UA76398C2 - Solid compositions containing gamma-aminobutyric acid derivative and method for their manufacture - Google Patents

Description

ліколь, сорбіт і гліцерин, і його естер аліфатичної 17. Спосіб згідно з п.16, який відрізняється тим, кислоти. що одержують твердий фармацевтичний препа- 16. Спосіб згідно з п.15, який відрізняється тим, рат у формі дозованої форми, яка являє собою що одержують композицію, яка являє собою твер- таблетки, порошки, гранули або капсули. дий препарат габапентину, прегабаліну або бак- лофену.

Даний винахід стосується стабілізованої твер- ваннь, таких як епілепсія і їй подібні, розширюєть- дої композиції, що включає 4-аміно-3-заміщену ся дуже значно. похідну бутанової кислоти і способу її одержання. Як відзначалося вище, габапентин є дуже

Крім того, даний винахід стосується твердого ефективним засобом при церебральних захворю- фармацевтичного препарату 4-аміно-3-заміщеної ваннях, таких як епілепсія і їй подібних, при над- похідної бутанової кислоти, що включає стабілізо- звичайно низькій власній токсичності. Проте, ме- вану тверду композицію, і спосіб його одержання. тою збереження очікуваного ефекту, дорослим

Зокрема, даний винахід стосується стабілізо- його призначають звичайно у вигляді однієї денної ваних твердих фармацевтичних препаратів 4- дози 900-180Омг, або, у деяких випадках, у вигляді аміно-3-заміщеної похідної бутанової кислоти, денної дози до 2400мг, розділеної на три призна- включаючи габапентин, прегабалін, баклофен, 3- чення. Таким чином, доза одноразового призна- амінометил-4-циклогексил-бутанову кислоту, 3- чення знаходиться в діапазоні 300-60Омг або, у амінометил-5-циклогексил-пентанову кислоту, 3- деяких випадках, до 800мг. амінометил-4-феніл-бутанову кислоту або 3- Водночас, габапентин має деякі незручності в амінометил-3-феніл-пентанову кислоту у формах застосуванні, пов'язані з тим, що він має надзви- дозування, що включають таблетки, порошки, гра- чайно гіркий смак, а також дуже погану розчин- нули і капсули, а також спосіб їх одержання. ність, у результаті чого для призначення у формі 1--"Амінометил)циклогексан-оцтова кислота, порошку необхідне екстремально високе його до- одна з 4-аміно-3-заміщених похідних бутанової зування. Оскільки рецептуру габапентина розроб- кислоти, що має наступну структурну формулу, ляти дуже важко, у силу його нестабільності, на (описана в Патентах США МеоМе4024175 і 4087544| і закордонні ринки у даний час габапентин поступає була названа "габапентином" - це родова назва, у вигляді капсул, отриманих шляхом простого су- обумовлена структурною приналежністю речовини хого змішування габапентина з необхідними доба- до у-аміномасляної кислоти (англійська абревіату- вками і наступною інкапсуляцією у тверді капсули. ра САВА). Проте, доза одноразового призначення, як н.-сн, СН,УСООН відзначалося вище, становить дуже значну кіль- кість - 300-в0Омг або, у деяких випадках, навіть до 80Омг, для чого необхідні капсули великого розмі- ру: наприклад при вмісті 400мг на одну капсулу,

І варто застосовувати капсули Ме0. Відповідно, роз-

Габапентин легко проходить крізь гематоен- смоктування такої капсули проблематично навіть цефалічний бар'єр. Завдяки цій властивості, цю для дорослого, не говорячи вже про дітей. Хоча речовину застосовують як ліки для лікування де- габапентинові капсули вже є на ринку, усе ще збе- яких церебральних захворювань, таких як деякі рігається необхідність у покращанні і спрощенні форми епілепсії, непритомність і гіпокінезія, а та- способів його призначення, а в клінічних умовах кож черепно-мозкові травми, і, крім того, для пок- існує необхідність у фармацевтичних препаратах ращання церебральних функцій у дуже старих габапентина меншого розміру. пацієнтів. | Сам по собі габапентин являє собою порошок

Більш того, у (патенті США Ме5084479) описа- з поганою стисливістю/пластичністю і плинністю. но, що габапентин використовують для лікування Звичайно для компактизації і флюїдизації таких нейродегенеративних розладів, таких як хвороба порошків застосовують пресування або гранулю-

Альцгеймера, хорея Гентінгтона або хвороба Пар- вання, при цьому, компресійні властивості порош- кінсона і латеральний аміотрофічний склероз. (У ку покращують за допомогою фармацевтичних патенті США Мо 5025035 описано, що габапентин добавок. Проте, багато з добавок, застосовуваних використовують для лікування депресії. У патенті при пресуванні, здатні реагувати з габапентином

США Ме55103811 описано, що цю речовину вико- протягом часу, 3 утворенням д- ристовують для лікування манії і біполярного роз- циклогексилпіролідону (відповідна лактамна фор- ладу. Крім того, передбачається, що ця речовина, ма) шляхом прискорення реакції дегідратації між з анальгетичною активністю, може бути викорис- аміногрупою і карбоксильною групою усередині тана в якості анальгетика. З урахуванням сказано- молекули габапентина. Ця реакція дегідратації тим го, застосування габапентина в якості терапевтич- більше прискорюється, чим більше порошок габа- ного засобу для згаданих захворювань, розладів пентина стиснутий. Більш того, реакція між габа- або станів на додаток до церебральних захворю- пентином і такими добавками протягом часу прис-

корюється ще більше при використанні води або аміномасляна кислота або 4-аміно-3-гідрокси- органічних розчинників у процесі виробництва фа- бутанова кислота, не піддаються реакції дегідра- рмацевтичного препарату. тації, навіть при вмісті в сухому стані, наприклад

З метою безпеки, наявні в продажу капсули при температурі 1057"С більше 2-3 годин, і утво- габапентина стандартизовані по припустимому рення 4-циклогексилпіролідону (відповідна лакта- вмісту лактаму так, щоб до закінчення терміну мна форма) не спостерігається. Іншими словами, збереження він не перевищував 195. Відповідно до 4-аміно-3-заміщена похідна бутанової кислоти, де цього, при виробництві фармацевтичного препа- замісник у 3-й позиції має громіздку структуру, лег- рату необхідно запобігати утворенню лактаму ко піддається реакції дегідратації між аміногрупою шляхом уповільнення реакції дегідратації між амі- і карбоксильною групою усередині молекули. ногрупою і карбоксильною групою усередині моле- У зв'язку з вищесказаним, для лікарських за- кули габапентина. З іншого боку, існує попит на собів, які являють собою 4-аміно-3-заміщені похід- малорозмірні форми дозування для більш легкого ні бутанової кислоти, включаючи габапентин, що розсмоктування, як це обговорювалося вище. За мають структурно громіздкий замісник у своїй 3-й цих умов, протягом багатьох років були випробу- позиції, бажані нові фармацевтичні препарати, що вані різні способи. Проте, ці спроби не були успіш- містять згадані засоби, які можуть бути компакти- ними або тому, що в силу великої кількості доба- зовані або флюїдизовані в такі форми дозування вок утворювалися великорозмірні капсули, або як таблетки або гранули, і могли б мати стабіль- тому, що утворювалася занадто велика кількість ність, яку можна порівняти з наявними в даний час лактаму, або за обох цих причин. у продажу фармацевтичними препаратами, вклю-

Нестабільність, подібна тій, з якою стикаються чаючи наявні в продажу габапентинові капсули, і при виробництві препарату габапентина, також спосіб їх одержання. спостерігається і з іншими похідними 4-аміно-3- Нами були проведені серйозні дослідження заміщеними похідними бутанової кислоти, струк- для розв'язання згаданої вище проблеми, і зреш- турними аналогами габапентина, що мають струк- тою ми виявили, що деградація 4-аміно-3- турно громіздкі замісники по положенню 3, подібно заміщених похідних бутанової кислоти, включаючи габапентину. габапентин, завдяки утворенню лактаму в ході

Наприклад, 4-аміно-3З-п-хлорфеніл-бутанова одержання і збереження препарату, може бути кислота, яка представлена наступною структурною відвернена шляхом блокування випарювання і формулою і має назву "баклофен" як родове ім'я, руху дуже малих кількостей залишкової води у с1 твердих композиціях, що містять 4-аміно-3- заміщені похідні бутанової кислоти, отриманих незалежно від використаних способів формулю- вання, що ефективним є додавання зволожувача, як стабілізатора, що запобігає деградації і що тве- нон-нос-сн-сн,-соон рда композиція, що містить 4-аміно-3-заміщену і 5-метил-З-амінометил-гексанова кислота, похідну бутанової кислоти, стабілізована згаданим представлена наступною структурною формулою і зволожувачем і твердий фармацевтичний препа- яка має родову назву "прегабал" рат, що містить згадану композицію, такою як таб- сно -СНіСнІ) летки, гранули і їм подібні, мають відмінну стабі- льність при збереженні, на основі чого і був

