UA76706C2 - Антидіабетичний препарат і спосіб лікування діабету - Google Patents

Abstract

Винахід належить до медицини, зокрема до препаратів першого ряду та способів лікування діабетичних станів. Запропоновано фармацевтичний препарат для введення при діабеті ІІ типу у хворих, що не приймали раніше ліків, який містить комбінацію метформіну та іншого протидіабетичного агента. Препарат містить метформін у кількості, що забезпечує добову дозу 160-750 мг однією або розділеною дозою по кілька таблеток на день. Інший протидіабетичний агент вибирають з глібуриду, гліпіриду, гліпізиду або гліклазиду

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується фармацевтичного препарату з малою (зниженою) дозою лікарської речовини для 2 лікування діабету І типу у хворих, що не піддавалися дії ліків, який містить метформін (краще, якщо застосовуваний у менших кількостях порівняно зі звичайно прийнятими у медичній практиці) та інший антидіабетичний агент, такий, наприклад, як сульфонілсечовина, глібурид, причому цей препарат за ефективністю лікування діабету ІІ типу є практично еквівалентним відомим антидіабетичним препаратам, які містять метформін, але характеризується значно зниженою побічною дією. Крім того, винахід стосується способу лікування діабету за допомогою такого препарату.

Бігуанідний антигіперглікемічний агент метформін, (описаний у Патенті США Мо31749011, сьогодні випускається в США у формі його солянокислої солі (Сіисорпадеф)), ВгівіоІ-Муетв ЗаціЇрЬ Сотрапу).

Діагностика і лікування цукрового діабету І типу зазнає дуже швидких змін. Сьогодні широко визнається важливість глікемічного контролю (контролю вмісту глюкози в крові). Як мета лікування діабету при цьому 75 ставиться досягнення і підтримання глікемії на рівні, якомога близькому до нормального для запобігання тривалим мікросудинним і артеріальним ускладненням, що викликаються підвищеним вмістом глюкози в крові.

Діагностика діабету значно змінилася, про що свідчать нові настанови АБА (Американської діабетологічної асоціації) з діагностики і класифікації. Вибір пероральних терапевтичних засобів для лікування цукрового діабету ІІ типу до недавнього часу був дуже обмежений. До 1995р. основу пероральних діабетичних агентів у

США складали сульфонілсечовини. Сульфонілсечовини діють на один механізм гіперглікемії, збільшуючи секрецію інсуліну бета-клітиною. З 1995р. до "антидіабетичного оснащення" для лікування гіперглікемії добавляються три нових класи агентів. Метформін, бігуанід, діє на додаткові механізми гіперглікемії, інгібуючи продукування глюкози в печінці і збільшуючи периферійне поглинання глюкози, знижуючи тим самим стійкість до інсуліну; тіазолідиндіони, такі як троглітазон, розиглітазон і піоглітазон, знижують периферичну с резистентність (судин) до інсуліну; інгібітори альфа-глюкозидази, такі як акарбоза і міглітол, допомагають Ге) регулювати рух глюкози після прийому їжі за рахунок усмоктування вуглецю із харчових продуктів. Усі ці агенти показані для монотерапії, а деякі з них - для сумісного застосування звичайно після того, як виявлено, що монотерапія є недостатньою.

У 1995р. метформіном доповнили сульфонілсечовину при лікуванні хворих, у котрих не вдавалося досягти ее, глікемічного контролю за допомогою монотерапії сульфонілсечовиною і було виявлено, що два агенти суттєво ав впливають на глікемічний контроль або зниження рівня гемоглобіну-Аї1с. Різні механізми дії у випадку цільової гіперглікемії є позитивним фактором і роблять сумісне застосування привабливим і раціональним. Рецептурні в дані показують, що близько 6095 метформіну використовується у сполученні з сульфонілсечовиною. Ге)

Приклади комбінованих препаратів (комбінацій) метформіну і сульфонілсечовини - глібуриду (що зветься також глібенкламідом) описані в таких посиланнях: - (1) Міжнародна заявка УМО 97/17975, опублікована 22 травня 1997р. (Вагеїїї еї аї., Іозійшо Сепіії

З.Р.А.) (далі - Вагеїїї еї а), де описана комбінація глібенкламіду і метформіну у масовому співвідношенні 1:100, добова доза якої складає 15мг глібенкламіду і 1500мг метформіну, для лікування діабету від початкової « стадії до найважких його випадків, зокрема, у випадках вторинної недостатності комбінації бенкламід-метформін З

Неї у масовому співвідношенні більше 1:100; с (2) Мідпегі еї аї., Тгтеайтепі ої МІООМ Раїйепів м/йп Зесопдагу Райцге о Сіуригіде: Сотрагізоп ої (Ше

Із» Адайіоп ої Ейпег Мейбогтіп ог Вед-Тіте МРН Іпзшйп (о Сіуригіде (Лікування хворих на МІОЮОМ у випадку вторинної недостатності глібуриду: порівняння доповнення глібуриду метформіном або МРН інсуліном на ніч),

Оіаребге апа Меїароїїзте, 1991, 17, 232-234, де описане застосування комбінації із 1,5г/добу метформіну і - 45 15мг/добу глібуриду у лікуванні хворих на МІСОМ з набутою недостатністю лікування дозою 15мг/добу глібуриду; (3) Ніодіпроїтат сеї аї., ЮОоибБіе-ВіІйта Ттіаї ої Мейогтіп іп (Ше Тпегару ої Моп-Кейоїіс Оіарейез (Двічі

Ге») сліпі дослідження з лікування метформіном некетотичного діабету) Те Медаіса! доигпа! ої А!йзігаїіа, А!цдиві 11, 1979, 154-156, де описане лікування хворих на діабет, котрі вже одержували 10-20мг/день глібенкламіду з 500мг і метформіну двічі за день; автори (Ніддіпроїйат еї аїЇ.) роблять висновок, "до у деяких відібраних хворих на о 20 діабет стан недостатньо контролюється за допомогою сульфонілсечовини, а значного поліпшення діабетичного контролю можна досягти добавленням малої дози метформіну в кількості 50Омг двічі на день"; щи (4) Заявка на Патент США 09/353141, подана 14 липня 1999р. (на основі Європейської заявки 98401781.4, поданої 15 липня 1998р.), де описані препарати, що містять метформін і глібурид, у котрих глібурид має особливий розмір часток, як описано нижче. 29 Посилання, в котрих описані комбінації метформіну і глікозиду, є наступними:

ГФ) (1) Еймагаз ей аїЇ., Оіареез (46, Зиррі 1, 45А, 1997) де описане лікування комбінацією гліпізид-метформін зменшує зв'язування ліпопротеїну низької густини з артеріальними протеогліканами при о МІООЮМ; (2) Сеїтаїш сеї аї., Оіарефез (46, Зиррі. 2, 201 А, 1997) де повідомляється, що комбінація 60 гліпізид-метформін нормалізує глюкозу і підвищує чутливість до інсуліну при помірно контрольованій гіперінсулінемії; (3) Стгоизе еї аї., Сігсціайоп (94, Мо.8, Зиррі. 1508, 1996), де описаний вплив лікування за допомогою комбінації гліпізид-метформін на окиснюваність І ОЇ при МІОЮМ; (4) Сегаш еї аї., Оіарефіодіа (39, Зиррі. 1, А231, 1996), де повідомляється, що чутливість до інсуліну бо підвищується після монотерапії за допомогою гліпізиду і його комбінації з метформіном;

(5) Кеамеп сеї аїЇ., У. Сійп. Епаосгіпої. Меїйар. (74, Мо.5, 1020-26, 1992), де описане комбіноване лікування хворих на МІООМ за допомогою метформін-сульфонілсечовини у випадку глікемічного контролю від посереднього до поганого; (6) НоМПепреск еї аїЇ., Оіарейїез (39, Зиррі. 1, Л10О8А, 1990) де описане лікування комбінацією гліпізид-метформін при МІООМ; (7) Нацрі еї аї., Мей. УУеї. (40, Мо.5, 118-23, 1989), де описане лікування пероральною антидіабетичною комбінацією сульфонілсечовин з метформіном; (8) Регійо еї аі., РКОСОК. МЕО. (Кота) 31/6 (289-301) 1975, де описана зміна глікемічної картини у хворих уо чна діабет після лікування комбінацією гліпізиду з метформіном; (9) Рагоді еї аі,, СА27. МЕЮО. ІТАЇ 132/5 (226-235) 1973, де описані результати, отримані за допомогою комбінації гліпізиду і диметилдигуаніду у 40 випадках діабету.

У нижчеперелічених роботах (посиланнях) описані інші комбінації метформіну з антидіабетичним агентом. (1) Патент США Мо 5631224, власник ЕгТепдіс еї аі., описує комбінацію метформіну з СІ Р-1 (7-36) амідом або 75. ЗІР-1 (7-37) чи його фрагментом. (2) Міжнародна заявка МУО 98/57634 (5КВ) описує спосіб лікування діабету із застосуванням комбінації тіазолідиндіону з метформіном. Тіазолідиндіоном при цьому може бути троглітазон, циглітазон, піоглітазон або енглітазон, дози яких можуть складати 2-12мг на добу, тоді як метформін може застосовуватися у добових дозах "до З00Омг у формі разових доз 500мг (наприклад, 2-3 рази на добу) або 85О0мг (2 рази на добу), в одному прикладі доза метформіну складає 500мг до 5 разів на добу". (3) В Європейській патентній заявці ЕР 0749751А2 (Такеда) описана комбінація тіазолідендіонового енхансера (підсилювача) чутливості до інсуліну (такого як піоглітазон) і метформіну.

Жодне з вищеперелічених посилань не припускає застосування діабетичних комбінацій, що містять метформін як препарат першого ряду для лікування хворих, що раніше не одержували ліків. сч

Декілька комбінацій метформіну і глібуриду (глібенкламіду) постійного складу випускається тепер за межами

США. До їх числа входять (1) комбінації 40О0мг метформіну з 2,5мг глібенкламіду (Ві-Ейдінисоп фірми Военгіпдег і) в Аргентині і Ві-Еодіисоп М в Італії; Сіротеї фірми Спцідонйі/Мепагіпі в Домініканській республіці і в

Італії; МогтеїЇ фірми НМК у Греції і Бидиап-М фірми Ноеснві в Італії; Сіисогеа фірми !ип Ріагта в Індії;

Вепсіатеї фірми Мопзапіо (Зеапе) в Індії; (йротеї фірми цідоні в Лівані; СіПротеї фірми Вепіп («о зо Спетів/Мепагіпі у Словацькій республіці і Ві-Ендіисоп фірми Косне в Уругваї); (2) комбінації Х0Омг метформіну з 5мг глібенкламіду (Сбійсогеа фірми З!ип РНагта в Індії; Вепсіатеї фірми Мопзапіо (Зеапе) в Індії; Юиоїгої о фірми О5М в Індії; і Ві-Есдіисоп МО фірми І аКкезіде (Коспе) в Мексиці); (3) комбінації 5б0О0мг метформіну з М 2,5мг глібенкламіду (Сіисотіде фірми МойКМепі в Італії; Ві-ЕЄндінсоп М фірми І аКкезіде (Коспе) в Мексиці) і

Оибіех фірми 52аро в Уругваї; і (4) комбінації 1їг метформіну з 5мг глібенкламіду (5іІ-МогрогаІ! фірми Зіїапез ісе) у Мексиці). ї-

У поясненні до СіІисорпаде ? (метформін фірми Вгівіо! Муєге Зацірр Сотрапу) у довіднику лікаря за 1999 рік у розділі "Показання і застосування" зазначається, що глюкофаг (Сіисорпаде) можна застосовувати разом із сульфонілсечовиною. Далі в розділі "Дозування і застосування" "Супутня пероральна терапія за допомогою « глюкофагу і сульфонілсечовини" зазначається, що "якщо хворі не реагують на терапію за допомогою максимальної дози глюкофагу (монотерапія) протягом часу до 4 тижнів, належить розглянути можливість - с поступового додавання - перорально - сульфонілсечовини при продовженні прийому максимальної дози ц глюкофагу... При сумісній (супутній) терапії із застосуванням глюкофагу і сульфонілсечовини потрібний "» контроль вмісту глюкози в крові може бути досягнутий за рахунок корекції дози кожної лікарської речовини.

Проте слід докласти зусиль, щоб визначити максимально ефективну дозу кожної лікарської речовини для досягнення цієї мети". Рекомендована схема застосування глюкофагу: початкова доза 500мг двічі на день або -І 85Омг один раз на день при інкременті підвищення дози 500мг щотижня або 85О0мг кожні два тижні аж до загальної кількості 200Омг на день. б В інструкціях до бі-еуглюкону М (Ві-Еодінсоп М) і сугуану М (Зидцап М), вироблюваних в Італії, (40Омг -І метформіну/2,5мг глібенкламіду) зазначається, що ці комбінації лікарських речовин застосовуються у випадках первинної або набутої резистентності до сульфонілсечовини (тобто як препарату другого чи третього ряду) і що о застосовуються дози 1/2 таблетки на день з поступовим збільшенням дози на 1/2 таблетки відповідно до

ФО глікемічних змін до 4 таблеток на день.

