фенілбензо|1,4|діоксин-б-ілокси)-З-нітропіридин (о) 2-(2,3-Дигідро-2-фенілбензо|1,4|діоксин-б-ілокси)-З-нітропіридин одержували з 2,3-дигідро-2-фенілбензо|1,4|діоксин-б6-олу (8Омг) і 2-хлор-З-нітропіридину (5бмг) таким же способом, як і вказаний вище 2-(2,3-дигідро-2-фенілбензо|1,4)діоксин-6б-ілокси)-5-нітропіридин. Вихід складав ЗОмг і т.пл. «6090, со 7Н-ЯМР (ДМСО-айв) и-4,16 (дд, 9У-8,6, 11,4Гц, 1Н), 4,46 (дд, 9У-11,4, 2,5Гц, 1Н), 5,27 (дд, 9У-2,5, 8,6Гу, 1Н), 6,73 (дд, У-2,5, 8,6ГЦ, 1Н), 6,85 (д, 9У-2,5ГЦ, 1Н), 7,03 (д, У-8,6ГЦ, 1Н), 7,34-7,52 (м, 6Н), 8,43 (дд, ї-оі
У-1,9, 4,68Гц, 1Н), 8,55 (дд, У-7,8, 1,9Гц, 1Н). «-
Приклад 22: 2-(2,3-Дигідро-2-фенілбензо!|1,4|діоксин-б-ілокси)-5-трифторметилпіридин і-й 2-(2,3-Дигідро-2-фенілбензо!|1,4|діоксин-б-ілокси)-5-трифторметилпіридин одержували з ї- 2,3-дигідро-2-фенілбензо|1,4)діоксин-б6-олу (8Омг) і 2-хлор-5-«(трифторметил)піридину (бімг) таким же способом, як і вказаний вище 2-(2,3-дигідро-2-фенілбензо|1,4)діоксин-б-ілокси)-5-нітропіридин. Вихід складав 5Омг і т.пл. 104-11096, «
ТН-ЯМР (ДМСО-йв) н-4,15 (дд, У-8,3, 11,4Гц, 1Н), 4,46 (дд, У-2,3, 11,4Гц, 1Н), 5,27 (дд, У-2,3, 8,3ГЦ, 1Н), 6,72 (дд, 9-2,8, 8,8ГЦ, 1Н), 6,84 (д, 9У-2,8ГЦ, 71), 7,03 (д, У-8,8ГЦц, 1), 7,19 (д, У-8,8Гц, МН), о) с 7,39-7,52 (м, 5Н), 8,20 (дд, У-8,8, 2,6Гц, 1Н),8,58(д, 1-2,6Гц, 1Н). "» Приклад 23: " 5-Нітро-2-(6-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідронафталін-2-ілокси)піридин а) 6-Метокси-2-феніл-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-он
Суміш ацетату паладію (І) (0,57г), рацемічного 2,2-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (1,91г) і і трет-бутоксиду калію (4,15г) у сухому толуолі перемішували в атмосфері аргону протягом 10 хвилин. Додавали
Ф бромбензол (5,34г) і б-метокси-1-тетралон (3,0г), сольватований у сухому толуолі, і суміш перемішували при 1002С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, вливали у насичений водний - розчин хлориду амонію і екстрагували етиловим ефіром. Органічний екстракт промивали насиченим розчином б 20 солі, сушили і випарювали. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі з використанням як елюенту толуолу і суміші толуол-етилацетат (9:1). со "Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш: 7,87 (д, 1Н, 9У-7,8Гуц), 7,16-7,33 (м, 5Н), 6,91-6,94 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,82-3,88 (м, 1Н), 3,06-3,14 (м, 1Н), 2,92-2,98 (м, 1Н), 2,23-2,38 (м, 2Н). в) 6-Гідрокси-2-феніл-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-он 6-Метокси-2-феніл-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-он (1,0г) з 4790 НВг (20мл) кип'ятили зі зворотним
ГФ) холодильником до зникнення вихідних продуктів. Суміш вливали у воду і екстрагували етилацетатом. 7 Етилацетат сушили і випарювали. Продукт перекристалізовували з толуолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, а5-ДМСО) ш 10,35 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н, 9У-8,6Гц), 7,15-7,33 (м, 5Н), 6,75 (дд, 1Н, во 9-8,6, 2,4Гц), 6,68 (д, 1ТН, 9У-2,3Гц), 3,79-3,85 (м, 1Н), 2,99-3,06 (м, 1Н), 2,83-2,90 (м, 1Н), 2,19-2,33 (м, 2Н). с) 6-Феніл-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол
До розчину б-гідрокси-2-феніл-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-ону (5Омг) у трифтороцтовій кислоті додавали триетиламін (8мг). Суміш нагрівали при 602С протягом З годин. Випарювали розчинник, до залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти сушили і випарювали. 65 7Н-ЯМР (400МГуц, (9д6-ДМСО) ш9,02 (с, 1Н), 7,18-7,32 (м, 5Н), 6,87 (д, 1Н, 9У-7,9Гц), 6,50-6,53 (м, 2Н), 2,68-2,92 (м, 5Н), 1,94-1,99 (м, 1Н), 1,81-1,89 (м, 1Н).
а) 5-Нітро-2-(6-феніл-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ілокси)піридин б6-Феніл-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол (ЗОмг), 2-хлор-5-нітропіридин (21мг) і фторид калію (2Змг) У сухому диметилформаміді нагрівали при 12092 до зникнення вихідних продуктів. Додавали воду і Ін НОСІ |і суміш екстрагували етилацетатом. Етилацетат промивали насиченим розчином солі і водою, сушили і випарювали. Продукт перекристалізовували з толуолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, а-ДМСО) ш: 9,04 (д, 1Н, У-2,4ГЦ), 8,61 (дд, ТН, У-9,0, 2,5Гц), 7,18-7,35 (м, 7Н), 6,95-6,99 (м, 2Н), 2,83-3,01 (м, 5Н), 1,87-2,04 (м, 2Н).
Приклад 24: 6-(5-Нітропіридин-2-ілокси)-2-феніл-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-он 6-(5-Нітропіридин-2-ілокси)-2-феніл-3,4-дигідро-2Н-нафталін-і-он одержували з використанням 5Омг б-гідрокси-2-феніл-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-ону, ЗЗмг 2-хлор-5-нітропіридину і З/мг фториду калію, застосовуючи методику прикладу 23(4), описану для одержання 5-нітро-2-(6-феніл-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ілокси)піридину. 7"Н-ЯМР (400МГу, ас-ДМСО) ш 9,07 (д, 1Н, У-2,8Гц), 8,68 (дд, 1Н, 9-9,0, 2,9Гц), 8,01 (д, 1Н, 9-8,5Гу), 7,37 (д, 1Н, 9У-9,1ГЦ), 7,21-7,38 (м, 7Н), 3,96-4,04 (м, 1Н), 3,15-3,23 (м, 1Н), 2,98-3,04 (м, 1Н), 2,39-2,48 (м, 1Н), 2,25-2,31 (м, 1Н).
Приклад 25: 3-М-Ацетиламіно-4-(2-фенілхроман-б-ілокси)анізол
З3-Аміно-4-(2-фенілхроман-б-ілокси)анізол прикладу З (0,174г) розчиняли у 2мл сухого піридину в атмосфері азоту. Додавали оцтовий ангідрид (0,15мл) і 1Омол.Зо 4-(М,М-диметиламіно)піридину (ОМАР) і реакційний розчин перемішували протягом 2,5 годин при кімнатній температурі і гасили додаванням їмл Н 20. У реакційну суміш додавали толуол і випарювали досуха. Випарювання толуолу повторювали. Продукт очищали колонковою хроматографією (СНоСІ»:ЕЮАс/98:2). с 29 "Н-ЯМР (400МГЦц, а-ДМСО) ш: 9,38 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,47-7,25 (м, 5Н), 6,85-6,66 (м, 4Н), 663 (3 (дд, ТТН, уУ-8,8Гц, 9У-3,0ГЦ), 5,07 (дд, 1Н, 9У-9,9Гц, 9У-І9Гщ), 3,71 (с, ЗН), 3,0-2,85 (м, 1Н), 2,75-2,62 (с, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 2,05 (с, ЗН), 2,08-1,90 (м,1Н).
Приклад 26: 5-Аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин со 5-Нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин прикладу 1 (2,26г) розчиняли у З50мл льодяної оцтової кислоти. (Се)
Внаслідок екзотермічної реакції, кількома порціями додавали цинковий порошок (8,48г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і фільтрували. Цинк промивали льодяною оцтовою кислотою. -
Кислоту випарювали, додавали толуол і випарювали знову. Одержану суміш розчиняли в СНоСІ» і промивали «о 1М Ммаон. Потім водну фазу промивали СНьоСі». Обидві органічні фракції об'єднували і сушили над Ма»зоО,.
Зо Продукт очищали колонковою хроматографією. т "Н-ЯМР (400МГЦц, а5-ДМСО) ш 7,52 (д, 1Н, 9У-2,8Гц), 7,46-7,30 (м, 5Н), 7,05 (дд, 1Н, уУ-8,6Гц, У-3,0Гу), 6,82-6,72 (м, ЗН), 6,69 (д, 1Н, 9У-8,6Гцщ), 5,08 (дд, ТТН, 9У-10,0Гц; 7-2,1Гцщ), 5,00 (с, 2Н), 3,00-2,87 (м, 1Н), 2,74-2,64 (м, 1Н), 2,19-2,10 (м, 1Н), 2,05-1,91 (м, 1Н). « 20 Приклад 27: ш-в 5-М-Ацетиламіно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин с 5-Аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин прикладу 26 (0,955г) розчиняли у 8мл сухого піридину в :з» атмосфері азоту. Додавали ОМАР (0,038г). Внаслідок протікання сильноекзотермічної реакції у реакційний розчин при кімнатній температурі додавали по краплях Ассі (0,2бмл). Реакційну суміш перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі і гасили повільним додаванням Тмл Н 20. Додавали 5Омл толуолу і -1 випарювали досуха. Випарювання толуолу повторювали двічі. Одержану коричнювату суміш очищали колонковою хроматографією (ЕЮФАс:СНоСІ»/60:40) з одержанням кристалічного, трохи жовтуватого продукту. (2) Потім продукт очищали перекристалізацією з суміші МеОН:НоО (71:29). Осад фільтрували і промивали 210мл - охолодженою льодом сумішшю МеОН:Н».О (1:1).
ТН-ЯМР (400МГЦц, 46-ДМСО) п: 10,04 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н, 9-2,4Гц), 8,01 (дд, 1Н, У-8,9Гц, У-2,8Гц), б 7,47-7,31 (м, 5Н), 6,93 (д, 1Н, 9У-8,9ГЦ), 6,85 (д, 2Н, 1-6,8ГЦ), 6,84 (с, 1Н), 5,11 (дд, 1Н, У-10и1ГЦц, о У2,2Гу), 3,02-2,90 (м, 1Н), 2,71 (ддд, 1Н, У-16,8Гц, 9У-5,1Гу, 9У-1,8Гцу), 2,22-2,11 (м, 1Н), 2,08-1,92 (м, 1Н).
Приклад 28: 5-М,М-Діацетиламіно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин 5-Аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин прикладу 26 (0,40г) розчиняли у 1,5мл сухого піридину в атмосфері азоту. Додавали ОМАР (1Омол.ов) і АсоО (1,О0мл) і розчин перемішували при кімнатній температурі іФ) протягом 2,5 годин. Додавали толуол і випарювали досуха. Випарювання толуолу повторювали двічі. Продукт ко очищали колонковою хроматографією (Е(ФАс:СНьоСІ/60:40). "Н-ЯМР (400МГЦц, (45-ДМСО) ш: 8,05 (д, 1Н, 9У-2,6Гц), 7,78 (дд, 1Н, У-8,ИГц; 9У-2,6Гц), 7,48-7,31 (м, 5Н), бо 7,07 (д, 1Н, У-8,9Гц), 6,99-6,85 (м, ЗН), 5,13 (дд, 1Н, 9У-10,1Гц; 9-1,9Гщ), 3,05-2,92 (м, 1Н), 2,78-2,70 (м, 1Н), 2,21 (с, 6Н), 2,25-2,12 (м, 1Н), 2,08-1,94 (м, 1Н).
Приклад 29: 2-(2-Фенілхроман-б-ілокси)анілін а). 2-Нітро-1-(2-фенілхроман-б-ілокси)бензол бБ 6-Гідроксифлаван (0,150г) розчиняли у сухому ДМСО (5мл) в атмосфері азоту. Додавали КІ (0,166г) і КОН (0,074г) і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Додавали 2-хлор-1-нітробензол
(0,104г) і розчин перемішували при 902 протягом 2,5 годин. Охолоджений розчин переносили в СН Сі» і промивали НО і 2М Маон. Фази розділяли і водну фазу промивали СН»Сі». Всі органічні фази об'єднували і промивали 1М НеСЇ ії потім НО (до рН-7) і насиченим розчином солі. Розчин сушили над Ма»зО, і очищали фільтрацією у невеликій колонці з силікагелем з використанням як елюенту суміші СНоСі»:н-гептан (60:40). "Н-ЯМР (З00МГЦц, (945-ДМСО) ш: 8,01 (дд, Т1Н, 9У-8,1Гц; 9-1,Игц), 7,69 (м, 7), 7,50-7,31 (м, 5Н), 7,31-7,24 (м, 1), 7,04 (дд, 71Н, 9У-8,5Гц; 9У-1,2ГЦ), 6,92 (с, 1Н), 6,90 (с, 2Н), 5,12 (дд, 1Н, У-101Гц;
У2,93Гц), 2,95 (ддд, 1Н, 9У-16,9Гц; 9У-11,2Гц, 9уУ-5,8Гцщ), 2,73 (ддд, 1Н, 9У-16,9Гц; 9У-3,2Гц, 91,7), 2,25-2,10 (м, 1Н), 2,08-1,90 (м, 1Н). р5)2-(2-Фенілхроман-б-ілокси)анілін 2-Нітро-1-(2-фенілхроман-б-ілокси)бензол (0,160г) як звичайно розчиняли у ЗОмл льодяної оцтової кислоти.
Додавали цинковий порошок (1,190г) кількома порціями і суміш перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі. Відфільтровували цинк і суміш промивали льодяною оцтовою кислотою і випарювали. Залишок від випарювання переносили у толуол і випарювали знову. Залишок розчиняли в СН Сі» і промивали 1М Ммаон. 75 Потім розчин МасонН промивали СНоСі». Обидві органічні фракції об'єднували і сушили над Ма»зО). Очищення сирого продукту здійснювали елююванням у невеликій колонці з силікагелем з використанням як елюенту
СНоСІ». "Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш: 745-728 (м, 5Н), 6,89-6,83 (м, 1Н), 6,80 (д, 1Н, У-8,5Гц), 6,77 (дд, 1Н, 3-8,0ГЦц; 9-1,иИГц), 6,73-6,67 (м, ЗН), 6,54-648 (м, 1Н), 5,06 (дд, 71Н, 9У-101Гц; 9У-2,3ГЦ), 4,85 (с, 2Н), 2,99-2,87 (м, 1Н), 2,73-2,61 (м, 1Н), 2,19-2,09 (м, 1Н), 2,03-1,90 (м, 1Н).
Приклад 30: 5-Трифторметил-2-(2-фенілхроман-б-ілокси) анілін а). 2-Нітро-1-(2-фенілхроман-б-ілокси)-4-трифторметилбензол 2-Нітро-1-(2-фенілхроман-б-ілокси)-4-трифторметилбензол одержували застосовуючи методику прикладу СМ 29(а), описану для одержання 2-нітро-1-(2-фенілхроман-б-ілокси)бензолу, за винятком отого, що о б-гідроксифлаван (0,339г) використовували у 7мл сухого ДМСО в атмосфері азоту. Подібним чином додавали також КІ (0,374г) і КОН (0,168г) і 4-хлор-3-нітро-1-трифторметилбензол (0,24мл). Продукт очищали колонковою хроматографією (СНоСі»:н-гептан/60:40). "Н-ЯМР (З00МГЦц, (46-ДМСО) ш: 8,44 (д, 1Н, 9У-2,1Гц), 7,99 (дд, 1Н, У-9,0Гц; 9У-2,2Гц), 7,51-7,29 (м, 5Н), со 7,15 (д, 71Н, 9У-8,7Гц), 7,09-6,91 (м, ЗН), 5,15 (дд, 1Н, 9У-10,1Гц; 9-2,3Гц), 3,08-2,90 (м, 1Н), 2,83-2,68 (м, «0 1Н), 2,25-2,11 (м, 1Н), 2,09-1,91 (м, 1Н). 5) 5-Трифторметил-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)анілін - 2-Нітро-1-(2-фенілхроман-б-ілокси)-4--рифторметилбензол(0,311г) відновлювали цинком (1,8г) у 25мл «(о льодяної оцтової кислоти, застосовуючи методику прикладу 29, описану для одержання
Зо 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)аніліну. Продукт очищали колонковою хроматографією (як елюент використовували - суміш СНоСі»:н-гептан/70:30). 7"Н-ЯМР (З00МГЦц, ас-ДМСО) ш: 7,48-7,28 (м, 5Н), 7,06 (д, 1Н, 9У-2,2Гц), 6,86 (дд, 1Н, 9У-7,8Гц, 9У-1,5Гу), 6,85-6,56 (м, ЗН), 6,72 (д, 1Н, 9У-8,4Гц), 5,40 (с, 2Н), 5,10 (дд, 1Н, 9У-10,0Гц; 9-2,3Гц), 3,04-2,87 (м, 1Н), « 20 2,718-2,65 (м, 1Н), 2,24-2,10 (м, 1Н), 2,08-1,89 (м, 1Н). -о
Приклад 31: с 5-Аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)анілін :з» а) 2,4-Динітро-1-(2-фенілхроман-б-ілокси)бензол 2,4-Динітро-1-(2-фенілхроман-б-ілокси)бензол одержували, застосовуючи методику прикладу 29(а), описану для одержання 2-нітро-1-(2-фенілхроман-б-ілокси)бензолу, за винятком того, що б-гідроксифлаван (0,226г) - використовували у 5мл сухого ДМСО в атмосфері азоту. Подібним чином додавали також КІ (0,249г), КОН (0,112г) і 2,4-динітрохлорбензол (0,210мг). Продукт очищали колонковою хроматографією (як елюент (2) використовували суміш СНоСіо:н-гептан/75:25). - ?Н-ЯМР (400МГЦу, (4д6-ДМСО) ш 8,88 (д, 1Н, 9У-2,8Гц), 8,45 (дд, 1Н, 9У-9,4Гу, 9-2,9Гуц4), 7,48-7,30 (м, 5Н), о 50 714 (д, 1Н, 9У-9,3ГЦ), 7,10 (д, 1Н, У-2,8ГЦ), 7,05 (дд, 1Н, У-8,8Гц, уУ-2,9ГцЦ), 6,98 (д, 1Н, У-8,7Гц), 5,16 (дд, 1Н, 9У-10,2Гу, 9У-2,1Гц), 3,08-2,93 (м, 1Н), 2,83-2,71 (м, 1Н), 2,25-2,13 (м, 1Н), 2,08-1,94 (м, 1Н). со Б) 5-Аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)анілін 2,4-Динітро- 1-(2-фенілхроман-б-ілокси)бензол (0,04г) розчиняли у 12мл льодяної оцтової кислоти і додавали цинк (0,131г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Подальшу 5Б обробку здійснювали застосовуючи методику прикладу 29, описану для одержання 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)аніліну. Продукт очищали колонковою хроматографією (як елюент використовували іФ) суміш СНЬСІ»:ЕБМ/96:4). іме) "Н-ЯМР (З00МГЦц, а6-ДМСО) ш: 7,48-7,28 (м, 5Н), 6,74 (д, 1Н, уУ-8,8Гц), 6,63 (дд, 1Н, уУ-8,8Гц, 9У-2,9Гу), 6,57 (д, 1Н, 9У-2,8ГцЦ), 6,49 (д, 1Н, 9У-8,4Гц), 6,02 (д, 1Н, 9-2,6ГЦ), 5,81 (дд, 1Н, уУ-8,4Гц, 9У-2,6Гц), 5,03 60 (дд, 1Н, 9-10,0Гц, 9У-2,3ГЦ), 4,62 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 2,99-2,82 (м, 1), 2,71-2,57 (м, 1Н), 2,20-2,06 (м, 1Н), 2,03-1,86 (м, 1Н).
Приклад 32: 5-Ціано-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)анілін а). 4-Ціано-2-нітро-1-(2-фенілхроман-6б-ілокси)бензол бБ 4-Ціано-2-нітро-1-(2-фенілхроман-б-ілокси)бензол одержували, застосовуючи методику прикладу 29(а), описану для одержання 2-нітро-1-(2-фенілхроман-б-ілокси)бензолу, за винятком того, що б-гідроксифлаван
(0,453г) використовували у 1Омл сухого ДМСО в атмосфері азоту. Подібним чином додавали також КІ (0,498Г),
КОН (0,224г) і 4-хлор-3-нітробензонітрил (0,365мг). Продукт очищали колонковою хроматографією (як елюент використовували суміш СНоСі»:н-гептан/90:10). "Н-ЯМР (400МГЦц, а(-ДМСО) ш: 8,64 (д, 1Н, 9-2,0Гц), 8,06 (дд, 1Н, 9У-8,8Гц, 9-2Гц), 7,08 (д, 1Н, у-8,8Гщ), 7,07-6,93 (м, ЗН), 5,15 (дд, 1Н, 9-10,1Гуц, 9у-2,1Гц), 3,05-2,91 (м, 1Н), 2,82-2,70 (м, 1Н), 2,24-2,12 (м, 1Н), 2,08-1,92 (м, 1Н).
