UA76743C2 - Похідні конденсованого імідазолу, фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents

Похідні конденсованого імідазолу, фармацевтична композиція на їх основі Download PDF

Info

Publication number
UA76743C2
UA76743C2 UA2003108942A UA2003108942A UA76743C2 UA 76743 C2 UA76743 C2 UA 76743C2 UA 2003108942 A UA2003108942 A UA 2003108942A UA 2003108942 A UA2003108942 A UA 2003108942A UA 76743 C2 UA76743 C2 UA 76743C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
methyl
group
cyclopropylmethyl
mixture
Prior art date
Application number
UA2003108942A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Юн-Шін Чен
Мірослав Томашевскі
Мирослав Томашевски
Крістофер Волпоул
Кристофер Волпоул
Хуа ЯН
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA76743C2 publication Critical patent/UA76743C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Описано і заявлено сполуки загальної формули (І) і її солі, а також фармацевтичні композиції, що містять нові сполуки, і їх використання у терапії, зокрема терапії болю.

Description

Опис винаходу
Винахід стосується нових сполук та їх солей, які є агоністами рецептора СВ2. Ці сполуки можуть бути 2 використані у терапії, зокрема, у терапії болю. Винахід стосується також способів виготовлення цих нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять їх, і використання цих сполук у терапії, зокрема, у терапії болю.
Відомими є два канабіоїдні рецептори: один з них експресується, головним чином, у центральній нервовій системі (СВІ), а другий локалізується на периферії, головним чином, у клітинах і тканинах, що походять від імунної системи (СВ2) |див. АБроса і Мапіп Іпі. Кем, ої Меи-гобіо. 39, 197-221, 19961. 70 В той час, як агоністи рецептора СВІ і змішані агоністи є високоефективними у антиноцицептичних моделях на тваринах, не було знайдено можливості у будь-якій мірі відділити бажану аналгезійну дію від небажаної побічної дії на центральну нервову систему (ЦНС). Відомо, що медіатором цієї дії є рецептор СВ1.
Деякі дослідження вказують на важливу роль СВ2 у патофізіології. Зокрема, Мипго егаї. (Мате 365 61-65 (1993) виявили, що експресія СВ2 індукується в умовах активації імунних клітин. Напив еї. аі |РМА5 12 96М4228-14233 (1999))| нещодавно показали, що агоніст СВ2 має антизапальну і периферійну аналгезійну дію.
Крім того, Маллагі еї. аїЇ. |Зос. Мецгозсі. АбрвіМ. 23 652 (1995) показали, що активування СВ2 інгібує механічну гіпералгезію, пов'язану з травмою нерва. Ці результати показують, що рецептор СВ2 є цінним об'єктом досліджень, спрямованих на відкриття нових аналгетиків, вільних від побічної дії, пов'язаної з звичайними канабіоїдними агоністами (наприклад, тетрагідроканабінолом (ТГК)), і медіатором якої є СВІ. Крім того, оскільки локалізація рецепторів СВ2 обмежується периферією, можна сподіватись, що селективні агоністи СВ2 можуть послаблювати біль психоактивної побічної дії і без потенційно відчутної центральної дії, притаманної канабіміметикам або опіатам.
Ідентифіковані існуючі аналгетики мають багато вад, серед яких слід відзначити низьку фармакокінетику і втрату аналгезійної активності при введенні системічними шляхами. с
Об'єктом винаходу є сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі, діастереомери, енантіомериіїх (У суміші. й, ан, ж со о МІДШИ лін ав МНН й Б 4. шк В й і пжлаю о 0000жажу - й | ' ; й ї- що "--Де-- у со
Не ї Ще зл що й -ї с. чн
Щі ча : «о й ие іі Шк. Ї: І. Кк:
Ж. т с КЗ . 1. ці Ї щ я. -к де -1 395 в обрано з групи, яку складають /-(С /4-Св)алкіл, -(Со-Св)алкеніл, т" М(С.-Св)алкіл-, б Ка МО(-О)(С1-Св)алкіл-, В" О(С.-Св)алкіл-, КОоСс(-Оу(С 1-Св)алкіл-, в с(-Оу(С.-Срв)алкіл-, в'С(хО)МА (С.-Се)алкіл-, В М8О5(С.-Св)алкіл-, СОМ (С.4-Св)алкіл-, В" МО(О)МА С.-Св)алкіл-, ш- "МОМ (С. -Св)алкіл-, арил(С.-Св)алкіл-, ароїл(С.-Св)алкіл, гетероарил(С.-Св)алкіл, ьч 20 гетероароїл(С -Ср)алкіл, гетероциклоалкіл(Сі-Св)алкіл, біциклічний гетероарил(Сі-Св)алкіл і біциклічний сю» гетероароїл(С 4-Св)алкіл;
Компоненти КЕ! включають незаміщений -(Со-Св)алкеніл і -(С4-Св)алкіл, незаміщений або заміщений одним або декількома компонентами, незалежно обраними з групи, яку складають галоген, ціаногрупа, ацетоксиметил і нітрогрупа;
Аг - як варіант, заміщений арильний компонент; (Ф, 2 - -(С4-Св)алкіл, незаміщений або заміщений (на 1-6 карбонах) одним або декількома флуориновими ка замісниками, або (С.4-Се)циклоалкіл;
ВЗ обрано з групи, яку складають: 60 б5
ЛЕ ше ь Да щ би ! сей й Я й і Ал у ще І сг й з. ; гу З ий з : ній З в є й жо Фе пли и ей о ВО т в. щі шк ї (9 (в) сч | о дих бю. иа су: дл Ша ншв ЯИ в Ж ж М та Кк оч (х йу І Ф
Ї й Кі) ї-
В - компонент, незалежно обраний з групи, яку складають -Н, -(С4-Сев)алкіл, -(Со-Св)алкеніл і -(Со-Севзалкініл;
МА", включає сполуки, у яких МА, утворює гетероциклічну кільцеву систему, наприклад, пірол, піперидин, піперазин або піролідинон; «
Компонент КЕ? незалежно обрано з групи, яку складають -Н, -(С4-Се)залкіл, -(Со-Св)алкеніл і гетероцикліл; 8 с Ме, включає сполуки, у яких МА, утворює гетероциклічну кільцеву систему, наприклад, пірол, піперидин, "з піперазин або піролідинон; " Компонент КЗ незалежно обрано з групи, яку складають: -Н, -(С4-Св)алкіл, -«(Со-Св)алкеніл і -(С4-Сев)алканоїл, гетероцикліл, гетероцикліл(С--Сз)алкіл, арил, арил(С--Сз)алкіл, гетероарил, гетероарил(С.4-Сз)алкіл, біциклічний гетероарил і біциклічний гете-роарил(С4-Сз)алкіл; і Во ї кб можуть разом утворювати 5-7-ч-ленний гетероцикл, наприклад, пірол, піперидин, піперазин,
Ге») піролідинон, гомопіперазин або гексаметиленімін; -І Х обрано з групи, яку складають -С(К 5)5-, -МА?-, С(20)-, -«СНо-СНо-, - СНе-СН-, -О-, -С(ЕХ- і -8(О)2- (де п-0,1або3, вів - (С4-Св)алкіл, ОК" або Н, К" - Н або (С.-Св)алкіл; і М - С або М. т» Термін алкіл тут включає прямий ланцюг, розгалужений ланцюг і циклічні замісники, наприклад, метил, етил, «сю п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, їЇбутил, циклопропілметил і циклопентил, а компоненти можуть знаходитись будь-де на алкільному ланцюгу, і, таким чином, аміно(С--Св)алкіл включає 1-амінопропіл і 2-амінопропіл.
Термін галоген включає флуор, хлор, бром і іод. Термін арильний компонент включає ароматичні карбоцикли,
Б--ленні гетероароматичні кільцеві системи, б-членні гетероароматичні кільцеві системи і біциклічні (Ф) гетероароматичні кільцеві системи. г Ароматичний карбоцикл включає феніл і нафтил. 5-ч-ленною гетероароматичною кільцевою системою є во Бажано вибирати 5-членні гетероароматичні кільцеві системи з групи, яку складають тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-тріазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-тріазоліл, /2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-тріазоліл, 1,93,4-тіадіазоліл, і 1,3,4 оксадіазоліл. б-членною гетероароматичною кільцевою системою є моноциклічна ароматична кільцева система, яка має на ве кільці 6 атомів і 1, 2 або З з цих атомів є М.
Бажано обирати 6б-членні гетероароматичні кільцеві системи з групи, яку складають піридил, піразиніл,
піримідиніл, тріазиніл і пірадазиніл.
Біциклічною гетероароматичною кільцевою системою є кільцева система з двома 5- або б-членними гетероароматичними кільцями або феніл і 5- або б-членне гетеро-ароматичне кільце, або феніл і гетероциклільне кільце, або 5- або б-членне гетероароматичні кільце і гетероциклільне кільце; з'єднана кільцевим злиттям зазначена біциклічна гетероароматична кільцева система включає 8-12 кільцевих атомів, з яких 1, 2 або З незалежно обрані серед М, О і 5.
Біциклічні гетероароматичні кільцеві системи бажано вибирати з групи, яку складають індол, індолін, хінолін, тетрагідрохінолін, ізохінолін, тетрагідроізохінолін, 1,4-бензодіоксан, кумарин, дигідрокумарин, 70 бензофуран, 2,3-дигідробензофуран, 1,2-бензізоксазол, бензотіофен, бензоксазол, бензтіазол, бензімідазол, бензотріазол, піролізидин і хінолізидин.
Гетероциклільний або гетероциклільний компонент є насиченою або частково насиченою кільцевою системою з 3-7 кільцевими атомами, серед яких 1, 2 або З незалежно вибрані серед М, О і 5.
Гетероциклільний компонент бажано вибирати з групи, яку складають азиридин, оксиран, тіїран, ацетидин, /5 оксетан, тіетан, піролідин, піролін, імідазотидин, піразотидин, діоксолан, сульфолан 2,3-дигідрофураніл, 2,5-дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тіофаніл, піперидин, піперазин, морфолін, 2,3-дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, 1,4-дигідропіридиніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксаніл, діоксаніл, гомопіперидиніл, гомопіперазиніл, 1,3-діоксепан, 4,7-дигідро-1,3-діоксепін, і гексаметиленоксид.
Ароматичні, гетероароматичні, гетероциклільні і біциклічні гетероароматичні компоненти є незаміщеними або 2о Заміщеними на карбонах кільця, бажано, компонентом, незалежно вибраним з групи, яку складають галоген, трифлуорметил, ціано-, нітро-, гідроксигрупа, -МБ72, -С(5ФОВ?, -сС(хО)В7, -С(5О)Ме?, /-МКЗС(-ОВУ, -С.-Св)алкіл, -(Со-Св)алкеніл, -(Со-Св)алкініл, -ОВ", -88", -5022К", оксо(тО), іміно(-МК"), тіо(-8) і оксиміно(-М-ОК У),
Атоми нітрогену кільця у 5-ч-ленних гетероароматичних, гетероциклільних або біциклічних гетероароматичних с 29 кільцевих системах є незаміщеними або заміщеними, якщо таке заміщення є хімічно можливим без кватернізації ге) зазначеного нітрогену кільця, бажано, компонентом, незалежно обраним з групи, яку складають -(С --Се)алкіл і -К-о8.
Замісники -(С4-Св)алкіл, -«"Со-Св)алкеніл і -(С4-Св)алканоїл є незаміщеним або заміщеними на одному або 30 більше карбонах компонентами, незалежно вибраними з групи, яку складають галоген, гідроксил, -ОВ7 і -МА",. со
Зрозуміло, що, коли сполуки винаходу містять один або більше хіральних центрів, вони можуть існувати і « бути ізольовані як енантіомерична або діастереомерична форма, або як рацемічна суміш сполук формули І, яка їм діє як агоніст СВ2. Синтез оптично активних форм може бути здійснений з використанням стандартних методів органічної хімії, наприклад, хіральним хроматографічним розділенням рацематів, синтезом з оптично активних 35 вихідних матеріалів або асиметричним синтезом. їм
Слід відзначити, що певні сполуки винаходу можуть існувати як геометричні ізомери, наприклад, Е- і 7-ізомери алкенів. Винахід включає також будь-який геометричний ізомер сполуки формули І, який діє як агоніст
СВІ, і таутомери сполуки формули І.
Зрозуміло, що певні сполуки винаходу можуть існувати у сольватованій, наприклад, гідрованій, і у « несольватованій формі. Зрозуміло також, що винахід включає всі такі соль-ватовані форми сполуки формули І, с які діють як агоністи СВ2. й У бажаному втіленні формули І, якщо К. - т" М(С-Св)алкіл-, де у обох випадках К, - -(С4-Св)алкіл, то Кз має "» бути обрана серед компонентів (див. вище) (а), (с), (4), (е), (ОО, (7), (М), і (ЮК, і, як варіант, (Б) і (ї) (за винятком випадку, коли К ее - -(С4-Св)алкіл (зокрема, метил, наприклад, Кз - ацетил або ацетамід) і (|) (за винятком варіанту, коли Кв - Н у обох випадках, наприклад, коли К» - первинний амін). -І Бажаними є сполуки винаходу, у яких: бу В обрано з групи, яку складають -(С 4-Св)алкіл, -(Со-Св)алкеніл, арил(С--Свзалкіл, т" М(С.-Св)алкіл-,
В"О(С.-Св)алкіл-, -сетероциклоалкіл((С.4-Св)алкіл (4-8-членний) і гетероарил(С.-Св), - причому арильна і гетероарильна компоненти К' є незаміщеними або заміщеними -(С--Се)алкілом, їх 50 ацетоксиметилом або галогеном; сю» В? обрано з групи, яку складають -СНа, -«СНоСНаз, -«СН(СНУЗ)», (Сяз-Св)циклоалкіл і СЕ»;
ВЗ обрано з групи, яку складають:
Ф) іме) 60 б5
Н. ій я і я шисяр
Не А: зі х ! и
Аг - арильний компонент, незаміщений або заміщений одним або декількома компонентами, незалежно «М обраними з групи, яку складають (С.-Св)алкіл, галоген, трифлуо-рметил, ціано-, нітро-, гідроксигрупа і -ОБК7; Ге)
Х обрано з групи, яку складають -СН 5-, -СНоСН»-, -С(О), -5-, -О-, - С(ВХАЕЗ і М(В-, де В і В! -(С4-Сев)алкіл,
ОК" або Н і К" - Н або (С.-Св)алкіл; коли Аг - феніл або б-членна гетероароматична кільцева система, Х розташовано на кільці Аг у співвідношення 1,4 відносно групи -0-в2; о коли Аг - 5--ленна гетероароматична кільцева система, Х розташовано на кільці Аг у співвідношення 1,3 ч;Е відносно групи -0-82; М
В" незалежно обрано з групи, яку складають -Н і -(С4-Св)алкіл; 2? незалежно обрано з групи, яку складають -Н, -(С4-Се)алкіл і -(Со-Сев)алкеніл; і о 25 незалежно обрано з групи, яку складають -Н, -(С4-Св)алкіл, -«Со-Св)алкеніл і гетероарил; їч- причому зазначений гетероарил є незаміщеним або заміщеним -(С.4-Св)алкілом.
Більш бажаними є сполуки винаходу формули І, у яких:
В" обрано з групи, яку складають циклопропілметил, етил, пропіл, аліл, ізопентил, бензил, метоксиетил, « диметиламіноетил, 4-піридилметил, 2-піридилметил, 1-піролілетил, 1-морфоліноетил, циклогексилметил, 2-піролідилметил, М-метил-2-піролідилметил, 2-піперидилметил, М-метил-2-піперидилметил, З-тієнілметил, - с 2-тетрагідрофуранілметил, (2-нітротіофен-5-іл)метил, (1-метил-1Н-імідазол-2-іл)метил, ч (5-(ацетоксиметил)-2-фураніл)метил, (2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уметил і 5-(2-метилтіазоліл);
Б В? обрано з групи, яку складають -СНа, -«СНоСНаз, -СН(СНаЗ)» і СЕ5;
В. -(С.-Св)алкіл; -1 35 во обрано з групи, яку складають -Н, -СН», -СНоСНз, -СНеСнН» і -«СН--СНІСН»5;
ВУ обрано з групи, яку складають -СН з, -СНоСНа, -СНАСН»о, -СНо-, -СНАСНо, -СНо-СНо-СНАСН», (о) -СН.СН(СНУ)» і 5-метил-3-ізоксазол; -І Аг - феніл або б--ленна гетероароматична кільцева система, кожний з яких може бути незаміщеним або заміщений одним або декількома компонентами, незалежно обраними з групи, яку складають (С 4-Св)алкіл, ть галоген, трифлуорметил, ціано-, нітро-, гідро-ксигрупа і -ОВ7; сю» Х обрано з групи, яку складають -СН»о-, -СНоСНо-з -5-, -О-, - ВСС(О)-, - (ЕХ і -Щ(К)-, де В і В - (С4-Св)алкіл,
ОК", або Н і Кк" - Н або (С.-Св)алкіл; причому
Х розташовано на кільці Аг у співвідношенні 1,4 відносно групи -О-К2,
Найбільш бажаними є сполуки винаходу формули І, у яких: о к- СНСН»; Й
Аг - незаміщений феніл або піридил; о Х обрано з групи, яку складають -СНо-, -СНоСНо-, -5-, -О-, - (ЕХЕ- і-ЖЕ), де К і ЕК - (С.-Св)алкіл, ОБ", або
НК - Н або (С.-Св)алкіл; бо Х розташовано на кільці Аг у співвідношенні 1,4 відносно групи -О-К2 і
В -метил.
У деяких бажаних сполуках Х обрано з групи, яку складають СН(СН 3)-, -Ч(СН»)»-, - СН(ОН)-, -МН- і -Щ(СНЗ)-, найкраще СН(СН»).
Було виявлено, що сполуки винаходу проявляють селективну активність на боці рецептора СВ2 і можуть бути бо використані для полегшення болю, зокрема, хронічного болю, наприклад, хронічного запального болю,
нейропатичного болю, спинного болю, ракового болю і сапсег раїп і вісцерального болю.
Сполуки винаходу можуть бути використані також для лікування гострого болю і для полегшення інших хворобливих станів, у яких має місце дегенерація або дисфункція рецепторів СВ2.
В об'єм винаходу входять також солі сполук формули І. Взагалі, фармацевтично прийнятні солі сполук винаходу можна одержати, використовуючи стандартні процедури, наприклад, реакцією сполук достатньої лужності, наприклад, алкіламіну, з відповідною кислотою, наприклад, НСІ або оцтовою кислотою, з одержанням фізіологічно прийнятного аніону. Можна також одержати сіль лужного металу (наприклад, натрію, калію або літію) або лужноземельного металу (наприклад, кальцію), обробляючи сполуку винаходу, що має придатний 7/0 Кислотний протон, наприклад, карбонову кислоту або фенол, одним еквівалентом гідроксиду (наприклад, етоксиду або алкоксиду) лужного або лужноземельного металу або відповідним лужним органічним аміном (наприклад, холіном або меглуміном), у водному середовищі, з подальшим звичайним очищенням. Винахід включає також використання сполук винаходу у терапії.
Нові сполуки винаходу можуть бути використані у терапії, зокрема, у терапії різних болісних станів, /5 Включаючи (але не лише) гострий біль, хронічний біль, нейропатичний біль, спинний біль, раковий біль і вісцеральний біль.
При використанні у терапії теплокровних тварин, наприклад, людини, агоніст СВ2 має бути введений у формі звичайної фармацевтичної композиції, звичайно придатної для орального або під'язичного введення, наприклад, у вигляді таблетки або капсули, для парентеральної ін'єкції (включаючи внутрішньовенні, підшкірні, Внутрішньом'язові і внутрішньосудинні ін'єкції і інфузію), наприклад, у вигляді стерильних розчину, суспензії або емульсії для локального введення у мазі або кремі, або для ректального введення у вигляді, наприклад, супозиторію. Взагалі згадані вище композиції можуть бути приготовлені звичайними методами з використанням звичайних носіїв. Композиції винаходу бажано виготовляти у формі одиничних доз.
На практиці терапевтично ефективна кількість сполуки винаходу може бути визначена фахівцями за такими сч 2гв Відомими критеріями, як вік, маса і індивідуальна реакція пацієнта з урахуванням особливостей захворювання, яке підлягає лікуванню і або профілактиці. і)
Винахід включає також використання описаних вище сполук формули І для виготовлення медикаментів для терапії болю.
Крім того, винахід включає використання сполук формули | для виготовлення медикаментів, призначенихдля (у зо терапії різних болісних станів, включаючи (але не лише) гострий біль, хронічний біль, нейропатичний біль, спинний біль, раковий біль і вісцеральний біль. -
Ще одним об'єктом винаходу є спосіб лікування пацієнта, що страждає від будь-яких описаних вище станів, М згідно з яким пацієнту, що потребує такого лікування, вводять ефективну кількість сполуки формули І. Крім того, винахід включає фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули | або її фармацевтично ісе) з5 прийнятну сіль разом фармацевтично прийнятним носієм. ча
Зокрема, винахід включає фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль разом фармацевтично прийнятним носієм, призначену, зокрема, для терапії болю.
Крім того, передбачено фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль разом фармацевтично прийнятним носієм, призначену для використання при наявності описаних « вище станів. Терапія у контексті винаходу означає введення ефективної кількості сполуки винаходу для з с полегшення наявного болісного стану, гострого або хронічного, або повторного виникнення цього стану. Це визначення включає також профілактичні терапії для запобігання повторенню станів і продовження терапії у ;» випадку хронічних розладів.
Фармацевтичні композиції
Нові сполуки винаходу можна вводити орально, під'язично, внутрішньом'язово, підшкірно, локально -І інтраназально, внутрішньовенно, внутрішньочеревно, внутрішньогрудинно, епідурально, інтратекально, інтрацеребровентрикулярно і ін'єкцією у суглоби.
Ме. Бажаними шляхами введення є оральний, внутрішньовенний або внутрішньом'язовий. Дозування залежить -І від способу введення, гостроти захворювання, віку і маси пацієнта і інших факторів, які звичайно беруться до уваги лікарем при призначенні режиму і дозування для даного конкретного пацієнта. ве Для приготування фармацевтичних композицій з сполук винаходу можуть бути використані тверді або рідкі 4) фармацевтично прийнятні носи. Тверді композиції включають порошки, таблетки, дисперсні гранули, капсули, облатки і супозиторії.
Твердим носієм може бути одна або декілька речовин, які можуть також діяти як розчинники, смакові добавки, солюбілізатори, змащувачі, суспендуючі агенти, зв'язуючі, або дезінтератори таблетки, а також матеріалом, що утворює оболонку. (Ф, У порошках тонко подрібнений носій разом з тонко подрібненим активним компонентом утворює суміш з ка необхідними зв'язуючими якостями і належними пропорціями, компактних форми і розмірів.
Для приготування супозиторію легкоплавкий віск, наприклад, суміш жирної кислоти, гліцеридів і масла какао бо спочатку розплавляють і диспергують активний інгредієнт з перемішуванням. Розплавлену гомогенну суміш вливають у форми належних розмірів і залишають для охолодження і ствердження.
Придатними носіями можуть бути карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, лактоза, цукор, пектин, декстрин, крохмаль, трагакант, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелю-лоза, легкоплавкий віск, масло какао тощо.
Солі включають (але не лише) фармацевтично прийнятні солі. Прикладами фармацевтично прийнятних 65 солей згідно з винаходом є: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бітартрат, карбонат, цитрат, фумарат, глюконат, глютамат, гідробромід, гідрохлорид, лактат, малеат, манделат, мезилат, фосфат/дифосфат,
саліцилат, сукцинат, сульфат, тартрат, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін, алюміній, кальцій, магній, калій, натрій і цинк.
Прикладами фармацевтично неприйнятних солей є гідроіодид, перхлорат, тетрафлуорборат, літій.
Бажаними фармацевтично прийнятними солями є гідрохлориди, сульфати і бітартрати. Особливо бажаними є гідрохлориди і сульфати. Термін композиція включає суміш активного компонента з матеріалом-носієм, що утворює оболонку з формуванням капсули, яка містить активний компонент (з носієм або без нього).
Композицією може бути також облатка.
Таблетки, порошки, облатки і капсули можна використовувати як тверді дозовані форми для орального /о введення.
Рідкі композиції включають розчини, суспензії і емульсії. Прикладом рідкої композиції для парентерального введення можуть бути стерильні водні або водо-пропіленгліколеві розчини активної сполуки. Рідкі композиції можуть бути приготовлені у поліетиленгліколевому розчині.
Водні розчини для орального введення можна приготувати, розчинюючи активний компонент у воді з /5 доданням належних забарвлювачів, смакових агентів, стабілізаторів і загущувачів за бажанням. Водні суспензії для орального використання можна приготувати диспергуванням тонкоподрібненого активного компонента у воді разом з в'язким матеріалом, наприклад, природними або синтетичними гумами, смолами, метилцелюлозою, натрійкарбоксиметилцелюлозою і іншими суспендуючими агентами, відомими у фармацевтиці.
Бажано виготовляти фармацевтичні композиції у формі одиничних доз, які містять належну кількість 2о активного компонента. Такими формами можуть бути пакетовані композиції, з пакетами, що містять дискретні кількості композиції, наприклад, пакетовані таблетки, капсули, і порошки в ампулах або пляшках. Одинична доза може бути капсулою, облаткою або таблеткою, або бути утвореною належною кількістю таких пакетів.
Способи приготування
Процес А1 сч
Процес АЇ виготовлення сполуки загальної формули | о р: й (Се)
І 1 - включає такі операції: Сполуки загальної формули ІІ - . ? де
Ш І
-і б де В", ВЗ ї М, подібні визначеним для формули і, можуть бути введені у реакцію з сполуками загальної формули ПІ -і щ»
Ши Аг, , ю ш де В2, Аг, і Х подібні визначеним для формули І, а ЇЇ - -ОН або відщдеплювальна група, наприклад, 60 галогенід, О-тозил або О-мезил. Цю реакцію зручно проводити в інертному розчиннику, наприклад, толуолі при кімнатній температурі протягом 20хвил. Після цього додають каталітичну кількість концентрованої НОСІ і суміш гріють 12год. при 8523. Операція завершується екстрагуванням водою і очищенням продукта нормальною або зворотно-фазовою хроматографією.
Процес А2 бо Процес А2 виготовлення сполуки загальної формули ЇЇ включає такі операції:
Сполуки загальної формули ЇМ 2 ч5 2 ен еншинняни: й их 1
Й й де В", ВЗ і М подібні визначеним для формули І, можуть бути відновлені до відповідного аніліну (формули
І) реакцією з гідрогеном під тиском 10-5О0фунтів/кв. дюйм (0,7-3,5ат). Цю реакцію зручно проводити у інертному розчиннику, наприклад, етанолі, метанолі або ТГФ при кімнатній температурі. Реакцію каталізують каталізатором - перехідним металом, звичайно, 5-1095-м паладієм на тонкодисперсному вугіллі.
Процес АЗ
Процес АЗ виготовлення сполуки загальної формули ІМ включає такі операції:
Сполуки загальної формули У:
З но : Мо; н.М-К шли льні сеІ
Е я ЩА о
У ТУ як де В", ВЗ ї М є подібними визначеним для формули І, вводять у реакцію з первинним аміном. Цю реакцію « зручно проводити у протонному розчиннику, наприклад, 8090-му етанолі при температурі 50-1002С. Процедура завершується екстрагуванням водою і очищенням нормальною хроматографією. -
Процес А4
Процес А4 виготовлення сполуки загальної формули ЇІЇ включає такі операції:
Сполуки загальної формули МІ: - 7 Ї р Аг Ж ж 7 - не схо стод: ;» п
Й У ш -| де В, Аг, і Х подібні визначеним для формулиї, а І. - - ОН або відщдеплювальна група, наприклад, галогенід, б О-тозил або О-мезил, вводять в реакцію з галогенуючим агентом, наприклад, тіонілхлоридом. Цю реакцію зручно проводити у інертному розчиннику, наприклад, бензолі або толуолі при температурі 25-10020. Операція -і завершується видаленням розчинника під зниженим тиском і очищенням дистиляцією. їх 50 Процес А5
Процес АБ виготовлення сполуки загальної формули МІ включає такі операції: с» Сполуки загальної формули МІЇ (приготовлені у процесі АТ) іш г й о А о рух
Ге г й ; д-р: Ж - ян де" Х. ошщщ во нь З | її. й де В", В2, Аг, Х і У, подібні визначеним для формули І! і виготовлені, виготовлені, як це було описано вище, гідролізують, використовуючи КОН. Цю реакцію зручно проводити у водній розчиняючій суміші, наприклад, бо етанол/воду при температурі флегми. Після нейтралізації продукт ізолюють фільтруванням охолодженої реакційної суміші.
Процес Аб
У іншому варіанті Процес АЄ виготовлення сполуки загальної формули М включає такі операції:
Сполуки загальної формули Х (див. процес А1)
Ме М М
Ме У Х Маон/нНоОо но м вининічійпрантьшв фл м-н - б Ат-оК МО Агов: ' )» де В", В2, Аг, Х і У, подібні визначеним для формули І і приготовлені, виготовлені, як це було описано 75 вище, перетворюють у відповідну карбонову кислоту МІ! гідролізом естеру Х, з використанням водної основи, наприклад, гідроксиду натрію.
Процес А7
Процес А7 виготовлення сполуки загальної формули ІХ включає такі операції:
Сполуки формули МІЇЇ
У - НІ(В5)2, НАТИ зе х дно | у; о
К2 ий Х о у 4 6 Аг-ОоВ2 де К, К-, Аг, Х і М, подібні визначеним для формули І! і приготовлені, як описано вище, перетворюють у (зе) відповідний амід реакцією з первинним або вторинним аміном у присутності кислотного активатора, наприклад, «
ГАТУ (гексафлуорфосфат О-(7-азабензотріазол-1-іл)-М,М,М'М'-тетраметилуронію), ГБТУ (гексафлуорфосфат
О-бензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію або ТБТУ (тетрафлуорборат їч-
О-(1Н-бензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-пентаметиленуронію). Реакцію зручно проводити у полярному апротонному с розчиннику, наприклад, диметилформаміді (ДМФ), при кімнатній температурі разом з третинним аміном, наприклад, тріетиламіном або дііззопропілетиламіном, який слугує для нейтралізації частоти. Продукт зручно - ізолювати екстракцією водою і очищувати нормальною хроматографією.
Процес АВ
Процес АВ8 виготовлення сполуки загальної формули ХІ включає такі операції: «
Сполуки формули ІХ (Процес АЇї або А7) ші с З ці 5 їх ве " ве - РаЗ йіридин М с
Ас -3Е2 щ а У х - ІХ 1 Аг-ї)КІ хі з (22) де В", В, В, Аг, Х і МУ, подібні визначеним для формули | і приготовлені, виготовлені, як це було ш- описано, перетворюють у відповідний тіосамід (Формули ХІ) реакцією з РоЗв. Реакцію бажано проводити у їз 20 піридині при температурі 1002. Продукт бажано ізолювати екстрагуванням водою декантованої частини реакційної суміші і очищувати нормальною хроматографією. с» Процес А9
Процес АУ9 виготовлення сполуки загальної формули ХІЇ включає такі операції:
Сполуки формули МІЇ (Процес АЇ)
Ме
Ф, "ех з ех хи ї й Аг-Оов: -, - Х, ми і: Ах-Ор1 хи де В", В2, Аг, Х і У, подібні визначеним для формули І і приготовлені, виготовлені, як це було описано, 65 Каталітично відновлюють, використовуючи каталітичну кількість нікелю Рейні у 5096-ій водній мурашиній кислоті.
Цю реакцію бажано проводити у кислотно-водній розчиняючій суміші, наприклад, у 5095-їй водній мурашиній кислоті при 902С. Продукт бажано ізолювати фільтруванням охолодженої реакційної суміші через діатомову землю, концентрувати і очищувати нормальною хроматографією.
ПроцесА10
Процес А10 виготовлення сполуки загальної формули ХІЇЇ включає такі операції:
Сполуки формули ХІЇ кВ
М
Н й: очи: Ух оон оат дня ди-0ОВ А 1 у К" Ммавн(одс), пок й хи ' де В", В2, В, Аг, Х і М, подібні визначеним для формули І! і приготовлені, виготовлені, як це було описано, піддають відновлювальному амінуванню, використовуючи первинний або вторинний амін у присутності належного відновлювача, наприклад, триацетоксиборгідриду натрію. Цю реакцію бажано проводити у ТГФ з 1-1,5 еквівалентами оцтової кислоти і 1-1,5 еквівалентами триацетоксиборгідриду натрію при кімнатній температурі.
Продукт бажано ізолювати розкладанням боратного естеру дією 1М НС з подальшим екстрагуванням водою.
Концентрування органічного екстракту дає сирий продукт, очищення виконується нормальною хроматографією.
Процес А11
Процес А11 виготовлення сполуки загальної формули ХІМ включає такі операції: сч
Сполуки формули ХІЇ о зо | У-х 2) ТРАР, ММО У-х їй чу АтОКе. у у АТО 1 хи ХІМ ! Ге де В", 2, 25, Аг, і Х, подібні визначеним для формули І і виготовлені, як це було описано вище, з'єднують - з металоорганічним агентом, наприклад, реагентом Грин'яра з подальшим окисненням проміжного спирту до кетону. Реакцію Грин'яра бажано проводити у ТГФ з 6 еквівалентами органогалогеніду магнію, наприклад, метилброміду магнію при 02. Продукт бажано ізолювати розкладанням надлишку металоорганічного агента « доданням води з подальшим екстрагуванням водою і концентруванням органічного екстракту. Окиснення цього проміжного спирту проводять реакцією з каталітичною кількістю (прибл. БмольОо) перрутенату - с тетрапропіламонію (ТРАР) і 1-1,5 еквівалентами М-метилморфолін-М-оксиду (НМО) у присутності 4А "з молекулярних сит. Цю реакцію бажано проводити у ДХМ при кімнатній температурі. Продукт зручно ізолювати " концентруванням реакційної суміші і очищувати нормальною хроматографією.
Процес А12
Процес А12 виготовлення сполуки загальної формули ХМІ включає такі операції: -і Сполуки формули ХМ (процес АТ) о (22) н . ві нн М - "М с У »о | -х Х с сю га ди-Ов: кон , Аг-оК хм" ' '
ХМ
ГФ) де В", вК2, 5 при, Х ї М, подібні визначеним для формули І! і виготовлені, як це було описано вище, перетворюють у відповідний анілін гідролізом з використанням основи, наприклад, гідроксиду калію у водному о розчиннику, наприклад, 5-7о-му водному етанолі. Реакцію бажано проводити при температурі флегми протягом 8-16год. Продукт бажано ізолювати, охолоджуючи суміш до кімнатної температури, підкислюючи її доданням 1М 60 НОЇ і відбираючи осад фільтруванням.