В інструкціях до глібомету (Сіротеї 4О0Омг метформіну/2,5мг глібенкламіду) і глікоміду (сСіІусотіае:

Б5О0Омг/2,5мг глібенкламіду), вироблюваних в Італії, зазначається, що ці комбінації лікарських речовин

Застосовуються в лікуванні діабету І типу, що не регулюється або не піддається регулюванню лише за допомогою дієти або за допомогою дієти і сульфонілсечовини (тобто терапії першого або другого ряду). іФ) В інструкції до глібомету (Сіротейї, Італія, зазначається добова доза від 2 таблеток, тобто 800мг ко метформіну і Бмг глібенкламіду аж до 2г метформіну. В інструкції до глікоміду (Сіусотіде), Італія, зазначається щоденна доза від 2 капсул, тобто 1000мг метформіну, аж до 2г метформіну і 5мг глібенкламіду. во Згідно з даним винаходом створено фармацевтичний препарат з малою (зниженою) дозою лікарської речовини, який містить комбінацію із метформіну і принаймні ще одного антидіабетичного агента, котрим у кращому варіанті здійснення є глібурид, причому ця комбінація забезпечує ефективність лікування діабету у хворих, що не приймали препаратів раніше (препарат першого ряду, первинне лікування), принаймні еквівалентну ефективності терапії із застосуванням комбінації метформіну та іншого антидіабетичного агента, 65 застосовуваних у значно більших дозах, що приписуються у загальноприйнятій медичній практиці для первинного лікування діабету. Проте застосування фармацевтичного препарату зі зниженою дозою за даним винаходом дає значне зменшення побічних ефектів порівняно з комбінацією тих самих агентів, але у більш високих дозах, які зазвичай призначаються.

Слід зазначити, що препарат за даним винаходом зі зниженою дозою агента містить "знижену дозу" принаймні одного активного антидіабетичного компонента, ця доза є нижчою за дозу лікарської речовини, яка звичайно приписується у загальноприйнятій медичній практиці у вигляді препарату першого ряду для лікування діабету. Таким чином, вищезазначений фармацевтичний препарат зі зниженою (малою) дозою містить малу дозу метформіну, як визначено нижче у даному описі, або малу (низьку, мікро) дозу як метформіну, так і іншого антидіабетичного агента, як визначено нижче. 70 Згідно з даним винаходом ефективність терапії першого ряду при лікуванні діабету у хворих, що не отримували раніше лікування (не приймали лікарських засобів), досягається застосуванням фармацевтичного препарату зі зниженою дозою за даним винаходом, причому може застосовуватися така добова доза метформіну, яка приписується у загальноприйнятій медичній практиці для терапії першого ряду при лікуванні діабету і в кращому варіанті в інтервалі, що включає у себе початкову добову дозу, котра складає близько /5 однієї п'ятої початкової добової дози метформіну, застосовуваної у звичайній медичній практиці як засіб терапії першого ряду для лікування діабету, і до добової підтримувальної дози, що складає близько двох третин добової підтримувальної дози метформіну, застосовуваної у загальноприйнятій медичній практиці як засіб терапії першого ряду при лікуванні діабету.

Фармацевтичний препарат з малою дозою за даним винаходом у кращому варіанті містить метформін у такій кількості, що добова доза метформіну знаходиться в інтервалі між початковою добовою дозою, що складає приблизно 25-6095 початкової добової дози метформіну, застосовуваної у загальноприйнятій медичній практиці для терапії першого ряду при лікуванні діабету, до добової підтримувальної дози, що складає приблизно 40-6090 підтримувальної дози, застосовуваної у загальноприйнятій медичній практиці як засіб терапії першого ряду при лікуванні діабету. с

Таким чином, фактично добова доза фармацевтичного препарату за даним винаходом у терапії першого ряду є такою, щоб хворий отримував менше, ніж приблизно 800мг метформіну за день, краще, якщо не більше, і) ніж приблизно 750мг метформіну за день, ще краще, якщо не більше, ніж приблизно б0Омг метформіну за день, а мінімум (початкова доза) складає приблизно 160-225мг метформіну за день у вигляді разової дози або розділеної дози (багатократних доз) у вигляді 1-4 таблеток щоденно. Ге зо Добова доза іншого антидіабетичного агента (яким у кращому варіанті є сульфонілсечовина, краще, якщо глібурид) може дорівнювати добовій дозі, приписуваній у загальноприйнятій медичній практиці як засіб терапії о першого ряду при лікуванні діабету, і у кращому варіанті знаходиться в інтервалі, від початкової добової М дози, що складає приблизно одну десяту початкової добової дози іншого антидіабетичного агента, застосовуваної у загальноприйнятій медичній практиці як засіб терапії першого ряду для лікування діабету, до ісе) добової підтримувальної дози, що складає дві третини добової дози іншого антидіабетичного агента, ї- застосовуваної у загальноприйнятій медичній практиці як засіб терапії першого ряду при лікуванні діабету. інший антидіабетичний агент у кращому варіанті застосовують у формі добової дози в інтервалі між початковою добовою дозою, що складає приблизно 20-6095 початкової добової дози цього антидіабетичного агента, застосовуваної у загальноприйнятій медичній практиці для терапії першого ряду при лікуванні діабету, « 40. дО добової підтримувальної дози, що складає приблизно 40-6095 цього антидіабетичного агента, застосовуваної тв) с у загальноприйнятій медичній практиці як засіб терапії першого ряду для лікування діабету.

Вищезазначена добова доза іншого антидіабетичного агента (яким у кращому варіанті є глібурид) включає у з себе такий антидіабетичний агент від початкової добової дози (наприклад, 0,1-1,5мг глібуриду) до максимальної підтримувальної добової дози, що призначається в загальноприйнятій медичній практиці як засіб терапії першого ряду для лікування діабету. Що стосується глібуриду, то його добова доза у кращому варіанті здійснення -І складає до двох третин добової дози, приписуваної у загальноприйнятій медичній практиці як засіб терапії першого ряду для лікування діабету, тобто приблизно 4,5мг, краще, якщо приблизно до 3,75мг глібуриду за день,

Ме, у вигляді разової або багатократних (розділених) доз чи одну-чотири таблетки щоденно. -І Терміни "комбінований препарат (комбінація) зі зниженою (низькою, малою) дозою", "препарат зі зниженою 5р (низькою, малою) дозою" або "фармацевтичний препарат зі зниженою (низькою, малою) дозою", використовувані о у даному описі, у кращому варіанті здійснення винаходу стосуються препарату, який містить метформін від

Ф початкової добової дози, що складає близько однієї п'ятої від початкової добової дози метформіну, приписуваної у загальноприйнятій медичній практиці як засіб терапії першого ряду для лікування діабету, до приблизно двох третин добової підтримувальної дози метформіну, приписуваної у загальноприйнятій медичній ов практиці як засіб терапії першого ряду для лікування діабету. Вищезазначена добова доза метформіну включає у себе початкові добові дози метформіну (наприклад, 16Омг) і дози метформіну, що титрується до максимальної (Ф) підтримувальної добової дози, яка складає менше, ніж приблизно 800мг метформіну за день, краще, якщо ка менше, ніж приблизно 75О0мг метформіну за день; та інший антидіабетичний агент, що застосовується в кількостях, зазначених у даному описі. во До цього часу комбіновані препарати (комбінації") із метформіну та іншої антидіабетичної лікарської речовини, наприклад, сульфонілсечовини, такої як глібурид, застосовувалися за кількома винятками як препарати для терапіїї другого ряду при лікуванні діабету І типу. У загальноприйнятій медичній практиці добові дози таких препаратів другого ряду, в яких використовуються комбінації метформіну і глібуриду постійного складу, являють собою 3-4 таблетки, які містять 400-500мг метформіну і 2-2,5мг глібуриду або 65 приблизно 1200мг метформіну і 6-10мг глібуриду щоденно.

Як зазначалося вище стосовно глібомету (Сіротеїй і глюкоміду (Сіосотіде) (комбінованих препаратів метформіну і глібуриду постійного складу), що виробляються в Італії, ці комбіновані препарати можна застосовувати як засоби терапії першого ряду (для хворих, що не приймали раніше лікарських препаратів) при добовій дозі від 800-100Омг до 2г метформіну і 5мг глібенкламіду (глібуриду). Ця добова доза в даному описі

Зветься "дозою, що приписується (призначається) у загальноприйнятій медичній практиці як засіб терапії першого ряду для лікування діабету" або дозою "відомих комбінованих препаратів", або "відомою добовою дозою".

Вищезазначені дози можуть входить у склад виразу ("терміну") "дози, приписувані у загальноприйнятій медичній практиці як засіб терапії першого ряду для лікування діабету". 70 Як зазначалося вище стосовно бі-еуглюкону М (Ві-Еодінсоп М) фірми Военгіпдег і сугуану М (Зидцап М) фірми

Ноеснзі (комбінованих препаратів метформіну і глібенкламіду постійного складу), вироблюваних в Італії, ці комбіновані препарати застосовуються у терапії другого ряду у формі добових доз, починаючи від 1/2 таблетки, тобто 200мг метформіну і 1,25мг глібенкламіду. Початкові або стартові малі (низькі) дози застосовують для того, щоб визначити, чи може хворий переносити дані лікарські препарати, і ці дози поступово збільшують від 1/2 таблетки до 4 таблеток за день аж до досягнення ефективної дози. Початкова або стартова добова доза 1/2 таблетки або 200мг метформіну і 1,25мг глібенкламіду не розглядалася фірмами Военпйгіпдег і Ноеснзі і лікарями, що призначали ці лікарські речовини у формі "доз, як приписано у загальноприйнятій медичній практиці (загальноприйнятих доз) для лікування діабету".

Авторами винаходу було несподівано виявлено, що застосування комбінації метформіну і глібуриду у 2о Запропонований спосіб має такі переваги. Метформін у малій дозі є сенсибілізатором інсуліну й ослабляє стійкість до інсуліну в печінці, м'язах і підшлунковій залозі. Комбінований зі зниженою дозою препарат метформін/глібурид поводить себе у підшлунковій залозі як сенсибілізатор глюкози, він знижує токсичність глюкози у підшлунковій залозі і підсилює функцію підшлункової залози.

Крім того, згідно з даним винаходом пропонується спосіб лікування діабету, переважно діабету ІІ типу у сч хворих, що не отримували лікування раніше, який включає у себе стадію введення хворому, що не приймав лікарських препаратів, як засіб терапії першого ряду терапевтично ефективної малої (зниженої) дози і) фармацевтичного препарату за даним винаходом, який містить комбінацію метформіну і принаймні ще одного антидіабетичного агента (краще, якщо глібуриду) у дозах, зазначених у даному описі, причому ця комбінація забезпечує ефективність лікування діабету у хворих, що не одержували лікування раніше, яка є принаймні Ге зо практично еквівалентною ефективності лікування діабету за допомогою комбінації метформіну і зазначеного іншого антидіабетичного агента, застосовуваних у дозах, приписуваних у загальноприйнятій медичній практиці як о засіб терапії першого ряду для лікування діабету, але зі значно меншими побічними ефектами. М

Крім того, згідно з даним винаходом розроблений спосіб зменшення вмісту глюкози у плазмі натщесерце, зниження резистентності до інсуліну, зменшення гемоглобіну Аїс, зменшення вмісту інсуліну після їжі (прийому ісе) їжі) і/або зменшення амплітуди коливань (підвищення) рівня глюкози після їжі у хворого на діабет, який ї- (спосіб) включає у себе стадію введення хворому фармацевтичного препарату з низькою дозою за даним винаходом, який містить комбінацію з метформіну та іншого антидіабетичного агента, котрим у кращому варіанті є глібурид. У кращому варіанті здійснення винаходу фармацевтичний препарат з малою дозою застосовується як терапевтичний засіб першого ряду для хворого, який раніше не приймав ліків (не проходив лікування). «

При здійсненні способу за даним винаходом із застосуванням фармацевтичного препарату з низькою в с початковою дозою, який містить метформін і глібурид, для лікування хворих на діабет, що не приймали раніше . препаратів, було виявлено, що ефективність при лікуванні хворих, що не приймали раніше препаратів, є и?» принаймні еквівалентною, а частота побічних ефектів (шкідливого впливу на шлунково-кишковий тракт і гіпоглікемії) є значно нижчою порівняно з хворими, що отримували більш високі добові дози метформіну і глібуриду (початкові дози, що приписуються у звичайній медичній практиці для лікування діабету). ІншШИМИ -І словами, хоч ефективність при лікуванні діабету у хворих, що не приймали раніше препаратів, яка визначається за зниженням у часі рівня гемоглобіну Аїс порівняно з базовим рівнем, зниженням вмісту глюкози в плазмі

Ме, натщесерце (ЕРО), підвищенням рівня інсуліну після їжі і зниженням амплітуди зміни вмісту глюкози після їжі -І (РРО), є практично еквівалентною ефективності у вищезазначених хворих, що отримували фармацевтичний 5ор препарат з низькою дозою за даним винаходом, і у хворих, що отримували добові дози згідно з відомою о практикою або відомі комбіновані препарати, частота випадків гіпоглікемії у первинних хворих, які одержували

Ф добові дози згідно з відомою практикою, є більш, ніж у три рази вищою порівняно з хворими, які отримували фармацевтичний препарат зі зниженою дозою за даним винаходом, а частота побічних ефектів з порушенням функції шлунково-кишкового тракту у первинних хворих (що не проходили раніше лікування, не вживали раніше препаратів), які лікувалися за допомогою добових доз згідно з відомою практикою, є більш, ніж на 2095 вищою, ніж у хворих, що лікувалися за допомогою фармацевтичного препарату з низькою дозою за даним винаходом.

