UA76266C2 - Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors, a pharmaceutical composition based thereon anfd a method for the treatment of affective disorders - Google Patents

Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors, a pharmaceutical composition based thereon anfd a method for the treatment of affective disorders Download PDF

Info

Publication number
UA76266C2
UA76266C2 UA20040705315A UA20040705315A UA76266C2 UA 76266 C2 UA76266 C2 UA 76266C2 UA 20040705315 A UA20040705315 A UA 20040705315A UA 20040705315 A UA20040705315 A UA 20040705315A UA 76266 C2 UA76266 C2 UA 76266C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dioxol
benzo
ylindan
cis
trans
Prior art date
Application number
UA20040705315A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Peter Byogesyo
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Priority claimed from PCT/DK2002/000873 external-priority patent/WO2003055873A1/en
Publication of UA76266C2 publication Critical patent/UA76266C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід відноситься до нових похідних аміноіндану, які корисні при лікуванні афективних розладів, таких 2 як депресія та тривожні розлади.
Комбіновану дію інгібування зворотного захоплення серотоніну та інгібування захоплення норепінефрину на депресію вивчали в клінічних дослідженнях сполук, таких як дулоксетин |(Муопа ОТ: Оціохейіпе (І У-248686): ап іппірйог ої звегоїопіп ап погадгепайпе ріаке апа ап апіідергеззапі агид сапаїдаєе Ехрегі Оріпіоп оп
Іпмевіїдайопа! ЮОгидве (1988) 7 10 1691-1699) і венлафаксин |Кпап-А; Рабге-ЇЕ; Кидоїрп-К: Мепіагахіпе іп 70 дергеззейд оцірайепів Рзуспорпаптасоіоду Виїейп (1991) 27, 141-144).
Даним винаходом пропонуються нові сполуки, які мають комбіновану дію як інгібування зворотного захоплення серотоніну, так і інгібування захоплення норепінефрину для лікування афективних розладів, таких як депресія, тривожні розлади, включаючи генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, посттравматичний стрес, обсесивно-компульсивний розлад, панічний розлад, панічні атаки, специфічні фобії, 12 соціальну фобію і агорафобію.
Даний винахід відноситься до сполук, що мають загальну формулу І и и «ЩЕ й че . с х ; ще . о
Ваг -й г щей К пк с що Ге)
Шен, 7 м щ й ШК чо: Кр де «
Х означає -О-, -5- або -«СВЕ7КУ.-;
У означає -«СВОВ7-, -«СВВ7-СВЗКО- або -СВ2-СВ7-; або Х і У разом утворюють групу -СВЛ-СВ5-або-свл-сВ - с 5-свов і з» У означає -О-, -5- або СВОВ!; або
Х означає -О-, -3- або -СВ"ВУ. і -1 що У їШ разом утворюють групу СЕКУ-СВ 7-, -«СВб-СВ"-СВ 981. або -«СВВ "св 0-св 1.-; або Х і У і 0 разом утворюють -«СЕ7-СВЗ-СВ9-СВ -; б В" ї В? незалежно вибрані з водню, С. .в-алкілу, Со в-алкенілу, Со в-алкінілу, Сз в-циклоалкілу, або В! і 2 ка разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 3-7--ленне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом;
Ф ВЗ, в" 5 її в'Я кожний незалежно вибраний з водню, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С. .в-алкілу, 42) С. д-алкенілу, Со в-алкінілу і Сз-в-циклоалкілу;
К означає водень, галоген, С..6-алкіл або ціаногрупу; 2, 5, е5, в", в я ве" незалежно вибрані з водню і С. 4-алкілу; 59 або до їх кислотно-адитивних солей.
Ф! Винаходом також пропонується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль і принаймні один фармацевтично прийнятний носій або о розріджувач.
Винаходом крім того пропонується застосування сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної 60 кислотно-адитивної солі для приготування медикаменту для лікування афективних розладів, таких як депресія і тривожні розлади, включаючи генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, посттравматичний стрес, обсесивно-компульсивний розлад, панічний розлад, панічні атаки, специфічні фобії, соціальну фобію і агорафобію.
Винаходом також пропонується спосіб лікування афективного розладу, як визначено вище, у тварин, бо включаючи людину, який передбачає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.