ПроцесА13
Процес А13 виготовлення сполуки загальної формули ХМІ! включає такі операції:
Сполуки формули ХМІ б5 нм ; ! ді-ОВ2: Мамо, НС, НОАс; 9-х зо, Сцс) їм дг-Оор2
Ві синя
ХМ ХМ де В", В, Аг, Х і У, подібні визначеним для формули І і виготовлені, як це було описано вище, то перетворюють у відповідний сульфонілхлорид реакцією з нітритом натрію у водній НСІ і оцтовій кислоті з одержанням проміжної діазонієвої солі. Цю реакцію бажано проводити при «1020. Цю діазонієву сіль негайно перетворюють у сульфонілхлорид доданням краплями щойно приготовленого насиченого розчину діоксиду сульфуру у оцтовій кислоті у присутності хлориду міді (І). Цю реакцію бажано проводити при -10 - -5956. 75 Продукт бажано ізолювати, вливаючи реакційну суміш у льодяну воду і екстрагуючи ДХМ. Після концентрування під вакуумом сульфонілхлорид формули ХМІ! використовують без подальшого очищення.
Процес А14
Процес А14 виготовлення сполуки загальної формули ХМ включає такі операції:
Сполуки формули ХМІЇ 0,0 вах
СЮ ин нів), из зим їх М ть ОС 2 | у. Х і Аг -ОБІ1 / піридин у вко: СШКУ. є! т-6О і о
ХУ ХУ де К, К", К, Аг, і Х, визначені, як для формули І і виготовлені, як це було описано вище, перетворюють у відповідний сульфонамід реакцією з первинним або вторинним аміном. Реакцію бажано проводити, у і. неполярному розчиннику, наприклад, ДХМ при кімнатній температурі у присутності, наприклад, піридину. «І
Продукт бажано ізолювати екстрагуванням водою і очищувати нормальною хроматографією.
ПроцесА15 -
Процес А15 виготовлення сполуки загальної формули ХХ включає такі операції: Ге)
Сполуки формули ХІХ дз Я 3 в. о ех РКО), ВЗІН» Кк
ОО АН Є о сова ч
Й мн, З с хіх к хх я х де В, КЗ, при, Х і М, подібні визначеним для формули 1 і приготовлені у Процесі АТ, перетворюють у сполуки формули ХХ реакцією деалілування з медіатором паладієм (0) у присутності поглинача катіонів, -І наприклад, фенілсилану. Продукт бажано ізолювати екстрагуванням водою і очищувати нормальною хроматографією.
Фо ПроцесА16 -І Процес А16 виготовлення сполуки загальної формули ХХ включає такі операції: їм 50 Сполуки формули ХХІ
ВЗ ДІ з пнеться Х,
А-ог Др--ОрІ:
Мо? Мн, й
Ф) ХХІ е4 їмо) де В, КУ, при, Х і У, подібні визначеним для формули І! і приготовлені у Процесі А2, перетворюють у сполуку формули ХХ в умовах гідрогенування, каталізованих паладієм. Продукт бажано ізолювати бо фільтруванням і очищувати нормальною хроматографією або використовувати без такого очищення.
ПроцесА17
Процес А17 виготовлення сполуки загальної формули | включає такі операції:
Сполуки формули ХХ б5 те сно г х Суь пох; пр чн рідний ИН ння, ль ДИТЬ ді-ок А-ОК мно. и ог 8066 у хх і в де В", 22, ВУ, при, Х і У, визначені як для формули І, перетворюють у відповідні сполуки загальної формули 7/0 | реакцією з альдегідом і подальшим відновленням бораном у одній посудині. Реакцію бажано проводити у змішаному розчиннику, наприклад, 1,2-дихлоретані і оцтовій кислоті при кімнатній або підвищеній температурі.
Продукт бажано ізолювати екстрагуванням водою і очищувати нормальною або зворотно фазовою хроматографією.
Процес А18
Іншим об'єктом винаходу є спосіб селективного відновлення нітрокомпонента орто до амінового замісника на фенільному або піридильному кільці сполуки у присутності нітрокомпонента пара у аміновий замісник, який включає обробку розчину сполуки у розчиннику, бажано, неполярному, наприклад, етилацетаті, з каталізатором паладієм, наприклад, Ра/С, у присутності гідрогену. Як варіант, під тиском (наприклад, 1-10ат, бажано, 1-5ат, найкраще 2-4ат). У деяких втіленнях обидва нітрозамісники знаходяться у позиції пара відносно нітрогену Піридинового кільця. Див. Приклад 598.
Ще одним об'єктом винаходу є інтермедіати загальних формул МІ, Х і Хі, і їх використання у синтезі сполуки формули |. сію,5 с с -- : «ох Ух «т У ов го ди-ор: Н й Ат Ор де-оВ 1 р. 1 о
М х ХМ т с, -
Сполуки винаходу можуть бути синтезовані згідно з процедурами, описаними нижче (Схеми 1-15). (Се) м. ші с ;» -І (22) -І їз 50 сю»
Ф) іме) 60 б5 щк ЕЕ м ЧИ ЛИ х Бо Ж й Я р я
А в М Ьь й / х і фін й й Я, 5 30 й ск. Най
Й х й; но - Зк г : К. - й 45 ще І ЩЕ" сл й дея ще ге НЕ ЩЕ. Кк Й ен Ше -Я
Ф а х чай в - в ї ДИ 50 о Кей - : ГУ Бе о р « юн 5 60 й "Фжема че Шлях дйнтову для Прикладів ЗХ ТЕСТУ б5
70 у Ж хх . Е вк а « «У но щи - в - Я й Я т в ті
В - Е "Ех й в Ї я, З. ся о. збій Ж у я ж- о є МИ Я й е хх Ве і Кг
Бй й ук / ; -. со зо КЕ й ній й й я . о, - ве фі я 7 еЗ й є йо я Я н- й сяк Й ї їх 5 з ок я /
Ф) 4 У У ко і вс 6о Е- дв хек: Шлях ВИКВау ДИНИ ооо Кона
Р.А
ЖЕ
О
70 з з й зви Не є у ж і я 15 М шк усні г й -2І я 22. зо: ще 20 щх І ші" 5 СУ т 8 «А 7 КЕ | ж ! й щі р со сч як що. з їх | і й га СНИ ге і щу -
М хе в -к ше -й В ТУ « | й за Шо я - жк У - с В 5 Її її що ща ж вн Е
З й Н М. ? к 773
Й ла Й к Х
Фе НВ повний Я си що. льні ш і о 0 Єбема з Шляксинтеву для Прикладів 13; 23; 26-31 ГБО-ВЕ: іме) бо бе г ке ж і Н шо в 7 зе Ж Ж ї зо їй І що їй з и В щі Ів м і Е ко щі з г Я й т т у.
Ши | щ В: но с Ж ; щи
Що в т | о й ХМ
В. о КЕ; ен З т. В ві я кі я с» ЕНН Кс
ЩЕ; я бо Е-сй дея Я Шпяюсинтеви див Прикладів: вах в.
70 й їх 5 в 29 он : ж ; о
ИЙ ри - й і Я ї : о ниш й щі ще" м
Е З Що з в о ч КЕ: Й таній в Ще Я Я «» ЕК хе шк (ух | Р з ан о сні сяк В. ож вл ее ще ДИ
З ді ке - їл й й ї ї
У для Прикладів 18,19,55 230; 65 е І /деоа са и ШИ ЩЕ ШИ НН до ой конен В Кк, ; и ее во
Що. | із й
Ї Я ЩА й МАН; ку ово ОН
Й а В. с З «
З от я З «о ї- «
З с з -І (22) -І їз сю
Ф) іме) бо 65
М а Нв вик
Ж сов
Кая б 7 Меокн да жи МИ, о МО, з З Ящ св: Ж в пе 70 І ря бу : ра. «о х не Ко г . і Ра - бр я шо й сив сч
Майк і.О 2ВНЕру Кей г к з Бивма 8 Шлях винтозу для Прикладів: 47-49. м
Ж ож Мо ве я В у « й в в г і в М Я пд ше са знак я та те що 7
Ф ки в у
От ту в ВНиру І М в Ще й я. З НСД ОО она іме) б5 ання - бод
Щі и се . я схема ТО: Шлях синтезу для: прикладу 5» ще Е РШСН, З Є « ши ач а и і, ШК ; 2. у Кк н Я о)
ВАС Її і У-в
Ф | у їз 70 шо дід уж сходи о гуо зи ви ВНІ ит с Укемалі; Шпях синтезу для Прикладу зу (Ф) т 60 б5 чи НИ и НИ то Я Шш т й р, Н, у
СКУ де Мет бий ОБО од ль зн юю 0 Е шок, о
Схема 10: Шлях синтезу для Прикнаду 56: п да оон нн в: М зи Ка у, о
Що Е : А : з чн
Схема 13. 1Олих синтезу для прикладу 89. 5 40 . свв. І
Шокх. винна А. ! о в як ее
І а А а а а А А с бхемал4 Шлях синтезу для Прикладу 60. п8іЕрриепнншини: ше п бо Винахід Ілюструється наведеними далі необмежуючими прикладами, які описують способи приготування,
очищення, аналізу і біологічного тестування сполук винаходу.
Приклад 1: Біологічна оцінка зв'язування рецепторів НСВ1 і пСВ2
Мембрани людського СВІ (вщ Кесеріог Віоїсду) або СВ2 (від Віобідпа!) були розморожені при 372С, пропущені тричі через голку калібру 25 з тупим кінцем, розведені у канабіоїдному зв'язуючому буфері (50ММ
Ігів, 2,5мММ ЕОТА, 5ММ Моаосіо і О,5мг/мл ВА, вільного від жирних кислот, рН 7,4) і аліквоти з належною кількістю протеїну були розміщені у 96-коміркових платах у НСВІ1 і НСВ2 були оцінені за допомогою 10-точкових кривих реакції на дозу, побудованих для ЗН-СРБ5,940 при 20000-25000арт на комірку (0,17-0,21нМ) у 70 остаточному об'ємі ЗООмкл. Повне і неспецифічне зв'язування визначали при відсутності і присутності 0,2мМкМ
НиИ210 відповідно. Після струшування плати були інкубовані протягом бОхвил. при кімнатній температурі, профільтровані через фільтри Опійнеге СР/В (з попереднім просоченням 0,195-м поліетиленіміном) з збірником
Тотіес або РасКага з використанням Змл промивного буфера (50ММ Ттіз, 5мММ МаосІі», 0,5мг В5А, рН 7,0).
Фільтри сушили год. при 55920. Радіоактивність (срт) визначали за допомогою ТорСошпі (РаскКага) після 75 додання бомкл/меї сцинтиляційної рідини М5-20. зв'язування НСВ1 і НСВ2 ТРУБ
Мембрани людського СВІ (від Кесеріог Віоіосду) або СВ2 (від Віобідпан!) були розморожені при 372С, пропущені тричі через голку калібру 25 з тупим кінцем, розведені у зв'язуючому буфері СТРУЗ (50мМ Нерез, 20мМ Маон, 100ммМ масі, їмМ ЕОТА, 5мММ Масі», 0,195 ВЗА, рН 7,4). ІСво і Еуах сполук були оцінені за допомогою 10-точкових кривих реакції на дозу, побудованих для 100000-130000 арт СТР 355 на комірку (0,11-0,14нНМ) у об'ємі ЗООмкл.
Базове і максимальне стимульоване зв'язування визначали у присутності і відсутності 1мкМ (СВ2) або 10мкмМ (СВІ) М/іп 55,212-2 відповідно. Мембрани інкубували протягом 5хвил. з 56,25мкМ (СВ2) або 112,5мкМ (СВ1) СОР перед розподіленням у платах (15мкМ (СВ2) або ЗомкмМ (СВ1) СОР остаточно). Після струшування плати були с інкубовані протягом бОхвил. при кімнатній температурі, профільтровані через фільтри МпійнНег СР/В Ге) (просочені водою) з збірником Тотіес або Раскага з використанням Змл промивного буфера (50мММ тів, 5мМ
МОСІ», 0,5мг ВЗА, рН 7,0). Радіоактивність (срт) визначали за допомогою ТорСоипі (Раскага) після додання б5мкл/лмеї!Ї сцинтиляційної рідини М5-20.
Визначення усунення антагоніста було виконане у подібний спосіб за винятком того, що (а) криву реакції на о дозу агоніста будували у присутності антагоніста у постійній концентрації або (Б) криву реакції на дозу «ф антагоніста будували у присутності агоніста у постійній концентрації. Біологічні дані для вибраних сполук наведені у табл.1. - (Се) те « то що - з 5-89 р(аетоксианілюхдіетил опентил і бенамідаволнарбоамя 11111111111101119810000 вв
Ше Приклад 2:
Ге») 2-(4-метоксибензил)-М,М-діетил-1-(2-(4-морфолініл)етил|-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід 2А: М,М-діетил-4-флуор-3-нітробензамід
Ше Перемішану 4-флуор-3-нітробензойну кислоту (25,0г, 135ммоль) і тіонілхлорид (40,Омл, 54в8ммоль) у СНоСІ» ї» 20 (дОмл) витримують під зворотним холодильником до поглинання вихідних матеріалів. Розчинник випарюють у вакуумі, випарюють разом з толуолом, (2х20мл), одержаний ацилхлорид розчиняють у СН 2Сіо (бОмл) і с» охолоджують до 02С. З енергійним перемішуванням додають діїзопропілетиламін (ДІПЕА) (28,2мл, 162ммоль) і діетиламін (14,Омл, 135ммоль). Через 2год. при кімнатній температурі розчинник випарюють у вакуумі і одержане масло розчиняють у ЕГО (200мл), промивають 595-м Масон (Зх1ООмл), 59о-м КНБО, (100мл) і розсолом 59 (100мл). Органічний шар сушать над МозО,, фільтрують і випарюють у вакуумі. Сире масло розчиняють у ЕЮАс
ГФ) (1Омл) і через ніч (0О/М) при -202С яскравооранжеву тверду речовину фільтрують, промивають холодним ЕЮАс г (5мл) і холодними гексанами (1Омл), одержуючи бажану сполуку (19,6г). Фільтрат випарюють і кристалізують у
ЕЮАс (2мл), одержуючи ще 6,7г бажаної сполуки (80,595) у вигляді яскра-вооранжевої твердої речовини. "Н во ЯМР (СОСІз)У: 8 8,11 (аа, 9-7,6Гу, 9У-1,8Гц, 1), 7,71-7,67 (т, 1Н), 7,36 (деї, У-10,8Гц, уУ-8,4Гц, 1Н), 3,56 (Бг 5, 2Н), 3,28 (рг 85,2Н),1,22 (рге,бН). 28: М,М-діетил-4-12-(4-морфолініл)етилІ|аміно)-3-нітробензамід
Суміш /М,М-діетил-4-флуор-З-нітробензаміду (1,00г, 4,1бммоль), 2-(4-морфолініл)етанаміну (0,600мл, 4,58ммоль) у 8095-му водному ЕН (5Омл) витримують під зворотним холодильником 4год. Реакцію б5 Концентрують у вакуумі і залишок вносять у ЕЮОАс (40мл). Органічну фазу промивають насиченим
Мансо» (2х10мл) і об'єднані водні фази екстрагують ЕЮАс (2х20мл). Об'єднані органічні фази сушать над
Мао), фільтрують, і концентрують у вакуумі, одержуючи бажану сполуку. Сирий продукт очищують хроматографією на колонці силікагелю (10095 ЕТАс до 595 триетиламін/Е(ОАс) і одержують бажану сполуку (1,12г, 77965) у вигляді яскравожовтої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІв): 5 8,67 (з, 1Н), 8,28 (а, 9-1,2Гц, 1Н), 7,56 (ад, о-8,8Гц, 9У-1,6Гц, 1Н), 6,85 (а, 9-8,8ГЦ, 1Н), 3,77 (0-252ГЦ, 4Н), 3,55-3,20 (рг т, 6Н), 2,74 (ї
У-6,4Гц, 2Н), 2,53 (Бг 5, 4Н), 1,22 (І, 9-6,8Гц, 6Н). М5 (ЕБІ) (МАН) -351. 2С: З-аміно-М,М-діетил-4-2-(4-морфолініл)етилІіаміно)бензамід
Суміш М,М-діетил-4-(2-(4-морфолініл)етилІаміно)нітробензаміду (1,10г, З,14ммоль) і 1095 Ра/С у меон (5Омл) гідрогенують 2год. при 40фунт/кв. дюйм (2,8ат). Після завершення реакції реакційну суміш фільтрують 70 Через діатомову землю. Видалення розчинника дає бажану сполуку (0,958г, 9595), яку використовують без подальшого очищення. М5 (ЕБІХМ'АН) 321. 20: 2-(4-метоксибензил)-М,М-діетил-Н2-(4-т карбоксамід). (4-тетоксифеніл)ацетилхлорид (0,063Гг, 0,343ммоль) додають
З-аміно-М,М-діетил-112-(4-морфолініл)етиліаміно)дбензаміду (0,100г, 0,312ммоль) у оцтовій кислоті (2мл) і 75 суміш перемішують при 952С протягом ночі. Реакцію концентрують у вакуумі і залишок вносять у ЕАс (15мл).
Органічну фазу промивають 1М Маон (2хвмл) і об'єднані водні фази екстрагують ЕАс (2х15мл). Об'єднані органічні фази сушать над МаЗзО), фільтрують і концентрують у вакуумі Сирий продукт очищують зворотно-фазовою рідинною хроматографією під високим тиском (НРІ С - ВТРХ) і одержують бажану сполуку у вигляді солі три-флуороцтової кислоти (ТФК) (0,132г, 5395). "Н ЯМР (0М5О-йв): 5 7,74 (а, 9-8,0ГЦц, 1Н), 7,57 720 (в, 1), 7,34 (а, 0-8,0Гц, 1), 7,25 (а, У-8,0Гц, 2Н), 6,91 (а, 9-8,0Гц, 2Н), 4,64 (ї, 2-7,6ГЦ, 2Н), 4,36 (в, 2Н) 3,76 (Бгв, 2Н), 3,71 (в, ЗН), 3,35 (Бг в, 4Н), 3,20 (Бг в, 6Н), 1,07 (Бг 5, 6Н). М5 (ЕБІ) (МАН) -451.. Аналіз:
Обчислено для СобНзаМаОз3, 01 ФкКО, вно: С, 47,84; Н, 4,79; М, 6,97. Одержано: С, 47,83; Н, 4,83; М, 6,96.
Приклад 3: сч 25 2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1-(2-метоксиетил)-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід.
ЗА: М,М-діетил-4-(2-метоксіетил)аміно|-З-нітробензамід о)
За загальною процедурою 28 суміш /М,М-діетил-4-флуор-З-нітробензаміду (0,200г, 0,83Зммоль), 2-метоксіетанаміну (0,065мл, 0,757ммоль) у 8095-му водному ЕЮН (5мл) гріють при 902 протягом ночі. Далі сирий продукт очищують хроматографією на колонці силікагелю (33956 ЕАс/гексани до 5095 Е(ОАс/гексани) і с зо одержують бажану сполуку (0,191г, 8595) у вигляді яскравожовтої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ»з): 5 8,34 (в, 1У, 8,28 (а, ю-2,8Гц, їн), 7,56 (аа, 9-84ГЦ, 9-1,6Гц, 1), 6,91 (а, 9-92ГЦ, 1Н), 3,69 (ї 9-5,6Гц, 2Н), З 3,53 (ад, У-5,6Гц, 2Н), 3,44 (5 перекриває Бг 5, 7Н), 1,22 (І, 9-6,4Гц, 6Н). М5 (ЕБ5І) (МАН) -296. -
ЗВ: З-аміно-М,М-діетил-|(2-метоксіетил)амін| с
За процедурою 2С суміш М,М-діетил-4-(2-метоксіетил)аміно|-З-нітробензаміду (0,150г, 0,50в8ммоль) і 1090 35 Ра/С у ЕЮОАс (15мл) гідрогенують протягом ночі при 40фунт/кв. дюйм (2,8ат). Звичайна обробка дає бажану ї- сполуку (0,159г), яку використовують без подальшого очищення. "Н ЯМР (СОСІВ): 5 6,86 (аа, У-8,4Гц, У-2,0Гц, 1Н), 6,80 (а, 7-1,6Гц, тн), 6,60 (а, 0-8,0Гц, 1), 3,66 (ї, 9-5,6Гц, 2Н), 3,41 (в перекриває бг 5, 7Н), 3,31 (Б 9-5,6Гц, 2Н), 1,18 (ї, 9-7,6Гц, 6Н). М5 (ЕБІ) (МАН) -266. «
ЗС: (4-етоксифеніл)ацетилхлорид З
До перемішаного розчину (4-етоксифеніл)оцтової кислоти (10,0г, 55,5ммоль) у бензолі (100мл) додають с тіонілхлорид (5Омл, 68,5ммоль) і реакційну суміш перемішують при 802С 2год. Розчинник випарюють у вакуумі і :з» сирий продукт очищують дистиляцією (862С, тиск 0,4Торр), одержуючи бажану сполуку (10,39г, 9490) у вигляді жовтого масла. М5 метилестеру: М5 (Е5І) (МАН) -194. 30: 2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1-(2-метоксіетил)-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід. -1 За процедурою 20 (4-етоксифеніл)ацетилхлорид (0,107г, О,539мМмоль) додають до
З-аміно-М,М-діетил-4-(2-метоксіетил)аміно|бензаміду (0,130г, 0,49О0ммоль) у толуолі (2,5мл). Через 20Охвил.
Ме, додають одну краплю конц. НОСІ і суміш гріють при 852С 12год. Після звичайної обробки, сирий продукт очищують -І зворотно-фазовою ВТРХ і одержують бажану сполуку як сіль ТФК (0,120г, 3695) у вигляді масла. "Н ЯМР 5о (ОМ5О-йв): 6 7,86 (а, 9-9,2ГЦ, 1Н), 7,63 (в, 1), 7,43 (а, 7-84Гц, 1), 7,25 (а, ю-84Гц, 2Н), 6,90 (а, е У-9,2Гц, 2Н), 4,60 (5 9-4,8ГЦ, 2Н), 4,47 (в, 2Н), 3,97 (а, 9У-7,6ГцЦ, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 3,40 (рг в, 2Н), 3,20 сб» (бг 5, 2Н),3,15 (в, ЗН), 1,28 (5 9-7,6Гц, ЗН), 1,07 (бг з, 6Н). М5 (ЕБІ) (МАН) -411. Аналіз: обчислено для
С.4Ні4М3О32,2ТФКнО, вно: С, 50,82; Н, 5,17; М, 6,26. Одержано: С, 50,85; Н, 5,30; М, 6,06.
Приклад 4: 29 1-(2--(ацетиламіно)етил/|-2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід
ГФ! 4А: 4-42-(ацетиламіно)етиліаміно)-М,М-діетил-З-нітробензамід
За загальною процедурою 2В суміш /М,М-діетилфлуор-5-нітробензаміду (0,200г, 0,83Зммоль), о М-(2-аміноетил)ацетаміду (0,077г, 0,757ммоль) у 8096-му водному ЕЮН (5мл) гріють при 9022 протягом ночі.
Після обробки сирий продукт очищують хроматографією на колонці силікагелю (10095 ЕТОАс до 5905 60 Меон/ЕюОАс) і одержують бажану сполуку (0,152г, 6395) у вигляді яскравожовтої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз): 5 8,27 (а перекриває Бг з, 9У-2,0Гц, 2Н), 7,55 (деї, У-8,4Гц, 9У-2,0Гу, 1), 6,99 (а, 9У-92ГцЦ, МН), 6,06 (Бг в, 1Н), 3,58-3,50 (т, 4Н), 3,44 (Бг 5, 4Н), 2,02 (в, ЗН), 1,22 (І, 9-7,2Гц, 6Н). М5 (ЕВ) (МАН) -323. 4В: 4-42-(ацетиламіно)етиліІаміно)-3-аміно-М,М-діетилбензамід ве За процедурою 2С суміш 4-(2-(ацетиламіно)етилІаміно|-М,М-діетил-З-нітробензаміду (0,150г, 0,465ммоль) і 1096 Ра/С у ЕЮАс (15мл) пдрогенують протягом ночі при 40фунт/кв. дюйм (2,в8ат). Звичайна обробка дає бажану сполуку (0,164г, 10095), яку використовують без подальшого очищення. "Н ЯМР (СОСІв5): 5 6,83 (ай, У-8,0Гц,
У-2,0Гц, 71), 6,76 (а, 9-2,0Гц, 1Н), 6,53 (й, 8,4Гц, 1), 6,26 (рг її, 1), 3,53 (а, 9У-5,6ГцЦ, 2Н), 3,43 (Ьг в,
АН), 3,23 (І, 9У-5,6Гц, 2Н), 1,99 (в, ЗН), 1,17 (і, У-6,4Гц, 6Н). М5 (Е5І) (МАН) -293. 4С: 1-(2-(ацетиламіно)етилі|-2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід
За загальною процедурою 200 (4-етоксифеніл)дацетилхлорид (0,097г, 0,49Оммоль) додають до 4-(2-(ацетиламіно)етиліІаміно)-3-аміно-М,М-діетилбензаміду (0,130г, 0,445ммоль) у толуолі (2,5мл). Через 20хвил. додають одну краплю конц. НОСІ і суміш гріють при 8593 12год. Після звичайної обробки сирий продукт очищують зворотно-фазовою ВТРХ і одержують бажану сполуку як сіль ТФК (0,042г, 1495) (тверда речовина). /Н 70 ЯМР (0М5О-йв): 5 8,01 (5 9-5,6ГЦ, 1), 7,81 (9, 9-84ГЦ, 1), 7,63 (з, 71), 7,45 (9, 9-8,4ГЦ, 1Н), 7,26 (а,
У-8,4Гц, 2), 6,90 (а, 9У-84Гц, 2Н), 4,43 (т, 4Н), 3,97 (а, 7-7,2Гц, 2Н), 3,40 (рг 5, 2Н), 3,38 (і, 9-4 8Гц, 2Н), 3,20 (Бг 8, 2Н), 3,15 (в, ЗН), 1,61 (в, ЗН), 1,28 (1, 9-7,2Гц, ЗН), 1,06 (Бг 5, 6Н). М (Е5І) (МАН) -437. Аналіз: обчислено для Со5Наз2МаОз2,17ФКО вн: С, 50,80; Н, 5,21; М, 8,11. Одержано: С, 50,87; Н, 5,87; М, 8,09.
Приклад 5: т Метил-3-І(5-((діетиламіно)карбоніл)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-1-іл|-пропаноат
БА: Етил 3-(4А-І(діетиламіно)карбоніл|-2-нітроанілінзіпропаноат
За загальною процедурою 2В суміш М,М-діетил-4-флуор-З-нітробензаміду (0,200г, 0,83З3ммоль) і етил
З-амінопропаноату (0,116г, 0,757ммоль) у 8096-му водному ЕЮН (5мл) гріють при 9022 протягом ночі. Після 20 обробки сирий продукт очищують хроматографією на колонці силікагелю (5095 Е(Ас/гексани до 100956 ЕЮАсС) і одержують бажану сполуку (0,162г, 6396). "Н ЯМР (СОСІв): 5 8,34 (рг й, 9-5,6Гц, 1), 8,29 (4, 9-2,0ГЦц, 1Н), 7,58 (аа, о-84Гу, 9-2,0Гц, 1), 6,92 (а, 90-92ГЦ, 1), 4,21 (ад, 9-7,2Гц, 2Н), 3,69 (а, У-64Гц, 2Н), 3,44 (Бг в, АН), 2,72 (І, 9-6,4Гц, 2Н), 1,30 (І, 7-6,4Гц, ЗН), 1,22 (І, 9-6,8Гц, 6Н). М5 (ЕБІ) (МАН) -338. 5В: Етил-3-72-аміно-4-((діетиламіно)карбонілІаніліно)упропаноат Га 25 За загальною процедурою 2С суміш етил 3-4-|((діетиламіно)карбоніл|-2-нітроанілінозїпропаноату (0,150Гг, о 0,445ммоль) і 1095 Ра/С у ЕЮАс (15мл) гідрогенують протягом ночі при 4О0фунт/кв. дюйм (2,8ат). Звичайна обробка дає бажану сполуку (0,158г), яку використовують без подальшого очищення. ІН ЯМР (СОСІ з): 5 6,86 (аа, о-8,4Гу, 9У-2,0Гц, їн), 6,80 (а, 9-2,0Гц, 1), 6,62 (а, 9-8,4ГЦ, 1Н), 4,18 (а, 9У-7,2Гц, 2Н), 3,46 (ї перекриває Ббг з, 9У-5,6Гц, 6Н), 2,66 (1, 7-6,8Гц, 2Н), 1,28 (5 9-7,2Гц, ЗН), 1,18 (ї 9-6,8Гц, 6Н). М5 (ЕБІ) с 30 (МН) "-308. - 5С: Метил 3-І5-((діетиламіно)карбоніл)|-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-1-іл|-пропаноат
За загальною процедурою 20 (4-етоксифеніллуацетилхлорид (0,092г, 0,465ммоль) додають до ї- етил-3-12-аміно-4-((діетиламіно)карбонілІ|анілінупропаноату (0,130г, 0,42З3ммоль) у толуолі (2,5мл). Через 20 с хвил. додають одну краплю конц. НОСІ і суміш гріють при 859 12год. Після обробки сирий продукт очищують 35 зворотно-фазовою ВТРХ (разом з трансестерифікацією Меон) і одержують бажану сполуку як сіль ТФК (0,084г, в. 3095) у вигляді масла. "Н ЯМР (0М5О-йв): 5 7,88 (й, 9-9,2Гц, 1), 7,62 (в, 1Н), 7,41 (9, 9-5,4ГЦ, 1Н), 7,25 (а, 2-8,0гц, 2), 6,90 (а, 2-84ГЦц, 2Н), 4,59 (5 9-6,4ГцЦ, 2Н), 4,49 (85,2Н), 3,97 (а, 9У-6,4ГцЦ, 2Н), 3,55 (в,
ЗН), 3,40 (Бгв, 2Н), 3,16 (Бгв, 2Н), 2,77 (ї, 9-6,4Гц, 2Н), 1,28 (ї, 9-7,6Гц, ЗН), 1,07 (Бг в, 6Н). М5 (ЕБ5І) (МАН) -438. « дю Аналіз: обчислено для С 25Нз4М3О1,81ФКО ВНС: С, 52,27; Н, 5,28; М, 6,39. Одержано: С, 52,31; Н, 5,22; -о
М, 6,37. с Приклад 6: ; » 1--2-аміноетил)-2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1Н-бензімщазол-5-карбоксамід бА: Трет-бутил 2-4-((діетиламіно)карбоніл/|-2-нітроанілінодетилкарбамат
За загальною процедурою 2В суміш М,М-діетил-4-флуор-5-нітробензаміду (0,200г, О,83Зммоль) і трет-бутил 2-аміноетилкарбамату (0,121г, 0,757ммоль) у 80956-му водному ЕЮН (Змл) гріють при 8523 протягом ночі. Після -і - є, . . обробки сирий продукт очищують рекристалізацією з Е(ЮАс і одержують бажану сполуку (0,165г; 5790) у вигляді (2) яскравожовтої твердої речовини. ТН яЯМР (СОСІ5): 65 8,31 (рг 8, 1Н), 8,29 (а, 9-1,6Гц, 1), 7,57 (аа, -І 5-9,6ГЦ, 9У-2,0ГЦ, 71Н), 6,97 (й, 9-9,6ГЦ, 71Н), 4,83 (рг 85, 1Н), 3,55-340 (т, ЗН), 1,47 (в, 9НУ, 1,22 (ї, у-7,6Гц, 6Н). М5 (ЕБІ) (МАН) -381. е 6В: Трет-бутил 2-2-аміно-4-((діетиламіно)карбонілІанілінодоетилкарбамат с» За загальною процедурою 2С суміш трет-бутил 2-14-((діетиламіно)карбоніл|-2-нітроанілінодоетилкарбамату (0,155г, 0407ммоль) і 1095 Ра/С у ЕЮАс (15мл) гідрогенують протягом ночі при 4О0фунт/кв. дюйм (2,8ват).
Звичайна обробка дає бажану сполуку (0,164г), яку використовують без подальшого очищення. "Н'ЯМР (СОСІ3У: 6 685 (аа, Увагу, 0-16, 1Н), 680 (а, 9-20, НН), 6,57 (а, 9-7,6ГЦ, 71Н), 4,87 (Бг8, 1Н),
Ф! 3,48-3,38 (Бг 5, 6Н), 3,27 (І, 9-5,6Гц, 2Н), 1,46 (в, 9Н), 1,18 (І, 9-6,8Гц, 6Н). М5 (ЕБ5І) (МАН) -351. 6С: 1-(2-аміноетил)-2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід де За загальною процедурою 20 (4-етоксифеніл)ацетилхлорид (0,085г, 0,424ммоль) додають до трет-бутил 2-(2-аміно-Кдіетиламіно)карбонілІанілінодоетилкарбамату (0,135г, 0,385ммоль) у толуолі (2,5мл). Через 20хвил. 60 додають одну краплю конц. НСІ і суміш гріють при 859 12год. Після обробки сирий продукт очищують зворотно-фазовою ВТРХ і одержують бажану сполуку як сіль ТФК (0,123г, 4490) у вигляді білої твердої речовини.
ТН ЯМР (СО53О0): 5 7,91 (й, 9-8,4ГЦ, 1), 7,73 (в, 1Н), 7,57 (да, У-84Гц, 9У-2,0Ггц, 2Н), 7,30 (а, 9У-84Гц, 2), 6,97 (а, 9-8,4ГцЦ, 2Н), 4,75 (, 9У-6,8ГЦ, 2Н), 4,55 (в, 2Н), 4,03 (а, У-6,8ГЦ, 2Н), 3,58 (Бг 8, 2Н), 3,36 65 (6 9-6,А4Гц, 2Н), 3,29 (Бг 8, 2Н), 1,37 (Її, 9-6,4Гц, ЗН), 1,27 (бг в, ЗН), 1,12 (Бг 8, ЗН). М5 (ЕБІ) (МН) -395. Аналіз: обчислено для СозНзоМаОов2,81 ФКО,вНоО: С, 47,17; Н, 4,76; М, 7,69. Одержано С, 47,16; Н, 4,80; М, 7,52.
Приклад 7: 1-2-(ацетил(метил)аміно|етил)-2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід
До розчину продукту 6С, тФк солі 1--2-аміноетил)-2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1Н-бензімідазол-5-карбоксаміду (0,085г, 0О,117ммоль) і тріетиламіну (0,07О0мл, 0О,5О0ммоль) у СНоСІ» (Змл) додають ацетилхлорид (0,015г, 0,200ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі 15хвил. Суміш промивають насиченим водним МанНсСоОз, розсолом і органічну фазу сушать над Мо5О,, фільтрують і концентрують у вакуумі.