Ф) Кращі добові дози комбінації метформіну і глібуриду знаходяться в інтервалі приблизно 175-600мг ка метформіну, краще, якщо приблизно 200-500мг метформіну, ще краще, якщо 250-400мг метформіну і приблизно 0,5-4,5мг глібуриду, краще, якщо приблизно 0,625-3,75мг глібуриду і ще краще, якщо 1-1,5мг глібуриду. 60 Використовуваний у даному описі термін "діабет" стосується діабету І! типу (або типу 2) або інсулін-залежного цукрового діабету (МІООМ).

Використовуваний у даному описі термін "метформін" стосується метформіну або його фармацевтично прийнятної солі, такої як солянокисла сіль (гідрохлорид), метформінфумарат (2:1) і метформінсукцинат (2:1) згідно з описом у заявці Мо09/262526, поданій 4 березня 1992р1; гідробромід, п-"хлорфеноксіацетат або ембонат ве та інші відомі солі метформіну та моно- і двоосновних карбонових кислот, включаючи солі, (описані в Патенті

США Мо3174901). Отже усі ці солі мають загальну назву "метформін". Краще, якщо метформін, застосовуваний згідно з даним винаходом, являє собою солянокислу сіль метформіну (гідрохлорид, а саме сіль "метформін-гідрохлорид", що виробляється під назвою Сіпсорпаде 9 (торгова марка компанії Вгізіоі-Муетв зацірв Сотрапу).

Вираз "значно ослаблена (знижена, зменшена) побічна дія", використовуваний у даному описі, стосується меншої поширеності випадків гіпоглікемії і неприємних шлунково-кишкових станів, включаючи діарею, нудоту і блювання, і/або болі у животі, що спостерігаються при вживанні фармацевтичного препарату з низькою дозою у хворих, що раніше не отримували препаратів, порівняно з хворими, що отримували ті самі активні компоненти, котрі має фармацевтичний препарат з даним винаходом, але у більших дозах, як приписано у загальноприйнятій 70 медичній практиці для лікування діабету.

Використовуваний у даному описі вираз "принаймні практично (у значному ступені) еквівалентна ефективність" при лікуванні діабету ІІ типу стосується ефективності, з якою фармацевтичний препарат з низькою (зниженою, малою) дозою при лікуванні хворих, що не отримували препаратів раніше, знижує і/або підтримує гемоглобін Аїс (глікозильований гемоглобін) на рівні 790 або менше, знижує резистентність до інсуліну 75 (підвищуючи рівень інсуліну після їжі) і/або знижує амплітуду зміни (збільшення) вмісту глюкози після їжі (РРО) порівняно з хворими, що приймали ті самі активні компоненти, що й у фармацевтичному препараті за даним винаходом, але у більших дозах, як приписано у загальноприйнятій медичній практиці для лікування діабету.

Використовуваний у даному описі вираз "амплітуда зміни вмісту після (прийому) їжі" стосується різниці у вмісті глюкози між її рівнями після їжі (РРО) і натщесерце (ЕР).

Фармацевтичний препарат з низькою дозою містить метформін, що застосовується у комбінації з іншим антидіабетичним агентом (який у даному описі зветься також "Інший антигіперглікемічний агент"), котрий можна застосовувати перорально в тій самій лікарській формі або у вигляді роздільних пероральних лікарських форм чи вводити шляхом ін'єкції. Га

Інший антидіабетичний агент може являти собою один і більше агентів, вибраних серед сульфонілсечовини, інгібітора глюкозидази, тіазолідиндіону, сенсибілізатора інсуліну, глюкагоноподібного пептиду-! (СІ Р-1), о інсуліну, о/у подвійного агоніста РКАР, меглітиніду і/або інгібітора аР2.

Вважається, що застосування метформіну в комбінації з іншим антидіабетичним агентом за даним винаходом дає вищі антигіперглікемічні результати, ніж ті, які б одержувалися при застосуванні кожного з цих (Се) медикаментів окремо, і вищий, ніж загальний адитивний антигіперглікемічний ефект, що дають ці лікарські речовини. о

У кращому варіанті здійснення іншим антидіабетичним агентом є сульфонілсечовина, така як глібурид їч- (відома також як глібенкламід), глімепірид |описаний у Патенті США Мо43797851І, гліпірид, гліпізид, гліклазид або хлорпропамід і/або інші відомі сульфонілсечовини чи інші антигіперглікемічні агенти, котрі діють на шо

АТР-залежний канал В-клітин, при цьому найкращим серед них є глібурид. Сульфонілсечовину можна (|че застосовувати у вигляді загальної з метформіном пероральної лікарської форми або у вигляді окремої пероральної лікарської форми.

Метформін можна використовувати у масовому співвідношенні з сульфонілсечовиною у межах приблизно від « 1000:1 до 10:11, краще, якщо у межах від приблизно 400:1 до 100:1, ще краще, якщо у межах приблизно від 250:1 до 150:1 і оптимально у межах приблизно 200:1. - с Пероральним антидіабетичним агентом може бути також інгібітор глюкозидази, такий як акарбоза (описана в ц Патенті США Мо4904769), ваглібоза, міглітол (описаний у Патенті США Мо4639436), які можна вживати у вигляді ,» окремої пероральної лікарської форми або у вигляді однієї, загальної з метформіном лікарської форми.

Метформін можна застосовувати у масовому співвідношенні з інгібітором глюкозидази у межах приблизно 0,01:1-100:1, краще, якщо у межах приблизно 0,5:1-50:1. -| Іншим антидіабетичним агентом може бути також меглітинід, наприклад, репаглінід (Ргодіпу, МомоМогаївкК) б або натаглінід (Зіапех?, Момагіів), які можна вживати у вигляді окремої пероральної лікарської форми або у вигляді однієї, загальної з метформіном лікарської форми. - Метформін можна застосовувати у масовому співвідношенні з меглітинідом у межах приблизно 0,01:1-500:1, (ОЗ 070 краще, якщо у межах приблизно 0,5:1-300:1.

Метформін можна застосовувати в комбінації з тіазолідиндіоновим пероральним антидіабетичним агентом 0 або іншими сенсибілізаторами інсуліну (які підвищують чутливість до інсуліну у хворих на МІООМ), такими як троглітазон (Бегціїп? фірми У/агпег-І арегі, описаний у Патенті США Мо4572912), розиглітазон (ЗКВ-Амапаїа?), піоглітазон (Асіов? фірми Такеаа-сійу), МОСС-555 фірми Міїзирізйі |заявлений у Патенті США Мо5594016)1, 99 (31-262570 фірми СіІахо-М/еісоте, енглітазон (СР-68722, Ріїгег) або дарглітазон (СР-86325, Ріїгег), які можна

ГФ) приймати у вигляді пероральної лікарської форми або у вигляді однієї, загальної з метформіном лікарської т форми.

Метформін можна застосовувати у масовому співвідношенні з тіазолідиндіоном в інтервалі приблизно 0,01:1-100:1, краще, якщо в інтервалі приблизно 0,5:1-5:1. 60 Тіазолідиндіон у кількостях менше, ніж приблизно 150мг перорального антидіабетичного агента можна уводити в одну таблетку з метформіном.

Іншим антидіабетичним агентом може бути інгібітор аР2, такий як (описано у попередніх заявках на Патент

США Моб60/100677, поданій 17 вересня 1998 року, і Моб0/127745, поданій 5 квітня 1999 року), які включені у даний опис як посилання. Застосовувані дози наведені у вищезазначених заявках. бо Метформін можна застосовувати у масовому співвідношенні з інгібітором аР2 в інтервалі приблизно

0,01:1-100:1, краще, якщо в інтервалі приблизно 0,5:1-2:1. Інгібітор аР2 і метформін можуть мати вигляд як однієї загальної, так і окремих лікарських форм.

Метформін також застосовувати у комбінації з непероральним антигіперглікемічним агентом, таким як інсулін або глюкагоноподібний пептид-1 (СІ Р-1), такий як СІ Р-1 (1-36) амід, І /Р-1 (7-36) амід, СІ Р-1 (7-37) |як описано у Патенті США Мо5614492), власник Набепег, зміст якого включений у даний опис у формі посилання), який можна уводити шляхом ін'єкцій, у трансдермальний або трансбукальний способи.

У тому випадку, коли присутня сульфонілсечовина, наприклад, глібурид, глімепірид, гліпірид, гліпізид, хлорпропамід або гліклазид, тіазолідиндіон, такий як троглітазон, розиглітазон або піоглітазон, інгібітор 7/0 Глюкозидази акарбоза або міглітол, меглітинід, такий як репаглінід або натаглінід, чи інсулін, їх можна застосовувати у препаратах у кількостях і дозах згідно з Довідником лікаря.

Якщо присутні пептиди СІ Р-1, їх можна застосовувати у формі пероральних защічних препаратів, можна уводити назальним або парентеральним шляхом, |Як описано в Патентах США МоМо5346701 (ТнегатТесі), 5614492 і 5631224), включених у даний опис як посилання.

Іншим антидіабетичним агентом, застосовуваним у комбінації з метформіном, може бути також о/у подвійний агоніст РКАР, такий як похідна М-бензилдіоксотіазолідилбензаміду, розкрита (у Міжнародній заявці У/О 96/38428)|, такий як /5-(2,4-діоксотіазолідин-5-ілметил)-2-метокси-М-І4-«(трифторметил)бензил|-бензамід (ККР-297), розкритий (у Міжнародній заявці МУО 98/05531, І ідапа РНагтасеціїса!Ї, Іпс.), у котрій описана 2-(4--2,4-дифторфеніл|-1-гептилуреїдо)етил|фенокси)-2-метил-масляна кислота, і |їД Міжнародних заявках МО 97/25042 ії МО 96/04260 (ЗКВ)), де заявлені бензоксазолові і піридинові похідні, будова яких виражається формулою: . сон 2 сн. З сч | ку 1 (о) дення ки КЕ оснук щі (Се) або їхня фармацевтично прийнятна сіль і/або їхній фармацевтично прийнятний сольват, де Б 9 означає о 2-бензоксазоліл або 2-піридил, а в! означає СснНоОоСсНн» або СЕ», наприклад, (5)-3-І4-(2-М-(бензоксазоліл)-М-метиламіно)етокси|феніл|-2-(метокаетокси)пропанова кислота або її (5)-3-І4-(2-М-(бензоксазоліл)-М-метиламіно)етокси|феніл|-2-(2,2,2-трифторетокси)пропанова кислота; або їхні с фармацевтично прийнятні солі і/або їхні фармацевтично прийнятні сольвати. Застосовувані дози наведені у вищезазначених посиланнях. -

Метформін застосовують у масовому співвідношенні з о/у подвійним агоністом РКАР у межах приблизно 0,01:1-100:1, краще, якщо у межах приблизно 0,5:1-5:1.

Якщо метформін застосовують у комбінації з о/у подвійним агоністом РКАР, то комбінований препарат може « вживатися у вигляді пероральної лікарської форми, такої як таблетка або капсула, що є очевидним для фахівців у даній галузі. в) с Застосовувати бажано комбіновані препарати, які містять низьку дозу метформіну і глібуриду і, у разі "» необхідності, сенсибілізатора інсуліну, такого як глітазон, наприклад, розиглітазон, піоглітазон або троглітазон. " При здійсненні даного винаходу застосовують фармацевтичний препарат або композицію з низькою дозою, які містять метформін і принаймні ще один ("інший") антидіабетичний агент разом з фармацевтичним носієм або розріджувачем. Фармацевтичний препарат з низькою дозою можна приготувати, використовуючи звичайні тверді - або рідкі носії чи розріджувачі і фармацевтичні добавки, що відповідають способу застосування. б Фармацевтичний препарат з низькою дозою за даним винаходом можна вводити ссавцям, у тому числі людині, мавпам, собакам, тощо, перорально, наприклад, у формі таблеток, капсул, гранул або порошків, або ж його - можна уводити парентерально у формі препарату для ін'єкцій. Доза для хворих, що раніше не приймали о 20 препаратів, така як описано вище, може вводитися у формі однократної дози або багатократних (роздільних) доз 1-4 рази на день. м, Вищезазначені лікарські форми можуть включати у себе також потрібний фізіологічно прийнятний носій, ексципієнт, мастило, буфер, антибактеріальну речовину, наповнювач (наприклад, маніт), антиоксиданти (аскорбінову кислоту або бісульфіт натрію), тощо. 59 Призначену для введення дозу слід ретельно добирати відповідно до віку, ваги і стану хворого, а також

ГФ! згідно зі способом введення, лікарською формою, схемою прийому і бажаним результатом.

Комбінований препарат із метформіну або його солі та іншого антидіабетичного агента можна готувати у де вигляді окремих препаратів, або, якщо можливо, у вигляді єдиного комбінованого препарату у звичайні способи.