Б) 5-Ціано-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)анілін 4-Ціано-2-нітро-1-(2-фенілхроман-б-ілокси)бензол (0,155Г;
О,4моль) відновлювали до відповідного аніліну, застосовуючи методику прикладу 29, описану для одержання 70. 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)аніліну, за винятком того, що використовували 40мл льодяної оцтової кислоти і 0,9Зг цинкового порошку. Продукт очищали колонковою хроматографією (як елюент використовували 10095 СНоСі»). "Н-ЯМР (З00МГЦц, а-ДдМСО) ш 7,57-7,28 (м, 5Н), 7,06 (д, 1Н, 9У-2,0Гц), 6,95-6,78 (м, 4Н), 6,65 (д, 1Н, у8,3Гщ), 5,46 (с, 2Н), 5,11 (дд, 1Н, 9У-10,0Гц, 9У-2ІГцщ), 3,03-2,88 (м, 1Н), 2,78-2,66 (м, 1Н), 2,23-2,10 (м, 1Н), 2,08-1,89 (м, 1Н).
Приклад 33:
М-Ацетил-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)анілін 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)анілін (0,093г) розчиняли у мл сухого піридину в атмосфері азоту. Додавали
ОМАР (1Омол.оо) і ангідрид оцтової кислоти (0,1мл) і розчин перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі і потім гасили О,5мл НьО. Розчин випарювали досуха, додавали толуол і випарювали знову.
Випарювання толуолу повторювали. Продукт очищали колонковою хроматографією (як елюент використовували суміш СНоСі»:і-РГОН/98:2) і перекристалізовували з О,5мл нагрітого абсолютного етанолу охолоджуванням і додаванням 0,5мл. "Н-ЯМР (400МГЦц, ав-ДМСО) ш 9,43 (с, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 7,48-7,30 (м, 5Н), 7,08-6,99 (м, 2Н), 6,89-6,74 (м, 4Н), 5,10 (дд, 1Н, У-9,9Гц, 9У-2,0ГЦ), 3,03-2,88 (м, 1), 2,76-2,65 (м, 1Н), 2,21-2,11 (м, 1Н), с 29 2,10-1,91 (м, 1Н), 2,06 (с, ЗН). о
Приклад 34:
З-Нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин 6-Гідроксифлавон (0,150г) розчиняли у Змл сухого ДМФА в атмосфері азоту. Додавали КР (0,117г) і розчин перемішували протягом ЗО хвилин при 1202С. Розчин трохи охолоджували, додавали 2-хлор-З3-нітропіридин со (0,212г) і перемішували протягом 7 годин при -1209С і всю ніч при кімнатній температурі. Реакційну суміш «о переносили в Е(ОАс і додавали 1М НОСІ і воду і розділяли фази. Органічну фазу промивали водою і рН доводили до 7,0 1М Маон. Органічну фазу промивали водою, насиченим розчином солі і сушили над Ма»зО,. Продукт - очищали колонковою хроматографією (СНоСі»о:н-гептан/80:20). (со) "Н-ЯМР (400МГЦц, ав-ДМСО) ш 8,55 (дд, 1Н, 9-7,9ГЦ, 9-1,7Гц), 8,42 (дд, 71Н, 9У-4,9Гц, 9У-1,7Гу), їм 7,51-7,29 (м, 6Н), 7,02-6,92 (м, 2Н), 6,88 (д, 1Н, 9У-8,7Гц), 5,14 (дд, 1Н, 9У-10,0Гц, 9-2,1Гц), 3,05-2,92 (м, 1Н), 2,78-2,68 (м, 1Н), 2,22-2,13 (м, 1Н), 2,07-1,95 (м, 1Н).
Приклад 35:
З-Аміно-5-(трифторметил)-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)анілін « а) 2,6-Динітро-1-(2-фенілхроман-б-ілокси)-4--рифторметилбензол 2 с 2,6-Динітро-1-(2-фенілхроман-б-ілокси)-4-трифторметилбензол одержували, застосовуючи методику прикладу 29(а), описану для одержання 2-нітро-1-(-2-фенілхроман-б-ілокси)бензолу, за винятком того, що з б-гідроксифлаван (0,453г) використовували у 1О0мл сухого ДМСО в атмосфері азоту. Подібним чином додавали також КІ (0,498г), КОН (0,224г) і 4-хлор-3,5-динітробензотрифторид (0,541мгГг). "Н-ЯМР (400МГЦц, ав-ДМСО) ш 8,87 (с, 2Н), 7,46-7,29 (м, 5Н), 6,89-6,75 (м, 4Н), 5,09 (дд, 1Н, -І 9-10,3Гц, У-2,1Гц), 2,98-2,85 (м, 1Н), 2,75-2,62 (м, 1Н), 2,19-2,08 (м, 1Н), 2,03-1,88 (м, 1Н). р) 3-Аміно-5-(трифторметил)-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)анілін
Ф 2,6-Динітро-1-(2-фенілхроман-б-ілокси)-4--рифторметилбензол (0,198г; 04Змоль) відновлювали до - відповідної діаміносполуки, застосовуючи методику прикладу 29, описану для одержання 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)аніліну, за винятком того, що використовували 25мл льодяної оцтової кислоти і б 1,525г металевого цинкового порошку. Продукт очищали колонковою хроматографією (як елюент (Че використовували 10095 СНеСів). 7"Н-ЯМР (400МГу, ас-ДМСО) ш: 7,45-7,28 (м, 5Н), 6,76 (д, 1Н, уУ-8,8Гц), 6,65 (дд, 1Н, 9-8,7Гц, У-3,0Гц), 6,62 (д, 1Н, 9-2,8Гщ), 5,04 (дд, 1Н, 9У-10,0Гуц, 9У-2,1Гц), 4,98 (с, 4Н), 2,98-2,86 (м, 1), 2,70-2,60 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н), 2,00-1,88 (м, 1Н). о Приклад 36: 5-Сукцинімідо-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин ко 5-Аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин прикладу 26 (0,16г) розчиняли у 7,5мл льодяної оцтової кислоти в атмосфері азоту. Додавали бурштиновий ангідрид (0,0563г) і розчин кип'ятили зі зворотним холодильником 60 протягом 60 хвилин і розчин охолоджували і випарювали досуха. Додавали толуол (25мл) і знову випарювали досуха. Продукт очищали колонковою хроматографією (як елюент використовували суміш СНьоСі»:і-РГОН/О95:5). "Н-ЯМР (400МГЦц, а5-ДМСО) ш: 8,03 (д, 1Н, 9У-2,6Гц), 7,73 (дд, 1Н, У-8,7Гц, 9У-2,6Гц), 7,48-7,31 (м, 5Н), 70 (д, Т1Н, У-8,7Гц), 6,95 (д, 1Н, 9У-2,6Гц), 6,92 (дд, 1Н, 9У-8,7Гц, 9У-2,7Гц), 6,88 (д, 1Н, У-8,6Гц), 5,13 (дд, 1Н, У-10,2Гц, 9-2,2Гц), 3,05-2,92 (м, 1Н), 2,84-6,68 (м, 1Н), 2,79 (с, 4Н), 2,22-2,12 (м, 1Н), 2,08-1,93 (м, 1Н). б5 Приклад 37:
5-(О0,0-Діацетил-і -тартарикімідо)-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин 5-(0,0-Діацетил-і! -тартарикімідо)-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин одержували, застосовуючи методику прикладу Зб, описану для одержання 5-сукцинімідо-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину, за винятком того, що 5-аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин (0,318г) і ангідрид (ї)-діацетил-і-винної кислоти /(0,227Гг) кип'ятили зі зворотним холодильником у 15мл льодяної оцтової кислоти протягом 60 хвилин. 7"Н-ЯМР (400МГЦц, ас-ДМСО) ш 8,10 (д, 1Н, У-2,6Гц), 7,79 (дд, 1Н, 9У-8,7Гц, 9У-2,6Гц), 7,49-7,30 (м, 5Н), 7,13 (д, 1Н, уУ-8,8ГЦ), 6,97 (д, 1Н, 9У-2,5Гц), 6,93 (дд, ТН, 9У-8,7Гц, уУ-2,7Гц), 6,88 (д, 1Н, У-8,7Гц), 6,08 (с, 2Н), 5,13 (дд, 1Н, 9У-10,1Гуц, 9У-1,9ГЦ), 3,06-2,92 (м, 1Н), 2,80-2,69 (м, 1Н), 2,23-2,12 (м, 1Н), 2,18 (с, 70. 6Н), 2,08-1,93 (м, 1Н).
Приклад З8: 5-Нітро-2-(2-феніліндан-5-ілокси)піридин а) 3--4-Метоксифеніл)-2-фенілакрилова кислота
До розчину р-анісового альдегіду (10г) і феніл оцтової кислоти (10г) в оцтовому ангідриді (25мл) додавали 75 триетиламін. Реакційну суміш перемішували при 9092С протягом 8 годин. Реакційну суміш охолоджували і додавали водний (б0Омл) розчин карбонату калію (81г). Після додавання реакційну суміш нагрівали при 60 гС протягом години. Перед нейтралізацією концентрованою хлористоводневою кислотою реакційну суміш охолоджували нижче 102С. Осад фільтрували і промивали водою.
ТН-ЯМР (400МГЦц, д6-ДМСО): 12,6 (уш.с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,4-7,3 (м, ЗН), 7,2-7,1 (м, 2Н), 7,0-6,9 (м, 2Н), 6,8-6,7 (м, 2Н), 3,70 (с, ЗН). (М)7-254 (100905). в) 3--4-Метоксифеніл)-2-фенілпропіонова кислота 13г 3-(4-метоксифеніл)-2-фенілакрилової кислоти розчиняли у бОоОмл етилацетату і в атмосфері азоту додавали 2,бг 1095 паладію на вугіллі. Вихідні продукти гідрували при кімнатній температурі з одержанням 3-(4-метоксифеніл)-2-фенілпропіонової кислоти з кількісним виходом. с "Н-ЯМР (400МГЦц, 46-ДМСО): 12,3 (уш.с, 1Н), 7,32-7,20 (м, 5Н), 7,1-7,0 (м, 2Н), 6,8-6,7 (м, 2Н), 3,79 (о) (дд, 1Н, уУ-6,9, 8,7Гц), 3,70 (с, ЗН), 3,22 (дд, 1Н, 9-87, 13,7Гц), 2,87 (дд, 1Н, 9У-6,9, 13,7Гц). с) 6-Метокси-2-феніліндан-1-он
До розчину 3-(4-метоксифеніл)-2-фенілпропіонової кислоти (4,бг) у сухому метиленхлориді (2бмл) додавали со дві краплі сухого ДМФА. Додавали тіоніл хлорид (Змл) і реакційну суміш перемішували при 402 протягом 4 годин. У вакуумі випарювали розчинник. Осад розчиняли у метиленхлориді. Розчин охолоджували до 0-3260. |се)
Даний розчин і хлорид алюмінію (2,5г) повільно перемішували протягом 4 годин при підтримці температури «- нижче 42С. Після змішування реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Реакційну суміш гасили вливанням у розбавлену, охолоджену льодом хлористоводневу кислоту. Шари ікс,
Зв розділяли і водний розчин екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари промивали водою, сушилиі М. випарювали. Неочищений продукт розтирали з одержанням 2,9г б-метокси-2-феніліндан-1-ону.
ТНА-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО): 7,56 (д, 1Н), 7,35-7,23 (м, 4Н), 7,18-7,13 (м, ЗН), 4,02 (дд, 1Н, 9-39, 8,0Гц), 3,82 (с, ЗН), 3,61 (дд, 1Н, У-8,0, 17,2Гц), 3,11 (дд, 1Н, 9У-3,9, 17, 2Гц). « а) 5-Метокси-2-феніліндан 5-Метокси-2-феніліндан одержували з використанням бООмг б-метокси-2-феніліндан-1-ону, застосовуючи - с методику прикладу (а), описану для одержання 2-фенілхроман-б-олу. а "Н-ЯМР (400МГЦц, 46-ДМСО): 7,32-7,27 (м, 4Н), 7,21-7,18 (м, 71Н), 7,13 (д, ІН, У-8,2Гц), 6,83 (д, 1Н, є» 3-2,4ГЦ), 6,72 (дд, 1Н, 9У-2,4, 8,2ГЦ), 3,72 (с, ЗН), 3,64 (к, 1Н, У-8,5ГцЦ), 3,23 (дт, 2Н, 9У-8,5, 15,9Гц), 2,92 (м, 2Н). е) 2-Феніліндан-5-ол
Суміш 5-метокси-2-феніліндану (200мг) і концентрованої НВг (4мл) кип'ятили зі зворотним холодильником -| протягом 5,5 годин. Реакційній суміші давали можливість охолоджуватися до кімнатної температури, додавали
ФУ 20мл суміші води з льодом і її екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі і сушили над Ма»5О,у. Розчинники випарювали з одержанням 2-феніліндан-5-олу. - 7ТН-ЯМР (400МГЦц, д6-ДМСО): 9,05 (уш.с, 1Н), 7,3-7,28 (м, 4Н), 7,26-7,15 (м, 1Н), 7,0 (д, 1Н, 9У-8и1ГЦ), б 250 6,64 (д, 1Н, 9-1,9Гц), 6,55 (дд, 1Н, 9У-1,9, 8,1Гу), 3,60 (к, 1Н, У-8,6Гц), 3,18 (м, 2Н), 2,86 (дт, 2Н, У-8,6, 16ГЦ).
У) 5-Нітро-2-(2-феніліндан-5-ілокси)піридин со 5-Нітро-2-(2-феніліндан-5-ілокси)упіридин одержували з використанням 107мг 2-феніліндан-5-олу, застосовуючи методику прикладу 1(Б), описану для одержання 2-(фенілхроман-б-ілокси)піридину.
ТН-ЯМР (400МГЦц, (46-ДМСО): 9,04 (д, 1Н, 9-2,9Гц), 8,61 (дд, 1Н, -2,9, 91Гц), 7,38-7,28 (м, 5Н), 22 724-720 (м, 2Н), 7,11 (д, 1Н, 9У-2,2ГЦ), 7,00 (дд, 1Н, 9-22, 8,0Гц), 3,72 (Кк, їн, У-8,9Гц), 3,36-3,28 (м,
ГФ) 2Н), 3,01 (дд, 2Н, 9У-8,9, 15,3Гц).
Приклад 39: ді 5-Метокси-2-(2-феніліндан-5-ілокси)феніламін а) 5-(4-Метокси-2-нітрофенокси)-2-феніліндан 5-(4-Метокси-2-нітрофенокси)-2-феніліндан одержували з 60 використанням 575мг 2-феніліндан-5-олу, застосовуючи методику прикладу З(а), описану для одержання 6-(4-метокси-2-нітрофенокси)2-фенілхроману. "Н-ЯМР (400МГЦц, (4д6-ДМСО): 7,60 (д, 1Н, 9-3,1ГЦ), 7,35-7,28 (м, 5Н), 7,25-7,16 (м, ЗН), 6,86 (д, 1Н, у-2,3ГЦ), 6,78 (дд, 1Н, 9У-2,3, 8,2Гц), 3,84 (с, ЗН), 3,67 (к, 1Н, 9У-8,3Гц), 3,25 (дд, 2Н, 9У-8,3, 15,7Гц), 2,95 (м, 2Н). (М) 7ЕЗ61 (60965), 209 (10090). 65 Б) 5-Метокси-2-(2-феніліндан-5-ілокси)феніламін
5-Метокси-2-(2-феніліндан-5-ілокси)феніламін одержували з використанням 200мг 5-(4-метокси-2-нітрофенокси)-2-феніліндану, застосовуючи методику прикладу З(Б), описану для одержання 5-метокси-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)феніламіну. "Н-ЯМР (400МГЦц, 46-ДМСО): 7,33-7,27 (м, 4Н), 7,23-7,18 (м, 2Н), 6,82 (д, 1Н, уУ-84Гц), 6,81 (с, 1Н), 6,77 (дд, 1Н, 9-2,3, 8,4ГЦ), 6,69 (д, 1Н, 9У-2,3ГЦ), 648 (ушд, 1Н, 9У-64ГЦ), 3,71 (с, ЗН), 3,66 (к, 1Н, 4-8,3ГЦ), 3,24 (дд, 2Н, У-8,3, 15,6Гц), 2,93 (м, 2Н). (М) -331 (100905).
Приклад 40: 2-(2-(3-Фторфеніл)індан-5-ілокси|-5-метоксифеніламін 70 а) 2-(3-Фторфеніл)індан-5-ол 2-(3-Фторфеніл)індан-5-ол одержували з використанням 5г З-фторфенілоцтової кислоти, застосовуючи методику прикладу 25(а-е), описану для одержання 2-феніліндан-5-олу. "Н-ЯМР (400МГЦц, (45-ДМСО): 9,09 (с, 1Н), 7,37-7,29 (м, 1Н), 7,14-7,09 (м, 2Н), 7,02-6,98 (м, 2Н), 6,64 (д, 1Н, 9У-1,7Гц), 6,55 (дд, 1Н, 9У-2,3, 8,1Гу), 3,63 (к, 1Н, У-8,3Гу), 3,24-3,12 (м, 2Н), 2,94-2,79 (м, 2Н).
Б) 5-Метокси-2-(2-(3З-фторфеніл)індан-5-ілокси|феніламін 5-Метокси-2-(2-(З-фторфеніл)індан-5-ілокси|феніламін одержували з використанням 5ООмМг 2-(З-фторфеніл)індан-5-олу, застосовуючи методику прикладу З(а-Б), описану для одержання 5-метокси-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)феніламіну. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІВ): 7,26-7,21 (м, 1Н), 7,16 (д, 1Н, уУ-2,9Гц), 7,09 (д, ІН, уУ-8,2Гц), 7,02 (д, 1Н, уде7,7Ггу), 6,96-6,88 (м, 4Н), 6,83 (д, 1Н, 9У-91Гц), 6,72 (дд, ІН, 9-2,9, 9,1Гц), 3,69 (с, ЗН), 3,65 (к, 1Н, уЕВ8,8Гу), 3,26-3,19 (м, 2Н), 2,94 (дд, 2Н, 9У-8,8, 15,1Гц).
Приклад 41: 2-(2-Феніліндан-5-ілокси)феніламін а) 5-(2-Нітрофенокси)-2-феніліндан с 5-(2-Нітрофенокси)-2-феніліндан одержували з використанням 200мг 2-феніліндан-о-олу і 150мг г) 1-хлор-2-нітробензолу, застосовуючи методику прикладу З(а), описану для одержання 6-(4-метокси-2-нітрофенокси)-2-фенілхроману. "Н-ЯМР (400МГЦц, (46-ДМСО): 8,04 (дд, ІН, 9-1,6, 8,3ГЦ), 7,68 (ддд, 1Н, 9-1,6, 7,4, 8,3Гц), 7,36-7,27 (м, 6), 7,24-7,17 (м, 1Н), 7,11 (дд, 71Н, 9-11, 84Гц), 6,98 (уш.д, 1Н, 9У-2,3Гц), 6,89 (дд, 1Н, 9У-2,3, 8,1Гу), со 3,69 (к, 1Н, 9-8,5ГЦ), 3,28 (дд, 2Н 9-85, 15,8ГЦ), 3,05-2,95 (м, 2Н). «со 5)2-(2-Феніліндан-5-ілокси)феніламін 2-(2-Феніліндан-5-ілокси)феніламін одержували з використанням 17Омг 5-(2-нітрофенокси)-2-феніліндану, -- застосовуючи методику прикладу 29(Б), описану для одержання 2-(2-фенілхроман-5-ілокси)феніламіну. Ге) 7"Н-ЯМР (400МГЦц, (д6-ДМСО): 7,32-7,27 (м, 4Н), 7,23-7,16 (м, 2Н), 6,92-6,87 (м, 1Н), 6,81-6,71 (м, 4Н), 6,56-6,53 (м, 1Н), 4,85 (уш.с, 2Н), 3,65 (к, 1Н, У-8,3Гц), 3,23 (дд, 2Н, 9У-8,3, 15,5ГЦ), 2,97-2,88 (м, 2Н). -
Приклад 42: 2-(2-Феніліндан-5-ілокси)-5-трифторметилбензол-1,3-діамін а) 5-(2,6-Динітро-4-трифторметилфенокси)-2-феніліндан « дю У розчин 2-феніліндан-5--олу (200мг) у сухому ДМФА (Змл) додавали трет-бутоксид калію (117мг). Після з перемішування одержаної суміші при кімнатній температурі протягом 30 хв. додавали с 4-хлор-3,5-динітробензотрифторид (275мг). Реакційну суміш перемішували протягом ще трьох годин при 150260. :з» Після охолоджування до кімнатної температури у суміш додавали воду і етилацетат. У водний шар додавали їм хлористоводневу кислоту і розчин екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водою і насиченим розчином солі, сушили над Ма»ЗОХ і випарювали. й ;. й -1 5-(2,6-динітро-4-трифторметилфенокси)-2-феніліндан перекристалізовували з етанолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, (46-ДМСО): 8,89 (с, 2Н), 7,33-7,27 (м, 4Н), 7,23-7,18 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н, 9У-2,5ГЦ),
Ме 6,83 (дд, 1Н, 9-25, 8,2Гц), 3,67 (к, 1Н, У-8,6Гц), 3,27-3,19 (м, 2Н), 2,97-2,89 (м, 2Н). - в) 2-(2-Феніліндан-5-ілокси)-5-трифторметилбензол-1,3-діамін 2-(2-Феніліндан-5-ілокси)-5-трифторметилбензол-1,3-діамін одержували з використанням /23Омг ме) 5-(2,6-динітро-4-трифторметилфенокси)-2-феніліндану, застосовуючи методику прикладу З35(Б), описану для с одержання 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)-5-трифторметилбензол-1,3-діаміну. "Н-ЯМР (З00МГЦц, 46-ДМСО): 7,33-7,27 (м, 4Н), 7,22-7,18 (м, 1), 7,14 (д, ІН, У-8,1Гц), 6,73-6,69 (м, 2Н), 6,31 (с, 2Н), 4,98 (с, АН), 3,64 (к, 1Н, 9У-8,5Гц), 3,26-3,18 (м, 2Н), 2,96-2,86 (м, 2Н).