Нононос-сеносноєоон виконаний даний винахід. також є лікарськими засобами, які також пога- Даний винахід стосується стабілізованих тве- но стискуються, формуються і флюїдизуються як рдих композицій, що містять 4-аміно-3-заміщені габапентин. Пресування або гранулювання, засто- похідні бутанової кислоти, що включає 4-аміно-3- совувані для компактизації або флюїдизації лікар- заміщені похідні бутанової кислоти загальної фор- ських засобів можуть бути більш ефективними із мули застосуванням фармацевтичних добавок. Проте, багато з добавок, застосовуваних при пресуванні, МьсниС-сТСООоН здатні реагувати з габапентином протягом часу, з в/в, утворенням 4- циклогексилпіролідону (відповідна Де лактамна форма) шляхом прискорення реакції Ві означає атом водню, гідроксильну групу, дегідратації між аміногрупою і карбоксильною гру- метильну групу або етильну групу; пою усередині молекули речовини. Ця реакція Аг означає одновалентну групу, обрану зі спи- дегідратації тим більше прискорюється, чим біль- ску: ше порошок габапентина стиснутий, і ще більш лінійна або розгалужена алкільна група, що прискорюється при використанні води або органіч- містить від З до 8 вуглецевих атомів; них розчинників у процесі виробництва фармацев- лінійна або розгалужена алкіленова група, що тичного препарату, як і у випадку габапентина. містить від З до 8 вуглецевих атомів;

Можна сказати, що механізм деградації шляхом лінійна або розгалужена алкільна група, що самоконденсації є особливістю /4-аміно-3- містить від З до 8 вуглецевих атомів, які одноразо- заміщених похідних бутанової кислоти, що мають во або дворазово заміщені атомом галогену, три- структурно громіздкі замісники у своей 3-й позиції. фторметильною групою,

На противагу цьому, похідні у-аміномасляної гідроксильною групою, алкокси-групою, алкіл- кислоти, що не мають взагалі або мають менш тіо-групою, аміно-групою, нітро-групою, оксо- громіздкі замісники, у своїй 3-й позиції, такі як у- групою, карбоксильною групою або карбоалкокси-

групою; карбоалкокси-групою; циклоалкільна група, що містить від З до 8 ву- циклоалкенільна група, що містить від 5 до 8 глецевих атомів; вуглецевих атомів, або циклоалкандієнільна група, циклоалкільна група, що містить від З до 8 ву- що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, де одна з глецевих атомів, які одноразово, дворазово або метиленових груп (-СНег-) у згаданому циклоалке- триразово заміщені атомом галогену, трифторме- нільному кільці або циклоалкандієнільному кільці, тильною групою, гідроксильною групою, алкільною заміщена на -О-, -МН-, -М-, -5-, -50- або -5(0)2-; групою, алкокси-групою, алкілтіо-групою, аміно- циклоалкенільна група, що містить від 5 до 8 групою, нітро-групою, оксо-групою, карбоксильною вуглецевих атомів, або циклоалкандієнільна група, групою або карбоалкокси-групою; що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, де одна з конденсована кільцева група, утворена злит- метиленових груп (-СНе-) у згаданому циклоалке- тям в орто-положенні фенільного кільця з циклоа- нільному кільці або циклоалкандієнільному кільці, лкільною групою, що містить від 4 до 8 вуглецевих заміщена на -О-, -МН-, -ІМ-, -5-, -90- або -5(0)2-, і атомів; одна або дві із незаміщених метиленових груп (- конденсована кільцева група, утворена злит- СнНо-) є одноразово або дворазово заміщеними тям в орто-положенні фенільного кільця з циклоа- атомом галогену, трифторметильною групою, гід- лкільною групою, що містить від 4 до 8 вуглецевих роксильною групою, алкільною групою, алкокси- атомів, де згадане фенільне кільце одноразово, групою, алкілтіо--групою, аміно-групою, нітро- дворазово або триразово заміщене атомом гало- групою, оксо-групою, карбоксильною групою або гену, трифторметильною групою, гідроксильною карбоалкокси-групою; групою, алкільною групою, алкокси-групою, алкіл- конденсована кільцева група, утворена злит- тіо-групою, аміно-групою, нітро-групою, карбокси- тям в орто-положенні фенільного кільця з циклоа- льною групою або карбоалкокси-групою; лкільною групою, що містить від 5 до 8 вуглецевих конденсована кільцева група, утворена злит- атомів, де одна з метиленових груп (-СНе-) замі- тям в орто-положенні фенільного кільця з циклоа- щена на -О-, -МН-, -5-, -50- або -5(0)2-; лкенільною групою, що містить від 5 до 8 вуглеце- конденсована кільцева група, утворена злит- вих атомів, або з циклоалкандієнільною групою, тям в орто-положенні фенільного кільця з циклоа- що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів; лкільною групою, що містить від 5 до 8 вуглецевих конденсована кільцева група, утворена злит- атомів, де одна з метиленових груп (-СНе-) замі- тям в орто-положенні фенільного кільця з циклоа- щена на -О-, -МН-, -5-, -50- або -5(0)2-, і де згада- лкенільною групою, що містить від 5 до 8 вуглеце- на кільцева фенільна група є одноразово або дво- вих атомів, або з циклоалкандієнільною групою, разово заміщеною атомом галогену, що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, де згада- трифторметильною групою, гідроксильною групою, не фенільне кільце одноразово, дворазово або алкільною групою, алкокси-групою, алкілтіо- триразово заміщене атомом галогену, трифторме- групою, аміногрупою, нітро-групою, карбоксильною тильною групою, гідроксильною групою, алкільною групою або карбоалкокси-групою; групою, алкокси-групою, алкілтіо-групою, аміно- конденсована кільцева група, утворена злит- групою, нітро-групою, карбоксильною групою або тям в орто-положенні фенільного кільця з циклоа- карбоалкокси-групою; лкенільною групою, що містить від 5 до 8 вуглеце- алкілциклоалкільна група, де згаданий цикло- вих атомів, або циклоалкандієнільною групою, що алкіл містить від З до 8 вуглецевих атомів і зв'яза- містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, де одна з ний з алкіленовою групою, що містить від 1 до 4 метиленових груп (-СНег-) у згаданому циклоалке- вуглецевих атомів, що необов'язково перемежо- нільному кільці або циклоалкандієнільному кільці вуються -О-, -5- або -55-; заміщена на -О-, -МН-, -М-, -5-, -50- або -5(0)2-; алкілциклоалкільна група, де згаданий цикло- конденсована кільцева група, утворена злит- алкіл містить від З до 8 вуглецевих атомів, зв'яза- тям в орто-положенні фенільного кільця з циклоа- ний з алкіленовою групою, що містить від 1 до 4 лкенільною групою, що містить від 5 до 8 вуглеце- вуглецевих атомів, що необов'язково перемежо- вих атомів, або циклоалкандієнільною групою, що вуються -О-, -5- або -55-, Ї одноразово, дворазово містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, де одна з або триразово заміщений атомом галогену, три- метиленових груп (-СНег-) у згаданому циклоалке- фторметильною групою, гідроксильною групою, нільному кільці або циклоалкандієнільному кільці алкільною групою, алкокси-групою, алкілтіо- заміщена на -О-, -МН-, -ІМ-, -5-, -90- або -5(0)2-, і групою, аміно-групою, нітро-групою, оксо-групою, де згадане фенільне кільце є одноразово або дво- карбоксильною групою або карбоалкокси-групою; разово заміщеним атомом галогену, трифторме- циклоалкільна група, що містить від 5 до 8 ву- тильною групою, гідроксильною групою, алкільною глецевих атомів, де одна з метиленових груп (- групою, алкокси-групою, алкілтіо-групою, аміно-

СнНе»-) заміщена на -О-, -МН-, -5-, -50- або -5(0)2-; групою, нітро-групою, карбоксильною групою або циклоалкільна група, що містить від 5 до 8 ву- карбоалкокси-групою; глецевих атомів, де одна з метиленових груп (- алкілциклоалкільна група, де згаданий цикло-

СнНе-) заміщена на -О-, -МН-, -5-, -50- або -5(0)2-, і алкіл містить від 5 до 8 вуглецевих атомів і зв'яза- одна або дві із незаміщених метиленових груп (- ний з алкіленовою групою, що містить від 1 до 4

