UA76435C2 - Inhalation formulation of tiotropium salt - Google Patents

Description

14. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-6 і 9- собу і/або протигістамінного засобу становить від 13, яка відрізняється тим, що поряд з консерван- 0,05 до 15 мас.9о, переважно до 10 мас.9о, більш том використовуються співрозчинники і/або фар- переважно від 0,1 до 10 мас.95, найбільш перева- макологічно прийнятні допоміжні речовини і доба- жно від 0,1 до 7 мас.бб. вки. 25. Лікарська композиція за п. 23 або 24, яка від- 15. Лікарська композиція за п. 14, яка відрізня- різняється тим, що друга діюча речовина являє ється тим, що вона містить антиоксидант як до- собою епінастин, недокроміл, динатрійкромоглікат, поміжну речовину. астемізол, меквітазин, карбіноксамін і/або клемас- 16. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-15, тин і/або їх відповідну фармацевтично прийнятну яка відрізняється тим, що крім консерванту не сіль. використовуються співрозчинники і/або фармако- 26. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-19, логічно прийнятні допоміжні речовини і добавки. яка відрізняється тим, що друга діюча речовина 17. Лікарська композиція за будь-яким з поперед- являє собою антагоніст лейкотриєну. ніх пунктів, яка відрізняється тим, що концентра- 27. Лікарська композиція за п. 26, яка відрізня- ція тіотропію становить від 0,001 до З мас.9о, пе- ється тим, що концентрація антагоніста лейкотри- реважно від 0,0005 до 0,5 мас.95, більш переважно єну становить від 0,05 до 10 мас.9о, переважно до від 0,0005 до 0,25 мас.9о, найбільш переважно від 5 мас.95, найбільш переважно від 0,1 до 3,5 мас.9ю. 0,001 до 0,1 мас.9б5. 28. Лікарська композиція за п. 26 або 27, яка від- 18. Лікарська композиція за будь-яким з поперед- різняється тим, що антагоніст лейкотриєну являє ніх пунктів, яка відрізняється тим, що всі її ком- собою монтелукаст, пранлукаст, зафірлукаст, 1- поненти присутні у розчиненому в розчиннику ви- ((8)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хінолініл)етеніл)феніл)-3- гляді. (2-(2-гідрокси-2- 19. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-17, пропіл)феніл)тіо)уметилциклопропаноцтову кисло- яка відрізняється тим, що друга діюча речовина ту, 1-((8)-3-(3-(2-(2,3-дихлортієно|3,2-б|піридин-5- присутня в суспендованому у розчиннику вигляді. іл)-«Е)-етенілуфеніл)-3-(2-(1-гідрокси-1- 20. Лікарська композиція за будь-яким з поперед- метиле- ніх пунктів, яка відрізняється тим, що друга діюча тил)феніл)пропіл)тіо)думетил)циклопропаноцтову речовина являє собою стероїд. кислоту, (2-Ц2-(4-трет-бутил-2-тіазоліл)-5- 21. Лікарська композиція за п. 20, яка відрізня- бензофураніл|оксиметилі феніл|оцтову кислоту. ється тим, що концентрація стероїду становить 29. Лікарська композиція за п. 1, яка містить воду, від 0,05 до 5 мас.9о, переважно від 0,1 до 2,5 поверхнево-активну речовину, тіотропійбромід у мас.9р. кількості 0,1 мас.9о, другу діючу речовину, вибрану 22. Лікарська композиція за п. 20 або 21, яка від- з групи, яка включає протиалергічні засоби, проти- різняється тим, що стероїдом є будесонід, бе- гістамінні засоби, стероїди і/або антагоністи лейко- клометазону дипропіонат, флутиказон і/або флуні- триєну, бензалконійхлорид у кількості 0,01 мас.9б і солід. едетат натрію в кількості 0,05 мас.9о, і значення рн 23. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-19, якої встановлено за допомогою соляної кислоти яка відрізняється тим, що друга діюча речовина або лимонної кислоти на 3,0. являє собою протиалергічний засіб і/або протигіс- 30. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-29 тамінний засіб. для застосування як лікарського засобу для інга- 24. Лікарська композиція за п. 23, яка відрізня- ляційного введення. ється тим, що концентрація протиалергічного за-

Даний винахід стосується інгаляційної компо- т Ме зиції, яка не містить пропеленту, яка містить роз- Ме-м чинену в воді або в суміші води з етанолом фар- мацевтично прийнятну сіль тіотропію в сполученні о. н . принаймні з однієї іншою діючою речовиною, що о Ве переважно вводиться шляхом інгаляції, і інгаля- в 3 ційних аерозолів, які не містять пропеленту, які т і одержуються з такої композиції. Запропонована у 2 он винаході композиція найбільш придатна для інга- св ляційного введення діючої речовини, насамперед ше при таких показаннях, як астма і хронічне обструк- Ф тивне захворювання легень (ХОЗЛ).

Тіотропій, хімічна назва (1028,408,5о578)-)-7- Ця сполука має цінні фармакологічні власти- ((гідроксиди-2-тієнілацетил)окси|-9,9-диметил-3- вості і відома під найменуванням тіотропійбромід. окса-9-азоніатрицикло|3.3.1.0|нонан, відомий у Тіотропій і його солі являють собою високоефек- вигляді тіотропійброміду з заявки ЕР 418716 А1. тивний антихолінергічний засіб і тому можуть ви-

Сіль тіотропію у вигляді його броміду має наступну являти ефективну терапевтичну дію при лікуванні хімічну структуру: астми або хронічного обструктивного захворюван- ня легень (ХОЗЛ). Інтерес з фармакологічної точки зору представляє також моногідрат тіотропійбро- У заявці УМО 98/27959 описані лікарські компо- міду. Обидві ці сполуки є переважними згідно із зиції у вигляді розчину, призначені для введення даним винаходом. за допомогою вказаного вище інгалятора й які міс-

Даний винахід стосується рідких композицій тять як добавку динатрієву сіль едитинової кисло- таких сполук як діючої речовини, що вводяться ти (едетат натрію). Відповідно до цієї публікації з шляхом інгаляції, при цьому запропоновані у ви- метою зменшити імовірність виникнення яких- наході рідкі композиції повинні задовольняти висо- небудь відхилень від норми при розпиленні лікар- ким стандартам якості. ського препарату мінімальна концентрація едетату