Приклад 43: 6-(5-Нітропіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-іламін іФ) а) Оксим б-гідрокси-2-фенілхроман-4-ону ко В охолоджений розчин б-гідроксифлаванону (2г), гідрохлориду гідроксиламіну (90Омг) в етанолі (бмл) і води (2мл) додавали гідроксид натрію (122мг). Суміш, що утворилася, кип'ятили зі зворотним холодильником бо протягом б годин і через кожні 45 хвилин додавали гідрохлорид гідроксиламіну (45О0мг) і гідроксид натрію (б1мг). Після охолоджування до кімнатної температури у суміш додавали воду (2Змл) і концентровану хлористоводневу кислоту (5,бмл). Осад фільтрували, промивали водою і сушили у вакуумі. "Н-ЯМР (400МГЦц, (4д6-ДМСО): 11,3 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 7,50-7,48 (м, 2Н), 7,43-7,33 (м, ЗН), 7,21 (д, 1Н, 9-2,9Гц), 6,80 (д, 1Н, У-8,8Гц), 6,72 (дд, 1Н, 9-2,9, 8,8ГЦ), 5,07 (дд, 1Н, 9У-3,2, 11,9Гц), 3,28 (дд, 1Н, 65 1-3,2, 17,1Гу), 2,64 (дд, 1Н, У-11,9, 17 1Гу). в) 4-Аміно-2-фенілхроман-б-ол
Розчин оксиму б-гідрокси-2-фенілхроман-4-ону (2,07г) у 1,2-диметоксіетані (20мл) додавали в охолоджений розчин хлориду титану (ІМ) (1,бмл) і боргідриду натрію (1,29г) у 1,2-диметоксіетані (2О0мл). Суміш, що утворилася, перемішували протягом ще 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили льодом і рН Доводили до 2-3. Одержану суміш екстрагували толуолом. Водний шар підлуговували розчином гідроксиду натрію. Темний осад фільтрували і промивали метанолом. Метанолові промивання випарювали досуха, розчиняли у воді і нейтралізували, і нарешті фільтрували осад. Виділяли суміш діастереоізомерів 4-аміно-2-фенілхроман-б-олу у вигляді його гідрохлоридної солі. (М) 7-241 (4,495), 224(10905), 137(10090). с) 6-(5-Нітропіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-іламін 70 6-(5-Нітропіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-іламін одержували з використанням 10Омг гідрохлоридної солі 4-аміно-2-фенілхроман-б-олу, застосовуючи методику прикладу 1(5), описану для одержання 2-(фенілхроман-б-ілокси)піридину. Виділяли суміш діастереоізомерів 6-(5-нітропіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-іламіну у вигляді його гідрохлоридної солі. (М) 7-363 (2295), 259 (10095), 242 (7090), 224 (6490), 223 (6290).
Приклад 44:
ІМ-(6-(5-Нітропіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-іліацетамід
В охолоджений розчин гідрохлориду 6-(5-нітропіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-іламіну (10Омг) і піридину (41мкл) у сухому ДМФА додавали оцтовий ангідрид (бОмкл). Суміш, що утворилася, перемішували протягом ще годин при 09С. Реакційну суміш гасили сумішшю води з льодом і нейтралізували. Одержану суміш 20 екстрагували дихлорметаном, сушили над Ма»зЗО, і випарювали. Суміш діастереоізомерів
М-І6-(5-нітротридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-ілїацетаміду перекристалізовували з дихлорметану. (М) -405 (2490), 301 (1495), 259 (100905), 242 (55905), 224 (9695).
Приклад 45:
Диметил-І6-(5-нітропіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-іліамін с а) 4-М,М-диметиламіно-2-фенілхроман-б-ол о
У розчин вільної основи 4-аміно-2-фенілхроман-б-олу (26Змг) і 3790 формальдегіду (1,4мл) в ацетонітрилі (15мл) додавали ціаноборгідрид натрію (274мг). Через З0хв. рН доводили до значення 6-7 оцтовою кислотою.
Суміш, що утворилася, перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш випарювали досуха, осад розчиняли у 1095 розчині гідроксиду калію і екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні со шари сушили і випарювали з одержанням 4-М,М-диметиламіно-2-фенілхроман-б-олу у вигляді суміші со діастереоізомерів. "НА-ЯМР (400МГЦц, ас-ДдДМсСО): 8,79 (уш.с, 1Н, основний і другорядний), 7,5-7,3 (м, Б5Н, основний і - другорядний), 6,96 (д, 1Н, 9-2,8ГЦ, основний), 6,75 (д, 1Н, 9У-2,9Гц, другорядний), 6,69 (д, 1Н, 8,7Гц, Ге) другорядний), 6,63-6,60 (м, 1Н, основний і другорядний), 6,53 (дд, 1Н, 9-2,8, 8,7ГцЦ, основний), 5,17 (дд, 1Н, )-9,7, 9,7Гц, другорядний), 5,04 (д, 1Н, 9У-10,7ГЦц, основний), 4,17 (дд, ТТН, 9-5,7, 11,4ГЦ, основний), 3,35 - (м, 1Н, другорядний), 2,24 (с, ЗН, другорядний), 2,21 (с, ЗН, основний), 2,2-1,7 (м, 2Н, основний і другорядний).
Б) Диметил-І6-(5-нітропіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-іл|іамін
М,М-Диметил-І6-(5-нітропіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-іл)|амін одержували з використанням 220мг « 4-М,М-диметиламіно-2-фенілхроман-б6-олу, застосовуючи методику прикладу 1(Б), описану для одержання 2-(фенілхроман-б-ілокси)піридину. М,М-Диметил-Іб-(5-нітропіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-іл|Ііамін виділяли у не) с вигляді суміші діастереоізомерів. (М)7-391 (890), 347 (895), 346 (895), 287 (6890), 147 (10090). з Приклад 46:
ІМ-(6-(2-Фенілхроман-б-ілокси)піридин-3-ілметансульфонамід
В охолоджений розчин 6-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин-3-іламіну (121мг) у сухому ТГФ (2мл) додавали -1 75 піридин (77мкл) і метансульфонілхлорид (З2мкл). Після перемішування суміші, що утворилася, при 09 протягом ще 2 годин додавали 1М хлористоводневу кислоту. Розчин екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні (о) шари сушили над Ма»5зО, і овипарювали. 1-(6-(-2-феншхроман-б-ілокси)піридин-3-іл|їметансульфонамід - перекристалізовували з діетилового ефіру. "Н-ЯМР (З00МГЦц, ав-ДМСО) ш: 9,64 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н, У-2,8ГЦ), 7,67 (дд, ТН, -2,8, 8,8Гу),
Ме, 7,47-7,31 (м, 5Н), 6,97 (д, 1Н, У-8,8Гц), 6,89-6,82 (м, ЗН), 5,12 (дд, 1Н у-2,2, 10,1ГЦ), 3,0-2,9 (м, 1Н), с 2,98 (с, ЗН), 2,77-2,69 (м, 1Н), 2,20-2,13 (м, 1Н), 2,04-1,96 (м.1Н).
Приклад 47: 1-Метил-3-І6-(2-фенілхроман-б-ілокси)тридин-3-іл|Ітіосечовина 5Б Розчин 6-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин-З-іламіну (15Омг) і метилізотіоціанату (94мкл) в етанолі кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 10 годин. Після охолоджування випарювали розчинники. (Ф) Неочищений продукт /1-метил-3-І6-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин-3-іл|Ігіосечовину очищали колонковою ка хроматографією (595 метанол у дихлорметані). 7"Н-ЯМР (400МГЦц, ас-ДдДМсСО) ш 9,45 (уш.с, 1Н), 8,02 (д, 1Н, 9У-2,7Гц), 7,81 (дд, 1Н, 9У-2,7, 8,8Гц), 7,70 бо (уш.с, 1Н), 7,47-7,38 (м, 4Н), 7,36-7,32 (м, 1Н), 6,94-6,86 (м, 4Н), 5,12 (дд, 1Н -2,3, 10,1Гц), 2,98-2,93 (м, 1Н), 2,90 (д, ЗН, 9У-4,3Гу), 2,76-2,71 (м, 1Н), 2,19-2,15 (м, 1Н), 2,15-1,99 (м, 1Н).
Приклад 48: 3-І6-(5-Нітропіридин-2-ілокси)хроман-2-іл|фенол а) 6-Гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)хроман-4-он 65 6-Гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)ухроман-4-он одержували, застосовуючи методику прикладу 9У(а), описану для одержання б-гідрокси-2-(3-фторфеніл)хроман-4-ону. Продукт перекристалізовували з етанолу.
"Н-ЯМР (400МГЦц, аб-ДМСО) ш: 9,50 (уш.с, 71Н), 9,41 (уш.с, 1Н), 7,22-7,17 (м, 1Н), 7,11 (д, /1Н,
У3,0ГЦ), 7,03 (дд, 1Н, 9У-3,0, 8,9ГЦ), 6,64 (д, 1Н, уУ-8,9ГЦ), 6,92-6,90 (м, 2Н), 6,76-6,73 (м, 1Н), 5,46 (дд, 1Н, ю-2,9, 12,7ГЦ), 3,09 (дд, 1Н, 9У-12,7, 16,9Гц), 2,75 (дд, 1Н, У-2,9, 16,9Гц). 5)2-(3-Гідроксифеніл)хроман-4,6б-діол 2-(3-Гідроксифеніл)хроман-4,6-діол одержували з б-гідрокси-2-(З-гідроксифеніл)хроман-4-ону, застосовуючи методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4, б-діолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, авб-ДМСО) ш 9,43 (уш.с, 71Н), 8,88 (уш.с, 1Н), 7,19-7,15 (м, 1Н), 6,87 (д, ІН, -2,7Гуц), 6,84-6,82 (м, 2Н), 6,72-6,69 (м, 1), 6,58 (д, 1Н, 9У-8,7Гц), 6,53 (дд, 7ТН, 9-2,7, 8,7ГЦ), 5,01 (д, 70. 1Н, 20-11,3Гцу), 4,86 (дд, 1Н, У-6,2, 10,8ГцЦ), 2,25-2,19 (м, 1Н), 1,88-1,75 (м, 1Н). с) 2-(3-Гідроксифеніл)хроман-б-ол 2-(3-Гідроксифеніл)ухроман-б6-слл одержували з 2-(3-гідроксифеніл)хроман-4,б6-діолу, застосовуючи методику прикладу 4Я(с), описану для одержання 2-(3-фторфеніл)хроман-б-олу. "Н-ЯМР (400МГЦ, (945-ДМСО) ш 9,38 (с, 71Н), 8,77 (с, 1Н), 7,17-7,13 (м, 71Н), 6,82-6,79 (м, 2Н), 72 в,70-6,67 (м, 1Н), 6,62 (д, 1Н, У-8,6Гц), 6,52-6,47 (м, 2Н), 4,89 (дд, 1Н, 9-21, 9,9Гц), 2,86-2,82 (м, 1Н), 2,65-2,59 (м, 1Н), 2,09-2,04 (м, 1Н), 1,91-1,85 (м, 1Н). а) 3-І6-(5-Нітропіридин-2-ілокси)хроман-2-іл|фенол 3-І6-(5-Нітропіридин-2-ілокси)хроман-2-іл|фенол одержували з 2-(3-гідроксифеніл)хроман-б-олу, застосовуючи методику прикладу 1(Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. "Н-ЯМР (400МГЦц, ав-ДМСО) ш: 9,44 (с, 1Н), 9,04 (д, їн, У-2,8ГЦ), 8,60 (дд, ТТН, 9-28, 91Гу), 7,21-7,16 (м, 2Н), 7,00-6,94 (м, 2Н), 6,91-6,84 (м, ЗН), 6,73-6,70 (м, 1Н), 5,06 (дд, ТТН, 9-21, 9,9Гу), 2,99-2,92 (м, 1Н), 2,75-2,69 (м, 1Н), 2,17-2,01 (м, 1Н), 2,00-1,93 (м, 1Н).
Приклад 49: ря 6-(2-(2,5-Дифторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламін см 6-(2-(2,5-Дифторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламін одержували з 8зомгї ОО 2-(2-(2,5-дифторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридину (приклад 14(4)), застосовуючи методику прикладу 26, описану для одержання 5-аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. "Н-ЯМР (З00МГЦ, авг-ДМСО) ш 7,51 (д, 1Н, У-2,9ГЦ), 7,36-7,25 (м, ЗН), 7,05 (дд, 1Н, У-8,6, 2,9Гу), со зо 8,84-6,68 (м, 4Н), 5,29 (д, 1Н, уУ-8,6), 4,99 (с, 2Н), 2,96 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н).
Приклад 50: со
М-16-(2-(2,5-Дифторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іліацетамід «-
М-16-(2-(2,5-Дифторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іліацетамід одержували з З7ОмМг 6-(2-(2,5-дифторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-З-іламіну (приклад 49), застосовуючи методику прикладу 27, ісе) зв описану для одержання 5-М'-ацетиламіно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. Продукт очищали препаративною ї-
ТШХ на пластинці, покритій силікагелем, з використанням як елюенту суміші етилацетат-гептан (4:1). 7"Н-ЯМР (400МГЦц, СОзО0Б) ш 8,27 (д, 1Н, 9У-2,7Гц), 8,01 (дд, 1Н, 9У-8,9, 2,7Гц), 7,26 (м, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 6,92-6,84 (м, 4Н), 5,32 (дд, 1Н, 9У-10,1, 1,6Гц), 2,99 (ддд, ТН, 9У-16,9, 11,4, 5,9Гуц), 2,78 « (ддд, 1Н, 9У-16,9, 8,4, 5,1Гу), 2,26 (м, 1Н), 2,13 (с, ЗН), 1,97 (м, 1Н). 40 Приклад 51: - с 6-(2-(-2-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламін ц 6-(2-(2-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламін одержували з 240мг ,» 2-(2-(2-фторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридину (приклад 19 (4)), застосовуючи методику прикладу 26, описану для одержання 5-аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. 45 "Н-ЯМР (400МГЦц, (466-ДМСО) ш 7,52 (м, 1), 7,51 (д, 1Н, 9У-3,0Гуц), 7,41 (м, 1Н), 7,28-7,24 (м, 2Н), і 7,05 (дд, 1Н, 9-8,6, З3,0Гц), 6,81-6,73 (м, ЗН), 6,70 (д, 1Н, 1-8,6ГЦ), 5,31 (дд, 1ТН, 9У-10,3, 2,2Гц), 5,00 (с, б 2Н), 2,98 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 2,06 (м, 1Н).
Приклад 52: - ІМ-16-(2--2-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іліацетамід
ФО 20 ІМ-16-(2--2-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іліацетамід одержували з 220мг 6-(2-(2-фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламіну (приклад 51), застосовуючи методику прикладу 27, описану со для одержання 5-М'-ацетиламіно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. Продукт перекристалізовували з суміші метанолу і діетилового ефіру. 7"Н-ЯМР (400МГуЦ, аг-ДМСО) ш 10,06 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н, 9У-2,7Гц), 8,01 (дд, 7ТН, 9-88, 2,7Гц), 7,55 (м, 1), 7,42 (м, 1), 7,29-7,23 (м, 2Н), 6,93 (д, 1Н, У-8,8ГцЦ), 6,89-6,85 (м, ЗН), 5,34 (дд, 1Н, 9У-102,
ГФ) 2,2ГЦ), 3,01 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 2,04 (с, ЗН).
Приклад 53: о М-16-(2--2-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-ілуметансульфонамід
М-16-(2--2-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-ілуметансульфонамід одержували з 400мг 60 6-(2-(2-фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламіну (приклад 51), застосовуючи методику прикладу 46, описану для одержання М-І6-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин-3-ілметансульфонаміду. Продукт кристалізували з суміші метанолу і діетилового ефіру. "Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш: 9,67 (с, 1Н), 7,99 (д, 71Н, 9У-2,8Гц), 7,67 (дд, 1Н, уУ-8,8, 2,8ГЦ), 7,55 (м, в 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,29-7,23 (м, 2Н), 6,98 (дд, 71Н, 9У-8,8Гц), 6,92-6,84 (м, ЗН), 5,35 (дд, 1Н, у-104, 2,3ГЦ), 3,01 (м, 1Н), 2,99 (с, ЗН), 2,76 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н).
Приклад 54: 6-(2-(3-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламін 6-(2-(3-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламін одержували З 2,34г 'о002-|2-(З3-фторфеніл)хроман-6-ілокси)-5-нітропіридину (приклад 9(а)), застосовуючи методику прикладу 26, описану для одержання 5-аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. 7"Н-ЯМР (400МГу, ас-ДМСО) ш: 7,51 (д, 1Н, 9У-3,0ГЦ), 7,44 (м, 1Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 7,05 (дд, 1Н, 9У-8,6, 3,0Гц), 6,83-6,73 (м, ЗН), 6,69 (д, 1Н, 92-8,6Гуц), 5,13 (дд, 7ТН, 9-10,0, 3,0Гц), 5,00 (с, 2Н), 2,93 (ддд, 1Н, 9-16,8, 10,5, 5,9Гц), 2,68 (ддд, 1Н, 9У-16,8, 8,0, 4,4Гц), 2,18 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н). 70 Приклад 55:
ІМ-16-(2-(3-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іллацетамід
ІМ-16-(2-(3-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іллацетамід одержували З ЗООмг 6-(2-(3-фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламіну (приклад 54), застосовуючи методику прикладу 27, описану для одержання 5-М'-ацетиламіно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. Продукт перекристалізовували з суміші 75 метанолу і діетилового ефіру. "Н-ЯМР (400МГЦц, а5-ДМСО) ш: 10,09 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н, 9У-2,7Гц), 8,02 (дд, 1Н, У-8,8, 2,7Гуц), 7,46 (м, 1), 7,31-7,27 (м, 2Н), 7,17 (м, 71Н), 6,93 (д, 71Н, у-8,8Гц) 6,89-6,83 (м, ЗН), 5,16 (дд, 1Н, 4-10, 2,1Гц), 2,95 (ддд, 1Н, 9У-16,5, 11,0, 6,5Гц), 2,71 (ддд, 1Н, у-16,5, 8,7, 4,4Гцу), 2,19 (м, 1Н), 2,04 (с, ЗН), 1, 96 (м, 1Н).
Приклад 56: 6-(5-Амінопіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-он 6-(5-Амінопіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-он одержували з 100мг 6-(5-нітропіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-ону (приклад б), застосовуючи методику прикладу 26, описану для одержання 5-аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. 7"Н-ЯМР (400МГц, СОзО0) ш: 7,62 (д, 1Н, 9У-3,0ГЦ), 7,51-7,49 (м, 2Н), 7,42-7,33 (м, ЗН), 7,25-7,18 (м, с 29 ЗН), 7,06 (д, 1Н, 9У-8,8Гц), 6,76 (д, 1Н, У-8,6ГЦ), 5,50 (дд, 1Н, У-13,0, 2,9ГЦ), 3,08 (дд, 1Н, 9У-17,0,. (У 13,0Гу), 2,82 (дд, 1Н, 9У-17,0, 2,9Гц).
Приклад 57: 6-(5-Нітропіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-іловий ефір оцтової кислоти
У розчин 10Омг 6-(5-нітропіридин-2-ілокси)-2-фенілхроман-4-олу (приклад 8(Б)) у сухому піридині додавали со по краплях ангідрид оцтової кислоти (0,2бмл). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом Ге) 11/2 години. Потім її вливали у суміш води з льодом і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали 1М розчином НОСІЇ, водою і насиченим розчином Масі. Потім її сушили над МозоО, і випарювали досуха. -- "Н-ЯМР (400МГЦц, а-ДМСО) ш: 9,05 (д, 1Н, У-2,8ГЦ), 8,61 (дд, ТН, 9-91, 2,8Гц), 7,52-7,35 (м, 5), «о 7,23 (д, 1Н, 9У-9,1Гц), 7,14-7,10 (м, 2Н), 6,98 (д, 1Н, 9У-8,5Гц), 6,18 (дд, 1Н, 9У-10,1, 6,4Гц), 5,44 (дд, 1Н, м 4-11,4, 1,4Гу), 2,51 (м, 1Н), 2,15 (м,1Н), 2,05 (с, 3).