СНо-) є одноразово або дворазово заміщеними вуглецевих атомів, що необов'язково перемежо- атомом галогену, трифторметильною групою, гід- вуються -0-, -5- або -55-, а одна з метиленових роксильною групою, алкільною групою, алкокси- груп (-СНе-) у згаданому циклоалкільному кільці групою, алкілтіо-групою, аміно-групою, нітро- заміщена на -О-, -МН-, -5-, -50- або -5(0)2-; групою, оксо-групою, карбоксильною групою або алкілциклоалкільна група, де згаданий цикло-

алкіл містить від 5 до 8 вуглецевих атомів і зв'яза- тильною групою, гідроксильною групою, алкільною ний з алкіленовою групою, що містить від 1 до 4 групою, алкокси-групою, аміно-групою, нітро- вуглецевих атомів, що необов'язково перемежо- групою, оксо-групою, карбоксильною групою або вуються -О-, -5- або -55-, а одна з метиленових карбоалкокси-групою і одна з метиленових груп (- груп (-СНег-) у згаданому циклоалкільному кільці СНаг-) у згаданому циклоалкандієнільному кільці заміщена на -О-, -МН-, -5-, -50- або -5(0)2-, і одна заміщена на -О-, -МН-, -М-, -5-, -80- або -5(0)2-; або дві незаміщені метиленові групи (-СНг)- є од- алкілфенільна група, де згадана фенільна гру- норазово, дворазово або триразово заміщеними па зв'язана з алкіленовою групою, що містить від 1 атомом галогену, трифторметильною групою, гід- до 4 атомів вуглецю, що необов'язково перемежо- роксильною групою, алкільною групою, алкокси- вуються -О-, -5-, або -55-; алкіл-О-, -5-, або -55- групою, алкілтіо-групою, аміно-групою, нітро- фенільна група, де фенільна група зв'язана з алкі- групою, оксо-групою, карбоксильною групою або леновою групою, що містить від 1 до 4 вуглецевих карбоалкокси-групою; фенільна або нафтильна атомів, через -О-, -5- або -55-; -0О-, -5- або -55- група; фенільна група, заміщена метилендіокси- фенільна група; дифеніламіно-група; групою; алкілфенільна група, де фенільна група зв'я- фенільна або нафтильна група, яка є однора- зана з алкіленовою групою, що містить від 1 до 4 зово, дворазово або триразово заміщеною атомом вуглецевих атомів, що необов'язково перемежо- галогену, трифторметильною групою, гідроксиль- вуються -О-, -5- або -55-, Ї одноразово, дворазово ною групою, алкільною групою, алкокси-групою, або триразово заміщена атомом галогену, три- аміно-групою, нітро-групою, карбоксильною гру- фторметильною групою, гідроксильною групою, пою, фенокси-групою, фенілметокси-групою, фені- алкільною групою, алкокси-групою, аміно-групою, лметокси-групою, де фенільне кільце одноразово нітро-групою, або карбоксильною групою; заміщене атомом галогену, трифторметильною алкіл-О-, -5-, або -55-фенільна група, де фе- групою, алкокси-групою, аміно-групою, нітро- нільна група зв'язана з алкіленовою групою, що групою, карбоксильною групою або карбоалкокси- містить від 1 до 4 вуглецевих атомів, через -О-, -5- групою, циклоалкілметокси-групою, що містить від або -55- і одноразово, дворазово або триразово до 8 вуглецевих атомів у циклоалкільному кільці, заміщена атомом галогену, трифторметильною циклоалкенілметокси-групою, що містить від 5 до 8 групою, гідроксильною групою, алкільною групою, вуглецевих атомів у циклоалкенільному кільці, алкокси-групою, аміно-групою, нітро-групою, або циклоалкандієнілметокси-групою, що містить від 5 карбоксильною групою; до 8 вуглецевих атомів у циклоалкандієнільному -0-, -5- або -55-фенільна група, де фенільна кільці, циклоалкілметокси-групою, де одна з мети- група одноразово, дворазово або триразово замі- ленових груп (-СНе-) у згаданому циклоалкільному щена атомом галогену, трифторметильною гру- кільці, що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, пою, гідроксильною групою, алкільною групою, заміщена на -О-, -МІН-, -5-, -50- або -5(0)2-, цик- алкокси-групою, аміно-групою, нітро-групою, або лоалкенілметокси-групою, де одна з метиленових карбоксильною групою; або груп (-СНег-) у згаданому циклоалкенільному кільці, Кі ї Ко разом із вуглецевим атомом, до якого що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, заміщена вони приєднані, можуть формувати двовалентні на -О-, -МІН-, -М-, -5-, -50- або -5(0)2-, циклоалка- групи, обрані зі списку: ндієнілметокси-групою, де одна з метиленових циклоалкіліденова група, що містить від 5 до 8 груп (-СНо-) у згаданому циклоалкандієнільному вуглецевих атомів; циклоалкіліденова група, що кільці, що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, що однора- заміщена на -О-, -МН-, -М-, -5-, -50- або -5(0)2-, зово, дворазово, триразово або чотириразово за- циклоалкілметокси-групою, що містить від 5 до 8 міщені атомом галогену, трифторметильною гру- вуглецевих атомів у циклоалкільному кільці, де пою, гідроксильною групою, алкільною групою, згадане циклоалкільне кільце одноразово алкокси-групою, алкілтіо--рупою, циклоалкільною заміщене атомом галогену, трифторметиль- групою, фенільною групою, аміно-групою, нітро- ною групою, гідроксильною групою, алкільною гру- групою, або карбоксильною групою; пою, алкокси-групою, аміно-групою, нітро-групою, циклоалкіліденова група, що містить від 5 до 8 карбоксильною групою або карбоалкокси-групою і вуглецевих атомів, де одна з метиленових груп (- одна з метиленових груп (-СНе-) у згаданому цик- СнНе-) у циклоалкільному кільці заміщена на -О-, - лоалкільному кільці заміщена на -О-, -МН-, -5-, - М н-, -5-, -50- або -5(0)5-; 5О- або -5(0)2-, циклоалкенілметокси-групою, що циклоалкіліденова група, що містить від 5 до 8 містить від 5 до 8 вуглецевих атомів у циклоалке- вуглецевих атомів, де одна з метиленових груп (- нільному кільці, де згадане циклоалкенільне кільце СнНе-) у циклоалкільному кільці заміщена на -О-, - одноразово заміщене атомом галогену, трифтор- М н-, -5-, -50- або -5(0)2-, і одна або більше неза- метильною групою, гідроксильною групою, алкіль- міщених метиленових груп (-СНе-) у циклоалкіль- ною групою, алкокси-групою, аміно-групою, нітро- ному кільці одноразово, дворазово, триразово або групою, оксо-групою, карбоксильною групою або чотириразово заміщені атомом галогену, трифто- карбоалкокси-групою і! одна з метиленових груп (- рметильною групою, гідроксильною групою, алкі-

СнНег-) у згаданому циклоалкенільному кільці замі- льною групою, алкокси-групою, алкілтіо-групою, щена на -О-, -МІН-, -М-, -5-, -30- або -5(0)2-, або аміно-групою, нітро-групою, оксо-групою, карбок- циклоалкандієнілметокси-групою, що містить від 5 сильною групою або карбоалкокси-групою; до 8 вуглецевих атомів у циклоалкандієнільному циклоалкеніліденова група, що містить від 5 до кільці, де згадане циклоалкандієнільне кільце од- 8 вуглецевих атомів або циклоалкандієніліденова норазово заміщене атомом галогену, трифторме- група, що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів;

циклоалкеніліденова група, що містить від 5 до танової кислоти, які являють собою твердий фар- 8 вуглецевих атомів або циклоалкандієніліденова мацевтичний препарат у таких формах дозування групи, що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, як таблетки, порошки, гранули або капсули. одноразово, дворазово, триразово або чотирира- Крім того, даний винахід стосується способів зово заміщена атомом галогену, трифторметиль- одержання твердих композицій, що містять 4- ною групою, гідроксильною групою, алкільною гру- аміно-3-заміщені похідні бутанової кислоти, що пою, алкокси-групою, алкілтіо-групою, представляють собою сполучення 4-аміно-3- циклоалкільною групою, фенільною групою, аміно- заміщеної похідної бутанової кислоти, що має за- групою, нітро-групою, оксо-групою, карбоксильною гальну формулу групою або карбоалкокси-групою; ціклоалкеніліденова група, що містить від 5 до у 8 вуглецевих атомів або циклоалкандієніліденова й , групи, що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, де (де РІ ії 2 визначені як зазначено вище) із одна з метиленових груп (-СНг-) у циклоалкеніль- зволожувачем і, якщо необхідно, допоміжним ком- ному кільці або циклоалкандієнільному кільці за- понентом для виробництва фармацевтичного пре- міщена на -О-, -МН-, -М-, -5-, -50- або -5(0)2-; парату. циклоалкеніліденова група, що містить від 5 до Даний винахід, крім того, стосується способів 8 вуглецевих атомів або циклоалкандієніліденова одержання твердих композицій, що містять 4- групи, що містить від 5 до 8 вуглецевих атомів, де аміно-3-заміщені похідні бутанової кислоти, які одна з метиленових груп (-СНг-) у циклоалкеніль- являють собою твердий фармацевтичний препа- ному кільці або циклоалкандієнільному кільці за- рат у таких формах дозування як таблетки, порош- міщена на -О-, -МН-, -М-, -5-, -80- або -5(0)»2- і ки, гранули або капсули. одна або більше незаміщених метиленових груп (- Крім цього, даний винахід стосується стабілі-