Діючі речовини для їх оптимального розподілу натрію в представлених у вигляді водного розчину в легенях доцільно вводити у вигляді рідкої компо- лікарських композиціях, призначених для розпи- зиції яка не містить пропелентів, за допомогою лення у вигляді інгальованого аерозолю за допо- придатних для цієї мети інгаляторів. Найбільш могою описаного вище інгалятора, переважно по- придатними для застосування у вказаних цілях є винна становити 50мг на 100мл розчину. В одному такі інгалятори, які дозволяють протягом декількох з представлених у вказаній заявці прикладів опи- секунд розпилювати невелику кількість рідкої ком- сана композиція з тіотропійбромідом. У цій компо- позиції в терапевтично необхідному дозуванні у зиції діюча речовина розчинена у воді. При цьому вигляді аерозолю, який вводиться інгаляцією в відносний вміст едетату натрію також становить терапевтичних цілях. Згідно із даним винаходом 5Омг на 100мл розчину. переважні такі інгалятори, які в оптимальному ви- В даний час несподівано було встановлено, падку вже при однократному приведенні їх у дію що композиції на основі солей тіотропію у вигляді (за один хід поршня) дозволяють видавати розчин розчину в воді або суміші води з етанолом, у яких діючої речовини або діючих речовин, який розпи- (композиціях) відносний вміст використовуваного люється у вигляді аерозолю, із середнім розміром як добавки едетату натрію становить значно мен- краплинок менше 20мкл, переважно менше 1Омкм, ше 50мг на 100мл розчину, характеризуються в порцією менше 100мкл, переважно менше 5О0мкл, порівнянні з відомими з рівня техніки композиціями найбільш переважно менше 20мкл, таким чином, з тіотропійбромідом меншим розкидом у кількостях щоб інгальована, тобто частка аерозолю, яка без- лікарського препарату, який видається в одній посередньо попадає в дихальні шляхи, уже відпо- порції при однократному приведенні в дію інгаля- відала терапевтично ефективній кількості діючої тора. Крім цього досягається висока якість розпи- речовини або діючих речовин у випадку комбіно- лення розчину. Одержуваний у результаті аеро- ваного препарату. Подібний пристрій, призначений золь має хороші властивості, необхідні для для інгаляційного введення рідкого лікарського інгаляційного застосування лікарського препарату. засобу, який розпилюється в дозованих кількостях Ще одна перевага такої композиції, представ- у вигляді аерозолю без допомоги пропеленту, до- леної у вигляді розчину, полягає в можливості зни- кладно розглянутий, наприклад, у заявці М/О зити її значення рН за рахунок відмови від дода- 91/14468, під заголовком "Айотііпд Оемісе апа вання едетату натрію до композиції діючої

Меїпоавз", а також у заявці УМО 97/12687, зокрема речовини або діючих речовин, відповідно за раху- представлений на фіг.ба і 65 цієї заявки і розгля- нок зменшення його кількості, яка додається. При нутий в кресленнях, які стосуються цієї частини низьких значеннях рН солі тіотропію зберігають опису. У такому аерозольному інгаляторі лікарсь- стабільність у композиції протягом тривалого пері- кий розчин за рахунок створення високого тиску, оду часу. який досягає 500бар, переводиться в здатний до- Виходячи з вищевикладеного, в основу даного сить глибоко проникати в дихальні шляхи аеро- винаходу була покладена задача розробити таку золь і розпилюється. Вказані вище публікації в водну композицію на основі фармацевтично при- повному обсязі включені в даний опис як поси- йнятної солі тіотропію як діючої речовини, яка за- лання. довольняла б високим стандартам, дотримання

У таких інгаляторах представлені у вигляді ро- яких забезпечує можливість оптимального розпи- зчину композиції містяться у відповідній ємності. лення розчину за допомогою описаних вище інга-

При цьому використовувані композиції діючих ре- ляторів. При цьому запропоновані у винаході ком- човин повинні мати досить високу стабільність при позиції діючої речовини або діючих речовин зберіганні й одночасно повинні мати такі власти- повинні мати також досить високу фармацевтичну вості, щоб їх можна було безпосередньо застосо- якість, тобто вони повинні залишатися фармацев- вувати відповідно до медичного призначення по тично стабільними протягом тривалого терміну можливості без потреби виконувати з ними які- зберігання, що становить декілька років, переваж- небудь додаткові маніпуляції. Крім цього такі ком- но принаймні один рік, найбільш переважно два позиції не повинні містити яких-небудь компонен- роки. тів, взаємодія яких з матеріалом, з якого виготов- Ще одна задача винаходу полягала в розробці лені деталі інгалятора, могла б привести до його представлених у вигляді розчину композицій на пошкодження або до погіршення фармацевтичної основі солей тіотропію, які не містять пропеленту, якості розчину, відповідно аерозолю, який утворю- які розпилюються під тиском за допомогою інгаля- ється з нього. тора, при цьому кількість лікарського препарату,

Для розпилення розчину, відповідно для його яка видається однією порцією у вигляді аерозолю, перетворення в аерозоль використовується спеці- повинна знаходитися у певних, постійно відтворю- альне сопло, описане, наприклад, у заявці М/О ваних межах. 94/07607 або УМО 99/16530. Обидві ці заявки в по- Ще одна задача винаходу полягала в розробці вному обсязі включені в даний опис як посилання. представлених у вигляді розчину композицій на основі тіотропію і ще однієї діючої речовини, яка лад найбільш придатних для застосування у вка- вводиться шляхом інгаляції. заних цілях органічних кислот можна назвати ас-

Відповідно до винаходу в складі вказаних ви- корбінову кислоту, лимонну кислоту, яблучну кис- ще композицій можуть використовуватися усі фа- лоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, янтарну рмацевтично прийнятні солі тіотропію. Під викори- кислоту, фумарову кислоту, оцтову кислоту, му- стовуваним у контексті даного винаходу терміном рашину кислоту і/або пропіонову кислоту, а також "сіль тіотропію" мається на увазі також власне тіо- інші кислоти. Переважними неорганічними кисло- тропій. | навпаки, згадування в даному описі тіот- тами є соляна кислота і сірчана кислота. Можливо ропію, який являє собою вільний катіон амонію, також використання кислот, які з діючою речови- стосується відповідно до винаходу і тіотропію у ною або з однією з діючих речовин у випадку ком- вигляді однієї з його солей (сіль тіотропію), яка бінованого препарату вже утворюють кислотно- містить аніон як протиіїон. Під застосовуваними адитивну сіль. Серед органічних кислот переважні згідно із даним винаходом солями тіотропію пере- аскорбінова кислота, фумарова кислота і лимонна важно маються на увазі сполуки, які поряд з тіот- кислота, насамперед лимонна кислота. За певних ропієм містять як протиіон (аніон) хлорид, бромід, умов допустимі використання і сумішей вказаних йодид, метансульфонат, ияра-толуолсульфонат кислот, насамперед у випадку тих кислот, які по- і/або метилсульфат. ряд з їх властивостями, які підвищують кислот-