Приклад 58:
Метансульфонат 6-(2-аміноетокси)-2-фенілхроман-4-ону а) 6-(2-Азидоетокси)-2-фенілхроман-4-он « 20 6-(2-Азидоетокси)-2-фенілхроман-4-он одержували з 1,0г б-гідрокси-флаванону, застосовуючи методику з прикладу 4(а), описану для одержання 6-(2-азидоетокси)-2-фенілхроману. с 7"Н-ЯМР (400МГЦц, СОзОВ) шо 7,53-7,51 (м, 2Н), 7,44-7,35 (м, 4Н), 7,22 (дд, 1Н, 9У-9,0, 3,1Гц), 7,04 (д, з 1Н, 9-9,0ГЦ), 5,51 (дд, 7ТН, 9У-131, 30ГЦ), 4,17 (т, 2Н, 2-4,9ГЦ), 3,60 (т, 2Н, 9У-4,9ГЦ), 3,11 (дд, 1Н, у-16,9, 13,1Гу), 2,85 (дд, 1Н, У-16,9, 3,0Гц).
В) Метансульфонат 6-(2-аміноетокси)-2-фенілхроман-4-ону -І Метансульфонат 6-(2-аміноетокси)-2-фенілхроман-4-ону одержували з 6-(2-азидоетокси)-2-фенілхроман-4-ону, застосовуючи методику прикладу 4(5Б), описану для одержання
Ме, метансульфонату 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)етиламіну. - 7"Н-ЯМР (400МГЦц, авб-ДМСО) ш: 7,91 (уш.с, ЗН), 7,55-7,54 (м, 2Н), 7,46-7,37 (м, ЗН), 7,31 (д, МН,
УЗИ ГЦ), 7,28 (дд, 1Н, 9-88, 3,1ГЦ), 7,12 (д, 1Н, У-8,8ГЦ), 5,3 (дд, 71Н, 9У-13,0, 3,0ГЦ), 4,17 (т, 2Н,
Ф У-5,1Гу), 3,25 (дд, 1Н, 9У-16,9, 13,0Гу), 3,23 (м, 2Н), 2,86 (дд, 1Н, 9У-16,9, 3,0Гу), 2,29 (с, ЗН). со Приклад 59: 2-(3-Бромфеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол 2-(3-Бромфеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол одержували з 215мМг 2-(3-бромфеніл)хроман-4,6-діолу (приклад 15(Б)), застосовуючи методику прикладу 1(Б), описану для одержання о 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. Продукт перекристалізовували з суміші 2-пропанолу і ацетону. "Н-ЯМР (З00МГЦц, ав-ДМСО) ш 9,04 (д, 1Н, 9У-2,8ГЦ), 8,61 (дд, 1Н, 9-91, 2,8Гц), 7,69 (м, 1Н), о 7,58-7,50 (м, 2Н), 7,40 (м, 1), 7,25 (д, 1Н, 9У-2,7ГЦ), 7,22 (д, 1Н, 9-9,1Гщ), 7,02 (дд, 1Н, 9-88, 2,7Гу), 6,91 (д, 1Н, У-8,8Гц), 5,65 (д, 1Н, 9У-6,4Гц), 5,33 (д, 1Н, 9У-10,8Гц), 4,97 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н). 60 Приклад 60: 2-(2-Фторфеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол 2-(2-Фторфеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)ухроман-4-ол одержували з З15мг 2-(2-фторфеніл)хроман-4,6-діолу (приклад 19(5)), застосовуючи методику прикладу 1(5), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. Продукт перекристалізовували з суміші 2-пропанолу і ацетону. бо "Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш: 9,04 (д, 1Н, 9У-2,9Гц), 8,61 (дд, 1Н, 9-91, 2,9ГЦ), 7,61 (м, 71Н), 7,43 (м,
1Н), 7,31-7,24 (м, ЗН), 7,23 (д, 1Н, 9У-9,1Гц), 7,02 (дд, ТТН, 9У-8,7, З1Гц), 6,89 (д, 1Н, У-8,7Гц), 5,69 (д, 1Н, 9-6,3ГцЦ), 5,55 (д, 1Н, 9У-11,9Гц), 5,00 (м, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н).
Приклад 61: 2-(2,5-Дифторфеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол 2-(2,5-Дифторфеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол одержували З 200мг 2-(2,5-дифторфеніл)хроман-4,б-діолу (приклад 14(Б5)) застосовуючи методику прикладу 1(рБ), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. Продукт очищали препаративною ТШХ на пластинці, покритій силікагелем, з використанням як елюенту суміші толуол-етилацетат (4:1). 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) ш 9,03 (д, 1Н, 9У-2,8ГЦ), 8,50 (дд, 1Н, 9-91, 2,8Гц), 7,36-7,33 (м, 2Н), 7,08-6,95 (м, 5Н), 5,50 (д, 1Н, 9У-11,1ГцЦ), 5,09 (м, 1Н), 2,53 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н).
Приклад 62: 2-(3-Фторфеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол 2-(3-Фторфеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол одержували з 890мг 2-(3-фторфеніл)хроман-4,6-діолу 75 (приклад 9(ВБ)), застосовуючи методику прикладу 105), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. Продукт очищали колонковою хроматографією з використанням градієнтного елюювання сумішшю етилацетат-гептан (2095-23390) і потім кристалізували з суміші 2-пропанолу і ацетону. "Н-ЯМР (400МГЦц, ав-ДМСО) ш: 9,04 (д, Т1Н, 9У-2,9ГЦ), 8,61 (дд, 71Н, 9-91, 2,9Гц), 7,48 (м, НН), 7,35-7,31 (м, 2Н), 7,26-7,19 (м, ЗН), 7,02 (дд, 71Н, -8,8, 2,9Гц), 6,91 (д, 71Н, У-8,8ГЦ), 5,67 (д, 1Н,
У-6,4Гу), 5,34 (д, 1Н, У-10,4Гц), 4,98 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 1,99 (м, 1Н).
Приклад 63:
Гідрохлорид 2-(2-(2,5-дифторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-етоксифеніламіну а) 1-Хлор-4-етокси-2-нітробензол с 4-Хлор-З-нітробензол (5,0г) розчиняли в ацетоні і додавали етилиодид (2,5мл) і карбонат калію (4,4г). о
Реакційну суміш перемішували при 402С протягом 41/2 годин. Після охолоджування до кімнатної температури суміш фільтрували і фільтрат випарювали досуха. "Н-ЯМР (400МГЦц, а5-ДМСО) ш: 7,64 (м, 2Н), 7,27 (дд, ТН, 9-9,0, 3,1Гц), 4,12 (кв, 2Н, 9У-7,0Гц), 1,34 со (т, ЗН, 2-7,0Гу). в). 2-(2,5-Дифторфеніл)-6-(4-етокси-2-нітрофенокси)хроман (Се) 320мг 2-(2,5-дифторфеніл)хроман-б-олу (приклад 14(с)) розчиняли у сухому ДМФА і додавали трет-бутоксид калію (150мг) Суміш, що утворилася, перемішували протягом 30 хвилин і додавали - 1-хлор-4-етокси-2-нітробензол (250мг). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 8 годин. (Се)
Після охолоджування до кімнатної температури у реакційну суміш додавали 1М розчин НС і її екстрагували
Зо етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим розчином Масі. Продукт очищали т колонковою хроматографією з використанням як елюенту суміші гептан-етилацетат (3:1). 7"Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІЗ5) ш: 7,43 (д, 1Н, 9-2,9ГЦ), 7,25 (м, 71Н), 7,08-6,97 (м, 4Н), 6,89-6,75 (м, ЗН), 5,31 (д, 1Н, У-9,1Гцу), 4,06 (кв, 2Н, У-7,0ГЦ), 2,97 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н), 1,44 (т, ЗН, 7,0Гц). « 20 с) Гідрохлорид 2-(2-(2,5-дифторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-етоксифеніламіну ш-в
Гідрохлорид 2-(2-(2,5-дифторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-етоксифеніламіну одержували з 120мг с 2-(2,5-дифторфеніл)-6-(4-етокси-2-нітрофенокси)хроману, застосовуючи методику прикладу З(Б), описану для :з» одержання 5-метокси-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)феніламіну. 7"Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІЗз) ш 7,26-7,22 (м, 2Н), 7,01-6,74 (м, 7Н), 5,22 (д, 1Н, 9У-9,1Гц), 3,90 (кв, 2Н, 3-6,9Гц), 2,90 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,34 (т, ЗН, 1-6,9Гц). -і Приклад 64: 5-Нітро-2-(2-(4-трифторметилфеніл)хроман-б-ілокси|піридин
Фо а) 6-Гідрокси-2-(4--рифторметилфеніл)хроман-4-он - 6-Гідрокси-2-(4-трифторметилфеніл)ухроман-4-он одержували з 2,0г 25-дигідроксіадетофенону і 2мл о 50 4-трифторметилбензальдегіду, застосовуючи методику прикладу З(а), описану для одержання 2-(3З-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону. Продукт очищали колонковою хроматографією з використанням як со елюенту суміші гептан-етилацетат (2:11). Додаткове очищення здійснювали колонковою хроматографією з використанням як елюенту суміші толуол-етилацетат (4:1). І, нарешті, продукт кристалізували з етанолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, а-ДМСО) ш 9,47 (с, 1), 7,82-7,76 (м, 4Н), 7,13 (д, 1Н, У-3,0Гц), 7,06 (дд, 1Н, уБ8,8, З,0Гц), 6,99 (д, 1Н, 9У-8,8Гщ), 5,70 (дд, ТН, 9У-12,9, 2,9ГЦ), 3,16 (дд, 1Н, 9У-16,9, 12,9Гц), 2,86 (дд, о 1Н, у-16,9, 2,9ГЦ). в) 2-(4-Трифторметилфеніл)хроман-4,6-діол іме) 2--4-Трифторметилфеніл)хроман-4,6-діол одержували з 8бОмг 2-(4-трифторметилфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону, застосовуючи методику прикладу 8(а) описану для 60 одержання 2-фенілхроман-4,6б-діолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, (4--ДМСО) ш 8,86 (с, 1Н), 7,77 (д, 2Н, 9У-8,3Гц), 7,68 (д, 2Н, 9-8,3Гц), 6,89 (д, 1Н,
У2,9ГцЦ), 6,63 (д, 1Н, 9У-8,7Гц), 6,56 (дд, 1Н, 9-8,7, 2,9ГЦ), 5,45 (д, 1Н, 9У-7,0Гщ), 5,26 (д, 1Н, 9-11,2Гу), 4,90 (м, 1Н), 2,32 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н). с) 2--4-Трифторметилфеніл)хроман-б-ол бо 2--4-Трифторметилфеніл)ухроман-б-ол одержували з 7ЗОмг 2-(4-трифторметилфеніл)хроман-4,6б-діолу, застосовуючи методику прикладу 4(с), описану для одержання 2-(3-фторфеніл)хроман-б-олу.
7"Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш: 8,82 (с, 1Н), 7,75 (д, 2Н, 9У-8,3Гц), 7,65 (д, 2Н, 9У-8,93Гц), 6,67 (д, 1Н, у-8,6Гщ), 6,53 (д, 1Н, 9У-2,9Гц) 6,51 (дд, 1Н, 9У-8,6, 2,9ГЩ), 5,12 (д, 1Н, 9-8,3Гщ), 2,90 (м, 7Н), 2,63 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н). а)2-(2--4-Трифторметилфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин 2-(2-(4-Трифторметилфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин одержували з бо5мг 2-(4-трифторметилфеніл)хроман-б6-олу, застосовуючи методику прикладу 1(рБ) описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. Продукт очищали колонковою хроматографією з використанням як елюенту 1,595 етилацетату у толуолі і потім викристалізовували з суміші 2-пропанолу і ацетону. 710 "Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш: 9,04 (д, 1Н, 9У-2,9Гц), 8,60 (дд, 1Н, 9-91, 2,9Гц), 7,79 (д, 2Н, У-8,2Гу), 7,70 (д, 1Н, 9У-8,2ГЦ), 7,21 (д, 1Н, 9У-9,1Гц), 7,01 (дд, 7ТН, 9У-8,7, 2,7Гц), 6,98 (д, 1Н, 9У-2,7Гц), 6,95 (д, 1Н, 8,7Гц), 5,29 (дд, 1Н, 9У-10,1, 2,0Гщ), 3,00 (ддд, 1Н, 9-16,9, 10,1, 5,8Гц), 2,4 (ддд, 71Н, 9У-16,9, 84, 4,5Гу), 2,24 (м, 1Н), 1,99 (м, 1Нн).
Приклад 65: 6-(2-(4-Трифторметилфеніл)хроман-б-ілокси|тридин-3-іламін 6-(2-(«4-Трифторметилфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламін одержували з 275мМг 2-(2-(4-трифторметилфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридину (приклад 64 (а)), застосовуючи методику прикладу 26, описану для одержання 5-аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. "Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш: 7,78 (д, 2Н, 9У-8,4Гуц), 7,68 (д, 2Н, 9У-8,4Гц), 7,52 (дд, 1Н, 9-2,9, 0,5Гу), 7,06 (дд, 1Н, 9У-8,6, 2,9Гц) 6,84 (м, 1), 6,77-6,75 (м, 2Н), 6,70 (дд, 1Н, 94-8,6, 0,5Гц), 5,23 (дд, 1Н,
У-10,0, 2,0ГЦ), 5,01 (с, 2Н), 2,95 (ддд, 7ТН, 9-16,8, 11,1, 5,9Гц), 2,69 (ддд, 7ТН, 9-16,8, 8,5, 4,8Гц), 2,21 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н).
Приклад 66:
М-16-Г2-(«4-Трифторметилфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іл)уацетамід с
М-16-(2--4-Трифторметилфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іліацетамід одержували з 140мг З 6-(2-(4-трифторметилфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламіну (приклад 65), застосовуючи методику прикладу 27, описану для одержання 5-М'-ацетиламіно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. "Н-ЯМР (400МГЦц, а5-ДМСО) ш: 10,11 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н, 9У-2,7Гц), 8,02 (дд, 1Н, У-8,9, 2,7Гуц), 7,78 со зо (д, 2Н, 9У-8,3Гц), 7,69 (д, 2Н, 9У-8,3ГЦ), 7,17 (м, 1Н), 6,94-6,86 (м, ЗН), 5,66 (д, 1Н, 9У-8,2Гуц), 2,98 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,04 (с, ЗН), 1,97 (м, 1Н). (Се)
Приклад 67: -
М-16-(2-(3-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іл)уметансульфонамід
М-16-(2-(3-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-ілуметансульфонамід одержували Кк) З00мг 6-(2-(З3-фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламіну (приклад 54), застосовуючи методику прикладу 46, описану м для одержання М-(6-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин-3-іл|метансульфонаміду. Продукт очищали пропусканням через силікагель з використанням як елюенту суміші етилацетат-гептан (5:1). "Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш 9,67 (с, 1Н), 7,99 (дд, 1Н, 9-2,8, 0,6Гц), 7,67 (дд, 1Н, У-8,8, 2,8Гу), 7,46 (м, 1), 7,31-7,27 (м, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 6,98 (дд, 1Н, уУ-8,8, 0,6ГЦц) 6,90-6,88 (м, ЗН), 5,16 (дд, 1Н, « 400 9510,0, 2,2Гц), 2,99 (с, ЗН), 2,96 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 1,99 (м, 1Н). в с Приклад 68: . 2-(4-Хлорфеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол ит а) 6-Гідрокси-2-(4-хлорфеніл)хроман-4-он 6-Гідрокси-2-(4-хлорфеніл)хроман-4-он одержували з З,Ог 2,5-дигідроксіацетофенону і 2,8г 4-хлорбензальдегіду, застосовуючи методику прикладу У(а), описану для одержання -І 2-(3З-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону. Продукт розтирали в етанолі.
Ф "Н-ЯМР (400МГЦц, ас-ДМСО) ш: 9,46 (с, 1Н), 7,56 (д, 2Н, У-8,5Гц) 7,45 (д, 2Н, 9У-8,5ГЦ), 7,11 (д, 1Н, 3-2,8ГЦ), 7,04 (дд, 71Н, 9У-8,9, 2,8ГЦ), 6,96 (д, 7ТН, 9У-8,9ГЦ), 5,58 (дд, 71Н, 9-13,1, 2,9ГЦ), 3,15 (дд, 1Н, - 16,8, 13,1Гц), 2,79 (дд, 1Н, 9У-16,8, 2,9Гц). 5)2-(4-Хлорфеніл)хроман-4,6-діол
Ф 2-(4-Хлорфеніл)хроман-4,6-діол одержували з 375мг 2-(4-хлорфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону, застосовуючи
ІЧ е) методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4 б-діолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, а(-ДМСО) ш: 8,84 (с, 1Н), 7,49-7,44 (м, 4Н), 6,88 (д, 1Н, 9У-2,8Гц), 6,60 (д, 1Н, у-8,6Гцщ), 6,55 (дд, 1Н, 9-8,6, 2,8Гц), 5,43 (уш.с, 1Н), 5,14 (дд, 1Н, 9У-11,9, 1,6ГЦ), 4,87 (м, 1Н), 2,26 (м, 22 1Н), 1,85 (м, 1Н). о с) 2-(4-Хлорфеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол 2-(4-Хлорфеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол одержували з ЗЗОмМг ко 2-(4-хлорфеніл)хроман-4,6-діолу, застосовуючи методику прикладу 1(5Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. Продукт очищали колонковою хроматографією з використанням як 60 елюенту суміші гептан-етилацетат (2:1). "Н-ЯМР (З00МГЦ, авг-ДМСО) ш: 9,04 (д, 1Н, У-2,9ГЦ), 8,61 (дд, ТН, 9-91, 2,9Гц), 7,54-7,47 (м, 4Н), 7,25 (д, 1Н, 9У-2,8ГЦ), 7,22 (д, 1Н, 9У-9,1Гц), 7,02 (дд, 1Н, 9-88, 2,8Гц), 6,89 (д, 1Н, У-8,8ГЦ), 5,65 (д, 1Н, 2-6,4Гц), 5,33 (д, 1Н, 9-10,6Гц), 4,98 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н).
Приклад 69: бо 2-(2-(2,4-Дифторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин а) 2-(2,4-Дифторфеніл)-6-гідроксихроман-4-он 2-(2,4-Дифторфеніл)-б-гідроксихроман-4-он одержували з З,0г 2'5-дигідроксіацетофенону і 1,бмл 2,4-дифторбензальдегіду, застосовуючи методику прикладу ЗУ(а) описану для одержання 2-(3З-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону. 7"Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш: 9,46 (с, 1Н), 7,73 (м, 71Н), 7,34 (м, 71Н), 7,19 (м, 1Н), 7,13 (д, 1Н,
У-2,9ГЦ), 7,04 (дд, 1Н, 9-88, 2,9ГЦ), 6,95 (д, 71Н, 9У-8,8ГЦ), 5,74 (дд, 71Н, 4-13,5, 2,8Гц), 3,28 (дд, ІН, у-16,9, 13,5Гц), 2,74 (дд, 1Н, У-16,9, 2,8Гц). 5)2-(2,4-Дифторфеніл)хроман-4,6б-діол 70 2-(2,4-Дифторфеніл)хроман-4,6-діол одержували з 1,47г 2-(24-дифторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону, застосовуючи методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4, б-діолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, а(-ДМСО) ш 8,86 (с, 1Н), 7,61 (м, 71Н), 7,28 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 6,88 (д, 1Н, 9-2,7ГцЦ), 6,59 (д, 1Н, 9У-8,9ГЦ), 6,54 (дд, 71Н, 9У-8,9, 2,7ГцЦ), 5,46 (с, 1Н), 5,32 (дд, 1Н, 9-11,9, 1,4Гу)), 4,88 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 1,99 (м, 1Н). с) 2-(2,4-Дифторфеніл)хроман-6б-ол 2-(2,4-Дифторфеніл)ухроман-б-ол одержували з 80Омг 2-(2,4-дифторфеніл)хроман-4,6-діолу, застосовуючи методику прикладу 4Ч(с), описану для одержання 2-(3-фторфеніл)хроман-б-олу. "Н-ЯМР (400МГЦц, а-ДМСО) ш 8,83 (с, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,13 (м, 71Н), 6,63 (м, 1Н), 6,53-6,50 (м, 2Н), 5,17 (дд, 1Н, 9У-10,3, 2,93Гц), 2,92 (ддд, 1Н, У-17,0, 11,5, 5,8Гц), 2,66 (ддд, 1Н, 9-17,0, 5,0,2,7Гц), 2,09 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н). а) 2-(2--2,4-Дифторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин 2-(2-(2,4-Дифторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин одержували з 720мг 2-(2,4-дифторфеніл)хроман-б6-олу, застосовуючи методику прикладу 1(5Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. с 29 "Н-ЯМР (400МГЦц, а-ДМСО) и: 9,04 (д, 1Н, У-3,0Гу), 8,60 (дд, 1Н, 9-90, 3,0Гц), 7,61 (м, 1Н), 7,91 (м, 1Н), Ге) 7,21 (д, ЯН, 2-9,0ГЦ), 7,17 (м, 71Н) 7,02 (д, ЯН, 9У-2,9ГЦ), 6,97 (дд, 7Н, 9У-8,9, 2,9Гц), 6,91 (д, 1Н, 38,9Гу), 5,34 (дд, 1Н, у-9,9, 2,0ГЦ), 3,03 (м, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н).
Приклад 70: со 6-(2-(2,4-Дифторфеніл)хроман-б-ілоксипіридин-3-іламін 6-(2-(2,4-Дифторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламін одержували Кк) 845мг 2-(2-(2,4-дифторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридину (приклад 69(4)), застосовуючи методику прикладу 26, - описану для одержання 5-аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. 7"Н-ЯМР (400МГЦц, ас-ДМСО) ш: 7,58 (м, 1Н), 7,51 (д, 1Н, 9У-3,9ГЦ), 7,30 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,05 (дд, ре) зв Н, 9-83, 3,3Гц), 6,84-6,73 (м, ЗН), 6,70 (д, 1Н, У-8,9ГЦ), 5,27 (дд, 1Н, 9У-10,3, 2,9Гц), 5,01 (с, 23), 297 М (м, 1Н), 2,73 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н).