СНг-) У циклоалкенільному кільці або циклоалкан- зованих твердих композицій, що містять 4-аміно-3- дієнільному кільці одноразово, дворазово, трира- заміщені похідні бутанової кислоти, і, крім того, зово або чотириразово заміщені атомом галогену, містить нейтральні амінокислоти. трифторметильною групою, гідроксильною групою, 4-Аміно-3-заміщені похідні бутанової кис- алкільною групою, алкокси-групою, алкілтіо- лоти, які можуть бути стабілізовані згідно з даним групою, аміно-групою, нітро-групою, оксо-групою, винаходом, включають речовини, наведені в на- карбоксильною групою або карбоалкокси-групою; ступних таблицях 1 і 2. конденсована кільцева група, утворена шля- хом злиття в орто-положенні фенільного кільця з Е врвяавт циклоалкіліденовою групою, що містить від 4 до 8 неюкноуаннохНИ вуглецевих атомів; анна аа а конденсована кільцева група, утворена шля- пенні сн ши в хом злиття в орто-положенні фенільного кільця з : фа п а но п вуглецевих атомів, де фенільне кільце одноразо- н- пе чинни ше шини ни во, дворазово, триразово або чотириразово замі- -- Пенн м пінні півдня В щене атомом галогену, трифторметильною гру- ї пи денртннтння шах вен ння нн пою, гідроксильною групою, алкільною групою, 00300007 алкокси-групою, Континент ЕН дин пищЯ ; : Н я НИХ У каное них ЯН алкілтіо--групою, аміногрупою, нітро-групою, ! ме ' : : і карбоксильною групою або карбоалкокси-групою; ПОКИ НИКА сен: НН НИКА конденсована кільцева група, утворена шля- ! щш-й : Не М Я хом злиття в орто-положенні фенільного кільця з иа и ИН НА НИ циклоалкеніліденовою групою, що містить від 5 до НОВО ВИН НИ ква влослнн МКАС 8 вуглецевих атомів або циклоалкандієнілідено- ! я нини ни вою групою, що містить від 5 до 8 вуглецевих ато- пон пи п ож нн М ни мів; пн п век пи в ж, конденсована кільцева група, утворена шля- ' ко, ! : : і хом злиття в орто-положенні фенільного кільця з ши ши ни циклоалкеніліденовою групою, що містить від 5 до и и В Сн 8 вуглецевих атомів або циклоалкандієнілідено- | су ті пи вою групи, що містить від 5 до 8 вуглецевих ато- Я З : Я : : мів, де згадане фенільне кільце одноразово або 000 дворазово заміщене атомом галогену, трифторме- Е Он ше «одних ОО тильною групою, гідроксильною групою, алкільною і р : | | : групою, алкокси-групою, алкілтіо-групою, аміно- | А : : ! групою, нітро-групою, карбоксильною групою або те і : Я карбоалкокси-групою; зволожувач; і, якщо необхі- не пон вин НИ я дно, допоміжний компонент для виробництва фа- плпонинин ння пи нн ен и рмацевтичного препарату. пн нн они нн

Даний винахід також стосується твердих ком- на ан пава В позицій, що містять 4-аміно-3-заміщені похідні бу-

Продовження таблиці 1 і фанти : : дин Н Н рок в3Я - т Н ; р пря ос и У ров ер ж сит і

Н дон Е : Не : ! ! НК Й НН Н

Н лм ї Н МК Н ? шн Мк ях : і щи : Н а ! | і х зе дров : ше Іа пи НО ши ро те з тро ! ! м НИ : ї вон Н Н : ши ша і 4 рення 00 они ша рот ї що нок

Н М й : Н Мати Н Н і нен и і гіганта іпатутатаааанат тати нави Дунаівнічнатазетдиатяятвкініня те тнантий ' ас ДІМ Й ш ту ГТ У ! : і т М нн, реумия Н ї Мо : Н І - МК , В у.

М Й Н й жі ром симутхиия -м на

Н : : 5 : 1 і ни зи тут !

Н : іо Н і І їй Бл Н ! к ПИ : ! І . й и. . !

Н ра о : . і Н -В сит пи, -В - зу ! : МЕТ : Н ! і Нд, МНКою : ря Би: нин ни ин НН ово ве бос ще ! ї : ! ванни ; : ! СА нити і .: их : В. т ис Н д. Н : т ! пеня Е й КО : Н ! д УЧИ ЧИЯ х че Н

Й мя ї : вновани : Н роса ни Кк нт

Бо : . пихи оту тини жи джию окон она Н нн ее не Деу ! ни нн ин п нн Н ще де ! : КО имя Н Кк Н ау й! : Й Н й . - Н : -- ! : ва ! ро селу Б. Н Н 1 отри : 1 дна ни Н миши Н ' Нечщ : ! ци дих Н Й й Й і

Й Н Н Е Н -Н Ач Кт КИ !

Н я. Вк «я кі Мо нинннннтнннттннттнттчянтеттн тн нтт няття тата тт

І 7 Н Н пггггттетітт тт ження пови й 7 1 неї в х н. | Ї мем ня У я

Н ре робле Н і « . я ; 1

Н А Го; ! віЕ дує їх тку. я '

Н р і НЕШУ ори тя 1 : й Н мити Не : я : ; ; . і ву пит ; : ер: що І. в Е й Е : ; : ! : н-я Се | Побуту нх и і і ГУ АХ Вл і Н хе й Гчя й к д їх м :

Н я- і і пет НАШЕ ни і тр н. я не ! ПО сн І

Н х 1 |! НежИНЯ «г і й ух й . ! | дин ши і т я. гор ша. : бий

Я Кот и і : " :

Н -х і: Н й . . ! і х м. | се н. есе УААН г

Н пня і НА КУЩ Н : НИ Н Н а кеана я і : дк | Н 7 Н ї ей й но і Н і

Е ТВ в ! : несаенаниня во Й І

Н в Ш ! і ОО . : 7 і ї узи і

Н мі і Н Н бордо: ря ок і

Не Н Н дояве Й тору ко п нн но ше а ЗШ і

Ж | Поожтиу с : я Н , Арон Н

І Е до! ! щи . і ! я Щ ! ї ! ше ци м хх че зе же М. : : -і ; ' удийнняї хиб ! окр і р жі і яАЮТТТТТАЙТТЕТІДЮТ он нн нн нн нн нн і : МД ді і : - и, ! Бі (- К-я «й Н ; Н : і ва Що і Й . . Й , і ! у : ! в

ОКУ те Ще г А ва м НЕ пи щихх Н

З | ! Я м щі : : МК ! ! г к: ту я! | нн нн нн в нн ! Мах ше і Н сну, Н Н КИМ НВ ;

Н п Н | : ОМ і ! Кене, т ях Й ї. Жкктаю, ура Н т Кк.

Н ! Н : яд і і

Га й Со ще яру, я я : ГО КУ : і : КО яку : Н дод Н

Н - : : Й От ! Н М.М й :

Я во я | ше Ж ши а дае : ! ! і : ме. : ї ЩО лсчцеі Н

Н ролей вк. реа о у Н : КО нх, Н : ниття і і Со 5 Н : : ва Н : :

Яд. т ' о и в п п а м

Я Н : Н - Й - Н : І Я І Я сф ! ши чи рак ві І : Н її. Я т !