Згідно з одним специфічним варіантом здійснення винаходу Х і |) вибрані з -О- і -5-і Ж означає -«СЕ В 7- або -скк"-сек.,
Згідно з іншим специфічним варіантом здійснення винаходу Х і У і ОО разом утворюють -«СК7-СВ?З-СВ8-СВ-,
Переважними сполуками згідно з винаходом є:
Транс-(З-бензо!|1,3)діоксол-5-іл-індан-1-ілу-диметиламін,
Цис-(3-бензо|1,3)|діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-диметиламін,
Транс-(З-бензо|1,3)діоксол-5-іл-індан-1-іл)-діетиламін,
Цис-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)-діетиламін,
Транс-(З-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)-етиламін,
Цис-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)-етиламін,
Транс-(З-бензо|1,3)діоксол-5-іл-індан-1-іл)-метиламін,
Цис-(3-бензо|1,3)діоксол-5-іл-індан-1-іл)-метиламін, ()-транс-(З-бензо|1,3)діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-диметиламін, (-)-транс-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-диметиламін, (1)-цис-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-диметиламін, (-У-цис-(3-бензо|1,3|)діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-диметиламін, транс-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-етилметиламін, цис-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-етилметиламін, цис-І3-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-б-іл)-індан-1-іл|-диметиламін, транс-І3-(2,3-дигідробензо!|1,4діоксин-6-іл)-індан-1-іл|-диметиламін, цис-диметил-(З-нафталін-2-іл-індан-1-іл)-амін, транс-диметил-(З-нафталін-2-іл-індан-1-іл)-амін, цис-І3-(б-хлорбензо|1,3|діоксол-5-іл)-індан-1-іл|-диметиламін, с транс-І3-(б-хлорбензо|1,3|діоксол-5-іл)-індан-1-іл|-диметиламін, о цис-І3-(б-хлорбензо|1,3|діоксол-5-іл)-індан-1-іл|-метиламін, транс-І3-(б-хлорбензо|1,3|діоксол-5-іл)-індан-1-іл|-метиламін, цис-енантіомер-1-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)-метиламіні цис-енантіомер-2-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-метиламін або їх кислотно-адитивні солі. |се)
Як використано тут, галоген означає фтор, хлор, бром або йод. «со
Термін "С..в-алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, що має від одного до шести атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і с 2-метил-1-пропіл. «со
Аналогічно терміни "Со в-алкеніл" і "Со в-алкініл", відповідно, означають такі групи, що мають від двох до шести атомів вуглецю і включають один подвійний зв'язок і потрійний зв'язок відповідно, такі як етеніл, - пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл і бутиніл.
Термін "Сз.8-циклоалкіл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що має від трьох до восьми
С-атомів, такий як циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. «
В' ї 2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7--ленне кільце, що необов'язково містить один додатковий гетероатом, таке як азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, о) с тіоморфолініл і піперазиніл. "» Прикладами органічних кислотно-адитивних солей за цим винаходом є солі малеїнової, фумарової, " бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, ш- р-амінобензойної, глютамінової, бензолсульфонової та теофіліноцтової кислот, а також утворені з
Ге» 8-галогентеофілінами, наприклад, 8-бромотеофіліном. Типовими прикладами неорганічних кислотно-адитивних солей згідно з цим винаходом є солі хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної о та азотної кислот. Кислотно-адитивні солі винаходу переважно є фармацевтично прийнятними солями, б 20 утвореними з нетоксичними кислотами.
Крім того, сполуки за цим винаходом можуть існувати в несольватованих і сольватованих формах, щи одержаних при використанні фармацевтично прийнятних розчинників, таких як вода, етанол тощо. Сольватовані форми звичайно еквівалентні несольватованим формам відповідно до цілей цього винаходу.
Деякі сполуки даного винаходу мають хіральні центри, і такі сполуки існують у формі ізомерів (тобто 22 енантіомерів або діастереомерів). Винахід охоплює усі такі ізомери і будь-які їх суміші, включаючи рацемічні
ГФ) суміші.
Рацемічні форми можна розподілити на оптичні антиподи за відомими способами, наприклад, шляхом де розподілу їхніх діастереомерних солей за допомогою оптично активної кислоти та наступного вивільнення оптично активної амінної сполуки шляхом обробки основою. Рацемічні сполуки за цим винаходом можна також 60 розподілити на оптичні антиподи, наприклад, фракційною кристалізацією а- або І-солей (тартратів, манделатів або камфорсульфонатів). Іншим способом розподілу рацематів на оптичні антиподи є хроматографія на оптично активній матриці. Сполуки за цим винаходом можна розподілити шляхом утворення діастереомерних похідних або шляхом ферментативного розщеплення.
Можуть бути використані додаткові способи розподілу оптичних ізомерів, відомі фахівцям в даній галузі бо техніки. Такими способами є обговорені (М. Чадиев, А. СоМПеї апа 5. Муйеп в "Епапітегв, Касетаїгез, апа
Кезоїішіопвг", дуопп УМіеу апа Бопвз, Мем Хогк (1981).
Оптично активні сполуки також можуть бути одержані з оптично активних початкових речовин.
Сполуки винаходу можуть бути одержані шляхом: 1) Алкілування аміну формули ПІІ алкілувальним реагентом формули ІІ: ві
Є,
З і й Кк | р н с (0) (ІП) о де БК, К!-К2, 376 Х, У ї У є такими, як визначено вище, і Ї означає групу, що вилучається, таку як со галоген, мезилат або тозилат; 2) Відновного алкілування інданкетону формули ІМ аміном формули І: (Се) с ри Ф учать и « о Ї . Як з 15 прі . | М Че в і : ай Ж г Й В Е й с . Ба ; ай нич Я Я шт ко т ще т: : щ г ; б 50
Ф рифу ств. де В, В!-82, 87976. Х, у і у є такими, як визначено вище; і) З) Розкриття циклу в епоксиді формули М аміном формули І: іме) 60 б5 с ду : ї Й -яив : " са я й в Ще тд 7. і . 70 ЕЕ я ей «ча : й й й м: я . фі я а
Е ' 2. Й Є що а КІ
Ніс дин жа; о (по. 1,92 р13-16 : с дек, -К-, Кк ; Х, ХМ і Ш є такими, як визначено вище.
