ME00242B - Formulacija rastvora za inhalaciju sa soli tiotropijuma - Google Patents
Formulacija rastvora za inhalaciju sa soli tiotropijumaInfo
- Publication number
- ME00242B ME00242B MEP-2008-407A MEP40708A ME00242B ME 00242 B ME00242 B ME 00242B ME P40708 A MEP40708 A ME P40708A ME 00242 B ME00242 B ME 00242B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- preparation according
- primarily
- tiotropium
- active substance
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 44
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 title claims description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims abstract description 20
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 claims abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 37
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 37
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 22
- -1 monomethyl sulfuric acid ester Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 claims description 13
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 8
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 6
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 5
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 5
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 claims description 3
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 claims description 3
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 claims description 3
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N Mequitazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC1C(CC2)CCN2C1 HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000428 carbinoxamine Drugs 0.000 claims description 2
- OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N carbinoxamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 claims description 2
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 claims description 2
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical group C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005042 mequitazine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 claims description 2
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SRJDFSRXQHFSBO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methylcyclopropane Chemical compound CC1CC1.CC(O)=O SRJDFSRXQHFSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 abstract description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 9
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMCDUNHIVVEEDD-UHFFFAOYSA-N methylcyclopropane Chemical compound [CH2]C1CC1 RMCDUNHIVVEEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Predmetni pronalazak se odnosi na formulaciju za inhalaciju bez pogonskog gasa sa tiotropijum bromidom odn. tiotropijum bromid monohidratom koji je rastvoren u vodi ili u smeši vode i etanola i na aerosol za inhalaciju bez pogonskog gasa koji se dobija od nje.
Description
Predmetni pronalazak se odnosi na formulaciju za inhalaciju bez pogonskog gasa sa farmaceutski prihvatljivom soli tiotropijuma koja je rastvorena u vodi ili u smeši vode i etanola i na aerosol za inhalaciju bez pogonskog gasa koji se dobija od nje. Formulacija prema pronalasku je posebno podesna za inhalativno davanje aktivne materije, a naročito u slučaju indikacija astme ili COPD.
Tiotropijum, hemijski (lα, 2β, 4β, 5α, 7β) - 7 - [(hidroksidi - 2 - tienilacetil)oksi] - 9, 9 - dimetil - 3 - oksa - 9 - azoniatriciklo[3. 3. 1. 0]nonan, poznat je iz evropske prijave patenta EP 418 716 Al. Bromidne soli tiotropijuma imaju sledeću hemijsku strukturu:
Ovo jedinjenje poseduje vredna farmakološka svojstva i poznato je pod imenom tiotropijum bromid. Tiotropijum i njegove soli predstavljaju veoma delotvome antiholinergike i zbog toga se mogu koristiti u terapeutske svrhe pri terapiji astme ili COPD (chronic obstructive pulmonary disease = hronična opstruktivna bolest pluća). Farmakološki je isto tako interesantan i monohidrat tiotropijum bromida.
Oba ova jedinjenja predstavljaju prvenstveni predmet predmetnog pronalaska.
Predmetnim pronalaskom su realizovane tečne formulacije aktivnih materija ovih jedinjenja koje se mogu davati inhalativno, pri čemu tečne formulacije prema pronalasku moraju zadovoljavati visoke standarde kvaliteta.
Da bi se postigla optimalna raspodela aktivnih supstanci u plućima vrši se davanje tečne formulacije bez pogonskog gasa pomoću inhalatora koji je podesan za to. Posebno su podesni takvi inhalatori koji mogu raspršiti malu količinu tečne formulacije u terapeutski neophodnoj dozi u roku od nekoliko sekundi u aerosol koji je terapeutski podesan za inhalaciju. U okviru predmetnog pronalaska su prednosni takvi raspršivači koji inače mogu raspršiti količinu rastvora aktivne materije manju od 100 mikrolitara, a prednosno manju od 50 mikrolitara, te posebno prednosno manju od 20 mikrolitara, prvenstveno sa jednim hodom klipa u aerosol sa česticama čiji prečnik je manji od 20 mikrometara, a prednosno je manji od 10 mikrometara, tako da udeo aerosola koji se može inhalirati upravo odgovara terapeutski delotvomoj količini. Takav uređaj za raspršivanje dozirane količine tečnog leka za inhalativno davanje bez pogonskog gasa opisan je, na primer, u međunarodnoj prijavi patenta WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods", kao i u WO 97/12687 i to na Fig. 6a i 6b i u pripadajućem opisu pronalaska. U takvom raspršivaču rastvor leka se prevodi u aerosol koji može ući u pluća pod dejstvom visokog pritiska do 500 bar i raspršuje se. Navedene reference su u celosti inkorporirane u okviru opisa predmetnog pronalaska.
U takvim inhalatorima formulacije rastvora su smeštene u odgovarajućem rezervoaru. Pri tome je neophodno da formulacije aktivne materije koje se primenjuju imaju potrebnu stabilnost pri čuvanju, a da se istovremeno mogu primeniti direktno u medicinske svrhe bez dalje manipulacije. Dalje, one ne smeju sadržati sastojke koji bi mogli sadejstvovati sa inhalatorom, tako da dođe do oštećenja inhalatora ili promene farmaceutskog kvaliteta rastvora, odnosno odgovarajućeg dobijenog aerosola.
Za raspršivanje rastvora koristi se specijalna mlaznica, kao stoje ona koja je, na primer, opisana u WO 94/07607 ili u WO 99/16530. Oba ova dokumenta su u celosti inkorporirana kao reference.
Formulacije rastvora za gore opisani inhalator koje su opisane u WO 98/27959 sadrže kao dodatak dinatrijumovu so editinske kiseline (natrijum edetat). U ovom dokumentu se daje prednost vodenim formulacijama rastvora koje se mogu raspršivati uz pomoć napred opisanog inhalatora u aerosole koji se mogu inhalirati, pri čemu je minimalna koncentracija natrijum edetata 50 mg/100 ml da bi se smanjila pojava anomalija pri raspršivanju. Među opisanim primerima nalazi se i jedna formulacija sa tiotropijum bromidom. Kod ove formulacije aktivna materija je rastvorena u vodi. Udeo natrijum edetata takođe iznosi 50 mg/100 ml.
Sada se kao iznenađujuće pokazalo to što formulacije rastvora soli tiotropijuma u vodi ili smeši etanola i vode kod kojih se udeo dodatne materije natrijum edetata nalazi znatno ispod 50 mg/ 100 ml u poređenju sa formulacijom tiotropujum bromida koja je poznata iz stanja tehnike imaju znatno redukovano rasejavanje (disperziju) izdate mase. Osim toga, kvalitet spreja je jako dobar. Kao rastvaraš se prvenstveno koristi voda. Aerosol koji se od ovoga dobija ima veoma dobra svojstva za inhalativno davanje.
Sledeća prednost navedene formulacije se sastoji u tome što se izostavljanjem odn. redukcijom dodatne materije natrijum edetata u formulaciji aktivne materije može smanjiti pH vrednost formulacije aktivne materije. Niže pH vrednosti su prednosne za povećanje dužine trajanja vremenskog perioda u kome je formulacija stabilna.