Приклад 71:
ІМ-(6-(2-(2,4-Дифторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іл)уметансульфонамід
ІМ-16-(2-(2,4-Дифторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-ілуметансульфонамід одержували з 100мг « 40. 8-2-(2,4-дифторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-З-іламіну (приклад 70), застосовуючи методику прикладу 46, с описану для одержання М-І6-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин-3-ілметансульфонаміду. Продукт кристалізували з . суміші метанолу і діетилового ефіру. "» "Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш: 9,67 (с, 1Н), 7,99 (д, 71Н, 9У-2,8Гц), 7,67 (дд, 1Н, У-8,8, 2,8Гц), 7,60 (м, 1Н), 7,30 (м, 71), 7,16 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н, уУ-8,8Гц), 6,92-6,86 (м, ЗН), 5,31 (дд, 1Н, 9-10,3, 2,3Гц), 3,01 (М, 1Н), 2,98 (с, ЗН), 2,76 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 2,06 (м, 1Н). -І Приклад 72: 2-(2,4-Дифторфеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол
Ф 2-(2,4-Дифторфеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол одержували з 520мг - 2-(2,4-дифторфеніл)хроман-4,б6-діолу (приклад 69(5Б)), застосовуючи методику прикладу 1(Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. Продукт перекристалізовували з суміші 2-пропанолу і
Ф діетилового ефіру. со 7Н-ЯМР (400МГуц, (а6-ДМСО) ш 9,04 (д, 1Н, 9У-2,8Гц), 8,61 (дд, 1Н, 9-91, 2,8Гц), 7,66 (м, 1Н), 7,32 (м, 1), 7,26 (д, 1Н, 9У-2,9ГЦ), 7,23 (д, 1Н, 2-9,1Гщ), 7,17 (м, 1), 7,02 (дд, 1Н, у-8,9, 2,9Гц), 6,88 (д, 1Н, у8,9Гу), 5,70 (уш.с, 1Н), 5,52 (дд, 1Н, 9У-11,9, 1,5Гц), 5,00 (м, 1Н), 2,31 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н).
Приклад 73: о 2-(2-(-2-Хлорфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин а) 2--2-Хлорфеніл)-6-гідроксихроман-4-он о 2-(2-Хлорфеніл)-6-гідроксихроман-4-он одержували З З,Ог 2,5-дигідроксіацетофенону і 2,8г 2-хлорбензальдегіду, застосовуючи методику прикладу У(а), описану для одержання бо 0 2-(З-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону. Продукт пропускали через силікагель з використанням як елюенту суміші гептан-етилацетат і потім розтирали в етанолі. 7Н-ЯМР (400МГЦц, (4--ДМСО) ш 9,49 (с, 1Н), 7,77 (дд, 1Н, 9У-7,7, 2,0Гц), 7,53 (дд, 7ТН, 9У-7,6, 1,8Гу), 7,49-7,41 (м, 2Н), 7,14 (д, 1Н, 9У-2,9ГЦ), 7,06 (дд, 1Н, -8,8, 2,9Гц), 6,93 (д, 1Н, У-8,8Гц), 5,78 (дд, 1Н, у13,6, 2,6Гу), 3,19 (дд, 1Н, 9-16,9, 13,6Гц), 2,78 (дд, 1Н, 9У-16,9, 2,6Гц). бо в) 2--2-Хлорфеніл)хроман-4,6-діол
2-(2-Хлорфеніл)хроман-4,6-діол одержували з 1,12г 2-(2-хлорфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону, застосовуючи методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4 б-діолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, а5-ДМСО) ш: 7,63 (дд, 1Н, 9-7,7, 1,8Гц), 7,49 (дд, 1Н, У-7,8, 1,4Гц), 7,45-7,36 (м, 55 2Н), 6,89 (д, 1Н, 9-2,9Гц), 6,63 (д, ІН, 9У-8,8Гц), 6,56 (дд, 1Н, 9У-8,9, 2,9ГЦ), 5,39 (дд, 1Н, 9У-11,7, 1,5Гу), 4,90 (м, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н). с) 2-(2-Хлорфеніл)хроман-б-ол 2-(2-Хлорфеніл)ухроман-б-ол одержували з 500мг 2-(2-хлорфеніл)хроман-4,6-діолу, застосовуючи методику прикладу З(с), описану для одержання 2-(3-фторфеніл)хроман-б-олу. "Н-ЯМР (З00МГЦц, а-ДдМСО) ш: 7,58-7,36 (м, 4Н), 6,66 (м, 1Н), 6,55-6,51 (м, 2Н), 5,23 (дд, 1Н, 9У-1011, 2,1Гц), 2,92 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,87 (м, 1Н). а) 2-(2--2-Хлорфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин 2-(2-(-2-Хлорфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин одержували з 485мг 2-(2-хлорфеніл)хроман-б-олу, застосовуючи методику прикладу 1(Б5), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. "Н-ЯМР (400МГЦц, д5-ДМСО) п: 9,04 (д, 1Н, 9-2,9, 0,5ГЦ), 8,60 (дд, 1Н, 9-91, 2,9ГЦ), 7,62 (дд, 1Н, 9У-7,5, 1,8ГЦ), 7,51 (дд, ТТН, 9У-7,6, 1,7ГЦ), 7,45-7,40 (м, 2Н), 7,21 (дд, 7ТН, 9-91, 0,5ГЦ), 7,04 (д, 1Н,
У-2,7ГЦ), 6,99 (дд, 7ТН, 9У-8,8, 2,7Гц), 6,94 (д, 1Н, 9У-8,8ГЦ), 540 (дд, 71Н, 9У-10,4, 2,1Гуц), 3,04 (м, 1), 2,80 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н).
Приклад 74: 2-(2-Хлорфеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол 2-(2-Хлорфеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)ухроман-4-ол одержували з 520мг 2-(2-хлорфеніл)хроман-4,6б-діолу (приклад 68(Б)), застосовуючи методику прикладу 1(5), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. Продукт перекристалізовували з 2-пропанолу. "Н-ЯМР (З00МГЦц, а-ДдМСО) ш: 9,04 (д, 1Н, 9У-2,9Гц), 8,61 (дд, 1Н, 3-91, 2,9Гц), 7,68 (дд, 1Н, 9-76, с 1,8Гщ), 7,51-7,40 (м, ЗН), 7,27 (д, 1Н, 9У-2,9ГЦ), 7,23 (д, 1Н, 9-9,1Гц), 7,04 (дд, 1Н, 9-8,8, 2,9Гц), 6,92 (о) (д, 1Н, У-8,8ГЦ), 5,59 (д, 1Н, У-10,6ГЦ), 5,02 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 1,93 (м, 1Н).
Приклад 75: 5-Нітро-2-(2-(4-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин со а) 6-Гідрокси-2-(4-фторфеніл)хроман-4-он 6-Гідрокси-2-(4-фторфеніл)ухроман-4-он одержували з 2,0г 2,5-дигідроксіацетофенону (РФ 1бмл «о 4-фторбензальдегіду, застосовуючи методику прикладу У(а), описану для одержання - 2-(З-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону. Продукт перекристалізовували з оцтової кислоти. 7Н-ЯМР (400МГуц, (9д6-ДМСО) ш 7,59 (м, 2Н), 7,27 (м, 2Н), 7,14 (д, 1Н, 9У-31ГЦщ), 7,05 (дд, 1Н, 9-89, ісе) зе З1Гц), 6,96 (д, 1Н, У-8,9Гц), 5,56 (дд, 1Н, 3-13,2, 2,8Гц), 3,18 (дд, 1Н, У-16,9, 13,2Гц), 2,77 (дд, ТН, 9-16,9, 2,8Гц). їм- 5)2-(4-фторфеніл)хроман-4,6-діол 2-(4-фторфеніл)хроман-4,6-діол одержували з 1,5г 2-(4-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону, застосовуючи методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4, б-діолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, а-ДМСО) ш: 8,84 (с, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,21 (м, 2Н), 6,89 (д, 1Н, У-2,7Гц), 6,59 (д, « 400 1Н, 9-8,7Гц), 6,54 (дд, 1Н, 9У-8,7, 2,7Гц), 5,42 (у1Н.с, 1Н), 5,12 (д, 1Н, 9-10,7Гц), 4,87 (м, 1Н), 2,25 (м, - с 1Н), 1,89 (м, 1Н). ц с) 2-(4-фторфеніл)хроман-б-ол ,» 2-(4-фторфеніл)хроман-б6-ол одержували з 48О0мг 2-(4-фторфеніл)хроман-4,6-діолу, застосовуючи методику прикладу 4Я(с), описану для одержання 2-(3-фторфеніл)хроман-б-олу. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) ш 7,38 (м, 2Н), 7,06 (м, 2Н), 6,77 (д, 1Н, 9У-86Гц), 6,61 (дд, 1Н, -8,6, і 2,9Гц) 6,57 (д, 1Н, 9У-8,6Гц), 4,97 (дд, 1Н, 9У-10,2, 24Гуц), 2,95 (ддд, 1Н, 9У-16,8, 11,4, 6,2Гщ), 2,74 (ддд, б 1Н,9-16,8, 5,3, З,1ГцЦ), 2,15 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н). а) 2-(2-(4-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин - 2-(2-(4-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин одержували з 1бОмг 2-(4-фторфеніл)хроман-б-олу,
ФО 20 застосовуючи методику прикладу 1(Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину.
Продукт очищали препаративною ТШХ на пластинці, покритій силікагелем, з використанням як елюенту суміші со гептан-етилацетат (4:1). "Н-ЯМР (400МГЦц, а5-ДМСО) ш: 9,04 (дд, Т1Н, -2,9, 0,4Гц), 8,60 (дд, 1Н, 9-91, 2,9Гц), 7,51 (м, 2Н), 7,24 (м, 1), 7,20 (дд, 1Н, 9-91, 04ГЦ), 7,01 (д, 1Н, уУ-2,8Гц), 6,96 (дд, 1Н, 9У-8,7, 2,8Гц), 6,91 (д, 1Н, 25 8,7ГЦ), 5,15 (дд, 1Н, У-10,3, 2,2Гу), 2,94 (м, 1Н), 2,76 (м, 1Н) 2,17 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н).
ГФ) Приклад 76: 6-(2-(4-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламін о 6-(2-(4-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламін одержували з З,04г 2-(2-(4-фторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридину (приклад 75(4)), застосовуючи методику прикладу 26, 60 описану для одержання 5-аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. 7"Н-ЯМР (400МГуЦ, аг-ДМСО) шо 7,52-7,47 (м, ЗН), 7,24 (м, 2Н), 7,05 (дд, 1Н, У-8,6, З,0Гц), 6,84-6,68 (м, 4Н), 5,09 (дд, 1Н, 9У-10,2, 2,1Гу), 5,00 (уш.с, 2Н), 2,93 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н).
Приклад 77: б ІМ-(6-(2--4-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-ілуметансульфонамід
М-16-(2--4-Фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-ілуметансульфонамід одержували з 442мг
6-(2-(4-фторфеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламіну (приклад 76), застосовуючи методику прикладу 46, описану для одержання М-І6-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридин-3-іл|Іметансульфонаміду. Продукт пропускали через силікагель з використанням як елюенту суміші етилацетат-гептан (10:3) і потім кристалізували з діетилового ефіру. 7"Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) ш 8,09 (д, 1Н, 9У-2,8Гц), 7,72 (дд, 1Н, 1-8,9, 2,8Гц), 7,40 (м, 2Н), 7,08 (м, 2Н), 6,92-6,87 (м, 4Н), 6,74 (с, 1Н), 5,03 (дд, 1Н, 9У-104, 2,3ГЦ), 3,01 (м, 71Н), 3,00 (с, ЗН), 2,80 (м, тн), 2,19 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н).
Приклад 78: 70 2-(2-(2,3-Дифторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин а) 2-(2,3-Дифторфеніл)-6-гідроксихроман-4-он 2-(2,3-Дифторфеніл)-б-гідроксихроман-4-он одержували з З,0г 2'5-дигідроксіацетофенону і 2,бмл 2,3-дифторбензальдегіду, застосовуючи методику прикладу ЗУ(а) описану для одержання 2-(3З-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону. "Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш: 9,51 (с, 1Н), 7,53-7,46 (м, 2Н), 7,31 (м, 1Н), 7,14 (д, 1Н, У-3,0Гуц), 7,05 (дд, 1Н, 9У-8,8, 3,0Гц), 6,96 (д, 1Н, У-8,8Гц), 5,82 (дд, 1Н, 9-13,4, 2,8Гц), 3,26 (дд, ТН, 1-16,9, 13,4Гу), 2,79 (дд, 1Н, 9У-16,9, 2,8Гц). 5)2-(2,3-Дифторфеніл)хроман-4,6б-діол 2-(2,3-Дифторфеніл)хроман-4,6-діол одержували з 2,91г. 2-(2,3-дифторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону, застосовуючи методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4,б-діолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш 8,88 (с, 1Н), 7,45-7,936 (м, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 6,89 (д, 1Н, У-2,8Гц), 6,61 (д, 1Н, 9У-8,7Гц), 6,55 (дд, 1Н, 9У-8,7, 2,8ГЦ), 5,49 (уї1Н.с, 1), 540 (дд, 1Н, 9-11,8, 1,4Гц), 4,90 (м, 1), 2,28 (м, 1Н), 1,99 (м, 1Н). с) 2-(2,3-Дифторфеніл)хроман-б-ол с 2-(2,3-Дифторфеніл)хроман-б-ол одержували з 1,5г 2-(2,3-дифтор-феніл)хроман-4,6-діолу, застосовуючи (39 методику прикладу 4Ч(с), описану для одержання 2-(3-фторфеніл)хроман-б-олу. 7"Н-ЯМР (400МГЦц, абг-ДМСО) ш 8,85 (с, 1), 7,41 (м, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 6,64 (дд, 1Н, 99,0, 2,8Гц), 6,54-6,51 (м, 2Н), 5,25 (дд, 1Н, 9У-10,2, 2,2Гц), 2,93 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н). со (1)2-І2-(-2,3-Дифторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин 2-(2--2,3-Дифторфеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин одержували з 1,88г 2-(2,3-дифторфеніл)ухроман-б-олу, «(0 застосовуючи методику прикладу 1(Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. - "Н-ЯМР (400МГЦц, (45-ДМСО) ш: 9,04 (д, 1Н, У-3,0Гц), 8,60 (дд, 1Н, 9-91, 3,0Гц), 7,45 (м, 1Н), 7,38 (м, 1), 7,30 (м, 1), 7,21 (д, 1Н, 9У-9,1Гц), 7,03 (д, 1Н, 9У-2,7Гц), 6,98 (дд, 71Н, 9-8,8, 2,7Гц), 6,92 (д, 1Н, со у8,8Гу), 5,42 (дд, 1Н, 9У-10,4, 2,3Гц), 3,04 (м, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н). ча
Приклад 79: 2-(2,6-Дифторфеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол а) Гідрокси-2-(2,6-дифторфеніл)хроман-4-он 6-Гідрокси-2-(2,6-дифторфеніл)ухроман-4-он одержували з З,0г 2'5'-дигідроксіадетофенону і 2,бмл « 2,6-дифторбензальдегіду, застосовуючи методику прикладу ЗУ(а) описану для одержання з с 2-(3З-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону. Продукт розтирали в етанолі.
Й 1нН-ЯМР (400МГц, а5-ДМСО) р: 7,55 (м, 1Н) 7,22-7,18 (м, 2Н), 7,14 (д, 1Н, У-3,0Гц), 7,03 (дд, 1Н, «» 3-8,9, З,0Гц), 6,93 (д, 1Н, 9У-8,9ГЦ), 5,84 (дд, 1Н, 9У-14,0, 3,0ГЦ), 3,38 (дд, 1Н, 9У-17,0, 14,0ГЦ), 2,80 (дд, 1Н, 20-17,0, 3,0Гц). 5)2-(2,6-Дифторфеніл)хроман-4,6б-діол -і 2-(2,6-Дифторфеніл)хроман-4,6-діол одержували з 445г 2-(2,6-дифторфеніл)-6-гідроксихроман-4,б-ону, застосовуючи методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4, б-діолу.
Ф "Н-ЯМР (400МГЦц, а(-ДМСО) ш: 8,87 (с, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,17-7,13 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н, 9У-2,9Гу), - 6,55-6,54 (м, 2Н), 5,46 (дд, 1Н, 9У-12,2, 1,8Гцу), 4,87 (м, 1Н), 2,37 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н).
Фу 50 с) 2-(2,6-Дифторфеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол 2-(2,6-Дифторфеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол одержували з 1,9г со 2-(2,6-дифторфеніл)хроман-4,б6-діолу, застосовуючи методику прикладу 1(5Б) описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. 7"Н-ЯМР (З00МГЦц, аб-ДдДМСО) ш 9,03 (д, 1Н, 9-2,9ГцЦ), 8,61 (дд, 1Н, 9-91, 2,9Гц), 7,52 (м, 1Н), 25 7,26-7,16 (м, 4Н), 7,01 (дд, 1Н, 9У-8,8, 2,9Гц), 6,83 (д, ІН, уУ-8,8Гц), 5,69-5,64 (м, 2Н), 4,98 (м, 1Н), 2,37
ГФ! (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н).
Приклад 80: о 6-(5-Нітропіридин-2-ілокси)-2-(2--рифторметилфеніл)хроман-4-ол а) 6-Гідрокси-2-(-2--рифторметилфеніл)хроман-4-он 60 6-Гідрокси-2-(2--рифторметилфеніл)ухроман-4-он одержували з З,0г 25-дигідроксіадетофенону і З,Омл 2-трифторметилбензальдегіду, застосовуючи методику прикладу У9(а) описану для одержання 2-(3З-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону. Продукт розтирали в етанолі. "Н-ЯМР (З00МГЦц, (45-ДМСО) ш: 9,48 (с, 1Н), 8,07 (м, 1Н), 7,86-7,79 (м, 2Н), 7,66 (м, 1Н), 7,15 (д, 1Н, 3-3,0ГЦ), 7,06 (дд, ТН, 9У-8,8, 3,0ГЦ), 6,95 (д, 71Н, 9У-8,8ГцЦ), 5,70 (дд, 71Н, 9-13,8, 2,4ГуЦ), 3,38 (дд, 1Н, 65 )-16,9, 13,8ГЦ), 2,66 (дд, 1Н, -16,9, 3,0Гц).
в) 2-(-2-Трифторметилфеніл)хроман-4,6-діол 2--2-Трифторметилфеніл)хроман-4,6-діол одержували з 1,43г 2-(2--рифторметилфеніл)-6-гідроксихроман-4-ону, застосовуючи методику прикладу 8(а) описану для одержання 2-фенілхроман-4,6-діолу. 7"Н-ЯМР (З00МГЦц, аб-ДдДМсСО) ш: 8,89 (с, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,79-7,74 (м, 2Н), 7,58 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н, у-2,7Гщ), 6,61 (д, 1Н, 9-8,9ГЦ), 6,56 (дд, 1Н, 9у-8,7, 2,7ГЦ), 5,51 (д, 1Н, 2-6,5ГЦ), 5,34 (д, 1Н, 9У-11,6Гуц), 4,88 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н). с) 6-(5-Нітропіридин-2-ілокси)-2-(-2--рифторметилфеніл)хроман-4-ол 6-(5-Нітропіридин-2-ілокси)-2-(2--рифторметилфеніл)хроман-4-ол одержували з ЗБ5ОмМг 2-(2--рифторметилфеніл)хроман-4,6-діолу, застосовуючи методику прикладу 1(Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. 7"Н-ЯМР (400МГЦ, (а6-ДМСО) ш 9,04 (д, 1Н, 9У-2,8Гц), 8,62 (дд, 71Н, 9-91, 2,8Гц), 7,89 (м, 1Н), 7,82-7,78 (м, 2Н), 7,62 (м, 71), 7,28 (д, 1Н, 9У-2,7Гц), 7,24 (д, 1Н, 9У-9,1Гц), 7,04 (дд, 1Н, 9У-8,7, 2,7Гу), 715 6,90 (д, 1Н, У-8,7ГЦ), 5,7 (уш.с, 1Н), 5,38 (д, 1Н, 9У-11,6Гу), 5,01 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н).
