UA76496C2 - Поліморфні форми похідної 1-піролу, проміжної сполуки для одержання аторвастатину - Google Patents
Поліморфні форми похідної 1-піролу, проміжної сполуки для одержання аторвастатину Download PDFInfo
- Publication number
- UA76496C2 UA76496C2 UA20040402706A UA20040402706A UA76496C2 UA 76496 C2 UA76496 C2 UA 76496C2 UA 20040402706 A UA20040402706 A UA 20040402706A UA 20040402706 A UA20040402706 A UA 20040402706A UA 76496 C2 UA76496 C2 UA 76496C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- phenyl
- dimethyl
- cis
- tert
- pyrrol
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 12
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title abstract description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 7
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- -1 hydroxymethyl-glutaryl Chemical group 0.000 abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 abstract description 2
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCO KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBXYNWPYMVWJAH-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCOCC1 PBXYNWPYMVWJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUARLQDWYSRQDF-UHFFFAOYSA-N 5-Nitroacenaphthene Chemical compound C1CC2=CC=CC3=C2C1=CC=C3[N+](=O)[O-] CUARLQDWYSRQDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід належить до нових поліморфних форм трет-бутилового ефіру (4R-цис-6-[2-[3-феніл-4-фенілкарбамоіл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-пірол-1-іл]етил]-2,2-диметил-[1,3] діоксан-4-ілоцтової кислоти і способу їх одержання. Нові поліморфні форми даного винаходу є корисними фармацевтичними проміжними сполуками, які можуть бути використані для одержання інгібітора редуктази гідроксиметилглютарилкоензиму (ГМГ-КоА), що має МНН (міжнародну непатентовану назву) аторвастатин. EMBED ISISServer (I).
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до нових поліморфних форм трет-бутилового ефіру 2 (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти і способу їхнього одержання.
Зокрема, винахід відноситься до нових кристалічних оформ |! і І трет-бутлового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти і способу їхнього одержання. 70 Трет-бутиловий ефір (4кК-цис-6-(2-ІЗ-феніл-4-феніл-карбшоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|іеєтил|-2,2-диметил-|1,3|діок сан-4-іл-оцтової кислоти формули
Я вч не сн, : г р ща риє б І с - 9 ї - : ДІ Кт.
Гані ж й В
З г. зі К щік. (о) є Ге охала що й ке і со 1" . «г (Се) 35 і - є відомою корисною фармацевтичною проміжною сполукою, яка використовується для одержання ГМГ-КоА -о с (інгібітору редуктази гідроксиметилглютарилкоензіму напівкальцієвої солі (ЗК,5К)-3,5-дигідрокси-ІЗ-феніл-4-(феніламіно)карбоніл/|-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-1Н-піррол-1-іл-етилгеп :з» танової кислоти), що має МНН (міжнародну непатентовану назву) аторвастатин.
Трет-бутиловий ефір 415 (4кК-цис)-6-(2-(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|-етилІ|-2,2-диметил-|1, З|ді -1 оксан-4-іл-оцтової кислоти формули !/| описаний у патенті ЕР-В 330172. Відповідно до даного патенту трет-бутиловий ефір (о) (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо їз ксан-4-іл-оцтової кислоти формули І одержують взаємодією (4К-цис)-1,1-диметилетил-6-(2-аміноетил)-2,2-диметил-1,3-діоксан-4-ацетата формули се) 42)
Ф) іме) 60 б5 я СО гу Ко,
Ше х- й ---кЯ і. . с, М . - - НІ сь У 70 ва ИН НН А НЯ о. и ж.
ГІЯ з 2-П-феніл-2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил|-4-метил-М-метил-М-феніл-3-оксопентанамідом формули я кас (95 КО А й я п. : и їх | Ще. де л яку ле с зо як ни Н , о
Як М п З
Як інн КЕ і и ї- і у 5 нан що с . "» сшот | ) їх у суміші гептану і толуолу 91, при кипінні протягом 24 годин, охолодженням реакційної маси, додаванням (о) пропанолу-2 і відділенням продукту, що випав, фільтрацією. У роботі відсутні дані про точку плавлення їз продукту, також не згадується про його кристалічну форму.