Н ножни КО й : Я ! : ій Н

Н ан і: : рос - ро: дж

Н « : Н Н : пив Н : о меч НЯ й в ! ' Ер : ява

Н ЩЕ .-Х, і | : тд : ! ! хв г мах іх Н Я : па ит : : пуд ня Н

Н вуж . жит. У Н : Н ту 1 : Н й Н

Би й ГАЙ : : нак ще | : ' . Кеяцучнтнми п о ин нн в ння меди нен п. пу щ Н ї м : ТЕ ТЕ В : щі ! туї Її і я ня ' | шо шк ШЕ

Продовження таблиці 1 ї мо т: вк «У Н рення Н п Бі в

Н гу тре я йти дя жі шв я БОС ве: ши

Н вул пи і і : ТК ! ' Ко і і шиї Н пгт атетвчнннчня В ; М : ! сх уже р хх реч пк й і і : У п ше х Н : НЕ їх ті ! : й : : -к ЖЖ і

Н зах Уткін, ї : Н шо : : а :

Н Н В В І Н 1 : : БЯ Н пішки : . Й Н ро де ббнтюртттння дюттт деден пий хр ко чия Й 4 і і р : пої МАО ! гл полин я-- | : - А : Н пу т Н

І зубки Гради Н : Са : ; 2 ОХ Н : Ії е щит Н ешчланкчаяниьий що Н Н і Я з не М рати в. : Н Й - дже Н «Н Н шх ях Ї

І мой НИЗ : Н : 07 Н : пу муху Й 1 і зни тт і фанти нниннния : Н 5 - ! щи що: й й ! я ок федри нн рррннннння 4 : НЕ пит шо ! : нах і Понкуйни у і і іди і : ! Теж Й ! й і : ГоОТя пер Ук | : і о дня Ин жк Я і хе й пн ! і і й Е : екріжсних і оте и ! пух ої Н : Ба ни и ех І

М ИН ! : : моя : І Ек я і ви й і : й : Е я й з є Н Кен ями юю нти т х ч ря о ій ж ні ! : ач 7 св З

Н . ! : : з : В : ій що 7 закодя я Н : : ух Н :

І корджлю м я че в щ- | и Я Я і ! НИ Ву Я: нн нн нн нн і

Тіни ших і Н ранах ОМ: ва

СТ УТ у : Н плоди 1 Н лико Ж Н

Бони «й А З: БО пн ни пи вн

Ж: вежу мив юю нити ння, : Н Н хі : : й : на : її й у пиинисжннинми Дитини, ; Мт : : ва Н я : Сода ! ; -й ! ! що : ц : : Бр Н Н Н Н Бо : : ; нн НН Н Н тт І як пледи десни нин ; Унннне ПТ ТИМИ

Я ой Я : Б : і Е І що М

Н Й : : : Й : ат, ве ух НА і фея етно Н ' Я ви ли І Щодежмх жо: : Фу т БО : Побрукечиме НИХ | і й і і » й : й НИ у: Я Н ях : й Н м диня удджнтянат листя : і І Н янЖ Деми мк ИжХ і ! неукх пен ши они нн АННКОВНн подо Н ня ж і : ча пи нн нин нн | ух бот й Н

Н чи : : я : м І де их ї. уд І : ї в ї ! рон : | і МИ шу» ше

Н вх ни Н Тунмея БЖ Н ка т т. а і : що Н : ША Н : і УС й. щі і : 0 : : їн : Н Н т пн денне і їй Н Н : і ! СУС !

С редут тку пеки А Я Би Я их - ! і сей мя : : ори ро і що ел :

Н п. Й Н Ул Н | | хе Н фронентеннймнія нні жу ! по я НЯ в Мк ! як ОО -щ пи ЯН: і пу шинка их ! ши : : Ди | : : є ! : но фослятянняиданинчненитиет о фетднтов М : Н ! дк шо пк, -- 1 ! шо речення жив ! нку дн пе дит її пу : і Гори ОВ | и Що | ! и : Н що : Н Н Що І нен а Н я ху дит я

Мінннннкння гли тк рої і 2 ! Щі :

Н як МЕ с ши ! кн ех ті

А ян : : Я : ; Н ЩО пе дув чо :

Н 5.5 ї : шо Н Н Н бе ве 7 Н і ЖК і : їй : ! ! і фони Н : : Н Ходи, ; ' мл Я ОО р БО і ная бу дис уник ше

Й : Н : Н Дитини тити Кв ПТ. ан нн нн Я і Енн ин вн нн нн

І шк ке В р ни Код ви МАВ "ке й ! а. : ння : 0 Н о-аО: Вик кни тан нн о нин Н че - : | а : | вн ние Ол вчи : ни нн ВН : Й оо. А ин нн пн нн ик : чав НЕ ом ни реве Порійслий і Ні ткани ! : хо ! | ту. : олег сеєвеєею ст шу канві

Копил : : ЩІ : Н Н пЕІ ТЕ рве й ПИЛИ : і ШИ ин нн нн в ння 4 Н КО х СНО Я «Сх : пипинитиО ТТН

І мо жи иа пн ке шк і Я : : -у й і

Н ї-х Н Н М 0 ї ан т нн ни х ї - Н і или | : Н Н б Я ЖЕ пор кн нн нан ; ди ррннннниинняя ПИМИ. ние -- й ТЕ ях ! ! яко Я ЕІ ХЕ пет і : -2 : : пут Н ! хек ДИ : : ех : Н Пе ен ни они Зфідтллллиитлилялик, пт 1 ж. : Н поему : ! ОМА: мк Ки дути пдлтллнняй й піддані й ! Й Ї : і ро зу й і : -ї й : БК : : ' ї - Ї : тки ї

Н СЯ і : 7 Н : : Н -Х їх : - ї : ач Я її ї пБЕ зішжтян рентних : Н Шо мех КН Я М ХВ УТ ту ку й : : --к ж. І х ! ! : Кя а : гів : КМ ! і ? вх. ! Мн і ше ї їй і і : лев а Я М ! - т : : СЯ й : Ту : і релттддериявитин. й : й щ-Я і ! дек : : Б : ТК Н Ку дняніннняя - : : я Ї

М -я : : Й : ! Бі -е ЯМКУ т

Ситтитти Донненнмі нини ЗЛП : Бо

Продовження таблиці 1 ї шк ІННУ х ОН і : «МОМ па ' Шк Я і о ! Н Пон ФУНИНО ЗШ шин нн нн нн ни НН нн нини кни не

Тім тт і Н й еле ни тую : пня РОМ км Й НО. ! феланаюавіюнтлячвтттлиніттттнтитиянитінтятюнинттіжяя в нт ня ттнти тітки ти нт і ЕН ПИ І : і і : : МОБ м НЕ

Ї пря пава: пн ОощУ з

Н п : : ЕТ : :

Н Моя і Н дм : !

Таблиця 2

Мнискеик нин се т 8 по помили и вини 1 з : ше ту

Н ве а Я : те : ше Н

Н и Н пут : Н о ше ох, Н : Шо : ран Н Н ШИТМ : АТ Н і ще : ШО і ! ит : Ж ! г Хо Н поли: | Н щи : Н і ша : хі ! : Мом : Се Я і и меси ! Н СИХ ше пн ! ки Н Як ! : АХ : ЗАТ Н : тя Е мн Н і хх : Н

Н : бк-я Н Н АХ : У Н ' рес ї Плух 1 Н я їн ! -я Н

Н Ждн : м У Н ! ОК : ки а ї

Н й : ' М а : хх : : вели : ї ! і ях : і : реч : мя Е Н Х й : Н ; ро : КЕ: : ! ач : Н

Е ро : Ж В Я і Й меч Н

Н птеи : г ' Н ик : Мен ї хл : Мои | | ко Е Ж і ! ЯКУ : Я Н . о У Н Ка вч ї : жи - : ях : , ж ана Н Б х Н

Н я : 2-й і : ккОй : яко Н : : тю ї ' м. ше : же : : Кк : вуду Н Ан Ку Н 1 чи Чек . | : што : и ! і якЙ і | я : М - ше ск й ! Ка сяк Н | мк : й 1 : ож Тх ! Н СЯ : сх і : У КИ Н Н ей : ! : ка ше ! Н : : : йо ЗАТ люк Н 1 с ще ! ща х Н : Нова ж в: кома ї ї Одне Н Ой : ! 5 ще ! | ща : но ! і з і : оди Я Ху х ! і ч ; схе Я ! хх ! АК і

Р; б і і ВІК : АК і бек чию Н Н НН КУ : к з і - і : зак Мних : сю І ' нет в Н Н : ї

Н Бе й Н Н хе : ее щи ІЗ

І ма хо Н 1 Кн х Н ОА : й бе і І ик х Я м- :

Н шо : й ї чай : і ! Як М: і цей ух, : ех : і У ! тех Її зай :

Ах яко : ві 1 ваш ! : дя і : їх ех ще хе Н х тк 1

Н - ! ! Ж : ! ! сх о Н Н них : Н ! Ко Хо ! ! г : ух ! і п.- ка і і а : ай М Н

Н Коен мю я Н ! Хек Н моя Н

Я АЙ мк БУ х : і : зи : те их !