Приклад 81: 2-ІЗ-(3-Фторфеніл)хроман-7-ілокси|-5-нітропіридин а)2-(3-Фторфеніл)-1-(2-гідрокси-4-метоксифеніл)етанон (З-фторфеніл)оцтову кислоту (3,7г) і З-метоксифенол (З3,0г) розчиняли у ВЕ3-ЕБО (бОмл, 20екв.) в атмосфері аргону. Суміш перемішували при 60-702С до зникнення вихідних продуктів (9 годин) і вливали у великий об'єм суміші води з льодом. Після екстракції етилацетатом об'єднані органічні шари промивали водою, сушили і випарювали. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією з використанням як елюенту СНоСІ». "Н-ЯМР (400МГЦц, (45-ДМСО) ш: 12,41 (уш.с, 1Н), 8,02 (д, 1Н, 9У-9,0Гц), 7,34-7,38 (м, 1Н), 7,09-7,13 (м,
ЗН), 6,56 (дд, 1Н, 9У-9,0, 2,5Гц), 6,49 (д, 1Н, 9У-2,5Гц), 4,41 (с, 2Н),3,83 (с, ЗН). сч 29 в) 3-(3-Фторфеніл)-7-метоксихромен-4-он Ге) 2-(3-Фторфеніл)-1-(2-гідрокси-4-метоксифеніл)етанон (1,76бг) розчиняли у піридині (88мл). Додавали піперидин (8,8мл) і триетилортоформіат (88мл), і суміш перемішували при 12027 протягом 3,5 годин. Після вливання суміші у воду і підкислення концентрованою НС! неочищений продукт фільтрували. Внаслідок очищення колонковою хроматографією з використанням як елюенту суміші гептан-етилацетат (7:3) одержували со 3-(3-фторфеніл)-7-метоксихромен-4-он. (Со) 7"Н-ЯМР (400МГу, ас-ДМСО) ш: 8,57 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н, 9У-8,9Гц), 7,45-7,50 (м, ЗН), 7,21-7,25 (м, 1Н), «- 7,20 (д, 1Н, 9-2,4Гц), 7,12 (дд, 1Н, У-8,9, 2,4Гц), 3,92 (с, ЗН). с) 3-(3-Фторфеніл)-7-гідроксихромен-4-он. 3-(3-Фторфеніл)-7-метоксихромен-4-он (320мг) з 4795 НВг (18мл) со кип'ятили зі зворотним холодильником до зникнення вихідних продуктів. Суміш вливали у воду і осад їм- фільтрували і сушили з одержанням 3-(3-фторфеніл)-7-гідроксихромен-4-ону. "Н-ЯМР (400МГЦц, а-ДМСО) ш: 10,87 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н, 9У-8,7Гуц), 7,43-7,49 (м, ЗН), 7,20-7,24 (м, 1Н), 6,97 (дд, 1Н, 9У-8,7, 2,2Гц), 6,90 (д, 1Н, 9-2,2Гц). « а) 3-(3-Фторфеніл)хроман-7-ол 3-(3-Фторфеніл)-7-гідроксихромен-4-он (160мг) розчиняли в етанолі (4О0мл) і додавали 1095 Ра на вугіллі - с (400мг). Реакційну суміш гідрували протягом б годин при нормальному тиску і кімнатній температурі. Потім її ц фільтрували через пухкий шар целіту і промивали етанолом. Розчинник випарювали при зниженому тиску з "» одержанням 3-(3-фторфеніл)хроман-7-олу. "Н-ЯМР (400МГЦц, аб-ДМСО) ш: 9,19 (уш.с, 1Н), 7,38 (м, 71Н), 7,17-7,21 (м, 2Н), 7,08 (м, 1Н), 6,88 (д, 1Н, 2у-8,2Гц), 6,30 (дд, 1Н, 9-8,2, 2,4Гц), 6,20 (д, 1Н, 9У-2,4ГЦ), 4,22 (дд, 1Н, 9У-10,3, 3,6Гц), 4,02 (т, 1Н, -і 3-10,3Гц), 3,20 (м, 1Н), 2,90 (м, 2Н). о е) 2-ІЗ-(3-Фторфеніл)хроман-7-ілокси|-5-нітропіридин 2-ІЗ-(3-Фторфеніл)хроман-7-ілокси|-5-нітропіридин одержували з використанням 125мМг -й 3-(3-фторфеніл)ухроман-7/-олу, застосовуючи методику прикладу 1(5Б) описану для одержання бо 50 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. Продукт перекристалізовували з етанолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІВ) ш 9,07 (д, 1Н, 9У-2,8Гц), 8,47 (дд, 1Н, 9У-9,0, 2,8Гц), 7,33 (м, 1Н), 7,16 (д, 1Н со 48,9Гц), 6,95-7,06 (м, 4Н), 6,69-6,71 (м, 2Н), 4,38 (дд, 1Н, 9У-10,6, 4,3Гц), 4,06 (т, 1Н, 9У-10,6Гц), 3,30 (м, 1Н), 3,06 (м, 2Н).
Приклад 82: 52 5-Нітро-2-(3-фенілхроман-7-ілокси)піридин
Ф! а) 7-Гідрокси-3-фенілхромен-4-он 7-Гідрокси-3-фенілхромен-4-он комерційно доступний або може бути синтезований, застосовуючи методики т прикладу 81(а-с), описані для одержання 3-(3-фторфеніл)-7-гідроксихромен-4-ону. Про спектр "НО яМР повідомлялося у літературі (Зупій. Соттип., 2000, 30(3), 469-484). 60 В) З-Фенілхроман-7-ол
З-Фенілхроман-7-ол одержували з використанням 0,5г 7-гідрокси-3-фенілхромен-4-ону, застосовуючи методику прикладу 81(4), описану для одержання 3-(3-фторфеніл)хроман-7-олу. 7"Н-ЯМР (400МГЦц, а(-ДдМСО) ш: 8,18 (уш.с, 1Н), 7,31-7,34 (м, 4Н), 7,25-7,27 (м, 1Н), 6,88 (д, МН, бе 3-8,2Гц), 6,30 (дд, 1Н, 9У-8,2, 24АГЦ), 6,20 (д, 1Н, уУ2,4ГЦ), 4,21 (дд, 1Н, -10,3, 3,6Гц), 4,00 (Т, 1Н, 9-10,3ГцЦ), 3,13 (м, 1Н), 2,84-2,87 (м, 2Н).
с) 5-Нітро-2-(3-фенілхроман-7-ілокси)піридин 5-Нітро-2-(3-фенілхроман-7-ілокси)піридин одержували з використанням 200мг 3-фенілхроман-7-олу, застосовуючи методику прикладу 1(Б5), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. "Н-ЯМР (400МГЦц, а-ДМСО) ш: 9,05 (д, 1Н, У-2,9ГЦ), 8,61 (дд, ТН, 9-91, 2,9Гц), 7,34-7,38 (м, 4Н), 7,27-7,30 (м, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 6,70-6,74 (м, 2Н), 4,31 (дд, 1Н, 9У-104, 3,5Гц), 4,12 (т, 1Н, 9-104Гу), 3,24 (м, 1Н), 3,01-3,11 (м, 2Н).
Приклад 83:
Гідрохлорид 5-метокси-2-(3-фенілхроман-7-ілокси)феніламіну 70 а). 7-«-4-Метокси-2-нітрофенокси)-3-фенілхроман 7-(4-Метокси-2-нітрофенокси)-3-фенілхроман одержували з використанням 0,5г З-фенілхроман-7-олу, застосовуючи методику прикладу З(а), описану для одержання 6-(4-метокси-2-нітрофенокси)-2-фенілхроману. "Н-ЯМР (400МГЦц, аб-ДМСО) ш 7,60 (д, 1Н, 9У-31Гц), 7,35 (м, 4Н), 7,32 (дд, 1Н, 9-91, ЗИГу), 7,21-1,29 (м, 1), 7,21 (д, 1Н, 9У-9,1Гц) 7,12 (д, 1Н, У-8,3ГЦ), 6,48 (дд, 1Н, У-8,3, 2,5Гц), 6,38 (д, 1Н, 15. )д2,5Гц), 4,26 (дд, 1Н, 9У-10,4, 3,5Гц), 4,08 (т, 1Н, 9У-10,4Гцу), 3,85 (с, ЗН), 3,20 (м, 1Н), 2,90-3,04 (м, 2Н). 5) Гідрохлорид 5-метокси-2-(З-фенілхроман-7-ілокси)феніл аміну
Гідрохлорид 5-метокси-2-(3-фенілхроман-7-ілокси)феніламіну одержували з використанням З10мг 7-(4-метокси-2-нітрофенокси)-3-фенілхроману, застосовуючи методику прикладу З(Б), описану для одержання гідрохлориду 5-метокси-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)феніламіну. 7"Н-ЯМР (400МГЦц, ас-ДдДМсСО) ш 7,32-7,35 (м, 4Н), 7,23-7,29 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н, У-84Гц), 6,76 (д, 1Н, 3-8,8ГЦ), 6,46 (д, 1Н, 9У-2,8ГЦ), 643 (дд, 1Н, 7-84, 2,5Гц), 628 (д, 1Н, 9У-2,5ГЦ), 6,24 (дд, 1Н, 9-88, 2,8Гу), 4,24 (дд, 1Н, 9У-10,4, 3,4ГЦ), 4,05 (т, 1Н, У-10,4Гцу), 3,18 (м, 1Н), 2,88-3,01 (м, 2Н).
Приклад 84: 5-Нітро-2-(2-феніл-2,3-дигідробензо|1,4оксатіїн-б-ілокси)тридин с а) 2-(2-Гідрокси-1-фенілетилсульфаніл)бензол-1,4-діол Ге)
До розчину, що перемішується, 2-меркаптобензол-1,4-діолу (0,5г) і карбонату калію (0,49г) у воді (мл) додавали 2-фенілоксиран (0,40мл) в атмосфері азоту. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин і потім обробляли 2М НСЇІ та екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водою і насиченим розчином солі, сушили і випарювали. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією з со використанням як елюенту суміші гептан-етилацетат (1:1). Ге) 7"Н-ЯМР (400МГуЦ, аг-ДМСО) ш: 8,94 (уш.с, 1Н), 8,72 (уш.с, 1Н), 7,24-7,37 (м, 5Н), 6,62-6,65 (м, 2Н), 6,47 (дд, 1Н, уУ-8,6, 2,8Гу), 4,97 (уш.с, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 3,72 (м, 2Н). -
Б) 2-Феніл-2,3-дигідробензо|1,оксатіїн-6-ол (се)
Розчин 2-(2-гідрокси-1-фенілетилсульфаніл)бензол-1,4-діолу (0,83г) у сухому толуолі (бОмл) перемішували з | : | ! 2, і -
АтрБрегпуві 15 (0,5г) при 6б02С до зникнення вихідних продуктів. Після фільтрування суміші та випарювання розчинника неочищений продукт очищали колонковою хроматографією з використанням як елюенту суміші гептан-етилацетат (1:1). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІВ) ш 7,41 (м, 4Н), 7,33-740 (м, 1Н), 6,81 (д, 1Н, -8,7Гц), 6,61 (д, 1Н, « 9З,ОГц), 6,51 (дд, 1Н, 9-8,7, З,0Гц), 5,10 (дд, 1Н, 9-96, 1,9Гц), 3,28 (дд, 1Н, 9У-13,0, 9,6Гц), 3,06 (дд, ще с 1Н, 9-13,0, 1,9Гуц). й с). 5-Нітро-2-(2-феніл-2,3-дигідробензо|1,4оксатіїн-б-ілокси)піридин «» 5-Нітро-2-(2-феніл-2,3-дигідробензо|1,Цоксатіїн-б-ілокси)упіридин одержували з використанням 269мг 2-феніл-2,3-дигідробензо|1,оксатіїн-б-олу, застосовуючи методику прикладу 1(Б), описану для одержання 5-Нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. Продукт перекристалізовували з етанолу. -І "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІВ5) ш: 9,07 (д, 1Н, уУ-2,8Гц), 8,47 (дд, 1Н, 9-91, 2,8Гц), 7,43 (м, 4Н), 7,37-7,41 б (м, 71), 7,02 (д, 1Н, 9У-9,1Гц), 6,99 (д, ІН, 9У-8,9ГЦ), 6,95 (д, 1Н, 92-2,8Гц), 6,82 (дд, 1Н, У-8,9, 2,8Гу), 5,21 (дд, 1Н, 99,7, 1,9Гц), 3,91 (дд, 1Н, 9У-13,2, 9,7Гц), 3,11 (дд, 1Н, 9У-13,2, 1,9Гц). тд Приклад 85:
Фу 50 5-Нітро-2-(4-оксо-2-феніл-3,4-дигідробензо|1,оксатіїн-б6-ілокси)піридин
До 5-нітро-2-(2-феніл-2,3-дигідробензо|1,оксатіїн-б-ілокси)піридину (214мг) у метанолі (8ВОмл) при 609С со додавали маленькими порціями Ма! у; (в цілому 2,5екв.) до зникнення вихідних продуктів. Суміш вливали у воду і осад фільтрували і промивали водою. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією з використанням як елюенту суміші гептан-етилацетат (1:1). 59 7"Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) ш 9,02 (д, 1Н, 9У-2,8Гц), 8,51 (дд, 1Н, 9-91, 2,8Гц), 7,45-7,56 (м, 6Н), 7,32
ГФ) (дд, ТН, 9У-9,0, 2,8ГЦ), 7,21 (д, 1Н, 9У-9,0ГЦ), 7,10 (д, 1Н, 9У-9,1ГЦ), 5,77 (дд, 1Н, 9У-12,0, 1,5Гц), 3,34 (дд, 1Н, 9-14,4, 1,5Гц), 3,13 (дд, 1Н, У-14,4, 12,0Гу). о Приклад 86: 2-(4,4-Діоксо-2-феніл-3,4-дигідро-2-бензо|1,оксатіїн-б-ілокси)-5-нітропіридин 60 До розчину, що перемішується, 5-нітро-2-(2-феніл-2,3-дигідробензо|1,оксатіїн-б-ілокси)піридину (15Омг) в АСОН (3,7мл) і воді (1,2мл) додавали КМпоО, (125мг) на бані із сумішшю води з льодом. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин, потім додавали воду (бмл) і 3095 Н 205 до завершення розкладання надлишку КМпО). Суміш розбавляли додатковою кількістю води (20мл). Білий осад фільтрували, промивали водою і сушили Кк! одержанням бо 2-(4,4-діоксо-2-феніл-3,4-дигідро-2-бензо|1,оксатіїн-б-ілокси)-5-нітропіридину.
7"Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ5) ш 9,03 (д, 1Н, У-2,8Гц), 8,52 (дд, 1Н, 9У-9,0, 2,8Гц), 7,68 (д, 1Н, 9У-2,8Гц), 7,46-7,52 (м, 5Н), 7,33 (дд, 1Н, 94-91, 2,8ГЦ), 7,17 (д, 1Н, 92-9,1ГЦ), 7,11 (д, 1Н, 9У-9,0Гц), 5,87 (дд, 1Н, 912,2, 1,6Гу), 3,76 (дд, 1Н, 9У-141, 12,2Гц), 3,55 (дд, 1Н, 9У-14,1, 1,6ГцЦ).
Приклад 87: 5-Нітро-2-(2-(4-нітрофеніл)хроман-б-ілокси|піридин а) Гідрокси-2-(4-нітрофеніл)ухроман-4-он 6-Гідрокси-2-(4-нітрофеніл)ухроман-4-он одержували, застосовуючи методику прикладу 9(а), описану для одержання б-гідрокси-2-(3-фторфеніл)хроман-4-ону. Продукт перекристалізовували з етанолу. 710 "Н-ЯМР (400МГЦц, (4--ДМСО) ш: 9,48 (с, 1Н), 8,29 (д, 2Н, 9У-6,9Гц), 7,83 (д, 2Н, У-6,9Гц), 7,13 (д, 1Н, 3-2,9ГЦ), 7,06 (дд, 71Н, 9У-8,8, 2,9ГЦ), 7,01 (д, 7Н, 9У-8,8ГЦ), 5,77 (дд, 71Н, 9-13,0, 3,0ГЦ), 3,15 (дд, 1Н,
У-16,8, 13,0Гцу), 2,89 (дд, 1Н, У-16,8, 3,0Гц).
В) 2-(4-Нітрофеніл)хроман-4,6б-діол 2-(4-Нітрофеніл)хроман-4,6-діол одержували з б-гідрокси-2-(4-нітрофеніл)ухроман-4-ону, застосовуючи 75 методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4,б-діолу. 7"Н-ЯМР (З00МГЦц, а6-ДМСО) ш: 8,86 (с, 1Н), 8,26 (д, 2Н, 9-6,9Гц), 7,74 (д, 2Н, 9У-6,9Гц), 6,89 (д, 1Н у-2,8Гщ), 6,65 (д, 1Н, 9-8,6Гц), 6,56 (дд, 1Н, 9У-8,6, 2,8Гц), 5,46 (д, 1Н, 9-6,9ГЩ), 5,32 (д, 1Н, 9-10,5Гу), 4,86-4,94 (м, 1Н), 2,31-2,38 (м, 1Н), 1,78-1,89 (м.1Н). с) 2-(4-Нітрофеніл)хроман-б-ол 2-(4-Нітрофеніл)ухроман-б-ол одержували з 2-(4-нітрофеніл) хроман-4,6-діолу, застосовуючи методику прикладу 4Я(с), описану для одержання 2-(3-фторфеніл)хроман-б-олу. 7"Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш: 8,84 (с, 1Н), 8,26 (д, 2Н, 9У-6,9Гц), 7,71 (д, 2Н, 9У-6,9Гц), 6,69 (д, 1Н, 3-8,6Гц), 6,53 (дд, 1Н, 9У-8,6, 2,8ГцЦ), 6,50 (д, 1Н, 9У-2,8ГЦ), 5,19 (дд, 1Н, 9У-9,9, 2,2Гц), 2,87-2,91 (м, 1), 2,61-2,66 (м, 1Н), 2,16-2,21 (м, 1Н), 1,89-1,93 (м, 1Н). см а) 5-Нітро-2-(2-(4-нітрофеніл)хроман-б-ілокси|піридин Го) 5-Нітро-2-(2-(4-нітрофеніл)хроман-б-ілокси|піридин одержували з 2-(4-нітрофеніл)хроман-б-олу, застосовуючи методику прикладу 1(Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. "Н-ЯМР (З00МГЦц, а6-ДМСО) ш: 9,04 (д, 1Н, 9У-2,9Гуц), 8,60 (дд, 1Н, 9-91, 2,9Гц), 8,29 (д, 2Н, У-6,9Гу), со зо 7768 (д, 2Н, 9У-6,9ГЦ), 7,21 (д, 1Н, У-91Гц), 6,98-7,02 (м, ЗН), 5,35 (дд, 1Н, 4-9,9, 2,2Гц), 2,96-3,05 (м, 1Н), 2,73-2,78 (м, 1Н), 2,24-2,29 (м, 1Н), 1,96-2,04 (м, 1Н). ісе)
Приклад 88: «- 6-(2-(4-Амінофеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламін 6-(2-(4-Амінофеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламін одержували з використанням 100мг со
Зв З-Нітро-2-(2-(4-нітрофеніл)хроман-б-ілокси|піридину (приклад 87(4)) і ббомг п, застосовуючи методику М. прикладу 26, описану для одержання 5-аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. 7"Н-ЯМР (400МГу, ас-ДМСО) ш: 7,50 (д, 1Н, 9У-2,9ГЦ), 7,07 (д, 2Н, У-8,4Гц), 7,04 (дд, 1Н, 9-86, 2,9Гу), 6,71 (с, ЗН), 6,68 (д, 1Н, У-8,6Гц), 6,56 (д, 2Н, 9У-8,4Гц), 5,07 (с, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 4,84 (дд, 1Н, У-9,7, « 2,3Гцу), 2,86-2,95 (м, 1Н), 2,66-2,71 (м, 1Н), 1,95-2,05 (м,2Н).
Приклад 89: - с 5-Нітро-2-(2-(2-нітрофеніл)хроман-б-ілокси)| піридин ц а) 6-Гідрокси-2-(2-нітрофеніл)хроман-4-он ,» 6-Гідрокси-2-(2-нітрофеніл)ухроман-4-он одержували, застосовуючи методику прикладу 9(а), описану для одержання б-гідрокси-2-(3-фторфеніл)хроман-4-ону. "Н-ЯМР (400МГЦц, а(-ДМСО) ш 9,49 (с, 1Н), 8,05-8,06 (м, 1Н), 7,96-7,98 (м, 1Н), 7,83-7,87 (м, 1Н), - 7,65-7,69 (м, 1Н), 7,14 (д, 1Н, 9У-3,1ГЦ), 7,05 (дд, 1Н, 9У-8,8, 3,1ГЦ), 6,91 (д, 1Н, 9У-8,8Гц), 5,69 (дд, 1Н, б у-13,0, 2,6Гу), 3,22 (дд, 1Н, 9У-16,8, 13,0Гц), 2,98 (дд, 1Н, 9-16,8, 2,6ГЦ). 5)2-(2-Нітрофеніл)хроман-4,6-діол - 2-(2-Нітрофеніл)хроман-4,б-діол одержували з б-гідрокси-2-(2-нітро-феніл)ухроман-4-ону, застосовуючи
ФО 20 методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4,6б-діолу. "Н-ЯМР (З00МГЦц, ав-ДМСО) ш: 8,87 (с, 1Н), 7,99-8,02 (м, 1Н), 7,77-7,86 (м, 2Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), со 6,89 (д, 1Н, 9У-2,4Гц), 6,56-6,57 (м, 2Н), 5,51-5,55 (м, 2Н), 4,85-4,92 (м, 1Н), 2,42-2,47 (м, 1Н), 1,85-1,96 (м, 1Н). с) 2-(2-Нітрофеніл)хроман-б-ол 2-(2-Нітрофеніл)ухроман-б-ол одержували з 2-(2-нітрофеніл)хроман-4,б6-діолу, застосовуючи методику 29 прикладу 4Я(с), описану для одержання 2-(3-фторфеніл)хроман-б-олу.