Алкілування згідно зі способом 1) звичайно проводять в органічному розчиннику, такому як спирт або кетон (о) з відповідною точкою кипіння, переважно у присутності органічної або неорганічної основи (карбонату калію, діізопропілетиламіну або триетиламіну) при температурі дефлегмації. Альтернативно алкілування може бути проведене при заданій температурі, яка відрізняється від точки кипіння, в одному з вищезгаданих розчинників «со або в диметилформаміді (ДМФА), диметилсульфоксиді (ДМСО) або М-метилтролідин-2-оні (ММР), переважно у присутності основи, такої як зазначено вище. Алкілувальні похідні формули ІІ описані в літературі (наприклад, |се)
Водезо, К.Р. У). Мед. Спет. 26, 1983, 935-947; Водезо, К.Р. та інші У. Мед. Спет. 28, 1985, 1817-1828; Боттег, сч
М.В. та інші У. Огд. Спет. 55, 1990, 4822-4827 та в наведених в них посиланнях), а аміни формули Пі комерційно доступні. (Се)
Відновне алкілування згідно зі способом 2) ведуть за стандартними способами, описаними в літературі. їч-
Реакція може бути проведена в одну стадію в стандартних умовах відновного амінування із застосуванням, наприклад, ціаноборгідриду натрію або в дві стадії, наприклад, конденсацією амінів формули І з реагентом формули ІМ з подальшим відновленням одержаного іміну ціаноборгідридом натрію або боргідридом натрію.
Кетони формули ІМ можуть бути одержані так, як описано в літературі |наприклад, Водезо, К.Р. 3). Мед. Спет. « 20 26,1983, 935-947; Водезо, К.Р. і ін. У. Мед. Спет. 28,1985, 1817-1828; Зоттег, М.В. і ін. У. Огд. Спет. 55, ш-в 1990, 4822-4827 і в наведених в них посиланнях). с Розкриття циклу в епоксиді згідно зі способом 3) звичайно проводять в органічному розчиннику, такому як :з» спирт або кетон з відповідною точкою кипіння, використовуючи надлишок аміну формули ІІ, при температурі дефлегмації.
Епоксиди формули ІМ можуть бути отримані за способами, описаними в літературі |наприклад, пози, А.К. і - ін. Зупіпевів 5; 1997; 541-544; Ра|тег, М... і ін.; У. Спет. ос. Регкіп Тгапв. 1, 2002, 416-427).
Фармацевтичні лікарські препарати винаходу можуть бути приготовані за звичайними, відомими з (22) попереднього рівня техніки, способами. Наприклад: таблетки можуть бути отримані змішуванням активного з інгредієнта із звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами з наступним пресуванням суміші на звичайній таблетувальній машині. Прикладами ад'ювантів або розріджувачів є: кукурудзяний крохмаль, картопляний (2) крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактоза, камедь тощо. Будь-які ад'юванти або добавки, що звичайно
Ф використовуються для такої мети, як фарбування, зміна смаку і запаху, консервація тощо, можуть бути використані за умови їх сумісності з активними інгредієнтами.
Розчини для ін'єкцій можуть бути приготовані розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок в частині розчинника для ін'єкцій, переважно у стерильній воді, доведенням розчину до бажаного об'єму, стерилізацією розчину і заповненням ним відповідних ампул або флаконів. Можуть бути додані будь-які звичайно (Ф; вживані в даній галузі добавки, такі як агенти ізотонічності, консерванти, антиоксиданти тощо.
ГІ Фармацевтичні композиції даного винаходу або виготовлені відповідно до даного винаходу можуть бути введені будь-яким відповідним шляхом, наприклад, перорально у формі таблеток, капсул, порошків, сиропів вро тощо або парентерально у формі розчинів для ін'єкцій. Для приготування вказаних композицій можуть бути використані способи, добре відомі в техніці, і можуть бути використані будь-які фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, наповнювачі або інші добавки, звичайно вживані в даній галузі техніки.
Звичайно сполуки винаходу вводять у вигляді стандартної дозованої форми, що містить вказані сполуки в кількості від приблизно 0,01 до 100мг. Загальна денна доза звичайно знаходиться в інтервалі приблизно 65 0,05-50Омг, і, найбільш переважно, приблизно від 0,1 до 5Омг активної сполуки винаходу.