Сирий продукт розчиняють у ДМФ (2мл), додають Ман (60965-а дисперсія у маслі, 0,005г, 0,217ммоль) і суміш /о перемішують при кімнатній температурі 20хвил. Розчинник випарюють у вакуумі і залишок вносять у ЕЮАс.
Органічну фазу промивають насиченим водним МанНсСоО»з і розсолом, сушать над Мо5зоО,, фільтрують і концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищують зворотно-фазовою ВТРХ і одержують бажану сполуку як сіль
ТФК (0,017г, 2695) у вигляді білої твердої речовини. ІН яЯМР (СбО0500): 5 7,97 (а, 9-8,4ГуЦ, 1), 7,69 (в, 1Н), 7,55 (а, 9-72Гц, 1), 7,33 (а, о-8,4Гц, 2Н), 6,96 (а, 9-84ГцЦ, 2Н), 4,66 (1 9-6,0Гц, 2Н), 4,60 (в, 2Н), 75 4,02 (а, 9-7,11Гц, 2Н), 3,72 (5 9У-6,0Гц, 2Н), 3,56 (рг, 2Н), 3,28 (г, 4Н), 3,06 (в, ЗН), 1,79 (в, ЗН), 1,36 (6 9-8,6Гц, ЗН), 1,25 (Бг, ЗН), 1,10 (г, ЗН). М5 (Е5І) (МАН) -451.
Приклад 8: 2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1-метил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід 8А: М,М-діетил-4-(метиламіно)-3-нітробензамід
За загальною процедурою 28 суміш М,М-діетил-4-флуор-З-нітробензаміду (0,125г, 0,521ммоль), і метиламіногідрохлориду (0,035г, 0,521ммоль) у 80906-му водному ЕН (Змл) гріють при 85923 4год. Звичайна обробка дає бажану сполуку (0,130г, 10095), яку використовують без подальшого очищення. М5 (Е5І) (Мн) -252. 8В: З-аміно-М,М-діетил-4-(метиламіно)бензамід с
За загальною процедурою 2С суміш М,М-діетил-4-(метиламіно)-З-нітробензаміду (0,130г, 0,517ммоль) і 1090 ге)
Ра/С у ЕЮДАс (1Омл) гідрогенують при 40фунт/кв. дюйм (2,ват). Звичайна обробка дає бажану сполуку (0,124Гг), яку використовують без подальшого очищення. М5 (ЕІ) (МАН) -222. 8сС: 2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1-метил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід
За загальною процедурою 200 (4-етоксифеніл)дацетилхлорид (0,119г, 0,59бммоль) додають до і,
З-аміно-М,М-діетил-4-(метиламіно)бензаміду (0,120г, 0,542ммоль) у оцтовій кислоті (2мл) і суміш перемішують « при 902С протягом ночі. Після обробки сирий продукт очищують зворотно-фазовою ВТРХ і одержують бажану сполуку як сіль ТФК (0,057г, 2695) у вигляді червоного масла. "Н ЯМР (0М5О-йв): 5 7,90 (а, У-8,4Гц, 1Н), 7,70 - (5, 71), 7,49 (4, 0-8,4ГЦц, 1Н), 7,29 (а, 9-8,4Гц, 2), 6-92 (а, 90-8,4ГЦц, 2Н), 4,50 (в, 2Н), 3,98 (4, 9-7,6Гц, «Ф 2Н), 3,93 (в, ЗН), 3,42 (га, 2Н), 3,14 (Бг 8, 2Н), 1,28 (І, 9У-6,8Гц, ЗН), 1,11 (Бг 5, ЗН), 1,04 (Бг 5, ЗН). М5 (ЕІ) чн (МН) -366. Аналіз: обчислено для С22Но7МаО»ов2,11ФКО,2НьО: С, 51,71; Н, 4,89; М, 631. Одержано С, 51,73;
Н, 4,82;М, 6,93.
Приклад 9 2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1-(2-фенілетил)-1 Н-бензімідазол-5-карбоксамід « 20 ЗА: М,М-діетил-З-нітро-4-(2-фенілетил)аміно|Сбензамід - с За загальною процедурою 2В суміш М,М-діетил-4-флуор-З-нітробензаміду (0,125г, 0,521ммоль) і 2-фенілетанаміну (0,065мл, 0,521ммоль) у 8095-му водному ЕЮН (Змл) гріють при 8523 4год. Звичайна обробка ;» дає бажану сполуку (0,170г, 9695), яку використовують без подальшого очищення. М5 (ЕІ) (МАН) -342. 9В: З-аміно-М,М-діетил-((2-фенілетил)аніліно|бензамід
За загальною процедурою 2С суміш /М,М-діетил-З-нітро-4-((2- фенілетил)аміно|-бензаміду (0,170ОГг, -І 0О,498ммоль) і 1095 Ра/С у ЕЮАс (1Омл) гідрогенують при 40фунт/кв. дюйм (2,ват). Звичайна обробка дає бажану сполуку (0,156г), яку використовують без подальшого очищення. М5 (Е5І) (МАН) -312. б 9с: 2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1-(2-фенілетил)-1Н-бензимідазол-5-карбоксамід. -І За загальною процедурою 2Е (4-етоксифеніл)дацетилхлорид (0,105г, 0,53О0ммоль) додають до
З-аміно-М,М-діетил-4-(2-фенілетил)аміно|бензаміду (0,150г, 0,482ммоль) у оцтовій кислоті (2мл) і суміш е перемішують при 902 протягом ночі. Після обробки сирий продукт очищують зворотно-фазовою ВТРХ і со одержують бажану сполуку як сіль ТФК (0,100г, 3695) у вигляді пурпурової твердої речовини. "Н'ЯМР (оМО-ад): б 7,74 (а, ю-84Гу, 1Н), 7,62 (в, 1Н), 7,34 (й, 9-7,2Гц, 1Н), 724-719 (т, 5Н), 7,10 (а,
У-8,4Гц, 2Н), 6,91 (а, 9-84ГЦц, 2Н), 4,56 (5 9У-7,2ГЦ, 2Н), 4,23 (в, 2Н), 3,97 (а, 68Гц, 2Н), 3,40 (бБг в, 29 2Н), 319 (бг 5, 2Н), 2,86 (ї, 9-7,2Гц, 2Н), 1,28 (5 9-6,8Гц, ЗН), 1,08 (ог 8, 6Н). МЗ (ЕБІ) (МН) -456. Аналіз: (ФІ обчислено для СооНззМзОоні 0 ФкКО,2Н.о С, 64,96; Н, 6,05; М, 7,33. Одержано С, 65,05; Н, 6,09; М, 7,29.
Приклад 10: о 2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1-І2-(1-піперидиніл)етил|-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід 10А: М,М-діетил-З-нітро-4-112-(1-піперидиніл)етилІіаміно)бензамід бо За загальною процедурою 2В суміш //М,М-діетил-флуор-5-нітробензаміду (1,0г, 4,2ммоль) ( 2-(1-піперидиніл)етанаміну (0,5б4мл, 3,9бммоль) у 8096-му водному ЕН (ЗОмл) гріють при 8593 10год. Після звичайної обробки, сиру суміш розчиняють у 1М НСЇ (40мл) і промивають СН Сі» (2х1Омл). Водний шар підлпужують 5М Маон (1Омл) і екстрагують СНоСіІ» (Зх1Омл). Об'єднані органічні фази сушать над Ма»зо,, в5 фільтрують і концентрують у вакуумі і одержують бажану сполуку (0,800г, 5790) у вигляді яскравожовтої твердої речовини, яку використовують без подальшого очищення. 'Н ЯМР (СОСІз): 5 8,64 (рг з, 1Н), 8,25 (4,
У-2,4Гц, тн), 7,53 (а, 9У-8,8Гц, 1), 6,82 (а, 9-8,8ГЦ, 1Н), 3,41 (ргв, 4Н), 3,35 (рів, 2Н), 2,64 (рг 5, 2Н), 2,53 (рг в, 4Н), 1,61 (Бг в, АН), 1,44 (г 5, 2Н), 1,19 (ї, 9-7,0Гц, 6Н). 108: З-аміно-М,М-діетил-4-712-(1-піперидиніл)етилІаміно)бензамід
За загальною процедурою 2С суміш М,М-діетил-З-нітро-4-12-(1-піперидиніл)-етиліаміно)бензаміду (0,800Гг, 2,3О0ммоль) і 1095 Ра/С у ЕЮАс (ЗОмл) гідрогенують 24год. при ЗОфунт/кв. дюйм (2,1ат). Звичайна обробка дає бажану сполуку (0,724г, 9995), яку використовують без подальшого очищення. 10С: 2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1-(2-(1-піперидиніл)етил|-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід
За загальною процедурою 200 розчин 1М (4-етоксифеніл)ацетилхлориду у толуолі (0,095мл, 0,095ммоль) /0 додають З-аміно-М,М-діетил-4-12-(1-піперидиніл)етилІіаміно)бензаміду (0,027г, 0,85бммоль) у толуолі (1,Омл).
Через 20хвил. додають одну краплю конц. НСІ і суміш гріють при 859 протягом ночі. Після обробки сирий продукт очищують зворотно-фазовою ВТРХ і одержують бажану сполуку як сіль ТФК (0,026г, 3996). "Н ЯМР (20.00): 5 7,89 (а, 9-80, 1Н), 7,70 (5, 1), 7,52 (а, Увагу, л1Н), 7,27 (а, У-7,6гцу, 2Н), 6,96 (а,
У-7,2ГЦ, 2Н), 4,52 (в, 2Н), 4,02 (а, 9-7,6Гц, 2Н), 3,56 (рг в8, 4Н), 3,34 (5 2-7,6ГЦ, 2Н), 3,28 (Бг в, 4Н), 75 3,00 (Бг 8, 2Н),1,88 (Бг в, 4Н), 1,53 (Бг 85, 2Н), 1,36 (Її, 9-6,4Гц, ЗН), 1,25 (Бг 5, ЗН), 1,11 (Бг 5, ЗН). М5 (Е5І) (МН) -463. Аналіз: обчислено для С о8На8МаО»от2,61ФКО5НьЬО: С, 51,92; Н, 5,46; М, 7,29. Одержано: С, 51,94; Н, 5,43; М,7,25.
Приклад 11: 1-(2--(диметиламіно)-1-метилетил|)|-2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід 11А: 4-Щ2-(диметиламіно)-1-метилетиліаміно)-М,М-діетил-З-нітробензамід
Суміш М,М-діетил-4-флуор-З-нітробензаміду (0,500г, 2,08ммоль), М,М-диметил-1,2-пропандіаміну (0,636г, 6,24ммоль), ДІПЕА (2,2мл, 12,5ммоль) і ДМФ (12мл) перемішують 4год. при кімнатній температурі. Реакцію концентрують у вакуумі, залишок розчиняють у 2М Маон (ЗОмл) і екстрагують СН 5СіІ» (Зхі4Омл). Об'єднані органічні фази промивають розсолом (1Омл), сушать над М950О;, фільтрують і концентрують у вакуумі. Сиру с 29 реакційну суміш очищують хроматографією на колонці силікагелю (10095 СНоСІ» до 595 Меон/сньсі») і ге) одержують бажану сполуку (0,621г, 93965) у вигляді яскравожовтої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ»): 5 8,33 (4,
У-6,4Гц, 1), 8,27 (а, 9-2,0Гц, тн), 7,55 (аа, о-8,8Гц, 9У-2,0Гц, 71Н), 6,91 (а, 9-9,6ГЦ, 1), 3,79 (Перівї,
У-7,2Гц, 1Н), 3,45 (рг а, 9-5,2Гц, 4Н), 2,55 (ад, 7 9-12,0Гц, 9-7,6Гуц, 1Н), 2,39 (да, 9-12,4Гц, 9-5,8Гц, 1Н), со 20 2,29 (в, 6Н), 1,69 (Бг в, 1Н), 1,31 (а, У-6,8Гц, 2Н), 1,22 (І, 9-7 ,4АГц, 6Н). М5 (ЕБІ) (МАН) -323. 11 В: З-аміно-4-42-(диметиламіно)4-метилетилі|аміно)-М,М-діетилбензамід «
За загальною процедурою 2С суміш 4-ЩЇ2-(диметиламіно)-1-метилетил|аміно-М,М-діетил-5-нітробензамід їм (0,516г, 1,6О0ммоль) і 1095 Ра/С у ЕЮАс (20мл) гідрогенують протягом ночі при ЗбБфунт/кв. дюйм (2,45ат).
Звичайна обробка дає бажану сполуку (0,408г, 87965), яку використовують без подальшого очищення. "Н ЯМР ісе) (СОСІз): 5 6,82 (да, о0-8,0Гц, 9У-2,0Ггц,1Н), 6,77 (а, 9-2,4Гу, 1), 6,62 (й, 90-8,0ГЦ, 1Н), 3,52-336 (т, 6Н), їм- 2,52 (ад, 9У-12,0Гц, 9-9,6Гц, 2Н), 2,28-2,19 (т, 7Н), 1,17 (т, 8Н). М5 (Е5І) (МАН) -293. 116: 1-2-(диметиламіно)-1-метилетил/)|-2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід
За загальною процедурою 200 розчин 1М (4-етоксифеніл)ацетилхлориду у толуолі (0,095мл, 0,095ммоль) « додають до 3-аміно-4-42-(диметиламіно)-1-метилетил|аміно)-М,М-діетилбензаміду (0,025г, 0,085бммоль) у толуолі (1,О0мл). Через 20хвил. додають одну краплю конц. НСІ і суміш гріють при 85923 протягом ночі. Після - с обробки сирий продукт очищують зворотно-фазовою ВТРХ і одержують бажану сполуку як сіль ТФК (0,024г, "» 3896). "Н ЯМР (СО5300): 5 7,96 (4, 9-8,4ГЦ, 1), 7,72 (в, 1Н), 7,47 (а, 9-7,6ГЦ, 2Н), 7,24 (т, 2Н), 6,94 (т, " 2Н), 5,20 (рг 8, 1Н), 4,50 (в 2Н), 4,03-3,95 (т, ЗН), 3,77 (да, 9-14,0Гуц, 9-5,6ГЦ, 1Н), 3,56 (рг в, 2Н), 3,28 (т, 2Н), 2,81 (в, 6Н), 1,56 (а, 9-6,8Гц, ЗН), 1,35 (ї, 9У-6,4Гц, ЗН), 1,25 (рг 8, ЗН), 1,14 (Бг 5, ЗН). М5 (Е5І) (МН) -437. Аналіз: обчислено для С о6На6МаО»о2,51ФКО0,7НьЬО: С, 50,71; Н, 548; М, 7,63. Одержано: С, і 5О,Т6; Н, 5,46; М, 7,61. б Приклад 12: 1-"(циклопропілметил-2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід
Ше 12А: 4-І(циклопропілметил)аміно|-М,М-діетил-З-нітробензамід ї» 20 За загальною процедурою 28 М,М-діетил-4-флуор-3-нітробензамід (0,823Гг, З,42мМмоль) і циклопропілметанамін (0,39мл, 4,50ммоль) у 80906-му водному етанолі (1/мл) перемішують при 85927 16год. с» Сирий продукт (1,00г), оранжеву тверду речовину, використовують у подальших операціях. "Н ЯМР (СО500): 5 8,23 (а, ю-2,0Гц, 1Н), 7,55 (аа, 9-9,2Гц, 7-2,0Гц, 71Н), 7,09 (а, 9-9,2Гц, 1), 3,47 (рг 8, ЗН), 3,31 (4, 5 У-2,0Гц, 2Н), 3,27 (а, 9-6,4ГЦ, 2Н), 1,23 (перекриття їі т, 9У-7,0Гц, 7Н), 0,68-0,60 (т, 2Н), 0,40-0,34 (т, 2Н). М5 (ЕБІ) (МАН) -292. (Ф) 128: 3-аміно((циклопропілметил)аміно|-М,М-діетилбензамід ка За загальною процедурою 2С 4-(циклопропілметил)аміно|-М,М-діетил-З-нітробензамід (1,00г) гідрогенують 24год. і одержують бажану сполуку (0,889г) у вигляді зеленокоричневої твердої речовини. Сирий продукт бо використовують у подальших операціях. "ЯН ЯМР (СО500): 5 6,72-6,78 (т, 2Н), 6,58 (а, У-8,4ГЦц, 1Н), 3,43 (рг 85, 4Н)з 2,99 (а, 9-6,4ГцЦ, 2Н), 1,18 (перекриття Бг Її і т, У-6,4Гц, 7Н), 0,59-0,52 (т, 2Н), 0,30-0,24 (т, 2Н). М5 (ЕБІ) (МАН) -262. 120: 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід
За загальною процедурою 200 (4-етоксифеніл)дацетилхлорид (0,109г, 0,547ммоль) додають до 65 5-аміно-4-(циклопропілметил)аміно|-М,М-діетилбензаміду (0,130г, 0,497ммоль) у оцтовій кислоті (2мл) і суміш перемішують при 902 протягом ночі. Після обробки сирий продукт очищують зворотно-фазовою ВТРХ і одержують бажану сполуку як сіль ТФК (0,042г, 1495) у вигляді масла. "Н ЯМР (0М8О-ав): 5 7,59 (й, 9-8,4ГЦ, 1Н)У, 7,30 (в, 1), 7,08 (а, 9-7,2Гц, 71Н), 6,91 (а, 0-92ГЦц, 2Н), 6,53 (а, У-84ГцЦ, 2Н), 4,14 (в, 2Н), 3,97 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 3,60 (а, 9У-6,4ГцЦ, 2Н), 3,04 (Бг 8, 2Н), 2,80 (рг 5, 2Н), 0,90 (ї, 9-64Гц, ЗН), 0,78 (рг т, 7Н), 0,10-0,03 (т, 4Н). М5 (Е5І) (М--Н)-406. Аналіз: обчислено для С о5НазіМаОон1,91ФК: С, 55,60; Н, 5,33; М, 6,75. Одержано: С, 55,51; Н, 5,25; М, 6,74.
Приклад 13: 1-(циклопропілметил)-2-((б-етокси-3З-піридин)метил/)-М,М-діетил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід 13А: (6б-етокси-3-піридиніл)/оцтова кислота
До розчину (б-хлор-З-піридиніл)оцтової кислоти (0,094г, 0,545ммоль) у ЕН (1,бмл) додають 3,1М ЕЮМа у
ЕЮН (0,7мл, 2,17ммоль) і реакційну суміш перемішують при 1002С 24год., після чого додають з надлишком Ман (6090-на дисперсія у маслі) разом з їмл ЕЮН і гріють при 1002С протягом 9бгод. Розчинник випарюють у вакуумі і залишок вносять у діетилетер (5мл). Органічну фазу промивають розбавленою НС (2х2мл) і розсолом (2мл), сушать над МаЗО), фільтрують і концентрують у вакуумі і одержують бажану сполуку (0,081г, 8290) у вигляді т блідокоричневої твердої речовини, яку використовують без подальшого очищення. "Н ЯМР (СОСІв): 5 10,06 (бБг 8, 1Н), 8,06 (в, 1Н), 7,55 (а, 9-9,2Гц, 1), 6,72 (а, 9-8,4ГЦ, 1), 4,30 (а, 9У-6,1ГцЦ, 2Н), 3,58 (8,2Н) 1,38 (, 9-8,0, ЗН). М5 (ЕБІ) (МАН) -182. 138: 1-(циклопропілметил)-2-((б-етокси-3-піридиніл)метилі|-М,М-діетил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід
До перемішаного розчину (б-етокси-З-піридиніл)оцтової кислоти (0,081г, 0,448ммоль) у ДМФ (2мл) додають
О-(7-азабензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронійгексафлуорфосфату (ГАТУ) (0,178г, 0,468ммоль) і ДІПЕА (0,15бмл, 0,895ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі ТОхвил. Додають
З-аміно-4-(циклопропілметил)аміно|-М,М-діетилбензамід (0,111г, 0,448ммоль) і суміш перемішують год. при кімнатній температурі. Суміш розбавляють Е(ЮАс (15мл), промивають насиченим Мансо з (8мл) і розсолом сч (вмл), сушать над Моз, і концентрують у вакуумі, одержуючи сирий амід, який використовують без подальшого очищення. о
Цей сирий інтермедіат розчиняють у оцтовій кислоті (бмл) і суміш гріють при 902 протягом ночі. Реакційну суміш концентрують і залишок вносять у Е(Ас (15мл). Органічну фазу промивають 1М Маон (2 хвмл) і розсолом (мл), сушать над Мо5О) і концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищують хроматографією на с
Зо Колонці силікагелю (2906 МеОонН/ЕЮАс) і одержують бажану сполуку (0,111г, 65965) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз): 5 8,05 (в, 1Н), 7,75 (в, 1Н), 7,49 (а, 9-8,4Гц, 1Н), 7,38-730 (т, 2Н), 6,68 (а, т
У-8,4ГЦ, 1), 4,32 (да, 9-7,2Гц, 9У-2,2ГЦ, 2Н), 4,25 (в, 2Н), 3,55 (рг 8, 2Н), 3,38 (рг 5, 2Н), 1,38 (4, їм. у-6,8Гц, 9У-2,0Гц, ЗН), 1,22 (бг в, 6Н), 1,12-1,03 (т, 1Н), 0,60-0,54 (т, 2Н), 0-33-0,28 (т, 2Н). М5 (ЕБІ) (МАН) -407. с
Аналіз: обчислено для Со4НовМАаОотО,2Н.О: С, 70,63; Н, 7,01; М, 13,73. Одержано: С, 70,83; Н, 7,50; М, 13,67.
Приклад 14: - 1-(2-(диметиламіно)етил|-2-(2-(4-етоксифеніл)етил|-М,М-діетил-1Н-бензимідазол-5-карбоксамід. 14А: 4-42-(диметиламіно)етил|аміно)-М,М-діетил-З-нітробензамід
За загальною процедурою 28 М,М-діетил-4-флуор-3-нітробензамід (0,534г, 2,22мМмоль) і «
М',М'-диметил-1,2-етандіамін (0,22мл, 2,02ммоль) перемішують при 859С 14год. Сирий продукт очищують З 10 розчиненням у 1М НОСІЇ і екстрагуванням ЕЇ 20 (2х15мл). Водну фазу доводять до рН 11 дією 5М Маон і с екстрагують СНЬСІ» (4х15мл). Об'єднані фази СНЬСІ» сушать над Ма5О;, фільтрують і концентрують у вакуумі з і одержують бажану сполуку (0,560г, 82965) у вигляді оранжевого масла. "Н ЯМР (СО500): 5 8,22 (а, У-2,8Гц, 1), 7,56 (аа, д-84Гуц, 9-2,8Гуц, 71), 7,09 (а, 9-8,4ГЦ, 1Н), 3,53-3,40 (перекриття Її, 9-6,4Гц, і Бг в, 6Н), 2,67 (І, 926,АГЦц, 2Н), 2,33 (в, 6Н), 1,22 (ї, 9-7,6Гц, 6Н). М5 (ЕБІ) (МАН) -309. -І 148: З-аміно-4-12-(диметиламіно)етилиаміно)-М,М-діетилбензамід
За загальною процедурою 2С 4-12-(диметиламіно)етил|аміно)-М,М-діетил-З-нітробензамід (0,560г, 1,82ммоль)
Ф гідрогенують Згол. і одержують бажану сполуку (0,531г) у вигляді зелено-коричневої твердої речовини. Сирий -і продукт використовують у подальших операціях. "Н ЯМР (СО8О0): 5 6,77, 6,76 (перекриття з і аа, У-6,4Гц, їх 50 34-2,0Гц, 2Н), 6,61 (а, 9-8,4ГцЦ, 1Н), 3,45 (рг 5, 4Н), 3,29 (5 9-64Гц, 2Н), 2,66 (ї 9-64ГцЦ, 2Н), 2,34 (в,
ЄН), 1,19 (рії, У-6,8Гц, 6Н). М5 (ЕБІ) (МАН) -279. с» 140: 1-(2-(диметиламіно)етиліц-2-(2-(4-етоксифеніл)етил/|-М,М-діетил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід
За загальною процедурою 13В змішують 3-(4-етоксифеніл)упропанову кислоту (0,0386г, 0,198ммоль), ГАТУ (0,0756г, О,199ммоль), ДІПЕА (0,047мл, 0,27ммоль), і 25 4-Д42-(диметиламіно)етилІаміно)-М,М-діетил-З-амінобензамід (0,0503г, 0,180ммоль). Сирий продукт очищують
ГФ) хроматографією на силікагелі (9:1 СНЬСІ»:МеонН) і одержують бажану сполуку (0,0284г, 3696). "Н ЯМР (СО300): 5 юю 7,64 (в, 1Н), 7,53 (а, 9-8,4Гц, 1), 7,29 (а, о-84Гц, тн), 7,06 (а, 0-84Гц, 2), 6,78 (а, 9-84ГцЦ, 2Н), 4,14 (5 9-8,0Гц, 2Н), 3,96 (а, 9У-7,2ГЦ, 2Н), 3,57 (рг 8, 2Н), 3,35 (рг 85, 2Н), 3,21-3,10 (т, 4Н), 2,43 (ї, во 4-7,6Гц, 2Н), 2,26 (в, 6Н), 1,34 (ї, 9-7,2Гц, ЗН), 1,26, 1,16 (2 перекриття Бг 5, 6Н). С ЯМР(СОЗО0): 5 174,03, 159,16, 158,09, 142,67, 136,55, 133,78, 132,24, 130,54, 122,10, 117,34, 115,65, 111,44, 64,43, 58,74, 45,80, 45,16, 42,64, 41,00, 34,46, 30,53,15,18, 14,43, 13,12. М5 (Е5І) (МАН) -437. Сіль НСІ готують з ЕБО, як білу тверду речовину після ліофілізації. Аналіз: обчислено для С 26НзеМ4О».2,8НСІ.2,2Н50: С, 54,00; Н, 7,53; М, 9,69. Одержано: С, 54,12; Н, 7,53; М, 9,36. 65 Приклад 15: 1-(циклопропіл. метил)-2-(2-(4-етоксифеніл)етил|-М,М-діетил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід.
За загальною процедурою 13В змішують 3-(4-етоксифеніл)упропанову кислоту (0,0409г, 0,211ммоль), ГАТУ (0,0801г, 0,211ммоль), ДІПЕА (0,05Омл, 0,29ммоль), і З-аміно-4-((циклопропілметил)аміно|-М,М-діетилбензамід (0,0500г, 0,191ммоль). Сирий продукт очищують колонною хроматографією (19:11 СНЬСІ»:Меон) і одержують бажану сполуку (0,0457г, 5790). "Н ЯМР (СО3О0): 5 7,64 (в, 1Н), 7,55 (а, 9-84Гуц, 1Н), 7,27 (а, У-84ГЦ, 1), 7,08 (а, 2-8,4Гц, 2), 6,77 (а, -84Гц, 2), 3,97 (а, 9-7,2ГЦ, 2Н), 3,95 (а, 9У-6,8ГцЦ, 2Н), 3,57 (бБбг в, 2Н), 3,34 (рг 8, 2Н), 3,23-3,07 (т, 4Н), 1,34 (5 7-6,4ГЦ, ЗН), 1,36-1,02 (надіарріпд 2 х Бг 8 і т, 7Н), 0,55-0,46 (т, 2Н), 0,40-0,3532 (т, 23). С ЯМР (СО5О0): 5 174,08, 159,08, 157,72, 142,60, 136,95, 133,70, 132,03, 130,46, 121,97, 117,21, 115,59, 111,83, 64,41, 48,69, 45,15, 40,98, 34,38, 30,54, 15,18, 14,43, 70.13.12, 12,15, 4,54. М5 (ЕВІ) (МАН) -420. Сіль НСІ готують з ЕБО, як білу тверду речовину після ліофілізації.
Аналіз: обчислено для СобНазМаО»-1,0НСІ.0,8Н.О: С, 66,38; Н, 7,63; М, 8,93. Одержано: С, 66,35; Н, 7,60; М, 8,81.
Приклад 16: 2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1-ізопентил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід 16А: М,М-діетил-4-(ізопентиламіно)-3-нітробензамід 12 За загальною процедурою 28 М,М-діетил-4-флуро-3-нітробензамід (1,077г, 4,4в8ммоль) і З-метил-1-бутанамін (0,68мл, 5,83ммоль) перемішують при 8592 14год. і одержують бажану сполуку (1,425г) у вигляді оранжевого масла. Сирий продукт використовують у подальших операціях. "Н ЯМР (СО5О0): 5 8,22 (д, 9-2,0ГЦц, 1Н), 7,56 (аа, 0-9,2Гц, 9У-2,0Гц, 1), 7,09 (а, 9-9,2ГЦ, 1Н), 3,52-3,40 (рг т, 6Н), 1,83-1,72 (т, 1Н), 1,64 (а, 9У-7,6Гц, 20. 2Н), 1,23 (Б У-7,6Гу, 6Н), 1,01 (а, У-6,8Гц, 6Н). М (ЕІ) (МН) -308. 168: З-аміно-М,М-діетил-4-(ізопентиламіно)бензамід
За загальною процедурою 2С М,М-діетил-4-(ізопентиламіно)-3-нітробензамід (1,425г, 4,64ммоль) гідрогенують 41год. і одержують бажану сполуку (1,312г) у вигляді синьої твердої речовини. Сирий продукт використовують у подальших операціях. "Н ЯМР (СбО0500): 5 6,78-6,74 (т, 2Н), 6,58 (а, 9У-8,4Гц, 1Н), 3,45 (Бг в, 4Н), 3,17 (, Га дт7,6ГЦ, 2Н), 1,83-1,72 (т, 1Н), 1,59 (а, 9У-12Гц, 2Н), 1,19 (5 9-6,4Гуц, 6Н), 0,98 (а, 9-6,4Гц, 6Н). М5 (Е5І) (5) (МАН) -278. 162: 2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1-ізопентил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід
За загальною процедурою 13В змішують (4-етоксифеніл)оцтову кислоту (0,110г, О0,612ммоль), ГАТУ (0,233Гг, 0О,б1їммоль), ДІПЕА (0,1бмл, О,8бммоль), і З-аміно-ІМ,М-діетил-4-(ізопентиламіно)бензамід /(0,154г, со 0,55бммоль). Сирий продукт очищують колонною хроматографією (19:11 СНоСІ»:Меон) і одержують бажану « сполуку (0,211г, 9095). "Н ЯМР (СО3О0): 5 7,67 (в, 1Н), 7,50 (9, 9У-8,4Гуц, 1Н), 7,30 (да, У-8,4Гц, 9У-2,0Гц, 1), 7,16 (а, 9-9,2Гц, 2Н), 6,86 (а, 9-84Гц, 2Н), 4,28 (в, 2Н), 4,12 (т, 2Н); 3,98 (а, 9У-7,6Гц, 2Н), 3,57 - (рге, 2Н), 3,34 (рг 85, 2Н), 1,62-148 (т, 1Н), 1,34 (ї, 0-7,6Гуц, ЗН), 1,36-1,07 (перекриття 2 х Ббг 5 і т, «я 5Н), 0,88 (а, 9-6,8Гц, 6Н). М5 (Е5І) (МН) -422. Аналіз: обчислено для О26На5Ма5О»-1,7ТФК.02НьЬО: С, 57,05; 39 Н, 6,04; М, 6,79. Одержано: С, 57,11;Н, 6,09; М, 6,69. ї-
Приклад 17: 2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1-(4-піримідинілметил)-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід 17А: М,М-діетил-З-нітро-4-(4-піридинілметил)аміно|бензамід «
За загальною процедурою 2В М,М-діетил-4-флуор-3-нітробензамід (0,272г, 1,13ммоль) і 4-піридинілметанамін -о 70 (О01їмл, 1,12ммоль) перемішують при кімнатній температурі 87год. Сирий продукт очищують, колонною с хроматографією (10095 ЕІОАс, 9:1 СНЬСІ»:Меон) і одержують бажану сполуку (0,181г, 60965). "Н ЯМР (СО3500): 5 з 8,49 (а, 9-64Гц, 2Н), 8,27 (а, 9О-2,8ГЦ, 71), 7,50-7,42 (т, ЗН), 6,87 (а, 9-84ГЦ, 1Н), 4,77 (в, 2Н), 3,44 (Ьг 5, 4Н), 1,21 (Її, 9-7,2Гц; 6Н). М5 (Е5І) (МАН) -329. 178: З-аміно-М,М-діетил-((4-піридинілметил)аміно|бензамід -І За загальною процедурою 2С М,М-діетил-3-нпро-4-((4-піроидинілметил)-аміно|бензамід (0,181г, О0,551ммоль) гідрогенують 20год. і одержують бажану сполуку (0,172г) у вигляді в'язкого коричневого масла. Сирий продукт
Ф використовують у подальших операціях, "Н ЯМР (СО500): 5 8,45 (й, 9-6,8Гц, 2), 7,46 (й, 9-64Гц, 2Н), -і 6,79 (а, ю-2,0Гуц, 1Н), 6,64 (аа, 0-7,2гц, 9-2,0Гу, 1Н), 6,36 (а, 9-84ГЦ, 1), 4,51 (з, 2Н), 3,42 (рів, 4Н), їз 20 1,17 (Би, 6Н). М5 (Е5І) (МАН) -299 17С: 2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-1-(4-піридинілметил)-1Н-бензимідазол-5-карбоксамід. с» За загальною процедурою 13В змішують феніл)оцтову кислоту (0,0364г, 0,202ммоль), ГАТУ (0,0768Гг, 0,202ммоль), ДІПЕА (0,048мл, 0,28ммоль), і 3- аміно-М,М-діетил-4-К(4-піридинілметил)аміно|бензамід (0,0548Гг,
О,184ммоль). Сирий продукт очищують зворотно-фазовою НРІ С (градієнт: 10-50956 СНЗСМ у Н2О) і одержують бажану сполуку (0,0459г, 3690) як сіль ТФК. Цей матеріал ліофілізують з Н.оО/діоксану і одержують білу тверду
Ф! речовину. "Н ЯМР (СО5О0): 5 8,60 (Бг 8, 2Н), 7,87 (в, 1Н), 7,70 (а, 9У-8,4Гц, 1Н)з 7,52 (да, У-8,4Гц, У-2,0Гц, 1Н), юю 7,42 (а, 0-56Гц, 2), 7,13 (а, 9-8,4Гц, 2Н), 6,71 (а, 9-9,6ГцЦ, 2Н), 6,06 (в, 2Н), 4,54 (з, 2Н), 3,93 (а,
У-7,2Гц, 2Н), 3,59 (Бг 8, 2Н), 3,31 (рг 8, 2Н), 1,35 (ії, 7-6,8Гц, ЗН); 1,38-1,04 (2 х г в, 6Н). М5 (ЕБІ) (МАН) -443.