Відповідно до патенту 05 5103024 реакцію проводять в умовах, описаних у патенті ЕР-В 330172, за винятком (Се) того, що використовують суміш толуолу і гептану 9:1; далі реакційну масу нагрівають при кипінні протягом 24
Ф годин, охолоджують, додають пропанол-2 і відокремлюють сполуку формули І, що випала, фільтрацією. Дані про точку плавлення і кристалічну форму продукту відсутні.
У патенті 05 5155251 розкритий робочий приклад патенту ЕР-В 330172. Дане посилання не містить відомості про точку плавлення і кристалічну форму сполуки формули |.
Відповідно до статті в |журналі Тейапедгоп Іецег5, Мої. 33, Мр. 17, 2283-2284 (1992)| реакцію між
ГФ) сполуками формули І і ШІ проводять у суміші толуолу, гептану і тетрагідрофурана, 1:4:1, у присутності 7 півалової кислоти в якості каталізатора. Виділення продукту з реакційної маси не описано, також не розкрито, чи утворюється сполука формули І у кристалічному вигляді. во Останнім часом з'явилася нагальна потреба в чистих і морфологічно однорідних продуктах. Для технологічних процесів усе більш і більш потрібні продукти, що виявляють постійні, стабільні й ідентичні властивості при сушінні і фільтрації. У силу економічних причин існує необхідність у морфологічно однорідних продуктах, що можуть бути отримані способами, легко здійсненими в промисловому масштабі, придатними для масштабування і які дозволяють одержати продукт стійко ідентичної кристалічної форми. в Відомо, що при фільтрації і сушінні аморфних речовин виникають труднощі, при масштабуванні процесу виробництва доводиться зіштовхуватися зі значними складностями, та й стабільність продукту також є недостатньою.
Метою винаходу є створення нових кристалічних форм трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти, які б легко фільтрувалися і сушилися, були стабільними протягом тривалого часу і добре зберігалися.
Дана мета вирішується за допомогою даного винаходу.
Винахід заснований на тому, що трет-бутиловий ефір (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо 7/0 ксан-4-іл-оцтової кислоти формули | може бути отриманий у вигляді двох морфологічно однорідних поліморфних кристалічних форм, що задовольняють викладеним вище вимогам.
Зазначені нові морфологічно однорідні поліморфні форми позначені в описі винаходу до патенту й у формулі винаходу як поліморфи | і ІІ.
Відповідно до одного аспекту даного винаходу, отримана кристалічна форма | трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти, що характеризується тим, що має порошкову рентгенограму, представлену в Таблиці 1 ї на Фіг.1, отриману за допомогою Сцу-випромінювання: 8 0твн вм сч о 751» 1авюв0пто сю 81 вит1явюю 10501 Ф зо вва вв30000м Ф ч о зв м «
Порошкова рентгенограма нової кристалічної поліморфної форми І отримана в наступних умовах: - с Устаткування: порошковий дифрактометр марки РНІПРЗ-ХРЕКТ РУУ 3710. и Випромінювання: Сио, (5: 1,54190А). "» , ще
Монохроматор: графітовий.
Напруга порушення: 4Окв.
Анодний струм: ЗОМА. - Стандартна речовина порівняння: БКМ 675. о Слюдяний порошок (синтетичний фторграфіт), сірий. Мо: 981307.
Вимір безперервний: 29/22 пробіг: 4,578Р9-35,00789 20. ть Величина кроку: 0,049 (Се) 20 Зразок: поверхня рівна, ширина 0,5мм, у кварцовому утримувачі зразка, вимір і збереження здійснювали при кімнатній температурі. с Згідно з ще одним аспектом винаходу, представлений спосіб одержання кристалічної форми трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо 25 ксан-4-іл-оцтової кислоти, що включає
ГФ) а) розчинення аморфного тирет-бутилового ефіру юю (4кК-цис;-6-(2-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|іетил|-2,2-диметил-|/1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти в полярному протонному чи біполярному апротонному розчиннику, або розчиннику ефірного типу при нагріванні з наступною кристалізацією і виділенням кристалічної форми ! трет-бутилового 60 ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|Дюк сан-4-іл-оцтової кислоти; чи
Б) розчинення кристалічної форми І трет-бутилового ефіру (4кК-цис-6-(2-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|іетил)|-2,2-диметил-їЇ бо "З|Ідіоксан-4-іл-оцтової кислоти в полярному протонному чи біполярному апротонному розчиннику, або розчиннику ефірного типу при нагріванні з наступною кристалізацією і виділенням кристалічної форми трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти; чи с) суспендування аморфної чи кристалічної форми І трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти в полярному протонному чи біполярному апротонному розчиннику, або розчиннику ефірного типу протягом 1-120 годин з наступним виділенням кристалічної форми | трет-бутилового ефіру 70 (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти.