Сполуки винаходу, які служать прикладом надалі, охарактеризували, використовуючи наступні способи:
Точки плавлення визначали на апараті В спі В-540 і вони не корегувалися. Мас-спектри одержували на системі Оцайго М5-М5 від МО Віоїесиі, ГРівопз Іпвігитепів. Аналітичні дані РХ-МС одержували на приладі РЕ
Зсіех АРІ 150ЕХ, забезпеченому джерелом іонного розпилення іопЗргау і РХ-системою ЗПпітайдги
І С-8А/5І С-10А. Умови РХ (50х4,6бмм, УМО О05-А, розмір частинок 5мкм) мали лінійний градієнт елюювання від суміші (90:10:0,05) вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота до суміші (10:90:0,03) вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота протягом 7 хвилин і з об'ємною витратою 2мл/хв. Чистоту визначали інтеграцією УФ-сліду (254нм) Час утримування КІ виражали в хвилинах. Препаративне РХ-МСОС-розділення проводили на тому ж приладі. Умови РХ (50х20мм, УМО 005-А, розмір частинок 5мкм) мали лінійний градієнт 70 елюювання від суміші (80:20:0,05) вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота до суміші (5:95:0,03) вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота за 7 хвилин з об'ємною витратою 22,7мл/хв. Фракційний збір проводили за допомогою МО-детектування розгалуженого потоку.
Спектри "Н-ЯМР реєстрували при 250,13МГц на приладі Вгикег АС 250 або при 500,13МГц на Вгикег ОБХ 500. Як розчинники використовували дейтеровані хлороформ (99,895 Ю) або диметилсульфоксид (99,995 0). Як 75 внутрішній стандарт використовували тетраметилсилан (ТМ5). Значення хімічних зсувів виражали в мільйонних частках (млн.7). Для позначення мультиплетности сигналів ЯМР використовували наступні скорочення: с-синглет, д-дублет, т-триплет, к-квартет, кв-квінтет, г-гептет, дд-подвійний дублет, дт-подвійний триплет, дк-подвійний квартет, тт-потрійний триплет, м-мультиплет, шир-широкий. Сигналами ЯМР, які відповідали кислотним протонам, до деякої міри нехтували. Вміст води в кристалічних сполуках визначали титруванням за
Карлом Фішером. Для колоночної хроматографії використовували силікагель типа КіезеЇде! 60,40-6бмеш за
АЗТМ. Для іонообмінної хроматографії використовували наступні матеріали: колонки ЗСХ (1г) від Магіап Меда
Вопа Еш, номер за каталогом Спготраск 220776. Перед використовуванням ЗСХ-колонки заздалегідь кондиціювали 1095-вим розчином оцтової кислоти в метанолі (Змл).
Приклади се
Одержання проміжних продуктів о
А. Алкілувальні реагенти
Метиловий ефір З3-аміно-1-(бензо|1,3|дюксол-5-іл)-1-иіано-1Н-інден-2-карбонової кислоти
Суміш 2-хлорбензонітрилу (12,3г) і бензо|1,3|діоксол-5-іл-ацетонітрилу (10г) в диметилформаміді (25мл) додавали при перемішуванні та охолоджуванні на льодяні бані до трет-бутоксиду калію (20,1г), розчиненому в іс), диметилформаміді (5Омл), з такою швидкістю, щоб температура не перевищувала 252С. Після перемішування со протягом 0,5 години додавали протягом 10 хвилин метилхлорацетат (11,1г). Після перемішування протягом 24 годин при кімнатній температурі вказану суміш виливали в суміш 0,1М НСЇ (200мл), гептану (ЗОмл) і толуолу с (15мл). Перемішуванням протягом 1 години, фільтруванням і промиванням водою (2 х5Омл), толуолом (2х1Омл) со і гептаном (2х25мл) одержували 7990 метиловий естер
Зо З-аміно-1-бензо|1,3|діоксол-5-іл-1-ціано-1Н-інден-2-карбонової кислоти. -
З-(бензо|1,3|діоксол-5-іл)-індан-1-он
Суміш метилового естеру 3-аміно-1-бензо|1,3|діоксол-5-іл-1-ціано-1Н-інден-2-карбонової кислоти (10Гг) і оцтової кислоти (ЗОмл) нагрівали до 1002; додавали при перемішуванні протягом ЗО хвилин 6б09о-ву водну « сірчану кислоту (20мл). Суміш нагрівали до 1102 протягом б годин, охолоджували до кімнатної температури, 7 то екстрагували толуолом (50-1Омл), промивали водою (З3хХ10Омл), екстрагували 0,1М водним гідроксидом натрію с (100-20Омл), підкисляли концентрованою соляною кислотою, екстрагували толуолом (2541Омл) і фільтрували :з» крізь активоване вугілля. Видалення толуолу давало 80905 1-(бензо|1,3|діоксол-5-іл)-3-оксо-індан-1-карбонової кислоти. Кислоту потім декарбоксилювали нагріванням до 1002 в М-метилпіролідоні (15мл) протягом 1 години.
Після охолоджування розчин виливали у воду (40мл) при енергійному перемішуванні. Фільтрування, промивання -1 водою (5х20мл), розчинення в етилацетаті (40мл), фільтрування крізь активоване вугілля і видалення етилацетату давало 8090 3-(бензо|1,3|діоксол-5-іл)-індан-1-ону.