Різноманітні препарати за даним винаходом у разі необхідності можуть включати у себе один і більше 60 наповнювачів або ексципієнтів, таких як лактоза, цукор, кукурудзяний крохмаль, модифікований кукурудзяний крохмаль, маніт, сорбіт, неорганічні солі, такі як карбонат кальцію і/або похідні целюлози, такі як деревна целюлоза і мікрокристалічна целюлоза, у кількостях приблизно 0-9095 (мас), краще, якщо приблизно 1-8095 (мас).

Окрім наповнювачів або замість них у склад препарату можуть входити одне і більше зв'язуючих у кількості приблизно 0-3595, краще - у кількості 0,5-3095 від маси композиції. У якості прикладів таких зв'язуючих, бо придатних для застосування згідно з даним винаходом, можна назвати полівінілпіролідон (молекулярною масою в межах приблизно 5000-80000, краще, якщо приблизно до 40000), лактозу, крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль, модифікований кукурудзяний крохмаль, цукри, аравійську камедь, тощо, а також зв'язуюче на основі воску у вигляді тонко роздрібненого порошку (менше 50Омкм), таке як пальмовий віск (віск карнауби), парафін, спермацет, поліетилени або мікрокристалічний віск.

Якщо композиція повинна мати форму таблетки, то вона містить одне або більше мастил для таблетування, таких як стеарат магнію, стеаринова кислота, пальмітинова кислота, стеарат кальцію, тальк, віск карнауби, тощо у кількості приблизно 0,2-8956, краще приблизно 0,5-2906 від маси композиції. У разі необхідності в композиції можуть бути наявними інші інгредієнти, наприклад, консерванти, стабілізатори, антиадгезиви або поліпшувачі текучості двоокису кремнію, або ж речовини, що сприяють проковтуванню, такі як двоокис кремнію /о марки Зуоід, а також барвники ЕО і С.

Таблетки можуть мати також шар покриття, що складає від 0 до 1595 маси композиції таблетки. Шар покриття, що знаходиться над зовнішньою твердою фазою, яка містить замкнені в ній частки внутрішньої твердої фази, може мати будь-який склад, звичайно застосовуваний у покриттях, і включати у себе одну і більше плівкоутворюючих або зв'язуючих речовин, таких як сгідрофільний полімер, такий як 7/5 Підроксипропілметилцелюлоза іабо гідрофобний полімер, такий як нейтральний полімер ефірів метакрилової кислоти, етилцелюлоза, ацетат целюлози, співполімери полівінілового спирту і малеїнового ангідриду, полімери

В-пінену, гліцеринові ефіри деревних смол, тощо, і один або більше пластифікаторів, таких як триетилцитрат, діетилфталат, пропіленгліколь, гліцерин, бутилфталат, касторова олія і т.і. До складу як серцевини таблетки, так і покриття можуть входити алюмінієві лаки для надання кольору.

Як плівкоутворювачі застосовують системи із одного або більше розчинників, включаючи воду, спирти, такі як метиловий спирт, етиловий спирт або ізопропіловий спирт, кетони, такі як ацетон або етилметилкетон, хлоровані вуглеводні, такі як метиленхлорид, дихлоретан і 1,1,1-трихлоретан.

У випадку використання барвника його застосовують разом із композиціями із плівкоутворювача, пластифікатора і розчинника. сч

Кінцева лікарська форма являє собою пресовану таблетку або тверду желатинову капсулу, серед яких кращою є форма таблетки. Таблетка у разі необхідності може мати плівкове покриття. Загальна кількість і) лікарської речовини на стандартну дозу повинна бути такою, щоб розмір лікарської форми був вигідним для хворих.

Якщо фармацевтичний препарат з малою дозою за даним винаходом містить комбінацію метформіну і Ге зо глібуриду, то його вживають таким чином, щоб забезпечити приблизно 55-500мг метформіну 1-4 рази на день при мінімумі приблизно 1б60мг метформіну на день і максимумі менше, ніж приблизно 80Омг, краще, якщо о приблизно до 750мг метформіну на день. Глібурид краще приймати в кількості приблизно 0,5-3,75мг 1-4 рази на М день при максимумі близько 4,5мг на день.

У кращому варіанті здійснення фармацевтичний препарат з низькою (зниженою) дозою містить метформін і ісе) глібурид і застосовується як засіб початкової терапії, яка разом з дієтою і фізичним навантаженням поліпшує ї- глікемічний контроль у хворих на цукровий діабет ІІ типу.

АБА пропонує як мету (завдання) лікування НЬБАТс «7905 (АБА, Оіарейез Саге 21 ІЗиррі. 1); 523-531, 1998), щоб знизити ризик ускладнень цукрового діабету ІІ типу, включаючи коронарні серцево-судинні захворювання і мікросудинні ускладнення. «

Доза кращої комбінації метформін/глібурид повинна індивідуалізуватися, виходячи як з ефективності, так і з с з переносності. її краще приймати під час їжі, і починати слід з малої дози, поступово її підвищуючи. В . ідеальному випадку реакцію на терапію слід оцінювати за допомогою НбЬБАТс (глікозильованого гемоглобіну), и?» котрий являє собою кращий індикатор тривалого глікемічного контролю, а не тільки ЕРО. Метою терапії (терапевтичною метою, терапевтичним завданням) усіх хворих на діабет І типу повинно бути поліпшення

Глікемічного контролю, включаючи рівні РРО, вмісту глюкози в плазмі після їжі Її НБАтТс до нормального або -І якомога близького до нормального рівня. Хворих перевіряють ("титрують") до досягнення АЮБА-мети -

НЬБАТсе«795, дотримуючись рекомендацій АБА щодо зміни (підвищення) дози аж до максимальної

Ме, рекомендованої дози (АБА, Оіабеїйез Саге 21 ІЗиррі. 1): 523-531, 1998). -І Для первинної терапії найкращою є початкова (стартова) доза комбінованого препарату метформін/глібурид 5о 220мг/1,25мг один раз на день під час їжі. Для хворих, у котрих базовий рівень (фон) НЬАТс»995 або рівень о глюкози натщесерце більше 200мг/дл, пропонується початкова доза 250мг/1,25мг двічі на день, краще під час

Ф сніданку і вечері. Збільшувати дозу бажано з інкрементом 25О0мг/1,25мг кожні два тижні аж до мінімальної ефективної дози, необхідної для досягнення адекватного глікемічного контролю. Для хворих, що потребують додаткового глікемічного контролю, доза 25О0мг/1,25мг може бути замінена дозою 50О0Омг/2,5мг. Проте, як ов Зазначено вище, краща максимальна добова доза для метформіну складає 600-750мг, а краща максимальна добова доза для глібуриду складає 3,75мг.

Ф) Фармацевтичний препарат з низькою дозою, який містить комбінацію метформін/глібурид, готують у кращому ка варіанті за методиками, (описаними в заявці Мо09/353141 на патент США, поданій 14 липня 1999р.|, котра подає запит на пріоритет (у Європейської заявки Мо98401781.4, поданої 15 липня 1998р.), причому зазначена заявка на бо патент США включена у даний опис як посилання.

Нижче наведені кращі склади препарату метформін/глібурид з низькою початковою дозою.

Кількість інгредієнт-ту, мг на таблетку 250/1,25 р.

Глібурид 1,25

0 Особливо кращими Е такі склади препарату метформін-глібурид з малою дозою.

Кількість інгредієнт-ту, мг на таблетку 250/1,25 і

Фармацевтичний препарат з низькою дозою за даним винаходом у вигляді твердої форми для внутрішнього вживання, наприклад, у формі таблетки у кращому варіанті здійснення містить комбінацію метформіну і с глібуриду, в котрій розмір часток глібуриду є таким, що максимум 1095 часток є меншими 2мкм і максимум 1095 о часток є більшими бомкм. Кращий розмір часток глібуриду є таким, що максимум 1095 часток є меншими Змкм і максимум 7095 часток є більшими 4Омкм. Такий конкретний інтервал розмірів часток глібуриду (гранулометричний склад) можна одержувати просіюванням або роздрібненням у повітроструминному млині.

У другому варіанті здійснення винаходу тверда пероральна лікарська форма з низькою дозою містить іс), комбінацію метформіну і глібуриду, в котрій розмір часток глібуриду є таким, що максимум 2595 часток є о меншими 11мкм і максимум 2595 часток є більшими 4бмкм.

Краще, якщо 5095 часток є меншими ніж 23мкм. -

Найкращою є комбінація метформіну і глібуриду, в котрій розподіл часток глібуриду за розміром є таким, що «со приблизно 2595 просіюваного матеріалу має розмір не більше бмкм, приблизно 5095 просіюваного матеріалу має розмір 7-10мкм і приблизно 7595 просіюваного матеріалу не перевищує 23мкм. -

Фармацевтичний препарат з низькою дозою за даним винаходом у формі таблеток можно одержувати у спосіб, який включає у себе такі стадії: а) утворення гранул за методом вологого гранулювання суміші метформіну і глібуриду; « р) змішування гранул з добавкою для таблетування і розчинником, і с) таблетування одержаної суміші. т с Суміш для утворення гранул містить зв'язуюче для гранулювання. Зв'язуючим для гранулювання у кращому ч варіанті є полівінілпіролідон, наприклад, з молекулярною масою 45000. Полівінілпіролідон можна застосовувати я в кількості 2-495 від кінцевої маси таблетки.

Після стадії гранулювання гранули можна просіяти і висушити.

Далі гранули змішують з розчинником і добавкою для таблетування. Розчинником може бути традиційний - наповнювач, що звичайно застосовується у готуванні таблеток, такий як мікрокристалічна целюлоза. о Таблетуючою добавкою може бути звичайний матеріал, наприклад, стеарат магнію.

Одержувані в результаті таблетки можна у разі необхідності покривати полімером - гідрофільною целюлозою - - і тальком. Як полімер у кращому варіанті застосовують 2-гідроксипропілметилцелюлозу. о 20 На Фіг.1 ії 2 зображені діаграми зміни вмісту гемоглобіну Аїс (НБАТс) у залежності від числа таблеток комбінованих препаратів метформін/глібурид постійного складу, застосовуваних у терапії першого ряду,

І) порівняно з монотерапією окремо глібуридом і метформіном.

На Фіг.3, 4 і 5 зображені діаграми зміни НЬБАїс у часі при вживанні комбінованих препаратів метформін/глібурид постійного складу, застосовуваних у терапії першого ряду, порівняно з тим самим показником при монотерапії окремо глібуридом і метформіном.

Ге! На Фіг.6 показана діаграма, яка відображає зміну вмісту глюкози у плазмі натщесерце (ГРО) у залежності від числа таблеток комбінованих препаратів метформін/глібурид постійного складу, застосовуваних у терапії де першого ряду, порівняно з монотерапією окремо глібуридом і метформіном.

На Фіг.7 показана діаграма, яка відображає початковий рівень інсуліну і рівень інсуліну після їжі при 60 вживанні комбінованих препаратів метформін/глібурид постійного складу, застосовуваних у терапії першого ряду, порівняно з монотерапією окремо глібуридом і метформіном.

На Фіг.8А і 88 показані діаграми, які відображають зміну амплітуди РРО у початковий момент (базовий рівень) і після 20-тижневого вживання комбінованих препаратів метформін/глібурид постійного складу, застосовуваних у терапії першого ряду, у порівнянні з монотерапією окремо глібуридом і метформіном. 65 На Фіг.9 показана діаграма, яка відображає кількості хворих, що повідомляли про симптоми гіперглікемії при вживанні комбінованих препаратів метформін/глібурид постійного складу, застосовуваних у терапії першого ряду, порівняно з тим самим показником при монотерапії окремо глібуридом і метформіном.

На Фіг.10 показана діаграма, яка відображає частоту побічних ефектів у шлунково-кишковому тракті хворих при вживанні комбінованих препаратів метформін/глібурид постійного складу, застосовуваних у терапії першого вВЯДУу, У порівнянні з монотерапією окремо глібуридом і метформіном.

У наведених нижче прикладах розглянуто кращі варіанти здійснення даного винаходу.

Приклади 1 і2

Таблетки, які містили комбінації метформін/глібурид, готували так, як описано нижче.

Склад таблеток метформінгідрохлорид-глібурид 250мг/1,25мг і 50Омг/2,5мМг 1 пржлядя | пряюд? ово | вюов ів

Плвюветоити 10509

Таблетки метформінгідрохлорид-глібуриду у співвідношеннях компонентів 25Омг/1,25мг і 500мг/2,5мМг пресували із одного і того самого грануляту. Таблетку з нижчою дозою (ефективністю) пресували із половини с 729 маси таблетки, в яку комбінація метформінгідрохлорид-глібурид входила в кількості 500мг/2,5мг. Таблетки для Ге) клінічного застосування покривали плівкою гідроксиметилпропілделюлози (НРМС). Плівкове покриття не мало функціонального навантаження і створювалося виключно з естетичних міркувань. Плівкове покриття клінічного продукту було прозорим.

Процес вироблення клінічних лікарських форм здійснювали таким чином. шо

Натрійкроскармелозу і глібурид диспергували разом, а потім перемішували з метформінгідрохлоридом ій «З стеаратом магнію (99,5:0,595 (мас.)) у змішувачі з високим зсувом. Утворювана суха суміш гранулювалася у змішувачі з високим зсувом у водному розчині повідону і просушувалася у сушарці з псевдозрідженим шаром - приблизно при 602С до досягнення певного вологовмісту, який визначали за втратою маси при сушці Висушений «0 гранулят роздрібнювали у млині з просіюванням і змішували з мікрокристалічною целюлозою у барабанному м змішувачі. Стеарат магнію вводили як мастило, використовуючи барабанний змішувач для одержання остаточної суміші для пресування.