У якості полярного протонного розчинника може бути використаний нижчий спирт (кращі метанол, етанол, пропанол-2), вода чи суміш зазначених розчинників. Більш переважно в якості полярного протонного розчинника використовувати етанол, пропанол-2, воду чи суміш пропанолу-2 і води.
У якості біполярного апротонного розчинника можуть бути використані ацетон, ацетонітрил, етилацетат, диметилформамід, диметилсульфоксид чи триамід гексаметилфосфорної кислоти. Переважно використовувати ацетонітрил.
Як розчинник ефірного типу переважно може бути використаний ацетонітрил.
Точні реакційні умови для одержання кристалічної форми | трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти можуть бути встановлені експериментально.
При виконанні способів а) і Б) аморфну чи кристалічну форму | трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти розчиняють у полярному протонному чи біполярному апротонному розчиннику, або с ов розчиннику ефірного типу при кип'ятінні, розчин витримують при зазначеній температурі протягом декількох хвилин, потім охолоджують до кімнатної температури і залишають на кристалізацію. Кристали відокремлюють і) фільтруванням або центрифугуванням.
При виконанні способу с) аморфну чи кристалічну форму | трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо Ге зо ксан-4-іл-оцтової кислоти суспендують у полярному протонному чи біполярному апротонному розчиннику, або розчиннику ефірного типу протягом 1-120 годин, після чого кристалічну форму | трет-бутилового ефіру Ме (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо «г ксан-4-іл-оцтової кислоти, що впала в осад, відокремлюють фільтрацією або центрифугуванням. Тривалість суспендування залежить від використаного розчинника і може бути встановлена експериментально. ісе)
Згідно з ще одним аспектом винаходу, отримана кристалічна форма | трет-бутилового ефіру ї- (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти, що характеризується тим, що має порошкову рентгенограму, представлену в Таблиці 2 і на Фіг.2, отриману за допомогою Сцу-випромінювання: « з с ї» 15 -
Ф 61 вивих |в г 0 781 во 01овявво | в0000зввї 80 вових 000вв0001000ової
Ф о т во бо 23 24,69 3,600 323 12,94 то
Порошкова рентгенограма нової кристалічної форми ІІ отримана в умовах, описаних для кристалічної форми
І.
Згідно з ще одним аспектом винаходу, представлений спосіб одержання кристалічної форми І трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти, що включає а) розчинення аморфного трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-(З-фетл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|іетил|-2,2-диметил-|1,3|діок 2о сан-а4-іл-оцтової кислоти в неполярному розчиннику при нагріванні з наступною кристалізацією і виділенням кристалічної форми І трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Іетил|-2,2-диметил-|(1,3|ДІо ксан-4-іл-оцтової кислоти; або
Б) розчинення кристалічної форми І трет-бутилового ефіру сч (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти в неполярному розчиннику при нагріванні з наступною кристалізацією і виділенням і) кристалічної форми І трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти; або Ге зо с) взаємодія (4К-цис)-1,1-диметилетил-6-(2-аміноетил)-2,2-диметил-1,3-діоксан-4-ацетата формули || с 2-(1-феніл-2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил|-4-метил-М-метил-М-феніл-З-оксопентанамідом формули ПШ у суміші Ме толуолу, гептану і тетрагідрофурана, 1:4:1, у присутності півалової кислоти в якості каталізатора, додавання «г до реакційної суміші наприкінці реакції диізопропілового ефіру з наступним виділенням кристалічної форми ІІ трет-бутилового ефіру ісе) (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ї- ксан-4-іл-оцтової кислоти.