Ме, Цис-3-(бензо|1,3 |діоксол-5-іл)-індан-1-ол ко Боргідрід натрію (1,5г) порціями додавали при перемішуванні при 10-15 9С до розчину
З-(бензо|1,3|діоксол-5-іл)-індан-1-ону (10г) в суміші етанолу (7бмл) і диметоксіеєтану (75мл). Суміш
Фо перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім випарювали у вакуумі. Одержану оливу
Ф обробляли водою і діетиловим ефіром і органічну фазу відділяли, промивали водою і 0,Тн НСІ, сушили (Мо5О 4) і випарювали у вакуумі, одержуючи цис-3-(бензо|1,3|діоксол-5-іл)-індан-1-ол у вигляді коричневої оливи (10Г). 5-(3-хлоріндан-1-іл)-бензо |1,3|діоксол
Тіонілхлорід (/мл) додавали при перемішуванні і охолоджуванні до 1590 до розчину цис-3-(бензо|1,3|діоксол-5-іл)-індан-1ї-олу (10г) в дихлорметані (З0Омл). Суміш перемішували при кімнатній о температурі протягом 40 хвилин. Суміш промивали двічі водою, сушили (Мо5О 4) і випарювали у вакуумі, ко одержуючи з кількісним виходом 5-(3-хлоріндан-1-іл)-бензо|1,3|)діоксол у вигляді оливи, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. во Одержання сполук винаходу
Приклад 1
Транс-(3-Бензо|1,3)1 діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-диметиламін (1) і иис-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-диметиламін (2)
Суміш 5-(3-хлоріндан-1-іл)-бензо|1,3)діоксолу (11г) і 7Омл 3395-вого диметиламіну в етанолі витримували 65 при 1002 в сталевому автоклаві протягом 16 годин. Суміш охолоджували і випарювали у вакуумі. Залишок розчиняли в діетиловому ефірі та промивали водою і 2н МаонН. Органічну фазу сушили (сульфат магнію),
випарювали у вакуумі і залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт-елюент: 1) етилацетат/гептан (80:20) та 2) етилацетат/етанол/триетиламін (90:10:4), одержуючи сирі продукти у вигляді прозорих олив.
Транс-(З-бензо|1,3)діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-диметиламін (1)
Сполука, що повільно вимивається, є транс-ізомером (Зг).
ТНЯМР (СОСІ8): 1,95-2,05 (м, 1Н); 2,30 (с, 6Н); 2,60-2,70 (м, 1Н); 4,40 (м, 2Н); 5,90 (с, 2Н); 6,55 (м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н). Сполуку можна перетворити на сіль фумарової кислоти з етилацетату/етанолу у вигляді білої кристалічної речовини. 70 Цис-(3-бензо (|1,3)|діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-диметиламін (2)
Сполука, що швидко вимивається, є цис-ізомером (г).
ТН ЯМР (СОСІв): 1,95-2,05 (м, 1Н); 2,30 (с, 6Н); 2,60-2,70 (м, 1Н); 4,10 (м, 1Н); 4,45 (м, 1Н), 5,90 (с, 2Н); 6,55 (м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н). Сполуку можна перетворити на сіль фумарової кислоти з етилацетату/етанолу у вигляді білої кристалічної речовини.
Наступні сполуки 3-14 одержували аналогічним чином, час утримування ВЕРХ і чистота описані в таблиці:
Транс-(З-бензо|1,3)діоксол-5-іл-індан-1-іл)-діетиламін (3)
Цис-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)-діетиламін (4)
Транс-(З-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)-етиламін (5)
Цис-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)-етиламін (6)
Транс-(З-бензо|1,3)діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-метиламін (7)
Цис-(З-бензо|1,3)діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-метиламін (8)
Транс-(З-бензо|1,3)діоксол-5-іл-індан-1-ілу-етилметиламін (13)
Цис-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-ілу-етилметиламін (14)
Цис-І3-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-6-іл)-індан-1-іл|-диметиламін (15) с
Транс-ІЗ-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-6б-іл)-індан-1-іл|-диметиламін (16) о
Цис-диметіл-(З-нафталін-2-іл-індан-1-іл)-амін (17) Транс-диметіл-(З-нафталін-2-іл-індан-1-іл)-амін (18). Цис-І3-(б-хлорбензо|1,3|діоксол-5-іл)-індан-1-іл|-диметиламін (19). Транс-|3-(б-хлорбензо|1,3|діоксол-5-іл)-індан-1-іл|-диметиламін (Се) (20). Цис-І3-(б-хлорбензо|1,3|діоксол-5-іл)-індан-1-іл|-метиламін (21). Транс-ІЗ-(б-хлорбензо!|1,3)діоксол-5-іл)-індан-1-іл|-метиламін (22) ї-о с що зв м ч 2 611 не с . в я 01ввя0ввю г»
В.