Утворювану суміш пресували у таблетки потрібної маси, виходячи із визначеного в ході процесу вологовмісту у відповідному пресі для таблетування. Теоретична маса таблетки (за складом композиції без поправки на « дю вологовміст) становила ЗО0Омг для таблеток складу 250мг/1,25мг і б0Омг для таблеток складу 500мг/2,5мг. -

Таблетки покривали плівковою оболонкою у перфорованій формі для покриття із застосуванням відповідної с водної системи нефункціонального плівкового покриття на основі НРМС до досягнення потрібної маси плівкового :з» покриття. Типовий вміст плівкового покриття, створюваного на таблетках, становив 295 (мас).

Оцінка іп мімо прототипу комбінованих таблетованих препаратів полягала у визначенні розподілу часток за розміром (гранулометричного складу), потрібного для застосування у клінічній програмі для досягнення - 15 біодоступності комбінованого продукту, порівняною з Мікроназою. Розподіл часток за розміром у даній партії глібуриду описувався трьома сумарними (кумулятивними) критеріями розміру: 2595 нижньої (підгрохотної) (22) фракції, 5095 нижньої фракції (відомої також як середньомасовий гранулометричний склад, ММР5Б) і 7595 нижньої - фракції. Клінічна програма включала у себе в цілому шість серій (партій) лікарської речовини, глібуриду, з 2596 нижньої фракції в інтервалі 4-7мкм, 5095 нижньої фракції в межах 8-14мкм і 7595 нижньої фракції в межах (ав) 20 17-26мкм. Усі шість серій (партій) глібуриду були синтезовані однією фірмою, Ргоїтагтасо, при цьому чотири з

Ф них були роздрібнені на мікронному млині на фірмі Ргоїаптасо. Розподіл чотирьох одержаних партій за гранулометричним складом поданий у таблиці нижче. речовини, глібуриду, що використовувалася у клінічній програмі величини еквівалентні діаметру сфери, мкм) юю нн нн и п п о 59 я нн и І п о

ПИ ПИ ПО ОН НО яв б5

Технічні умови, що пропонуються для гранулометричного складу, включають у себе три сумарних розмірних критерії, задані вище інтервалом для припустимого середньомасового гранулометричного складу (50905 нижньої фракції) і верхньої межі для нижньої квартилі (2595 нижньої фракції) і верхньої квартилі (7595 нижньої фракції). Технічні умови для гранулометричного складу, встановлені для глібуриду, базувалися на гранулометричному складі глібуриду, використовуваного в дослідженнях з біодоступності, на досвіді роботи з різними клінічними партіями близького складу характеру розподілу часток за розміром (гранулометричного складу) промислового глібуриду і точності гранулометричного методу. Критерії розміру часток (гранулометричного складу), описані нижче, підтвердили відтворюваність розчинення глібуриду і біодоступність його із таблеток метформінгідрохлорид-глібурид. 76 2590 нижньої фракції розміром не більше бмкм 5096 нижньої фракції розміром 7-10мкм 7595 нижньої фракції розміром не більше 2З3мкм.

Приклад З

А. СТИСЛИЙ ВИКЛАД (СУТНІСТЬ) 5 КЛІНІЧНИХ ПРОТОКОЛІВ (1) Мета (завдання)

Описані нижче дослідження були проведені з метою порівняння глікемічного контролю при застосуванні двох різних доз комбінованого препарату метформін/глібурид постійного складу (описаних у Прикладах 1 і 2)|і плацебо у хворих на цукровий діабет ІІ типу, які раніше не отримували препаратів (не проходили лікування, первинних), у котрих дієта і фізичне навантаження не забезпечували адекватного глікемічного контролю. Дві дози різної сили оцінюваного комбінованого препарату постійного складу містили метформін у кількості 250мг з глібуридом у кількості 1,25мг і 500мг метформіну з 2,5мг глібуриду. Глікемічний контроль (вміст глюкози) оцінювали за вмістом гемоглобіну АїТс (НЬБАТ1с), золотого стандарта для визначення тривалості глікемічного контролю. При цьому порівнювали середню величину зміни НЬАТїс відносно базового рівня (фону) після 20-тижневого лікування (4 тижні з постійною дозою 1 раз на день, 4 тижні зміна дози з підвищенням і 12 тижнів сч дв З постійною дозою). Фазу (період) лікування продовжували ще 12 тижнів, щоб оцінити тривалість дії.

Вклад окремих компонентів комбінованого препарату постійного складу оцінювали шляхом порівняння і) глікемічних експрес-показників комбінованого продукту і монотерапевтичного лікування через 4 тижні прийому постійної одноразової дози. Глікемічний контроль досягався при аналогічній частоті гіпоглікемії у випадку комбінованих препаратів постійного складу у порівнянні з однією лише сульфонілсечовиною або мав тенденцію Ге зо до зменшення шлунково-кишкових побічних ефектів порівняно з одним лише метформіном. Глікемічний контроль досягався при тенденції до зменшення побічних ефектів у порівнянянні окремо з кожною активною речовиною. о

Оцінювалися тенденції у рівнях гіпоглікемії, шлунково-кишкових симптомів і лактату. М (2) Місця досліджень і кількість об'єктів досліджень

Для досліджень добирали первинних (що не проходили лікування раніше) хворих або хворих, що не ісе) приймали пероральних антигіперглікемічних лікарських засобів протягом 2 місяців перед добором. Приблизно в ї- 100 місцях досліджень в США було набрано максимум 800 людей. Добирали як чоловіків, так і жінок у віці від 30 до 78 років зі встановленим цукровим діабетом ІІ типу, з зазначеною в історії хвороби ослабленою толерантністю щодо глюкози або зі зміною вмісту глюкози натщесерце, з неадекватним глікемічним контролем при дотриманні дієти і при фізичних навантаженнях. « (3) Програма і тривалість досліджень з с Це дослідження тривало 34 тижні і являло, собою багатоцентрове, довільне, плацебо-контрольоване, двічі . сліпе, паралельне дослідження, яке в разі потреби мало тривалу лікувальну стадію з відкритим міченням. и?» (4) Результати вимірювань

Аналіз результатів вимірювань за періоди В і С виконували після того, як одержували всі дані 32-тижневого періоду довільно добраного лікування. -І Основним (первинним) змінним показником ефективності було відхилення від базового рівня НЬАїТс у випадку двох комбінованих терапій у порівнянні з плацебо після 20 тижнів довільного лікування.

Ме, Вторинні результати досліджень: -І - частота побічних реакцій, особливо гіпоглікемії, і шлунково-кишкових побічних реакцій при різних способах лікування порівнювалася через 20 і 32 тижні довільної (рандомізованої) терапії; о - кількість і співвідношення об'єктів досліджень, у котрих досягалася реакція глюкози на терапію,

Ф оцінювали при різних способах лікування після 20 і 32 тижні довільної терапії; - зниження вмісту глюкози натщесерце і за 2 години після їжі оцінювали при різних способах лікування через 20 і 32 тижні довільної терапії. 5Б В. ЛОГІЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ

Метформін і сульфонілсечовини, такі як глібурид, є відомими й ефективними комбінованими засобами

Ф) лікування цукрового діабету другого типу. Обидві ці лікарські речовини виказують синергічний ефект, знижуючи ка за комбінованого застосування рівень глюкози. Кожна з цих лікарських речовин може використовуватися відокремлено як терапевтичний засіб першого ряду. їх можна використовувати в комбінації одна з одною, якщо во монотерапія із застосуванням однієї з них є недостатньою. На сьогоднішній день відсутні дані щодо застосування комбінацій з низькою дозою як терапевтичного засобу першого ряду.

Очікувалося, що лікування таблетками комбінованого препарату постійного складу поліпшить глікемічний контроль при терапії першого ряду у хворих на цукровий діабет ІІ типу з недостатнім контролем за допомогою дієти і фізичного навантаження. Очікувалося, що глікемічного контролю можна досягти за нижчих доз, ніж ті, що 65 Використовуються у монотерапії, при порівняних або менших можливих побічних ефектах індивідуальних активних речовин і при простоті користування.

Довільне (рандомізоване), двічі сліпе, плацебо-контрольоване дослідження хворих на цукровий діабет ІІ типу з недостатнім глікемічним контролем, що забезпечується дієтою і фізичним навантажуванням, проводили для перевірки таких припущень. 1. Вживання комбінованого препарату метформін/глібурид з постійною дозою протягом 20 тижнів (4 тижні з постійною дозою 1 раз на день протягом періоду В і 16 тижнів лікування протягом періоду С) хворими на цукровий діабет ІІ типу з недостатнім глікемічним контролем за допомогою дієти і фізичного навантажування буде викликати значне зниження НЬАТс порівняно з плацебо. 2. Вживання фіксованої дози комбінованого препарату метформін/глібурид протягом 20 тижнів хворими на 70 цукровий діабет ІІ типу з недостатнім глікемічним контролем за допомогою дієти і фізичного навантажування буде добре переноситися.

С ЗАВДАННЯ

(1) Основне (первинне)

За 20 тижнів перорального вживання порівняти дію таблеток комбінованого препарату метформін/глібурид з /5 двома різними дозами (Приклад 1 і 2), які титрують для оцінки глікемічного контролю за зниженням рівня НБАТс, з дією плацебо. (2) Вторинні (містять наступні): 1. Оцінити безпеку і переносність різних засобів лікування після 20 ії 32 тижнів довільної терапії. Можна досягти глікемічного контролю при порівняній частоті гіпоглікемії у випадку комбінованих препаратів постійного складу у порівнянні із застосуванням однієї лише сульфонілсечовини, або при зниженні числа шлунково-кишкових побічних ефектів порівняно із застосування одного лише метформіну. 2. Оцінити за 20 тижнів і за 32 тижні співвідношення хворих зі сприйманістю терапії глікемічного контролю при пероральному вживанні комбінованого препарату метформін/глібурид за кожною схемою порівняно зі сприйманістю лікування, здійснюваного шляхом монотерапії метформіном, монотерапії глібуридом і при сч ов вживанні плацебо. Терапевтичну реакцію (відгук на лікування, сприйманість терапії) вмісту глюкози в плазмі визначали як ЕРО «12бмг/дл (виходячи із сучасних норм АБА для ЕРО). Терапевтичну реакцію для НЬБАТс і) визначали як НБАТсе 7905.

З. Оцінити за 20 тижнів і за 32 тижні зниження вмісту глюкози натщесерце і через 2 години після їжі і рівні інсуліну після перорального прийому комбінованого препарату метформін/глібурид кожного постійного Ге зо складу зі зниженням вмісту глюкози натщесерце і через 2 години після їжі і рівнем інсуліну, що досягаються при монотерапії метформіном, монотерапії глібуридом і при прийомі плацебо. о 4. Оцінити тривалість зниження рівнів НЬБАїс після 32-тижневого вживання комбінованого препарату М метформін-глібурид постійного складу. 5. Оцінити тривалу безпеку й ефективність комбінованого препарату метформін/глібурид постійного складу. ісе)

О. ПРОГРАМА ДОСЛІДЖЕНЬ ча

Було проведене багатоцентрове, довільне по п'яти напрямках у паралельних групах, двічі сліпе, плацебо-контрольоване дослідження антигіперглікемічної активності таблеток комбінованого препарату метформін/глібурид постійного складу як засобу терапії першого ряду хворих на цукровий діабет ІІ типу з недостатнім глікемічним контролем (НЬБАТс«7905) при дотриманні дієти і при наявності фізичного навантаження. «

Хворі або зовсім не приймали препаратів раніше або не приймали пероральні терапевтичні засоби протягом 2 пт») с місяців перед добором. Приблизно в 100 місцях США було відібрано максимум 800 хворих на цукровий діабет з недостатнім глікемічним контролем, який визначався як НЬБАїс 7-1195 при дотриманні дієти і при наявності ;» фізичного навантаження. Мінімальна кількість хворих, потрібна для досягнення основного (первинного) результату, складала в цілому 500 хворих або 100 хворих на один напрямок. Проте, добір хворих продовжували до 6 місяців, щоб набрати максимум 150 хворих на один напрямок з метою одержати додаткову інформацію -І щодо безпеки. Програма досліджень включала у себе три таких періоди. (1) Період А - Двотижнева дієта і плацебо ме) Вступна стадія -І Ця початкова стадія включала у себе інструктаж стосовно достатньо калорійної, підтримуючої вагу, розумної дієти при діабеті, що узгоджується з нормами АБА, або збалансованої дієти, котра містить приблизно 5595 о вуглеводнів, 2095 білків і 2595 жирів. Переносність прийому численних капсул і таблеток оцінювали за допомогою

Ф плацебо. Хворих забезпечували побутовими вимірювачами вмісту глюкози разом з інструкцією з їх користування. (2) Період В - 4-Тижнева стадія, двічі сліпе тестування з постійною дозою, вживаною 1 раз на день

З періоду В починається стадія довільного, двічі сліпого, паралельного 4-стороннього холостого дв дослідження (лікування). Відібраних хворих рандомізували (довільно розподілили) по одному з п'ятьох напрямках досліджень - плацебо, монотерапія глібуридом, монотерапія метформіном і два комбінованих

Ф) препарати метформін/глібурид постійного складу з різною величиною (силою) дози (Приклади 1 і 2). Протягом ка 4--ижневого періоду підтримувався режим однократного добового прийому препаратів і, отже, вклад окремих компонентів комбінованого продукту можна було оцінювати за допомогою глікемічних експрес-параметрів. во Вищезазначена 4-тижнева стадія одноразового" щоденного прийому постійної дози ілюструє внесок окремих компонентів комбінованого препарату постійного складу за допомогою експрес-показників. Глікемічний контроль оцінювали за змістом фруктозаміну і глюкози натщесерце. (3) Період С - 28-Тижнева стадія двічі сліпого (контрольного) титрування і прийому постійної дози

Період С являв собою стадію рандомізованого, двічі сліпого (контрольного) лікування. Хворих перевіряли 65 ("титрували", аналізували) на глікемічний контроль протягом перших 4 тижнів, після чого дозу підтримували на постійному рівні протягом 24-тижневого періоду лікування. Аналіз на первинний результат, зміну порівняно з базовим рівнем НЬБАТїс у випадку лікування двома комбінованими препаратами (Приклади 1 і 2) відносно плацебо проводили на 16 тижні періоду С, тобто через 20 тижнів рандомізованого, двічі сліпого лікування.