ГФ) "Н-ЯМР (400МГу, (46-ДМСО) ш: 8,85 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н, 9У-8,0Гц), 7,79-7,80 (м, 2Н), 7,59-7,63 (м, 1Н),
ГФ 6,59-6,62 (м, 1Н), 6,50-6,53 (м, 2Н), 5,36 (дд, 71Н, 9-10,2, 2,0Гц), 2,89-2,93 (м, 1Н), 2,67-2,73 (м, 1Н), 2,26-2,31 (м, 1Н), 1,90-1,95 (м, 1Н). во а) 5-Нітро-2-(2-(2-нітрофеніл)хроман-б-ілокси|піридин 5-Нітро-2-(2-(2-нітрофеніл)хроман-б-ілокси|піридин одержували з 2-(2-нітрофеніл)хроман-б-олу, застосовуючи методику прикладу 1(Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. "Н-ЯМР (400МГЦц, ав6-АМСО) ш: 9,04 (д, 1Н, 9У-2,9Гуц), 8,60 (дд, 1Н, 9-91, 2,9Гц), 8,03 (д, 1Н, У-7,9Гу), 7,80-7,85 (м, 2Н), 7,62-7,66 (м, 1Н), 7,22 (д, 71Н, 9-91Гцщ), 7,04 (д, 71Н, У-2,8Гц), 6,98 (дд, МН, 9-88, 65 2,8Гц), 6,88 (д, 1Н, 9У-8,8ГЦЩ), 5,52 (дд, 1Н, 9У-10,3, 2,0ГЦ), 2,99-3,31 (м, 1), 2,80-2,85 (м, 1Н), 2,35-2,40 (м, 1Н), 1,99-2,04 (м, 1Н).
Приклад 90: 6-(2-(2-Амінофеніл)хроман-б-ілокси|гридин-3-іламін 6-(2-(2-Амінофеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламін одержували з використанням 100мг 500 З-Ннітро-2-(2-(2-нітрофеніл)хроман-б-ілокси|піридину (приклад 89(4)) і 70Омг п, застосовуючи методику прикладу 26, описану для одержання 5-аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. "Н-ЯМР (З00МГЦ, аДМСО) р: 7,51 (д, 1Н, 9У-2,9Гц), 7,15-7,18 (м, 71Н), 7,05 (дд, 1Н, 9-86, 2,9Гц), 6,98-7,00 (м, 1Н), 6,77 (д, 1Н, 9У-8,6Гц), 6,73-6,75 (м, 2Н), 6,66-6,71 (м, 2Н), 6,56-6,61 (м, 71Н), 5,11 (дд, 1Н, 9-10,4, 2,0ГцЦ), 5,01 (с, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 2,94-2,99 (м, 1Н), 2,66-2,74 (м, 1Н), 2,06-2,13 (м, 1Н), 1,88-1,95 (м, 1Н).
Приклад 91:
М-16-(2--2-Ацетиламінофеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іліацетамід
М-16-(2--2-Ацетиламінофеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іліацетамід одержували з 6-(2-(2-амінофеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламіну (приклад 90), застосовуючи методику прикладу 27, описану для одержання 5-М'-ацетиламіно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. "Н-ЯМР (З00МГЦц, аб-ДМСО) ш: 10,02 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н, 9У-2,7Гц), 8,00 (дд, 1Н, У-8,8, 2,7Гщ), 7,49 (д, 1Н, 3-8,8Гц), 7,25-7,38 (м, ЗН), 6,92 (д, 1Н, У-8,9Гц), 6,88 (с, 1Н), 6,83 (с, 2Н), 5,22 (д, 1Н, 2-8,7Гц), 2,90-2,99 (м, 1Н), 2,72-2,79 (м, 1Н), 2,12-2,18 (м, 1Н), 2,04 (с, 6Н), 1,86-1,94 (м, 1Н).
Приклад 92: 5-Нітро-2-(2-(З-нітрофеніл)хроман-б-ілокси|піридин а) 6-Гідрокси-2-(З-нітрофеніл)хроман-4-он 6-Гідрокси-2-(З-нітрофеніл)ухроман-4-он одержували, застосовуючи методику прикладу 9(а), описану для одержання б-гідрокси-2-(3-фторфеніл)хроман-4-ону. Продукт перекристалізовували з етанолу. "Н-ЯМР (З00МГЦц, (д6-ДМСО) ш: 8,40 (с, 1Н), 8,24 (дд, 1Н, уУ-8,2, 2,93Гц), 8,01 (д, 1Н, 9У-7,9Гц), 7,74 (т, 1Н, уУ-15,9, 7,9ГЦ), 7,13 (д, 1Н, 9-2,9Гщ), 7,07 (дд, 1Н, 9У-8,8, 2,9Гщ), 7,00 (д, 71Н, 9У-8,8Гц), 5,75 (дд, 1Н, с 29 )-13,1, 2,9ГЦ), 3,21 (дд, 1Н, У-16,8, 13,1Гц), 2,88 (дд, 1Н, 9-16,8, 2,9ГЦ). о 5)2-(3-Нітрофеніл)хроман-4,6-діол 2-(3-Нітрофеніл)хроман-4,6-діол одержували з б-гідрокси-2-(З-нітрофеніл)ухроман-4-ону, застосовуючи методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4, б-діолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, ас-ДМСО) ш: 8,89 (уш.с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,20 (дд, 1Н, У-8,2, 2,3Гц), 7,93 (д, 1Н, со 97,9ГЦ), 7,71 (т, 71Н, 9У-15,9, 7,9Гц), 6,89 (д, 71Н, 9У-2,8Гц), 6,66 (д, 1Н, 9У-8,7Гц), 6,57 (дд, 1Н, 9У-8,7, («0 2,9Гу), 5,47 (уш.с, 1Н), 5,33 (д, 1Н, 9-10,7Гц), 4,88-4,92 (м, 1Н), 2,33-2,39 (м, 1Н), 1,83-1,92 (м, 1Н). - с) 2-(3-Нітрофеніл)хроман-б-ол 2-(3-Нітрофеніл)ухроман-б-ол одержували з 2-(З-нітрофеніл)ухроман-4,б6-діолу, застосовуючи методику (0 прикладу 4Я(с), описану для одержання 2-(3-фторфеніл)хроман-б-олу. м "Н-ЯМР (З00МГЦц, ав-ДМСО) ш: 8,80 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,19 (дд, 1Н, 9-81, 2,93Гц), 7,90 (д, ІН,
У-7,9ГЦ), 7,70 (т, ЯН, У-15,9, 7,9Гцщ), 6,70 (д, 1Н, У-84ГЦ), 6,51-6,55 (м, 2Н), 5,19 (дд, 1Н, 9-10, 2,0Гу), 2,86-2,91 (м, 1Н), 2,61-2,68 (м, 1Н), 2,17-2,23 (м, 1Н), 1,91-1,97 (м, 1Н). а) 5-Нітро-2-(2-(З-нітрофеніл)хроман-б-ілокси|піридин « 5-Нітро-2-(2-(З-нітрофеніл)хроман-б-ілокси|піридин одержували З 2-(З-нітрофеніл)хроман-б-олу, ств) с застосовуючи методику прикладу 1(Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. й "Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш: 9,04 (д, 1Н, уУ-2,9Гц), 8,60 (дд, 1Н, уУ-9,0, 2,9Гц), 8,32 (с, 1Н), 8,23 (д, "» 1Н, 9уУ-8,3ГЦ), 7,95 (д, 1Н, 9У-7,9ГЦ), 7,74 (т, 1Н, 9-15,8, 7,9Гц), 7,21 (д, ЯН, У-9,0Гц), 6,96-7,03 (м, ЗН), 5,35 (д, 1Н, У-8,7Гц), 2,98-3,06 (м, 1Н), 2,72-2,79 (м, 1Н), 2,26-2,33 (м, 1Н), 1,99-2,06 (м, 1Н).
Приклад 93: -І 6-(2-(3-Амінофеніл)хроман-б-ілокси| піридин-3-іламін 6-(2-(3-Амінофеніл)хроман-б-ілокси|піридин-З-іламін одержували З використанням 150мг
Ф 5-нітро-2-(2-(З-нітрофеніл)хроман-б-ілокси|піридину (приклад 92(4)) і 997мг п, застосовуючи методику -- прикладу 26, описану для одержання 5-аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину.
Фу 50 "Н-ЯМР (З00МГЦц, аб-ДМСО) ш 7,51 (д, 1Н, уУ-2,8ГЦ), 7,05 (дд, ТН, У-8,6, 2,8Гц), 7,01 (т, 1Н, 9У-154, 7,7Гц), 6,70-6,78 (м, ЗН), 6,68 (д, 1Н, уУ-8,6Гц), 6,63 (с, 1Н), 6,54 (д, 71Н, 9-7,7Гц), 6,50 (д, 1Н, 9У-8,6Гу), со 5,06 (с, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 4,90 (дд, 1Н, 9У-10,0, 2,2Гц), 2,85-2,96 (м, 1Н), 2,62-2,74 (м, 1Н), 2,05-2,11 (м, 1Н), 1,89-1,95 (м, 1Н).
Приклад 94: 22 2-(4-Метоксифеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол о а) 6-Гідрокси-2-(4-метоксифеніл)хроман-4-он 6-Гідрокси-2-(4-метоксифеніл)ухроман-4-он одержували, застосовуючи методику прикладу 9У(а), описану для ко одержання б-гідрокси-2-(3-фторфеніл)хроман-4-ону. Продукт перекристалізовували з етанолу. "Н-ЯМР (400МГЦ, а6-ДМСО) цд: 9,40 (с, 1Н), 7,45 (д, 2Н, 9-8,7Гц), 7,11 (д, 1Н, 9У-3,0Гц), 7,02 (дд, 1Н, бо 98,9, 3,0ГЦ), 6,97 (д, 2Н, 9У-8,7ГЦ), 6,93 (д, 1Н, 9У-8,9ГЦ), 5,47 (дд, 1Н, 9У-13,1, 2,8Гщ), 3,77 (с, ЗН), 3,19 (дд, 1Н, 9-16,8, 13,1Гц), 2,72 (дд, 1Н, 9-16,8, 2,8Гц).
В) 2--4-Метоксифеніл)хроман-4,6б-діол 2-(4-Метоксифеніл)хроман-4,6-діол одержували з б-гідрокси-2-(4-метоксифеніл)хроман-4-ону, застосовуючи методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4, б-діолу. бо "Н-ЯМР (З00МГЦ, (46 3ДМСО) р: 8,78 (с, 1Н), 7,95 (д, 2Н, 9-8,7Гц), 6,94 (д, 2Н, 9У-8,7Гц), 6,88 (д, 1Н,
3-2,5Гц), 6,56 (д, 1Н, 9У-8,7ГЦ), 6,52 (дд, 71Н, 9-8,7, 2,5ГЦЩ), 5,37 (уш.с, 1Н), 5,04 (д, 1Н, 9У-10,9Гу), 4,83-4,89 (м, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 2,18-2,25 (м, 1Н), 1,85-1,97 (м, 1Н). с) 2-(4-Метоксифеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол 2-(4-Метоксифеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол одержували з 2-(4-метоксифеніл)хроман-4,6-діолу, застосовуючи методику прикладу 1(рБ) описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. "Н-ЯМР (400МГЦц, (45-ДМСО) ш: 9,04 (д, 1Н, уУ-2,9ГЦ), 8,61 (дд, ТН, 9-91, 2,9Гц), 7,40 (д, 2Н, 9У-8,7Гу), 7,24 (д, 1Н, 9-2,8ГцЦ), 7,22 (д, 1Н, 9У-9,1ГЦ), 7,00 (дд, 1Н, У-8,7, 2,8Гц), 6,97 (д, 2Н, У-8,7Гц), 6,84 (д, 70 МН, 9-8,7Гц), 5,3 (д, 1Н, 9У-64ГЦ), 5,23 (д, 1Н, 9У-10,8ГЦ), 4,95-5,02 (м, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 2,25-2,29 (м, 1Н), 1,98-2,04 (м, 1Н).
Приклад 95: 6-(5-Амінопіридин-2-ілокси)-2-(4-метоксифеніл)хроман-4-ол 6-(5-Амінопіридин-2-ілокси)-2-(4-метоксифеніл)ухроман-4-ол одержували з використанням 105мМг 75 2-(4-метоксифеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)ухроман-4-олу (приклад 94(с)) і 348мг 7п, застосовуючи методику прикладу 26, описану для одержання 5-аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. 7"Н-ЯМР (400МГу, ас-ДМСО) ш 7,52 (д, 1Н, 9У-3,0Гц), 7,98 (д, 2Н, 9У-8,8Гц), 7,06 (дд, 1Н, 9У-8,7, З,0Гу), 7,04 (д, 1Н, 9-2,9Гц), 6,96 (д, 2Н, У-8,8Гц), 6,77 (дд, 1Н, 9У-8,7, 2,9Гц), 6,72 (д, Т1Н, У-8,7Гц), 6,70 (д, 1Н, 9У-8,6ГЦ), 5,52 (д, 1Н, 1-6,6ГЦ), 5,15 (д, 1Н, 9У-10,7ГцЦ), 5,01 (с, 2Н), 4,87-4,93 (м, 71Н), 3,77 (с, ЗН), 2,22-2,26 (м, 1Н), 1,90-1,99 (м, 1Н).
Приклад 96:
М-16-І(4-Гідрокси-2-(4-метоксифеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іляацетамід
М-16-І(4-Гідрокси-2-(4-метоксифеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іляацетамід одержували з 6-(5-амінопіридин-2-ілокси)-2-(4-метоксифеніл)ухроман-4-олу (приклад 95), застосовуючи методику прикладу 27, СМ описану для одержання 5-М'-ацетиламіно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. о "Н-ЯМР (400МГЦц, (ад6-ДМСО) ш: 10,05 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н, 1-2,1Гц), 8,01 (дд, ТН, 9У-8,8, 2,7Гц), 7,39 (д, 2Н, 9У-8,7ГЦ), 7,14 (д, 1Н, 9-2,7Гц), 6,97 (д, 2Н, 9-8,7ГЦ), 6,94 (д, 1Н, уУ-8,8Гуц), 6,88 (дд, 1Н, 9-88, 2,7Гц), 6,77 (д, 1Н, 9У-8,8ГЦ), 5,57 (д, 1Н, 9У-6,5ГЦ), 5,19 (д, ЯН, 9У-10,6Гц), 4,90-4,97 (м, 1Н), 3,77 (с,
ЗН), 2,24-2,27 (м, 1Н), 2,04 (с, ЗН), 1,93-2,01 (м, 1Н). со
Приклад 97: Ге) 2-(2-Метоксифеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол а) 6-Гідрокси-2-(2-метоксифеніл)хроман-4-он --
Гідрокси-2-(2-метоксифеніл)ухроман-4-он одержували, застосовуючи методику прикладу У9(а), описану для Ге) одержання б-гідрокси-2-(3-фторфеніл)хроман-4-ону. Продукт перекристалізовували з етанолу. 7"Н-ЯМР (400МГЦц, авг-ДМСО) ш 9,40 (с, 1Н), 7,56 (дд, 71Н, 9-7,6, 1,6Гц), 7,37 (дт, 1Н, У-8,6, 7,0, - 1,6Гщ), 7,12 (д, 1Н, 9-2,9Гщ), 7,07 (д, 1Н, 9-8,6ГЦ), 7,03 (д, 1Н, 9У-8,9ГЦ), 7,02 (д, 1Н, 9-7,0Гц), 6,95 (д, 1Н, 2-8,9Гу), 5,70 (дд, 1Н, 9У-13,3, 2,7Гц), 3,82 (с, ЗН), 3,09 (дд, 1Н, 9-16,8, 13,3Гц), 2,71 (дд, 1Н, 9У-16,8, 2,7Гц). в) 2--2-Метоксифеніл)хроман-4,6-діол « 20 2-(2-Метоксифеніл)хроман-4,6-діол одержували з б-гідрокси-2-(2-метоксифеніл)хроман-4-ону, застосовуючи з методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4, б-діолу. с 7"Н-ЯМР (ЗО00МГЦц, авб-ДМСО) ш 8,79 (с, 1Н), 7,45 (дд, 71Н, 9У-7,6, 1,6ГЦ), 7,91 (дт, 1Н, 9У-8,5, 7,3, з 1,6Гцщ), 7,04 (д, 1Н, 9У-8,5Гц), 6,99 (д, 1Н, 9У-7,3Гц), 6,88 (д, 1Н, 9-2,7Гц), 6,59 (д, 1Н, 9У-8,7Гц), 6,54 (дд, 1Н, 9У-8,7, 2,7ГЦ), 5,38 (с, 1Н), 5,34 (д, 1Н, 9-11,4Гу), 4,80-4,88 (м, 71Н), 3,81 (с, ЗН), 2,24-2,28 (м, 1Н), 45. 1,74-1,86 (м, 1Н). -І с) 2-(2-Метоксифеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол 2-(2-Метоксифеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол одержували З
Ме. 2-(2-метоксифеніл)хроман-4,6-діолу, застосовуючи методику прикладу 1(рБ) описану для одержання - 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину.
Ф 50 7"Н-ЯМР (400МГЦц, ас-ДдДМсСО) ш 9,04 (д, 1Н, 9У-2,9Гц), 8,61 (дд, 1Н, 9-91, 2,9Гц), 7,49 (дд, 1Н, 9У-7,6, 1,7Гщ), 7,34 (дт, 1Н, 2-83, 7,5, 1,7Гц), 7,24 (д, ЯН, 1-2,8ГЦ), 7,22 (д, 1Н, 9У-9,1ГЦ), 7,07 (д, 1Н,
ІЧ е) у8,ЗГЦ), 7,03 (д, НН, 9-7,5Гщ), 7,01 (дд, 1Н, 9У-8,7, 2,8Гц), 6,88 (д, 1Н, 9У-8,7Гц), 5,62 (д, 1Н, 9У-6,З3Гц), 5,52 (д, 1Н, У-10,4Гцу), 4,93-4,99 (м, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,30-2,35 (м, 1Н), 1,85-1,94 (м, 1Н).
Приклад 98: 6-(5-Амінопіридин-2-ілокси)-2-(2-метоксифеніл)хроман-4-ол 6-(5-Амінопіридин-2-ілокси)-2-(2-метоксифеніл)хроман-4-ол одержували з використанням 79мг
ІФ) 2-(2-метоксифеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)ухроман-4-олу (приклад 97(с)) і 262мг 7п, застосовуючи методику ко прикладу 26, описану для одержання 5-аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. "Н-ЯМР (400МГЦц, ас-ДМСО) ш 7,52 (д, 1Н, 9У-2,9Гц), 7,47 (дд, 1Н, 9-7,5, 1,6Гц), 7,33 (дт, 1Н, У-8,5, бо 74, 1,6Гцщ), 7,06 (д, ЯН, 9-2,8ГЦ), 7,03-7,05 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н, 9-7,4Гц), 6,79 (дд, 7ТН, 9У-8,6, 2,8Гц), 6,75 (д, 1Н, 9-8,7ГЦ), 6,71 (д, 71Н, 9У-8,6ГЦ), 5,52 (д, 1Н, 9У-6,5Гц), 5,44 (д, 1Н, 9У-10,5ГЦ), 5,01 (с, 2Н), 4,86-4,92 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 2,27-2,32 (м, 1Н), 1,80-1,88 (м, 1Н).
Приклад 99: 2-(2-(3-Метоксифеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин б5 а)б6-Гідрокси-2-(3-метоксифеніл)хроман-4-он 6-Гідрокси-2-(3З3-метоксифеніл)ухроман-4-он одержували, застосовуючи методику прикладу 9У(а), описану для одержання б-гідрокси-2-(3-фторфеніл)хроман-4-ону. Продукт перекристалізовували з етанолу. "Н-ЯМР (400МГЦц, а-ДМСО) ш 9,42 (с, 1Н), 7,33 (т, 1Н, 9-15,8, 8,3ГЦ), 7,12 (д, 1Н, 9У-3,0Гц), 7,10 (с, 1Н), 7,09 (д, 1Н, 9У-8,3ГЦ), 7,04 (дд, 1Н, 9У-8,8, З3,0Гц), 6,96 (д, 1Н, 9-8,8Гц), 6,93 (дд, 1Н, 9-8,0, 2,5Гцу), 5,52 (дд, 1Н, 9У-12,9, 2,9Гцщ), 3,77 (с, ЗН), 3,17 (дд, 1Н, У-16,9, 12,9Гц), 2,77 (дд, 1Н, 9У-16,9, 2,9Гц).