Відповідно до винаходу переважною сіллю тіо- ність, мають і інші властивості, наприклад як сма- тропію є тіотропійбромід. При цьому під тіотро- кові речовини або антиоксиданти, як, наприклад, пійбромідом у контексті даного винаходу завжди лимонна кислота або аскорбінова кислота. З пе- маються на увазі всі можливі аморфні і кристалічні реліку неорганічних кислот особливо слід виділити модифікації тіотропійброміду. Кристалічні структу- соляну кислоту. ри таких кристалічних модифікацій можуть, напри- За певних умов для точного відтритровування клад, включати молекули розчинника. Серед усіх значення рН можна також використовувати фар- кристалічних модифікацій тіотропійброміду відпо- макологічно прийнятні (сумісні) основи. Як приклад відно до винаходу переважні ті з них, які включа- придатних для застосування в цих цілях основ ють молекули води (гідрати). Найбільш переважно можна назвати гідроксиди і карбонати лужних ме- застосовувати відповідно до даного винаходу мо- талів. Переважним іоном лужного металу є натрій. ногідрат тіотропійброміду. При застосуванні подібних основ їх слід вибирати

У запропонованих у винаході композиціях сіль з таким розрахунком, щоб і солі, які утворюються з тіотропію переважно використовувати в сполучен- них, які у цьому випадку будуть присутні в готово- ні лише з однією іншою діючою речовиною. му лікарському препараті, були фармакологічно

У запропонованих у винаході композиціях солі сумісні з відповідною кислотою з переліку вказаних тіотропію присутні в розчиненому у певному роз- вище. чиннику вигляді. При цьому таким розчинником Відповідно до винаходу можна відмовитися від може служити лише вода або суміш води з етано- додавання до запропонованої в ньому композиції лом. Етанол можна додавати до композиції для едитинової кислоти (ЕДТК) або однієї з її відомих підвищення розчинності добавок або інших діючих солей, зокрема едетату натрію, як стабілізатора речовин поряд із сіллю тіотропію, переважно тіот- або комплексоутворювача. ропійбромідом, відповідно моногідратом тіотро- Однак в одному з переважних варіантів здійс- пійброміду. Відносний вміст етанолу в перерахунку нення винаходу передбачається використання на кількість води не обмежений якими-небудь кон- едитинової кислоти і/або її солей. кретними межами і становить, наприклад, 9006.905. В одному з переважних варіантів, у якому пе-

Переважно, однак, щоб максимальний вміст ета- редбачене застосування едетату натрію, його кон- нолу становив 7006.95, насамперед 60об.95, най- центрація в розчині становить менше 1Омг на більш переважно 30о0б6.95. Інша кількість, якої не 100мл. У цьому випадку переважно, щоб концент- вистачає до 10006.95, припадає на воду. Переваж- рація едетату натрію становила від 5мг на 100мл ним розчинником є вода без додавання етанолу. до менше 10мг на 100мл або в іншому варіанті від

Концентрація солі тіотропію в перерахунку на більше 0 до 5мг на 100мл. частку тіотропію в готовому лікарському препараті В іншому варіанті здійснення винаходу вміст залежить від цільового терапевтичного ефекту. едетату натрію становить від 10 аж до ЗОмг на

Для багатьох захворювань, при яких показане за- 100мл, переважно максимум 25мг на 100мл. стосування тіотропію, його концентрація становить Згідно із ще одним переважним варіантом від 0,0005 до 5мас.9оюо, переважно від 0,001 до пропонується повністю відмовитися від викорис-

Змас.об. тання цієї добавки.

Значення рН запропонованої у винаході ком- Сказане вище у відношенні едетату натрію позиції становить від 2,0 до 4,5, переважно від 2,5 справедливо також і у відношенні інших порівнян- до 3,5, більш переважно від 2,7 до 3,5, особливо них з ним добавок, які мають комплексоутворюва- переважно від 2,7 до 3,2. Найбільш переважні зна- льні властивості і які можна використовувати за- чення рН, верхня межа яких становить 3,1. мість нього, як, наприклад, нітрилотриоцтова

Значення рН встановлюють на потрібне дода- кислота і її солі. ванням фармакологічно прийнятних (сумісних) Під комплексоутворювачами в контексті дано- кислот. Як приклад переважних у цьому відношен- го винаходу переважно маються на увазі молеку- ні неорганічних кислот можна назвати соляну кис- ли, які здатні утворювати комплексні (координа- лоту, бромистоводневу кислоту, азотну кислоту, ційні) зв'язку. Такі сполуки переважно повинні сірчану кислоту і/або фосфорну кислоту. Як прик- утворювати комплекси з катіонами, найбільш пе-

реважно з катіонами металів. ту, 1-(8)-3-(3-(2-(2,3-дихлортієноїЇ3,2-б|піридин-5-

