UA76402C2 - Use of brivudine in acute herpes zoster infections and post-herpetic neuralgia - Google Patents

Description

захворювань. Після його появи в 1982 році ацик- чення дослідів, показало значно нижчий прояв ловір широко застосовували перорально при ліку- РНМ після лікування бривудином у порівнянні з ванні гострого оперізуючого герпесу в імунокомпе- ацикловіром (5-Но(а-б-СІРНМ/007885). тентних пацієнтів. Однак, головний недолік терапії Тому бривудин несподівано виявляє можли- ацикловіром обумовлено його обмеженою біопри- вість лікування пацієнтів з оперізуючим герпесом датністю, потребою в частому прийомі великих прийомом одної таблетки масою 125мг на добу доз, що часто призводить до поганої відповідності замість лікування високими і частими дозами аци- вимогам. кловіру, валацикловіру чи фамцикловіру. Ліку-

Це вимагає розробки нових антивірусних за- вання прийомом одної таблетки масою 125 мг на собів (пенцикловір) та таких так званих проліків, як добу є ще дивовижнішим з огляду на попереднє валацикловір (проліки ацикловіру) та фамцикловір лікування 4-разовим прийомом по 125мг на добу, (проліки пенцикловіру). Для довідки, фамцикловір як встановлено в Німеччині в 1990 році для ліку- забезпечує найзручніше лікування гострого опері- вання інфекції МАМ та НЗУ-1 в імунокомпетентних зуючого герпесу в пацієнтів похилого віку в дозах пацієнтів. При цьому одноразовому добовому при- три таблетки чи капсули на добу в порівнянні з йомі досягають наступних дивовижних результа- п'ятьма таблетками на добу для ацикловіру та тів, як зменшення випадків постгерпетичної нев- шістьма таблетками на добу для валацикловіру. ралгії.

Фамцикловір полегшує гострі симптоми та прояви Для виявлення ефективності та безпечності оперізуючого герпесу, як і ацикловір, та забезпе- бривудину для імунокомпетентних дорослих паці- чує захист проти подовженого асоційованого з єнтів з оперізуючим герпесом нещодавно виконано оперізуючим герпесом болю чи РНМ. Внаслідок три великих кардинальних дослідження (5-Но-а, 5- меншої частоти та величини доз без зростання Но-р та 5-Но-с) згідно зі стандартом ОСР. Усі чо- ризику несприятливих випадків у порівнянні з аци- тири дослідження були перспективними подвійно- кловіром таке лікування є переважним та зручні- сліпими рандомізованими паралельними проек- шим, особливо для пацієнтів похилого віку. Реко- тами. мендовані добові дози знаходяться в межах 750- Пацієнтів спостерігали протягом щонайменше 1500мг (Оедгеї еї а., 1994, ІпКАпійтісгор. Адепів 4, 35 діб для оцінки розсмоктування сипу та припи- 241-246; Туппод ега., 1995, Апп.Іпіегп.Мед., 123, 89- нення болю в гострій фазі. Усі пацієнти були іму- 96; ОмогКіп еї а., 1995, Апіїмга Кев5., 26, 244. нокомпетентними. Реєстрували тільки пацієнтів

Омокіп єї а., 1996, Раїп 67, 241-251; Омжоїкіп еї а., віком 18 років і більше. 1998, Апіїміга Незеагсі. 33, 73-85). Первинним параметром для оцінки ефектив-

Бривудин, нуклеозидний аналог, є потужним ності був "час від початку лікування до останнього віростатичним засобом з селективною активністю висипання нових везикул" у всіх трьох досліджен- проти вірусу вітряної віспи (М2М) та вірусу герпесу нях. Цей параметр відповідає вірусній реплікації в типу 1 (НБМ-1) |Ое Сіегсд єї а., 1979, Ргос. Маї. шкірі, а тому відображає віростатичну потужність

Асад. сі. ОБА, 76, 2947-2951; Ое Сієгса еї а., ліків. Це відомо з літератури і прийнято як найдос- 1980, 9. Іптесі. Оів. , 141, 563-574). При тому, що товірнішу клінічну ознаку в плані інших шкіряних інгібується синтез вірусної ДНК, клітинні функції проявів. Наступними параметрами для оцінки роз- залишаються в основному незмінними. Подовжене смоктування сипу були "час від початку лікування протягом останніх років удосконалення бривудину до початку покривання кіркою" та "час від початку спрямоване на лікування МАМ в імунокомпетент- лікування до повної втрати корок". Оцінювали та- них пацієнтів. кож розповсюдження уражень шкіри та наявність