Способи а) і Б) можна проводити в умовах, описаних для одержання кристалічної форми І трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо « ксан-4-іл-оцтової кислоти. Як неполярний розчинник переважно використовувати циклогексан, гептан, гексан, в с толуол чи їхню суміш. Для збереження неполярності інертний розчинник додатково може містити невелику кількість розчинника ефірного типу (наприклад, диізопропілового чи ефіру тетрагідрофурана). ;» Точні реакційні умови для одержання кристалічної форми І трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо
Ксан-4-іл-оцтової кислоти визначають експериментально. -І Відповідно до способу с) до реакційної суміші, отриманої в результаті взаємодії сполук формул ЇЇ і ПП, яка проводиться в суміші толуолу, гептану і тетрагідрофурану, 1:41, у присутності пивалової кислоти в якості
Ме, каталізатора, по завершенні реакції додають диізопропиловий ефір, після чого виділяють кристалічну форму ІІ їх трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-тррол-1-іл|іетил|-2,2-диметил-|1,3|діок ік сан-4-іл-оцтової кислоти.
Ф З вищевикладеного видно, що поліморфні форми І і ІЇ можна перетворювати одну в іншу.
Даний винахід дає можливість одержання трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо дв Ксан-4-іл-оцтової кислоти, що має однорідну кристалічну структуру з високим ступенем чистоти.
Даний винахід має наступні переваги:
Ф) - отриманий продукт, який легко фільтрувати і сушити, і який має технологічно однорідні характеристики ка сушіння і фільтрації; - процес перекристалізації і морфологічно однорідна кристалічна структура забезпечують одержання бо продукту високої чистоти; - чистота, визначена методом ВЗЖХ, складає 299,5905; - морфологічно однорідний продукт винаходу стабільний при збереженні протягом тривалого часу; - не потрібно ніяких особливих умов збереження; - спосіб винаходу може бути легко масштабований і підходить для виробництва в промисловому масштабі. 65 Додаткові деталі даного винаходу представлені в наступних Прикладах, що не обмежують обсяг охорони винаходу.
Приклад 1
Одержання кристалічної форми І трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти з трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-(З-фетл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|іетил|-2,2-диметил-|1,3|діок сан-4-іл-оцтової кислоти, що містить кристалічну форму І.
У колбу з круглим дном ємністю 10мл, обладнану зворотним холодильником і термометром, завантажують 2г кристалічної форми І трет-бутилового ефіру 70 (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти і 5мл циклогексану. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 хвилин, охолоджують до кімнатної температури і залишають на ніч. Суспензію фільтрують, продукт промивають і сушать при 35-402С до постійної ваги. У такий спосіб одержують 1,87г цільового продукту. Т. пл. 128-13096.
Приклад 2
Одержання кристалічної форми І трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти з трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти, що містить кристалічну форму ІІ.
У колбу з круглим дном ємністю 25мл, обладнану зворотним холодильником і термометром, завантажують 2г кристалічні форми І трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти і бмл етанолу. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 хвилин, охолоджують до кімнатної температури і залишають на ніч. Суспензію фільтрують, продукт промивають ісушать су при 35-402С до постійної ваги. У такий спосіб одержують 1,81г цільового продукту. Т. пл. 140-14296,
Приклад З о
Одержання кристалічної форми І трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоіл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|іетил|-2,2-диметил-|/1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти. Ге)
У колбу з круглим дном ємністю 10мл, обладнану зворотним холодильником і термометром, завантажують 2г аморфного трет-бутилового ефіру о (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо «І ксан-4-іл-оцтової кислоти і 5мл ацетонітрилу. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 хвилин, охолоджують до кімнатної температури і залишають на ніч. Суспензію фільтрують, продукт промивають і сушать і-й 3з5 при 35-402С до постійної ваги. У такий спосіб одержують 1,84г цільового продукту. Т. пл. 140-14296. ч-
Приклад 4
Одержання кристалічної форми І трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|ІетилІ|-2,2-диметил-(1,3)1 « діоксан-4-іл-оцтової кислоти.