Zbog toga je zadatak predmetnog pronalaska kako realizovati vodenu formulaciju aktivne materije sa farmaceutski prihvatljivom soli tiotropijuma koja bi zadovoljila visoke standarde koji su neophodni da bi se rastvor mogao optimalno raspršavati pomoću napred navedenog inhalatora. Formulacije aktivne materije prema pronalasku moraju pri tome takođe imati i zadovoljavajući farmaceutski kvalitet, tj. one moraju biti farmaceutski stabilne u toku vremenskog perioda čuvanja od nekoliko godina, a prvenstveno od najmanje jedne godine, te još prednosnije od dve godine.
Sledeći zadatak se sastoji u tome kako realizovati formulaciju rastvora sa soli tiotropijuma bez pogonskog gasa koja bi se mogla raspršivati pomoću inhalatora pod pritiskom, pri čemu bi se izdata masa koja se može reprodukovati u generisani aerosol nalazila unutar definisanih granica.
Sledeći zadatak se sastoji u tome kako realizovati formulaciju rastvora sa tiotropijumom i sledećom aktivnom materijom koja se može davati inhalativno.
Prema pronalasku se za formulaciju mogu primeniti sve farmaceutski prihvatljive soli tiotropijuma. Ukoliko se u okviru predmetnog pronalaska upotrebi pojam soli tiotropijuma, tada se pod njim takođe podrazumeva i sam tiotropijum. Pojam tiotropijuma, koji predstavlja slobodni amonijum katjon, prema pronalasku odgovara pojmu tiotropijuma u obliku soli (soli tiotropijuma) koji sadrži anjon kao suprotni jon. Kao soli tiotropijuma koje se mogu upotrebiti u okviru predmetnog pronalaska prvenstveno se podrazumevaj ujedinjenja koja pored tiotropijuma kao suprotni jon (anjon) sadrže hlorid, bromid, jodid, metansulfonat, para -toluolsulfonat i/ili metilsulfat.
U okviru predmetnog pronalaska kao so je prvenstven tiotropijum bromid. Pojam tiotropijum bromid u okviru predmetnog pronalaska označava sve moguće amorfne i kristalne modifikacije tiotropijum bromida. One, na primer, mogu obuhvatati odn. okruživati molekul rastvarača u kristalnoj strukturi. Od svih kristalnih modifikacija tiotropijum bromida prema pronalasku prednosne su one koje obuhvataju vodu (hidrati). U okviru predmetnog pronalaska se posebno prednosno primenjuje monohidrat tiotropijum bromida.
U formulacijama prema pronalasku prednosne su kombinacije soli tiotropijuma i samo jedne sledeće aktivne materije.
U formulacijama prema pronalasku se nalaze soli tiotropijuma rastvorene u rastvaraču. Pri tome rastvarač može biti isključivo voda ili smeša vode i etanola. Etanol može biti dodat formulaciji da bi se povećala rastvorljivost dodatnih materija ili drugih aktivnih materija pored soli tiotropijuma, a prvenstveno tiotropijum bromida, odn. monohidrata tiotropijum bromida. Relativni udeo etanola u odnosu na vodu nije ograničen i iznosi, na primer, 90 zapr. %. Maksimalna granica za etanol se prvenstveno nalazi na 70 zapreminskih procenata, a naročito na 60 zapreminskih procenata, te posebno prvenstveno na 30 zapreminskih procenata. Preostali zapreminski procenti se dopunjavaju vodom. Prednosni rastvarač je voda bez dodatka etanola.
Koncentracija soli tiotropijuma kao udeo tiotropijuma u gotovom farmaceutskom preparatu zavisi od željenog terapeutskog efekta. Za veći broj bolesti koje reaguju na tiotropijum koncentracija tiotropijuma se nalazi između 0, 0005 i 5 tež. %, a prvenstveno između 0, 001 i 3 tež. %.
pH vrednost formulacije prema pronalasku se nalazi između 2, 0 i 4, 5, a prednosno između 2, 5 i 3, 5 i još prednosnije između 2, 7 i 3, 2. Najprednosnije su pH vrednosti sa gornjom granicom od 3, 1.
pH vrednost se podešava dodavanjem farmakološki prihvatljivih kiselina. Primeri za ovakve prednosne neorganske kiseline su: sona kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina i/ili fosforna kiselina. Primeri za posebno podesne organske kiseline su: askorbinska kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, ćilibama kiselina, fumama kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina i/ili propionska kiselina i druge. Prednosne neorganske kiseline su sona kiselina i sumporna kiselina. Takođe se mogu primeniti i kiseline koje sa aktivnom materijom obrazuju adicione kiselinske soli.
Među organskim kiselinama su prednosne askorbinska kiselina, fumama kiselina i limunska kiselina, pri čemu je limunska kiselina najprednosnija. Takođe eventualno mogu biti primenjene i smeše navedenih kiselina, a naročito u slučaju kiselina koje osim svojih svojstava zakišeljavanja poseduju i druga svojstva, npr. kao materije za poboljšanje ukusa ili antioksidanti, kao što su, na primer, limunska kiselina ili askorbinska kiselina.
Kao neorganska kiselina se izuzetno naglašava sona kiselina.
Za tačno titriranje pH vrednosti eventualno mogu biti primenjene i farmakološki prihvatljive baze. Kao baze su podesni, na primer, alkalni hidroksidi i alkalni karbonati. Prednosni alkalni jon je natrijum. Ukoliko se primenjuju takve baze mora se imati u vidu da tako dobijene soli sa napred navedenim kiselinama koje onda sadrži gotova formulacija leka budu farmakološki prihvatljive.
Prema pronalasku u predmetnoj formulaciji takođe se može izostaviti dodavanje editinske kiseline (EDTA) ili jedne od njenih poznatih soli, natrijum edetata, kao stabilizatora ili sredstva za obrazovanje kompleksa.
Jedan drugi primer izvođenja sadrži editinsku kiselinu i/ili njene poznate soli.
U jednom takvom prednosnom primeru izvođenja sadržaj natrijum edetata iznosi ispod 10 mg/100 ml. U ovom slučaju jedno prednosno područje se nalazi između 5 mg/100 ml i manje od 10 mg/100 ml ili jedno drugo područje između više od 0 i 5 mg/100 ml.
U jednom drugom primeru izvođenja sadržaj natrijum edetata iznosi od 10 do 30 mg/100 ml, a prvenstveno maksimalno 25 mg/100 ml.
U jednom prednosnom primeru izvođenja ovaj dodatak se u potpunosti izostavlja.
Analogno kao za izvođenje sa natrijum edetatom, to isto važi i za druge odgovarajuće dodatne materije koje imaju svojstvo da obrazuju komplekse i koje se mogu primeniti umesto njega, kao što su, na primer, nitrilotrisirćetna kiselina i njene soli.
Pod sredstvom za obrazovanje kompleksa u okviru predmetnog pronalaska se prvenstveno podrazumevaju molekuli koji su u stanju da se upuste u obrazovanje kompleksa. Prvenstvena ovakva jedinjenja su katjoni, a posebno prednosno komplekse obrazuju katjoni metala.
Za kombinovane preparate pored soli tiotropijuma posebno su izabrane sledeće aktivne materije iz klase antihistaminika, antialergika, antagonista leukotriena i/ili steroida.
U ove aktivne materije se ubrajaju sledeće:
17 - propionat metil estra 9 - alfa - hloro - 6 - alfa - fluoro -11 - beta -17 - alfa - dihidroksi -16 - alfa - metil - 3 - okso -1, 4- androstadien -17 - beta - karboksilne kiseline.