Аналіз проводили саме в цей період, по-перше, з погляду на достатність відведеного на нього часу для стабілізації рівня НЬБАТс і, по-друге, з погляду на безпеку, оскільки очікувалося, що у випадку великого числа хворих, що приймали плацебо, виникне потреба припинити рандомізоване медичне дослідження внаслідок недостатнього глікемічного контролю у міру збільшення тривалості експерименту. Хворі, котрі не припиняли рандомізоване дослідження препарату у зв'язку з недостатньою ефективністю, продовжували приймати постійні дози в цілому 24 тижні з метою оцінки тривалості ефективності і з метою збору додаткових даних щодо безпеки і 7/0 переносності. Дослідження залишалися сліпими, а хворі, що припинили приймати довільно призначений для них у процесі досліджень препарат, внаслідок його недостатньої ефективності, мали право почати тривалу стадію відкритого міченого лікування комбінованим препаратом постійного складу.

Ця 2в8-тижнева стадія включала у себе початковий 4-тижневий відтинок титрування з метою підвищення глікемічного контролю і наступну, 24-тижневу стадію з постійною дозою. Аналіз для одержання первинного, 7/5 основного результату проводили на 16 тижні періоду С. Хворих перевіряли, щоб припинити прийом довільно призначеного для них у ході досліджень препарату внаслідок його недостатності з боку глікемічного контролю, починаючи з візиту С1 і закінчуючи візитом С85. Відсутність достатньої ефективності перевіряли у хворих під час візиту С113 і всіх подальших відвідувань аж до завершення рандомізованого лікування. Призначення довільного препарату для досліджень і надалі здійснювалося всліпу. У хворих, які продовжували приймати довільно призначений для них препарат, стадія прийому постійної дози тривала у цілому 28 тижнів, що дозволяло оцінювати тривалість ефективності (тривалість дії) і збирати додаткові дані щодо безпеки і переносності. Хворих перевіряли з приводу припинення експериментального лікування внаслідок недостатності глікемічного контролю під час або після відвідування С1 (тиждень 0, період С).

ДОЗУВАННЯ с

Досліджуваними у цьому експерименті препаратами (препарати для досліджень) були плацебо, глібурид, метформін, метформін/глібурид 250мг/1,25мг і метформін-глібурид 500мг/2,5мг. З метою проведення сліпого і) експерименту дане дослідження включало у себе "почетверену холосту програму. Хворих, що відповідали критерію включенню в програму і не мали ніяких ознак для виведення їх із програми, що задовольняли глікемічним критеріям періоду А, відбирали для участі у періоді А. Ге зо Період А

Цей період був сліпим із застосуванням плацебо з метою випробувань того, як переноситься проковтування о численних капсул і таблеток, окрім оцінки узгодженості з "почетвереною" холостою програмою. Хворі отримували М набори, які включали у себе чотири флакони з плацебо, що відповідали препарату для досліджень.

Тиждень 0 (Візит АТ) - Хворих інструктували як приймати 1 капсулу чи таблетку з кожного флакону під час ісе) з5 першого сніданку. ча

Тиждень 1 (Візит Ав) - Хворих інструктували як приймати 1 капсулу чи таблетку з кожного флакону під час сніданку і другу капсулу чи таблетку з кожного флакону під час вечері.

Період В

По завершенні сліпої вступної стадії (період А) починалося лікування "кваліфікованих" хворих відповідно « 40. дО рандомізованої двічі сліпої стадії (період В). Під час візиту А15/81 хворих довільно розділяли на групи, з с які отримували один раз під час сніданку плацебо, глібурид 2,5мг, метформін 500мг, метформін/глібурид 250мг/1,25мг або метформін/глібурид 500мг/2,5мг. Однократна добова доза залишалася постійною в цілому ;» протягом 4 тижнів.

Період С

По завершенні 4-тижневої стадії з однократною постійною добовою дозою (період В) хворі продовжували ту -І саму рандомізовану (довільно призначену) терапію у ході 28-тижневої стадії лікування: титрування/постійна доза (період С). Дію лікарської терапії перевіряли (титрували) під час візитів С1, С15 і С29. Дозу препаратів

Ме, давали під час першого прийому їжі вранці і під час вечері. Досягнуті потенціальні максимальні дози містили -І 10мг глібуриду, 2000мг метформіну, 100Омг/5мг препарату метформін/глібурид і 2000мг/1О0мг препарату метформін/глібурид. Після 4-тижневого "відтинку титрування" під час періоду С хворі продовжували приймати о постійну дозу випробуваного медикаменту решту часу періоду С.

Ф Якщо досягався адекватний (достатній) глікемічний контроль або максимальна доза, то кількість лікарської речовини не збільшували, а тільки зменшували у випадку документованої гіпоглікемії.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ

5Б Результати, одержані в ході вищеописаних досліджень, показують, що при прийомі препарату метформін/глібурид з низькою дозою (250/1,25) згідно з даним винаходом хімічний контроль, що досягається, є (Ф, принаймні практично еквівалентним глікемічному контролю при прийомі препарату з високою дозою ка метформін/глібуриду (500/2,5), про що свідчить таке: (1) реакція на терапію (терапевтичний відгук) вмісту гемоглобіну АтТс, а саме зменшення рівня НЬБАтТс нижче бо 7о (від середнього базового рівня 8,295) на 20 тижні (Фіг.1, 2 і 3), на 20 їі 32 тижнях і при останньому візиті (Фіг.4 і 5); (2) реакція на терапію (терапевтичний відгук) вмісту глюкози у плазмі натщесерце (ГРО), а саме зменшення

ЕРО нижче 126бмг/дл через 20 тижнів (від базового рівня близько 175мг/дл), як показано на Фіг.б; (3) терапевтична реакція рівнів інсуліну після їжі, а саме підвищення рівнів інсуліну після їжі до 65 19-25мкмОд/мл (міжнародні мікроодиниці/мл), Фіг. 7; (4) терапевтична реакція амплітуди зміни вмісту глюкози після їжі (РРО) (яка являє собою різницю рівнів глюкози після їжі і натщесерце у плазмі), а саме зниження відхилення рівня глюкози після їжі на 20 тижні до 17,7 для комбінованого препарату ("комбо") 500мг/2,5мг і до 20,8 для "комбо" 250мг/1,25мг порівняно з 15,2 для метформіну і 6,8 для глібуриду (Фіг.8А і 88).

У той же час вищеописані результати, що характеризують ефективність при дослідженні препарату з низькою дозою згідно з даним винаходом (Приклад 1), досягаються за зниженої частоти побічних ефектів (Фіг.9 і 10).

Як можна бачити на Фіг.9, частота гіпоглікемії при застосуванні препарату з низькою дозою за даним винаходом (Приклад 1) складає менше 1/3 від частоти гіпоглікемії у відомому випадку вживання препарату з високою дозою (Приклад 2), застосовуваного у загальноприйнятій медичній практиці для лікування діабету. 70 Як можна бачити на Фіг.10, частота шлунково-кишкових побічних ефектів при застосуванні препарату з низькою дозою за даним винаходом (Приклад 1) складає менше 2095 від частоти цих ефектів у випадку вживання препарату з високою дозою (Приклад 2), застосовуваного у загальноприйнятій медичній практиці для лікування діабету.

Розглянемо тепер вищенаведені результати більш докладно.

ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ

Для розвинення клінічного діабету ІІ типу потрібні час і наявність численних фізіологічних порушень, які вже спостерігалися до того моменту, коли у більшості хворих було поставлено діагноз - діабет. Вибір пероральних терапевтичних засобів для лікування діабету її типу ще кілька років тому був дуже обмеженим. Крім того, передбачається, що при поступовому розвиненні захворювання з часом усі пероральні антигіперглікемічні 2о засоби стають менш ефективними, що призводить до недостатнього для хворого глікемічного контролю.

Комбінована терапія традиційно була показана як терапія ІІ ряду, якщо виявлялося, що лікування одним первинним агентом є неефективним, тобто призводить до так званої "первинної невдачі (недостатності), або після того, як ефективні спочатку агенти стають неефективними у підтриманні контролю рівня глюкози - явище, що зветься "вторинною невдачею (недостатністю)". Не доведено, що перехід від однієї невдалої монотерапії до сч об альтернативної монотерапії є ефективним на шляху досягнення глікемічного контролю; було продемонстровано, що лише добавлення другого агента з відмінним механізмом дії дає поліпшення глікемічного контролю. Якщо (8) прийняти до уваги, що поєднання стійкості до інсуліну і відносної недостатності секреції інсуліну є патофізіологічною основою діабету ІІ типу, то слід очікувати, що комбінації агентів мають більші терапевтичні можливості. Тобто як клінічний досвід, так і патофізіологічні ознаки підтверджують застосування комбінованого Ге

Зо лікування на більш ранній стадії захворювання.

Хоча комбінований препарат з метформіну і глібуриду постійного складу не є новим і, як згадувалося вище, о за межами США випускаються різноманітні його форми для терапії першого і другого ряду, застосування М комбінованого терапевтичного препарату з низькою або помірною дозою як засобу терапії першого ряду для хворих, що не приймали препаратів раніше (первинних хворих), дотепер в широких контрольованих клінічних ісе) дослідженнях не вивчалося. Лікування до досягнення майже нормальної глікемії, з НБАїТс «795, рекомендованої М

АБА, є завданням будь-якої антигіперглікемічної терапії. Проте при тривалому захворюванні на діабет і розвиненні захворювання один агент може не забезпечити ефективність, необхідну для здійснення основного завдання, навіть якщо діагноз "діабет" у цих хворих поставлений уперше. Дані, наведені у цьому описі, доводять, що комбінований препарат (продукт) метформін/глібурид постійного складу з низькою дозою Е « безпечним і гарантує ефективний вміст антигіперглікемічних речовин, необхідний для того, щоб досягти при з с лікуванні рекомендованої АбА глікемічної мети у хворих, що раніше лікування не отримували.

Як засіб терапії першого ряду один єдиний склад комбінованого препарату метформін/глібурид зі ;» співвідношенням метформін/глібурид -200/1 оцінювали, використовуючи дві дози різної сили - низьку дозу (метформін/глібурид -250мг/1,25мг) і середню дозу (метформін/глібурид -50Омг/2,5мг). Дві дози різної сили комбінованого препарату метформін/глібурид постійного складу порівнювали з плацебо у двічі сліпому -І дослідженні, монотерапією за допомогою глібуриду і монотерапією за допомогою метфирміну. Середні кінцеві дози, що досягалися у кожному з напрямків досліджень (за допомогою кожного із засобів), складали близько

Ме, 5,Змг глібуриду, 1307мг метформіну, 557/2,78мг комбінованого препарату метформін/глібурид постійного складу -І з низькою дозою (250мг/1,25мг) і 818мг/4,1мг комбінованого препарату метформін/глібурид постійного складу з 5о бередньою дозою (500мг/2,5мг). При застосуванні як засобу терапії першого ряду комбінований препарат о метформін/глібурид постійного складу давав статистично значуще поліпшення глікемічного контролю порівняно з

Ф метформіном, глібуридом або плацебо. Проміжні дані лікування з відкритим міченням підтверджують клінічну корисність лікування за допомогою комбінованого препарату постійного складу більш різноманітної з точки зору глікемії популяції хворих і протягом більш тривалого часу. 5Б БЕЗПЕКА

Як засіб терапії першого ряду оцінювали дві дози різної сили препарату метформін/глібурид; сили низької

Ф) дози (250мг/1,25мг) і середньої дози (500мг/2,5мг) порівнювали з плацебо, глібуридом і метформіном. На стадії ка двічі сліпого дослідження діарея була найбільш поширеним зворотним ефектом (АЕ) у тих хворих, які піддавалися монотерапії з метформіном або комбінованій терапії. Проте важливо, що частота бор шлунково-кишкових АЕ була нижчою в групі, що отримувала комбінований препарат постійного складу з низькою дозою, ніж у групі метформін-монотерапії (як це можна бачити на Фіг.10). Припинення експерименту через АЕ також траплялося рідше в групі, що приймала комбінований препарат постійного складу з низькою дозою, порівняно з іншими активними лікарськими засобами. Припинення експерименту внаслідок недостатнього глікемічного контролю найрідше зустрічалося в обох групах з комбінованим препаратом постійного складу, а 65 важка гіпоглікемія в таких дослідженнях не спостерігалася. Частота скарг на випадки гіпоглікемії була найвищою в групі, що приймала комбінований препарат постійного складу з середньою дозою, тоді як у групі з низькою дозою спостерігалася нижча частота (гіпоглікемії), ніж у випадку глібурид-монотерапії (Фіг.9).