У колбу з круглим дном ємністю 10мл, обладнану зворотним холодильником і термометром, завантажують 2г /-й с аморфного трет-бутилового ефіру а (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо "» ксан-4-іл-оцтової кислоти і З,5мл пропанолу-2. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 хвилин, охолоджують до кімнатної температури і залишають на ніч. Суспензію фільтрують, продукт промивають і сушать при 35-4092С до постійної ваги. У такий спосіб одержують 1,85г цільового продукту. Т. пл. 1400-1429, - і Приклад 5 бу Одержання кристалічної форми І трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо т» ксан-4-іл-оцтової кислоти. с 50 У колбу з круглим дном ємністю 100мл, обладнану зворотним холодильником і термометром, завантажують 2г аморфного трет-бутилового ефіру 4) (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти і 47мл диізопропілового ефіру. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 хвилин, охолоджують до кімнатної температури і залишають на ніч. Суспензію фільтрують, продукт промивають і сушать при 35-402С до постійної ваги. У такий спосіб одержують 1,74г цільового продукту. Т. о пл. 140-142960.
Приклад 6 о Одержання кристалічної форми І трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоіл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|іетил|-2,2-диметил-|/1,3|діо 60 ксан-4-іл-оцтової кислоти.
У колбу з круглим дном ємністю 250мл, обладнану зворотним холодильником і термометром, завантажують 2г аморфного трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти і 13О0мл суміші пропанолу-2 і води, 2:11. Реакційну масу кип'ятять зі зворотним бо холодильником протягом 5 хвилин, охолоджують до кімнатної температури і залишають на ніч. Суспензію фільтрують, продукт промивають і сушать при 35-402С7 до постійної ваги. У такий спосіб одержують 1,80г цільового продукту. Т. пл. 140-14290,
Приклад 7
Одержання кристалічної форми І трет-бутилового ефіру (4кК-цис)-6-(2-І(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Ііетил|-2,2-диметил-(1,3|діо ксан-4-іл-оцтової кислоти.
У колбу з круглим дном ємністю 50мл, обладнану зворотним холодильником і термометром, завантажують 2г аморфного трет-бутилового ефіру 70. (24БК-цис)-6-(2-(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-піррол-1-іл|Іетил|-2,2-диметил-(1,3)діо ксан-4-іл-оцтової кислоти і 19Умл суміші пропанолу-2 і води, 4:11. Реакційну масу кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 хвилин, охолоджують до кімнатної температури і залишають на ніч. Суспензію фільтрують, продукт промивають і сушать при 35-402С7 до постійної ваги. У такий спосіб одержують 1,86г цільового продукту. Т.пл. 140-14290,
Claims (1)
- Формула винаходу1. Кристалічна форма | трет-бутилового ефіру (аК-цис)-6-(2-(З-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-пірол-1-іл|іетилІ|-2,2-диметил-|1,З|діок сан-4-ілоцтової кислоти формули Е 0) не, сн, с з ря о б о000о 000 УНз - р я ОМ о сну зо і й, - сн о М й Ф . п не ЧІ (Се) ше ! і - яка характеризується тим, що має порошкову рентгенограму, представлену в Таблиці 1 і на Фіг. 1, отриману задопомогою си, "випромінювання: ч 4 З я . ІА І» 5000 Мве вве 1 - Ф 5» 000явювжоюмо з Фо 8 000явю 006000 в реє яв ев3 пає Ф є. т 602. Кристалічна форма І трет-бутиловото ефіру (4кК-цис-6-(2-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-(1-метилетил)-пірол-1-іл|ІіетилІ|-2,2-диметил-(1,3|діокс ан-4-іл-оцтової кислоти, що характеризується тим, що має порошкову рентгенограму, представлену в Таблиці 2 і на Фіг. 2, отриману за допомогою си, "випромінювання: б5Таблиця 2 Положення дифракційних смуг і відносна інтенсивність (21095 поліморфної форми 1) Мо піка с граді а(вкІ) а І (абс.) сів) І (віднос.) (901 ІА11.43 7.717393 1331 53.3012.21 7.2491 1039 41.61 в 13.17 6.7223 1247 49.9414.29 6.1983 2497 100.0017.50 5.0665 1837 73.5717.85 4.9690 2325 93.1118.65 4.717584 1685 67.4819.03 4.6626 1105 44.2519.97 4.