В) 2-(3-Метоксифеніл)хроман-4,6б-діол 2-(3-Метоксифеніл)хроман-4,6-діол одержували з б-гідрокси-2-(З-метоксифеніл)хроман-4-ону, застосовуючи методику прикладу 8(а), описану для одержання 2-фенілхроман-4, б-діолу. "Н-ЯМР (400МГЦ, а ДМСО) р: 8,82 (с, 1Н), 7,31 (Т, 1Н, 9-15,7, 7,9Гц), 6,99-7,02 (м, 2Н), 6,88-6,90 (м, 2Н), 6,59 (д, 1Н, У-8,7Гц), 6,54 (дд, 1Н, 9У-8,7, 2,8ГцЦ), 5,40 (д, 1Н, 2-7,0ГЦ), 5,08 (д, 1Н, 9У-11,5Гу), 4,83-4,89 (м, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 2,23-2,28 (м, 1Н), 1,83-1,92 (м, 1Н). с) 2-(3-Метоксифеніл)хроман-б-ол 2-(3-Метоксифеніл)хроман-б-ол одержували з 2-(3З-метоксифеніл)хроман-4,б6-діолу, застосовуючи методику прикладу 4Я(с), описану для одержання 2-(3-фторфеніл)хроман-б-олу. 19 "Н-ЯМР (З0ОМГЦц, а6-ДМСО) ш: 8,75 (с, 1), 7,28 (т, 1Н, 9-15,7, 7,9Гц), 6,96-6,99 (м, 2Н), 6,87 (дд, 1Н, у-7,9, 2,5Гц), 6,63 (д, 1Н, 9У-8,3ГЦ), 6,52 (д, 1Н, 94-2,9Гц), 6,48 (с, 1Н), 4,95 (дд, 1Н, 4-9,8, 2,2Гу), 3,75 (с, ЗН), 2,82-2,89 (м, 1Н), 2,57-2,66 (м, 1Н), 2,06-2,13 (м, 1Н), 1,89-1,97 (м, 1Н). а) 2-(2-(3-Метоксифеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин 2-(2-(3-Метоксифеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридин одержували з 2-(3-метоксифеніл)хроман-б-олу, застосовуючи методику прикладу 1(Б), описану для одержання 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. "Н-ЯМР (400МГЦц, ас-ДМСО) ш: 9,04 (д, 1Н, уУ-2,9Гц), 8,60 (дд, ТН, 9-91, 2,9Гц), 7,32 (т, 1Н, У-15,7, 7,9Гщ), 7,20 (д, 7Н, 9У-9,1ГЦ), 7,03 (д, 71Н, 9У-8,4ГЦ), 7,01 (с, 1Н), 7,00 (д, 1Н, 94-2,8Гц), 6,96 (дд, 1Н, у-8,7, 2,8Гц), 6,92 (д, 1Н, 9-8,7Гц), 6,90 (дд, 1Н, 9-84, 2,6ГЦ), 5,12 (дд, 1Н, 9У-10,0, 2,3Гщ), 3,77 (с,
ЗН), 2,93-2,97 (м, 1Н), 2,71-2,77 (м, 1Н), 2,15-2,20 (м, 1Н), 1,99-2,05 (м, 1Н). см
Приклад 100: Го) 6-(2-(3-Метоксифеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламін 6-(2-(3-Метоксифеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламін одержували з використанням ЗООмМг 2-(2-(3-метоксифеніл)хроман-б-ілокси|-5-нітропіридину (приклад 99(4)) і 1,О0г п, застосовуючи методику со прикладу 26, описану для одержання 5-аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. "Н-ЯМР (400МГЦц, (4--ДМСО) шо 7,91 (д, 1Н, 9У-3,0ГЦ), 7,31 (т, 1Н, 915,8, 7,9Гц), 7,04 (дд, 1Н, 9-87, |се)
З,0Гц), 6,99-7,02 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н, 9-2,6ГЦ), 6,90 (дд, 1Н, 9У-8,9, 2,6Гц), 6,79-6,81 (м, 1Н), 6,72-6,74 -- (м, 2Н), 6,69 (д, 1Н, 92-8,9ГЦ), 5,06 (дд, 1Н, 2у-9,9, 2,2Гц), 4,50 (с, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 2,88-2,95 (м, 1Н), 2,66-2,71 (м, 1Н), 2,12-2,17 (м, 1Н), 1,94-2,00 (м, 1Н). со
Приклад 101: ї-
ІМ-(6-(2-(3-Метоксифеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іл)яацетамід
М-16-(2-(3-Метоксифеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іл)яацетамід одержували з 6-(2-(3-метоксифеніл)хроман-б-ілокси|піридин-3-іламіну (приклад 100), застосовуючи методику прикладу 27, описану для одержання 5-М'-ацетиламіно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. « "Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) ш 10,04 (с, 1), 8,27 (д, 1Н, 9У-2,7Гц), 8,01 (дд, 7ТН, 9У-8,9, 2,7Гц), 7,32 - с (т, 1Н, 9-15,7, 7,8ГЦ), 7,02 (д, 1Н, 9У-8,8ГЦ), 7,00 (д, ЯН, 9У-2,5Гц), 6,92 (д, 1Н, 9У-8,9Гц), 6,90 (дд, 1Н, ц 98,2, 2,5Гц), 6,84-6,86 (м, ЗН), 5,09 (дд, 1Н, 9У-9,9, 2,1Г), 3,77 (с, ЗН), 2,91-2,95 (м, 1Н), 2,68-2,74 (м, "» 1Н), 2,14-2,18 (м, 1Н), 2,04 (с, ЗН), 1,97-2,02 (м, 1Н).
Приклад 102: 2-(3-Метоксифеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол -І 2-(3-Метоксифеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)хроман-4-ол одержували з 2-(3З-метоксифеніл)хроман-4,6б-діолу (приклад 99(6)), застосовуючи методику прикладу 1(5), описану для одержання
Ф 5-нітро-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. - "Н-ЯМР (400МГЦц, а-ДМСО) ш: 9,04 (д, ТН, 9-2,9ГЦ), 8,61 (дд, ТН, 9,1, 2,9Гц), 7,34 (т 1Н, У-15,7, б 20 7,8ГЩ), 7,25 (д, 1Н, 9У-2,4ГЦ), 7,22 (д, 1Н, 94-9,1Гц), 7,00-7,06 (м, ЗН), 6,92 (дд, 1Н, 9-88, 2,4Гц), 6,88 (д, тн, 9У-8,8Гц), 5,64 (д, 1Н, У-6,4ГЦ), 5,27 (д, 1Н, 9-10,7Гц), 4,95-5,00 (м, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 2,30-2,35 со (м, 1Н), 1,92-2,01 (м, 1Нн).
Приклад 103: 6-(5-Амінопіридин-2-ілокси)-2-(3-метоксифеніл)хроман-4-ол оо 6-(5-Амінопіридин-2-ілокси)-2-(3-метоксифеніл)ухроман-4-ол одержували з використанням 138мг о 2-(3-метоксифеніл)-6-(5-нітропіридин-2-ілокси)ухроман-4-олу (приклад 102) і 457мг 7п, застосовуючи методику прикладу 26, описану для одержання 5-аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. о "Н-ЯМР (400МГЦц, аб-ДМСО) ш 7,52 (д, 1Н, 9У-3,0ГЦ), 7,32 (т, 1Н, 9-15,7, 7,8ГЦ), 7,06 (дд, 1Н, 9-87,
З,ОГц), 7,01-7,04 (м, ЗН), 6,91 (дд, 1Н, 9у-8,6, 2,4Гц), 6,78-6,80 (м, 1Н), 6,76 (д, 1Н, 9У-8,7Гц), 6,71 (д, бо 1Н, у-8,6Гц), 5,54 (д, 71Н, 9У-6,5Гц), 5,19 (д, 1Н, 9У-10,6Гц), 5,01 (с, 2Н), 4,88-4,94 (м, 7Н), 3,78 (с, ЗН), 2,27-2,32 (м, 1Н), 1,87-1,96 (м, 1Н).
Приклад 104:
Гідрохлорид 6-(2-феніл-2,3-дигідробензо|1,оксатіїн-б-ілокси)піридин-3-іламіну 6-(2-Феніл-2,3-дигідробензої|1,оксатіїн-б-ілокси)піридин-3-іламін одержували з бо Б-нітро-2-(2-феніл-2,3-Дигідробензо|1,оксатіїн-б-ілокси)піридину (приклад 84), застосовуючи методику прикладу 26, описану для одержання 5-аміно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. 6-(2-Феніл-2,3-дигідробензо|1,оксатіїн-б6-ілокси)піридин-3-іламін виділяли у вигляді його дигідрохлоридної солі. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) ш 8,20 (д, 1Н, 9У-21Гщ), 7,87 (дд, ТТН, У-8,9,5 21Гц), 7,41-7,44 (м, 4Н), 7,37-7,40 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н, 9У-8,9Гц), 6,97 (д, 1Н, 9-8,8Гцщ), 6,93 (д, 1Н, 9У-2,7Гц), 6,80 (дд, 1Н, 9-88, 2,7Гуц), 5,20 (дд, 1Н, 9У-9,6, 1,9Гц), 3,30 (дд, 1Н, 9У-13,2, 9,6Гц), 3,12 (дд, 1Н, 9У-13,2, 1,9Гц).
Приклад 105:
ІМ-І6-(2-Феніл-2,3-дигідробензо|1,оксатіїн-6-ілокси)піридин-3-іліацетамід
ІМ-І6-(2-Феніл-2,3-дигідробензо|1,оксатіїн-6-ілокси)піридин-3-іліацетамід одержували з 70. 8-(2-феніл-2,3-дигідробензо|1,оксатіїн-6-ілокси)піридин-З3-іламіну, застосовуючи методику прикладу 27, описану для одержання 5-М'-ацетиламіно-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)піридину. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) ш: 8,07-8,11 (м, 2Н), 7,40-7,42 (м, 4Н), 7,36-7,39 (м, 1Н), 7,15 (уш.с, 1Н), 6,94 (д, 1Н, уУ-8,8Г), 6,90 (д, 1Н, 9У-2,8Гц), 6,88 (д, ТН, 9У-9,1Г7Ц), 6,78 (дд, 1Н, уУ-8,8, 2,8ГЩ), 5,17 (дд, 1Н, 9-96, 1,9Гу), 3,28 (дд, 1Н, 9У-13,2, 9,6Гц), 3,08 (дд, 1Н, 9У-13,2, 1,9Гц), 2,19 (с, ЗН).

Claims (16)

Формула винаходу
1. Сполуки формули (1): ІК «() в а, | - с б ще тот Кк. (о) в якій: Х являє собою -О-, -«СНо- або -С(0)-; (2,0) 7 являє собою -СНЕК»- або валентний зв'язок; «со М являє собою -СН 5-, -(О0)-, СН(ОК:ч0)-, -«СН(МА44Кч42)-, -О-, -5-, -5(0)- або -5(05)-, за умови, що у тому випадку, коли 7 являє собою валентний зв'язок, МУ не є С(О); «- пунктирна лінія являє собою необов'язковий подвійний зв'язок у тому випадку, коли 7 являє собою -СК 9- і со У являє собою -СН-, С(ОК 10)-, або -С(МАК44К42)-; Зо К; являє собою -"СНо)МКАК» або одну з наступних груп: в. НН, Кв, , М Ж 16 | М - - он й Не 5-х ще « ші с Кв Ре :з» п дорівнює 1-4, Е» і Кз незалежно являють собою Н, нижчий алкіл, нижчий алкокси, -МО », галоген, -СЕз, -«ОН, -МНКа або -соон. й У й - ; й -1 ЕК. і ЕК; незалежно являють собою Н, нижчий алкіл або нижчий гідроксіалкіл, К5 незалежно являє собою Н, нижчий алкокси, -СЕз, -МН»о або -СМ, (о) Кв являє собою -МО», -МЕ44В 49, -СЕз або - щ я ' їз б 50 м ІЧ е) ГО) Кв Кв і К/6 незалежно являють собою Н або ацил, 22 Ке являє собою Н або нижчий алкіл, Ко являє собою Н, алкілсульфоніл або ацил, Ф) і и, Ку і Кл» незалежно являють собою Н, нижчий алкіл або ацил, о Кіз і Кв незалежно являють собою Н або -ОКоо, Ку4 і Кл3юо незалежно являють собою Н, ацил, алкілсульфоніл, С(5)МНК.47 або С(ІООМНЕА.»7, бо Кі5 являє собою Н або МН»,
К.7 являє собою Н або нижчий алкіл, Кор являє собою Н або ацил; та їх фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри.
2. Сполука за п. 1, що має структуру б5
У , (в) Фо в Кі А у їх. мі дитя а міх де Ко, КУ, Х, 2, У і К,. є такими, як вони визначені вище.
3. Сполука зап. 1 або2,деХє 0 і 7 1 М є -СН»-.
4. Сполука за будь-яким з пунктів 1 або2, дехХ є 0, 7 є -СН.- і У є СНОН.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де К. являє собою одну з наступних груп: Кв, ІІ . Не | Те Не ри Кв й
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де Ко є МО» або -МКаКчо.
7. Сполука за п. 6, де Ку.) і Ко незалежно являють собою Н, ацил або алкілсульфоніл.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де Кв і К/6 являють собою Н.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де К5 являє собою Н або нижчий алкокси.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де К» і Кз незалежно являють собою Н або галоген. сч
11. Сполука за п. 10, де галоген являє собою фтор.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, де п-2. (8)
13. Сполука за будь-яким з пп.1-12, де К, і К7 являють собою метил.
14. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 разом з фармацевтично прийнятним носієм.
15. Спосіб інгібування механізму обміну іонів Ма "/Са?" у клітині, при якому вводять суб'єкту, у випадку ее) необхідності, терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1.
16. Спосіб лікування аритмії, при якому вводять суб'єкту, у випадку необхідності, терапевтично ефективну о кількість сполуки за п. 1. «ч- (Се) і - - с ;» -І (22) - б 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
UA2004020928A 2001-07-10 2002-10-07 COMPOUNDS BEING DRASTIC INHIBITORS OF Na+/Ca+2 EXCHANGE MECHANISM IN TREATMENT OF ARRHYTHMIA UA76168C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20011507A FI20011507A0 (fi) 2001-07-10 2001-07-10 Uusia yhdisteitä
PCT/FI2002/000621 WO2003006452A1 (en) 2001-07-10 2002-07-10 New compounds, which are potent inhibitors of na+/ca2+ exchange mechanism and are useful in the treatment of arrhythmias

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76168C2 true UA76168C2 (en) 2006-07-17

Family

ID=8561628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2004020928A UA76168C2 (en) 2001-07-10 2002-10-07 COMPOUNDS BEING DRASTIC INHIBITORS OF Na+/Ca+2 EXCHANGE MECHANISM IN TREATMENT OF ARRHYTHMIA

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7425568B2 (uk)
EP (1) EP1412343B1 (uk)
JP (1) JP4113839B2 (uk)
KR (1) KR20040025697A (uk)
CN (1) CN1281597C (uk)
AR (1) AR036236A1 (uk)
AT (1) ATE338038T1 (uk)
AU (1) AU2002321339B2 (uk)
BR (1) BR0211070A (uk)
CA (1) CA2452918C (uk)
DE (1) DE60214388T2 (uk)
DK (1) DK1412343T3 (uk)
EA (1) EA006580B1 (uk)
ES (1) ES2269746T3 (uk)
FI (1) FI20011507A0 (uk)
HR (1) HRP20040133A2 (uk)
HU (1) HUP0400391A3 (uk)
IL (2) IL159647A0 (uk)
MX (1) MXPA04000267A (uk)
NO (1) NO20035821L (uk)
NZ (1) NZ530490A (uk)
PL (1) PL367958A1 (uk)
PT (1) PT1412343E (uk)
RS (1) RS50886B (uk)
UA (1) UA76168C2 (uk)
WO (1) WO2003006452A1 (uk)
ZA (1) ZA200400145B (uk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI20030030A0 (fi) * 2003-01-09 2003-01-09 Orion Corp Uusia yhdisteitä
NZ560633A (en) 2005-03-11 2011-08-26 Neuprotect Pty Ltd Flavonoid compounds and uses thereof
US8912224B2 (en) 2011-09-12 2014-12-16 Sanofi Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
SI2567958T1 (sl) 2011-09-12 2015-01-30 Sanofi Substituirani 2-(kroman-6-iloksi)-tiazoli in njihova uporaba kot farmacevtiki
KR101817925B1 (ko) 2011-09-12 2018-01-12 사노피 치환된 ２-（크로만-６-일옥시）-티아졸 및 약제로서의 이의 용도
JP5941637B2 (ja) * 2011-09-12 2016-06-29 サノフイ 置換２−（クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール及び医薬としてのその使用
CN102993195B (zh) * 2011-09-14 2017-05-17 赛诺菲 取代的2‑(色满‑6‑基氧基)噻唑及其作为药物的用途
CN103030646B (zh) * 2011-09-29 2016-08-24 上海恒瑞医药有限公司 苯并二氧六环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI633095B (zh) * 2013-03-08 2018-08-21 賽諾菲公司 經取代－６－基氧基－環烷類及其作為醫藥品之用途
GB201416186D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Redx Pharma Ltd Compounds
WO2019175464A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Orion Corporation Compounds useful as inhibitors of sodium-calcium exchanger (ncx)
BR112023001557A2 (pt) 2020-07-28 2023-04-04 Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd Inibidores de raf bicíclicos fundidos e métodos para uso dos mesmos

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2820817A (en) * 1954-02-04 1958-01-21 Mcneilab Inc Oxygenated indan compounds and method of making the same
BE650081A (uk) * 1963-07-03
US3862232A (en) * 1963-07-03 1975-01-21 Upjohn Co 1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-(2-diethylaminoethoxy)-3,4-dihydronaphthalene and the salts thereof
GB1154119A (en) * 1968-05-20 1969-06-04 Merck Ag E 3-Alkyl-Flavanones
FR2733685B1 (fr) * 1995-05-05 1997-05-30 Adir Utilisation des derives du benzopyrane pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement des pathologies liees a l'echangeur c1-/hc03-, na+ independant
JPH0967336A (ja) 1995-09-04 1997-03-11 Kanebo Ltd 新規なイソチオウレア誘導体
CA2285553A1 (en) 1997-03-27 1998-10-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2-phenoxyaniline derivatives
JPH1149752A (ja) * 1997-08-05 1999-02-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd フェノキシピリジン誘導体
DE19742508A1 (de) 1997-09-26 1999-04-01 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CA2305734A1 (en) * 1997-10-20 1999-04-29 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2-phenoxyaniline derivatives
JPH11302235A (ja) * 1998-04-15 1999-11-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd フェノキシアルキルアミン誘導体
WO2000064445A1 (en) * 1999-04-23 2000-11-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method
ATE311378T1 (de) 1999-09-17 2005-12-15 Nissan Chemical Ind Ltd Benzopyran derivate
FI20030030A0 (fi) 2003-01-09 2003-01-09 Orion Corp Uusia yhdisteitä

Also Published As

Publication number Publication date
EA200400161A1 (ru) 2004-06-24
KR20040025697A (ko) 2004-03-24
HUP0400391A3 (en) 2008-03-28
US20040235905A1 (en) 2004-11-25
ES2269746T3 (es) 2007-04-01
BR0211070A (pt) 2004-06-15
DE60214388T2 (de) 2007-09-13
AR036236A1 (es) 2004-08-25
CA2452918A1 (en) 2003-01-23
ATE338038T1 (de) 2006-09-15
PL367958A1 (en) 2005-03-07
ZA200400145B (en) 2005-04-08
EP1412343A1 (en) 2004-04-28
PT1412343E (pt) 2006-12-29
DE60214388D1 (de) 2006-10-12
NZ530490A (en) 2005-12-23
EA006580B1 (ru) 2006-02-24
HRP20040133A2 (en) 2004-08-31
HUP0400391A2 (hu) 2004-12-28
RS604A (sr) 2006-12-15
MXPA04000267A (es) 2004-07-23
AU2002321339B2 (en) 2007-06-21
NO20035821L (no) 2004-02-24
JP2005504738A (ja) 2005-02-17
IL159647A (en) 2008-04-13
CN1281597C (zh) 2006-10-25
JP4113839B2 (ja) 2008-07-09
FI20011507A0 (fi) 2001-07-10
EP1412343B1 (en) 2006-08-30
IL159647A0 (en) 2004-06-01
DK1412343T3 (da) 2007-01-02
WO2003006452A1 (en) 2003-01-23
CN1525966A (zh) 2004-09-01
HK1068611A1 (en) 2005-04-29
RS50886B (sr) 2010-08-31
US7425568B2 (en) 2008-09-16
CA2452918C (en) 2010-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2564462B2 (ja) 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物
CA1210770A (en) Leukotriene antagonists
JPH08507049A (ja) 低脂血症性化合物１，４−チアゼピン
EP1412343B1 (en) Compounds, which are potent inhibitors of na+/ca2+ exchange mechanism and are useful in the treatment of arrhythmias
CN100457752C (zh) 用于抑制钠/钙交换体系的吡啶衍生物
KR20150022789A (ko) 포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체
EP0394440A1 (en) Phenylcarboxylic acid derivatives
WO2013033093A1 (en) Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
CZ346092A3 (en) Substituted phenyl phenol leucotriene antagonist and a pharmaceutical preparation containing thereof
DE69524610T2 (de) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphtalin derivate mit cardiovaskularer wirkung
AU2002321339A1 (en) New compounds, which are potent inhibitors of NA+/CA2+ exchange mechanism and are useful in the treatment of arrhythmias
RU2001911C1 (ru) Способ получени замещенных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты
AU2014225550A1 (en) Potent and selective inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof
KR19990030120A (ko) 설폰아미드-치환된 크로만, 이의 제조방법, 이의 약제로서의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제
US5356915A (en) Tetralones with pharmacological activity, compositions containing them
US5807860A (en) Urea derivatives
RU2122000C1 (ru) Бензопираны, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения
DE69205886T2 (de) Benzopyranderivate und Verfahren zu deren Herstellung.
RU2634698C2 (ru) Способ синтеза 6-(5-этоксигепт-1-ил)бицикло[3.3.0]октан-3-она и композиция, его содержащая
WO1998015524A1 (en) Improved process for the synthesis of beta-ketonitriles
JP2026510737A (ja) Ｓｉｇｍａ－１受容体アンタゴニストおよびその用途
Kraouti et al. Synthesis and nematocidal activities of new analogs of pyrantel
RU2067095C1 (ru) Производные бензимидазола или их аддитивные соли с органическими или минеральными кислотами, или с минеральными или органическими основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
Markaryan et al. Synthesis and antiarrhythmic properties of N-acylamino derivatives of 1, 6, 7-substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-4-spirocyclopentanes and their analogs
Singh et al. The in vitro H,-antihistaminic activity was carried out using isolated guinea pig ileum method7• 8 and the