Інші діючі речовини, призначені для викорис- іл)-«Е)-етенілуфеніл)-3-(2-(1-гідрокси-1- тання в складі комбінованого препарату в сполу- метиле- ченні із сіллю тіотропію, вибирають насамперед із тил)феніл)пропіл)тіо)думетил)циклопропаноцтову класу протигістамінних засобів, протиалергічних кислоту і (2-Ц2-(4-трет-бутил-2-тіазоліл)-5- засобів, антагоністів лейкотриєну і/або стероїдів. З бензофураніл|оксиметиліІфеніл|оцтову кислоту. класу стероїдів до подібних діючих речовин нале- Переважні з переліку вказаних вище монтелукаст, жать алклометазон, алклометазону дипропіонат, пранлукаст і/або зафірлукаст. алісактид, амцинонід, аміноглютетімід, аристокор- Концентрація антагоніста лейкотриєну стано- ту діацетат, беклометазон, беклометазон-дуглас, вить при цьому від 0,05 до 1Омас.9о, переважно до беклометазону 17,21-дипропіонат, бетаметазону 5мас.оо, найбільш переважно від 0,1 до 3,5мас.9о. валерат, бетаметазону адамантоат, будесонід, Як приклад протигістамінних засобів і протиа- бутиксокорт, канестен-НС, циклометазон, клобета- лергічних засобів можна назвати азеластин, асте- зол, клобетазон, клопреднол, флуокортин-бутил, мізол, баміпін, карбіноксаміну гідромалеат, цети- кортивазол, дефлазакорт, деметекс, депродон, ризин, цексхлорфенірамін, хлорфеноксамін, депродону пропіонат, дексаметазон, дексаметазо- клемастин, клемастину гідрофумарат, деслорати- ну 21-ізонікотинат, дексаметазону ізонікотинат, дин, дименгідринат, диметинден, динатрійкромог- дифлоразон, дифлупреднат, ендризон, флуаза- лікат, дифенгідрамін, доксиламін, ебастин, еме- корт, флуклоролону ацетонід, флунісолід, флу- дастин, епінастин, фексофенадин, кетотіфен, оцинолону ацетонід, флуоцинонід, флуокортин, левокабастин, лоратидин, меклозин, меквітазин флуокортолону капронат, флуодексан, фтормето- (мехітазин), мізоластин, недокроміл, фенірамін лон, флутиказон, флутиказону пропіонат, форме- або прометазин. Переважні з переліку вказаних болон, формокортал, хальцинонід, галометазон, вище епиіастин, недокроміл, динатрійкромоглікат, галопредону ацетат, гідрокортизон, гідрокортизону астемізол, меквітазин, карбіноксамін і/або клемас- 17-бутират, гідрокортизону ацепонат, гідрокорти- тин і/або відповідні фармацевтично прийнятні солі. зону бутиратпропіонат, ікометазону енбутат, лот- Концентрація протиалергічних засобів і/або ризон, мазипредон, медризон, мепреднізон, мети- протигістамінних засобів у комбінованому препа- лпреднізолону ацепонат, мометазон, мометазону раті становить переважно від 0,05 до 15мас.9б5, фуроат, мікофеноляту мофетил, пранлукаст, па- більш переважно до 10мас.95, особливо переваж- раметазону ацетат, преднікарбат, промедрол, се- но від 0,1 до 1Омас.95, найбільш переважно від 0,1 ратродаст, типредан, тіксокортолу півалат, триам- до 7мас.об. цинолон, триамцинолону гексацетонід, трилостан, Усі вказані вище діючі речовини за певних тримацинолону бенетонід, улобетазолу пропіонат, умов можуть також використовуватися у вигляді їх зилеутон (зилейтон) і 17-пропіонат метилового фармакологічно прийнятних (сумісних) солей. ефіру 9-альфа-хлор-6б-альфа-фтор-11-бета-17- Комбіновані препарати переважно являють альфа-дигідрокси-16-альфа-метил-3-оксо-1,4- собою композиції, у яких тіотропій представлений андростадієн-17-бета-карбонової кислоти. у розчиненому вигляді. Друга ж діюча речовина

Найбільш переважно застосовувати тіотро- може бути представлена в розчиненому або су- пійбромід, відповідно моногідрат тіотропійброміду спендованому вигляді, що звичайно визначається в сполученні з будесонідом, флунісолідом, бекло- самою цією додатковою діючою речовиною і роз- метазону дипропіонатом або флутиказоном, а та- чинником. кож з їх фармакологічно прийнятними (за певних Якщо друга (додаткова) діюча речовина являє умов з іншими) солями. собою чутливу при малих значеннях рН речовину,

Переважною комбінацією є комбінація з тіот- то на її основі переважно готувати суспензію. Пе- ропійброміду, відповідно моногідрату тіотро- ревага суспендованого матеріалу полягає в мож- пійброміду і будесоніду. ливості встановити його значення рН на більш

Концентрація стероїду, наприклад будесоніду, кисле, що сприяє підвищенню стабільності розчи- флунісоліду, беклометазону дипропіонату або неного тіотропію. Переважний для тіотропійбромі- флутиказону, у запропонованих у винаході компо- ду діапазон значень рН становить від 2,0 до 4,5, зиціях становить переважно від 0,05 до 1Омас.9бо, більш переважно від 2,5 до 3,5, найбільш перева- більш переважно до 5мас.9о, особливо переважно жно від 2,7 до 3,2. від 0,1 до 2,5мас.9о, найбільш переважно від 0,2 У випадку стероїдів їх переважно використо- до 2,5мас.9о. При застосуванні для введення такої вувати у вигляді суспендованого матеріалу, що композиції описаного вище інгалятора концентра- насамперед стосується флутиказону. Сказане цію стероїду в ній переважно задавати з таким справедливо головним чином у тому випадку, як- розрахунком, щоб вміст стероїду в одній розпилю- що як розчинник використовується лише вода без ваній порції становив від 12,5 до 250мкг. Найбільш етанолу. При додаванні ж етанолу стероїд можна переважні концентрації, при яких введення фар- також використовувати у вигляді розчину. макологічно активної дози забезпечується однієї Однак при створенні винаходу було встанов- або двома порціями. лено, що, наприклад, будесонід, коли він предста-

Якщо до складу комбінованого препарату вхо- влений у розчиненому в суміші води з етанолом дить антагоніст лейкотриєну, то його переважно вигляді, залишається досить стабільним і при зна- вибирати з групи, яка включає монтелукаст, пран- ченні рН, що дорівнює 3,5. лукаст, зафірлукаст, 1-((Н)-(3-(2-(6,7-дифтор-2- З урахуванням застосування описаного вище хінолініл)етеніл)феніл)-3-(2-(2-гідрокси-2- інгалятора для введення запропонованих у вина- пропіл)феніл)тіодуметилциклопропаноцтову кисло- ході композицій може виявитися переважним ви-

користовувати усі компоненти композиції в розчи- мікроорганізмами. Як подібні консерванти можуть неному вигляді. використовуватися відомі з рівня техніки речовини,