Posebno su prednosne kombinacije tiotropijum bromida, odn. monohidrata tiotropijum bromida i budezonida, flunizoliđa, beklometazondipropionata ili flutikazona, kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih (event drugih) soli.
Kod najprednosnije kombinacije radi se o tiotropijum bromidu, odn. monohidratu tiotropijum bromida i budezonidu.
Koncentracija steroida, na primer budezonida, flunizoliđa, beklometazondiopropionata ili flutikazona u formulacijama prema pronalasku iznosi prvenstveno od 0, 05 do 10 tež. %, još
prvenstvenije od 0, 1 do 2, 5 tež. 96, te posebno prvenstveno od 0, 2 do 2, 5 tež. 96. Pri primeni formulacije prema pronalasku sa napred navedenim inhalatorom koncentracija steroida se prvenstveno podešava tako da se po hodu klipa raspršuje od 12, 5 do 250 mikrograma steroida. Posebno prvenstvene su koncentracije kod kojih se farmakološki aktivne doze izdaju sa jednim ili dva hoda klipa.
Ukoliko kombinovana formulacija sadrži antagonist leukotriena, onda je on prvenstveno izabran iz grupe koja se sastoji od montelukasta, pranlukasta, zafirlukasta, 1 - (((R) - (3 - (2 - (6, 7 -difluoro - 2 - hinolinil)etenil)fenil) - 3 - (2 - (2 - hidroksi - 2 - propil)fenil)tio)metilciklopropan sirćetne kiseline, 1 - (((R) - 3 - (3 - (2 - (2, 3 - dihlorotieno[3, 2 - bjpiridin - 5 - ii) - (E) -eteniljfenil) - 3 - (2 - (1 - hidroksi -1 - metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciklopropan sirćetne kiseline, [2 - [[2 - (4 - terc. butil - 2 - tiazolil) - 5 - benzofuranil]oksimetil]fenil] sirćetne kiseline. Prvenstveni su montelukast, pranlukast i/ili zafirlukast.
Koncentracija antagonista leukotriena pri tome iznosi od 0, 05 do 10 tež. 96, a prvenstveno do 5 tež. 96, te još prvenstvenije od 0, 1 do 3, 5 tež. 96.
Kao antihistaminici i antialergici se navode:
Prvenstveni su epinastin, nedohromil, dinatrijumhromoglikat, astemizol, mekvitazin, karbinoksamin i/ili klemastin i/ili njihove odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli.
U kombinovanim preparatima koncentracije antialergika i/ili antihistaminika prvenstveno iznose između 0, 05 do 15 tež. 96, a prvenstveno do 10 tež. 96, još prvenstvenije od 0, 1 do 10 tež. 96, te posebno prvenstveno od 0, 1 do 7 tež. 96.
Sve navedene aktivne materije mogu event. biti prisutne i u obliku svojih farmakološki prihvatljivih soli.
Kod kombinovanih preparata se prvenstveno radi o formulacijama kod kojih je tiotropijum rastvoren. Druga aktivna materija može biti rastvorena ili suspendovana, što po pravilu zavisi od te same druge aktivne materije i od rastvarača koji joj odgovara.
Ako je druga aktivna materija supstanca koja je osetljiva pri malim pH - vrednostima, tada se ista prvenstveno formuliše kao suspenzija. Prednost suspenzije se sastoji u tome što se pH -vrednost može podesiti na kiseliju, što je korisno u pogledu stabilnosti rastvorenog tiotropijuma. Prednosno pH - područje za tiotropijum bromid se nalazi između 2, 0 i 4, 5, a prednosno između 2, 5 i 3, 5, te posebno prednosno između 2, 7 i 3, 2.
U slučaju steroida, oni se prvenstveno nalaze u suspenziji, a posebno flutikazon. Ovo posebno važi kada se kao rastvarač primenjuje samo voda bez etanola. Pri dodavanju etanola steroid takođe može biti formulisan i kao rastvor. Ipak se npr. pokazalo daje budezonid i pri pH -vrednostima od 3, 5 dovoljno stabilan kada se rastvori u smeši vode i etanola.
Što se tiče primene formulacija prema pronalasku u inhalatoru koji je opisan u okviru predmetnog pronalaska može biti prednosno da svi sastojci formulacije budu rastvoreni.
Formulacijama prema pronalasku pored etanola mogu biti dodati i drugi kosolventi i/ili druge pomoćne materije.
Prednosni kosolventi su oni koji sadrže hidroksil grupe ili druge polarne grupe, na primer alkoholi - a naročito izopropil alkohol, glikoli - a naročito propilenglikol, polietilenglikol, polipropilenglikol, glikoletar, glicerol, polioksietilen alkohol i polioksietilen estar masne kiseline, ukoliko već nisu rastvarači ili sredstva za suspendovanje.
Pod pomoćnim i dodatnim materijama se u ovom kontekstu podrazumeva svaka farmakološki prihvatljiva i terapeutski vredna materija koja nije aktivna materija, ali koja zajedno sa aktivnom materijom može biti formulisana u farmakološki podesnom rastvaraču da bi se poboljšala kvalitativna svojstva formulacije aktivne materije. Ove materije prvenstveno ne ispoljavaju nikakvo ili u kontekstu ciljane terapije nemaju farmakološko dejstvo vredno pomena ili bar nemaju nepoželjno farmakološko dejstvo. U pomoćne i dodatne materije se ubrajaju npr. površinski aktivne materije, kao što su npr. soja lecitin, oleinska kiselina, sorbitan estar, kao što je sorbitan oleat, polivinilpirolidon, uobičajeni stabilizatori, sredstva za obrazovanje kompleksa, antioksidanti i/ili konzervansi, kao što su sredstva za produžavanje roka trajanja gotovog leka, arome, vitamini i/ili druge uobičajene dodatne materije koje su poznate iz stanja tehnike. U dodatne materije se ubrajaju i farmakološki proverene soli kao što je, na primer, natrijum hlorid.
Kao površinski aktivne materije ili sredstva za stabilizovanje suspenzije podesne su sve farmakološki prihvatljive materije koje raspolažu sa lipofilnim ugljovodoničnim radikalom i sa jednom ili više funkcionalnih hidrofilnih grupa, a naročito su podesni C5-20 masni alkoholi, C5-20 masne kiseline, estri C5-20 masnih kiselina, lecitin, gliceridi, propilenglikol estar, polioksietilen, polisorbat, sorbitan estar i/ili ugljovodonici. Prednosne su C5-20 masne kiseline, propilenglikol diestar i/ili triglicerid i/ili sorbitan C5-20 masnih kiselina, te su posebno prednosni oleinska kiselina i sorbitan - mono -, - di -, ili - trioleat. Alternativno, kao sredstva za stabilizovanje suspenzija takođe mogu da se primene i toksikološki i farmaceutski provereni polimeri i/ili blok polimeri.
Količina površinski aktivne materije može iznositi do 1: 1 u odnosu na težinski udeo suspendovane aktivne materije, a prvenstvene su količine od 0, 0001: 1 do 0, 5: 1 i posebno prvenstvene su količine od 0, 0001: 1 do 0, 25: 1.
U prednosne pomoćne materije se ubrajaju antioksidanti, kao što je, na primer, askorbinska kiselina, ukoliko već nije primenjena za podešavanje pH vrednosti, vitamin A, vitamin E, tokoferol i drugi vitamini ili provitamini koji se javljaju u ljudskom organizmu.