Невелике підвищення рівнів лактату спостерігалося в усіх групах що приймали метформін, але у цьому дослідженні не було виявлено жодного випадку молочнокислого ацидозу.

На стадії досліджень з відкритим міченням хворих можна було безпосередньо включати в число піддослідних, якщо за глікемічними показниками вони не підходили для двічі сліпої стадії. Хворих можна було включати у стадію з відкритим міченням, якщо вони передчасно припиняли експеримент на двічі сліпій стадії через брак глікемічного контролю або після того, як вони завершували двічі сліпу стадію. На стадії дослідження з відкритим міченням графік АЕ був аналогічним графіку АЕ, що спостерігався на двічі сліпій 7/о стадії, причому найчастіші АЕ відбувалися в системах того самого складу. У групі, що приймала комбінований препарат з низькою дозою, також спостерігався найбільш сприятливий щодо загальної безпеки графік порівняно з групою, яка приймала середню дозу.

Як у хворих з уперше діагностованим діабетом, так і в хворих з недостатнім (неадекватним) контролем повна діаграма безпеки і переносності, що спостерігалася в двічі сліпих дослідженнях, була такою, як очікувалося на /5 основі клінічного досвіду застосування метформіну і глібуриду. У цій клінічній програмі не спостерігалося ніяких нових або несподіваних випадків чи лабораторних аномалій. Проміжні аналізи тривалих досліджень з відкритим міченням додатково підтверджували сприятливий для безпеки профіль, що спостерігався на короткочасних стадіях досліджень. Зокрема у випадках комбінованого препарату з низькою дозою графік безпеки/переносності був найбільш сприятливим порівняно з іншими схемами, що використовувалися в цій програмі.

ЕФЕКТИВНІСТЬ

Двічі сліпа терапія першого ряду показала статистично значуще середнє зниження вмісту гемоглобіну Аїс (НБАТс) 1,395 порівняно з плацебо в обох групах, що приймали комбінований препарат постійного складу, - середнє зменшення порівняно з базовим рівнем складало близько 1,595. Хоча в усіх групах, що одержували с ов активні лікарські речовини, досягався прийнятний глікемічний контроль, в обох групах з комбінованим препаратом постійного складу досягалося велика середня величина зниження рівня НЬБАтс порівняно з і) метформін-терапією або глібурид-терапією. Тривалість антигіперглікемічної дії спостерігалася в усіх групах активного лікування (глібурид, метформін, метформін/глібурид 250мг/1,25мг, метформін/глібурид 50Омг/2,5мг), що видно по збереженню середнього рівня НЬБАТс, починаючи з 20 тижня (6,640, 6,7995, 6,6890, 6,4495) аж до 32 «я

Зр тижня (6,7895, 6,9690, 6,87905, 6,685) або по двічі сліпій терапії нижче терапевтичної цілі 790 (Фіг.З і 4).

Проміжні дані терапії першого ряду з відкритим міченням показують, що у безпосередньо відібраних хворих о середня величина НЬБАТс (базовий рівень) складала 10,695, а для хворих з підходящими даними середня ч- величина зниження рівня НЬБАТс 3,595 досягалася при величині 7,195 за 26 тижнів. Серед хворих, безпосередньо зарахованих для участі у терапії з відкритим міченням, 8790 одержували середню дозу 500мг/2,5мг ісе) комбінованого препарату постійного складу як засіб початкової терапії і до часу проміжного протоколу середня ї- доза комбінованого препарату постійного складу метформін/глібурид становила 156Омг/7,85мг. У хворих з даними, підходящими для стадії лікування з відкритим міченням, які завершували двічі сліпу стадію лікування і продовжували його на стадії з відкритим міченням, середнє значення НЬБАїс 3,595 на базовому рівні складало 8,32. В усіх хворих, що отримували лікування протягом 13 тижнів, досягалася середня величина зниження рівня «

НВБАТс 1,7675 при середній величині НЬБАїс 6,5695. Із числа хворих, що завершували двічі сліпу стадію пт) с досліджень і продовжували лікування на стадії з відкритим міченням, 7895 одержували низьку дозу (250мг/1,25мг) . і 2296 одержували середню дозу (500мг/2,5мг) комбінованого препарату постійного складу як засобу початкової и?» терапії. Середня доза комбінованого препарату постійного складу метформін/глібурид становила 6бОбмг/3,48мг.

У жодній із субпопуляцій (вік, стать, раса) не відмічено жодного клінічно значущого прикладу підвищеного або зниженого ефекту в тому, що стосується відхилення (реакції) НЬАтс від базового рівня в жодному двічі -І сліпому тесті з комбінованим препаратом метформін/глібурид постійного складу як засобом терапії першого ряду.

Ме, У цій клінічній програмі також оцінювався вміст глюкози натщесерце як показник швидкого -І експрес-глікемічного контролю. Результати ЕРО у двічі сліпих тестах збігаються з результатами, що стосуються

НБАТс. Як терапія першого ряду статистично і клінічно значущі, більш високі середні величини зниження рівня о ЕРО досягалися в обох групах, що одержували комбінований препарат постійного складу, порівняно з плацебо і

Ф метформіном (Фіг.б). Спостерігалася більш рання реакція на лікування комбінованим препаратом постійного складу; відмінності в піддослідних групах ставали очевидними на другому тижні двічі сліпої терапії - у часі, коли хворі ще проходили початкове титрування і одержували половину потенційної максимальної дози. Ця ов ранішня стадія резистентної популяції хворих при половині дози від максимальної для монотерапії демонструє перевагу комбінованої терапії для хворого і застосування комбінованого препарату на більш ранній стадії

Ф) хвороби. ка Гемоглобін АтТс є поширеним стандартним критерієм повного глікемічного контролю і являє собою глікемічний маркер, котрий, як виявилося, корелює з тривалими ускладненнями. Хоча вміст глюкози в плазмі натщесерце, во сучасний стандарт, є більш вигідним маркером, таким, що перевіряється швидше, він не дає оптимальної оцінки циркадного глікемічного контролю. Показано й інтуїтивно зрозуміло, що вміст глюкози в плазмі після їжі є при діабеті ІІ типу кращим показником діабетичного контролю, ніж ЕРО. Цей показник також краще корелює з НБА1с.

Гіперглікемія після прийому їжі є раннім показником метаболічних порушень, що виявляються при діабеті ІІ типу, і робить внесок у дисфункцію бета-клітин. Показаний важливий зв'язок між рівнями глюкози після їжі і 65 Серцево-судинним захворюванням. Якщо нормальна глікемія є метою при запобіганні тривалим ускладненням діабету, то моніторинг і зниження рівня глюкози після їжі являє собою розумну стратегію поліпшення метаболічної функції і встановлення повного контролю над рівнем глюкози.

Як терапія першого ряду статистично значуща, більш висока середня величина зниження абсолютного вмісту глюкози після їжі (63-65мг/дл) спостерігається в обох групах, що одержували комбінований препарат постійного складу, порівняно з групою плацебо. Одержують також більш високі середні значення зниження абсолютного

РРО порівняно з монотерапією глібуридом (16-18мг/дл) і метформіном (18-20мг/дл), Фіг.8А і 88. Відхилення рівнів глюкози через 2 години після їжі від базового рівня натщесерце в обох групах, що отримували низьку дозу (22,5мг/дл) і середню дозу (23,9мг/дл) комбінованого препарату постійного складу, становить лише 56-5990 від плацебо (40,Змг/дл), 59-6395 від глібуриду (38,2мг/дл) і 75-81956 від метформіну (29,5мг/дл). Величина 7/0 Відхилення краще за абсолютне значення демонструє, що глібурид є аналогічним плацебо, метформін краще знижує рівні глюкози після їжі, ніж глібурид і плацебо, і що комбінований препарат з низькою дозою найбільш ефективно знижує амплітуду рівня глюкози після їжі. Оскільки немає опублікованих клінічних даних щодо комбінованої терапії в популяції первинних (що не одержували раніше лікування) хворих, ці результати дозволяють по-новому дивитися на з'ясування впливу вибору способу лікування на цій стадії захворювання.

Дійсно, результати неможливо було передбачити, виходячи зі змін, що спостерігалися у популяції в ході багатьох досліджень терапії другого ряду.

В дослідженнях терапії першого ряду оцінювалися рівні інсуліну натщесерце і після їжі (Фіг.7).

Спостерігалося статистично значуще підвищення реакції інсуліну при наявності глюкозного навантаження в обох групах, що одержували комбінований препарат постійного складу (24-28,8мкмОд/мл), порівняно з плацебо. Спостерігалося більш суттєве підсилення реакції інсуліну при наявності глюкозного навантаження у групі, що одержувала низьку дозу комбінованого препарату постійного складу (14,бмкмОд/мл), порівняно з глібурид-монотерапією і більш суттєве підсилення реакції інсуліну при наявності глюкозного навантаження в обох групах, що одержували комбінований препарат постійного складу (21-25,8мкмОд/мл) порівняно з метформін-монотерапією. Якщо розглядати середні дози активних лікарських речовин у піддослідній групі, сч ов реакцію інсуліну неможливо пояснити впливом однієї сульфонілсечовини при комбінованій терапії. Ці клінічні о дані підтверджують результати передклінічного дослідження з ізольованими інсулоцитами підшлункової залози, коли було висловлене припущення, що метформін запобігає гіперглікемічній гіпосенсибілізації інсулоцитів.

Поєднання нормальної і підходящої підвищеної реакції інсуліну з відповідним великим зниженням амплітуди (відхилення) вмісту глюкози передбачає, що комбінація підвищує ефективність підшлункової залози у відповідь Ге зр на глюкозне навантаження, підтримуючи функцію бета-клітин і поліпшуючи чутливість інсуліну.

Основним завданням надання допомоги хворим на діабет ІІ типу, окрім енергійного лікування підвищеного о артеріального тиску і підвищеного вмісту ліпідів, є встановлення якомога близького до нормального вмісту М глюкози (глікемічного рівня) або досягнення глікемічних терапевтичних цілей. Спостерігалася більш сильна реакція на комбінований препарат постійного складу, яка виражається в тому, що більша кількість хворих ісе)

Зз5 досягає терапевтичних цілей і більш суттєвого зниження абсолютного значення НЬБАТс. Як засіб терапії першого ї- ряду комбінований препарат постійного складу дозволяє більшому числу об'єктів лікування (66-71905) досягти глікемічної цілі НЬБАТс«790 порівняно з 6095 у випадку монотерапії сульфонілсечовиною, 5095 при метформін-монотерапії і 20956 при прийомі плацебо за 20 тижнів двічі сліпої терапії. Приблизно у 2895 хворих у кожній групі, що приймали комбінований препарат постійного складу, НЬАїс знижувався порівняно з базовим « рівнем більше, ніж на 2,095 у порівнянні з 16-1795 у кожній групі, що піддавалася монотерапії, і Зо у групі 8 с плацебо. Слід зауважити, що зазначені цілі досягаються не при простому підвищенні сумарних доз препаратів, а й при нижчих дозах додаткових компонентів. Середні кінцеві дози кожного терапевтичного засобу першого ряду «» складають приблизно: глібуриду 5,Змг, метформіну 1307мг, комбінованого препарату з низькою дозою 557мг/2,78мг і комбінованого препарату з середньою дозою 818мг/4,1мг. У випадку зміни НБАТс зі збільшенням числа таблеток картина, що спостерігається при комбінованій терапії не є неочікуваною з точки зору -і патофізіології. Це означає, що існує чітка реакція на "об'єкт" при всіх дозах і що необхідність у більш високих дозах корелює з вищим базовим рівнем (фоном) НЬБАТс. Подібну картину можна виявити для глібуриду

Фо аж до сумарної дози 7,5мг; для метформіну чіткої картини не спостерігається. -І Наведені дані підтверджують те, що комбінований препарат метформін/глібурид як засіб терапії першого 5ор ряду з найбільшою імовірністю дозволяє пацієнту досягти терапевтичної цілі незалежно від того, наскільки о високим є фоновий рівень НЬАїс. Для обох комбінованих препаратів з постійною дозою середня величина

Ф зниження порівняно з базовим рівнем НБАтс є вищою у хворих з більш високими рівнями фону. Це явище не спостерігається у випадках глібуриду, метформіну або плацебо, і навряд чи воно може мати місце при іншій монотерапії. Це демонструє внесок компонентів, необхідних для досягнення терапевтичної глікемічної цілі, коли фоновий рівень НБАТс перевищує 995. Показано, що при монотерапії спостерігається полога ділянка на кривій глікемічної реакції для фонових рівнів НЬАТс «995, тоді як при комбінованій- фіксованій" терапії мають місце (Ф, додаткові інкрементні зниження НЬБАТс для фонових рівнів НЬБАТс«990. ко В усіх хворих, включених у "відкриту" стадію терапії першого ряду з підходящими даними принаймні для двох часових точок середнє значення НЬАїс на базовому рівні складало 9,4595. На 13, 26 і 39 тижнях приблизно у во 50-5575 хворих НЬАТс досягав рівня нижче 775, а ще у 3095 він складав менше 875. Таку швидкість реакції і величину зміни при зниженні рівня НЬАїс можна очікувати при комбінованій терапії, але її рідко можна спостерігати при монотерапії за допомогою антигіперглікемічних агентів. Фундаментальним питанням є те, при якому початковому антигіперглікемічному лікуванні буде досягнута глікемічна ціль НЬАїс «795 у найбільшої кількості хворих. Ці дані роблять ще більш необхідними переоцінку сучасних поглядів на лікування діабету ІЇ б5 типу і перехід до застосування комбінованої терапії на більш ранній стадії розвинення хвороби.