ААбВ 1367 54.7520.16 44055 1457 58.3520.0 12495 то21.36 4.1606 1616 64.7221.89 4.0426 1169 46.8222.24 3.8972 1486 59.51 с22.14 3.9111 1471 58.91 Ге) 2380 зтзеи пл газ з652о 690 2159 36060 1284 о 2535 зві 255 Бл забав 2543 Ф 26 33750 1330 ій тт 32172 таза 805 34812 1582 Те ва зл17з 798 і -29.33 30452 я 2917 зо я 3048 29330 «- . и? - (22) г» се) 42) іме) бо б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0103702A HU227124B1 (en) | 2001-09-14 | 2001-09-14 | Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
| PCT/HU2002/000088 WO2003024959A1 (en) | 2001-09-14 | 2002-09-13 | Polymorphs of a 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76496C2 true UA76496C2 (uk) | 2006-08-15 |
Family
ID=89979680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040402706A UA76496C2 (uk) | 2001-09-14 | 2002-09-13 | Поліморфні форми похідної 1-піролу, проміжної сполуки для одержання аторвастатину |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7186848B2 (uk) |
| EP (1) | EP1430049B1 (uk) |
| JP (1) | JP2005505572A (uk) |
| KR (1) | KR20040029482A (uk) |
| AT (1) | ATE394393T1 (uk) |
| CY (1) | CY1108235T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ2004469A3 (uk) |
| DE (1) | DE60226463D1 (uk) |
| DK (1) | DK1430049T3 (uk) |
| EA (1) | EA007104B1 (uk) |
| ES (1) | ES2306778T3 (uk) |
| HU (1) | HU227124B1 (uk) |
| PL (1) | PL217253B1 (uk) |
| PT (1) | PT1430049E (uk) |
| SK (1) | SK1722004A3 (uk) |
| UA (1) | UA76496C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003024959A1 (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050119270A1 (en) * | 2000-08-04 | 2005-06-02 | Mason R. P. | Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on aortic endothelial cell nitric oxide release |
| EP1711489B1 (en) * | 2003-12-29 | 2012-12-26 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing amorphous (4r-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methyl)-pyrrol-1-yl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid |
| WO2006032959A2 (en) * | 2004-08-06 | 2006-03-30 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Processes for the preparation of pyrrole derivatives |
| KR101255204B1 (ko) * | 2012-07-23 | 2013-04-23 | 주식회사 베프스 | 보안 기능을 갖는 저장 장치 리더기 및 이를 이용한 보안 방법 |
| CN106938996B (zh) * | 2016-01-05 | 2019-11-19 | 天方药业有限公司 | 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 |
| CN111362856B (zh) * | 2020-04-29 | 2023-08-18 | 福建海西新药创制股份有限公司 | 一种利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法 |
| WO2026006786A1 (en) * | 2024-06-28 | 2026-01-02 | Osanni Bio, Inc. | Compound, compositions, and methods of use thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5103024A (en) * | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5217453A (en) * | 1991-03-18 | 1993-06-08 | Wilk Peter J | Automated surgical system and apparatus |
| EP0688536B1 (de) * | 1994-03-23 | 2000-08-02 | Erbe Elektromedizin GmbH | Multifunktionales Instrument für die Ultraschall-Chirurgie |
| US5526822A (en) * | 1994-03-24 | 1996-06-18 | Biopsys Medical, Inc. | Method and apparatus for automated biopsy and collection of soft tissue |
| GEP20002029B (en) * | 1995-07-17 | 2000-04-10 | Warner Lambert Company Us | (54) Crystalline [R-(R*,R*,]–2-(4-Fluorophenyl)-Beta,Delta-Dihydroxy-5-(1-Methyl-Ethyl)-3-Phenyl–4-{Phenylamino) Carbonyl} - 1H - Pyrrole - 1 - Heptanoic Acid Hemi Calcium Salt (Atorvastatin) |
| US5871495A (en) * | 1996-09-13 | 1999-02-16 | Eclipse Surgical Technologies, Inc. | Method and apparatus for mechanical transmyocardial revascularization of the heart |
| SI20814A (sl) * | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
-
2001