Da bi se formulacije zaštitile od kontaminacije sa patogenim mikroorganizmima mogu biti upotrebljeni i konzervansi. Kao konzervansi su podesni oni koji su poznati iz stanja tehnike, a naročito benzalkonijum hlorid ili benzojeva kiselina odn. benzoati, kao što je natrijum benzoat, u koncentracijama koje su poznate iz stanja tehnike.
Prednosne formulacije osim vode kao rastvarača i soli tiotropijuma sadrže još samo benzalkonijum hlorid i natrijum edetat.
U jednom prednosnom primeru izvođenja se izostavlja i natrijum edetat.
Ovi prednosni primeri izvođenja mogu eventualno sadržati i natrijum hlorid.
Kao što je već više puta pomenuto, tiotropijum bromid je opisan u EP 418 716 Al, a kristalni tiotropijum bromid monohidrat se može dobiti postupkom za dobijanje koji je detaljnije opisan u nastavku.
Za dobijanje kristalnog monohidrata prema predmetnom pronalasku je podesno da se tiotropijum bromid koji je, na primer, dobijen postupkom koji je opisan u EP 418 716 Al, stavi u vodu, zagreje, zatim da se izvrši prečišćavanje sa aktivnim ugljem i posle izdvajanja aktivnog uglja uz sporo hlađenje polako iskristalizuje tiotropijum bromid monohidrat.
Prvenstveno se primenjuje postupak koji je opisan u nastavku.
U podesnoj reakcionoj posudi se pomeša rastvarao sa tiotropijum bromidom, koji je dobijen postupkom za dobijanje koji je opisan u EP 418 716 Al.
Po molu upotrebljenog tiotropijum bromida se koristi od 0, 4 do 1, 5 kg vode kao rastvarača, a prednosno od 0, 6 do 1 kg, te posebno prednosno oko 0, 8 kg.
Dobijena smeša se zagreva uz mešanje, prednosno na više od 50 °C, a posebno prednosno na više od 60 °C. Maksimalna temperatura koja se može izabrati je određena sa tačkom ključanja upotrebljenog rastvarača, odn. vode. Smeša se prvenstveno zagreva u području od 80 - 90 °C.
U ovaj rastvor se dodaje aktivni ugalj, suv ili ovlažen vodom. Po molu upotrebljenog tiotropijum bromida prvenstveno se koristi od 10 do 50 g aktivnog uglja, a posebno prednosno od 15 do 35 g, te najprednosnije oko 25 g. Aktivni ugalj se eventualno pre dodavanja rastvoru koji sadrži tiotropijum bromid suspenduje u vodi. Po molu upotrebljenog tiotropijum bromida za suspendovanje aktivnog uglja se koristi od 70 do 200 g vode, a prednosno od 100 do 160 g, te najprednosnije oko 135 g. Ukoliko se aktivni ugalj suspenduje pre dodavanja rastvoru koji sadrži tiotropijum bromid, onda se preporučuje da se ista količina vode kasnije izostavi.
Posle dodavanja aktivnog uglja na konstantnoj temperaturi se vrši dalje mešanje između 5 do 60 minuta, a prednosno između 10 i 30 minuta, te posebno prednosno oko 15 minuta i dobijena smeša se filtrira da bi se odstranio aktivni ugalj. Posle toga se filter ispere sa vodom. Za to se po molu upotrebljenog tiotropijum bromida koristi od 140 do 400 g vode, a prednosno od 200 do 320 g, te najprednosnije oko 270 g.
Filtrat se posle toga polako hladi, a prednosno na temperaturu od 20 - 25 °C. Hlađenje se prvenstveno vrši brzinom od 1 do 10 °C za 10 do 30 minuta, a prednosno od 2 do 8 °C za 10 do 30 minuta, te posebno prednosno od 3 do 5 °C za 10 do 20 minuta, a najprednosnije od 3 do 5 °C za oko 20 minuta. Posle hlađenja na 20 do 25 °C eventualno se može izvršiti dodamo hlađenje na ispod 20 °C, a posebno prednosno na 10 do 15 °C.
Posle izvršenog hlađenja se vrši dalje mešanje između 20 minuta i 3 sata, a prednosno između 40 minuta i 2 sata, te najprednosnije oko jedan sat radi upotpunjavanja kristalizacije.
Dobijeni kristali se konačno izoluju filtriranjem ili isisavanjem rastvarača. Ukoliko je potrebno da se dobijeni kristali podvrgnu još jednom sledećem koraku ispiranja, preporučuje se da se kao sredstvo za ispiranje upotrebe voda ili aceton. Po molu upotrebljenog tiotropijum bromida za ispiranje dobijenih kristala triotropijum bromid monohidrata može se upotrebiti od 0, 1 do 1, 0 L rastvarača, a prednosno od 0, 2 do 0, 5 L, te posebno prednosno oko 0, 3 L. Korak ispiranja se eventualno može ponoviti.
Dobijeni proizvod se suši u vakuumu ili cirkulacijom zagrejanog vazduha do dostizanja sadržaja vlage od 2, 5 - 4, 0 %.
Jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na formulacije rastvora napred navedene vrste kod kojih se upotrebljava kristalni monohidrat tiotropijum bromida, koji se dobija na napred opisani način.
Formulacije lekova prema pronalasku sa solima tiotropijuma prvenstveno se primenjuju u inhalatoru napred opisane vrste da bi se iz njega dobio aerosol prema pronalasku bez pogonskog gasa. Na ovom mestu još jednom treba istaći da su napred navedeni patentni dokumenti u celini inkorporirani kao reference.
Kao što je napred navedeno jedan dalje razvijeni primer izvođenja prednosnog inhalatora je opisan u WO 97/12687 i prikazan na njegovoj Fig. 6. Ovaj raspršivač (Respimat®) se može prvenstveno primeniti za stvaranje aerosola koji se može inhalirati prema pronalasku sa soli tiotropijuma kao aktivnom materijom. Zbog svog cilindričnog oblika i podesne veličine koja je manja od 9 do 15 cm po dužini i od 2 do 4 cm po širini pacijent ovaj uređaj može stalno nositi sa sobom. Raspršivač raspršuje definisanu zapreminu leka kroz male mlaznice primenom visokog pritiska, tako da nastaje aerosol koji se može inhalirati.
U suštini prednosni raspršivač koji se sastoji od gornjeg dela kućišta, kućišta pumpe, mlaznice, ustavljačko - nateznog mehanizma, kućišta opruge i spremišne posude (rezervoara), karakterisan je sa
- kućištem pumpe, koje je pričvršćeno u gornjem delu kućišta, i koje najednom svom kraju nosi telo mlaznice sa mlaznicom odn. sklop mlaznice,
- šupljim klipom sa telom ventila,
- pogonskom prirubnicom, u kojoj je učvršćen šuplji klip, i koja se nalazi u gornjem delu kućišta,
- ustavljačko - nateznim mehanizmom, koji se nalazi u gornjem delu kućišta,
- kućištem opruge sa oprugom koja se nalazi u njemu, koje je obrtno uležišteno na gornjem delu kućišta pomoću obrtnog ležaja,
- donjim delom kućišta, koje je postavljeno na kućište opruge u aksijalnom smeru.