На базі результатів спрямованих та неспрямо- інших ускладнень. За літературними даними най- ваних досліджень бривудин у 1990 році зареєстру- частіше використовуваними вимірами для оцінки вали в Німеччині для лікування інфекції МАМ та користі антивірусної терапії при оперізуючому гер-

Н5БУ-1 в імунокомпетентних пацієнтів у дозах по песі є довжина часу наявності сипу на шкірі, а та- 125мг З чи 4 рази на добу (Ое Сіегса еї а., 1980, Вг. кож наявності і інтенсивність болю протягом гост-

Меа. ., 281, 1178; Тисоїд еї а. , 1986, 9. Мед. рої фази інфекції. Пізніше, однак, збільшеної

Мігоіоду., 18, 11-20; М/шлег еї а., 1995, У. Мед. важливості для оцінки користі антивірусної терапії

МігоІоду., 46, що надійшовши на ринок на території набула постгерпетична невралгія. Тому для оцінки

Німеччини в 1992 роції. можливої дії бривудину на зменшення випадків

Нещодавно велике багатонаціональне дослі- постгерпетичної невралгії способом попередження дження імунокомпетентних пацієнтів з оперізую- на залучених до дослідження пацієнтах віком 50 чим герпесом було несподівано статистично вияв- років чи більше були додатково проведені після- лено, що дозувальний режим у 125мг бривудину дослідні подвійно-сліпі спостереження. разом на добу є кращим значно в порівнянні зі В таблиці представлено проведені на імуно- пероральним лікуванням 80Омг ацикловіру 5 разів компетентних пацієнтах випробування. Проведені на добу з огляду на дерматологічні граничні показ- на імунокомпетентних пацієнтах неспрямовані ники (5-Но-б/00788С). Спостереження після дослі- дослідження, що забезпечують попередні свідчен- дження за пацієнтами віком 50 років чи більше, ня про можливу корисність бривудину, не обгово- яких досліджували і які почували РНМ після закін- рено.

ТХаблидх. Огняд клінічних зииробувань івібі

Ход нослі. Опис Засоби хікуванех та добова доза зо РОКІВ Ї б льше. джеяня (1-діб лікувнаня, якщо не сказано їн- Графічне відображення розрахованих за про- ме) ПИ П П П «но визиачення лози ривуянь тяг порційною моделлю ризиків Кокса співвідношення (фа) Бривувян 62,5 мех) ризиків для групи 125мг х1 бривудину у порівнянні прах з 800мг х 5 ацикловіру представлено на Фіг.2. зов Досліджевна відерітохвахо- Брквудня 125 мох Дослідження 5-Но-с: Зменшення часу ліку- вої ефективності (фаза ШУ гкаикаовір 800 ме ж З вання. Для оцінки ефективності лікування 125мМг 5-Во-е Дослідження лідкріслюваль- Брювудия 123 м х | протягом З діє: бривудину раз на добу протягом 3 діб пацієнтів з ної ефекеяжнюєті (фаза ТИ) адиквовір 800 мих Я оперізуючим герпесом провели інше велике дослі-

З-НоеЬ РМ Спосхореженяв ЕН після по- Бривудин 195 мі х 3 дження, використовуючи той же план досл ідження, елідження двяхаовів ВО МЕ КУ як дослідження 5-Но-б. Дію 125мг бривудину раз 5-На-ВНМ о 0 Спостереженка РАМ пісня до- Бривулнн 123 м х І протягом 3 діб на добу протягом 3 діб (а потім плацебо протягом сліляєвня Ацякловір ЩІ міх З 4 діб . . 800 5 . б діб) порівнювали з дією мг 5 разів на добу у, ацикловіру протягом 7 діб.

Ці клінічні випробування представлено нижче Оцінку провели на 1336 пацієнтах. Результати в хронологічному вн Оскі | свідчать, що цей дозувальний режим бривудину не 6 Дослідження 5-Но-а. Оскільки пе товм ово має недоліків стосовно лікування ацикловіром в ривудину в плазмі людини, що отримує 125мг раз стандартному дозуванні відносно параметру пер- на добу, у 10-50 разів перевищує ІКво для клінічних винної ефективності. Переваги, однак, не встанов- штамів вітряної віспи, а крім того, дані фармакокі- лено нетики людини свідчать, що концентрації бривуди- Ці дані разом зі зменшенням часу лікування ну в плазмі підтримуються вище ІЇКхо протягом 24 підтримують тому висновок, що бривудин дійсно бо. об разового прийому 125мг бривудину, ефективно лікує при прийомі раз на добу оперізу- уло пове бі розумне мана об, що застосу- ючий герпес у імунокомпетентних пацієнтів та під- вання мг оривудину раз на добу достатнє для тримують обгрунтованість отриманих в попередніх лікування оперізуючого герпесу. | дослідженнях результатів.