Збільшення ваги звичайно спостерігається при застосуванні будь-яких антигіперглікемічних агентів, за винятком одного метформіну (монотерапії). За поліпшеного глікемічного контролю дійсно очікується збільшення ваги хворого, оскільки калорії скоріше зберігаються, ніж втрачаються за рахунок поганого метаболічного контролю. Оскільки у даній клінічній програмі глікемічний контроль поліпшується, мінімальне раніше збільшення ваги приблизно на 1-2кг спостерігається у випадках "фіксованої" комбінованої терапії; воно є порівняним зі збільшенням ваги на 2кг, що спостерігається при монотерапії із застосуванням глібуриду як терапевтичного засобу першого ряду. При двічі сліпій терапії після початкового мінімального збільшення вага залишається стабільною і з часом не збільшується.

В цілому не спостерігається клінічно або статистично значущої різниці між будь-якими групами, 7/0 досліджуваними у тому, що стосується змін профілю ліпідів у плазмі. Оскільки найбільш важкі хворі були вилучені із плацебо-контрольованого випробування, менші зміни реакції (відгуку) на терапію могли не виявлятися. Популяція хворих при терапії першого ряду мала недостатній глікемічний контроль, але дієта і фізичне навантаження дозволили довести середнє значення НЬБАїс до 8,295. У хворих, які одержували комбінований препарат постійного складу, профіль ліпідів у плазмі не мав побічних ефектів (сумарний /5 Холестерин, ГО, НО і тригліцериди) або значних відмін порівняно з плацебо або глібурид- і метформін-монотерапіями.

Краще розуміючи зв'язок між діабетичним контролем і швидкістю тривалого ускладнення, можна сказати, що метою медичної допомоги при діабеті сьогодні є досягнення і підтримання якомога близької до нормальної глікемії (рівня глюкози). Націлюючись на численні порушення за допомогою терапевтичних засобів зі синергічними або комплементарними механізмами дії, інтуїтивно прагнуть досягти терапевтичної глікемічної цілі. Більш глибоке розуміння природи діабету ІІ типу дозволяє сказати, що сучасні погляди на лікування, які дозволяють "порушенню" виникнути раніше, ніж застосовується більш енергійне лікування, слід переглянути.

Більш раннє застосування комбінованого препарату з низькою дозою, особливо при використанні нижчих доз, дає кращу переносність, а отже є, очевидно, важливим терапевтичним способом, якщо ціль є досяжною, а режим с об дотримується. Комбінований препарат, оцінюваний у даному дослідженні, дозволяє вживати нижчі дози і використовувати лікувальний засіб у вигляді однієї загальної форми. і)

Комбінований препарат метформін/глібурид постійного складу з низькою дозою є безпечним і ефективним для досягнення і підтримання глікемічного контролю у хворих на діабет ІІ типу, у яких дієта і фізичне навантаження не забезпечують достатнього глікемічного контролю. Застосування комбінованої терапії на більш Ге зо ранніх стадіях захворювання (на діабет), вочевидь, є клінічно успішною альтернативою класичному погляду на лікування і допускає недостатність (невдачу) постадійної терапії перед тим, як прийняти більш інтенсивну, але о клінічно значущу стратегію лікування. Хоча у даному короткочасному дослідженні це не розглядається, але М стратегія досягнення якомога близьких до нормальних глікемічних цілей, очевидно, впливає на сповільнення процесу розвитку захворювання на діабет і затримує початок тривалих ускладнень діабету. У популяції хворих, ісе) зв резистентних до монотерапії, комбінований препарат метформіну і глібуриду постійного складу викликає клінічно ї- значуще поліпшення глікемічного контролю за відсутності ознак пагубних метаболічних ефектів або таких, що стосуються безпеки. Не спостерігалося також клінічно значущої гіпоглікемії, негативного впливу на ліпіди у плазмі, а вага після обмеженого раннього збільшення з часом ставала постійною. Фактор синергізму комбінації метформіну із сульфонілсечовною добре встановлений, а" "фіксована" комбінація метформіну і глібуриду « ефективно поліпшує глікемічний контроль і являє собою розумний вибір в антигіперглікемічному "оснащенні". з с Припускається, що "фіксована" комбінація спрощує дозування, є більш вигідною, а отже лікування є більш гнучким. ;» Низька доза (250/1,25мг) комбінованого препарату постійного складу може бути початковою дозою як засіб терапії першого ряду у первинних (що не одержували раніше лікування) хворих. Далі її слід коректувати

Ститрувати"), як зазначено, до досягнення НЬБАТсе790. -І ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

Дані, що стосуються безпеки й ефективності в цій клінічній програмі і дозволяють оцінити комбінований

Ме, препарат метформін/глібурид постійного складу ("фіксований") як засіб терапії першого ряду для хворих на -І діабет ІІ типу, підтверджують таке.

Відсоток хворих, що припиняють лікування через гіпоглікемію, є нижчим у випадку "фіксованої" комбінації о метформін/глібурид порівняно з метформіном, глібуридом і плацебо.

Ф Гіпоглікемія і симптоми гіпоглікемії зустрічаються рідше при застосуванні як терапевтичного засобу першого ряду (Фіг.9) препарату метформін/глібурид у співвідношенні 25Омг/1,25мг порівняно з його співвідношенням 50Омг/2,5мг і порівняно з глібуридом. 5Б Частота шлунково-кишкових порушень (побічних явищ), викликаних комбінованим препаратом постійного складу, є найнижчою у випадку застосування як терапевтичного засобу першого ряду метформін/глібуриду

Ф) 250мг/1,25мг порівняно з метформін/глібуридом 500мг/2,5мг і метформіном (Фіг.10). ка У хворих, які в дослідженнях з відкритим міченням тривалий час одержували "фіксовану" комбінацію метформін/глібурид, не спостерігалося ніяких нових несподіваних побічних явищ і лабораторних аномалій. во Комбінований препарат метформін/глібурид постійного складу за будь-якого вмісту активної речовини має значно вищу ефективність, що підтверджується більш суттєвим зниженням величин усіх глікемічних параметрів (НЬБАТс, вмісту глюкози після їжі, вмісту глюкози натщесерце і вмісту фруктозаміну) порівняно з терапією плацебо, глібуридом і метформіном.

Синергічний ефект комбінованого препарату з низькою дозою, спрямований на численні метаболічні 65 порушення, приводить до підсилення функції бета-клітин і підвищення чутливості до інсуліну, як про це свідчить вміст глюкози в плазмі після їжі і амплітуди (відхилення) вмісту інсуліну, а також до підсилення метаболічної функції і поліпшення глікемічного контролю.

Більша кількість хворих, що приймають комбінований препарат метформін/глібурид постійного складу, досягають глікемічної терапевтичної цілі НВАТс« 7905.

Має місце ефективне глікемічне зниження до величин, що відповідають терапевтичним цілям, для будь-якої базової (початкової) величини НЬБАТс порівняно з терапією плацебо, глібуридом і метформіном. Показано, що при застосуванні як засобу початкової терапії глібурид і метформін дають плоску ділянку (плато) глікемічної реакції на початкових рівнях (базовому рівні) НЬБАтТс 29905, тоді як у випадку терапії "фіксованою" комбінацією метформін/глібурид мають місце додаткові інкрементні зниження рівнів НЬА с для базових рівнів НБАТс» 996. 70 Має місце обмежене раннє збільшення ваги одночасно (паралельно) з поліпшенням глікемічного контролю, порівняне з монотерапією глібуридом, проте вага з часом залишається постійною.

Терапія за допомогою комбінованого препарату постійного складу (фіксованої комбінації) не діє шкідливо на профіль ліпідів (сумарний холестерин, ОЇ, НОЇ і тригліцериди) і не має помітних відмін від плацебо або глібурид- і метформін-монотерапії.

Підходяща ефективність і переносність комбінованого препарату постійного складу метформін/глібурид (250мг/1,25мг) підтверджують можливість його застосування як початкової дози в терапії першого ряду.

Вищерозглянуті результати ясно показують, що лікування діабету за допомогою препарату метформін/глібурид з низькою дозою згідно з даним винаходом (250мг/1,25мг) є принаймні еквівалентним за ефективністю лікуванню за допомогою лікарської форми з більшою дозою (500мг/2,5мг), але дає слабкіші побічні 2о ефекти.

Claims (1)

1. Формула винаходу - і й - й й с 25 1. Фармацевтичний препарат для терапії першого ряду діабету у хворих, що не приймали раніше препаратів, який містить комбінацію метформіну і принаймні ще одного антидіабетичного агента, який являє собою один або (о) більше агентів з ряду: глібурид, гліпірид, гліпізид, гліклазид, та містить метформін у такій кількості, щоб забезпечити добову дозу приблизно 160-750 мг однією або розділеною дозою по одній або декілька таблеток на день. «со зо 2. Фармацевтичний препарат за п. 1, який відрізняється тим, що вводять в кількості добової дози іншого антидіабетичного агента, що знаходиться в інтервалі від початкової добової дози, що складає приблизно лише (ав) одну десяту початкової добової дози зазначеного іншого антидіабетичного агента, застосовуваної у чн загальноприйнятій медичній практиці для терапії першого ряду при лікуванні діабету, аж до підтримувальної добової дози, що складає близько двох третин підтримувальної добової дози зазначеного іншого (Се) 35 антидіабетичного агента, застосовуваної у загальноприйнятій медичній практиці для терапії першого ряду при чн лікуванні діабету.

   З. Фармацевтичний препарат за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений інший антидіабетичний агент застосовують у добовій дозі, що призначається у загальноприйнятій медичній практиці для терапії першого ряду при лікуванні діабету. «

   4. Фармацевтичний препарат за п. 1, який відрізняється тим, що призначений для зниження рівня глюкози в з с крові хворого, що страждає на гіперглікемію.

   5. Фармацевтичний препарат за п. 1, який відрізняється тим, що призначений для зменшення рівня інсуліну :з» або зниження гемоглобіну Ас, і/або підвищення рівня інсуліну після їжі, і/або зниження амплітуди зміни вмісту (рухомості) глюкози у хворих на діабет.

   6. Спосіб лікування першого ряду діабету ІІ типу у хворого, що не приймав раніше препаратів, який полягає -І у введенні хворому, що не приймав раніше препаратів і потребує лікування, як терапію першого ряду терапевтично ефективної дози фармацевтичного препарату, що містить комбінацію метформіну у кількості, що б» забезпечує його добову дозу приблизно 160-750 мг однією або розділеною дозою по одній або декілька таблеток - на день, і принаймні іншого антидіабетичного агента, який являє собою один або більше агентів з ряду: глібурид, гліпірид, гліпізид, гліклазид.

   о 7. Спосіб зниження вмісту глюкози в крові хворого, що страждає на гіперглікемію, який полягає у введенні Ф хворому, що потребує лікування, терапевтично ефективної дози фармацевтичного препарату, що містить комбінацію метформіну у кількості, що забезпечує його добову дозу приблизно 160-750 мг однією або розділеною дозою по одній або декілька таблеток на день, і принаймні іншого антидіабетичного агента, який являє собою один або більше агентів з ряду: глібурид, гліпірид, гліпізид, гліклазид.

   8. Спосіб зниження стійкості до інсуліну і/або зниження гемоглобіну Ас, і/або підвищення рівня інсуліну (Ф) після їжі, і/або зниження амплітуди зміни вмісту (рухомості) глюкози у хворих на діабет, який полягає у ГІ введенні хворому, що потребує лікування, фармацевтичного препарату, що містить комбінацію метформіну у кількості, що забезпечує його добову дозу приблизно 160-750 мг однією або розділеною дозою по одній або во декілька таблеток на день, і принаймні іншого антидіабетичного агента, який являє собою один або більше агентів з ряду: глібурид, гліпірид, гліпізид, гліклазид.

   9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що хворий є таким, що не приймав раніше препаратів, а препарат призначають йому як терапію першого ряду.

   10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що метформін призначають у кількості приблизно 160-400 мг 1-4 бе рази на день, при цьому максимальна добова доза метформіну складає приблизно 750 мг, а мінімальна добова доза метформіну складає приблизно 225 мг.