Н Ук ! і ших : дини А ! ! щи ЗТ ие Н Н ен й

Н й х Я ря | ! : Ї у х

Н Ай - Й ! Маийня

Е . от і і Н м і У лев і І : С

Як Н Н : Я

Даний винахід представляє надзвичайно ефе- стабілізатор додають у формі його розчину у воді ктивний стабілізуючий засіб, для виробництва фа- або органічному розчиннику, такому як спирти і їм рмацевтичних препаратів, що містять 4-аміно-3- подібні, у результаті чого для рівномірного покрит- заміщену похідну бутанової кислоти з громіздким тя поверхні порошку 4-аміно-3-заміщеної похідної замісником у його 3-й позиції, як було показано бутанової кислоти цілком достатньо малої кількос- вище, і засіб даного винаходу є надзвичайно ефе- ті стабілізатора. ктивним при одержанні фармацевтичних препара- На стадії гранулювання, із застосуванням зга- тів, наприклад, габапентина, прегабаліна, бакло- даної флюїдизувальної грануляції процес можна фена, З-амінометил-4-циклогексил-бутанової проводити з додаванням до порошку 4-аміно-3- кислоти, З-амінометил-5-циклогексил-пентанової заміщеної похідної бутанової кислоти стабілізува- кислоти, З-амінометил-4-феніл-бутанової кислоти, льного розчину, як описано вище і, якщо необхід-

З-амінометил-5-феніл-пентанової кислоти і т.д. но, сполучного компонента, такого як кукурудзяний

Зволожувач, який може бути застосований у крохмаль, похідні целюлози, (наприклад, гідрокси- даному винаході в комбінації з 4-аміно-3- пропілцелюлоза), полівініловий спирт, полівінілпі- заміщеною похідною бутанової кислоти, вибира- ролідон (наприклад, Коїїїдоп-КЗО або Коїдоп-К25), ють із списку: етиленгліколь, пропіленгліколь, бу- кополівідон (наприклад, КоПідоп-МАб4) і їм подіб- тиленгліколь, сорбіт, гліцерин і його ефіри аліфа- них у формі розчину або суспензії. тичних кислот, по одному, або в будь-яких Згаданий вище стабілізувальний розчин, може комбінаціях двох або більше компонентів. бути нанесений на порошок 4-аміно-3-заміщеної

Демонстраційні приклади ефірів аліфатичних похідної бутанової кислоти до гранулювання, із кислот гліцерину можуть включати ефіри нижчих використанням сполучних або інших допоміжних аліфатичних кислот гліцерину, такі як моноацети- компонентів для виробництва фармацевтичних лгліцерид, діацетилгліцерид, триацетилгліцерид препаратів. На цій стадії гранулювання, якщо не- (триацетин), моногліцериди кислот із ланцюгами обхідно, можуть бути також включені підсолоджу- середньої довжини, такі як моногексаноїлгліцерид, вачі, такі як маніт, сорбіт, ксиліт або їм подібні, і монооктаноїлгліцерид, монодеканоїлгліцерид, по- інші допоміжні компоненти для виробництва фар- лігліцеринові ефіри аліфатичних кислот із ланцю- мацевтичних препаратів. гами середньої довжини, такі як полігліцерид мо- Отримані таким чином гранульовані порошки нолауринової кислоти або полігліцерид можуть бути використані в якості фармацевтичних мономіристинової кислоти і їм подібні. препаратів 4-аміно-3-заміщених похідних бутано-

Тверді фармацевтичні препарати даного ви- вої кислоти як такі, або інкапсульовані під тиском у находу можуть бути отримані в звичайних формах капсули, що містять 4-аміно-3-заміщену похідну дозування, у типових випадках це порошки, грану- бутанової кислоти. Крім того, вони можуть бути ли, гранули з покриттям, капсули, таблетки або потім спресовані в таблетки. таблетки з покриттям, шляхом проведення у від- Більш конкретно, гранульовані порошки 4- повідний момент стадії гранулювання, у ході якої аміно-3-заміщеної похідної бутанової кислоти, зволожувач у якості стабілізатора і, якщо необхід- отримані як описано вище, можуть бути спресовані но, допоміжний компонент для виробництва фар- в таблетки за допомогою таблетувальної машини. мацевтичного препарату додають до порошків 4- На цій стадії пресування дуже істотним є викорис- аміно-3-заміщеної похідної бутанової кислоти, та- тання мастила, як це звичайно роблять при виро- ким як габапентин, прегабалін, баклофен і їм поді- бництві фармацевтичних препаратів. Проте, було бни, а отриману суміш гранулюють за допомогою показано, що деякі традиційні мастила, застосову- гранулятора, стадії інкапсуляції, у ході якої отри- вані на стадії пресування лікарських засобів, мо- мані гранульовані порошки інкапсулюють під тис- жуть із часом впливати на стабільність фармацев- ком за допомогою заповнювача капсул або стадії тичного препарату 4-аміно-3-заміщеної похідної таблетування, у ході якої отримані гранульовані бутанової кислоти і надалі призводити до уповіль- порошки пресують за допомогою таблетувальної нення розчинення ліків, у силу чого ці мастила в машини, і, якщо необхідно, стадії покриття, у ході ряді випадків не є кращими. якої на гранульовані порошки, таблетки або грану- Проте, ми також виявили, що деякі нейтральні ли, отримані на попередніх стадіях, наносять пок- амінокислоти, які практично не використовували в риття. якості мастил при пресуванні лікарських засобів,

Гранулювання 4-аміно-3-заміщеної похідної такі як І -лейцин, Г-ізолейцин, І-валін, О-лейцин, бутанової кислоти в ході виробництва фармацев- О-ізолейцин, О-валін, Оі-лейцин, Ог -ізолейцин тичних препаратів, як описано вище, таких як га- або бі -валін або їх суміш, можуть бути дуже ефе- бапентин, може бути проведено будь-яким відо- ктивними як мастила при пресуванні в таблетки мим способом гранулювання, наприклад способом похідних даного винаходу, таких як габапентин, і флюїдизувальної грануляції, способом високош- що в таблетках, отриманих таким чином, не було видкісного перемішування, способом плавлення і виявлено несприятливого впливу застосовуваного їм подібними. З метою ефективного зв'язування стабілізатора як на стабільність протягом часу, так стабілізатора з порошком 4-аміно-3-заміщеної по- і на розчинність. хідної бутанової кислоти, краще використовувати Таким чином, на стадії пресування гранули спосіб флюїдизувальної грануляції, у ході якого можуть бути змішані з І -лейцином, І -ізолейцином, порошок згаданої речовини флюїдизують і потім ІЇ-валіном, О-лейцином, О-ізолейцином, О-валіном, розприскують стабілізатор на флюїдизований по- ОІ-лейцином, 0! --ізолейцином або бі -валіном або рошок. На цій стадії флюїдозувальної грануляції, їх сумішшю в якості мастила і, якщо необхідно, із допоміжним компонентом для виробництва фар- У будь-якому випадку зволожувач варто вико- мацевтичного препарату, наприклад, сполучним ристовувати для стабілізації 4-аміно-3-заміщеної компонентом або розпушувачем, таким як похідне похідної бутанової кислоти в ефективній кількості, целюлози (наприклад, гідроксипропілцелюлоза) що надійно утримує вологу у фармацевтичному кристалічна целюлоза, кукурудзяний крохмаль, препараті. У багатьох випадках загальна кількість частково желатинований крохмаль, лактоза або зволожувача може знаходиться в діапазоні 0.02- подібні або інші традиційні допоміжні компоненти, 2090 від ваги 4-аміно-3-заміщеної похідної бутано- за допомогою придатного змішувача, такого як вої кислоти або в діапазоні 0.02-2095 від загальної сухозмішувальний міксер, наприклад, М-подібний ваги 4-аміно-3-заміщеної похідної бутанової кис- змішувач або йому подібний, і потім отриману су- лоти і допоміжного компонента, коли останній ви- міш пресують у таблетки за допомогою відповідної користовують при виробництві фармацевтичного таблетувальної машини. препарату. Проте, коли сорбіт застосовують разом

На гранульовані порошки, гранули або таблет- з іншими зволожувачами, використовувана кіль- ки, отримані таким чином, може бути при необхід- кість не обмежена зазначеним вище діапазоном. ності нанесене покриття. Стадія нанесення пок- При одержанні покритих таблеток 4-аміно-3- риття для таблеток не є істотною і може бути заміщеної похідної бутанової кислоти, кількість необов'язковою. Наприклад, у випадку габапенти- використовуваного на стадії формування поверх- на, що має дуже гіркий смак, може бути бажаним невої плівки зволожувача може знаходитися в діа- нанести покриття на таблетки для більш зручного пазоні 0.1-5090 ваги від загальної кількості матері- прийому. На стадії нанесення покриття в якості алів покриття. матеріалу, що утворює поверхневу плівку, викори- Більш того, ми виявили, що при одержанні стовують полімерні компоненти, такі як похідні твердих фармацевтичних препаратів 4-аміно-3- целюлози, наприклад, гідроксипропілцелюлоза заміщеної похідної бутанової кислоти, використан- (ГПЦ), гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ) і т.д., ня деяких нейтральних амінокислот, включаючи І - полівінілпіролідон, КоПідоп-МАб64, Ецагадіїз і т.д., а лейцин, І! -ізолейцин, І-валін, І-аланін, О-лейцин, в якості підсолоджувача маніт, сорбіт, ксиліт, ас- О-ізолейцин, О-валін, О-аланін, Оі!-лейцин, 01 - партам і їм подібні. ізолейцин, Оі-валін, ОіІ-аланін і гліцин, замість

До таких матеріалів, що утворюють поверхне- звичайно застосовуваного при виробництві фар- ву плівку, можуть бути додані, якщо необхідно, мацевтичних препаратів допоміжного компонента, зволожувач, такий як пропіленгліколь, гліцерин, дозволяє одержати бажаний фармацевтичний триацетин, або подібні, і нейтральна амінокислота, препарат без якогось шкідливого впливу на ефект така як І -лейцин, І -ізолейцин, І -валін, І -аланін, О- збереження вологи зволожувачем, що є стабіліза- лейцин, О-ізолейцин, О-валін, О-аланін, 01 - тором даного винаходу. Іншими словами, згадана лейцин, Оі-ізолейцин, Оі-валін, Оі-аланін або нейтральна амінокислота може слугувати в якості гліцин. Серед перерахованих речовин пропіленглі- допоміжного компонента для стабілізації. Згадана коль, гліцерин і триацетин можуть бути не тільки амінокислота може бути використана сама по собі зволожувачем, але також і пластифікатором для або в комбінації з однією або більше іншими нейт- поверхневої плівки, тоді як І -лейцин, ГІ -ізолейцин, ральними амінокислотами. Згадану нейтральну

Ї-валін, О-лейцин, О-ізолейцин, О-валін, 0Оі- амінокислоту можна вводити на будь-якій стадії лейцин, О1 -ізолейцин, і ОСІ -валін можуть виступати одержання фармацевтичного препарату 4-аміно-3- в якості модифікаторів поверхневої плівки. Більш заміщеної похідної бутанової кислоти, включаючи того, якщо 4-аміно-3-заміщеною похідною бутано- стадію гранулювання. Загальна кількість згаданої вої кислоти є габапентин, гліцин, І-аланін, О- нейтральної амінокислоти, наприклад, у твердому аланін і ОЇ -аланін можуть виступати в якості речо- препараті габапентина, становить 0.05-4095 від вин, що маскують гіркий смак габапентина. Пок- ваги габапентина. риття гранульованих порошків, гранул або табле- Спосіб одержання твердого препарату 4- ток може бути нанесене на поверхню аміно-3-заміщеної похідної бутанової кислоти згід- гранульованих порошків, гранул або таблеток згід- но з даним винаходом, як пояснювалося вище, но з добре відомим способом, що використовує включає, наприклад, стадію гранулювання, у ході флюїдизаційний шар або обертовий піддон. якої зволожувач, тобто стабілізатор, сполучний

У твердих композиціях, що містять 4-аміно-3- компонент і допоміжний компонент для виробниц- заміщену похідну бутанової кислоти згідно з даним тва фармацевтичного препарату додають до по- винаходом, зволожувач може бути використаний у рошку згаданої речовини, після чого отриману су- загальній кількості 0.01-2595 від ваги 4-аміно-3- міш гранулюють у грануляторі, стадію заміщеної похідної бутанової кислоти або в кілько- таблетування, у ході якої в отриманий гранульо- сті 0.01-2595 від сумарної кількості 4-аміно-3- ваний порошок вводять добавки, такі як мастило, заміщеної похідної бутанової кислоти і допоміжно- після чого гранули пресують за допомогою табле- го компонента, коли його додають при виробництві тувальної машини і, якщо необхідно, стадію пок- фармацевтичного препарату. Загальна використо- риття поверхні, у ході якої на поверхню отриманої вувана кількість може варіювати в залежності від таблетки наносять покриття. Проте, гранульовані типу використовуваного зволожувача, конкретної порошки, отримані в ході стадії гранулювання, форми дозування твердої композиції, що містить можливо застосовувати як такі, у формі дозування 4-аміно-3-заміщену похідну бутанової кислоти, порошку або гранул, як фармацевтичний препарат тобто таблетки, порошки, гранули або капсули, а 4-аміно-3-заміщеної похідної бутанової кислоти, також від типу і кількості допоміжного компонента, без проведення стадії таблетування, або на гра- що додаються. нули, отримані в ході стадії гранулювання, може бути нанесене покриттям, як це описано вище. Над 250 г вихідного порошку габапентина роз-

Альтернативним способом, гранули, отримані в прискували 72г води за допомогою флюїдизуваль- ході стадії гранулювання, можна змішувати з мас- ного гранулятора, (виробництва РЕБОМО Со., Ц., тилом або подібним компонентом і отриманою ЗЕС-Гаро) з одержанням гранульованого порошку сумішшю заповнювати тверді желатинові капсули А габапентина. за допомогою заповнювача капсул. У твердих пре- 2) Одержання гранульованого порошку В га- паратах 4-аміно-3-заміщеної похідної бутанової бапентина. кислоти, отриманих таким чином, наприклад, у Над 250г вихідного порошку габапентина роз- випадку препарату габапентина, габапентин зна- прискували розчин 5 г пропіленгліколю в 67 г води ходиться в пресованому або флюїдизованому за допомогою згаданого флюїдизувального грану- стані, у силу чого препарат легко засвоюється при лятора, і потім сушили з одержанням гранульова- пероральном призначенні людям. ного порошку В габапентина.

Даний винахід більш повно може бути поясне- Гранульовані порошки габапентина А і в, ний за допомогою наступних нижче наведених отримані як описано в п.1) і 2) знаходилися в умо- прикладів, які не варто розглядати як обмежува- вах, зазначених у наведеній нижче Таблиці 3, і льні для даного винаходу. потім за допомогою ВЕЖХ визначали вміст лакта-

Приклад 1 му в кожному гранульованому порошку. Вміст лак- 1) Одержання гранульованого порошку А га- таму в цьому і нижченаведених прикладах вира- бапентина. жається у вагових відсотках щодо габапентина.

Таблиця З

Г111гА1111111171 1 8в

Наведена вище таблиця демонструє, що вихі- 3) Одержання гранульованого порошку Е га- дний порошок габапентина може уберігатися від бапентина. деградації з часом (утворення лактаму) шляхом Над 250г вихідного порошку габапентина роз- додавання пропіленгліколю. прискували розчин 5г триацетину в 6б7г води за

Приклад 2 допомогою флюїдизувального гранулятора, а по- 1) Одержання гранульованого порошку С га- тім розчин 5г гідроксипропілцелюлози в 58г води, бапентина. після чого сушили з одержанням гранульованого

Над 250г вихідного порошку габапентина роз- порошку Е габапентина. прискували 72г води за допомогою флюїдизуваль- 4) Одержання гранульованого порошку ЕЕ га- ного гранулятора, (виробництва ЕЕЕШМО Со., Ц,., бапентина.

ЗЕС-Іаро) потім розчин 5г гідроксипропілцелюло- Над 250г вихідного порошку габапентина роз- зи в 58г води, після чого сушили з одержанням прискували розчин 2.5г пропіленгліколю і 2.5г три- гранульованого порошку С габапентина. ацетину в 67г води за допомогою згаданого флюї- 2) Одержання гранульованого порошку О га- дизувального гранулятора, а потім розчин 5г бапентина. гідроксипропілдмелюлози в 58г води, після чого

Над 250г вихідного порошку габапентина роз- сушили з одержанням гранульованого порошку ГЕ прискували розчин 5г пропіленгліколю в 67г води габапентина. за допомогою флюїдизувального гранулятора, Гранульовані порошки С-Е габапентина, отри- (виробництва ЕЕЕБЕОМО Со., Ца., ЗЕС-І аро), а по- мані як було описано в п.1)-4) знаходилися в умо- тім розчин 5г гідроксипропілцелюлози в 58 г води, вах, зазначених у Таблиці 4, після чого за допомо- після чого сушили з одержанням гранульованого гою ВЕЖХ визначали вміст лактаму утвореному у порошку О габапентина. кожному порошку.