Šuplji klip sa telom ventila odgovara uređaju koji je opisan u WO 97/12687. On se delimično pruža u cilindar kućišta pumpe i u cilindru je postavljen aksijalno pomerljivo. Posebno su relevantne Fig. 1 - 4, a naročito Fig. 3 i njima pripadajući deo opisa pronalaska. Šuplji klip sa telom ventila na svojoj strani visokog pritiska u vremenskom trenutku oslobađanja opruge vrši pritisak od 5 do 60 MPa (oko 50 do 600 bar), a prvenstveno od 10 do 60 MPa (oko 100 do 600 bar) na fluid koji sadrži dozirani rastvor aktivne materije. Pri tome su prvenstvene zapremine od 10 do 50 mikrolitara, a posebno prvenstvene su zapremine od 10 do 20 mikrolitara, te je izuzetno prvenstvena zapremina od 15 mikrolitara po hodu klipa.
Telo ventila je prvenstveno postavljeno na kraju šupljeg ventila koji je okrenut prema telu mlaznice.
Mlaznica u telu mlaznice je prvenstveno mikrostrukturirana, tj. izrađena je pomoću mikrotehnike. Mikrostrukturirana tela mlaznice su opisana, na primer, u WO 94/07607; ovaj dokument je ovde inkorporiran kao referenca, a naročito Fig. 1 i njen opis.
Telo mlaznice se sastoji npr. od dve pločice od stakla i/ili silicijuma koje su čvrsto spojene jedna sa drugom, od kojih najmanje jedna pločica ima jedan ili više mikrostrukturiranih kanala, koji povezuju ulaznu stranu mlaznice sa izlaznom stranom mlaznice. Na izlaznoj strani mlaznice je izveden najmanje jedan okrugli ili neokrugli otvor sa dubinom od 2 do 10 mikrometara i sa širinom od 5 fo 15 mikrometara, pri čemu njegova dubina prvenstveno iznosi od 4, 5 do 6, 5 mikrometara, a dužina od 7 do 9 mikrometara.
U slučaju postojanja više otvora na mlaznici, a prvenstvena su dva, smerovi mlazeva iz mlaznica u telu mlaznice se mogu pružati paralelno jedan drugom ili biti nagnuti jedan u odnosu na drugi u smeru otvora mlaznice. Kod tela mlaznice sa najmanje dva otvora mlaznice na izlaznoj strani smerovi mlazeva mogu biti nagnuti jedan u odnosu na drugi pod uglom od 20 stepeni do 160 stepeni, a prvenstven je ugao od 60 do 150 stepeni, te je posebno prvenstven ugao od 80 do 100°.
Otvori mlaznice su prvenstveno raspoređeni na rastojanju od 10 do 200 mikrometara, još prednosnije na rastojanju od 10 do 100 mikrometara, a posebno prednosno na rastojanju od 30 do 70 mikrometara. Najprednosnije rastojanje je 50 mikrometara.
Shodno tome smerovi mlazeva se susreću u blizini otvora mlaznice.
Kao što je već napred navedeno tečni farmaceutski preparat dolazi pod dejstvo ulaznog pritiska do 600 bar, a prednosno od 200 do 300 bar na telu mlaznice i raspršuje se preko otvora mlaznice u aerosol koji se može inhalirati. Prvenstvena veličina čestica aerosola iznosi do 20 mikrometara, a prvenstvena je od 3 do 10 mikrometara.
Ustavljačko - natezni mehanizam sadrži jednu oprugu, a prvenstveno cilindričnu zavojnu oprugu, kao akumulator mehaničke energije. Opruga deluje na pogonsku prirubnicu kao opružni element, čije pomeranje je određeno položajem jednog ustavljačkog elementa. Putanja pogonske prirubnice je precizno ograničena pomoću jednog gornjeg i jednog donjeg graničnika. Opruga je prvenstveno napregnuta pomoću prenosnika za prenos snage, npr. prenosnika sa vijkom i navrtkom, pod dejstvom spoljašnjeg obrtnog momenta koji se stvara pri obrtanju gornjeg dela kućišta u odnosu na kućište opruge postavljeno u donjem delu kućišta. U ovom slučaju gornji deo kućišta i pogonska prirubnica imaju jednostepeni ili višestepeni mehanizam sa klinom.
Ustavljački mehanizam sa umetnutom ustavljačkom prirubnicom ima prstenast oblik da bi se mogao postaviti oko pogonske prirubnice. On se sastoji npr. od jednog radijalnog, elastično deformabilnog prstena izrađenog od plastike ili metala. Prsten je postavljen u jednoj ravni upravnoj na osu raspršivanja. Posle naprezanja opruge ustavljačka prirubnica se potiskuje na putanju pogonske prirubnice i time sprečava otpuštanje opruge. Ustavljački element se oslobađa pomoću jednog dugmeta. Dugme za oslobađanje je povezano sa ustavljačkim elementom ili je izvedeno integralno sa njim. Radi oslobađanja ustavljačko - nateznog mehanizma dugme za oslobađanje se pomera paralelno ravni prstena i prvenstveno upravo u raspršivač, a pri tome se deformabilni prsten deformiše u ravni prstena. Detalji konstrukcije ustavljačko - nateznog mehanizma su opisani u WO 97/20590.
Donji deo kućišta se pomera u aksijalnom smeru pomoću kućišta opruge i pokriva ležaj, prenosnik navojnog vretena i spremišnu posudu za fluid.
Pri aktiviranju raspršivača gornji deo kućišta se obrće u odnosu na donji deo kućišta, pri čemu donji deo kućišta povlači sa sobom kućište opruge. Pri tome se opruga pomoću prenosnika sa vijkom i navrtkom sabija i napreže, a ustavljački mehanizam se automatski ustavlja. Ugao obrtanja je prvenstveno celobrojni razlomak od 360 stepeni, npr. 180 stepeni. Istovremeno sa naprezanjem opruge se pomera pogonski deo u gornjem delu kućišta po zadatoj putanji, dok se šuplji klip povlači nazad u unutrašnjost cilindra u kućištu pumpe, čime se deo količine fluida usisava iz spremišne posude u komoru visokog pritiska, ispred mlaznice.
U raspršivaču mogu eventualno biti postavljene jedna iznad druge više izmenljivih spremišnih posuda koje sadrže fluid i iste zatim mogu biti korišćene. Spremišna posuda sadrži vodeni preparat za aerosol prema pronalasku.
Proces raspršivanja počinje lakim pritiskom na dugme za oslobađanje. Pri tome ustavljački mehanizam oslobađa put pogonskom delu. Napregnuta opruga gura klip u cilindar kućišta pumpe. Fluid izlazi iz mlaznice raspršivača u raspršenom obliku.
Dalji detalji konstrukcije su opisani u PCT - prijavama WO 97/12683 i WO 97/20590, koje su ovde inkorporirane kao reference.
Sastavni delovi raspršivača (razmagljivača) izrađeni su od podesnog materijala koji odgovara njihovoj funkciji. Kućište raspršivača i - ukoliko to dozvoljava njihova funkcija - takođe i drugi delovi prvenstveno su izrađeni od plastične mase, npr. postupkom livenja brizganjem. Iz medicinskih razloga se primenjuju fiziološki provereni materijali.
Na Fig. la/b, koji su identične sa Fig. 6 a/b iz WO 97/12687, prikazan je raspršivač (Respimat®), pomoću koga se vodeni preparat za aerosol prema pronalasku može prvenstveno inhalirati.
Na Fig. laje prikazan uzdužni presek raspršivača sa napregnutom oprugom, dok je na Fig. lb prikazan uzdužni presek raspršivača sa otpuštenom oprugom.