Ф в17аю01 свя 18 з
Фу 2 т
ГФ! Приклад 2 (з)-транс-(З-бензо|1,3)діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-диметиламін (9) і о (-У-транс-(З-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-диметиламін (10)
Сполуку 1, транс-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-диметиламін, піддавали розщеплюванню хіральною 60 ВЕРХ, використовуючи систему надкритичної рідинної хроматографії Сіївоп ЗЕЗ, забезпечену колонками
СпігаІсеІ(ОО (4,б6мм х 25см для аналізу і 10мм х 25см для препаративної роботи). Розмір частинок в колонках був 10мкм. Розчин сполуки 1, транс-(3-бензо|1,3|дюксол-5-іл-індан-1-іл)у-диметиламіну, (1г) в метанолі (мл) інжектували порціями по 4О0мкл в препаративну колонку. Колонку елюювали вуглекислотою-модифікатором (75:25). Модифікатором був 2-пропанол з діетиламіном (0,595) і трифторооцтовою кислотою (0,595). Швидкість бо потоку була 18,9мл/хв. при 20МПа. Фракції збирали і проводили визначення шляхом УФ (210НМ). Фракції, що містили окремі продукти, відстоювали і випарювали у вакуумі, одержуючи енантіомери 9 і 10. (ю)-транс-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-диметиламін (9): «--14,0 (конц. - 195 в метанолі) (-)-транс-(З-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-диметиламін (10): о--14,7 (конц. - 195 в метанолі)
Приклад З (1)-цис-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-диметиламін (11) і (-)-цис-(3-бензо|1,3|)діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-диметиламін (12)
Сполуку 2, цис-(3-бензо|1,3)|діоксол-5-іл-індан-1-іл)-диметиламін, піддавали розщеплюванню хіральною
ВЕРХ, використовуючи систему надкритичної рідинної хроматографії (Сіїзоп 5ЕЗ, забезпечену колонками 70. СпігаІсею (4, бмм х 25см для аналізу і 10мм х 25см для препаративної роботи). Розмір частинок в колонках був 1О0мкм. Розчин сполуки 2, цис-(3-бензо|1,3)діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-диметиламіну, (1г) в метанолі (мл) інжектували порціями по 4О0мкл в препаративну колонку. Колонку елюювали вуглекислотою-модифікатором (75:25). Модифікатором був 2-пропанол з діетиламіном (0,595) і трифторооцтовою кислотою (0,595). Швидкість потоку була 18,9мл/хв. при 20МПа. Фракції збирали і проводили визначення шляхом УФ (21ОнНМ). Фракції, що 75 містили окремі продукти, відстоювали і випарювали у вакуумі, одержуючи енантіомери 11 і 12. ()-цис-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-диметиламін (11): о-3,3 (конц. - 195 в метанолі) (-)-цис-(З-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-диметиламін (12): о;--4,4 (конц. - 1905 в метанолі)
Аналогічно одержували наступні сполуки: (43-Цис-(3-бензо!|1,3)діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-метиламін (23) (--Цис-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іл-індан-1-іл)у-метиламін (24)
Фармакологічні випробування
Сполуки винаходу випробовували за допомогою добре відтворних і надійних тестів. Тести були наступними:
Вимірювання захоплення ІНІнорадреналіну кортикальними синаптосомами щурів.
Свіжу кору головного мозку самців щурів УМізіаг (125-225г) гомогенізували в 0,32М сахарозі, пом'якшеній с 1ММ ніаламіду, в скляно/тефлоновому гомогенізаторі. Гомогенат центрифугували при б00ход протягом 10 хвилин г) при 42. Гранули вивантажували і супернатанти центрифугували при 20000х9 протягом 55 хвилин. Кінцеві гранули гомогенізували (2Осек.) у вказаній буферній суміші (бмг оригінальної тканини/мл - 4мг/лунку).
Випробовувані сполуки (або буферну суміш) і 1онМ |ЗНІ-норадреналіну додавали в поглиблення 96-лункового с зо планшета і короткочасно струшували. Склад буферної суміші: 123мМ Масі, 4,82мМ КСІ, 0,973мМ Сасі», 1,12мМ
Мао), 12,66мММ Ма»НРО,, 2,97мММ МанНоРоО,, 0,162мММ ЕОТА, 10мММ глюкози і їмМ аскорбінової кислоти. (Се)
Буферну суміш окиснювали 9595 О2/595 СО» протягом 10 хвилин при 372 і доводили рН до 7,4. Інкубацію сч починали шляхом додавання тканини до кінцевого об'єму проби мл. Через 15 хвилин інкубації з радіолігандом при 372 зразки профільтрували безпосередньо на скляних волоконних фільтрах Опійнег ЗР/С (просочених (Се) зв протягом 1 години в 0,195 поліетиленіміні) у вакуумі та негайно промивали буферною сумішшю (З х1мл). їм
Неспецифічне захоплення визначали, використовуючи талсупрам (кінцева концентрація 1ОмкМ). В усі досліди включали дулоксетин як речовину порівняння для кривої залежності доза-ефект.