Таблиця 4

У цій таблиці показано, що вихідний порошок Приклад З габапентина може уберігатися від деградації з 1) Одержання гранул габапентина. часом (утворення лактаму) за допомогою дода- Над 700г вихідного порошку габапентина роз- вання або пропіленгліколю, або триацетину, або і прискували розчин 14г кополівідону і 14г пропілен- того і іншого разом. гліколю в 252г води за допомогою флюїдизиваль- ного гранулятора, (виробництва РЕБОМО Со., Ц.,

ЗЕС-Гаро), потім сушили з одержанням гранульо- 30). ваного порошку габапентина. 2) Пресування таблеток. Таблиця 5

Сухі гранули, отримані відповідно до п-ї) змі" шували з І -валіном, 795 від ваги гранул, потім пре- сували в таблетки діаметром Умм і вагою З3Збмг, за допомогою ротаційної машини для таблетуван- ня (виробництва КІКОБИЇ 5БЕІЗАКО5НО КК). Ко- жна таблетка містила З0Омг габапентина і мала

Те Нанесення покриття на таблетки Таблетки без покриття (р таблетки З покрит-

Поверхню таблеток, отриманих відповідно до тям (І), отримані відповідно до пп.2) і 3) і наявні у п.2) покривали плівкою, застосовуючи розчин, продажу капсули габапентина (1) знаходилися в склад якого зазначений у нижченаведеній Таблиці умовах, зазначених у наведеній нижче Таблиці б, 5, за допомогою машини для нанесення покриттів після чого визначали утворений у кожній згаданій (виробництва ЕЕЕОМО Со., ЦМ4., НІ-СОАТОВ. НСТ- таблиці і лактам.

Таблиця 6

Умови утримування Препарати габапентина нишшши ши п ПО ТТ

Примітка: "Наявні у продажу капсули габапентина були отримані способом сухого змішування, кожна капсула містила ЗООмг габапентина

Таблиця 6 показує, що значного збільшення 0.б04мг 2095 водного розчину пропіленгліколю, су- вмісту лактаму не спостерігалася для таблеток із міш перетворювали в гранульований порошок у поверхневим покриттям ! такі таблетки мали від- ступці, потім сушили з одержанням порошку бак- мінну стабільність з часом, подібну стабільності лофена, зразок Н. габапентинових капсул, отриманих способом сухо- Зразки порошку баклофена 5 і Н, отримані, як го змішування. зазначено вище, і необроблні кристали баклофена

Більше того, таблетки з покриттям, отримані утримували в умовах, зазначених у наведеній ни- як описано вище піддавали дослідженню на роз- жче Таблиці 8, після чого у кожному зразку визна- чинність згідно з процедурою, що пропонується чали вміст депдратованих конденсатів за допомо-

Японською Фармакопеєю Хі! (використовуючи гою ВЕЖХ У цьому прикладі вміст депдратованих 90Омл води і мішалку при 50об/хвил) Умови дослі- конденсатів виражено у вагових відсотках від ваги дження ! результати дослідження показані в наве- баклофена. деній нижче Таблиці 7, де числові значення пред- ставляють величину розчинності, виражену у Таблиця 8 відсотках, момент крито 77607 | 1032 | 1033 | Ця таблиця демонструє, що гранульований баклофен, отриманий за допомогою води, підда-

Це дослідження підтвердило, що таблетки га- ється посиленій деградації з часом (конденсація бапентина з покриттям, отримані у відповідності зі при дегідратації), ! що цю деградацію можна запо- способом даного винаходу, можуть демонструвати бігти додаванням пропіленгліколю в якості зволо- гарну розчинність у відповідному дослідженні, І жувача. при цьому мати гарну стабільність із часом після Приклад 5 розчинення. 1) Одержання порошку прегабаліна, зразок І.

Приклад 4 1 г кристалічного прегабаліна зволожували 1) Одержання порошку баклофена, зразок б. О.Лмл води, після чого суміш перетворювали в 200мг кристалічного баклофена зволожували гранульований порошок за допомогою ступки, по- 0.04мг води, суміш перетворювали в гранульова- тім сушили з одержанням порошку прегабаліна, ний порошок у ступці, потім сушили з одержанням зразок І. порошку баклофена, зразок б. Одержання порош- 2) Одержання порошку прегабаліна, зразок .). ку баклофена, зразок Н. 1Тг кристалічного прегабаліна зволожували 200мг кристалічного баклофена зволожували О.їмл 195 водного розчину декагліцерилмоно-

лаурату, після чого суміш перетворювали в грану- жанням порошку прегабаліна, зразок К. льований порошок за допомогою ступки, потім Зразки І, у і К, отримані, як описано вище, і не- сушили з одержанням порошку прегабаліна, зра- оброблені кристали прегабаліна утримували в зок У. умовах, зазначених у наведеній нижче Таблиці 9, 3) Одержання порошку прегабаліна, зразок К. після чого в кожному зразку визначали вміст дегід- 1г кристалічного прегабаліна зволожували ратованих конденсатів за допомогою ВЕЖХ. У 0.1мл 1095 водного розчину бутиленгліколю, після цьому прикладі і у наступному Прикладі 6, вміст чого суміш перетворювали в гранульований поро- дегідратованих конденсатів виражено у вагових шок за допомогою ступки, потім сушили з одер- відсотках від ваги прегабаліна.

Таблиця 9 11111111 | Необробленийпрегабалнї | ! | 97 ї! Кк

Ця таблиця демонструє, що гранульований Ця таблиця демонструє, що деградацію з ча- прегабалін, отриманий за допомогою води, підда- сом (конденсація при дегідратації) прегабаліна ється посиленій деградації з часом (конденсація можна запобігти додаванням гідроксипропілцелю- при дегідратації), ії що цю деградацію можна запо- лози і пропіленгліколю в якості зволожувача. бігти додаванням декагліцерилмонолаурату або Вважалося, що надлишок вологи, що залиша- бутиленгліколю в якості зволожувача. ється у твердих препаратах, включаючи препарат

Приклад 6 4-аміно-33-заміщеної похідної бутанової кислоти, є 1) Одержання порошку прегабаліна, зразок І. небажаним, оскільки може викликати знебарвлен- 1г кристалічного прегабаліна зволожували ня, деградацію, проблеми при таблетуванні тощо.

О.Лмл 1095 водного розчину гідроксипропілцелю- Найбільш значне досягнення даного винаходу по- лози, після чого суміш перетворювали в гранульо- лягає в тому, що випадково було виявлено, що ваний порошок за допомогою ступки, потім сушили стабільність твердих препаратів 4-аміно-3- з одержанням порошку прегабаліна, зразок І. заміщеної похідної бутанової кислоти може бути 3) Одержання порошку прегабаліна, зразок М. значно поліпшена додаванням зволожувача, із 1 г кристалічного прегабаліна зволожували вологозберігаючою активністю, хоча раніше він би 0О.Тмл водного розчину, що містить 1095 гідрокси- розглядався як винуватець згаданих неприємних пропілцелюлози і 1095 пропіленгліколю, після чого особливостей, пов'язаних із надлишковою воло- суміш перетворювали в гранульований порошок за гою. Таким чином, даний винахід дає засіб для допомогою ступки, потім сушили з одержанням стабілізації фармацевтично нестабільних 4-аміно- порошку прегабаліна, зразок М. 33-заміщених похідних бутанової кислоти, вклю-

Зразки Г. і М, отримані, як описано вище, зна- чаючи габапентин, і, крім того, роз'ясняє принципи ходилися в умовах, зазначених у наведеній нижче такої стабілізації а ця проблема стояла перед

Таблиці 10, після чого в кожному зразку визначали фахівцями протягом багатьох років. Значний вміст дегідратованих конденсатів за допомогою ефект даного винаходу полягає в тому, що спосіб

ВЕЖХ. вологої грануляції з використанням води, який ши- роко застосовували для фармацевтичних препа-

Таблиця 10 ратів малих розмірів для більш легкого прийому пацієнтами, може бути застосований до габапен- тину, який вкрай погано пресується, не викликаю- - 1 ГГ М / чи при цьому будь-якої деградації габапентина.

Даний винахід мабуть є великим внеском у розви- ток стабілізованих фармацевтичних композицій, що містять 4-аміно-3-заміщену похідну бутанової кислоти.

Комп'ютерна верстка Н. Лисенко Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601