- 2001-09-14 HU HU0103702A patent/HU227124B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-13 US US10/489,686 patent/US7186848B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-13 EA EA200400391A patent/EA007104B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-13 PT PT02758667T patent/PT1430049E/pt unknown
- 2002-09-13 SK SK172-2004A patent/SK1722004A3/sk unknown
- 2002-09-13 JP JP2003528806A patent/JP2005505572A/ja active Pending
- 2002-09-13 KR KR10-2004-7003753A patent/KR20040029482A/ko not_active Ceased
- 2002-09-13 AT AT02758667T patent/ATE394393T1/de active
- 2002-09-13 EP EP02758667A patent/EP1430049B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-13 ES ES02758667T patent/ES2306778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-13 WO PCT/HU2002/000088 patent/WO2003024959A1/en not_active Ceased
- 2002-09-13 DE DE60226463T patent/DE60226463D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-13 DK DK02758667T patent/DK1430049T3/da active
- 2002-09-13 PL PL369227A patent/PL217253B1/pl unknown
- 2002-09-13 UA UA20040402706A patent/UA76496C2/uk unknown
- 2002-09-13 CZ CZ2004469A patent/CZ2004469A3/cs unknown
-
2008
- 2008-07-31 CY CY20081100812T patent/CY1108235T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK1722004A3 (en) | 2004-08-03 |
| HU0103702D0 (en) | 2001-11-28 |
| PL217253B1 (pl) | 2014-06-30 |
| ES2306778T3 (es) | 2008-11-16 |
| ATE394393T1 (de) | 2008-05-15 |
| EP1430049A1 (en) | 2004-06-23 |
| EP1430049B1 (en) | 2008-05-07 |
| US20040249168A1 (en) | 2004-12-09 |
| EA007104B1 (ru) | 2006-06-30 |
| DK1430049T3 (da) | 2008-09-01 |
| HUP0103702A3 (en) | 2007-08-28 |
| HUP0103702A2 (hu) | 2003-06-28 |
| DE60226463D1 (de) | 2008-06-19 |
| CY1108235T1 (el) | 2014-02-12 |
| WO2003024959A1 (en) | 2003-03-27 |
| JP2005505572A (ja) | 2005-02-24 |
| EA200400391A1 (ru) | 2005-02-24 |
| HU227124B1 (en) | 2010-07-28 |
| KR20040029482A (ko) | 2004-04-06 |
| PT1430049E (pt) | 2008-08-08 |
| US7186848B2 (en) | 2007-03-06 |
| CZ2004469A3 (cs) | 2004-08-18 |
| PL369227A1 (en) | 2005-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5103024A (en) | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate | |
| HK1005026B (en) | Process for the synthesis of (4r-cis)-1, 1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2, 2-dimethyl-1, 3-dioxane-4-acetate | |
| CZ285554B6 (cs) | Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-onu | |
| EP2752407B1 (en) | Crystalline rosuvastatin calcium trihydrate | |
| KR20030064880A (ko) | 아토르바스타틴의 결정 형태 | |
| IL187483A (en) | Process for the preparation of pure formless calcium rosvastine, tert-octyl ammonium crystalline salt of rosvastatin and its use in rusvastatin hplc analysis | |
| EP2614057B1 (en) | Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters | |
| CA2008341C (fr) | Derives d'acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques procedes de preparation et medicaments les contenant | |
| UA76496C2 (uk) | Поліморфні форми похідної 1-піролу, проміжної сполуки для одержання аторвастатину | |
| JP4901474B2 (ja) | 置換ピロール誘導体 | |
| CA2044699A1 (en) | Derivatives of 2-aminoalkyl-5-arylalkyl-1,3-dioxanes, their preparation and their therapeutic application | |
| US7943786B2 (en) | Process for preparing amorphous (4R-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-pyrrol-1-yl]-ethyl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid | |
| JP2007500202A (ja) | Ｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼ阻害剤である置換ピロール誘導体 | |
| JPH0717598B2 (ja) | ３―フェニルピロール誘導体の製造方法 | |
| HU197313B (en) | Process for producing 8-azaspiro <4.5> decane-7,9-dione-8-propine-/2/ | |
| WO2016142173A1 (en) | 4-(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)-2,2-diphenylbutanenitrile solid form | |
| CN103108870A (zh) | 作为制备阿托伐他汀的中间体的己酸的酯 |