До запропонованої у винаході композиції крім насамперед бензалконійхлорид або бензойна кис- етанолу можна додавати й інші співрозчинники лота, відповідно бензоати, такі як бензоат натрію, іабо інші допоміжні речовини. Як такі додаткові у відомих з рівня техніки концентраціях. співрозчинники переважно використовувати такі, Переважні композиції крім розчинника, яким є які містять гідроксильні групи або інші полярні гру- вода і/або суміш води з етанолом, і солі тіотропію пи, наприклад спирти, насамперед ізопропіловий містять також лише бензалконійхлорид, кислоту спирт, гліколі, насамперед пропіленгліколь, поліе- для регулювання значення рН і едетат натрію. В тиленгліколь, поліпропіленгліколь, гліколевий іншому переважному варіанті пропонується повні- ефір, гліцерин, поліоксіетиленові спирти і складні стю відмовитися від застосування едетату натрію. ефіри поліоксіетилену і жирних кислот. Відповідні до цих варіантів композиції за певних

Під допоміжними речовинами і добавками в умов можуть також містити хлорид натрію. даному контексті мається на увазі будь-яка фар- Як уже згадувалося вище, тіотропійбромід макологічно прийнятна речовина, застосування описаний в заявці ЕР 418716 А1, при цьому крис- якої доцільно з терапевтичної точки зору і яка не є талічний моногідрат тіотропійброміду можна оде- діючою речовиною, але яку можна включати до ржувати способом, який докладно описаний ниж- складу композиції разом з діючою(-ими) речови- че. Для одержання кристалічного моногідрату ною(-ами) у фармакологічно прийнятному розчин- відповідно до даного винаходу тіотропійбромід, нику для поліпшення якісних характеристик такої отриманий, наприклад, за методом, описаним в композиції. Ці речовини не повинні виявляти ніякої ЕР 418716 АТ, необхідно розчинити у воді, нагріти або з урахуванням цільового терапевтичного ефе- отриманий розчин, піддати його очищенню з вико- кту ніякої скільки-небудь значної або принаймні ристанням активованого вугілля і після відділення ніякої небажаної фармакологічної дії. До подібних активованого вугілля повільно кристалізувати мо- допоміжних речовин і добавок належать, напри- ногідрат тіотропійброміду при повільному охоло- клад, поверхнево-активні речовини, такі як соєвий дженні. Відповідно до винаходу переважно пра- лецитин, олеїнова кислота, сорбітановий ефір, цюють у такий спосіб. Спочатку в реакторі зокрема сорбітантриолеат, полівінілпіролідон, інші відповідних розмірів тіотропійбромід, отриманий, стабілізатори, комплексоутворювачі, антиоксидан- наприклад, за описаним в ЕР 418716 АТ методом, ти і/або консерванти, які дозволяють продовжити змішують з розчинником. Як такий розчинник вико- термін придатності готової лікарської композиції, ристовують воду в кількості від 0,4 до 1,5кг, пере- смакові речовини, вітаміни і/або інші відомі з рівня важно від 0,6 до 1кг, найбільш переважно прибли- техніки добавки. До таких добавок належать також зно О,екг, на моль використовуваного фармакологічно нешкідливі солі, такі, наприклад, тіотропійброміду. Отриману суміш нагрівають при як хлорид натрію. перемішуванні, переважно до температури вище

Як поверхнево-активні речовини або стабіліза- 50"С, найбільш переважно до температури вище тори суспензії можуть використовуватися всі ті 60"С. Вибір максимального значення температури фармакологічно прийнятні речовини, які містять визначається температурою кипіння використову- ліпофільний вуглеводневий залишок і одну або ваного розчинника, тобто води. Суміш при цьому декілька функціональних гідрофільних груп, на- переважно нагрівати до температури порядку 80- самперед жирні Св5-госпирти, жирні Свз-гокислоти, 90"С. Потім у цю суміш додають сухе або зволо- ефіри жирних Свзгокислот, лецитин, гліцериди, жене водою активоване вугілля. Активоване вугіл- складні ефіри пропіленгліколю, поліетиленоксид, ля переважно використовувати в кількості від 10 полісорбати, сорбітанові ефіри і/або вуглеводи. до 50г, більш переважно від 15 до 35г, найбільш

Переважні при цьому жирні Свгокислоти, діефіри переважно приблизно 25г, на моль використову- пропіленгліколю і/або тригліцериди і/або сорбітани ваного тіотропійброміду. При необхідності активо- жирних С5-гокислот, найбільш переважні олеїнова ване вугілля до його додавання до розчину, який кислота і сорбітан-моно-, -ди- або -триолеат. В містить тіотропійбромід, каламутять у воді. Для іншому варіанті як стабілізатори суспензії можна подібного каламучення активованого вугілля воду також використовувати токсикологічно і фармаце- використовують у кількості від 70 до 200г, перева- втично нешкідливі полімери і/або блокспівполі- жно від 100 до 160г, найбільш переважно прибли- мери. зно 135г, на моль використовуваного тіотро-

Поверхнево-активні речовини можна застосо- пійброміду. Якщо активоване вугілля до його вувати в кількостях, які становлять до 1:1 у пере- додавання до розчину, який містить тіотропійбро- рахунку на масову частку суспендованих діючих мід, спочатку каламутять у воді, то його доцільно речовин, переважні при цьому кількості, які стано- потім промивати такою ж кількістю води. Після влять від 0,0001:1 аж до 0,511, найбільш переваж- додавання активованого вугілля суміш продовжу- но від 0,0001:1 аж до 0,25:1. ють перемішувати при постійній температурі про-

До переліку переважних допоміжних речовин тягом 5-60хв, переважно протягом 10-30хв, най- належать антиоксиданти, такі, наприклад, як аско- більш переважно протягом приблизно 15хв, після рбінова кислота, якщо лише вона вже не викорис- чого отриману суміш фільтрують для відділення товується для регулювання значення рнН, вітамін від неї активованого вугілля. Потім фільтр додат-

А, вітамін Е, токоферол і аналогічні вітаміни, які ково промивають водою. З цією метою воду вико- зустрічаються в організмі людини, або провітаміни. ристовують у кількості від 140 до 400г, переважно

Консерванти можуть використовуватися для від 200 до 320г, найбільш переважно приблизно захисту композиції від зараження патогенними 270г, на моль використовуваного тіотропійброміду.