Вимірювання захоплення ІЗНІ-5-НТ кортикальними синаптосомами щурів. «
Цілий головний мозок самців щурів УмМізіаг (125-225г), виключаючи мозочок, гомогенізували в 0,32М сахарози, пом'якшеної 1ММ ніаламіду, в скляно/тефлоновому гомогенізаторі. Гомогенат центрифугували при 600 хо -йд с протягом 10 хвилин при 42С. Гранули вивантажували і супернатанти центрифугували при 20000х9 протягом 55 "з хвилин. Кінцеві гранули гомогенізували (2Осек.) у вказаній буферній суміші (0,5мг оригінальної " тканини/лунку). Випробовувані сполуки (або буферну суміш) і ТонМ |ЗНІ-5-НТ додавали в 96-лунковий планшет і короткочасно струшували. Склад буферної суміші: 123ММ Масі, 4,82мМ КСІ, 0,973мМ Сасі», 1,12мМ Мо5о,, 12,66мМ Ма»НРО,, 2,97мМ Ман»орРо,, 0,162мММ ЕОТА, 10мМ глюкози і 1мМ аскорбінової кислоти. Буферну суміш і окиснювали 9595 О5/595 СО» протягом 10 хвилин при 372С і доводили рН до 7,4. Інкубацію починали шляхом б додавання тканини до кінцевого об'єму проби 0,2мл. Через 15 хвилин інкубації з радіолігандом при 372С зразки профільтрували безпосередньо на скляних волоконних фільтрах ОпійнНег ЗР/С (просочених протягом 1 години в де 0,195 поліетиленіміні) у вакуумі та негайно промивали З3х0,2мл пробною буферною сумішшю. Неспецифічне
Ге») 20 захоплення визначали, використовуючи циталопрам (кінцева концентрація ТОмкМ). В усі досліди включали циталопрам як речовину порівняння для кривої залежності доза-ефект. с Результати експериментів показали, що усі сполуки винаходу інгібують захоплення норепінефрину і серотоніну з ІСвкюо нижче 200НМ.

Claims (1)

  1. Формула винаходу Ф) ді 1. Сполуки аміноіндану, що мають загальну формулу І 60 б5 ге в! ;! виз я ; в е ве ! ро є | Й 70 ту де Х означає -О-, -3- або -«СЕ"ВУ.; У означає -«СВУВ 7, -СВУВ"-СВ8Е.- або -«СВ9-СВ 7-; або Х і У разом утворюють групу -«СВ7-СВ- або -«СВ7-СВ
    5. і то М означає -О-, -5- або СВ'ОВ!; або Х означає -О-, -3- або -СВЕ"Е-У-; і У і у разом утворюють групу СЕЗ-СВ-, -СВЗ-СВ СВ ОВ. або -«СЕЗВ "СВ СВ. або Х і Ж ї О разом утворюють -«СВ7-СВЗ-СВ СВ -; В" ї В? незалежно вибрані з водню, С. .в-алкілу, Со в-алкенілу, Со в-алкінілу, Сз в-циклоалкілу, або В! і 2 разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 3-7--ленне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом; ВЗ в", 75 о в'б кожний незалежно вибраний з водню, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, Су в-алкілу, ЄМ 29 С. в"алкенілу, Со в-алкінілу і Сз.в-циклоалкілу; о К означає водень, С..в-алкіл або ціаногрупу; 2, 5, е5, в", в я ве" незалежно вибрані з водню і С. 4-алкілу; або їх кислотно-адитивні солі. с зо 2. Сполука за п. 1, де Х і у вибрані з -О- і -5-, і М означає -«СВОВ 7- або -СК9УВ"-СЕ8в-,
    3. Сполука за п. 1, де Х і М, і О разом утворюють -СВ7-СВЗ-СВб-СВ ісе)
    4. Сполука за п. 1, яка є с транс-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іліндан-1-іл)удиметиламіном, цис-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іліндан-1-іл)удиметиламіном, ре) транс-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іліндан-1-іл)діетиламіном, ї- цис-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іліндан-1-іл)діетиламіном, транс-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іліндан-1-іл)уетиламіном, цис-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іліндан-1-іл)летиламіном, транс-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іліндан-1-іл)уметиламіном, « цис-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іліндан-1-іл)уметиламіном, з с ()-транс-(З-бензо|1,3)діоксол-5-іліндан-1-іл)удиметиламіном,
    . (-)-транс-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іліндан-1-іл)удиметиламіном, и?» (1)-цис-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іліндан-1-іл)удиметиламіном, (-)-цис-(3-бензо|1,3)діоксол-5-іліндан-1-іл)удиметиламіном, транс-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іліндан-1-іл)етилметиламіном, -І цис-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іліндан-1-іл)етилметиламіном, цис-(3-(2,3-дигідробензо|1,4Здіоксин-6б-іл)-індан-1-ілідиметиламіном, ме) транс-І3-(2,3-дигідробензо!|1,4Здіоксин-6б-іл)-індан-1-ілідиметиламіном, ко цис-диметил-(З-нафталін-2-іліндан-1-іл)аміном, транс-диметил-(З-нафталін-2-іліндан-1-іл)аміном, Ме, цис-(3-(б-хлорбензо|1,3|діоксол-5-іл)-індан-1-іл)диметиламіном, Ф транс-ІЗ-(б-хлорбензо!|1,3|діоксол-5-іл)-індан-1-іл)диметиламіном, цис-(3-(б-хлорбензо|1,3|діоксол-5-іл)-індан-1-іл|їметиламіном, транс-ІЗ-(б-хлорбензо!|1,3|діоксол-5-іл)-індан-1-ілметиламіном, цис-енантіомер-1-(3-бензо |1,3|діоксол-5-іліндан-1-іл)уметиламіном і цис-енантіомер-2-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іліндан-1-іл)уметиламіном (Ф, або їх кислотно-адитивними солями. ка 5. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль і принаймні один фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. во 6. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для приготування медикаменту для лікування афективних розладів, таких як депресія і тривожні розлади, включаючи генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, посттравматичний стрес, обсесивно-компульсивний розлад, панічний розлад, панічні атаки, специфічні фобії, соціальну фобію і агорафобію. 65 7. Спосіб лікування афективних розладів, включаючи депресію і тривожні розлади, включаючи генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, посттравматичний стрес,
    обсесивно-компульсивний розлад, панічний розлад, панічні атаки, специфічні фобії, соціальну фобію і агорафобію, ссавців, включаючи людину, при якому здійснюють введення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.