Аналіз: обчислено для С27НаоМАО».2,11ФК.0,8Н.Т: С, 53,81; Н, 4,88; М, 8,04. Одержано: С, 53,74; Н, 4,89; М, 8,07. бо Приклад 18: 2-(4-етоксибензоїл)-М,М-діетил-1-ізопентил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід
Мпо» (0,641г, 7,37мМмоль) додають Кк! перемішуванням до розчину 2-(4-етоксибензилл)-М,М-діетил-1-ізопентил-1Н-бензімідазол-5-карбоксаміду (0,211г, 0,500ммоль) у сухому в діоксані (А4Амл) у атмосфері нітрогену. Реакцію розігрівають 509С. Через б4ігод. додають ще МпО» (0,600Гг, 6,9Оммоль) і гріють при 502С ще 24год., після чого охолоджують до кімнатної температури, розбавляють СН осі»
і фільтрують через діатомову землю. Тверді речовини промивають додатковим СНоСі» і фільтрат концентрують, одержуючи сирий продукт. Очищення колонною хроматографією (1:11 ЕЮдс:гептан) дає бажану сполуку (0,139г, 64965) у вигляді в'язкого безбарвного масла. "Н ЯМР (СО50О0): 5 8,19 (а, У-9,6Гц, 2Н), 7,83 (в, 1), 7,72 (а, 2-8,4ГЦц, 1Н), 7,48 (аа, о-84Гц, 9У-1,6Гц, 1), 7,01 (а, 0-9,2Гц, 2Н), 4,53 (аа, 9-7 ,6Гц,
У-7,2ГЦ, 2Н), 4,13 (а, 9У-64ГЦц, 2Н), 3,58 (рге, 2Н), 3,36 (ргв, 2Н), 1,78-1,70 (т, 2Н), 1,72-1,56 (т, 1Н), 1,41 (5 9-7,2Гц, ЗН), 1,34-1,10 (2 х Бг в, 6Н), 0,94 (а, У-6,8Гц, 6Н). ЗС ЯМР(СОЗОБ): 5 185,72, 173,32, 165,47, 149,57, 142,00, 137,18, 134,65, 133,57, 130,19, 124,88, 119,93, 115,31, 112,75, 65,10, 45,12, 44,94, 41,00, 40,13, 27,18, 22,79, 14,99, 14,46, 13,12. М5 (ЕБ5І) (МН) -436. Аналіз: обчислено для С о6НазМаОз.0,5НьО0: С, 70 70,24; Н, 7,71; М, 9,45. Одержано: С, 70,40; Н, 7,64; М, 8,97.
Приклад 19: 2-(4-етоксибензоїіл)-М,М-діетил-1-ізопентил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід
Реагент Лоусона (0,0963Гг, О,23в8ммоль) додають з перемішуванням до розчину 2-(4-етоксибензоїл)-М,М-діетил-1-ізопентил-1Н-бензімідазол-5-карбоксаміду (0,0451г, 0,104ммоль) у сухому 12 толуоле (бОмл) у атмосфері нітрогену. Реакцію гріють під зворотним холодильником протягом 0,5год., охолоджують до кімнатної температури і концентрують. Залишок очищують колонною хроматографією (3:1 гексани: ЕІОАс) і одержують бажану сполуку (0,0137г, 29965) у вигляди склоподібної жовтої твердої речовини. "Н
ЯМР (20500): 5 8,19 (а, 9У-9,2Гц, 2), 7,67 (а, 9-84ГцЦ, 1Н), 7,64 (в, 1Н), 7,36 (а, 9-8,4ГЦ, 1), 7,06 (а,
У-9,2Гц, 2Н), 4,55 (аа, 9У-8,4Гуц, 9-7,2Гц, 2Н), 4,17 (а, 9-7,6Гц, 4Н), 3,53 (а, 9-Н,бГц, 2Н), 1,80-1,71 (т, 2Н), 1,71-1,58 (т, 1Н), 1,44 (ї, 9-7,6Гц, ЗН), 1,41 (5, ,7-7,6Гц, ЗН), 1,17 (6 9-1,6Гц, ЗН), 0,97 (9, У-6А Гц, 6Н).. ЗсС
ЯМР (20500): 5 201,23, 185,95, 165,57, 149,55, 141,87, 141,18, 136,28, 134,64, 130,31, 124,56, 118,20, 115,41, 112,36, 65,15, 47,48, 44,89, 40,18, 27,20, 22,77, 14,95, 14,07, 11,44. М5 (ЕБІ) (МАН) -452. Аналіз: обчислено для СобНаззМа3О25.0,3НьО: С, 68,33; Н, 7,41; М, 9.,19. Одержано: С, 68,44; Н, 7,52; М, 9,01. Га
Приклад 20:
М-циклогексил-1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-М-метил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід о 20А: 4-(циклопропілметил)аміно|-З-нітробензонітрил
За загальною процедурою 28 7ЗЗмг (4,42ммоль) 4-флуоро-З-нітробензонітрил у 80906-му водному етанолі (20мл) додають до циклопропілметиламіну (377мг, 5,Зммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішуютьпри «о 602С Згод. перед обробкою. Сирий продукт (920мг, 9695) використовують без подальшого очищення у наступній « операції. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 8,52 (з, 1Н), 8,51-8,47 (р, 1Н), 7,59 (а, 9-84Гц, 1), 6,90 (а,
У8,АГЦ, 1Н), 3,22-3,20 (т, 2Н), 1,25-1,15 (т, 1Н), 0,73-0,59 (т, 2Н), 0,42-0,35 (т, 2Н). М5 (ЕБІЦ2 х (МАН) 1:46. - 208: З3-аміно-4-((циклопромілметил)аміно|бензонітрил Ге)
За загальною процедурою 2С сирий 4-(циклопропілметил)аміно)|-З-нітробензонітрил (920мг, 4,24ммоль) 3о гідрогенують 2год. (Зб5фунт/кв. дюйм - 2,45ат) у 40мл ЕІЮАс і одержують 75О0мг сирого продукта (9590), який - використовують без подальшого очищення у наступній операції. М5 (Е5І) (МАН) -188. 20С: 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-карбонітрил
За загальною процедурою 20 щойно приготовлений (4-етоксифеніл)ацетилхлорид (з 793мг кислоти, 4,4 « ммоль) і сирий З-аміно-4-(циклопропілметил)аміно|бензонітрил (75О0мг, 4,0їммоль) гріють у оцтовій кислоті -о 70 (НОАс) протягом ночі. Після обробки сирий залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю і с одержують чистий продукт (1,04г, 7895) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 5 8,08 з (в, 1), 7,50 (а, 9-84Гуц, 1), 7,38 (а, 0-84ГЦ, 1), 7,14 (а, 0-8,4Гц, 2Н), 6,84 (а, 9-8,4ГцЦ, 2Н), 4,29 (в, 2Н), 4,01 (а, 9-7,6ГцЦ, 2Н), 3,96 (а, 9-7,6ГЦ, 2Н), 1,39 (5 9-7,6Гц, ЗН), 1,04-1,00 (т, 1Н), 0,58-0,53 (т, 2Н), 0,29-0,25 (т, 2Н). М5 (ЕБІ) (МЕН) 332. Аналіз. Со1НоїМа0.0,1Н20: С, 75,50; Н, 6,41; М, 12,61. Одержано: -І С, 75,76; Н, 6,72; М, 12,45. 200: 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-карбонова кислота. б До розчину 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-карбонітрилу (500мг, 1,51ммоль) у -І 171 ЕФН':НоО (1бмл) додають КОН (3З8мг, 6,04ммоль). Суміш витримують під зворотним холодильником Збгод. і підкислюють 1М НСЇ до рН 6,0, осад збирають фільтруванням і одержують білу тверду речовину (520мг, 99960), ве яку використовують без подальшого очищення. Аналітично чисту сполуку одержують рекристалізацією з сю» ЕЮН:НЬО. "Н ЯМР (400МГц, СО500): 5 8,25 (з, 1Н), 7,89 (а, 9У-8,4ГЦц, 1Н), 7,47 (а, 9-84Гуц, 1Н), 7,18 (а,
У-8,2Гц, 2Н), 6,82 (й, 9-8,2ГЦ, 2Н), 4,28 (в, 2Н), 4,06 (а, 9-6,8Гц, 2Н), 3,89 (а, 9У-7,6Гц, 2Н), 1,32 (ї,
У-7,6Гц, ЗН), 1,06-0,92 (т, 1Н), 0,50-0,48 (т, 2Н), 0,32-0,26 (т, 2Н). М5 (ЕБ5І) (МАН) -351. Аналіз: обчислено для 29 С24Но2М2Оз.0,7НСЇІ: С, 67,09; Н, 6,09; М, 7,45. Одержано: С, 66,98; Н, 6,31; М, 7,09.
ГФ) 20Е: М-циклогексил-1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-М-метил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід 1-(циклопропілметил-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-карбонову кислоту (вОмг, 0,228ммоль) ді розчиняють у ДМФ (2мл) і додають ГАТУ (104мг, 0274ммоль) і потім ДІПЕА (48мкл, 0,274ммоль). Після перемішування протягом 1О0хвил. додають циклогексилметиламін (0,45бммоль) і суміш перемішують протягом 60 ночі. Суміш розбавляють ЕЮАс (50мл), промивають насиченим Мансо з (2х10мл) і НО (2х10мл), сушать над
Ма5О, і концентрують, одержуючи амід. Сирий залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю і одержують чистий продукт, який обробляють розчином 1М НСЇ у діетилетері для одержання солі НСІ у вигляді білої твердої речовини (9Змг, 7895). "Н яЯМР (400МГц, с0500): 5 7,66 (в, 1Н), 7,58 (а, 9У-8,0Гц, 1), 7,30 (а, в У-8,0ГцЦ, 71), 7,16 (а, ю9-8,6Гц, 2Н), 6,84 (а, 2-8,6ГЦ, 2Н), 4,30 (в, 2Н), 4,10-4,04 (т, 5Н), 3,96 (а,
У-7,6ГЦ, 2Н), 3,66-3,54 (т, 1Н), 1,90-1,50 (т, ТОН), 1,33 (ї, 2-7,6Гц, ЗН), 1,10-0,98 (т, 1Н), 0,50-0,42 (т,
2Н), 0,32-0,27 (т, 2Н). М5 (Е5І) (М-Н) -446. Аналіз: обчислено для С о8На5МаО»-2,2НСІ: С, 63,96; Н, 7,13; М, 7,99. Одержано: С, 64,11; Н, 7,24; М, 7,73.
Приклад 21: 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-5-(1-піролідинілкарбоніл)-1Н-бензімідазол
За загальною процедурою 20Е 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-карбонову кислоту (8Омг, 0,228ммоль) розчиняють у ДМФ (2мл) і додають ГАТУ (104мг, 0,274ммоль) і потім ДІПЕА (48мл, 0,274ммоль). Після перемішування (1Омін) додають піролідин (0,45бммоль) і суміш перемішують протягом ночі.
Сирий залишок після обробки очищують хроматографією на колонці силікагелю і одержують чистий продукт, 70 який обробляють 1М розчином НСЇ розчином у діетилі для одержання солі НОСІ у вигляді твердої речовини (82мгГ, 7995). "НН ЯМР (400МГц, СО5О0): 5 7,85 (в, 1Н), 7,59 (а, 9-8,6ГЦ, 1), 7,48 (а, уУ-8,6Гц, 1Н), 7,18 (а,
У-8 гц, 2Н), 6,87 (а, 9-8,1ГцЦ, 2Н), 4,32 (в, 2Н), 4,07 (а, 9-6,8Гц, 2Н), 4,00 (а, 9У-7,6ГцЦ, 2Н), 3,64 (ї,
У-7,2ГЦ, 2Н), 3,53 ( 9-7,2ГЦ.2Н), 2,06-1,96 (т, 2Н), 1,96-1,85 (т, 2Н), 1,36 (5 -7,6Гц, ЗН), 1,10-1,04 (т, 1Н), 0,52-0,46 (т, 2Н),0,34-0,28 (т, 2Н). М5 (ЕБІ) (МАН) -404. Аналіз: обчислено для СоБНооМаО».-1,5НСЇ: С, 65,53; Н, 6,71; М, 9,17. Одержано: С, 65,48; Н, 6,77; М, 8,75.
Приклад 22: 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-5-(1-піролідинілкарботіоніл)-1Н-бензімідазол
До розчину вільної бази 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-5-(1-піролідинілкарбоніл)-1Н-бензімідазол (Приклад 21, з вОмг 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-карбонової кислоти) у піридині (2мл) додають Розв (507мг, 1,14ммоль). Суміш гріють при 1002 24год. і охолоджують до кімнатної температури.
Після декантування надосадну рідину концентрують і залишок розбавляють ЕЮАс (20мл), промивають 1М Маон (2х1Омл) і НьЬО (2х10мл). Органічний шар сушать над Мо5О); і випарюють. Сирий залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю і одержують масло (59мг, 6295 для 2 операцій). "Н ЯМР (400МГЦ, сч
С03О0): 5 7,70 (в, 1Н), 7,39 (а, 9-5.0 Гу, 1Н), 7,28 (а, 9-8,0Гц, 71Н), 7,12 (а, уУ-84Ггу, 2Н), 6,81 (а,
У-84ГЦ, 2Н), 4,27 (в, 2Н), 4,08-3,95 (т, 4Н), 3,89 (а, 9-68ГЦ, 2Н), 3,57 (5 9-7,2ГцЦ, 2Н), 2,14-2,03 (т, і) 2Н), 2,00-1,92 (т, 2Н), 1,38 (ї, 9-7,2Гц, ЗН), 1,06-0,98 (т, 1Н), 0,54-0,48 (т, 2Н), 0,28-0,22 (т, 2Н). М5 (Е5І) (МАН) -420.
Приклад 23: со 1-(циклопропілметилі)-2-К(5-етокси-2-піридиніл)метил|-5-(1-піролідиніл-карбоніл)-1Н-бензімідазол 2ЗА: |5-(бензилокси)-2-піридиніл|іоцтова кислота М
До розчину 1,45г (6б,4бммоль) (|5-(бензилокси)-2-піридиніліацетонітрилу (одержаного у опер. б з |- б-метил-З-пірилинолу |див. МУ.М. СоіеріємувКі і О.Т. МУгобреї, Ви. Рої. Асай. Зсі., 1990, 38, 17) у Меон (У9мл) додають 2595- Маон (Змл). Реакційну суміш перемішують під зворотним холодильником протягом 48год. Після о охолодження більшу частину МеОН видаляють у вакуумі, додають воду (1Омл) і водний розчин промивають - діетилетером (2х1Омл) і потім підкислюють (рН - 6,0). Суміш екстрагують ЕЮАс (Зх20мл), сушать над Мо5зоО, і концентрують, одержуючи блідожовті кристали (1,4г, 89905). М5 (ЕІ) (МАН) 244. 238: 2-Ц5-(бензилокси)-2-піридиніл|метил)-1-(циклопропілметил)-1Н-бензімідазол-5-карбонітрил «
За загальною процедурою 13В Збомг (1,4в8ммоль) |5-(бензилокси)-2-піридиніл|оцтової кислоти з'єднують з З-аміно-4-((циклопропілметил)аміно|-бензонітрилом, використовуючи ГАТУ. Цей інтермедіат гріють у НОАс - с (20мл) при 902С протягом ночі. Після концентрації сирий залишок очищують хроматографією на силікагелі і "» одержують чистий продукт (23Омг, 4095 за 2 операції) у вигляді масла. М5 (ЕБІ) (МАН) -395. " 23С: 1-(циклопропілметил)-2-((5-гідрокси-2-піридиніл)метил/|-1Н-бензімідазол-5-карбонітрил
До розчину 2-Ц5-(бензилокси)-2-піридиніл|метил)-1-(циклопропілметил)-1Н-бензімідазол-5-карбонітрилу (200мг, 0,51іммоль) у ЕЮН (10мл) додають 1095 Ра/С (20мг). Суміш гідрогенують протягом ночі (40фунт/кв. дюйм - - 2,ват). Після фільтрування і концентрування одержують сирий продукт у вигляді блідожовтого масла (120мг, (Ге) 7790), яке використовують без подальшого очищення. М5 (Е5І) (МАН) -305. 230: 1-(циклопропілметил)-2-(5-етокси-2-піридил)метил/|-1Н-бензімідазол-5-карбонітрил і До розчину 1-(циклопропілметил)-2-(5-гідрокси-2-піридиніл)метил)|-1Н-бензімідазол-5-карбонітрилу (120Омг, т» 50 0,394ммоль) у ОМ5О (мл) додають МеОМа (25906-й у Меон/0,47ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ЗОхвил. МеоН видаляють у вакуумі і додають ЕК (0,47ммоль). Суміш перемішують при сю» : це й . кімнатній температурі протягом ночі, розчин розбавляють НО (10мл), екстрагують ЕЮАс (2х20мл), промивають
НьЬО (2х10мл) і сушать над Мо5О,. Залишок після випарювання очищують хроматографією на колонці силікагелю і одержують чистий продукт у вигляді масла (84мг, 6495). "Н ЯМР (400МГц, СОСІ»): 5 8,19 (4, 3У-3,ОГЦ, 7Н), 8,04 (в, 1Н), 7,49 (а, 9-8,4Гц, 1), 7,42 (а, 9-84ГцЦ, 1), 7,24 (а, о-8,8Гц, тн), 7,13 (аа, (Ф, У-10,0Гц, 9У-2,8ГЦ, 1Н), 4,47 (в, 2Н), 4,15 (а, 9-6,8Гц, 2Н), 4,04 (ад, 9-7,0ГЦ, 2Н), 1,41 (5 9-7,0Гц, ЗН), іме) 1,14-1,08 (т, 1Н), 0,60-0,54 (т, 2Н), 0,36-0,30 (т, 2Н). М5 (Е5І) (МАН) -333. 23Е: 1-(циклопропілметил)-2-((5-етокси-2-піридиніл)метилІ|-1Н-бензімідазол-5-карбонова кислота. во До розчину /1-(циклопропілметил)-2-((5-етокси-2-піридиніл)метил|-1Н-бензімідазол-5-карбонітрилу (40Омг, 120Зммоль) у 1:11 ЕЮН:НЬО (12мл) додають КОН (269мг, 4,8ммоль). Суміш витримують під зворотним холодильником Збгод. і підкислюють 1М НСЇ до рН-6,0, осад (397мг, 9495) використовують у подальшій операції без подальшого очищення. М5 (Е5І) (М-Н) -352. 2З3Е: 1-(циклопропілметил)-2-((5-етокси-2-піридиніл)метил|-5-(1-піролідиніл-карбоніл)-1Н-бензімідазол. 65 За загальною процедурою 20Е, 1-(циклопропілметил)-2-((5-етокси-2-піридиніл)-метил|-1Н-бензімідазол-5-карбонову кислоту (8Омг, 0,228ммоль)
розчиняють у ДМФ (2мл) і додають ГАТУ (104мг, 0,274ммоль) додають і потім ДІПЕА (48мл, 0,274ммоль). Після перемішування (1Охвил.) додають піролідин і суміш перемішують протягом ночі. Сирий залишок після обробки очищують, використовуючи зворотно-фазову препаративну ВТРХ, і одержують сіль ТФК у вигляді білої твердої речовини (42мг, 3790). "Н ЯМР (400МГц, СО30О0): 5 8,18 (0, 9-2,8ГЦ, 1Н), 7,98 (а, 9-9,2Гц, 1Н), 7,87 (в, 1), 7,72 (аа, 0-9,2Гц, 9У-2,0Гц, 1), 7,52 (9, 9-9,2Гц, тн), 7,46 (аа, 90-92Гуц, 9У-2,8ГЦ, 1Н), 4,89 (в, 2Н), 4,443 (а, 9-6,8ГЦц, 2Н), 4,09 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 3,60 (5 9У-7,6ГцЦ, 2Н), 3,44 (5 9-7,6ГЦ, 2Н), 2,02-1,94 (т, 2Н), 1,92-1,86 (гл, 2Н), 1,37 (5, 9-7,2ГЦ, ЗН), 1,30-1,22 (т, 1Н), 0,64-0,58 (т, 2Н), 0,48-0,44 (т, 2Н). МБ (ЕБІ) (МАН) -405. Аналіз: обчислено для С24НовМ4О».0,8ТФК.0,2НьО: С, 55,32; Н, 5,12; М5 9,49. Одержано: С, 55,30; 70. Н, 4,91; М, 9,23.
Приклад 24: 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-5-(4-морфолінілметил)-1Н-бензімідазол 24А: 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-карбальдегід
До розчину 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-карбонітрилу (0,049г, 0,149ммоль) у 75 5ОФфо-ій водній мурашиній кислоті (їмл) додають каталітичну кількість ніселю Рейні (5095-а суспензія у воді) і суміш гріють при 9092 бгод., суміш фільтрують через діатомову землю і промивають ЕАс. Розчинник випарюють у вакуумі і залишок вносять у ЕІЮАс (5мл). Органічну фазу промивають 1М Масон (2х2мл) і розсолом (2мл), сушать над М950,, фільтрують і концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищують хроматографією на колонці силікагелю (4095 ЕКАс/гексани) і одержують бажану сполуку (0,041г, 8295) у вигляді білої твердої речовини. ТН яЯМР (ацетон-дв): 5 10,16 (5, 1Н), 8,29 (в, 1Н), 7,90 (а, 9-84Гу, тн), 7,76 (а, 9-84Гц, 1), 7,34 (а, ю-8,4Гц, 2Н), 6,94 (а, 9-84ГцЦ, 2Н), 4,44 (в, 2Н), 4,24 (а, 2-6А Гц, 2Н) 4,07 (9, У-6,8ГцЦ, 2Н), 1,40 (Б 9-7,ОГц, ЗН), 1,27-1,14 (т, 1Н), 0,58-0,49 (т, 2Н), 0,48-0,38 (т, 2Н). МО(ЕБІХМ'АН) -335. 248: 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-5-(4-морфолінілметил)-1Н-бензімідазол сч
До розчину 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-карбальдегіду (0,077г, 0,231ммоль) і оцтової кислоти (0,135мл, 0,23бммоль) у ТГФ (0,25мл) додають тріацетоксиборгідрид натрію (0,245г, 0268ммоль) (о) і суміш перемішують при кімнатній температурі бгод. Додають воду (2мл) і 1М НОЇ (5мл) і суміш перемішують 1бхвил. перед промиванням ЕЮАс (2 хбмл). Водний шар підлужують 5М Маон (Ббмл) і екстрагують ЕЮАс (Зх1Омл). Об'єднані органічні фази промивають розсолом (5мл), сушать над Ма5О,, фільтрують і концентрують со зо У вакуумі. Сирий продукт очищують хроматографією на колонці силікагелю (595 Меон/ЕЮАс) і одержують бажану сполуку (0,0445г, 4795), яку розчиняють у 1М НСЇ у діетилетері і одержують після випарювання - розчинника сіль НСІ у вигляді масла. "Н ЯМР (вільна основа, СОСІз): 5 7,68 (в, 1Н), 728-7,23 (т, 2Н), 7,14 ч- (а, о-8,4Гц, 2Н), 6,81 (а,0-8,4ГЦц, 2Н), 4,26(85, 2Н), 3,98 (а, 9У-7,2Гц, 2Н), 3,88 (а, 6,4Н), 3,72-3,65 (т, 4Н) 3,63 (8, 2Н), 2,53-2,44 (т, 4Н), 1,38 (1 9-8,6ГЦ, ЗН), 1,07-1,00 (т, 1Н), 0,53-0,48 (т, 2Н), 0,29-0,22 (т, ї-о 2Н). М5 (ЕБІ) (МАН) -406. -
Приклад 25: 1-1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-іл|іетанон 25А: 1-(11-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-іл|іетанол «
До розчину 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-карбальдегіду (2,32г, 6,94ммоль) у
ТГФ (бОмл) при 02С додають ЗМ метилмагнійбромід у ТГФ (13,9мл, 41,7ммоль) і суміш перемішують при 022 90 ші с хвил. Додають воду (5Омл) і суміш перемішують 1Охвил. перед екстрагуванням ЕЮАс (З х1ООмл). Об'єднані "» органічні фази промивають розсолом (50мл), сушать над Мао5О),, фільтрують і концентрують у вакуумі. Додають " СНоСІ» (мл), одержану суспензію фільтрують, тверду речовину промивають СНоСі» (2мл), сушать і одержують бажану сполуку (1,915г, 79965) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІВ): 5 7,74 (в, 1Н), 7,31 (8, 2Н), 395 7,12 (а, о-8,4Гц, 2Н), 6,79 (а, 9-5.0 Гц, 2Н), 5,03 (а, 9-6,3ГцЦ, 2Н), 4,27 (в, 2Н), 3,98 (а, У-6,8Гц, 2Н) їв. 3,90 (а, 9-64112, 2Н), 2,33 (рг 8, 71), 1,56 (а, 9-64Гц, ЗН), 1,38 (ї 9-7,0ГЦ, ЗН), 1,05-0,99 (т, 1Н),
Ге) 0,53-0,48 (т, 2Н), 0,26-0,23 (т, 2Н). М5 (ЕБІ) (МАН) -35,1. Аналіз: обчислено для С 22НовМоО»: С, 75,40; Н, -1 7,48; М, 7,99. Одержано: С, 75,22; Н, 7,32; М, 7,99. 258: 1-1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-іл|ївтанон т. До суміші /1-1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-іліюетанолу (1,35г, 3,8бммоль), «с» М-метилморфолін-М-оксиду (0,497г, 4,24ммоль) і 4А молекулярних сит (2,0г) у СН 2Сі» (1Омл) додають перрутенат тетрапропіламонію (0,068г, 0,193ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі 9Охвил.
Додають М-метилморфолін-М-оксид (0,124г, 1,0бммоль) і ацетонітрил (мл) і суміш перемішують при кімнатній 5 температурі протягом ночі. Розчинник концентрують у вакуумі і сирий продукт очищують хроматографією на колонці силікагелю (30956 ЕТОАс/гексани до 6095 ЕАс/гексани) і одержують бажану сполуку (0,880г, 6590). у
Ф) вигляді білої твердої речовини. ІН яЯМР (СОСІ5): 5 8,34 (8, 1Н), 7,94 (аа, 9-84Гу, 9-2,0Гу, 1), 7,35 (а, ка У-84Гц, 1), 7,15 (а, у-84Гц, 2Н), 6,91 (аа, 9-64Гц, 9У-2,0ГЦ, 2Н), 4,29 (в, 2Н), 3,98 (а, 9У-1,2Гц, 2Н) 3,41 (9, У-6,8Гц, 2Н), 2,67 (в, ЗН), 1,38 (ї, 9-7,0Гц, ЗН), 1,07-1,00 (т, 1Н), 0,55-0,51 (т,-2Н), 0,29-0,26 (т, 2Н). С 6бо ЯМР(СОСІз): 5 198,71, 159,01, 156,43, 143,29, 140,01, 132,68, 130,44, 128,67, 123,50, 121,95, 115,83, 110,73, 64,38, 49,23, 34,63, 27,63, 15,76, 11,99, 5,20. М5 (ЕБІ) (МН) -349. Аналіз: обчислено для
Сон М.О.0,1Нь»о: С, 75,44; Н, 6,96; М, 8,00. Одержано: С, 75,48; Н, 7,13; М, 8,01.
Приклад 26:
Метил-1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-ілкарбамат бо 26А: Метил-4-флуор-3-нітрофенілкарбамат
До перемішаного розчину 4-флуор-3-нітроаніліну (10,30г, 65,97ммоль), ДІПЕА (15,00Омл, 86,11ммоль) у СНЬСЇІ»
(15О0мл) додають краплями метилхлорформат (6,86г, 72,59ммоль) при 02С. Реакцію залишають досягти кімнатної температури і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляють СН 2Сі» (100мл), промивають ЗМ НСЇ (5Омл), розсолом (20мл) і сушать над сульфатом натрію. Видалення розчинника дає сирий
Ккарбамат у вигляді світлокоричневої твердої речовини (13,03г, 9290). 268: Метил 4-(циклопропілметил)аміно|-З-нітрофенілкарбамат
За загальною процедурою 2В до метил-4-флуор-3-нітрофенілкарбамату (6,50г, 30,35ммоль, з попередньої операції) у 8095-му водному етанолі (10О0мл) додають циклопропанметиламін (5,00мл, 57, б5ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш гріють при 602 протягом ночі. Після звичайної обробки осаджений сирий продукт 70. збирають (8,21г). М5 (Е5І) (МН) -266. 26С: Метил-3-аміно-4-((циклопропілметил)аміно|фенілкарбамат
За загальною процедурою 2С метил-4-((циклопропілметил)аміно|-З-нітрофеніл-карбамат (8,21г) гідрогенують у етилацетаті (10Омл) з каталізатором 1095 Ра/С (500мг) при 15-25фунт/кв. дюйм у Но (1-2ат) протягом год.
Реакційну суміш фільтрують через діатомову землю, і видалення розчинника дає бажаний діамін (4,0г, 5695 для 2 75 опер.). Цей матеріал використовують без подальшого очищення. М5 (Е5І) (МАН) -236. 260: Метил-1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-іл-карбамат.
За загальною процедурою 13В змішують метил-3-аміно-4-(циклопропілметил)аміно|-фенілкарбамат (4,Ог, 17,О0ммоль), ДІПЕА (5мл), 4-етоксифенілоцтову кислоту (3,06бг, 17,О0ммоль) і ГАТУ (7,10г, 18,7ммоль). Бажаний продукт (3,34г, 5295) осаджують з реакційної суміші. "Н ЯМР (СО): 5 7,65 (0, а-2,0Гц, 1), 7,37 (Бг., 1Н), 7,26 (а, о-4Гц), 7,12 (а, 9-9,0гц, 2Н), 6,81 (а, 9-9,0Гц, 2Н), 6,74 (Бг., 1), 4,25 (в, 2Н), 3,98 (4,
У-74Гц, 2), 3,87 (а, 9-7,2ГцЦ, 2Н), 3,79 (в, ЗН), 1,38 (5 -7,4ГЦ, ЗН), 1,05-0,97 (т, 1Н), 0,52-047 (т, 2Н), 0,25-0,20 (т, 2Н). М5 (Е5І) (МАН) -380.
Приклад 27:
М-П1-(циіслолропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-іл|-М,5-диметил-3-ізоксазолкарбоксамід с 27А: 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-М-метил-1Н-бензімідазол-5-амін Ге)
Метил-1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-ілкарбамат (1,65г, 4,35ммоль) додають порціями до холодного (02) розчину АІНз (70,3М), щойно приготовленого доданням краплями конц. розчин
НьБО, (0,80г, 8,1О0ммоль) до 1М ГАІН; у ТГФ (1бмл, 1бммоль), у ТГФ (ЗОмл) при 02С. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і потім гасять обережним доданням Е(Ас (5мл), Н 20 о 3о (Змл) і ЕБО (100мл) у Ма»5О,.5Н2ОО (10г). Реакційну суміш перемішують до одержання прозорого розчину і Й тверду речовину відфільтрують. Фільтрат сушать над Ма»ЗО, і концентрують у вакуумі, одержуючи бажану М сполуку, яку використовують без подальшого очищення. 278: М'-1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-іл|-М,5-диметил-3-ізоксазолкарбоксамід ре)
До розчину 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-М-метил-1Н-бензімідазол-5-аміну (10Омг, 0,3Оммоль) і їм-
ЕБМ (200мг, 0,20ммоль) у СНоСіІ» (бБмл) додають 5-метил-3-ізоксазолкарбонілхлорид (0,1мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і гасять насиченим Мансо з (Імл). Суміш розбавляють ЕСО (ЗОмл), промивають насиченим Мансо» і розсолом і сушать над Ма»бзО,. Після концентрування залишок очищують препаративною ВТРХ і одержують бажаний матеріал як сіль ТФК (4Омг, « 24905), яку розчиняють у Н2О (10мл), нейтралізують насиченим МаНсо» і екстрагують ЕБО (2х20мл). Об'єднаний 73 с етерний розчин промивають розсолом, сушать над Ма»5О,) і концентрують. Вільну основу перетворюють у її ц сіль з НСІ (20мг). "Н ЯМР (СО5О0): 5 7,86 (Бг., 1), 7,62 (бг., 1Н), 7,45 (Бг., 1), 7,24 (а, 9-84ГЦц, 2Н), "» 6,93 (а, 9-84ГЦ, 2Н), 4,53 (в, 2Н), 4,34 (а, 2-6,8Гц, 2Н), 4,00 (а, 9-7,0 Гц, 2Н), 3,50 (в, ЗН), 2,26 (в,
ЗН), 1,34 (ї, 9-7,0Гц, ЗН), 1,26-1,16 (т, 1Н), 0,62-0,55 (т, 2Н), 0,46-0,40 (т, 2Н). М5 (ЕБІ) (МАН) "-445.. Аналіз: обчислено для СобНовіМаОз.1,15НСЇІ: С, 64,19; Н, 5,92; М, 11,51. Одержано: С, 64,59; Н, 5,74; М, 10,97. - Приклад 28:
Ф Ізопропіл-1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-іл-метил)карбамат
До розчину 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-М-метил-1Н-бензімідазол-5-аміну (б7мг, 0,20ммоль) і і ЕСМ (0,1мл) у СНЬСІ» (Змл) додають ізопропілхлорформат (1М у толуолі, 0,24мл, 0,24ммоль) при кімнатній їх 20 температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і гасять насиченим Мансо з (Імл). Суміш розбавляють ЕТО (ЗОмл), промивають насиченим МанНсСО»з і розсолом, сушать над Ма»зоО, і с» концентрують. Залишок очищують препаративною ВТРХ і одержують сіль ТФК (10мг, 995). "НЯМР (СО500): 5 7,87 (а, о-84гц, 1Н), 7,62 (а, 9-1,6Гу, їн), 7,50 (да, 9-1,6, 8,4ГЦ, 1), 7,24 (а, о-84ГЦц, 2Н), 6,93 (а,
У-84ГЦ, 2Н), 4,95-4,85 (т, 1Н), 4,54 (в, 2Н), 4,35 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 4,01 (а, 9У-6,8ГцЦ, 2Н), 3,31 (в, ЗН), 59 1,343 (6 9-6,8ГЦ, ЗН), 1,27-1,19 (т, 1Н), 1,19 (а, 2-5,6Гц, 6Н), 0,63-0,56 (т, 2Н), 0,47-0,42 (т, 2Н). М5 (ЕЗ5І)
ГФ) (МАН) -422. Аналіз: обчислено для С 25Наз/МаОз 1,357 ФК.0,05НьЬО: С, 57,72; Н, 5,67; М, 7,29. Одержано: С, г) 57,68; Н, 5,33; М, 7,23.