Далі фільтрат повільно охолоджують, переважно - корпуса помпи, який (корпус) закріплений у до температури 20-25"С. Охолодження переважно верхній корпусній деталі і на одному кінці якого проводити зі швидкістю, яка становить від 1 до розташована розпилювальна голівка із соплом, 107С кожні 1-30хв, більш переважно від 2 до 87 відповідно системою сопел, кожні 10-30хв, найбільш переважно від З до 5" - порожнистого поршня з клапанним елемен- кожні 10-20хв, особливо переважно від З до 5" том, приблизно кожні 20хв. Після охолодження до тем- - веденого фланця, у якому закріплений поро- ператури 20-25"С фільтрат при необхідності мож- жнистий поршень і який розташований у верхній на додатково охолодити до температури нижче корпусній деталі, 20"С, найбільш переважно до температури поряд- - стопорно-затискного механізму, розташова- ку 10-1570. Після охолодження суміш для повного ного у верхній корпусній деталі, завершення процесу кристалізації перемішують - корпусної деталі з розміщеною в ній пружи- протягом проміжку часу, що становить від 20хв до ною, яка (корпусна деталь) змонтована на верхній

Згод, переважно від 40хв до 2год, найбільш пере- корпусній деталі в поворотній опорі з можливістю важно приблизно одну годину. Утворені кристали повороту відносно цієї верхньої корпусної деталі, і потім відокремлюють від розчинника шляхом зви- - нижньої корпусної деталі, насадженої в осьо- чайної фільтрації або вакуум-фільтрації. Якщо вому напрямку на корпусну деталь для розміщен- отримані кристали потрібно піддати додатковому ня пружини. промиванню, то як промивний розчинник доцільно Вказаний вище порожнистий поршень із кла- використовувати воду або ацетон. Такий розчин- панним елементом відповідає описаному в заявці ник для промивання отриманих кристалів моногід- МО 97/12687 пристрою. Цей порожнистий пор- рату тіотропійброміду можна використовувати в шень частково виступає всередину циліндра кор- кількості від 0,1 до 1,0л, переважно від 0,2 до 0 5л, пуса помпи і може переміщатися в цьому циліндрі найбільш переважно приблизно 0,З3л, на моль ви- в осьовому напрямку. У цьому відношенні слід користовуваного тіотропійброміду. При необхідно- насамперед послатися на фіг.1-4 вказаної заявки, сті таку стадію промивання можна провести по- зокрема на фіг.3, і на відповідні розділи опису до вторно. На завершення отриманий продукт сушать цієї заявки. У момент звільнення пружини порож- під вакуумом або у струмені нагрітого циркулюю- нистий поршень із клапанним елементом створює чого повітря до залишкового вмісту води, що дорі- на стороні його високого тиску прикладений до внює 2,5-4,0905. рідини, тобто до дозованого розчину діючої речо-

Відповідно до цього ще одним об'єктом даного вини, тиск величиною від 5 до 60МПа (приблизно винаходу є також представлені у вигляді розчину від 50 до бб0Обар), переважно від 10 до 60МПа композиції описаного вище типу, у яких використо- (приблизно від 100 до 600бар). При цьому об'єм вується кристалічний моногідрат тіотропійброміду, однієї порції лікарського препарату, яка видається отриманий за описаною вище методикою. за один хід поршня, переважно становить від 10

Запропоновані у винаході лікарські композиції до 5Омкл, більш переважно від 10 до 20мкл, най- на основі солей тіотропію переважно застосовува- більш переважно 15мкл. ти за допомогою інгалятора описаного вище типу Клапанний елемент переважно розташований для одержання з таких композицій відповідно до на тому кінці порожнистого поршня, який направ- винаходу аерозолів без використання пропеленту. лений до розпилювальної голівки.

У цьому відношенні слід ще раз послатися на вка- Сопло в розпилювальній голівці переважно зані на початку опису патентні документи, які виконано мікрострукгурованим, тобто виготовлено включені в даний опис як посилання. методами мікротехніки. Мікроструктуровані розпи-

Як уже вказувалося вище, у заявці МО лювальні голівки описані, наприклад, у заявках 97/12687 і на доданих до неї Фіг.б розглянута удо- МО 94/07607 і МО 99/16530, які тим самим у пов- сконалена конструкція інгалятора, застосування ному обсязі включені в даний опис як посилання, якого є переважним згідно із даним винаходом. що стосується насамперед Ффіг.1 доданих до заяв-

Саме подібний інгалятор (Безрітаї?) найбільш ки УМО 94/07607 креслень і опису цієї Фіг.1. доцільно використовувати для одержання запро- Розпилювальна голівка складається, напри- понованих у винаході інгальованих аерозолів із клад, із двох міцно з'єднаних між собою пластин зі сіллю тіотропію як діючої речовини. Пацієнт зав- скла і/або кремнію, з яких принаймні в одній плас- жди може мати при собі подібний пристрій, який тині є один або декілька мікроструктурованих ка- завдяки його близькій до циліндричної форми і налів, які з'єднують вхідну сторону сопла з його підібраним по руці розмірам, що становлять від вихідною стороною. На вихідній стороні сопла роз- менше 9 до 15см у довжину і від 2 до 4см у шири- ташований принаймні один круглий або некруглий ну, зручно тримати в руці і який не займає багато отвір глибиною від 2 до 10мкм і шириною від 5 до місця. Подібний інгалятор дозволяє за рахунок 15мкм, при цьому переважні значення глибини створення високого тиску розпилювати через дрі- такого отвору становлять від 4,5 до б,5мкм, а дов- бні сопла строго визначений об'єм лікарської ком- жини - від 7 до Умкм. При використанні декількох, позиції з утворенням інгальованих аерозолів. переважно двох, розпилювальних отворів вони

У переважному варіанті такий інгалятор скла- можуть проходити в розпилювальній голівці пара- дається в основному з верхньої корпусної деталі, лельно один до одного і тим самим формувати корпуса помпи, сопла, стопорно-затискного меха- паралельні між собою струмені або ж вони можуть нізму, корпусної деталі для розміщення пружини, під нахилом один до одного сходитися у бік вихід- пружини і витратної ємності і відрізняється наявні- ного отвору сопла. У розпилювальної голівки при- стю наймні з двома розпилювальними отворами на вихідній стороні кут, утворений між формованими і корпусна деталь для розміщення пружини. При ними і нахиленими один до одного струменями, цьому пружина стискається і затискається за до- може становити від 20 до 160", переважно від 60 помогою гвинтової передачі, і стопорний механізм до 150", насамперед від 80 до 100". Розпилюваль- автоматично фіксується в застопореному поло- ні отвори переважно розташовувати на відстані від женні. Переважно, щоб кут повороту верхньої кор- до 200мкм один від одного, більш переважно на пусної деталі відносно нижньої корпусної деталі відстані від 10 до 100мкм, особливо переважно від був у ціле число раз менше 360", наприклад дорі- до 70мкм. Найбільш переважна відстань між внював 1807. Одночасно зі стисненням пружини розпилювальними отворами становить 50мкм. ведена деталь (ведений фланець) переміщається

Відповідно до цього струмені, які формуються та- у верхній корпусній деталі на задану відстань, а кими розпилювальними отворами, перетинаються порожнистий поршень відводиться назад всере- безпосередньо поблизу них. дині циліндра в корпусі помпи, у результаті чого в

Як уже вказувалося вище, рідка лікарська ком- порожнину високого тиску, розташовану перед позиція нагнітається до розпилювальної голівки соплом, з витратної ємності всмоктується певна під тиском, який досягає на вході в неї ббОбар, порція рідини. який переважно становить від 200 до ЗО0Обар, і В інгалятор при необхідності можна послідов- потім розпилюється через розпилювальні отвори у но вставляти і використовувати декілька змінних вигляді інгальованого аерозолю. Розмір краплинок витратних ємностей (змінних балончиків), які міс- такого аерозолю переважно становить до 20мкм, тять розпилювану рідину. Витратна ємність при переважно від З до 10мкм. цьому заповнена запропонованою у винаході ае-

Стопорно-затискний механізм містить як аку- розольною композицією на водній основі. мулятор механічної енергії пружину, переважно Для розпилення лікарського препарату необхі- циліндричну гвинтову пружину стиснення. Подібна дно трохи надавити на спускову кнопку. При цьому пружина впливає на ведений фланець, який пра- стопорний механізм деблокує ведену деталь (ве- цює за типом собачки, переміщення якої визнача- дений фланець), звільняючи їй шлях. Одночасно ється положенням стопора. Хід веденого фланця стиснута пружина, розтискаючись, переміщає точно обмежений верхнім і нижнім упорами. Стис- поршень у циліндр корпуса помпи. У результаті нення пружини переважно забезпечується пере- рідина виходить із сопла інгалятора в розпилено- давальним механізмом у вигляді перетворювача му вигляді. сили, наприклад гвинтовою передачею, яка забез- Більш докладно інші конструктивні особливості печує поступальне переміщення ланок, під дією такого пристрою описані в заявках УМО 97/12683 і зовнішнього крутного моменту, який створюється УМО 97/20590, які у повному обсязі включені в да- при повороті верхньої корпусної деталі відносно ний опис як посилання. корпусної деталі для розміщення пружини, яка Деталі й елементи інгалятора (аерозольного знаходиться в нижній корпусній деталі. У цьому розпилювача) виконані з урахуванням їх функціо- випадку верхня корпусна деталь і ведений фла- нального призначення з відповідного матеріалу. нець містять одно- або багатозахідний клиновий Так, зокрема, корпус інгалятора, а також інші його механізм. деталі, якщо це допустимо з погляду виконуваної

Стопор разом з його запірними поверхнями кі- ними функції, переважно виконані з пластмаси, льцем охоплює ведений фланець. Такий стопор наприклад литтям під тиском. У цілому ж для виго- являє собою, наприклад, пружно деформівне в товлення пристроїв, призначених для застосуван- радіальному напрямку кільце з пластмаси або ме- ня в медичних цілях, використовують фізіологічно талу. Це кільце розташоване в площині, перпенди- нешкідливі матеріали. кулярній до поздовжньої осі інгалятора. Після сти- На доданих до даного опису Фіг.1та і 16, які снення або затиску пружини стопорні поверхні ідентичні Фіг.ба і 665 заявки УМО 97/12687, показа- стопора зміщуються убік і виявляються на шляху ний інгалятор (Безрітаї?), застосування якого пе- переміщення веденого фланця, перешкоджаючи реважно для інгаляції запропонованих у винаході тим самим розтиску пружини. Стопор деблокуєть- аерозольних композицій на водній основі. ся за допомогою спускової кнопки. Така спускова На Фіг.1а інгалятор показаний у поздовжньому кнопка з'єднана або зв'язана зі стопором. Для спу- розрізі зі стиснутою пружиною, а на Фіг.1б інгаля- ску стопорно-затискного механізму необхідно на- тор показаний у поздовжньому розрізі з розтисну- тиснути на спускову кнопку, змістивши її парале- тою пружиною. льно до площини розташування вказаного вище У верхній корпусній деталі (51) розміщений ко- кільця, переважно всередину розпилювача, при рпус (52) помпи, на кінці якого (корпуса) розташо- цьому таке деформівне кільце деформується в ваний тримач (53) розпилювального сопла. У три- площині його розташування. Конструктивні особ- мачі знаходиться розпилювальна голівка (54) і ливості подібного стопорно-затискного механізму фільтр (55). Закріплений у веденому фланці (56) більш докладно описані в заявці УМО 97/20590. стопорно-затискного механізму порожнистий пор-

Нижня корпусна деталь насаджується в осьо- шень (57) частково виступає в циліндр корпуса вому напрямку на корпусну деталь для розміщен- помпи. На одному з кінців цього порожнистого по- ня пружини і закриває елементи кріплення, відпо- ршня розташований клапанний елемент (58). По- відно опорні елементи, привід шпинделя і рожнистий поршень ущільнений ущільненням (59). витратну ємність з рідиною. Ведений фланець має упор (60), яким обмежуєть-

При приведенні інгалятора в дію верхню кор- ся хід веденого фланця всередині верхньої корпу- пусну деталь повертають відносно нижньої корпу- сної деталі при розтиснутій пружині. Ведений сної деталі, разом з якою одночасно повертається фланець має також упор (61), який обмежує хід веденого фланця при стиснутій пружині. Після хід поршня, переважно становить від 5 до ЗОмг, стиснення і затиску пружини стопор (62) зміщаєть- найбільш переважно від 5 до 20мг. ся в проміжок між упором (61) і опорою (63) у вер- Відносна кількість композиції, яка видається хній корпусній деталі. Зі стопором з'єднана спуско- інгалятором, що перевищує допустиму межу, що ва кнопка (64). Верхня корпусна деталь становить максимум 2595 від потрібної кількості, не закінчується мундштуком (65) і закрита знімним повинна перевищувати 1,595, переважно 1,290. захисним ковпачком (66), який надівається на неї. Для розпилення запропонованої у винаході

Корпусна деталь (67) разом з розміщеною в композиції можна використовувати не лише опи- ній пружиною (68) стиснення закріплена на верхній сані вище інгалятори, але й інгалятори інших типів, корпусній деталі за допомогою фіксаторів-защіпок наприклад струминні інгалятори. (69) і змонтована в поворотній опорі з можливістю Приклади повороту відносно цієї верхньої корпусної деталі. Ї. Приклад синтезу моногідрату тіотропійбро-

На корпусну деталь для розміщення пружини на- міду саджена нижня корпусна деталь (70). Всередині У реактор заливають 25,7кг води і додають корпусної деталі для розміщення пружини розта- 15,0кг тіотропійброміду. Суміш нагрівають до 80- шована змінна витратна ємність (71) (змінний ба- 907С і перемішують при цій температурі до утво- лончик), заповнена розпилювальною рідиною (72). рення прозорого розчину. У 4,4кг води суспенду-

Витратна ємність закрита пробкою (73), крізь яку ють зволожене водою активоване вугілля (0,9КкгГ), проходить виступаючий у витратну ємність порож- цю суміш додають до розчину, який містить тіот- нистий поршень, занурений одним з його кінців у ропійбромід, і додатково промивають 4,Зкг води. рідину (у розчин діючої речовини або діючих речо- Отриману таким шляхом суміш перемішують при- вин). наймні протягом 15хв при 80-907С і потім подають

У бічну зовнішню стінку корпусної деталі для через фільтр, який обігрівається, в апарат із обо- розміщення пружини вбудований шпиндель (74) лонкою, попередньо нагрітою до температури механічного лічильника. На тому кінці цього шпин- 70"С. Фільтр додатково промивають 8,бкг води. деля, який направлений до верхньої корпусної Потім вміст апарата охолоджують зі швидкістю 3- деталі, розташована приводна шестірня (75). На 5"С/20хв до температури 20-257"С. Далі апарат шпинделі встановлений бігунок (76). охолоджують до 10-157"С за допомогою холодної

Описаний вище інгалятор може використову- води і завершують кристалізацію шляхом наступ- ватися для розпилення запропонованих у винаході ного перемішування принаймні протягом однієї аерозольних композицій у вигляді придатного для години. Кристалізат відокремлюють пропусканням інгаляції аерозолю. через сушарку з нутч-фільтром і потім відділену

При використанні для розпилення запропоно- суспензію кристалів промивають 9л холодної води ваної у винаході композиції описаного вище при- (10-157С2) і холодним ацетоном (10-157С). Отрима- строю (Безрітаї") порція композиції, яка видаєть- ні кристали протягом 2год сушать при 2570 в ся принаймні при 9795, переважно принаймні при струмені азоту. 9895, усіх циклів приведення інгалятора в дію (хо- Вихід: 13,4кг моногідрату тіотропійброміду дів поршня) повинна відповідати деякій заданій (8695 від теорії). кількості лікарського препарату при допустимому ІЇ. Приклади композицій відхиленні від цієї кількості, що дорівнює максимум Склад лікарського препарату з розрахунку на 2595, переважно 2095. При цьому така задана пор- 10ог: ція лікарської композиції, яка видається за один

Кількість тіотро- Кількість моногідрату тіо- Кількість |Значення рн, вста- пійброміду в пере- ни й Кількість бензалко- '

Приклад рахунку на частку тропійброміду в перера- нійхлориду едетату |новлене за допомо- й Я хунку на частку тіотропію натрію гою НОСІ (Ін.) тіотропію 117 ооо 77717171 71111ломг// | 25мі | 30 2 ДЖ Ре 2 | ..о00обг | 77777777 ломг// | 25мі | 30 2 щДщ ющРек 3 | ооо 7777777 -1117171717171771/Г77111лломг// | бомб | 30 2 щДщ м« 4 | о0обі | 77777777 -77717171717171717171Гр77 лом | їомб | 30 2 2щ- | .ЮюЮБ- ЮК ог | ломг | 25міі | 30 2 Ж мК Є 6 | ЮБ - ЮщМРМ| опообг | лом | 25міі | (830 2 щж Бющ2Г 7 | 777717 -777717171777717777обо9яг | лом | їм; | -/(830 2 жЖщ БктЗьЖ 8 | ЮюЮБж- ЮщКМ| БЮжюрьжь обоовбг | лом | їб0мі | 830 г гФж

Іншими компонентами є вода або суміш води з приклад 96: будесонід: 0,3г, рН, встановлене етанолом і одна з вказаних вище діючих речовин у за допомогою НС: 3,5; відомій з рівня техніці кількості. приклад Ов: будесонід: 0,3г, рН, встановлене

Приклади 9-12: Будесонід за допомогою НС: 4,0;

У кожному із прикладів 1-8 композиція додат- приклад 10: аналогічно до прикладів Уа-9в з ково може містити: будесонідом: 0,бг, приклад За: будесонід: 0,3г, рН, встановлене приклад 11: аналогічно до прикладів За-9в з за допомогою НС: 3,0, розчинник: лише вода, без будесонідом: 1, г, етанолу; приклад 12: аналогічно до прикладів За-9в з будесонідом: 2,0г. замість будесоніду в таких же кількостях викорис-

У прикладах 9-12 стероїд присутній у компози- товують флунісолід, беклометазону дипропіонат ції у вигляді суспендованого матеріалу. Як повер- або флутиказон. При використанні флутиказону у хнево-активна речовина може використовуватися випадку суспензійної композиції замість сорбітан- сорбітантриолеат. триолеату переважно додавати лецитин. У тому

Приклади 13-15 випадку, якщо як розчинник використовують лише

Аналогічно до прикладів 9-12. Замість бензал- воду, то стероїди готують у вигляді суспензії. При конійхлориду використовується бензоат натрію. використанні як розчинника суміші води з етано-

Приклади 16-19 лом стероїд може бути присутнім у розчиненому

Аналогічно до прикладів 9-12. Замість соляної вигляді. кислоти для регулювання значення рН використо- Приклад 31 вується лише лимонна кислота. Склад:

Приклади 20-30 епінастин 0,2г,

Компоненти та їх кількості аналогічні до прик- ЕДТК 25мг, ладів 9-19. моногідрат тіотро-

Замість води використовується суміш води пійброміду 29мг, (1006.95) і етанолу (9006.90). Будесонід представ- 0, 1н. соляна кислота для встановлення зна- лений у розчиненому вигляді. чення рН на 3,0,

Інші приклади вода до 100мл.

Аналогічно до описаних вище прикладів 9-30

Комп'ютерна верстка 0. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601