Проведене на 642 пацієнтах дослідження 5- Параметр первинної ефективності. Для пер-

Но-а (фаза І) дало тому оцінку прийому 125мг винного параметру можна було б встановити пе- бривудину раз на добу протягом 7 діб пацієнтами з ревагу групи бривудину у порівнянні з ациклові- гострим оперізуючим герпесом у порівнянні з ром. Спосіб підтверджуючого тестування мав 800мг х 5 ацикловіру протягом 7 діб з огляду на статистичну значущість 595. Оцінене співвідно- первинний параметр "час від початку лікування до шення ризику складало 1,14 (для популяції на про- останнього висипання нових везикул", а також з токол), що свідчить про дію, яка на 1495 краща для огляду на усі вторинні параметри, включаючи "час лікованих 125мг х1 бривудину пацієнтів (кінцеві від початку лікування до припинення болю (слабка результати отримано швидше) у порівнянні з ліко- інтенсивність чи відсутність)" як більш релевант- ваними ацикловіром пацієнтами. Відповідна де- ний вторинний параметр. Статистичний аналіз скриптивна величина для "часу від початку ліку- первинного параметру ефективності та больового вання до останнього висипання нових везикул параметру продемонстрував, що 125мг бривудину оперізуючого герпесу" була на 2595 меншою для раз на добу діють не гірше від ацикловіру. Для бривудину (значення: 13,5 годин) ніж для ацикло- параметру "час від початку лікування до повної віру (значення: 18 годин) втрати корок" переваги можна досягти у способі Отже, для параметру первинної ефективності дослідження. Графічне відображення КокБа спів лікування бривудином надійно продемонстровано них за пропорційною моделлю ризиків кокса спів- статистичну значущість переваги над лікуванням відношення ризиків для групи 125мг х1 бривудину ацикловіром. у порівнянні з 800мг х 5 ацикловіру представлено Параметри вторинної ефективності. Статисти- на Фіг.1. ще що | чні тести для усіх параметрів вторинної ефектив-

Бривудин має лінійне співвідношення доза-дія. ності, включаючи клінічно релевантні больові па-

Перевагу над плацебо продемонстровано у стати- раметри, показали еквівалентність 125мМг хі стично та клінічно значущому ступені на імуноком- бривудину у порівнянні з 800мг х 5 ацикловіру. петентних пацієнтах з гострим оперізуючим герпе- Розповсюдження уражень шкіри та інших сом. Лікування 125мг бривудину раз на добу ускладнень (бривудин: 0, ацикловір: б) відбувало- протягом 7 діб є щонайменше таким же ефектив- ся у менше 195 пацієнтів в обох групах. ним, як лікування 800мг х 5 ацикловіру протягом 7 Аналіз підгрупи пацієнтів віком 50 років та бі- діб з огляду на період існування везикул та гостро- льше дав подібні до отриманих для всієї популяції го болю. Ці результати разом з попередніми фар- результати з ефектом лікування на 1895 кращим макокінетичними міркуваннями приводять до ви- для параметру первинної ефективності лікування бору з альтернативи для лікування застосування пацієнтів бривудином у порівнянні з лікуванням 125мг бривудину раз на добу. ацикловіром.

Дослідження 5-Но-в. Дослідження 5-Но-о (фа- Перевагу бривудин над ацикловіром можна за Ії) провели на 1227 пацієнтах для забезпечення продемонструвати підтверджуючою статистикою надійної статистики для порівняння дії 125мг бри- для первинного параметру ефективності. Відсут- вудину раз на добу протягом 7 діб на імунокомпе- ність недоліків можна продемонструвати з рівнем тентних пацієнтів з оперізуючим герпесом у порів- значущості 595 для усіх параметрів вторинної ефе- нянні з 800мг х 5 ацикловіру протягом 7 діб. ктивності, включаючи больові параметри.

Окремо оцінювали також підгрупу пацієнтів віком Для підгрупи пацієнтів віком 50 років та більше стосовно первинного параметру ефективності ви- ловіром при лікуванні оперізуючого герпесу. явлено навіть більшу перевагу для бривудину у Наступне можна розглянути необмежуючими порівнянні з ацикловіром. прикладами представленого винаходу.

Спостереження постгерпетичної невралгії піс- Приклад 1: 1 Таблетки з негайним вивільнен- ля досліду. Для дослідження прояву постгерпети- ням 125мг бривудину. чної невралгії (РНМ) у пацієнтів віком 50 років та Мо Склад мг/таблетку більше провели в подвійно-сліпих умовах за стан- 1 Бривудин 125,0 дартом ОСР два ретроспективні спостереження 2 Мікрокристалічна целюлоза 74,0 після досліду: З Моногідрат лактози 37,0 1) вибрані з дослідів 5-Но-а та 5-Но-б (7 діб лі- 4 Повідон К-25 6,5 кування бривудином проти 7 діб лікування ацикло- 5 Стеарат магнію 2,5 віром) б Очищена вода 2) вибрані з досліду 5-Но-с (3 доби лікування 245,0 бривудином проти 7 діб лікування ацикловіром). Приклад 2

Пацієнтів, які при телефонному опитуванні Мо Склад мг/таблетку скаржилися на пов'язаний з оперізуючим герпесом 1 Бривудин 125,0 біль після закінчення дослідження, запрошували 2 Мікрокристалічна целюлоза 74,0 до центру та досліджували для підтвердження З Кукурудзяний крохмаль 37,0 прояву РНМ та відповіді на питання стосовно ха- 4 Повідон К-25 6,5 рактеру болю. РНМ визначали як біль у виклика- 5 Стеарат магнію 2,5 них оперізуючим герпесом дерматомах після за- б Очищена вода кінчення індивідуального дослідження (пацієнти 245,0 після закінчення досліджень 5-Но-а, 5-Но-Б та 5- Приклад З

Но-с, коли усі кірки відпали, або через 35 діб після Мо Склад мг/таблетку початку лікування, незважаючи на те, що відбува- 1 Бривудин 125,0 лося спершу). 2 Порошок целюлози 74,0

Дослідження проводили в сліпих умовах (паці- З Лактоза 37,0 єнт та дослідник обидва не знали про застосоване 4 Повідон К-25 6,5 протягом досліджень 5-Но-а, 5-Но-6 та 5-Но-с лі- 5 Стеарат магнію 2,5 кування), воно строго підтверджує вірність резуль- б Очищена вода татів цих досліджень. 245,0 1. Спостереження РНМ після лікування бриву- Приклад 4 дином протягом 7 діб Велике число пацієнтів, 608 Мо Склад мг/таблетку чоловіків та жінок віком 50 років і більше з дослі- 1 Бривудин 125,0 джень 5-Но-а та 5-Но-б знов ретроспективно дос- 2 Мікрокристалічна целюлоза 74,0 ліджували (через 8-17 місяців після лікування) для З Кукурудзяний крохмаль 37,0 оцінки корисності бривудину при попередженні 4 Коповідон МА 64 6,5 появи постгерпетичної невралгії. В групі пацієнтів, 5 Стеарат магнію 2,5 яких раніше лікували 125мг бривудину протягом 7 б Очищена вода діб, 32,79юо опитуваних страждали від постгерпети- 245,0 чної невралгії після закінчення дослідження, в той Приклад 5 час як в групі пацієнтів, яких лікували ацикловіром, Мо Склад мг/таблетку пропорція складала 43,595. Тому відносний ризик 1 Бривудин 125,0 появи постгерпетичної невралгії був на 2595 ниж- 2 Мікрокристалічна целюлоза 74,0 чим в групі із застосуванням 125мг бривудину у З Лактоза 37,0 порівнянні з групою із застосуванням ацикловіру. 4 Коповідон МА 64 6,5

Це було статистично значущим зменшенням і мо- 5 Колідон СІ. 5,0 же свідчити про клінічно релевантну корисність б Стеарат магнію 2,5 бривудину. 7 Очищена вода 2. Спостереження РНМ після лікування бриву- 250,0 дином протягом З діб Це дослідження включало Приклад 6 пацієнтів віком 50 років і більше, які проходили Мо Склад мг/таблетку курс лікування 125мг бривудину протягом З діб або 1 Бривудин 125,0 стандартного лікування за дозувальною програ- 2 Мікрокристалічна целюло- мою ацикловіру в дослідженні 5-Но-с. Пацієнтів за/(аеросил 98/2 122,5 опитували через 3-8 місяців після лікування. З Стеарат магнію 2,5

Результати свідчать, що поява постгерпетич- 4 Очищена вода ної невралгії у пацієнтів, які проходили курс ліку- 250,0 вання 125мг бривудину раз на добу протягом З Приклад 7 діб, є порівнянною з появою постгерпетичної нев- Мо Склад мг/таблетку ралгії у пацієнтів, які одержували ацикловір в ста- 1 Бривудин 125,0 ндартному дозуванні протягом 7 діб (41,6 та 2 Мікрокристалічна целюлоза 100,5 39,790, відповідно). З Колідон СІ. 22,0

Ці додаткові дані підтримують свідоцтво, що 4 Стеарат магнію 2,5 125мг бривудину при прийомі раз на добу протя- 5 Очищена вода гом З діб не мають недоліків у порівнянні з ацик- 250,0

Приклад 8 Капсула з негайним вивільненням 1 Бривудин 125,0

Мо Склад мг/таблетку 2 Мікрокристалічна целюлоза 74,0 1 Бривудин 125,0 З Моногідрат лактози 32,0 2 Мікрокристалічна целюлоза 122,5 4 Аеросил 5,0

З Стеарат магнію 2,5 5 Коповідон МА 64 6,5 4 Очищена вода б Стеарат магнію 2,5 250,0 7 Гідроксипропілметилцелюлоза 5,0

Приклад 9: Покриті таблетки з негайним виві- 8 Макрогол 6000 1,5 льненням 9 Діоксид титану 4,5

Мо Склад мг/таблетку 256,0

ЧВГЛ Сахманиунина рах сла хих вижеки зав іо 15 щі Й

Поріоквкицх 125 хе брхекокех 1 рхх хо вибух КО МУ яиКУхонцоУ З пів хо обу зх какязмокуконох інею хи та соуихумяКі вихй лоядУ ім пеока ЗД, секувімх ку хратоюой Хюлюкюних 31 чек БуаХеММІХ Ї раз зкх док 5 ВИЙ м хахаховум З разів ку У: аткоцех пуомніхх : ах ЖД пом соках | : : нини я Я , : і : | й : хо ЖД пМУтвх поукх : Я

У ЩН . Не - НИ НЕ УНН . рі

ЩІ ! . Я і ШЕ ЯИЕ х 2 жи

Ох Н ї : І ж ї ї Н КУ х вілла пава ліва вав пий внасванаая :

НЕ БЕН о В 8. єї НН

ГО А І РК х я НЕ : Н пт, покумх оукма мрях рук дини ї Я і ! мин Яні З ! іуороох око Й кох рео В | і і м о рен: ! ! ДМ ЗКУ Кая А А ня Ї Кіперкнкенй хиромонх кх ОО М М т Скіоюхоюокимх рихоїх іхархеохано хі рюцемхо Моця х жломощесеюмих М ОКЗУВМУЯСЯНККх ТОНКІ зммрхеукяцх зо лкщумхієкі Кум х жеміввімимохнвх киазеиамм. мохи мимових рилекіа, ях бххмаме а б, сккджнУю змо 0 ВМ» Хомут. КОН СИ УКХИМУ ях КУМ. КК! ан хе 2, СіДМятУ» рю рю

КОДУ ЗІМУВАЛМНУ ПУЛ ЦИМИ ВУ ХК ЛМБИУКК У ЗДИКУДЦЮМ і вуаму мяуваткку до бохуцаку у порікиких: З ЗанАМиВухуМ і Нижхо мехх хвкодінихє Зх, зюхуими» іогютх хише лі Я У Пак мкм мцохемайто ЗУ. дентин мое мих ан КО

ІКуКаУМНІс Юм ЕХх МАуУТМТЬ МоКонКіМ З вище ВІННІ ЕМОМХ ОЇ ку ікумехор) демитутвуУє віЗАУУТТ» окис о ким ап Блю РГруж

ВІ демавитруг мирояогу 22Л ще руки і ря» Бя добу ХОДИ СОМ КУ МЙдІ ДИКККТ поуренюку 125 ме прижууину і ух ва лох ук, ді яхиМм: 5 ЗІ му уднкУоку З диня ях Ж ХВ ОО ми хакер З ме жа лот,

Комп'ютерна верстка 0. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601