Приклад 29: (25)-М-(1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-іл|-М,1-диметил-2-піролідинкарбоксамід 60 й й с. ;
До перемішаного розчину 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-М-метил-1Н-бензімідазол-5-аміну (8Омг, 0,24ммоль) у ДМФ (Змл) додають ДІПЕА (0,2мл) і (25)-1-метил-2-піролідинкарбонову кислоту (8Омг, О0,62мМмоль).
Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 5хвил. і додають ГАТУ (280мг, 0,7Зммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, додають насичений Мансо з (мл) і НО (2Омл) і в5 суміш екстрагують ЕЮАс (2х20мл). Об'єднані екстракти промивають насиченим МансСоО»з (5мл) і розсолом, сушать над Ма»5О, і концентрують у вакуумі. Одержаний амід очищують препаративною ВТРХ і одержують сіль
ТФК (18мг, 1395). М5 (ЕІ) (МАН) 447.
Приклад 30:
М'-трет-бутил-М-(1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-іл|-М-метилмочевина
Трет-бутилізоціанат (0,Тмл) додають до розчину 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-М-метил-1Н-бензімідазол-5-аміну (З4мг, О,1Оммоль) у етиленхлориді (бБмл), і реакційну суміш гріють при 602 протягом ночі. Сирий продукт очищують флеш-хроматографією на силікагелі (ЕЮАс) і одержують бажану мочевину (2бмг, 5995). "Н ЯМР (СОСІз): Вільна основа 5 7,61 (й,
У-2,0Гц, 7), 7,33 (а, 9-8,4Гц, 1), 7,16 (а, о-84Гц, 2), 7,10 (аа, о-2,0, 84ГЦц, 1Н), 6,83 (а, 2-84Гц, 70 2Н), 4,28 (8, 1), 4,27 (в, 2.Н), 4,00 (а, 9-7,0Гц, 2), 3,93 (а, 9-68ГЦ, 2Н), 3,26 (в, ЗН), 140 (5
У-7,0Гц, ЗН), 1,28-1,20 (т, 1Н), 1,25 (в, 9Н), 0,58-0,53 (т, 2Н), 0,31-0,26 (т, 2Н). М5 (ЕІ) (МАН) -435. Сіль НСІ готують, використовуючи НС у діетилетері.
Аналіз: обчислено для С о26НзиМАО».1,20НС1І.1,10СоНЬО: С, 64,03; Н, 7,96; М, 10,59. Одержано: С, 64,10; Н, 7,53; М, 10,30.
Приклад 31:
М-(1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-іл|-М'(2-метоксифенілі-М-метилтіомочевина 1-ізотіоціанат-2-метоксибензол (10Омг, О,біммоль) додають до розчину 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-М-метил-1Н-бензімідазол-5-аміну (ЛбОммоль, 0,3О0ммоль) у ДМФ (5мл).
Реакційну суміш гріють при 502С протягом ночі. Сирий продукт ізолюють після видалення розчинника і очищують 720 хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/СНЬоСІ» 1:1), одержуючи бажаний продукт (85мг, 5795). "НЯМР (СОСІв): вільна основа 5 8,26 (ай, 9-2,0, 84Гц, 1), 7,74 (а, 9-2,0ГЦ, 1), 7,50 (в, 1Н), 7,43 (а, 9-8,4ГцЦ, 1Н), 7,20 (аа, 20-16, 84Гц, їн), 7,15 (а, 2-84ГцЦ, 2Н), 7,08-7,02 (т, 1Н), 6,98-6,92 (т, 1Н), 6,83 (а, 9У-8,4Гц, 2Н), 6,75 (а, 9У-84ГЦ, 71Н), 4,29 (в, 2Н), 4,00 (а, 9-7,0Гц, 2Н), 3,96 (а, 9-6,8ГцЦ, 2Н), 3,80 (8, ЗН), 3,58 (в, сч дв ЗН), 1,37 (Б У-7,ОГу, ЗН), 1,10-1,00 (т, 1Н), 0,59-0,52 (т, 2Н), 0,32-0,25 (т, 2Н). М (Е5І) (МН) -501.
Приклад 32: (8)
М-аліл-М-(/1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-іліацетамід
З2А:М-(4-флуор-3-нітрофеніл)ацетамід 4-флуор-3-нітроанілін (45,0г) додають порціями до оцтового ангідриду (15Омл) при кімнатній температурі. с зо Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 2год. Бажаний продукт осаджують, збирають і сушать у вакуумі (42,0г, 70905). - 328: М-4-(циклопропілметил)аміно|-З-нітрофеніл)іацетамід М
За загальною процедурою 2В до розчину М-(4-флуор-3З-нпрофеніл)ацетаміду (15,4г, 77,7ммоль) у 8095-му водному етанолі (15О0мл) додають циклопропанметиламін (1Омл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш ісе) гріють під зворотним холодильником протягом ночі і після охолодження до кімнатної температури додають Но ї- (З00мл) і бажаний продукт осаджують у вигляді оранжевої твердої речовини (18г, 9290). 32: М-(3-аміно-4-(циклопропілметил)аміно|феніл)ацетамід
За загальною процедурою 2 М-4-((циклопропілметил)аміно|-З-нітрофеніліацетамід (7,0г, 28ммоль) гідрогенують у етилацетаті (ЗООмл) з 1095 Ра/С (0,8г) при 25фунт/кв. дюйм Но (2,1ат) у шейкері Парра. Після « обробки бажаний продукт ізолюють (5,5г, 8996) з с 320: М-(1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-іл|Іацетамід . За загальною процедурою 138, М-(3-аміно-4-((циклопропілметил)аміно|феніл)іацетамід (5,50г, 25,11ммоль), и?» ДІПЕА (6,50Омл, 37,5ммоль), 4-етоксифенілоцтову кислоту (5,40г, ЗО, Оммоль) і ГАТУ (11,40г, 30,0ммоль) у ДМФ (100мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і одержують бажаний продукт (4,5г, 8690). "Н ЯМР 435 (СО30О0): 65 7,89 (в, 1Н), 7,44-716 (т, 2Н), 7,13 (а, 9-84Гц, 2Н), 683 (а, 9-84ГЦц, 2Н), 4,25 (в, 2Н), -І 4,03-3,94 (т, 4Н), 2,14 (в, ЗН), 1,34 (5 -7,0ГцЦ, ЗН), 1,06-0,96 (т, 1Н), 0,48-0,41 (т, 2Н), 0,29-0,22 (т, бо 2Н). М5 (Е5І) (МАН) -364. Аналіз: обчислено для С22НоБМаО».-1,5Н20: С, 67,67; Н, 7,23;М, 10,76. Одержано: С, 67,50; Н, 7,12; М, 10,65. - З2Е: М-аліл-М-/1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-іліацетамід їз 20 Алілбромід (0,Змл) додають до добре перемішаного двофазного розчину 5095-го КОН (5мл),
М-(1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-іл|ацетаміду (545мг, 1,50ммоль) і п-ВиМВг с» (б4мг, 0,2ммоль) у СНЬСІ» (15мл) при кімнатній температурі під нітрогеном. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 2год., розбавляють Н 20 (ЗОмл) і екстрагують СНоСіІ» (2х5Омл). Екстракти об'єднують і промивають насиченим МаНсСоОз, розсолом і сушать над Ма»5зО,. Видалення розчинника дає жовтуватий 22 залишок (530мг), який очищують флеш-хроматографією на силікагелі (МЕОН/СН 5Сі»,1:10) і одержують продукт
ГФ) (Б10мг, 84965). "Н ЯМР (СОСІя): 5 7,54 (а, 9-2,0Гц, 1Н), 7,31 (9, 9-8,4Гц, 1), 7,16 (а, У-8,4Гц, 2Н), 7,02 юю (аа, о-2,0, 8,4ГуЦ, 1Н), 6,84 (а, 9-8,4ГЦ, 2Н) 5,98-5,84 (т, 1Н), 5,12-5,04 (т,2Н), 4,34 (а, 0-56ГцЦ, 2Н), 4,27 (а, 2Н), 4,01 (а, 9У-7,6Гц, 2Н), 3,93 (й, 9-6,4ГЦ, 2Н), 1,88 (5,3Н), 1,39 (5 9-7,6Гц, ЗН), 1,10-1,00 (т, во 1Н), 0,59-0,52 (т,2Н), 0,31-0,26 (т,2Н). М5 (Е5І) (МАН) -404. Сіль НСІ готують з НСЇІ у дієтилетері. Аналіз: обчислено для СоБНооМаО».НСЇІ.1,5Н20: С, 64,24; Н, 7,07; М, 8,99. Одержано: С, 63,96; Н, 6,80; М,8,84.
Приклад 33:
М-аліл-1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-амін
До розчину М-аліл-1--(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-іліацетаміду (510мг) у ЕЮН 65 (20мл) додають 2095-й КОН (20Омл). Реакційну суміш гріють під зворотним холодильником протягом ночі і потім охолоджують до кімнатної температури. Суміш концентрують у вакуумі до приблизно 20Омл і екстрагують СНЬСІ»
(2х100Омл). Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать над Ма»зО, і концентрують у вакуумі. Залишок очищують хроматографією на силікагелі (СНЬСІ»:Меон 25:1) і одержують блідожовте масло (400Омг, 8790).
ТЯ ЯМР (СО300): 5 8,03 (бг., МН), 7,64 (Бг, 1), 7,54 (Бг., 1Н), 7,28 (а, 9У-84ГЦ, 2Н), 6,96 (а, уБвагц, 2Н), 6,03-5,92 (т, 71Н), 543 (а, 9-24,8Гц, 71Н), 540 (а, 0-18,8ГЦ, 1Н), 4,59 (в, 2Н), 4,41 (а,
У-7,6ГцЦ, 2Н), 4,04 (а, 9-64ГцЦ, 2Н), 4,03 (а, 9У-64ГцЦ, 2Н), 1,36 ( У-64ГцЦ, ЗН), 1,30-1,18 (т, 1Н), 0,66-0,58 (т, 2Н), 0,50-0,42 (т, 2Н). М5 (ЕБІ) (МАН) -362. Сіль НСІ готують з НСЇ у діетилетері. Аналіз: обчислено для СозНо;М3О.2НСІ.1,25Н20: С, 60,46; Н, 6,89; М, 9,19. Одержано: С, 60,53; Н, 6,64; М, 8,89.
Приклад 34: 1-1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-іл|-2-піролідинон
З4А: 1-1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-амін
Розчин М-(1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-іл-ацетаміду (727мг, 2ммоль) у 111 2096 КОН:ЕФН (20мл) перемішують під зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження суміш підкислюють 1М НСІ до рН о- 6,0 і осад збирають фільтруванням, одержуючи бажаний продукт у вигляді 72 блідожовтої твердої речовини (611мг 9595). МЕ(ЕБІХМ'Н)-322. 348: 1-1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-іл|-2-піролідинон
До 1-(1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-аміну (72мг, 0,22ммоль) і ДІПЕА (15Омкл) у СНосСІ» (Змл) додають 4-бромбутирилхлорид (40мл, 0,3Б5ммоль). Реакцію перемішують при кімнатній температурі Згод. і додають 50906-й КОН (Змл) і п-ВиАМВг (5мг). Реакцію енергійно перемішують 4год., розбавляють Н.О (10мл) і екстрагують СНьЬСІі» (2х20мл). Об'єднані екстракти промивають НО, розсолом, сушать над Ма»5О, і концентрують у вакуумі, одержуючи сирий лактам, який очищують препаративною рідинною хроматографією і потім препаративною ВТРХ і одержують бажаний продукт як сіль ТФК (11мг, 1096). "Н ЯМР (СбО30О0): 5 8,14 (а, ю9-2,0Гу, 1), 7,91 (а, ю-92гГу, тн), 7,80 (аа, 9-2,0, 92Гц, 1), 7,26 (а, 9-92гГц, 2Н), 6,95 (а, 9-92ГЦ, 2Н), 4,56 (в, 2Н), 4,37 (а, 9-64Гц, 2Н), 4,03 (5 9-7,6ГцЦ, 2Н), 4,01 (а, У-6,8ГцЦ, 2Н), сч 2,63 (5 9-84ГЦ, 2Н), 2,20 (Щ 9-76, 84ГЦ, 2Н), 1,36 ( 9-6,8Гц, ЗН), 1,28-1,18 (т, 1Н), 0,64-0,57 (т, ОО) 2Н), 0,49-0,42 (т, 2Н). М5 (Е5І) (МАН) -390. Аналіз: обчислено для С»23Но7М30.2ТФК.0,1НьО: С, 61,80; Н, 5,63;
М, 8,32. Одержано: С, 61,75; Н, 5,30; М, 7,99.
Приклад 35: со зо 3-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-ЗН-імідазо|4,5-5|Іпіридин-6-карбоксамід
З5А: 6-(циклопропілетил)аміно|-5-нітронікотинова кислота «
Циклопропанметиламін (1,70г, 23,90ммоль) додають до розчину б-хлор-5-нітронікотинової кислоти (1,12г, їм- 5,5Зммоль) у Меон (25мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 2год. і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у НО (20мл) і розчин підкислюють доданням ЗМ НОСІ до ре) рН-З. Суміш екстрагують ЕЮАс і СНЬСІ» (2х100мл) і об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать над їм-
Ма»5зО,, концентрують у вакуумі і одержують жовту тверду речовину (1,30г), яку використовують без подальшого очищення.
З58: Метил 6-(циклопропілметил)аміно|-5-нітронікотинат 6-Кциклопропілметил)аміно|-5-нітронікотинову кислоту (1,30г) розчиняють у МеоОнН/толуолі (1:1, бОмл) і « краплями додають ТМЗСНМ 2. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і шщ с концентрують у вакуумі, одержуючи сирий метил-естер (1,5г), який використовують без подальшого очищення. . З5С: Метил 5-аміно-6-(циклопропілметил)аміно|нікотинат а За загальною процедурою 2С метил б6-(циклопропілметил)аміно|-5-нітронікотинат (1,5г) гідрогенують у етилацетаті (5Омл) з 1095 Ра/С (100мг) при 20фунт/кв. дюйм (1 4ат) Но у шейкері Парра протягом 2год. Реакційну
Суміш фільтрують через діатомову землю і розчинник видаляють, одержуючи діамін (1,12г), який використовують -І без подальшого очищення. 350: Метил-3-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-6-карбоксилат
Ме За загальною процедурою 13В змішують метил 5-аміно-6-(циклопропілметил)-аміно|нікотинат (950Омг, -і 4,Зммоль), ДІПЕА (1,Тмл), 4-етоксифенілоцтову кислоту (850мг, 4,72ммоль) і ГАТУ (1,80, 4,74ммоль) у ДМФ (5мл). Сирий продукт очищують флеш-хроматографією на силікагелі (ЕЮАс) і одержують бажаний продукт ть (53Омг, 3495). се» "ЯН ЯМР (СОСІВ): 5 9,00 (9, 9-2,0Ггц, 1Н), 8,61 (а, 9-2,0Ггц, 1), 7,17 (а, У-8,0Ггц, 2Н), 6,84 (4, У-8,0Гц, 2Н), 4,33 (в, 2), 4,06 (а, 0-72ГЦ, 2Н), 4,00 (а, 9У-7,0ГЦ, 2Н), 3,97 (в, ЗН), 1,39 (5 9-7,0Гц, ЗН), 1,16-1,06 (т, 1Н), 0,52-0,45 (т, 2Н), 0,44-0,38 (т, 2Н).
ЗБЕ: 3-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-ЗН-імідазо|4,5-5|Іпіридин-б6-карбонова кислота.
До розчину метил 3-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-ЗН-імідазо|(4,5-б|піридин-6-карбоксилату (260мг, о 0,71ммоль) у ТГФ/МеОнН (1:1, бмл) додають 1М Маон (Змл, Зммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній іме) температурі Згод. і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у воді (1Омл) і підкислюють доданням 1М розчину НСІ до рН-5. Тверду речовину збирають (23Омг) і фільтрат екстрагують Е(ФАс (2х5Омл). Екстракти 60 сушать над Ма»зоО, і концентрують у вакуумі, одержуючи додаткову порцію продукта (2ОмгГг). "ЯН ЯМР (СО3О0): 5 8,93 (й, 9-1,6Гц, 1), 8,50 (9, 9-1,6Гц, 1), 7,15 (а, 9У-9,2Гц, 2Н), 6,82 (а, 9У-9,2Гу, 2Н), 4,33 (в, 2Н), 4,11 (а, 9-64Гц, 2Н), 3,95 (а, 9-7,2ГцЦ, 2Н), 1,31 (5 9-7,2Гц, ЗН), 1,16-1,03 (т, 1Н), 0-43-0,32 (т, 4Н).
ЗБЕ: 3З-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-М,М-діетил-ЗН-імідазо|4,5-5|-піридин-б-карбоксамід б5 До перемішаного розчину З3-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-б6-карбонової кислоти (150мг, 0,4Зммоль) у ДМФ (5мл) додають ДІПЕА (0,12мл, О,б9ммоль) і діетиламін (бОмкл, О,58ммоль).
Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 5хвил. і додають ГАТУ (200мг, О0,5Зммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і потім вливають у льодяну воду (20мл) з перемішуванням. Суміш екстрагують ЕЮАс (10Омл) і екстракт промивають водою (20мл), сушать над Ма»зО»,, і концентрують у вакуумі Залишок очищують флеш-хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/Меон, 201) і одержують бажаний амід (115мг, 6495), який перетворюють у відповідну сіль НСІ у діетилетері з метанолом як співрозчинником. "Н ЯМР (СО5О0): 5 8,46 (а, 9-2,0Ггц, 1), 8,04 (а, 9-2,0Гц, 1), 7,21 (а, 9-554Гц, 2Н), 6,88 (а, 9У-84ГЦ, 2Н), 4,46 (в, 2Н), 4,24 (а, 9-7,2ГЦ, 2Н), 3,98 (4, 9У-7,0Гц, 2Н), 3,57 (рг, 2Н), 3,32 (Бі, 70. 2Н), 1,33 (ї, 9-7,0Гц, ЗН), 1,32-1,10 (т, 7Н), 0,56-0,44 (т, 4Н). М5 (Е5І) (МАН) -423. Аналіз: обчислено для
С.4НарімаО».НСІ.0,20СНЗОН: С, 64,68; Н, 7,07; М, 12,48. Одержано: С, 65,07; Н, 7,13; М,12,13.
Приклад 36:
М-циклопентил-1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-сульфонамід
ЗбА: 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-сульфонілхлорид
До суміші конц. Неї (О,бмл) і НОАс (0,1вмл) додають 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5--амін (19З3мг, О,бммоль). Суміш перемішують (і охолоджують до -1092С, повільно додають розчин Мамо» (44,8мг, 0,ббммоль) у воді (0,0б65мл) і суміш перемішують між -10 2С і -59С протягом 45хвил. У окремій колбі бульбашками протягом ЗОхвил. вводять 5О5 у оцтову кислоту (0,бмл). Додають СисСІ (15мг) і бульбашками вводять ще 505, доки жовто-зелена суспензія не стане блакитно-жовтою. Суміш, що містить мідь, охолоджують до 1092 і краплями з перемішуванням додають діазотизаційну суміш. Після додання всієї солі діазонію суміш вливають у льодяну воду (1:1,4мл) і екстрагують
ДХМ (Зх15мл), промивають водою (2х1Омл), сушать над МозоО, і концентрують, одержуючи жовте масло (190мг, 78905), яке використовують без подальшого очищення. М5 (Е5І) (МАН) -405. сч 368: М-циклопентил-1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-сульфонамід
До сирого розчину / 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н'-бензімідазол-б-сульфонілхлориду (з (о)
О,2ммоль анілінового пропрепарату) у ДХМ (4мл) додають . циклопентиламін (0,4ммоль) і потім піридин (0,5мл).
Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Додають воду (1Омл) і суміш екстрагують
СНьоСІ» (2х10мл), сушать над Мао5зоО, і концентрують. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю і со зо одержують чистий продукт, який обробляють 1М розчином НСІ у діетилетері і одержують сіль НСІ (б2мг, 8195). "Н ЯМР (400МГц, СО50О0): 5 8,29 (в, 1Н), 7,78 (а, 9-8,0Гц, 1), 7,42 (а, 9У-8,0Гц, 1Н), 7,16 (а, З
У-8,4Гц, 2Н), 6,84 (а, 9-8,4ГцЦ, 2Н), 4,32 (в, 2Н), 4,02-3,94 (т, 4Н), 3,62-3,58 (т, 1Н), 1,80-1,74 (т, 2Н), |- 1,64-1,56 (т, 2Н), 1,50-1,42 (т, 2Н), 1,39 (ї, 9-8,2ГЦ, ЗН), 1,42-1,34 (т, 2Н), 1,08-1,00 (т, 1Н), 0,58-0,54 (т, 2Н), 0,30-0,25 (т, 2Н). М5 (Е5І) (МАН) -454. Аналіз: обчислено для С»о5Наі|М30550.З3НСЇІ: С, 64,64; Н, 6,79; ї-о
М, 9,05. Одержано: С, 64,45; Н, 6,97; М, 8,66. -
Приклад 37: 1-(циклопропілметилі)-2-(4-етоксибензил)-5-((4-метил-1-піперазиніл)сульфоніл|-1Н-бензімідазол
За загальною процедурою З6В використовують « 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-сульфонілхлорид (з О,2ммоль анілінового пропрепарату), 1-метилпіперазин (0,4ммоль) і піридин (0,5мл) у СНЬСІ» (4мл). Суміш перемішують при кімнатній ші с температурі протягом ночі і ізолюють бажаний продукт як сіль НСІ після колонної хроматографії і обробки 1М "» розчином НСЇ у діетилетері (59мг, 75965). "Н ЯМР (400МГц, СО8300): 5 8,02 (в, 1Н), 7,71 (а, У-8,6Гц, 1Н), 7,64 " (а, о-8,6Гц, 1), 7,13 (а, о-8,8Гц, 2Н), 6,83 (а, 9У-8,8ГЦ, 2Н), 4,80 (85, ЗН), 4,31 (в, 2Н), 410 (а, 9-7,2ГЦ, 2Н), 3,95 (а, У-8,0Гц, 2Н), 3,04 -2,96 (т, 4Н), 2,50-2,44 (т, 4Н), 1,32 ( 9У-8,0Гц, ЗН), 1,08-0,98 (т, 1Н), -І 75 0,47-0,43 (т, 2Н), 0,31-0,26 (т, 2Н). М5 (ЕБ1) (МАН) 7": 469, Аналіз: обчислено для СовНа2М4О355.2,7НСІ.04Н2О:С, 52,29; Н, 6,23; М, 9,76. Одержано: С, 52,54; Н, 6,21; М, 8,67.
Ге) Приклад 38: - 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-М-етил-1Н-бензімідазол-5-сульфонамід
За загальною процедурою З6В використовують
Її 50 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксибензил)-1Н-бензімідазол-5-сульфонілхлорид (з О,2ммоль анілінового с» пропрепарату), етиламін (2М розчин у ТГФ, О,4ммоль) і піридин (О,5мл) у СНьЬСІ» (4мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і ізолюють бажаний продукт як сіль НСІ після колонної хроматографії і обробки 1М розчином НСІ у діетилетері (б1мг, 8795). "Н ЯМР (400МГц, СО5300): 5 8,28 (з, 1Н), 7,78 (а, вв У-8,0Гц, 1Н), 7,42 (9, 9У-8,0Гц, 71Н), 7,15 (9, У-8,5Гу, 2Н), 6,83 (й, 9У-8,8Гц, 2Н), 4,32 (в, 2Н), 4,02-3,93 (т, 4Н), 3,06-2,98 (т, 2Н), 1,38 (5 9-7,6ГЦ, ЗН), 1,10 (5 9-8,0ГцЦ, ЗН), 1,07-1,00 (т, 71Н), 0,55-0,52 (т, (Ф, 2Н), 6,30-0,24 (т, 2Н). М5 (Е5І) (МН) -414. Аналіз: обчислено для С 24Н27М3О535.1,1НСІ: С, 58,25; Н, 6,24; М, ко 9,26. Одержано: С, 58,19; Н, 6,73; М, 8,62.
Приклад 39: 60 2-(4-етоксианіліно)-М,М-діетил-1-ізопентил-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід
Розчин метил 4-етоксифенілдитіокарбамату (0,0274г, 0,121ммоль) у ДМФ (0,2мл) додають до суміші
З-аміно-М,М-діетил-4-(ізопентиламіно)бензаміду (0,0334г, 0,120ммоль) і оксиду червоної ртуті (І) (0,0261г, 0,121ммоль) у ДМФ (0,2мл). Суспензію енергійно перемішують протягом 5,5год. і додають ще порцію оксиду червоної ртуті (ІІ) (0,0130г, 0,0б0Оммоль). Після перемішування протягом 1бгод. реакцію розбавляють 9:1 65 СНосСІ./Меон, вносять у невелику пробку силікагелю і елююють тим же розчинником. Елюант концентрують і залишок очищують зворотно-фазовою ВТРХ (градієнт: 20-7095 СНУСМ у НО), одержуючи бажану сполуку
(0,0287г, 4595) як сіль ТФК. Цей матеріал ліофілізують з НоО/діоксан і одержують білу тверду речовину. "Н ЯМР (20500): 5 7,60 (а, ,7-8,4ГЦц, 1Н), 7,44-7,38 (2 надіарріпд а, ЗН), 7,35 (в, - 1), 7,11 (а, ю9-92Гу, 2Н), 4,32 (р 9О-7,2ГЦ, 2Н), 4,12 (а, 9-7,6ГцЦ, 2Н), 3,56(Бг 85, 2Н), 3,32 (рг 8, 2Н), 1,85-1,76 (рг т, ЗН), 1,43 (56 7-7,6ГЦц, ЗН), 1,25 (Бг 5, ЗН), 1,14 (рг 5, ЗН), 1,08 (4, У-6,4Гц, 6Н). С ЯМР (СО3О0): 5 172,51, 160,57, 151,15, 134,20, 132,87, 130,29, 128,70, 128,44, 123,46, 117,18, 111,54, 111,23, 65,02, 45,07, 43,16, 41,13, 37,49, 27,26, 22,76, 15,07, 14,35, 13,07. Аналіз: обчислено для М5 (Е5І) (МАН) -423. з і ни нини ние ни и ЕС 2 пише ин ни ШЕ: ни ни ши ЗИ НС НС лю» й см вав о в 150111 не зо юю - во жтсваввосяни 00301 м ва юововюфтєтав 0000 (Се) й
Приклад 40 2-К(4-етоксмфеніл)метил|-М,М-діетил-1-(3З-тіенілметил)-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід 40А: М,М-діетил-3-флуор-4-нітробензамід «
З-флуор-4-нітробензойну кислоту (5,0г, 27,0ммоль) витримують під зворотним холодильником у суміші 2:1 З7З
СНоСіа/5ОСІ» (150мл) протягом ночі. Розчинник концентрують і залишок розчиняють у СНоСІі» (5Омл). Краплями с додають СНоСі» розчин (50мл) діетиламіну (3,35мл, 1,2екв.) і триетиламіну (7,5мл, 2екв.) у холодний розчин :з» (02С) хлоридної кислоти з перемішуванням. Розчин перемішують при кімнатній температурі 1год., промивають 596-м розчином КНБЗО,, насиченим розчином Мансо», розсолом і сушать над безводним М950О,. Хирий продукт очищують флеш-хроматографією (2:1/гекс"ЕІАс на силікагелі) і одержують бажану сполуку (5,10г, 799653; "Н -І ЯМР (400МГуц, СОСІ») 65 8,12 (т, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 3,56 (Бг а, 2Н), 3,23 (га, 2Н), 1,27 (гг, ЗН), 1,15 (ргв, ЗН). 408: З-аміно-М,М-діетил-4-нітробензамід іа М,М-діетил-З3-флуор-4-нітробензамід (5,1г, 21,2ммоль) витримують під зворотним холодильником у суміші -і (1:22) МНАОН/ЕЮН (15О0мл) протягом 48год. Розчин охолоджують до кімнатної температури і розчинник 5р Концентрують. Розчин екстрагують (тричі) ЕЮАс. Об'єднані органічні фази промивають розсолом і сушать над ве безводним Ма5О,. Сирий продукт кристалізують з ЕЮАс/гексани і одержують бажану сполуку (4,35г, 86965). "Н се» ЯМР (400МГц, СО5300) 5 8,12 (а, 9-8,8ГЦ, 1Н), 6,92 (в, 1Н), 6,56 (а, 9-8,8ГЦ, 71), 3,51 (а, 9У-7,2ГЦ, 2Н),3,28 (т, 2Н), 1,23 (6. 9У-72Гц, ЗН), 1,13 (, 90-7,2Гц, ЗН). 40: М-(5-(діетиламіно)карбоніл|-2-нітрофеніл|-4-етоксибензолацетамід
До перемішаного розчину (10Омл) З-аміно-М,М-діетил-4-нітробензаміду у толуолі (1,00г, 4,21ммоль) додають о 4-етоксифенілацетилхлорид (1,25г, 1,5екв.) і цинковий порошок (415мг, 1,бекв.). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Додають ще 0О,бекв. кислотного хлориду і цинковий порошок і розчин іме) перемішують при кімнатній температурі 24год. Розчин фільтрують через броунмілерит і промивають ЕЮАСс.
Органічну фазу промивають насиченим розчином МанНсСо»з і розсолом і сушать над безводним М9505. Сирий 60 продукт очищують флеш-хроматографією, використовуючи 1:1/гекс"Е(ОАс на силікагелі Її одержують бажаний продукт (1,52г, 9095). "ЯН ЯМР (400М Гц, СОС) 5 8,81 (в, 1Н), 8,20 (а, 9-8,8Гц, 1), 7,26 (т, ЗН), 7,15 (а,
З-8,8Гц, 1), 6,94 (а, 0-84Гц, 2Н), 4,06(4, 9У-7,2ГЦ, 2Н), 3,75 (в, 2Н), 3,54 (а, 9У-6,8ГЦ, 2Н), 3,24 (4, -6,8ГЦ, 2Н), 1,59 (ргв, 1Н), 1,42 (І, 9-6,8Гц, ЗН), 1,25 (І, У-6,8Гц, ЗН), 1,16 (і, У-6,8Гц, ЗН). 400: М-(2-аміно-5-((діетиламіно)карбоніл|феніл|-4-етоксибензолацетамід 65 -І5-Кдіетиламіно)карбоніл|-2-нітрофеніл)|-4-етоксибензолацетамід (1,00г, 2,50ммоль) розчиняють у ЕЮАс (БОмл) з каталітичною кількістю 1095 Ра/С. Розчин струшують у атмосфері Но при тиску З5фунт/кв. дюйм
(2,45ат) при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин фільтрують через броунмілерит і розчинник концентрують. Аналіз | С/М5 підтверджує чистоту бажаної сполуки (29590), яку можна використовувати. у наступній операції. Вихід 927мг (9995); "Н ЯМР (400МГц, СОСІя) 5 7,54 (в, 1Н), 7,25 (а, 9-7,6Гц, 2Н), 7,07 (в, 1Н), 7,01 (а, 2-8,0Гц, 1Н), 6,91 (а, 0-7,2Гц, 2Н), 6,66 (а, 9-8,4ГЦ, 1Н), 4,04 (ад, 9У-6,8ГцЦ, 2Н), 3,69 (в, 2Н), 3,39 (ргв, 4Н), 1,42 (І, 9-6,8Гц, ЗН),1,15 (ргв, 6Н). 40Е: 2-К4-етоксифеніл)метилд|-М,М-діетил-1-(3-тіенілметил)-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід
І-(2-аміно-5-((діетиламіно)карбоніл|феніл)-4-етоксибензолацетамід (100мг, 0,271ммоль) розчиняють у Змл 21 суміші ОСЕ:-АсСОН. Додають тіофен-3З-карбоксальдегід (37мл, 1,бекв.) і розчин перемішують при кімнатній 70 температурі 15хвил. Додають розчин комплексу боран/піридин (55мл, 2екв.) і розчин перемішують при кімнатній температурі Тгод. Додають 5 крапель конц. НСІ і розчин перемішують при 85923 Згод. Розчин охолоджують до кімнатної температури і розчинник концентрують. Сирий продукт очищують зворотно-фазовою хроматографією (колонка СМ 8) з градієнтом 15-6595 СНьзМ/Н2О і ліофі-лізують. Бажаний продукт ізолюють як сіль ТФК (118мг, 7895). "ЯН ЯМР (400МГц, СО500) 5 7,78 (а, 9У-8,4ГЦ, 1Н), 7,70 (в, 1Н), 7,48 (а, 9У-8,4Гц МН), 7,38 (т, 1Н), 79 7,23 (в, 1Н), 7,18 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 6,84 (т, ЗН), 5,69 (в, 2Н), 4,53 (в, 2Н), 3,97 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 3,54 (Бг 8, 2Н), 3,27 (бів, 2Н), 1,34 (, 9-7,2Гц, ЗН), 1,23 (Бгв, ЗН), 1,10 (бг 5, ЗН); М (Е5І) (МН) -448,32;. Аналіз: обчислено для СовНооМ3О21,7ТФКО, 120: С, 54,90; Н, 4,84; М, 6,53. Одержано: С, 54,88; Н, 4,86; М, 6,53.
Приклад 41: 2-К4-етоксифеніл)метилі|-М,М-діетил-1-(2К)-2-піролідинілметил|-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід
За процедурою 40Е використовують М-(2-аміно-5-((діетиламіно)карбоніл|феніл)-4-етокси-бензолацетамід (100мг, 0,27О0ммоль) і М-(трет-бутоксикарбоніл)-О-пролінал (7бмл, 1,бекв.). Сирий продукт очищують зворотно-фазовою хроматографією (колонка СМ 18) з градієнтом 5-5095 СНЗМ/Н»О і ліофілізують. Бажаний продукт ізолюють як сіль ТФК (8бмг, 7895). "Н ЯМР (400МГц, СО3О0) 5 7,94 (а, У-8,8ГЦц, 1Н), 7,70 (в, 1Н), 7,55 (а, ю9-8,4Гц, 1), 7,28 (а, у-8,8Гц, 2Н), 6,94 (а, о-88Гц, 2), 4,83 (а, 9-7,2ГЦ, 2Н), 4,55 (в, 2Н), с 4,02 (4, 9-7,2Ггц, 2Н), 3,96 (т, 1Н), 3,56 (рг 8, 2Н), 3,48 (по, 1Н), 3,27 (т, ЗН), 2,24 (т, 1н), 214 (т, О 1Н), 2,04 (т, 1Н), 1,87 (т, 1Н), 1,36 (ї, 9-7,2Гц, ЗН), 1,26 (Бг в, ЗН), 1,11 (Бг в, ЗН); М5 (ЕБІ) (МАН) -435,45;
Аналіз: обчислено для С 26НазаМиОов2,21ФК1,6НьЬ: С, 51,12; Н, 5,56; М, 7,84. Одержано: С, 51,12; Н, 5,62;
М, 7,82. со зо Приклад 42: 2-К(4-етоксифеніл)метил/|-М,М-діетил-1-((25)-тетрагідро-2-фураніл)|метил|-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід «
Суміш /М,М-діетил-4-флуор-З-нітробензаміду (120мг, 0,500ммоль), триетиламіну (0,105мл, 1,бекв.) і їм
З-(ї)-тетрагідрофуриламіну (55мг, 1,1екв.) перемішують у Змл ЕН при 859С протягом Згод. Розчин охолоджують кімнатної температури і розчинник концентрують. Залишок розчиняють у Е(Ас і промивають ісе) зв насиченим розчином Мансо»з, розсолом і сушать над безводним МоазО). Продукт приєднання очищують ї- флеш-хроматографією з З3:1/гекс"Е(ОАс на силікагелі. Вихід 147мг (9295). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ») 5 8,35 (з, 1), 8,25 (в, 1Н), 7,53 (а, У-8,8ГЦц, 1Н), 6,89 (а, 9-8,8ГЦ, 71Н), 4,17 (т, 1Н), 3,92 (т, 1Н), 3,82 (т, 1Н), 2,08 (т, 5Н), 2,05 (т, 1Н), 1,93(т,2Н), 1,69 (т,2Н), 1,19 (ї, У-6,8Гц, ЗН). «
Цю нітросполуку (125мг, 0,389ммоль) розчиняють у 20мл Е(ОАс з каталітичною кількістю 1095 Ра/С. "Розчин струшують у атмосфері гідрогену під тиском 4О0фунт/кв. дюйм (2,8ат) при кімнатній температурі протягом бгод. - с Розчин фільтрують через броунмілерит і розчинник концентрують, одержуючи бажаний анілін (11Змг, 9990); МБ в (Е5І) (МАН) -292,31. -» Цей анілін (11Змг, 0,38в8ммоль) разом з 4-етоксифенілацетилхлоридом (85мг, 1,1екв.) перемішують у 2мл дихлоретану при кімнатній температурі протягом ЗОхвил. Додають 5 краплин конц. НС і розчин перемішують при 859С Згод. Розчин охолоджують до кімнатної температури і розчинник концентрують. Сирий продукт очищують і зворотно-фазовою хроматографією (колонка С-18) з градієнтом 15-6595 СНУСМ/Н2О і ліофілізують, одержуючи
Ге») бажаний продукт, який ізолюють як сіль ТФК (48мг, 6995); ІН яЯМР (400мМГц, 20500) 5 7,99 (а, 9У-8,4ГцЦ, 1), 7,68 (5, 1), 7,58 (а, о-8,8Гц, 1), 7,28 (а, о-8,8Гц, 2Н), 6,97 (а, у-84Гц, 2Н), 4,70 (а, 2-14,8ГцЦ, 1), 7 4,60 (в, 2Н), 4,51 (т, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 4,02 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 3,89 (т, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 3,57 (рг а, 2н), ї» 20 3,27 (рг 8, 2Н), 2,18 (т, 1Н), 1,97 (т, 2Н), 1,76 (т, 1Н), 1,36 (5 9У-7,2ГЦ, ЗН), 1,26 (ргв, ЗН), 1,11. (бів, со ЗН)У;М5 (ЕІ) (МАН) -436,43; Аналіз: обчислено для С 26НззМ3Оз2,51ФК04НьЬО: С, 52,64; Н, 5,23; М, 6,06.
Одержано: С, 52,59; Н, 5,08; М, 6,33.
Приклад 43: 2-К4-етоксифеніл)метилі|-М,М-діетил-1-(К2К)-1-метил-2-піролідиніл|метил|-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід 59 З'єднують І-(2-аміно-5-((діетиламіно)карбоніл|феніл)|-4-етоксибензолацетамід (85мг, О,23О0мМмоль) і
ГФ) М-(трет-бутоксикарбоніл)-О-пролінал (0,0бмл, 1,5бекв.) циклізують згідно з процедурою Прикладу 40Е. Розчинник 7 концентрують, залишок розчиняють у МеоОН і додають 3795-ий водний формальдегід (кілька крапель, з надлишком) і потім ціаноборгідрид натрію (4Змг, Зекв.). Розчин перемішують при кімнатній температурі год.
Сирий продукт очищують зворотно-фазовою хроматографією (колонка С-18) з градієнтом 15-6595 СНЗСМ/НоО і ліофілізують, одержуючи бажану сполуку (4бмг, 3695) як сіль ТФК. "Н ЯМР (400МГц, СО300) 5 7,80 (4,
У-8,8ГЦ, Л1Н), 7,69 (в, 1Н), 7,48 (а, 9-84ГцЦ, 1), 7,22 (а, юо-8,8Гц, 2), 6,92 (й, 2-84Гц, 2Н), 4,85 (т, 1Н), 4,66 (т, 1Н), 4,49 (в, 2Н), 4,01 (а, 9-7,2ГЦ, 2Н), 3,78 (рг 8, 2Н), 3,56 (Бг 5, 2Н), 3,27 (Бг 8, ЗН), 2,95 (в, ЗН), 2,02 (т, ЗН), 1,85 (т, 1Н), 1,35 (ї, 9-7,2Гц, ЗН), 1,25 (гг, ЗН), 1,11 (бгг, ЗН); М5 (ЕБІ) (МАН) -449,45; 65 Аналіз: обчислено для С 27Наз6МиОов2,41ФК1,1НьЬО: С, 51,47; Н, 5,51; М, 7,55. Одержано: С, 51,46; Н, 5,43;
М, 7,67.
Приклади 44 і 45: 2-К4-етоксифеніл)метилі|-М,М-діетил-1-((1К)-1-метил-2-піперидиніл|метил/)|-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід і 2-К4-етоксифеніл)метилі|-М,М-діетил-1-((25)-1-метил-2-піперидиніл|метил|-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід
За процедурою Прикладу 4ОЕ використовують
І-(2-аміно-5-((діетиламіно)карбоніл|-феніл|-4-етокси-бензолацетамід (7Омг, О,189ммоль) і 2-М-(трет-бутоксикарбоніл)-1-піперидинкарбоксальдегід (52мг, 1,5екв.). Сирий продукт розчиняють у МеонН (Змл) з кількома краплями льодяної оцтової кислоти. Додають з надлишком 37956 НСНО/Н 20 і потім МасМмВнН» (24мг, 2екв.). Розчин перемішують при кімнатній температурі ЗОхвил., розчинник концентрують і сирий продукт 7/0 Очищують зворотно-фазовою хроматографією (колонка С-18) з градієнтом 5-5090 СНзСМ/Н2О і ліофілізують, одержуючи бажаний продукт як суміш двох енантіомерів. Продукт ізолюють як сіль ТФК (5Змг, 50905). Два енантіомери розділяють хіральною хроматографією з хіральною колонкою АЮ з ізократним елюентом 3090
ІРООН/гексани, що містить 01950 діетиламіну, і одержують два енантіомери 2-К4-етоксифеніл)метил/|-М,М-діетил-1-((2К)-1-метил-2-піперидиніл|метил/|-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід 75 (ФОмг, 5096) і 2-К(4-етоксифеніл)метил/|-М,М-діетил-1-((25)-1-метил-2-піперидиніл|-метилІ|-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід (20мг, 50965).
Енантіомер: 2-К4-етоксифеніл)метилІ-М,М-діетил-1-((22)-1-метил-2-піперидиніл|метил|-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід: "Н 2го ЯМР (400МГц, СО300) 5 7,71 (рг 85, 1Н), 7,68 (в, 1Н), 7,43 (а, 9-84Гуц, 1), 7,21 (а, ю9-8,6Гц, 2Н), 6,92 (4, 9-8,6ГЦ, 2Н), 4,85 (в, 2Н), 4,42 (в, 2Н), 3,97 (а, 9-7,2ГЦ, 2Н), 3,55 (бБг 8, 2Н), 3,27 (т, 5Н), 3,03 (в,
ЗН), 2,98 (рг 8, 1Н), 1,85 (рг 85, 1Н), 1,74 (т, ЗН), 1,50 (рг 8, 1Н), 1,34 (5 9-7,2Гц, ЗН), 1,25 (ргв, ЗН), 1,11 (бг5,3Н). М5 (ЕБІ) (МАН) -463,51; Аналіз: СовНовМ.О» 2,11ФКнОбНьО: С, 54,25; Н, 5,84; М, 7,86.
Одержано: С, 54,24; Н, 5,69; М, 8,17; ВТРХ К: 1,99 (колонка: Спіга! АС, градієнт 3090 В 25хвил., потік ТІмл/хвил., с 25 259С; Розчинник А: 0,195 ОЕА у гексанах, розчинник В: 0,195 ОВА у іРГОН). о
Енантіомер: 2-((4-етоксифеніл)метиліІ-М,М-діетил-1-|(25)-1-метил-2-піперидиніл|метил|-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід: /Н
ЯМР, М5 і елементний аналіз, ідентичний до енантіомера; ВТРХ К: 4,97 (колонка: Спіга! АО, градієнт 3095 В 25хвил., потік ТІмл/хвил., 2593; Розчинник А: 0,195 ОЕА у гексанах, розчинник В: 0,195 ОВА у іРГгОН). о 30 Приклад 46: «Її 2-К4-етоксифеніл)гідроксиметилі|-М,М-діетил-1-(3-метилбутил)-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід 2-К4-етоксибензоїл)-М,М-діетил-1-(3-метилбугил)-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід (11Омг, 0,252мМмоль) в розчиняють у Змл ЕН. Додають Мавн у, (12мг, 1,2екв.) Її розчин перемішують при кімнатній температурі «о протягом год. Розчинник концентрують і залишок розчиняють у Е(ОАс. Органічну фазу промивають насиченим
Зо розчином МанНсСоО»з, розсолом і сушать над безводним М95О5. Сирий продукт очищують зворотно-фазовою - хроматографією (колонка С-18) з градієнтом 10-6595. СНУСМ/НоО і ліофілізують, одержуючи бажану сполуку.
Продукт ізолюють як сіль ТФК (102мг, 73905); ІН яЯМР (400МГуц, С03О0) 5 7,85 (г 8, 2Н), 7,62 (Бг в, 1Н), 7,40 (бг 8, 2Н), 7,01 (Бг 8, 2Н), 6,33 (рг 5, 1Н), 4,29 (Бг 8, 2Н), 4,06 (рг 5, 2Н), 3,62 (Бг 8, 2Н), 3,32 (бБг в, « 2Н), 1,55 (г, 2Н), 1,38 (Бге, ЗН), 1,30 (Бге, ЗН), 1,17 (Бгв, 2Н), 0,90 (в, ЗН), 0,83 (в, ЗН); М5 (Е5І) (МАН) -438,30. з с Аналіз: обчислено для СобНа5Ма3Оз1,2Т ФК: С, 59,38; Н, 6,35; М, 7,32. Одержано: С, 59,36; Н, 5,97; М, 7,37.
Приклад 47: ; т ІМ-(2-К4-етоксифеніл)метилі-1-(3-тієнілметил)-1Н-бензімідазол-5-іл|-М,З-диметил-бутанамід 47А: 1,1-ілетиловий естер метил-(4-нітрофеніл)карбамової кислоти
До перемішаного розчину Ман (1,15г, 1,5екв., 60956 у маслі) у сухому ДМФ (100мл) додають розчин (25мл) -1 М-метил-4-нітроаніліну (З3,00г, 19,7ммоль) у ДМФ при 02С. Розчин перемішують при 02 15хвил., додають розчин ди-трет-бутилдикарбонату (4,30г, 1,2екв.) у ДМФ (5Омл) і розчин енергійно перемішують при кімнатній
Ме. температурі Згод., потім гасять насиченим розчином МН СІ ії розчинник концентрують. Залишок розчиняють у -І ЕЮОдАс і промивають насиченим розчином МансСоО»з, розсолом і сушать над безводним Ма95О). Сирий продукт 5р бчищують флеш-хроматографією, використовуючи 4: Т/гекс"ЕОАс на силікагелі, і одержують 4,50г (9090) е бажаного 1,1-ілетилового естеру метил-(4-нітрофеніл)карбамової кислоти. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 8,19 (4, сю» З-8,8Гц, 2Н), 7,46 (а, 9У-8,8Гц, 2Н), 3,35 (в, ЗН), 1,51 (5, 9Н). 478: 1,1-ілетиловий естер (3-аміно-4-нітрофеніл)метилкарбамової кислоти
До холодного розчину (022) ЕВИОК (9,Ог, 4,5екв.) і СиСІ (17бмг, О,Текв.) у ДМФ (50мл) під Мо додають розчин 1,1-ілетилового естеру метил (4-нітрофеніл)карбамової кислоти (4,49г, 17,8ммоль) і метоксиламінгідрохлориду о (1,685г, 1,25екв.) у ДМФ (100мл). Розчин протягом год. доводять до кімнатної температури, гасять насиченим
МНАСІ і розчинник концентрують. Залишок розбавляють водою і екстрагують ЕІАс. Органічну фазу промивають їмо) розсолом і сушать над безводним М950,. Сирий продукт очищують флеш-хроматографією, використовуючи 2:/гекссі!ЕОАс на силікагелі і одержують бажаний продукт (1,1-ілетиловий естер бо (З-аміно-4-нітрофеніл)метил)карбамової кислоти, 1,10г, вихід 2495). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,06 (а, 35-9,2ГЦ, 1Н), 6,78 (в, 1Н), 6,67 (9, 9-9,2Гц 1Н), 6,10 (рг 5, 2Н), 3,28 (5, ЗН), 1,50 (в, 9Н). 47: 1,1-диметилетиловий естер ІЗ-((4-етоксифеніл)ацетилІаміно|-4-нітрофеніл|-метилкарбамової кислоти
До перемішаного у толуолі розчину (10Омл) 1,1-ілетилового естеру (3-аміно-4-нітрофеніл)метилкарбамової кислоти (1,10г, 4,12ммоль) додають 4-етоксифенілацетилхлорид (98Омг, 1,2екв.) і цинковий порошок (40Омг, бо 1,Бекв.). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Додають ще 0,5Бекв. кислотного хлориду і цинкового порошку і розчин перемішують при кімнатній температурі 24год. Розчин фільтрують через броунмілерит і промивають ЕАс, органічну фазу промивають насиченим розчином МансСоО»з, розсолом і сушать над безводним Ма5О). Сирий продукт очищують флеш-хроматографією з 2:1/гекс:ЕОАс на силікагелі і одержують бажаний продукт (1,1-диметилетиловий естер
ІЗ-І(4-етоксифеніл)ацетиліаміно|-4-нітрофеніл)-метилкарбамової кислоти, 1,18г, вихід 6790); "ЯН яЯМРе (400МГЦц,
СОСІв) 6 8,77 (в, 1Н), 8,11 (а, 92-9,2ГЦ, 1), 7,22 (т, ЗН), 6,93 (а, 9-92Гц, 2Н), 4,40 (т, 2Н), 3,75 (в, 2Н), 3,33 (8, ЗН), 1,50 (з, 9Н), 1,42 (і, 9-6,8Гц, ЗН). 470: 4-етокси-М-(5-(метиламіно)-2-нітрофеніл|-бензолацетамід 1,1-диметилетиловий естер ІЗ-І(4-етоксифеніл)ацетиліІаміно)|-4-нітрофеніл|-метил-карбамової кислоти 70. 110г, 2,5бммоль) перемішують у ї5мл 1М НСІ/АсоОнН при кімнатній температурі протягом 2год. і розчинник концентрують. Залишок розчиняють у Е(ЮАс і промивають насиченим розчином Мансо», розсолом і сушать над безводним Ма5О,. Продукт (845мг, 99965) використовують у наступній операції. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ») 5 8,80 (а, 9У-9,2ГЦ, 7Н), 8,02 (в, 1Н), 7,25 (а, 2-6,8Гц, 2Н), 6,91 (а, 9-8,4Гц, 2), 6,22 (а, 20-9,2ГЦц, 1Н), 4,74 (Брг 9, 1Н), 4,04 (ад, 9-7,2Гц, 2Н), 3,73 (в, 2Н), 2,94 (в, ЗН), 1,41 (ї, 9-12Гц, ЗН). 47Е: 4-етокси-М-І5-Іметил(З-метил-1-оксобутил)аміно|-2-нітрофеніл|Сензолацетамід
До розчину 11/ОСЕ:СНЗСМ розчин (5Омл) 4-етокси-М-|5-(метиламіно)-2-нітрофеніл|-бензолацетаміде (845мг, 2,5б6ммоль) і ОМАР (47Омг, 1,5екв.) додають ізовалерилхлорид (0,47мл, 1,5екв.). Розчин перемішують при кімнатній температурі 48год., розчин промивають 596-м КНЗО,, насиченим МанНсСоО»з, розсолом і сушать над безводним Ма95О,. Сирий продукт очищують флеш-хроматографією з 7:1/СНьЬСІ»:1 одержують бажаний продукт (д-етокси-М-|5-(метил(З-метил-1-оксобутил)аміно|-2-нітрофеніл|бензолацетамід, 1,06бг, 9995). "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІв) 5 8,72 (в, 1Н), 8,21 (а, 9-8,8ГЦ, 1Н), 7,26 (т, ЗН), 6,96 (т, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 3,76 (в, 2Н), 3,31 (5, ЗН), 2,15 (т, ЗН), 1,42 (І, 2-7,2Гц, ЗН), 0,88 (а, 9-6,8Гц, 6Н). 47: 4-етокси-М-І(2-аміно-5-(метил(З-метил-1-оксобутил)аміно|феніл|бензолацетамід 4-етокси-ІМ-І5-Іметил(З-метил-1-оксобутил)аміно|-2-нітрофеніл|бензолацетамід (1,05г, 2,53ммоль) розчиняють с у ЕЮАс (5Омл) з каталітичною кількістю 1095 Ра/С. Розчин струшують у атмосфері Но під тиском З5фунт/кв. (9 дюйм (2,ват) при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин фільтрують через броунмілерит і розчинник концентрують. Аналіз І С/М5 показав достатню чистоту бажаної сполуки (29596, 965мг, 9996). "Н ЯМР (400МГЦ;
СОСІв) 5 7,23 (а, ю-88ГЦ, 2), 7,12 (8, 1Н), 7,00 (в, 1Н), 6,93 (а, 9О-8,8ГЦ, 1Н), 6,78 (т, 2Н), 4,01 (а, со зо У-7,0ГцЦ, 2Н), 3,69 (5, 2Н), 3,13 (в, ЗН), 2,05 (т, 7), 1,93 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 1,39 (5 9-7,2Гц, ЗН), 0,78 (а, 2-6,8Гц, 6Н). « 470: М-(2-К4-етоксифеніл)метил|)-1-3-тієнілметил)-1Н-(бензімідазол-5-іл|-М,З-диметилбутанамід м
За процедурою Прикладу 4А0Е використовують 4-етокси-ІМ-(2-аміно-5-метил(З-метил-1-оксобутил)аміно|феніл|бСензолацетамід (75мг, О,196бммоль) і о тіофен-3-карбоксальдегід (2бмл, 1,5екв.). Сирий продукт очищують зворотно-фазовою хроматографією (колонка м
С-18) з градієнтом 15-6595 СНаУСМ/Н»О і ліофілізують. Бажану сполуку ізолюють як сіль ТФК (55мг, 5095); "Н ЯМР (400МГц, СО300) 5 7,54 (т, 2Н), 7,30 (а, ю9-4,8Гц, 1), 7,17 (а, 9-8,4Гц, тн), 7,12 (а, 9-8,4Гц, 2Н), 7,05 (5, 71Н), 680 (а, 9-88 Гц, 2Н), 6,70 (а, 9-52ГЦ, 1Н), 5,48 (5, 2Н), 4,35 (в, 2Н), 3,95 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 3,23 (85, ЗН), 2,03 (рг 85, 1Н), 1,94 (бБг 85, 2), 1,31 (5 9-7,2Гц, ЗН), 0,76 (рг 85, 6Н); М5 (Е5І) « (МінтТ-462,43; Аналіз: обчислено для С 24Н34М3О025-0,71ФКО,5НьЬО: С, 61,97; Н, 5,99; М, 7,63. Одержано: С, ну) с 61,88; Н, 6,03; М, 7,62.
Приклад 48: ; » ІМ-(2-К4-етоксифеніл)метилі-1-К2Н)-піролідинілметил|-1Н-бензімідазол-5-іл|-М,З-диметилбутанамід
За процедурою Прикладу 4А0Е використовують 4-етокси-М-(2-аміно-5-Іметил(З-метил-1-оксобутил)аміно|феніл|бензолацетамід (75мг, О,19бммоль) і -І М-(трет-бутоксикарбоніл)-ЮО-оролінал (5бмл, 1,5екв.). Сирий продукт безпосередньо очищують: зворотно-фазовою хроматографією (колонка С-18), використовуючи градієнт 5-5095 СНьСМ/НьО, і далі б ліофілізують. Бажану сполуку виділяють як відповідну сіль ТФК (8імг, 7395). "Н ЯМР (СО5О0) 5 7,91 (а, -І 3-8,8ГЦ, 1Н), 7,59 (в, 1Н), 7,43 (4 юу-8,8Гц, 1), 7,26 (а, о-в8Гц, 2Н), 6,93 (а, 9У-8,8Гц, 2Н), 4,79 (а, ї» 50 чУТ,2ГЦ, 2Н), 4,53 (5, 2Н), 3,98 (а, 9У-7,2ГЦ, 2Н), 3,88 (т, 71Н), 3,44 (т, 1Н), 3,23 (в, ЗН), 2,18 (т, 1Н), 2,13 (т, 1Н), 2,05 (т, 2Н), 1,98 (т, ЗН), 1,81 (т, 1Н), 1,33 (ї, 9-7,2Гц, ЗН), 0,78 (бг в, 6Н); М5 (Е5БІ) (МАН) -449,50; сб» Аналіз: обчислено для С 27Наз6Ми.Оов2,31ФК18НьЬ: С, 51,06; Н, 5,68; М, 7,54. Одержано: С, 51,06; Н, 5,73;
М, 7,26.
Приклад 49: -(1-(5-Кацетилокси)метил|/|-2-фураніл|метил/)-2-(4-етоксифеніл)метил/|-1Н-бензімідазол-5-іл|-М,3-диметилбу о танамід
За процедурою Прикладу 4А0Е використовують їмо) 4-етокси-ІМ-(2-аміно-5-метил(З-метил-1-оксобутил)аміно|феніл|бСензолацетамід (75мг, О,196бммоль) і 5-Кацетилокси)метилі|-2-фуранкарбоксальдегід (5Омг, 1,бекв.). Сирий продукт безпосередньо очищують 60 зворотно-фазовою хроматографією (колонка С-18), використовуючи градієнт 15-6595 СНзСМ/НоО, і ліофілізують. Бажану сполуку виділяють як відповідну сіль ТФК (бЗмг, 5195); "Н ЯМР (400МГЦц, СОЗО0) 5 8,01 (а, 2-8,8ГЦ, 71Н), 7,64 (в, 1Н), 7,49 (а, 9-8,8Гц, 1), 7,27 (а, о-84Гц, 2Н), 6,94 (а, 2-8,4Гц, 2Н), 6,50 (а, 3-3,2Гц, 1), 6,39 (а, 92-3,2ГЦ, 7), 5,75 (5, 2Н), 4,92 (в, 2Н), 4,68 (в, 2Н), 4,00 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 3,27 (5, ЗН), 2,02 (т, 1Н), 1,96 (Бгв, 5Н), 1,36 (і, 9У-7,2Гц, ЗН), 0,79 (в, 6Н); М5 (Е5І) (МАН) -518,49; Аналіз: обчислено бо для СзоНаз5МаОви1,61ФКнО, вно: С, 56,10; Н, 5,36; М, 5,91. Одержано: С, 56,14; Н, 5,40; М, 5,95.
Приклад 50:
ІМ-(2-(4-етоксибензил)-1-(25)-піролідинілметил|-1Н-бензімідазол-5-іл|-М'-М-ізопропіл)-мочевина
БОА: М-(5-(метилі((ізопропіламіно)карбоніл|аміно)-2-нітросреніл|-4-етоксибензолацетамід
Суміш /4-етокси-М-І5-(метиламіно)-2-нітрофеніл|бСензолацетаміду (2,20г, 6,бОммоль) у 1,2-дихлоретані (100мл) перемішують при кімнатній температурі під нітрогеном як трифосген (1,99г, 6,69ммоль) і додають ТЕА (0,9З3мл, 6,69Уммоль). Через ЗОхвил. додають ОМАР (817мг, 6,69ммоль) і ізопропіламін (3,42мл, 40,Оммоль) і суміш перемішують протягом 16бгод. при 4593. Суміш гасять насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (40мл) і шари розділяють. Водну фазу екстрагують ДХМ (2 х5Омл) і органічні шари об'єднують, промивають 70 розсолом (50мл) і сушать сульфатом натрію. Тверді продукти відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі до залишку, який очищують хроматографією на колонці (7595 ЕАс, 2595 гептану на силікагелі), отримуючи бажану сполуку (2,44г, 8895). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,14 (а, 9-64, 6Н), 1,38 (5 9-7,1ГЦ, ЗН), 3,29 (в,
ЗН), 3,71 (в, 2Н), 4,01 (а, 9-7,1ГЦ, 2Н), 4,70 (в, тн), 6,90 (а, 9-8,8Гц, 2Н), 7,00 (аа, 9-2,5, 9,2Гц, 1), 7,22 (а, 20-8,8Гц, 2Н), 8,13 (а, 9У-9,2Гц, 1Н), 8,61 (4, 9-2,5Гц, 1Н). М5 (ЕБ5І) (МАН) -415. 5ОВ: М-(2-аміно-5-Іметил(І((ізопропіламіно)карбоніліаміно|феніл|-4-етоксибензолацетамід
Суміш М-(5-(метилІ((ізопропіламіно)карбоніл|аміно|-2-нітрофеніл)|-4-етоксибензолацетаміде (190мг,
О,4бммоль) і 1095 РаД/С у ЕЮАс (5,Омл) гідрогенують протягом 4год. при тиску ЗОфунт/кв.дюйм (2,1ат). Суміш фільтрують через броунмілерит і броунмілерит промивають Е(ОАс (2х10,0мл). Розчинник видаляють у вакуумі, отримуючи бажану сполуку (17Омг, 99965), яку використовують без наступної очистки. "Н ЯМР (400МГЦц, СОС): 5 0,98 (а, 9-6,5ГцЦ, 6Н), 1,38 ( 9-7,1Гц, ЗН), 3,09 (85, ЗН), 3,69 (в, 2Н), 3,86 (врі, 9У-6,7ГЦ, 1Н), 3,99 (а,
У-7,0ГЦ, 2Н), 4,11-4,13 (т, 1), 6,71 (а, 9-8,4ГЦ, тн), 6,82 (да, 9-2,4Гуц, 9-8,4Гц, 1н), 6,87 (а, 9-8,6Гц, 2Н), 6,96 (а, 9-2,3Гц, 1Н), 7,24 (а, 9У-8,6ГцЦ, 2Н), 7,58 (8, 1Н). М5 (Е5І) (МАН) -385.
БОС: М-(2-(4-етоксибензил)-1-((25)-2-піролідинілметил|-1Н-бензімідазол-5-іл|-М'-М-(1-ізопропіл)-мочевина сч
За процедурою Прикладу 4ОЕ суміш
І-(2-аміно-5-Іметилі|((ізопропіламіно|-карбоніліаміно|феніл|-4-етоксибензолацетаміду (8Змг, 0,22мМмоль) о 2-(5)-М-Вос-проліналу (5бмкл, О,ЗОммоль) у суміші 1,2-дихлоретан/АсОнН (2:1, 7,5мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 2,5год. Шприцем додають комплекс ВН з.піридин (4Змкл, О,42ммоль) і суміш перемішують бгод., потім гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом бгод. Звичайна обробка дає со зо залишок, який очищують зворотно-фазовою рідинною хроматографією високого тиску (ВТРХ, колонка С-18), отримуючи бажану сполуку як сіль ТФК (2-5мг, 2696). "Н ЯМР(4О00МГЦц, МеОН-4а,): 5 1,08 (4, 9У-6,6Гц, 6Н), 1,36 З (6 9У-6,9ГЦ, ЗН), 1,75-1,85 (т, 71Н). 1,96-2,05 (т, 1Н), 2,10-2,20 (т, 2Н), 3,26 (в, ЗН), 3,44 (т, 71Н), |- 3,85-3,93 (т, 2Н), 4,01 (а, 9-7,1ГЦц, 2Н), 4,47 (в, 2Н), 4,70 (а, 0-7,2Гц, 2Н), 6,93 (а, 9-8,6Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-8,6Гц, 2Н), 7,38 (аа, 9У-2,0, 9-8,8Гц, 1), 7,57 (а, 9У-2,0Гц), 7,77 (а, 2-8,6Гц). М5 (ЕБІХМ'Н) -450. ї-о
Приклад 51: рч- 1-(циклопропілметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)етил|-М-метил-1Н-бензімідазол-5-амін
Спосіб А:
Б1АА: 1-(циклопропілметил)-2-((4-етоксифеніл)метил|-М-метил-1Н-бензімідазол-5-амін «
До суспензії метил-/1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)метил|-1Н-бензімідазол-5-іл|карбамату (0,781г, 2,0бммоль) у ТГФ додають ГАН (0,32г, 8,4Зммоль) при 09С. Суміш перемішують протягом год. при 02С і - с 2,5год. при температурі кипіння під зворотним холодильником, охолоджують до -789С і гасять Меон (5мл) і "» водою (бмл). Після додавання Ма 550, (10г), утворену суміш перемішують протягом год. при кімнатній " температурі. Після фільтрування і концентрування залишок очищують ВТРХ, використовуючи ЕЮАс на силікагелі і отримують 641,7мг (9396) бажаної сполуки, як білуватий твердий матеріал. "Н ЯМР (СОСІ»): 5 0,22 (т, 2Н), 048 (т, 2Н), 1,26 (т, 7Н), 1,38 (ї, -7,0ГЦ, ЗН), 2,89 (в, ЗН), 3,83 (а, 9-6,6ГцЦ, 2Н), 3,98 (а,
У-7,0ГЦ, 2Н), 423 (в, 2Н), 6,64 (аа, 0-86, 2,2Гц, 1), 6,80 (а, 0-86Гц, 2Н), 6,99 (а, 0-21Гц, 1Н), 7,13 (о) (т, ЗН). М5 (Е5І) (МАН) -336,42. - Б1АВ: 1,1-диметилетил |1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)метил|-1Н-бензімідазол-5-іл|метилкарбамат
Розчин 1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)метил)|-М-метил-1Н-бензімідазол-5-аміну (816, Умг,
Її 50 2,44ммоль) і ВосоО (930,1мг, 4,2бммоль) у ТГФ (бОмл) перемішують протягом 2 діб при кімнатній температурі. с» Після випарювання розчинника залишок очищують МРІ С, використовуючи гексан/Ег(ОАс (1:1) на силікагелі і отримують 917,7мг (87965) бажаної сполуки, як білий твердий матеріал. М5 (Е5І) (МАН) 436,49.
БАС: 1,1-диметилетил, (1-(циклопропілметил)-2-(/1-(4-етоксифеніл)етил/|-1Н-бензімідазол-5-іл метилкарбамат
До розчину 1,1-диметилетил-|1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)метил/|-1Н-бензімідазол-5-ілі (Ф; метилкарбамату (654,3мг, 1,00ммоль) у ТГФ додають КНМО5 (0,5М, 4мл, 2,О0ммоль) при -7820. Після ко перемішування протягом 4О0хвил. додають Ме! (283,9мг, 2,0ммоль). Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, гасять Меон (0,5мл) і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (1Омл). Дві во фази розділяють, водну фазу екстрагують ЕЮАс (З хЗОмл). Поєднані органічні фази промивають розсолом (2хЗОмл) і сушать сульфатом натрію. Після концентрації залишок очищують МРІС, використовуючи гексан/ЕОАс (1:1) на силікагелі і отримують 541,3мг (8095) бажаного продукта у вигляді жовтого сиропу. М5 (ЕБІ) (МАН) -450,44
Б1АЮ: 1-(циклопропілметил)-2-(1-(4-етоксифент)етил|-М-метил-1Н-бензімідазол-5-амін 65 Суміш 1,1-диметилетилу і (1-(циклопропілметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)етилІ|-1Н-бензімідазол-5-іл|Іметилкарбамату (541,Змг, 1,20ммоль) у 4М
Неі/діоксані (20мл) перемішують протягом 2,5год. при кімнатній температурі. Після випарювання розчинника, залишок розчиняють у воді (ЗОмл), нейтралізують 2Н Маон і екстрагують ЕЮАс (4 ХЗОмл). Поєднані органічні фази промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і сушать безводним сульфатом натрію.
Після фільтрування і концентрації одержують 523,О0мг (10095) бажаної сполуки у вигляді сиропу. М (ЕІ) (МАН) -350,35.
Спосіб В: 51ВА: етил 4-етоксифеніл-2-пропіонат
До розчину 4-гідроксифеніл-2-пропіонової кислоти (5,83г, З5,1ммоль) УДМФ (10О0мл.) додають КоСОз 70..(12,12г, 87, 7ммоль) при 02С. Після перемішування протягом год. додають ЕІ (7,Омл, 13,68г, 87,7/ммоль). Суміш перемішують протягом двох діб при кімнатній температурі, розбавляють водою (400мл) і екстрагують ЕЮАс (4Х10Омл). Поєднані органічні фази промивають водою (2х10Омл) і розсолом (100мл) і сушать сульфатом натрію.
Після фільтрування і концентрації залишок очищують МРІ С, використовуючи гексан/Е(ОАс (41) на силікагелі, і отримують 7,61г (9895) бажаної сполуки як безбарвної рідини. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 5 1,18 (ї, 9-7,2ГЦ,
ЗН), 1,38 (5 9-7,0Гц, ЗН), 1,44 (а, 0-7,0Гц, ЗН), 3,62 (а, 9У-7,0Гц, 2Н), 3,99 (а, 9-7,1Гц, 2Н), 4,1 (т, 1Н), 6,8 (т, 2Н), 7,2 (т,2Н). 5188: 4-етоксифеніл-2-пропіонова кислота
До розчину етил 4-етоксифеніл-2-пропіонату (1,33г, 5,98ммоль) у ЗОмл ТГФ-НоО (7:3) додають ГІОН (0,29Гг, 12,0ммоль). Суміш гріють протягом 24год. при 402С і розбавляють водою (20мл). Водну фазу екстрагують етером підкислюють 2Н НОСІ і далі екстрагують етером (4х20мл). Поєднані органічні фази промивають розсолом і сушать сульфатом натрію. Після фільтрування і концентрації одержують 1,14г (9895) бажаної сполуки у вигляді білого твердого матеріалу. ІН яЯМР (400МГц, СОС): 6 1,38 (Б 9-7,0Гц, ЗН), 1,47 (а, 0- 72Гу, ЗН), 3,66 (а,
У-7,2ГЦ, 1Н), 3,99 (а, У-7,0Гц, 2Н), 6,8 (т, 2Н), 7,2 (т, 2Н). с 518С: М-(/1-(циклопропілметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)етил|-1Н-бензімідазол-5-іл|-ацетамід
До розчину М-(З-аміно(циклопропілметил)аміно|феніл)іацетаміду (1,28г, 5,82Ммоль) і о 4-етоксифеніл-2-пропіонової кислоти (1,13г, 5,82ммоль) у ДМФ (40Омл) додають ДІПЕА (1,52мл, 1,13г, 8,7Зммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 1Охвил. додають одною порцією ГАТУ (2,66Гг, 6,98ммоль). Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, концентрують до невеликого об'єму со зо (1Омл), а потім доданням НО (1О0Омл), і екстрагують ЕЮАС (4х5О0мл). Поєднані органічні фази промивають розсолом і сушать сульфатом натрію. Після фільтрування і випарювання, залишок розчиняють в оцтовій кислоті в (4Омл) і далі гріють протягом 20год. при 1002. Після випарювання розчиннику залишок розчиняють у ЕЮАс че (200мл), і промивають 1095 Мо2СОЗ і сушать сульфатом натрію. Після концентрації сирий продукт очищують
МРІС, використовуючи ЕЮАс, і отримують 2,14г (97965) бажаної сполуки, як світло-жовтий твердий матеріал. /Н і
ЯМР (400МГц, СОСІз): 5 0,11 (т, 1Н), 0,27 (т, 1Н), 0,47 (т, 2Н), 0,94 (т, 1Н), 1,38 (1, 92-7,0ГЦц, ЗН), 1,81 їм (а, 9-7,0ГцЦ, ЗН), 2,21 (8,3Н), 3,76 (ай, о-15,0, 6б8Гуц, їн), 3,86 (да, 0-15,0, 6,5ГцЦ, 1), 3,97 (а, 9У-6,8Гц, 2), 42804, 9У-7,0Гц, 1), 6,79 (а, о-8,6Гц, 2), 7,10 (а О-86Гц, 2 НН), 7,23 (а, 9-8,6ГЦ, 1Н), 7,43 (в, 1н), 7,53 (ад, 2-8,6, 1,9Гц, 1Н), 7,78 (а, 9-2,0Гц, 1Н). М5 (ЕБІ) (МАН) -378,38. « 5180: М-(1-(циклопропілметил)-2-(/1-(4-етоксифеніл)етил|-1Н-бензімідазол-5-іл|-М-метилацетамід
До розчину М-(П1-(циклопропілметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)етил|-1Н-бензімідазол-5-іл|-ацетаміду (2,13г, о) с 5,64ммоль) у ТГФ (100мл) додають Ман (0,45г, 11,28ммоль) при 02С. Після перемішування протягом 2год. "з додають йодметан (1,60г, 11,28ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішують протягом ночі, гасять " Меон (2мл) і розбавляють етером (200мл), промивають насиченим розчином хлориду амонію (10Омл) і сушать сульфатом натрію. Після фільтрування і випарювання, отримують бажану сполуку (2,43г, 10095) як сирий продукт. М5 (Е5БІ) (МАН) -392,40. 51ВЕ: 1-(циклопропілметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)метил|-М-метил-1Н-бензімідазол-5-амін
Ге) Суміш /М-(/1-(циклопропілметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)етил|-1Н-бензімідазол-5-іл|-М,М-метилацетаміду (2,43Г, 5,б4ммоль) і 4096-й КОН (5бмл) у ЕЮН гріють протягом 20год. при температурі кипіння під зворотним і холодильником. Після охолодження, суміш концентрують до невеликого об'єму (5Омл) і розбавляють НО (5Омл) ьч 20 | екстрагують ДХМ (4х5Омл). Поєднані органічні фази сушать Ма»зО,). Після фільтрування і випарювання со розчиннику залишок очищують МРІ С, використовуючи ЕАс на силікагелі, і отримують 1,93г (9995) бажаної сполуки як білуватий твердий матеріал. М5 (ЕБІ) (МАН) -350,37.
Приклад 52:
М-П1-(циклопропілметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)етил|-1Н-бензімідазол-5-іл|-М,М-диметилбутанамід
До розчину /1-(циклопропілметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)етил|-М-метил-1Н-бензімідазол-б5-аміну (349,5мг, (Ф) 1,0ммоль) у МесмМ (25мл) додають ДІПЕА (258,5мг, 2,0ммоль), . ОМАР (1Омг) і ізовалерилхлорид (180,Умг, г 1,5ммоль) при 02С. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, гасять НО (15Омл) і екстрагують Е(ЮАс (4Х5Омл). Поєднані органічні фази промивають розсолом і сушать сульфатом натрію. Після бо фільтрування і випарювання розчинника залишок очищують МРІ-С, використовуючи ЕЮАс на силікагелі, і отримуючи 431,Омг (9995) бажаного продукта у вигляді безбарвного сиропу, який перетворюють у сіль ТФК (білий твердий матеріал). "Н ЯМР (400МГЦ, сСО53О0): 5 0,22 (т, ІН), 0,45 (т, 2Н), 0,57 (не, 1Н), 0,86 (а, 9-5,9Гц, 6Н), 1,02 (т, 1), 1,38 (5 -7,0Гц, ЗН), 1,83 (а, 9-7,0ГцЦ, ЗН), 2,06 (т, 2Н), 2,10 (т, 7Н), 3,34 (в, ЗН), 4,02 (т, ЗН), 4,21 (да, 0-15,0, 6,6Гуц, 1), 4,65 (а, 9У-7,0Гц, їн), 6,90 (а, -86Гц, 2Н), 7,21 (а, уУ-8,6Гц, 65 2Н), 7,28 (а, 9-8,4Гц, 1Н), 7,62 (в, 1Н), 7,72 (а, 9-8,6Гц, 1Н). М5 (ЕБІ) (МАН) -434,42 (Ма1)7. Аналіз: обчислено для С27Наз5МазОоно, вот ФКкнОЗомМеон: с, 64,00; Н, 7,17; М, 7,54. Одержано: С, 63,98;Н, 7,02;М, 7,34.
Приклади 53, 54 і 55: (гас)-М-(1-(циклопропілметил)-2-(1-(4-етоксифенілетил|-1Н-бензімідазол-5-іл|-М-метил-М'-(1-метилетил)-моче вина, (--М-(1-(циклопропілметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)етил|-1Н-бензімідазол-5-іл|-М-метил-М'-(1-метилетил)-мочевина ії (95-М-П1-(циклопропілметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)етил|-1Н-бензімідазол-5-іл|-М-метил-М'-(1-метилетил|-мочевина
До розчину /1-(циклопропілметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)етил|-М-метил-1Н-бензімідазол-б-аміну (523,Омг, 120ммоль) у 1,2-дихлоретані (25мл) додають ізопропілізоціанат (1,02г, 12ммоль) при кімнатній температурі.
Суміш гріють протягом 14год. при 6020. Після концентрації залишок очищують МРІ С, використовуючи ЕЮАс на 70 силікагелі, і отримують 477,9мг (9290) бажаного продукта (рацемічного), як світло-жовтого твердого матеріалу, перетворюють у сіль ТФК (білий твердий матеріал). "Н ЯМР (400МГц, СО5300): 5 0,27 (т, 1Н), 0,51 (т, 2Н), 0,60 (т, 1), ГО5 (т, 1Н), 1,15 (а, 9-64ГцЦ, 6Н), 1,39 (5 9-7,0Гц, ЗН), 1,90 (а, 9-7,1Гц, ЗН), 3,35 (в, ЗН), 3,97 (вер, 9У-6,7ГЦ, 1Н), 4,04 (а, 9У-7,0Гц, 2Н), 4,26 (аа, 0-14,8, 7,0Гц, 1Н), 4,38 (да, 9-15,0, 7,2ГцЦ, 1), 4,89 (а, 9-7,0Гц, 71), 6,97 (а, ю9-8,8Гц, 2), 726 (а, -86Гц, 2Н), 7,52 (да, 2-86, 1,8ГЦ, 1Н), 7,71 (в, 75 1Н), 7,91 (а, 9-9,0Гц, ІН). М5 (Е5І) (МАН) -435,44 (М-1)7. Аналіз, обчислено для СовНазаМ.О» ТФКО1ОНьЬО: С, 59,51; Н, 6,22; М, 9,77. Одержано: С, 59,64; Н, 6,22; М, 9,53.
Рацемічну суміш (гас)-М-(циклопропілметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)етил|-1Н-бензімідазол-5-іл|-М-метил-М'-(І-метилетил)-мочевини розділяли АЮО-хіральною колонкою, використовуючи гексан/ІРгОН (9:1).
Енантіомер: (--М-(1-(циклопропілметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)етил|-1Н-бензімідазолі-5-іл|-М-метил-М'-(1-метилетил)-мочевина :221,2мг (4096), сіль ТФК, білий твердий матеріал. (а|ю -11,72 (с 0,25, ВОН). "Н ЯМР (400МГЦц, СО50О0): 5 0,27 (т, 1), 0,51 (т, 2Н), 0,60 (т, 1Н), 1,08 (т, 1Н), 1,15 (да, 9-66, 1,6Гц, 6Н), 1,39 (5 9-7,0Гц, ЗН), 1,90 (а, 9-7,2ГЦ, ЗН), 3,35 (85, ЗН), 3,97 (вер, 9У-6,6ГцЦ, 1Н), 4,04 (а, 9-7,0 Но, 2Н), 4,26 (да, 9-15,2, 7,2Гц, 1Н), 4,39 с 29 (аа, 0-15,0, 6,8ГЦ, 1Н), 4,90 (д, 9-7,0Гц, 1Н), 6,97 (т, 2Н), 7,25 (т, 2Н), 7,51 (да, У-8,8, 1,8ГЦ, 1Н), 7,71 Го) (4, 9-1,8Гц, 1), 7,91 (й, 9-90Гц, 1). М5 (ЕБІ) (МАН) -435,47 (МН). Аналіз, обчислено для
СовНадМ,О 1,101 ФК оно: С, 60,29; Н, 6,33; М, 9,97. Одержано: С, 60,33;Н, 6,33; М, 10,02.
Енантіомер: с (33-М-11-(цикпопропілметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)етил|-1Н-бензімідазолі-5-іл|-М-метил-М'-(1-метилетил)-мочевина : 186,4мг (3496), сіль ТФК, білий твердий матеріал. (а|ю 12,22 (с 0,27, ЕЮН). "НЯМР (400МГЦц, СО500): 5 0,27 « (т, 1Н), 0,51 (т, 2Н), 0,60 (т, 1Н), 1,08 (т, 1 Н), 1,15 (аа, 9-66, 1,6Гц, б Н), 1,39 (5 9У-7,0Гц, ЗН), 1,90 вк (а, 9-7,2ГЦ, ЗН), 3,35 (85, ЗН), 3,97 (вер, У-6,6ГЦ, 1Н), 4,04 (да, 9У-7,0Гц, 2Н), 4,26 (ад, 9-15,0, 7,2Гц, МН), 4,39 (аа, 9-15,0, 6,8Гц, 1Н), 4,90 (а, 9-7,2Гц, 1Н), 6,97 (т, 2Н), 7,26 (т, 2Н), 7,51 (да, 92-9,0, 2,0ГЦц, МН), о т (а, о-1,8, 1), 7,91 (а, 9-9,0Гц, 1). М5 (ЕБІ) (МАН) -43546 (МАН). Аналіз, обчислено для -
СовНадМ,О. 1,107 ФКО20НОо: С, 60,10; Н, 6,35; М, 9,94. Одержано: С, 60,02; Н, 6,28; М, 10,07.
Приклад 56:
М-(1-(циклогексиліМіетил)-2-(1-(4-етоксифеніл)етил|-1Н-бензімідазол-5-іл|-М-метил-М'-(1-метилетил)-мочевина « 5бА: І4-(циклогексилметил)аміно|-3-нітрофеніл|-метиловий естер карбамової кислоти
До перемішаної суміші метил-4-флуор-3-нітрофенілкарбамату (Зг, 14ммоль) у 4:1 етанол:вода (40мля1Омл) - с додають циклогексилметиламін (3,бмл, 28ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш гріють при 60гС ч» протягом ночі, охолоджують до кімнатної температури. До суміші додають воду (20мл) і осаджений оранжевий " твердий матеріал збирають як бажаний продукт (бг, 10090). М5 (ЕІ) (МАН): 308,32 (МН). 568: ІЗ-аміно-4-((циклогексилметил)аміно|феніл|метиловий естер карбамової кислоти
І4-Кциклогексилметил)аміно|-3-нітрофеніл|-метиловий естер карбамової кислоти гідрогенують в етилацетаті, - з каталізатором 1095 Ра/С при 30-40фунт/кв.дюйм (2,1-2,ват) протягом бгод. Реакційну суміш фільтрують через
Ге» броунмілерит і розчинник видаляють, отримуючи бажаний продукт як темнопурпуровий твердий матеріал (2,02г, 37965). М5 (ЕБІ) (Ман): 278,30 (М.1)7. 7 56С: 0 (1-(циклогексилметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)етил|-1Н-бензімідазол-5-іл|-" метиловий естер карбамової «їз» 20 кислоти
До перемішаного розчину |ІЗ-аміно-4-((циклогексилметил)аміно|феніл|метилового естеру карбамової кислоти с» (2,02г, 7,Зммоль), 4-етокси-ос-метилбензолоцтової кислоти (1,4г, 7,3ммоль) і дізопропілетиламіну (2,2мл, 12,4ммоль) у сухому ДМФ (24мл) додають ГАТУ (3,1г, 8,1ммоль) однією порцією при кімнатній температурі.
Розчин розділяють між СНеСі» і водою і екстрагують (ЗхЗОмл). Поєднані органічні шари промивають розсолом 59 (ЗОмл), сушать безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Залишок розчиняють в оцтовій кислоті
ГФ) (18О0мл) і гріють при 809 протягом ночі. Розчинник випарюють, залишок розчиняють у ЕЮАс (200мл),
ГФ промивають 2Н Маон, розсолом і сушать безводним сульфатом натрію. Суміш фільтрують і концентрують, отримуючи бажану сполуку як жовту піну (2,44г, 7795). М5 (ЕБІ) (МАН) -436,42 во 560: 1-(циклогексилметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)етил|-М-метил-1Н-бензімідазол-5-амін
До розчину |1-(циклогексилметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)етил|-1Н-бензімідазол-5-іл|-метилового естеру карбамової кислоти (2,44г, 5,бммоль) у ЕБО-Меон (100мл, достатня кількість МеонН для розчинення сполуки) додають 1М розчин НСІ у ЕБО, краплями, до припинення утворення осаду (бмл). Розчинник видаляють у вакуумі. Сіль НСІ розчиняють у сухому діетиловому етері (120мл) і ТГФ (бОмл), суміш охолоджують до 09С і б5 одною порцією додають ГіАІН, (98бмг, 25,2ммоль). Розчин повільно розігрівають до кімнатної температури і перемішують протягом ночі, потім охолоджують до -789С, гасять Меон (12мл) і водою (12мл), доводять до кімнатної температури, додають Ма»зО, (25г) і перемішують при кімнатній температурі протягом Згод.
Фільтрування через броунмілерит, промивання Ес і концентрація дають бажану сполуку як коричневу піну (2,1г, 9695). М5 (Е5І) (МАН) -392,46. 56Е:
М-(1-(циклогексилметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)етил|-1Н-бензімідазол-5-іл|-М-метил-М'-(1-метилетил)-мочевина
До розчину 1-(циклогексилметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)етил|-М-метил-1Н-бензімідазоламін (2,1г, 54ммоль) у 1,2-дихлоретані (27Омл) додають ізопропілізоціанат (1,1мл, 10,8ммоль) при кімнатній температурі, і реакційну суміш гріють при 602С протягом ночі. Розчин охолоджують до кімнатної температури, розчинник випарюють і 70 коричневий залишок очищують МРІ С (ЕІАс на силікагелі), отримуючи бажану сполуку як бежеву піну (1,5г, 5895). "ЯН ЯМР (400МГц, СО3О0) 5 0,95-1,18 (т, 11), 1,36 (5 9-7,0ГцЦ, ЗН), 1,41-1,68 (т, 6Н), 1,82 (9,
У-7,0ГЦ, 2Н), 3,31 (в, ЗН), 3,89-3,95 (т, 1Н), 4,01 (ард, 9У-7,0ГЦ, 2Н), 4,13-4,18 (т, 1Н), 4,68 (а, 9У-72Гц, 1НУ, 7,17-7,20 (т, 2Н), 7,35 (ад, 9-2,0, 8,8Гц, 1), 7,63 (а, 9-2,0Гц, 1), 7,71 (а, 9-8,8ГЦц, 1Н). М5 (Е5І) (Мн) -477,48 (М). Аналіз, обчислено для С 29Н40МаО»отО,5НСІО8сСнНОН: С, 68,76; Н, 8,46; М, 10,26. 75 Одержано: С, 68,75; Н, 8,61; М, 10,98.
Приклад 57: 2-К4-етоксифеніл)метилі|-М,М-діетил-3-(5-нітро-2-тієніл)уметил/|-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-6-карбоксамід 57А: М,М-діетил-5-нітро-6-(2-пропеніламіно)-3-піридинкарбоксамід
До розчину б-хлор-5-нітро-3З-піридинкарбонової кислоти (4,72г, 23,30ммоль) у метанолі (7Омл) при кімнатній температурі додають аліламін (5,25мл, 70,0ммоль) і суміш перемішують протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і залишок переносять у воду (10Омл). Розчин доводять до рН З доданням водного 1М розчину НС. Утворену суспензію екстрагують ЕЮАс (5Омл). Водну фазу екстрагують ЕЮАс (2х5Омл), органічні фази поєднують, сушать сульфатом магнію і фільтрують. Розчин концентрують у вакуумі і одержують 5-нітро-6-(2-пропеніламіно)-3-піридинкарбонову кислоту, яку використовують без подальшого очищення. с
Цей залишок переносять у діетиламін (10Омл). До розчину додають ГАТУ (9,30г, 24,47ммоль) і суміш Ге) перемішують протягом 48год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і залишок переносять у насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (100мл) і ЕЮ6Ас (100мл). Фази розділяють і водну фазу знову екстрагують ЕЮАс (2х5Омл). Органічні фази поєднують, сушать сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищують силікагелевою флеш-хроматографією (296 МеонН195-й водний о
МНАОНІ у ДХМ), отримуючи 4,83г бажаної сполуки (М,М-діетил-5-нітро-6-(2-пропеніламіно)-З-піридинкарбоксамід, «Ж вихід 74,596 від б-хлор-5-нітро-З-піридинкарбонової кислоти). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 1,26 (т, 6Н), 3,28 (Бг м 8, 1), 3,47 (т,4Н), 4,26 (т,2Н), 5,22 (т, 1Н), 5,30 (т, тн), 7,40 (а, 9-8,2Гц, 1), 7,70 (а, 9-8,2ГЦ, 1Н).
М5 (Е5І) (МН): 279. ісе) 578: 5-аміно-М,М-діетил-6-(2-пропеніламіно)-3-піридинкарбоксамід ї-
До розчину М,М-діетил-5-нітро-6-(2-пропеніламіно)-3-піридинкарбоксаміду (4,83г, 17,25ммоль) у ДМФ (5Омл) при кімнатній температурі додають дихлориддипдрат (8,56г, 37,95ммоль). Суміш перемішують протягом ночі при 802С. Реакційну суміш доводять до кімнатної температури і концентрують у вакуумі. Залишок переносять у насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (10О0мл) і ЕЮАс (100мл). Суспензію фільтрують і фази « розділяють. Водну фазу знову екстрагують ЕЮАс (100мл). Органічні фази поєднують, сушать сульфатом магнію, с фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищують флеш-хроматографією на (596 Меонш190-й водн. й МНАОНІ у ДХМ), отримуючи 2,10г бажаної сполуки (5-аміно-М,М-діетил-6-(2-пропеніламіно)-3-піридинкарбоксамід, "» вихід 49,0965 від М,М-діетил-5-нітро-6-(2-пропеніламіно)-3-піридинкарбоксаміду). "Н ЯМР(4ООМГЦц, СОСІв): 5 1,20 (6 9-7,2Гц, 6Н), 3,23 (рг 85, 1Н), 3,45 (т,4Н), 4,12 (т, 2Н), 4,44 (бів, 2Н), 5,17 (а, 90-12,5Гц, 1Н), 5,26 (й, 9-17,2Гц, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 7,00 (а, 9-2,0Гц, 1 Н), 7,83 (а, 9-2,0Гц, 1 Н). М5 (ЕБ5І) (МАН) 7: 2,49. - 57С: 5-((4-етоксифеніл)ацетилі|аміно|-М,М-діетил-6-(2-пропеніламіно)-3-піридинкарбоксамід
ФО До розчину 5-аміно-М,М-діетил-6-(2-пропеніламіно)-3-піридинкарбоксаміду (1,61г, 6,50ммоль) у ДХМ (5Омл) при 09С додають 4-етоксибензолацетилхлорид (1,35г, б6,60ммоль). Суміш перемішують протягом Згод. при - кімнатній температурі. Реакційну суміш гасять насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (1О0Омл) і ї» 20 екстрагують дихлорметаном (5Омл). Водну фазу знову екстрагують дихлорметаном (2х5Омл), органічні фази поєднують, сушать сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищують силікагелевою с» флеш-хроматографією (295 МеоНяоО, 5-й водн. МНАОНІ| у ДХМ), отримуючи 1,69г бажаної сполуки (5-((4-етоксифеніл)ацетил|аміно|-М,М-діетил-6-(2-пропеніламіно)-З-піридин-карбоксамід, вихід 63,390 від 5-аміно-М,М-діетил-6-(2-пропеніламіно)-З-піролідин-карбоксаміду). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 5 1,18 (Б 9-7,2Гц, 59 6Н), 1,41 (5 9-7,8ГЦ, ЗН), 3,42 (Бг 85, 1Н), 3,6 (в, 2Н), 4,02 (т, 8Н), 5,13 (т, 2Н), 5,92 (т, 1Н), 6,90 (т, (Ф. 2Н), 7,27 (т, 2Н), 7,34 (т,1Н), 8,00 (т, 1Н). М5 (ЕБІ) (МАН) 7": 411.
ГІ 570: 6-аміно-5-|(4-етоксифеніл)ацетиліаміно|-М,М-діетил-З-піридинкарбоксамід
До дегазованого розчину во 5-І(4-етоксифеніл)ацетилі|аміно|-М,М-діетил-6-(2-пропеніламіно)-З-піридинкарбоксаміду (1,04г, 2,5Зммоль) у
ДХМ (20мл) при кімнатній температурі додають тетракіспаладій (117мг, О0,1Оммоль) і потім оцтову кислоту (580мк, 10,14ммоль) і фенілсилан (625мкл, 5,07ммоль). Суміш перемішують протягом бгод. Реакційну суміш гасять насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (5Омл) і екстрагують ЕЮАс (20мл). Водну фазу екстрагують додатковим ДХМ (2х20Омл), органічні фази поєднують, сушать сульфатом магнію, фільтрують і б5 Концентрують у вакуумі. Залишок очищують силікагелевою флеш-хроматографією (390 МеонНя195-й водн.
МН.ОІ у дхМ), отримуючи 7о5мМг бажаної сполуки
(б-аміно-5-|(4-етоксифеніл)ацетилі|аміно|-М,М-діетил-З-піридинкарбоксамід, вихід 75,29 від 5-І(4-етоксифеніл)ацетилі|аміно|-М,М-діетил-6-(2-пропеніламіно)-З-піридинкарбоксаміду). 7Н ЯМР (400МГЦц,
СОСІ5): 5 1,18 (рг 5, 6Н), 1,43 (5 -7,0ГЦ, ЗН), 3,42 (Бг 5, 4Н), 3,69 (в, 2Н), 4,04 (а, 9У-7,0Гц, 2Н), 4,73 55 (в, 2Н), 6,91 (й, 9-8,6Гц, 2Н), 7,26 (а, 9-8,6Гц, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 7,78 (в, 1Н), 7,95 (т, 1Н). М5 (ЕБІ) (МАН) ": 372. 57Е: 2-(4-етоксифеніл)метил/|-М,М-діетил-3-((5-нітро-2-тієніл)уметилІ-ЗН-імідазо-І4,5-5|-піридин-6-карбоксамід
До розчину б-аміно-5-|(4-етоксифеніл)ацетилі|аміно|-М,М-діетил-З-піридин-карбоксаміду (ЗОмг, О,О08ммоль) у дихлоретані (0,бмл) і оцтовій кислоті (0,бмл) при кімнатній температурі додають 5-нітро-2-тіофенкарбоксальдегід (19мг, 0,12ммоль). Суміш перемішують протягом 4,5год, додають ВН з-піридин 70 (8,2мкл, О,08ммоль) і реакцію доводять до 842. Після перемішування протягом ночі суміш охолоджують до кімнатної температури і додають 5-нітро-2-тіофенкарбоксальдегід (19мг, 0,12ммоль). Суміш перемішують протягом 5год, додають ВН з-піридин (8,2мкл, О,08ммоль) і реакцію доводять до 842. Після перемішування протягом ночі, реакційну суміш гасять водним 1М розчином Масон (2Омл) і екстрагують ЕЮАс (20мл). Водну фазу екстрагують додатковим ДХМ (2х20Омл), органічні фази поєднують, сушать сульфатом магнію, фільтрують і 75 концентрують у вакуумі. Залишок очищують силікагелевою флеш- хроматографією (395 МеонНчоО,5905-й водн.
МН.ОНІ у ДХМ), отримуючи бажану сполуку (2-К4-етоксифеніл)метил/|-М,М-діетил-3-(5-нітро-2-тієніл)уметиліІ-ЗН-імідазо|4,5-5|-піридин-6б-карбоксамід (чистота вище 8495 при 215нм, вище 8195 при 254нм, вище 6895 при 280нм). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв8): 5 1,23 (т, 6Н), 1,40 (ї, 0-6,8Гц, ЗН), 3,36 (рг 85, 2Н), 3,60 (ргов8, 2Н), 3,98 (а, 9-6,8ГЦц, 2Н), 4,29 (в, 2Н), 4,84 (в, 2Н), 6,80 (а, 2-8,6Гц, 2), 7,07са, ю-8,6Гц, 2), 7,66 (а, 9-41гц, 1), 7,77 (а, о-41ГуЦ, 7Н), 8,03 (а, у-2,0Гц, 1), 8,03 (й, 9-2,0Гц, 1Н). М5 (ЕБІ) (МАН): 494.
Приклад 58:
З-(циклопропілметил)-2-((4-етоксифеніл)метил|-М-метил-ЗН-імідазо|4,5-5|-піридин-6б-амін
БВА: М2-(цикпопропілметил)-3,5-динітро-2-піридинамін см
До розчину 2-хлор-3,5-динітропіридину (1,00г, 4,9їммоль) у ДХМ (1Омл), при підтриманні кімнатної (о) температури водною ванною, додають краплями циклопропілметиламін (852мкл, 9,8Зммоль). Після додання негайно виникають оранжеве забарвлення і осад. Суміш перемішують протягом год, гасять водним 1М розчином Маон (1Омл) і екстрагують Е(Ас (20мл). Органічну фазу промивають розсолом, сушать сульфатом со магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 1,117г бажаної сполуки (м-(циклопропілметил)-3,5-динітро-2-ліридинамін, вихід 9695 від 2-хлор-3,5-динітропіридину), з чистотою вище Ж 96905 (аналіз ВТРХ). Залишок використовують без подальшого очищення. ТН ЯМР (400МГц, СОСІ 5): 5 0,36 (т, їч- 2Н), 0,66 (т, 2Н), 1,18 (т, 1Н), 3,61 (аа, У-5,3, 7,2Гц, 2Н), 8,85 (т, 1Н), 9,23 (т, 2Н). М5 (ЕБІ) (МАН) 7: 239. 588: М7-(циклопропілметил)-5-нітро-2,3-піридиндіамін шо
До розчину М-(циклопропілметил)-3,5-динітро-2-піридинаміну (1,17г, 4,92ммоль) у ЕЮАс (5Омл) при |ч« кімнатній температурі додають Ра/с (394мг, О0,25ммоль, 1090-го рівня). Суміш вносять у апарат Парра при тиску
ЗБфунт/кв.дюйм (2,45ат) у Но. Суміш струшують протягом ночі, потім фільтрують через броунмілерит і концентрують у вакуумі. Залишок очищують силікаге-левою флеш-хроматографією (2,590 Меонш190-й водн. «
МНАОНІ у ДХМ), отримуючи 792мг бажаної сполуки (М2-(циклопропілметил)-5-нітро-2,3-піридиндіамін, вихід 77,395 від М-(циклопропілметил)-3,5-динітро-2-піридинаміну). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ): 5 0,31 (т, 2Н), 0,61 (т, о) с 2Н), 1,14 (т, 1Н), 3,34 (рг 5, 2Н), 3,42 (ад, 9-5,3, 7,2Гц, 2Н), 5,15 (рг в, 1Н), 7,62 (а, 90-2,5Гц, 1Н), 8,73 з» (а, 9-2,5Гц, 2Н). М5 (ЕБІ) (МАН) 7": 209. 58С: 3З-(циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)метил|-б-нітро-ЗН-імідазо|4,5-5|-піридин
До розчину М-(циклопропілметил)-5-нітро-2,3-піридиндіаміну (792мг, 3,8О0ммоль) у ДХМ (Б0Омл) при - 15 кімнатній температурі додають 4-етоксибензолацетилхлорид (795мг, 4,00ммоль). Суміш перемішують протягом 10год, потім концентрують у вакуумі і залишок розчиняють у дихлоретані (25мл) і оцтовій кислоті (25мл). Суміш (о) перемішують протягом 48год при 852С, потім охолоджують до кімнатної температури і доводять до рН 1,0 -1 доданням водного ТМ розчину МаонН. Суміш екстрагують ЕЮАс (50мл), водну фазу екстрагують додатковим
ЕЮАс (2х5Омл), органічні фази поєднують, сушать сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. ве Залишок очищують силікагелевою флеш-хроматографією ((2,590 МеоНяоО,590-й водн. МНАОНІ у ДХМ), с отримуючи 1,02г бажаної сполуки (3-(циклопропілметил)-2-((4-етоксифеніл)метил|-б-нітро-ЗН-імідазо|4,5-5|-піридин, вихід 76,090 від
М2-(циклопропілметил)-5-нітро-2,3-піридиндіаміну). "НН ЯМР (400МГц, СОСІз): 5 0,44 (т, 2Н), 0,52 (т, 2Н), 1,10 (т, 1Н), 140 (5 9У-68ГЦ, ЗН), 4,01 (а, У-6,8Гц, 2Н), 4,10 (а, 9-7,2ГЦ, 2Н), 4,35 (в, 2Н), 6,86 (а,
У-8,8Гц, 2Н), 7,18 (а, У-8,8Гц, 2Н), 8,80 (а, 20-2,3Гц, 1Н), 9,26 (а, 9У-2,3Гц, 1Н). М5 (ЕБІ) (МАН): 353. о 580: 3-(циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)метилі|-ЗН-імідазо|4,5-в|Іпіридин-6б-амін іме) До розчину З-(циклопропілметил)-2-((4-етоксифеніл)метил|)|-б-нітро-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину (1,35г, 3,84ммоль) у ЕЮАс (20мл) і оцтовій кислоті (1мл) при кімнатній температурі додають Ра/С (ЗО08мг, клас 10965). 60 Суміш вносять у апарат Парра під тиском З5фунт/кв.дюйм (2,45ат) Но. Суміш струшують протягом 72год, суміш фільтрують через броунмілерит, фільтрат переносять у 1М водний розчин Маон (25мл) і ЕЮАс (5Омл) і фази розділяють. Водну фазу екстрагують додатковим Е(Ас (2х5Омл), органічні фази поєднують, сушать сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 1,18г бажаної сполуки (3-(циклопропілметил)-2-((4-етоксифеніл)метил|-ЗН-імідазо|4,5-В|Іпіридин-б-амін, вихід 9590 від 65 З-(циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)-метил|-б-нітро-ЗН-імідазо|(4,5-Б|Іпіридину) з чистотою вище 9595 (аналіз
ВТРХ). Залишок використовують без подальшого очищення очистки. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ»): 5 0,35 (т, 2Н), 0,46 (т, 2Н), 1,11 (т, 1), 1,39 (1 9У-68ГЦ, ЗН), 3,26 (рг 8, 2Н), 3,98 (т, 4Н), 4,25 (в, 2Н), 6,83 (а, у8,8Гц, 2Н), 7,16 (а, 9-8,8Гц, 2Н), 7,34 (а, 9-2,3Гц, 1Н), 7,87 (д, 9-2,3Гц, 1Н). М5 (ЕБІ) (МАН): 323. 58Е: Метиловий естер':ІЗ-(циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)метилі|-ЗН-імідазо-І(4,5-б|карбамової кислоти
До розчину З-(циклопропілметил)-2-((4-етоксифеніл)метил/|-ЗН-імідазо|4,5-5|-піридин-б-аміну (1,18г,
З,ббммоль) у ДХМ (20мл) при 02С додають основу Гуніга (869мкл, 4,99ммоль) і потім метилхлорформіат (32бмкл, 4,22ммоль). Суміш доводять до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш гасять насиченим водним розчином МНАСІ і екстрагують ДХМ (5Омл).
Водну фазу знову екстрагують додатковим ДХМ (2х5Омл). Органічні фази поєднують, сушать сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищують силікагеле-вою флеш-хроматографією (І3-790
Меоняитов-й водний МНАСІ| у СНоСІ»), отримуючи 1,02г бажаної сполуки (метиловий естер:
З-(циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)метил|-ЗН-імідазо|4,5-р)|карбамової кислоти, вихід 73,390 від 3-(циклопропілметил)-2-((4-етоксифеніл)метилі-ЗН-імідазо|4,5-бІпіридин-б-аміну). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 т 0,38 (т, 2Н), 045 (т, 2Н), 1,11 (т, 7), 1,39 (5 -7,0ГЦ, ЗН), 3,81 (в, ЗН), 4,00 (т, 4Н), 4,29 (в, 2Н), 6,69 (Бг в, 1Н), 6,84 (а, 9-8,6Гц, 2Н), 7,15 (а, 9У-8,6Гц, 2Н), 8,13 (Бг в, 1Н), 8,26 (рг в, 1Н). М5 (Е5І) (МАН): 381. 58Е: 3З-(циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)метил/|-М-метил-ЗН-імідазої|4,5-51-6-амін
До розчину метилового естеру 3-(циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)метил|/|-ЗН-імідазо-(4,5-бІпіридин-6б-іл)карбамової кислоти (55Омг, 1,4бммоль) у ДХМ (20мл) при кімнатній температурі додають 1М розчин НСЇ у діетиловому етері (Змл). Суміш перемішують протягом 1Охвил. і концентрують у вакуумі. Залишок переносять у ТГФ (15мл) і діетиловий етер (ЗОмл) і охолоджують до 09С. Додають ГАН (137мг, 3,бїммоль), суміш перемішують протягом ночі, потім реакційну суміш охолоджують до -782С і гасять Меон (3,20мл) і водою (3,20мл). До суміші додають Ма»5оО, і сч р залишають до досягнення кімнатної температури. Суміш фільтрують через броунмілерит і концентрують у вакуумі. Залишок очищують, силікагелевою флеш-хроматографією (3,590 МеонНо,595-й водний МНАОНІ у ДХМ), о отримуючи 445мг бажаної сполуки (3-( циклопропілметил)-2-((4-етоксифеніл)метил|-М-метил-ЗН-імідазо|4,5-5І-6-амін, вихід 90,695 від метилового естеру З-(циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)метилі-ЗН-імідазо|4,5-Б|піридин-6б-іл|-карбамової кислоти). "Н со
ЯМР (400МГц, СОСІв): 6 0,35 (т, 2Н), 0,46 (т, 2Н), 1,11 (т, 1Н), 1,39 (5 9У-7,0Гц, ЗН), 2,90 (в, ЗН), 3,98 « (т, 4Н), 4,25 (в, 2Н), 6,83 (а, о-8,8Гц, 2), 7,15 (а, 9-88Гц, 2), 7,23 (а, ю9-2,5 Н21 МН), 7,83 (а, у2,5ГЦ, 1 Н). М5 (Е5І) (МАН) 7: 337. -
Приклад 59: с
ІМ-ІЗ-(циклопропілметил)-2-((4-етоксифеніл)метил/)-ЗН-імідазо|4,5-В|піридин-6б-іл|-М,З-диметилбутанамід
До розчину /3-(циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)метил|-М-метил-ЗН-імідазо|4,5-5|-б-аміну (143,бмг, їЇч« 0,4Зммоль) у ДХМ (17мл) при кімнатній температурі додають триетиламін (З0Омкл, 2,15ммоль) і потім ізовалерилхлорид (15бмкл, 1,25ммоль). Суміш перемішують протягом ночі, потім гасять насиченим водним розчином Ма»СОз (1Омл) і екстрагують ЕЮАс (25мл). Водну фазу екстрагують додатковим ЕЮАс (25мл), « органічні фази поєднують, сушать сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищують препаративною ВТРХ (колонка С-18), 10 до 70905 (0,190-го ТФК у розчині АсСМІ у 0,1906-му водному розчині ТФК), - с отримуючи 95,5мМг солі тФк бажаної сполуки и (М-ІЗ-(циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)метил/|-ЗН-імідазо|4,5-в|піридин-6б-іл|-М,З-диметилбутанамід, вихід ня 41,596 від З-(циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)метил|-М-метил-ЗН-імідазої|4,5-51-б-аміну). "Н ЯМР (400МГЦ, а-Меор): 5 0,45 (т, 4Н), 0,82 (т, 6Н), 1,17 (т, 1Н), 1,96 (Б У-7,0Гц, ЗН), 2,00 (т, 2Н), 3,32 (в, ЗН), 4,00 (5 9-7,0Гц, 2), 4,22 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 4,44 (в, 2Н), 6,90 (а, У-8,6Гц, 2), 7,23 (а, 9-8,6Гц, 2Н), - 7,97 (а, 9-2,15Гц, 1Н), 8,33 (бгв, 1Н). М5 (Е5І) (МАН) 7: 421.
Ге») Приклад 60:
ІМ-ІЗ-"(циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)метил/|-ЗН-імідазо|4,5-в|піридин-б-іл|-М-метил-М'-(1-метилетил)-м очевина ьч 20 До розчину З-(циклопропілметил)-2-((4-етоксифеніл)метил|-М-метил-ЗН-імідазо|4,5-5|-піридин-6-аміну (163,4мг, 0,49ммоль) у ДМФ (20мл) при кімнатній температурі додають ізопропілізоціанат (48мкл, 0,49ммоль). с» Суміш перемішують протягом 72год. при 502. ВТРХ-аналіз реакційної суміші має підтвердити присутність вихідного матеріалу і тому додають ще ізопропілізоціанату (144мкл, 1,47ммоль). Утворену суміш перемішують протягом 12год. при 502С, потім переносять у воду (15Омл) і ЕАс (150мл). Водну фазу знову екстрагують додатковим ЕЮАс (100мл), органічні фази поєднують, сушать сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у
ГФ) вакуумі. Залишок очищують препаративною ВТРХ (колонка С-18), 10 до 70905 (0,1 95-й ТЕА у розчині АсСМІ, у г) О,196-му водному розчині ТФК), отримуючи 92мМг солі тФк бажаної сполуки (М-(З-(циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)метил/|-ЗН-імідазо|4,5-в|піридин-б-іл|-М-метил-М'-(1-метилетил)-моче во вина, вихід 35090 від
З-(циклопропілметил)-2-((4-етоксифеніл)метил)|-М-метил-ЗН-імідазо|4,5-Б|-піридин-б-аміну). їн ЯМР (400МГЦ, а-Меор): 6 0,46 (т, 4Н), 1,09 (а, 9-6,6Гц, 6Н), 1,18 (т, 71Н), 1,96 (5 9-7,0Гц, ЗН), 3,30 (в, ЗН), 3,92 (т, 18), 400 (5 2-7,0Гц, 2), 4,22 (а, 9-7,2ГЦ, 2Н), 4,44(5, 2Н), 6,90 (а, У-8,6Гц, 2), 7,22 (а, ю9-8,6Гц, 2Н), 7,93 (0, 9-2,2ГЦ, 1Н), 8,34 (д, 9-22Гц, 1Н). М5 (ЕБІ) (МАН) 7: 422. 65 Приклад 61:
ІМ-ІЗ-(циклопропілметил)-2-((4-етоксифеніл)метил/|-ЗН-імідазо|4,5-В|піридин-6-іл|-М-метилбензолсульфонамід -БО0-
До розчину З-(циклопропілметил)-2-((4-етоксифеніл)метил|-М-метил-ЗН-імідазо|4,5-в|піридин-б-аміну (237,Омг, О,7Оммоль) у ацетонітрилі (5мл) при кімнатній температурі додають триетиламін (196мкл, 1,41ммоль) і потім бензолсульфонілхлорид (15бмкл, 0,92ммоль). Суміш перемішують протягом ночі і потім концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють в ЕЮАс (10мл) і насиченому водному розчині Ма»-СО»з (1Омл). Фази розділяють і водну фазу екстрагують додатковим ЕТАс (1Омл). Органічні фази поєднують, сушать сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищують препаративною ВТРХ (колонка С-18, 20 до 80905 (0,190
АсОнН у розчині АсСМІ| у 0,190-му водному розчині АсОН), отримуючи бЗмг ацетату бажаної сполуки (М-(3-"(циклопропілметил)-2-((4-етоксифеніл)метилі|-ЗН-імідазо|4,5-в|піридин-6-іл|-М-метилбензолсульфонаміду, 70 вихід 1795 від З--циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)метил|-М-метил-ЗН-імідазо|4,5-р|піридин-6б-аміну). "ІН ЯМ (400МГц, аз-МеОб): 5 0,37 (т, 2Н), 0,42 (т, 2Н), 1,10 (т, 71), 1,35 (5 9У-7,0ГЦ, ЗН), 3,931 (в, ЗН), 3,99 (ї,
У-7,0Ггц, 2), 4,10 (а, 9-7,2ГЦ, 2Н), 4,32 (в, 2Н), 6,86 (а, 9-86Гц, 2), 7,17 (а, 9У-8,6ГЦ, 2Н), 7,55 (т, 2Н), 7,57 (т, 2Н), 7,59 (т, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 8,11 (д, 9-2,2Гц, 1Н). М5 (ЕБІ) (МАН) ": 477.
Приклад 62:
ІМ-(ІЗ-"(циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)метил/|-ЗН-імідазо|4,5-в|піридин-б-іл|-М-метил-2-тіофенсульфонамі п!
До розчину З-(циклопропілметил)-2-((4-етоксифеніл)метил|-М-метил-ЗН-імідазо|4,5-в|піридин-б-аміну (250,Омг, 0,74ммоль) у ацетонітрилі (5мл) при кімнатній температурі додають триетиламін (207мкл, 1,49 моль) і потім 2-тіофенсульфонілхлорид (17бмкл, 0, 9бммоль). Суміш перемішують протягом ночі, потім концентрують у вакуумі, залишок розчиняють в ЕЮАс (1Омл) і насиченому водному розчині Ма»-СО»з (1Омл). Фази розділяють і водну фазу знову екстрагують додатковим ЕЮАс (1Омл). Органічні фази поєднують, сушать сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищують препаративною ВТРХ (колонка С-18, 20 до 80905 (0,190
АсОН у АссСМ розчин)| у 0,1956-му водному розчині АсСМ), отримуючи 72мг ацетату бажаної сполуки (М-(З-(циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)метил|-ЗН-імідазо|4,5-в|піридин-6-іл|-М-метил-2-тіофенсульфонамід, Ге вихід 1895 від З-(циклопропілметил)-2-((4-етоксифеніл)метил|-М-метил-ЗН-імідазо|4,5-5Іпіридин-6-аміну). "Н ЯМР Ге) (400МГц, аз-МеОб): 5 0,37 (т, 2Н), 0,43 (т, 2Н), 1,10 (т, 71), 1,35 (5 9У-7,0ГЦ, ЗН), 3,32 (в, ЗН), 3,99 (ї,
У-7,0Ггц, 2), 4,10 (а, 9-7,2ГЦ, 2Н), 4,32 (в, 2Н), 6,86 (а, 9-в88Гц, 2), 7,17 (а, 9У-8,8ГцЦ, 2Н), 7,20 (т, 1Н), 7,44 (а, 9-5,3Гц, 1Н), 7,61 (а, 9-2,3Гц, 1), 7,85 (а, 9-5,1Гц, 1Н), 8,15(4, 9У-2,3Гц, 1Н). МС (Е5І) (МАН) 7: 483. со зо ч ї-
Ф з т (86 1(циклопропілметилуо-(4-етоксибензилуМ, М дізопропіл-іН-бензімідазол-вкарбоксамід 11111 (55 пЦикопропіпметилу од етоксибензилМ дети бензмідазолвсульфонмя 11111112 фо 189 МИ ужлопропіпметилу 2-й-етоксибензил) Н бензмідаволь Білі метилциклобутенкарбоямд 1098000 - ї» 4 -
Ф
- зо
ФО во пложлорл вахти метил очя етокоибенанлу М ідіетии ін бензмдазотваргоюемя 00оваме
Не ов
СО зефнмдемпостююпюлоюивенмт ра морфолінятилі Но енамідаюлхарвоюеми 11111111 ю 60/89 м кодетилі етил-опіролідинілу метил 2-4-трисфлуорметоксм бензилі зНбенз дао жарбокм 11158 (во Ме бензилциклопропіпметил Я етоксибенанту Мети бенамідахол в жарбокм 01111110 68 б5 94 | М-аліл-М-(/1-(циклопроптметил)-2-(4-етоксибензил)-1 Н-бензімідазол-5-іл|-1 Н-індол-2-карбоксамід 505
(о5- мс циклопропіпметил) 24 етокоибенант Но бензмідахол віх метилетансутьфонамя 11111108 5.98. п циклопропіпметилу да -етоксибензилу 6-1А- (1 піролідиніл) 1 піперидиніл арвото т бенамідяют 00000055 -в9 ТИВИ (Й (циклопропіпметилу 2-й етоксибензилу 1. бензімідазол- вп карботіонілу 1 піперазинілутвотіл х Модиметиламія 520 о от ом цикопропілокся ен етиті Моделі зметилєуи) нбеномідязолвжарвоканя 11111111 у5 Пов ом циклобутилоксихфреніт метил-м Модіетит З метилвутил)нбензмдазотвнарвоюемя 11111111 09 о циклопентилоксихфенілІметилі М Модіетил.ї-(З-метилбутилуН-бензімідазол.варбоксамід 1
Приклад 110:
М-П1-(циклопропілметил)-2-(4-етоксифеніл)метил|-1Н-бензімідазол-5-іл|-М-метил-1-піперидинкарбоксамід
До розчину /1-(циклопропілметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)метил|-М-метил-1Н-бензімід-азол-5-аміну (67,2мгГ,
О,2ммоль), отриманого, як у Прикладі 51АА, ДІПЕА (51,7мг, О4ммоль) і ОМАР (5мг) у Месм (вмл) додають піперидинкарбоніл хлорид (44,Змг, О0,Зммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш гріють протягом 24год. при температурі кипіння під зворотним холодильником, гасять водою (50мл), і екстрагують ЕЮАс (4 х2Омл).
Поєднані органічні фази промивають водним розчином МасСі і сушать безводним сульфатом натрію. Після Ге фільтрування і випарювання розчинника залишок очищують МРІС, використовуючи Е(Ас на силікагелі, і о отримують 75,2мг (84965) безбарвного сиропу, який перетворюють у сіль ТФК (білий твердий матеріал). "Н ЯМР (Сб0О500): 5 0,51 (т, 2Н), 0,66 (т, 2Н), 1,28 (т, 1Н), 1,41 (т, 7Н), 1,55 (т, 2Н), 3,28 (в, ЗН), 3,34 (т, 4Н), 4,07 (а, 9-7и1Гц, 2Н), 4,39 (а, 9-7,2ГцЦ, 2Н), 4,57 (з, 2Н), 7,01 (т, 2Н), 7,30 (т, 2Н), 7,39 (аа, 9-90, 2,1гц, 1), 7,44 (а, 0-2,0Гц, 1), 7,90 (а, 9-9,0Гц, 1Н). М5 (ЕБІ) (МН) -447,36. Аналіз, обчислено для і.
С.УНаМОото 90 ФКнО, воно: С, 61,77; Н, 6,50; М, 10,00. Одержано: С, 61,90; Н, 6,65; М, 9,79. «
Приклад 111:
М-(П1-(циклопропілметил)-2-((4-етоксифент)метилі|-1Н-бензімідазол-5-1л|-М-метил-1-піролідинкарбоксамід -
До о розчину / 1-(циклопропілметил)-2-(1-(4-етоксифеніл)метил|-М-метил-1Н-бензімідазол-б-аміну (67,2мг, «0
О,2ммоль, одержаного, як у Прикладі 51АА, ДІПЕА (51,7мг, О0,4ммоль) і ОМАР (5мг) у Месм (8мл) додають
Зо піролідинкарбонілхлорид (40,1мг, О,Зммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш гріють протягом 24год. т при температурі кипіння під зворотним холодильником, гасять водою (5Омл) і екстрагують ЕЮАс (4 х2Омл).
Об'єднані органічні фази промивають водним розчином МасСі і сушать безводним сульфатом натрію. Після фільтрування і випарювання розчиннику, залишок очищують МРІС, використовуючи Е(Ас на силікагелі і « 70 Отримують 79,4мг (9296) безбарвного сиропу, який перетворюють у сіль ТФК, білий твердий матеріал. "Н ЯМР -о с (Сб0О500): 5 0,50 (т, 2Н), 0,65 (т, 2Н), 1,29 (т, 1Н), 1,41 (5 9-7,2ГЦ, ЗН), 1,75 (т, 4Н), 3,28 (в, ЗН), 3,34 (т, 4Н), 4,07 (а, 9-7,0Гц, 2Н), 4,39 (а, 9-7,2ГЦ, 2Н), 4,58 (в, 2Н), 7,01 (т, 2Н), 7,31 (т, 2Н), 7,43 (аа, ;» 99,0, 2,1гц, 1), 7,48 (т, 1), 7,91 (а, 9-8,8Гц, 1Н). М5 (ЕБ5І) (МАН) -433,34. Аналіз, обчислено для
СовНао МО. 0,907 ФКнО20Ньо: С, 61,97; Н, 6,23; М, 10,40. Одержано: С, 62,01; Н, 6,20; М, 10,04. т Ф ормула винаходу (22) -і 1. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль:
Щі їх те, ї їх в2
Е! де о в" вибрано з групи, яку складають -(С 4-Св)алкіл, -(Со-Св)алкеніл, В" М(С1-Св)алкіл-, юю В" МС(-Оу(С 1. Св)алкіл-, В О(С. Св)алкіл-, ВлОоС(-Оу(С 1-Св)алкіл-, в С(-Оу(С 1-Св)алкіл-,
В'С(ОМА (С.І. Св)алкіл-, т" МО(С.-Св)алкіл-, ВК С802МВ (Су. Св)алкіл- т" МСе(О)МА С.-Св)алкіл-, во "МОМ (С. Св)алкіл-, арил(С. Св)алкіл-, ароїл(С.-Св)алкіл, гетероарил(Су Св)алкіл, гетероароїл(С /-Сзалкіл, (С3-Св)гетероциклоалкіл(С --Св)алкіл, біциклічний гетероарил(С. Св)алкіл і біциклічний гетероароїл(С.-Св)алкіл; компоненти К" включають незаміщений -(Со-Св)алкеніл і -(С4-Св)алкіл, незаміщений або заміщений одним або декількома компонентами, незалежно вибраними з групи, яку складають галоген, ціаногрупа, ацетоксиметил бо і нітрогрупа;
Аг - як варіант, є заміщеним арильним компонентом;

Claims (1)

  1. В2 є -(С4-Св)алкілом, незаміщеним або заміщеним (на 1-6 карбонах) одним або декількома флуориновими замісниками, або є (С3-Св)циклоалкілом; ВЗ вибрано з групи, яку складають: ій ій (а), М М ш- в В) З (о), тру (8) (с),
    о. ш- г о 7 веб (9), ЩО - - СИ Шк З с 25 ве ЯМ СВОЙ па со 30 0,0 Фф, « ве Шк й ве (Се) 35 Ре Ре (9), ча ре но ре « 5 (Фу -о с ве - А І» ве 15 о, - ко Ф ре я . - ве «у сю» і о Ф, ве Ше ще (Ф) т що В - компонент, незалежно вибраний з групи, яку складають -Н, -(С4-Св)алкіл, -(Со-Св)алкеніл і -«Со-Сезалкініл; во компоненти КЕ? незалежно вибрано з групи, яку складають -Н, -(С4-Сев)алкіл, -(Со-Св)алкеніл і гетероцикліл; компоненти КО незалежно вибрано з групи, яку складають -Н, -(С 4-Св)алкіл, -(Со- Сев)алкеніл. і
    -(С.-С)алканоїл, гетероцикліл, гетероцикліл(С.-Сз)алкіл, арил, арил(С.-Сз)алкіл, гетероарил, гетероарил(С 4-С.3)алкіл, біциклічний гетероарил і біциклічний гетероарил(С.-Сз)алкіл; В ї 5 можуть разом утворювати 5-7--ленний гетероцикл; бо Х вибрано з групи, яку складають -С(К )5-, -МА2-, С(2О0)-, -СНо-СНо-, - СНеСН-, -О-, -С(ВХ(К)- і -Б(О)и- (де п
    - 0, 1 або 2),декКі в- (Сі.Св)алкіл, ОК" або Н, К" - Н або (С. Св)алкіл; і У -Сабом, причому, якщо В! є т" М(С-Св)алкіл-, де у обох випадках КВК" -- (С.-Св)алкіл, то тоді Кз не є ацетилом, -МНо або ацетамідо.
    2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що: В' вибрано з групи, яку складають -(С 1-Св)алкіл, -(Со-Св)алкеніл, арил(С.4-Св)алкіл, "МС 1-Св)алкіл-, В'О(С.4-Сев)алкіл-, -гетероциклоалкіл(Сі-Св)алкіл (де гетероцикліл є 4-8-ч-ленним кільцем з одним або більше 70 гетероатомами, вибраними з нітрогену або оксигену) і гетеро-арил(С.--Св)алкіл; причому арильний і гетероарильний компоненти К" є незаміщеними або заміщеними -(С--Св)алкілом або галогеном; В? вибрано з групи, яку складають -СНз, -«СНоСНаз, -СН(СНа)» та СЕ»; ВЗ вибрано з групи, яку складають: ій ІЙ (а), М М ш- в В) ій (в), Ше шк; о сч ве (а), о Щи - - ву 5 со 3о й (е), «г ве дим в СВОЙ па (Се)
    о..8 Ф, ї- 6 З е щ7 ту ве « І 5 (9), тв 5 (9) з с т . "» ре 16 З (п, -І ве - А Ф ве -І о Ф, сю ве Аг - арильний компонент, незаміщений або заміщений одним або декількома компонентами, незалежно вибраними з групи, яку складають (С.-Сев)алкіл, галоген, трифлуорметил, ціано-, нітро-, гідроксигрупа і -ОВУ; ГФ) Х вибрано з групи, яку складають -СН»-, - СН(СНЗз)-, -(СНз)», -«СН(ОН)-, МН-, Щ(СН»з)-,-СНоСН»-, -(20)-, -5- 7 та -О-; коли Аг є фенілом або б--ленною гетероароматичною кільцевою системою, Х розташовано на кільці Аг у во співвідношенні 1,4 відносно групи -0-в2; коли Аг є 5-ч-ленною гетероароматичною кільцевою системою, Х розташовано на кільці Аг у співвідношенні 1,3 відносно групи -0-в2,; В" незалежно вибрано з групи, яку складають -Н і -(С4-Се)алкіл; ВЗ незалежно вибрано з групи, яку складають -Н, -(С4-Се)алкіл і -(«Со-Св)алкеніл; і 65 25 незалежно вибрано з групи, яку складають -Н, -(С4-Севзалкіл, -(Со-Св)алкеніл і гетероарил; причому зазначений гетероарил є незаміщеним або заміщеним -(С.4-Св)алкілом. -Б4-
    З. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що: Ге вибрано з групи, яку складають циклопропілметил, етил, пропіл, аліл, ізопентил, бензил, метоксіетил, диметиламіноетил, 4-піридилметил, 2-піридилметил, 1-піролілетил, 1-морфоліноетил, 5-(2-метилтіазоліл), циклогексилметил, 2-піролідилметил, М-метил-2-піролідилметил, 2-піперидилметил, М-метил-2-піперидилметил, З-тієнілметил, 2- тетрагідрофуранілметил, (2-нітротіофен-5-іл)метил, (1-метил-1Н-імідазол-2-іл)метил, (5-(ацетоксиметил)-2-фураніл)метил, (2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уметил і 5-(2-метилтіазоліл); В? вибрано з групи, яку складають -СНз, -«СНоСНаз, -СН(СНа)» і СЕ»; В7- -(С4. Св)алкіл; во вибрано з групи, яку складають -Н, -СНз, -СНоСНз, -СНЕеСН»5 і -СН.-СНАСН»; 25 вибрано з групи, яку складають -СНз, -«СНоСНз, -«СН-СН», -«СН-СНАСН», -«СНоА-СНо-СН-СН», -«СНоСН(СН4)» і 5-метил-З-ізоксазол; Аг - феніл або б--ленна гетероароматична кільцева система, кожний з яких може бути незаміщеним або заміщений одним або декількома компонентами, незалежно вибраними з групи, яку складають (С 4-Сев)алкіл, галоген, трифлуорметил, ціано-, нітро-, гідроксигрупа і -ОКУ; 19 Х вибрано з групи, яку складають -СН 5-, -СНоСН»-, -5-, -О-, -СН(СНУ)-, -С(СНа)»-, -СН(ОН)-, -МН-, -МЩ(СН»)-, та-6Щ(-0)-; та Х розташовано на кільці Аг у співвідношенні 1,4 відносно групи -0О-В2,
    4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що: 2 - -СНьЬСН»; Аг - незаміщений феніл або піридил; Х вибрано з групи, яку складають -СН», -СНоСНе--, -5-, СН(СНЗ»)-, -С(СНз)»-, -СН(ОН)-, - МН-, -Щ(СНзі)- і -О-; Х розташовано на кільці Аг у співвідношенні 1,4 відносно групи -О-Б2, і В" - метил.
    5. Сполука формули І! за будь-яким з пп. 1 - 4, яка відрізняється тим, що її призначено для використання у сч ов терапії.
    6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що терапією є терапія болю. і)
    7. Використання сполуки за п. 1 для виготовлення медикаменту, призначеного для терапії болю.
    8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 як активний інгредієнт разом з фармацевтично прийнятним носієм. с зо 9. Спосіб терапії болю у теплокровної тварини, який включає введення зазначеній тварині, що потребує такої терапії, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, визначеної у п. 1. - ча Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 9, 15.09.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ісе) зв Науки України. ї- ші с ;» -І (22) -І їз 50 сю» Ф) іме) 60 б5
UA2003108942A 2001-04-20 2002-04-18 Похідні конденсованого імідазолу, фармацевтична композиція на їх основі UA76743C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101387A SE0101387D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Novel compounds
PCT/SE2002/000769 WO2002085866A1 (en) 2001-04-20 2002-04-18 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76743C2 true UA76743C2 (uk) 2006-09-15

Family

ID=20283822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003108942A UA76743C2 (uk) 2001-04-20 2002-04-18 Похідні конденсованого імідазолу, фармацевтична композиція на їх основі

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7030139B2 (uk)
EP (1) EP1390350A1 (uk)
JP (1) JP2004528334A (uk)
KR (1) KR20040022421A (uk)
CN (1) CN1250531C (uk)
AR (1) AR035959A1 (uk)
BG (1) BG108271A (uk)
BR (1) BR0208907A (uk)
CA (1) CA2444381A1 (uk)
CZ (1) CZ20032833A3 (uk)
EE (1) EE200300524A (uk)
HU (1) HUP0303825A3 (uk)
IL (1) IL158142A0 (uk)
IS (1) IS6971A (uk)
MX (1) MXPA03009558A (uk)
MY (1) MY134568A (uk)
NO (1) NO20034665L (uk)
NZ (1) NZ528403A (uk)
PL (1) PL366517A1 (uk)
RU (1) RU2312864C2 (uk)
SE (1) SE0101387D0 (uk)
SK (1) SK13032003A3 (uk)
UA (1) UA76743C2 (uk)
WO (1) WO2002085866A1 (uk)
ZA (1) ZA200307752B (uk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ535349A (en) 2002-03-08 2007-01-26 Signal Pharm Inc JNK inhibitors with chemotherapeutic agents in a combination therapy for treating or preventing cancer and other proliferative disorders in refractory patients in particular
SE0203070D0 (en) * 2002-10-16 2002-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7375228B2 (en) * 2003-03-17 2008-05-20 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
SE0300908D0 (sv) * 2003-03-31 2003-03-31 Astrazeneca Ab Azaindole derivatives, preparations thereof, uses thereof and compositions containing them
SE0301446D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0301698D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301701D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301699D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US7465815B2 (en) 2003-06-26 2008-12-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cannabinoid receptor modulator
US7157471B2 (en) * 2003-08-25 2007-01-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Haloalkyl- and piperidine-substituted benzimidazole-derivatives
WO2005021547A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Pharmaxis Pty Ltd. Heterocyclic cannabinoid cb2 receptor antagonists
SE0302573D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302571D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302572D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302570D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
WO2005037798A2 (en) * 2003-10-16 2005-04-28 Cara Therapeutics, Inc Amide or thiomide derivatives and their use in the treatment of pain
EP1797074A4 (en) * 2004-09-24 2009-04-01 Astrazeneca Ab COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM, PREPARATION THEREOF AND APPLICATIONS THEREOF IIII
CN101052639B (zh) * 2004-09-24 2010-10-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 苯并咪唑衍生物、含有它们的组合物、其制备方法和其用途
JP2008514592A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体、それらを含有する組成物、それらの製造及びそれらの使用ｉｉｉ
WO2006033631A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof i
EP1797075A1 (en) * 2004-09-24 2007-06-20 AstraZeneca AB Benzimidazole derivatives and their use as cannabinoid receptor ligands
EP1797070A1 (en) * 2004-09-24 2007-06-20 AstraZeneca AB Compounds, compositions containing them, preparations thereof and uses thereof ii
BRPI0515897A (pt) * 2004-09-24 2008-08-12 Astrazeneca Ab composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, método para a terapia de dor em um animal de sangue quente, e para a preparação de um composto
JP2008514594A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体及びカンナビノイド受容体リガンドとしてのその使用ｉ
JP2008514590A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法及びその使用
KR100912146B1 (ko) 2004-10-27 2009-08-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 인돌 또는 벤즈이미다졸 유도체
CA2586179C (en) * 2004-11-02 2011-02-08 Pfizer Inc. Sulfonyl benzimidazole derivatives
SE0402762D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Indazole sulphonamide derivatives
SE0402763D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Nitro indazole derivatives
EP1861377B1 (en) * 2005-03-15 2010-12-29 Pfizer, Inc. Benzimidazolone derivatives as cb2 receptor ligands
EP1874283A4 (en) 2005-04-28 2011-11-02 Ferring Bv USE OF NEW COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF IBD
UY30048A1 (es) 2005-12-23 2007-07-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la n,2-(1h-benzimidazol-1-il) acetamida, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
WO2007091950A1 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Astrazeneca Ab Benzimidazoles and imidazopyridines useful in the treatment of diseases or disorders associated with cannabinoid receptor 2 (cb2) such as pain
US7700618B2 (en) 2006-03-06 2010-04-20 Pfizer Inc Sulfonyl benzimidazole derivatives
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) * 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
TW200808772A (en) * 2006-06-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
CA2654246A1 (en) * 2006-07-04 2008-01-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazole cannabinoid agonists bearing a substituted heterocyclic group
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
FR2907784B1 (fr) * 2006-10-27 2009-02-13 Sod Conseils Rech Applic Derives phenyliques et leur utilisation comme medicament
WO2009116074A2 (en) * 2008-02-13 2009-09-24 Cadila Healthcare Limited Substituted benzimidazoles as cannabinoid modulator
EP2456428A1 (en) 2009-07-23 2012-05-30 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Selective cb2 receptor agonists for use in the prevention or treatment of alcoholic liver disease
US20110086853A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 William Brown Therapeutic Compounds
CA2789950C (en) 2010-02-18 2018-09-04 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2013012848A1 (en) 2011-07-18 2013-01-24 Merck Patent Gmbh Benzamides
CN102977056B (zh) * 2012-11-28 2014-11-26 深圳万乐药业有限公司 N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成方法
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
CN107531679B (zh) * 2016-03-18 2021-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2945044A (en) * 1957-07-12 1960-07-12 Ciba Pharm Prod Inc Certain 1-(diethyl-aminoethyl), 5-amino, 2-benzyl or substituted benzyl, benzimidazoles
FR1481049A (fr) 1965-11-25 1967-05-19 France Ministre Des Armees Nouveaux dialkylaminoalkyl-1 p-alkoxyphényl alkyl-2 benzimidazoles 5-substitués
IL112235A (en) * 1994-01-03 2000-06-29 Acea Pharm Inc 1,4-dihydro-pyrido¬2,3-b¾pyrazine-2,3-dione (5 or 8) oxide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1995034553A1 (de) * 1994-06-10 1995-12-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien
SE0203070D0 (en) * 2002-10-16 2002-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1390350A1 (en) 2004-02-25
CZ20032833A3 (en) 2004-05-12
NZ528403A (en) 2005-05-27
MXPA03009558A (es) 2004-02-12
RU2003129638A (ru) 2005-04-10
RU2312864C2 (ru) 2007-12-20
JP2004528334A (ja) 2004-09-16
HUP0303825A2 (hu) 2004-03-01
US20060135554A1 (en) 2006-06-22
CA2444381A1 (en) 2002-10-31
US7030139B2 (en) 2006-04-18
NO20034665D0 (no) 2003-10-17
SK13032003A3 (sk) 2005-01-03
PL366517A1 (en) 2005-02-07
BG108271A (bg) 2004-12-30
HUP0303825A3 (en) 2005-06-28
BR0208907A (pt) 2004-04-20
SE0101387D0 (sv) 2001-04-20
WO2002085866A1 (en) 2002-10-31
NO20034665L (no) 2003-12-10
KR20040022421A (ko) 2004-03-12
ZA200307752B (en) 2005-01-03
IS6971A (is) 2003-09-29
AR035959A1 (es) 2004-07-28
EE200300524A (et) 2004-02-16
MY134568A (en) 2007-12-31
US20040116465A1 (en) 2004-06-17
CN1503787A (zh) 2004-06-09
IL158142A0 (en) 2004-03-28
CN1250531C (zh) 2006-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2312864C2 (ru) Новые соединения конденсированного имидазола, обладающие свойствами агонистов рецептора св2
DE69332860T2 (de) Bicyklische fibrinogen antagoniste
JP5581211B2 (ja) 第四級オピオイドカルボキサミド
HRP980107A2 (en) Pyrazine compounds
JPH07509482A (ja) ベンゾジアセピン誘導体
TW200908963A (en) Novel compounds
JP4896721B2 (ja) ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法およびその使用
WO2009127678A1 (en) Indoles as modulators of nicotinic acetylcholin receptor subtype alpha-71
PT87988B (pt) Processo para a preparacao de diazois e de composicoes farmaceuticas que os contem
CN100455580C (zh) 苯并咪唑衍生物、含有它们的组合物、它们的制备以及它们的用途
AU2008255049A1 (en) Fused-ring heterocycle opioids
TW201615643A (zh) 具有多重模式抗疼痛活性之１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物
DE69417235T2 (de) IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-4-ON-DERIVATE ANTAGONISTEN DER AMPA UND NMDA REZEPTOREN
TW201615642A (zh) 具有多重模式抗疼痛活性的１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之醯胺衍生物
EP0874849B1 (en) 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives
TW200524594A (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
ES2211078T3 (es) Fenilsulfonamida-feniletilaminas utiles como receptores de la dopamina.
WO2002042309A1 (en) Indole derivatives and use thereof in medicines
US4009271A (en) 6-aza-3h-1,4-benzodiazepines
PT750619E (pt) Compostos heteroindazois anelados
AU2002307586A1 (en) Novel compounds
US3242167A (en) Certain 11-substituted amino-5, 6-dihydro-6-oxo-morphanthridine compounds
TWI680121B (zh) 具有抗疼痛之多重模式活性的哌𠯤衍生物
AU2003253114A1 (en) Anthranyl derivatives having an anticholecystokinin activity (anti-cck-1), a process for their preparation, and pharmaceutical use thereof
NZ538692A (en) Chemical process involving selective reduction of a nitro moiety