Gornji deo (51) kućišta sadrži kućište (52) pumpe, na čijem kraju je postavljen držač (53) za mlaznicu za raspršivanje. U držaču se nalazi telo (54) mlaznice i filter (55). Šuplji klip (57), koji je pričvršćen u pogonskoj prirubnici (56) ustavljačko - nateznog mehanizma pruža se delimićno u cilindar kućišta pumpe. Na svom kraju šuplji klip nosi telo (58) ventila. Šuplji klip je zaptiven pomoću zaptivke (59). Unutar gornjeg dela kućišta nalazi se graničnik (60) na koji naleže pogonska prirubnica kada je opruga otpuštena. Na pogonskoj prirubnici se nalazi graničnik (61) na koji naleže pogonska prirubnica kada je opruga napregnuta. Posle naprezanja opruge ustavljački element (62) se potiskuje između graničnika (61) i oslonca (63) u gornjem delu kućišta. Dugme (64) za oslobađanje je povezano sa ustavljačkim elementom. Gornji deo kućišta se završava delom (65) za stavljanje u usta i zatvara se sa zaštitnim poklopcem (66) koji se može nataći na njega.
Kućište (67) opruge sa pritisnom oprugom (68) je obrtno uležišteno pomoću uskočnog ispusta (69) i obrtnog ležaja u gornjem delu kućišta. Pomoću kućišta opruge se potiskuje donji deo (70) kućišta. Unutar kućišta opruge nalazi se izmenljiva spremišna posuda (71) za fluid (72) koji se raspršuje. Spremišna posuda je zatvorena sa čepom (73), kroz koji se šuplji klip pruža u spremišnu posudu i svojim krajem je uronjen u fluid (zalihu rastvora aktivne materije).
U omotaču kućišta opruge postavljeno je navojno vreteno (74) mehaničkog brojača. Na kraju navojnog vretena, koji je okrenut prema gornjem delu kućišta, nalazi se pogonski točkić (75).
Na navojnom vretenu nalazi se zaustavljah (76).
Gore opisani raspršivač je podesan za raspršivanje preparata za aerosol prema pronalasku u aerosol koji je podesan za inhalaciju.
Ukoliko se formulacija prema pronalasku raspršuje pomoću napred opisane tehnike (Respimat®), onda bi izdata masa pri najmanje 97 % svakog hoda (pomeranja) klipa inhalatora, a prvenstveno pri najmanje 98 % trebalo da odgovara definisanoj količini sa područjem tolerancije od maksimalno 25%, a prvenstveno 20 % ove količine. Kao definisana masa po hodu klipa se prvenstveno izdaje između 5 i 30 mg formulacije, a posebno prvenstveno između 5 i 20 mg.
Udeo izdate mase koji se nalazi izvan granice tolerancije od maksimalno 25 % od željene mase treba da iznosi ispod 1, 5 %, a prvenstveno ispod 1, 2 %.
Međutim, formulacija prema pronalasku se može raspršivati i pomoću inhalatora drugačijih od onoga koji je napred opisan, na primer pomoću tzv. Jet - Stream inhalatora.
Primeri
I. Primer sinteze tiotropiium monohidrata
U podesnoj reakcionoj posudi je u 25, 7 kg vode stavljeno 15, 0 kg tiotropijum bromida. Smeša je zagrevana na 80 - 90 °C i mešana je pri konstantnoj temperaturi sve dok nije nastao bistri rastvor. Aktivni ugalj (0, 8 kg), ovlažen vodom, suspendovan je u 4, 4 kg vode, ova smeša je stavljena u rastvor koji je sadržao tiotropijum bromid i isprana je sa 4, 3 kg vode. Tako nastala smeša je mešana najmanje 15 min. na 80-90 °C i posle toga je filtrirana preko zagrejanog filtera u aparatu čiji omotač je bio zagrejan na 70 °C. Filter je ispran sa 8, 6 kg vode. Sadržina aparata je ohlađena brzinom od 3 - 5 °C za 20 minuta na temperaturu od 20 - 25 °C. Hlađenjem hladnom vodom je aparat dalje ohlađen na 10-15 °C i kristalizacija je upotpunjena mešanjem u toku najmanje jednog sata. Kristali su izolovani pomoću vakuumskog sušača, izolovani talog kristala je ispran sa 9 L hladne vode (10 -15 °C) i hladnim acetonom (10 -15 °C). Dobijeni kristali su sušeni na 25 °C preko 2 sata u struji azota.
Prinos: 13, 4 kg tiotropijum monohidrata (86 % od teor. ).
II Primeri formulacija
100 g farmaceutske formulacije sadrži:
Primeri 9 do 12: budezonid
Svaki od primera 1 do 8 može dodatno sadržati:
U primerima 9 do 12 steroid se u formulaciji nalazi kao suspenzija. Kao površinski aktivna materija može biti upotrebljen sorbitan oleat.
Primeri 13 do 15
Analogno kao u primerima 9 do 12. Umesto benzalkonijum hlorida se upotrebljava natrijum benzoat.
Primeri 16 do 19
Analogno kao u primerima 9 do 12. Umesto sone kiseline za podešavanje pH vrednosti se upotrebljava isključivo limunska kiselina.
Primeri 20 do 30
Sastojci i količine su analogni kao u primerima 9 do 19.
Umesto vode upotrebljava se smeša vode (10 zapr. %) i etanola (90 zapr. 96). Budezonid se rastvara.
Naredni primeri
Analogno kao u gore opisanim primerima 9 do 30 umesto budezonida se upotrebljava ista količina flunizolida, beklometazondiopropionata ili flutikazona. U slučaju flutikazona kada je u pitanju formulacija u vidu suspenzije prvenstveno se dodaje lecitin umesto sorbitan oleata. Steroidi se formulišu kao suspenzije u slučaju da se kao rastvarač upotrebljava samo voda. U slučaju korišćenja smeše vode i etanola steroid može biti i rastvoren.
Primer 31 epinastin: 0, 2 g EDTA: 25 mg
tiotropijum bromid monohidrat: 29 mg,
0, 1 n sone kiseline za podešavanje pH - vrednosti na 3, 0, voda dop. do 100 ml.
Claims (41)
1. Farmaceutski preparat koji se sastoji od: • soli tiotropijuma kao aktivne materije, sa koncentracijom tiotropijuma između 0, 0005 i 5 tež. %, • vode ili smeše vode/etanola kao rastvarača za aktivnu materiju, • kiseline za podešavanje pH vrednosti između 2, 0 i 4, 5, • farmakološki prihvatljivog konzervansa, • eventualno farmaceutski prihvatljivog sredstva za obrazovanje kompleksa i/ili stabilizatora ili farmakološki prihvatljivog kosolventa i/ili drugih farmakološki prihvatljivih pomoćnih i dodatnih materija osim konzervansa.
2. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što je so tiotropijuma njegova so sa HBr, HC1, HJ, estrom monometil sumporne kiseline, metansulfonskom kiselinom i/ili p - toluolsulfonskom kiselinom.
3. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što je aktivna materija tiotropijum bromid.
4. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što je aktivna materija tiotropijum bromid monohidrat.
5. Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što je rastvarač voda.
6. Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što je rastvarao smeša vode i etanola prvenstveno sa do 90 zapr. % etanola, a posebno prvenstveno sa do 70 zapr. % etanola, te izuzetno prvenstveno sa do 30 zapr. % etanola.
7. Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što ne sadrži sredstvo za obrazovanje kompleksa.
8. Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačen time, što ne sadrži stabilizator.
9. Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što sadrži so editinske kiseline u količini većoj od 0 do 25 mg/100 ml, a prvenstveno od 5 do manje od 10 mg/100 ml.
10. Farmaceutski preparat prema zahtevu 9, naznačen time, stoje so editinske kiseline natrijum edetat.
11. Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 10, naznačen time, što se pH vrednost nalazi između 2, 5 i 3, 5, a prvenstveno između 2, 7 i 3, 3, te izuzetno prvenstveno između 2, 7 i 3, 0.
12. Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 11, naznačen time, što koncentracija tiotropijuma iznosi između 0, 0005 i 5 tež. %, prvenstveno do 3 tež. 96.
13. Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 12, naznačen time, što sadrži benzalkonijum hlorid kao konzervans.
14. Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 6 i 9 do 13, naznačen time, što se pored konzervansa upotrebljavaju i farmakološki prihvatljive pomoćne i dodatne materije.
15. Farmaceutski preparat prema zahtevu 14, naznačen time, što sadrži antioksidant kao pomoćnu materiju.
16. Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 15, naznačen time, što osim konzervansa ne sadrži kosolvente i/ili farmakološki prihvatljive pomoćne i dodatne materije.
17. Farmaceutski preparat prema jednom od prethodnih zahteva, naznačen time, što koncentracija tiotropijuma iznosi između 0, 001 i 3 tež. 96, a prvenstveno od 0, 0005 do 0, 5 tež. 96, te posebno prvenstveno od 0, 0005 do 0, 25 tež. % i posebno prvenstveno od 0, 001 do 0, 1 tež. 96.
18. Farmaceutski preparat prema jednom od prethodnih zahteva, naznačen time, što su svi sastojci rastvoreni u rastvaraču.
19. Farmaceutski preparat prema jednom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je sledeća aktivna materija suspendovana u rastvaraču.
20. Farmaceutski preparat prema jednom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je sledeća aktivna materija steroid.
21. Farmaceutski preparat prema zahtevu 20, naznačen time, što koncentracija steroida iznosi od 0, 05 do 5 tež. 96, a prvenstveno od 0, 1 do 2, 5 tež. 96.
22. Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 20 ili 21, naznačen time, što je steroid budezonid, beklometazondipropionat, flutikazon i/ili flunizolid.
23. Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 19, naznačen time, stoje sledeća aktivna materija antialergik i/ili antihistaminik.
24. Farmaceutski preparat prema zahtevu 23, naznačen time, što koncentracija antialergika i/ili antihistaminika iznosi od 0, 05 do 15 tež. %, a prvenstveno do 10 tež. %, još prvenstvenije od 0, 1 do 10 tež. %, te posebno prvenstveno od 0, 1 do 7 tež. %.
25. Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 23 ili 24, naznačen time, što je sledeća aktivna materija epinastin, nedohromil, dinatrijumhromoglikat, astemizol, mekvitazin, karbinoksamin i/ili klemastin i/ili njihova odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva so.
26. Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 19, naznačen time, što je sledeća aktivna materija antagonist leukotriena.
27. Farmaceutski preparat prema zahtevu 26, naznačen time, što koncentracija antagonista leukotriena iznosi od 0, 05 do 10 tež. %, a prvenstveno do 5 tež. %, još prvenstvenije od 0, 1 do 3, 5 tež. %.
28. Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 26 ili 27, naznačen time, što je antagonist leukotriena montelukast, pranlukast, zafirlukast, 1 - (((R) - (3 - (2 - (6, 7 -difluoro - 2 - hinolinil)etenil)fenil) - 3 - (2 - (2 - hidroksi - 2 - propil)fenil) tdo) metilciklopropan sirćetna kiselina, 1 - (((R) - 3 - (3 - (2 - (2, 3 - dihlorotieno[3, 2 -bjpiridin - 5 - ii) - (E) - etenil)fenil) - 3 - (2 - (1 - hidroksi -1 - metiletil)fenil)propil)tio) metil)ciklopropan sirćetna kiselina, [2 - [[2 - (4 - terc. budi - 2 - tiazolil) - 5 -benzofuranil]oksimetil]fenil] sirćetna kiselina.
29. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, koji sadrži vodu, površinski aktivnu materiju, 0, 1 tež. % tiotropijum bromida, sledeću aktivnu materiju iz grupe antialergika, antihistaminika, steroida i/ili antagonista leukotriena, 0, 01 tež. % benzalkonijum hlorida, 0, 05 tež. % natrijum edetata, pri čemu je pH - vrednost preparata podešena na 3, 0 sa sonom kiselinom ili limunskom kiselinom.
30. Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 29 za primenu kao lek za inhalativno davanje.
31. Primena farmaceutskog preparata prema jednom od zahteva 1 do 29 za raspršivanje u inhalatoru prema WO 91/14468 ili u inhalatoru koji je prikazan na Fig. 6a i 6b u WO 97/12687.
32. Primena farmaceutskog preparata prema jednom od zahteva 1 do 29 za raspršivanje u inhalatoru koji raspršuje definisane količine formulacije leka primenom pritisaka od 100 do 600 bar kroz mlaznicu sa najmanje jednim otvorom mlaznice koji ima dubinu od 2 do 10 mikrometara i širinu od 5 do 15 mikrometara u aerosol koji se može inhalirati.
33. Primena prema zahtevu 32, naznačena time, što ima najmanje dva otvora mlaznice, koji su nagnuti u smeru otvora mlaznice jedan u odnosu na drugi pod uglom od 20 stepeni do 160 stepeni.
34. Primena prema zahtevu 32 ili 33, naznačena time, što definisane količine iznose od 10 do 50 mikrolitara.
35. Primena prema jednom od zahteva 31 do 34, naznačena time, što inhalator ima veličinu od 9 do 15 cm po dužini i od 2 do 4 cm po širini.
36. Primena prema jednom od zahteva 31 do 35, naznačena time, što izdata masa formulacije pri najmanje 97 % svakog hoda klipa inhalatora iznosi između 5 i 30 mg sa područjem tolerancije od 25 %.
37. Primena prema jednom od zahteva 31 do 36, naznačena time, što izdata masa formulacije pri najmanje 97 % svakog hoda klipa inhalatora iznosi između 5 i 30 mg sa područjem tolerancije od 20 %.
38. Primena prema jednom od zahteva 36 ili 37, naznačena time, što se izdata masa realizuje pri najmanje 98 % svakog hoda klipa inhalatora.
39. Primena farmaceutskog preparata prema jednom od zahteva 1 do 29 kao leka, a naročito za lečenje astme i/ili COPD.
40. Postupak za lečenje astme i/ili COPD primenom farmaceutskog preparata prema jednom od zahteva 1 do 29, a naročito u inhalatoru prema jednom od zahteva 31 do 38.
41. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata prema jednom od zahteva 1 do 29 mešanjem pojedinačnih komponenata.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10054042 | 2000-10-31 | ||
| PCT/EP2001/012296 WO2002036591A2 (de) | 2000-10-31 | 2001-10-24 | Inhalative lösungsformulierung mit einem tiotropiumsalz |
| YU33103A YU33103A (sh) | 2000-10-31 | 2001-10-24 | Formulacija rastvora za inhalaciju sa soli tiotropijuma |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MEP40708A MEP40708A (en) | 2011-02-10 |
| ME00242B true ME00242B (me) | 2011-05-10 |
Family
ID=7661727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-407A ME00242B (me) | 2000-10-31 | 2001-10-24 | Formulacija rastvora za inhalaciju sa soli tiotropijuma |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1335729A2 (me) |
| JP (1) | JP4559703B2 (me) |
| KR (1) | KR100983208B1 (me) |
| CN (1) | CN1237970C (me) |
| AR (1) | AR038765A1 (me) |
| AU (2) | AU2174102A (me) |
| BG (1) | BG66425B1 (me) |
| BR (1) | BR0115016A (me) |
| CA (1) | CA2427583C (me) |
| CZ (1) | CZ305033B6 (me) |
| DE (1) | DE10152369A1 (me) |
| EA (1) | EA009068B1 (me) |
| EC (1) | ECSP034570A (me) |
| EE (1) | EE05343B1 (me) |
| HR (1) | HRP20030337A2 (me) |
| HU (1) | HUP0301377A3 (me) |
| IL (2) | IL155676A0 (me) |
| ME (1) | ME00242B (me) |
| MX (1) | MXPA03003750A (me) |
| MY (1) | MY132777A (me) |
| NO (1) | NO332524B1 (me) |
| NZ (1) | NZ526024A (me) |
| PE (1) | PE20020518A1 (me) |
| PL (1) | PL361001A1 (me) |
| SA (1) | SA01220503B1 (me) |
| SK (1) | SK288031B6 (me) |
| TW (1) | TWI296934B (me) |
| UA (1) | UA76435C2 (me) |
| UY (1) | UY26991A1 (me) |
| WO (1) | WO2002036591A2 (me) |
| YU (1) | YU33103A (me) |
| ZA (1) | ZA200303045B (me) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60114865T2 (de) | 2000-04-28 | 2006-07-27 | Kosan Biosciences, Inc., Hayward | Heterologe herstellung von polyketiden |
| US20030235538A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US9539221B2 (en) * | 2003-10-09 | 2017-01-10 | Egb Advisors, Llc | Method of treating airway diseases with β-adrenergic inverse agonists |
| SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
| MX2007011273A (es) * | 2005-03-16 | 2007-11-08 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | La combinacion de anticolinergicos y antagonistas del receptor de leucotrieno para el tratamiento de enfermedades respiratorias. |
| AU2007267523B2 (en) * | 2006-05-26 | 2012-02-09 | Dey, L.P. | Nebulizable compositions of quaternary ammonium muscarinic receptor antagonists |
| CN100446770C (zh) * | 2007-01-10 | 2008-12-31 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 丙酸培氯米松水雾剂 |
| TR200907237A2 (tr) * | 2009-09-23 | 2011-04-21 | B�Lg�� Mahmut | Tiotropyum kuru toz kombinasyonu |
| CN111936124A (zh) * | 2018-07-26 | 2020-11-13 | 四川海思科制药有限公司 | 一种含格隆铵盐及茚达特罗盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用 |
| CN116196298A (zh) * | 2018-07-26 | 2023-06-02 | 四川海思科制药有限公司 | 一种含格隆铵盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0504112A3 (en) * | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
| DE4203306A1 (de) * | 1992-02-06 | 1993-08-12 | Ig Spruehtechnik Gmbh | Asthma oder pulmonal-aerosolzubereitungen mit lecithin |
| PT835098E (pt) * | 1995-06-27 | 2002-12-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nova composicao farmaceutica estavel para a producao de aerossois sem gas propulsante |
| US5824669A (en) * | 1996-03-22 | 1998-10-20 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders |
| JPH11511758A (ja) * | 1996-06-04 | 1999-10-12 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 鼻腔用ステロイドと抗ヒスタミン剤を含む鼻腔内噴霧薬 |
| DE19653969A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole |
| JPH10298107A (ja) * | 1997-04-25 | 1998-11-10 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 医薬組成物 |
| EP1102579B1 (de) * | 1998-08-04 | 2003-03-19 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| DE19847968A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen |
-
2001
- 2001-10-24 AU AU2174102A patent/AU2174102A/xx active Pending
- 2001-10-24 AU AU2002221741A patent/AU2002221741B2/en not_active Expired
- 2001-10-24 EP EP01992710A patent/EP1335729A2/de not_active Ceased
- 2001-10-24 ME MEP-2008-407A patent/ME00242B/me unknown
- 2001-10-24 EE EEP200300202A patent/EE05343B1/xx unknown
- 2001-10-24 IL IL15567601A patent/IL155676A0/xx unknown
- 2001-10-24 EA EA200300483A patent/EA009068B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 HU HU0301377A patent/HUP0301377A3/hu unknown
- 2001-10-24 WO PCT/EP2001/012296 patent/WO2002036591A2/de not_active Ceased
- 2001-10-24 SK SK526-2003A patent/SK288031B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 CN CNB018183271A patent/CN1237970C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 KR KR1020037006001A patent/KR100983208B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 DE DE10152369A patent/DE10152369A1/de not_active Withdrawn
- 2001-10-24 NZ NZ526024A patent/NZ526024A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 CA CA002427583A patent/CA2427583C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-24 YU YU33103A patent/YU33103A/sh unknown
- 2001-10-24 MX MXPA03003750A patent/MXPA03003750A/es active IP Right Grant
- 2001-10-24 UA UA2003054960A patent/UA76435C2/uk unknown
- 2001-10-24 JP JP2002539350A patent/JP4559703B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 BR BR0115016-2A patent/BR0115016A/pt active Search and Examination
- 2001-10-24 HR HR20030337A patent/HRP20030337A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-10-24 PL PL01361001A patent/PL361001A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-24 CZ CZ2003-1487A patent/CZ305033B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-29 MY MYPI20014987A patent/MY132777A/en unknown
- 2001-10-29 TW TW090126752A patent/TWI296934B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-29 PE PE2001001072A patent/PE20020518A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-29 UY UY26991A patent/UY26991A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-31 AR ARP010105088A patent/AR038765A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-03 SA SA01220503A patent/SA01220503B1/ar unknown
-
2003
- 2003-04-16 BG BG107726A patent/BG66425B1/bg unknown
- 2003-04-17 ZA ZA200303045A patent/ZA200303045B/xx unknown
- 2003-04-28 EC EC2003004570A patent/ECSP034570A/es unknown
- 2003-04-29 NO NO20031914A patent/NO332524B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-04-30 IL IL155676A patent/IL155676A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6890517B2 (en) | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt | |
| CA2440699C (en) | Compounds for treating inflammatory diseases | |
| US20020111363A1 (en) | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt | |
| US20020183292A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids | |
| JP2004515528A (ja) | 抗コリン作用薬及びシクレソニドをベースとする新規薬剤組成物 | |
| RS50286B (sr) | Nove kompozicije lekova bazirane na solima tiotropijuma i solima salmeterola | |
| JP4559703B2 (ja) | チオトロピウム塩を含有する溶液の吸入組成物 | |
| RS89904A (sr) | Medikamenti koji sadrže steroide i novi lek antiholinesteraze | |
| RS87904A (sr) | Aerosolna formulacija za inhaliranje koja sadrži triotropijumovu so | |
| ME00244B (me) | Formulacija rastvora za inhalaciju sa soli tiotropijma | |
| HK1060524B (en) | Inhalative solution formulation containing a tiotropium salt | |
| HK1123745A (en) | Inhalation formulation of the solution comprising tiotropium salt |