    5 . Кк К-4 . . . нов Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 7, 15.07.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (Се) (Се) с (Се) і - -
    с . и? -І (о) іме) ФО 4) іме) 60 б5
UA20040705315A 2001-12-21 2002-12-18 Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors, a pharmaceutical composition based thereon anfd a method for the treatment of affective disorders UA76266C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101939 2001-12-21
PCT/DK2002/000873 WO2003055873A1 (en) 2001-12-21 2002-12-18 Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76266C2 true UA76266C2 (en) 2006-07-17

Family

ID=33547528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040705315A UA76266C2 (en) 2001-12-21 2002-12-18 Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors, a pharmaceutical composition based thereon anfd a method for the treatment of affective disorders

Country Status (8)

Country Link
KR (1) KR20040075904A (uk)
AR (1) AR037936A1 (uk)
BR (1) BR0214987A (uk)
EA (1) EA007655B1 (uk)
IS (1) IS7282A (uk)
PL (1) PL369525A1 (uk)
UA (1) UA76266C2 (uk)
ZA (1) ZA200403970B (uk)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8628644D0 (en) * 1986-12-01 1987-01-07 Lunbeck A S H Intermediates
DK286990D0 (da) * 1990-12-04 1990-12-04 Lundbeck & Co As H Indanderivater
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
GB9315600D0 (en) * 1993-07-28 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9315566D0 (en) * 1993-07-28 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Medicaments
EP0738149B1 (en) * 1994-01-10 2006-11-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 1-aminoindan derivatives and compositions thereof
WO1998055447A1 (en) * 1997-06-05 1998-12-10 Venantius Limited 3-aminoindane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1044184A1 (en) * 1998-01-09 2000-10-18 Pharm-Eco Laboratoires, Incorporated Synthesis of 3-aryl-1-indanamines

Also Published As

Publication number Publication date
IS7282A (is) 2004-05-21
PL369525A1 (en) 2005-05-02
KR20040075904A (ko) 2004-08-30
EA200400846A1 (ru) 2004-12-30
ZA200403970B (en) 2005-08-22
EA007655B1 (ru) 2006-12-29
AR037936A1 (es) 2004-12-22
BR0214987A (pt) 2004-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080119547A1 (en) Aminoindane Derivatives As Serotonin And Norepinephrine Uptake Inhibitors
JP4091648B2 (ja) ２−（１ｈ−インドリルスルファニル）−ベンジルアミン誘導体
EP0103497B1 (fr) Nouveaux dérivés de la xanthine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP4426685A1 (en) Isotopologes, salts, crystalline forms, stereoisomers, of methylone and ethylone and methods of use thereof
NZ200526A (en) 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamine derivatives
CZ256090A3 (cs) Derivát v poloze 8-substituovaného 2-aminotetralinu, způsoby jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití
JPS63277671A (ja) ３−アミノ−ジヒドロ−〔１〕−ベンゾピランおよびベンゾチオピラン
JPH03503411A (ja) 治療上有効なテトラリン誘導体
US20260132108A1 (en) Preparation of mesembrine
EP0457883B1 (en) New bicyclic amino-substituted compounds
JPH04257579A (ja) ４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル基をもつエタノールおよびエタノン誘導体、その製造および治療的応用
AU2007315832A1 (en) A salt of 3-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydrobenzo[d]isoxazol-4-one
JPH05255302A (ja) 新規なクロマニルオキシアルキルアミン誘導体
JPS5862141A (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体
EA007655B1 (ru) Производные аминоиндана в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина и захвата норэпинефрина
CN115819171B (zh) 一种mor受体激动剂合成路线中关键中间体的手性拆分方法
EP0241292A2 (en) 4-substituted octahydroquinolizine analgesic compounds and octahydroquinolizinium intermediates
CZ332195A3 (en) (+)- and (-)-enantiomer of 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole and process for preparing thereof
HK1076809A (en) Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
EA010666B1 (ru) Производные 2-(1h-индолилсульфанил)бензиламина в качестве ssri
EP0427605A1 (fr) Nouveaux dérivés de la morpholine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant