CZ20032833A3 - Novel compounds - Google Patents

Novel compounds Download PDF

Info

Publication number
CZ20032833A3
CZ20032833A3 CZ20032833A CZ20032833A CZ20032833A3 CZ 20032833 A3 CZ20032833 A3 CZ 20032833A3 CZ 20032833 A CZ20032833 A CZ 20032833A CZ 20032833 A CZ20032833 A CZ 20032833A CZ 20032833 A3 CZ20032833 A3 CZ 20032833A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
mmol
carbon atoms
group
methyl
Prior art date
Application number
CZ20032833A
Other languages
English (en)
Inventor
Chengáyun@Xing
Tomaszewskiámiroslav
Walpoleáchristopher
Yangáhua
Original Assignee
Astrazenecaáab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazenecaáab filed Critical Astrazenecaáab
Publication of CZ20032833A3 publication Critical patent/CZ20032833A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Nové sloučeniny
Oblast techniky
Předložený vynález je zaměřen na nové sloučeniny a jejich soli, které jsou agonisty receptoru CB2. Sloučeniny jsou užitečné při léčení, obzvláště při léčení bolesti. Předložený vynález se také týká způsobů výroby těchto nových sloučenin, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a použití těchto sloučenin při léčení, obzvláště léčení bolesti.
Dosavadní stav techniky
Jsou známy dva kannabíoidní receptory - jeden se exprimuje v centrální nervové soustavě (CB1), zatímco druhý je lokalizován na periferii a je primárně omezen na buňky a tkáně odvozené z imunitního systému (CB2) (Abood a Martin, Int. Rev. of Neurobio., 39, 197 až 221 (1996)).
Zatímco agonisté receptoru CB1 a smíšení agonisté jsou vysoce účinní v antinociceptivních modelech na zvířatech, nebyla prokázána jakákoli možnost větší měrou oddělit požadované analgetické účinky od nežádoucích vedlejších účinků na CNS. 0 těchto nežádoucích vedlejších účincích na CNS je známo, že jsou zprostředkovány receptorem CB1.
Četné zprávy naznačují důležitou roli CB2 v patofyziologii. Obzvláště Munro a kol., Nátuře, 365, 61 až 65 (1993) nalezli, že exprese receptoru CB2 se indukuje za podmínek aktivace imunitních buněk. Hanuš a kol., PNAS, 96, 14228 až 14233 (1999) v současné době poskytli důkaz, že agonista CB2 vykazuje protizánětlivou a periferní analgetickou aktivitu. Navíc Mazzari a kol., Soc.
Neurosci. Abstr., 23, 652 (1995) ukázali, že aktivace CB2 inhibuje mechanickou hyperalgesii doprovázející poškození nervů. Tyto výsledky ukazují, že receptor CB2 je zajímavým cílem pro nalézání nových analgetik, u kterých lze očekávat nepřítomnost nežádoucích účinků na CNS spojených s obvyklými kannabioidními agonisty, např. tetrahydrokannabinolem (THC). Navíc receptory CB2 jsou omezeny na periferii, u selektivních agonistů CB2 lze očekávat, že budou snižovat bolest bez psychoaktivních vedlejších účinků a běžně vnímaného potenciálu ke zneužívání centrálně působících kannabimimetických (CB1) nebo opiátových drog.
Analgetika, která byla identifikována a existují v dosavadním stavu techniky mají mnoho nevýhod, mezi něž patří špatná farmakokintika a ztráta analgetické aktivity při podání systémovými cestami.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou definovány obecným vzorcem (I) a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi a diastereomery a enatiomery a směsemi:
ve kterém • · > · · · · • · • ···
R1 je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, skupiny R42N-alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny R42NC (=0) alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; skupiny R40 alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny R4OC(=0)alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R4C(=0)alkylová skupina s 1 až β atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R4C (=0) NR4alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R42NS02alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny R4CS02NR4alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny R42NC (=0) alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R42NS02NR4alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aralkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aroylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaroylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, bicyklické heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a bicyklické heteroaroylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
R1 části zahrnují nesubstituovaný alkenyl se 2 až 8 atomy uhlíku a alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více částmi nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z • · ··· I . * · · · · : :······ :. :·: :·”·
.......
atomu halogenu, kyanoskupiny, acetoxymethylu a nitroskupiny;
Ar je případně substituovaná arylová část;
R2 je alkylová skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná (na 1 až 6 atomech uhlíku) jedním nebo více fluorovými substituenty nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku;
R3 je zvolen ze souboru sestávajícího z
ψ.6 Iji5 T ' i|6 íp
0 R5___-N. Ύ 0 Z yn> , o s
(a) (b) (C) (Φ
r RtsY,/ A 7 ’ 0 0 R6 θ-θ 1 A. Rs Ά Re
•(e) (Ť) (S) (h)
A. r a 06
0) (i) (k)
R4 je část nezávisle zvolená ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až β atomy uhlíku a alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku;
NR42
R5
NR52
R6
R5 a R zahrnuje sloučeniny, ve kterých NR42 tvoří a heterocyklický kruhový systém, např. pyrrol, piperidin, piperazin nebo pyrrolidinon;
části jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a heterocyklická skupiny;
zahrnuje sloučeniny, ve kterých NR52 tvoří heterocyklický kruhový systém, např. pyrrol, piperidin, piperazin nebo pyrrolidinon; části jsou nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a alkanoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny, heterocyklusalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylu, aralkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylu, heteroarylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, bicyklického heteroarylu a bicyklické heteroarylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
se mohou spojit k vytvoření 5- až 7-členného heterocyklu, např. pyrrolu, piperidinu, piperazinu, pyrrolidinonu, homopiperazinu, nebo hexamethyleniminu;
je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny -C(R5)2~/ skupiny -NR5, skupiny C(=0), skupiny
X ·« ·· • ·
-CH2-CH2-, skupiny CH=CH-, skupiny -0-, skupiny
-C(R)(R’)— a skupiny -S(0)n-, (kde n = 0, 1 nebo
2) , kde R a R' = alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina OR nebo atomu vodíku a R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a
Y je atom uhlíku nebo dusíku.
Pojem alkyl, když se zde používá, zahrnuje substituenty s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem a cyklické substituenty, například n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, cyklopropylmethyl a cyklopentyl, přičemž části na alkylových řetězcích mohou být kdekoli na řetězci, jako aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje 1-aminopropyl a 2-aminopropyl.
Pojem halogen, když se zde používá, zahrnuje fluor, chlor, brom a jód.
Pojem arylová část zahrnuje aromatické karbocykly, pětičlenné heteroaromatické kruhové systémy, šestičlenné heteroaromatické kruhové systémy a bicyklické heteroaromatické kruhové systémy.
Aromatický karbocyklus zahrnuje fenyl a naftyl.
Pětičlenný heteroaromatický kruhový systém je monocyklický aromatický kruhový systém, který má v kruhu 5 atomů, kde 1, 2 nebo 3 atomy kruhu jsou nezávisle zvoleny z atomu dusíku, kyslíku a síry.
Výhodně pětičlenné heteroaromatické kruhové • · systémy jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z thienylu, furylu, pyrrolylu, imidazolylu, thiazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, isothiazolylu, isoxazolylu, 1,2,3-triazolylu, tetrazolylu, 1,2,3-thiadiazolylu, 1,2,3-oxadiazolylu,
1.2.4- triazolylu, 1,2,4-thiadiazolylu, 1,2,4-oxadiazolylu,
1.3.4- triazolylu, 1,3,4-thiadiazolylu a 1,3,4 oxadiazolylu.
Šestičlenný heteroaromatický kruhový systém je monocyklický aromatický kruhový systém, který má v kruhu 6 atomů, kde 1, 2 nebo 3 atomy kruhu jsou atom dusíku.
Výhodně šestičlenné heteroaromatické kruhové systémy jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z pyridylu, pyrazinylu, pyrimidinylu, triazinylu a pyridazinylu.
Bicyklický heteroaromatický kruhový systém je kruhový systém, který má 5- nebo β-členné heteroaromatické kruhy nebo fenyl a 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh nebo fenyl a heterocyklický kruh nebo a 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh a heterocyklický kruh; spojené kondenzací kruhů, přičemž uvedený bicyklický heteroaromatický kruhový systém obsahuje 8 až 12 atomů kruhu, kde 1, 2 nebo 3 atomů kruhu jsou nezávisle zvoleny z atomu dusíku, kyslíku a síry.
Bicyklické heteroaromatické kruhové systémy jsou výhodně zvoleny ze souboru sestávajícího z indolu, indolinu, chinolinu, tetrahydrochinolinu, isochinolinu, tetrahydroisochinolin, 1,4-benzodioxanu, kumarínu, dihydrokumarinu, benzofuranu, 2,3-dihydrobenzofuranu, 1,2-benzisoxazolu, benzothiofenu, benzoxazolu, benzthiazolu, benzimidazolu, benztriazolu, pyrolizidinu a chinolizidinu.
·· · · « · · · · • · ··· · · • » · · * * • · · · · ·· ·· · ··
Heterocyklická skupina nebo heterocyklická část je nasycený nebo částečně nasycený kruhový systém, který má 3 až 7 atomů kruhu, kde 1, 2 nebo 3 atomy kruhu jsou nezávisle zvoleny z atomu dusíku, kyslíku a síry.
Heterocyklické části jsou výhodně zvoleny ze skupiny sestávající z aziridinu, oxiranu, thiiranu, azetidinu, oxetanu, thietanu, pyrrolidinu, pyrrolinu, imidazolidinu, pyrazolidinu, dioxolanu, sulfolan 2,3-dihydrofuranylu, 2,5-dihydrofuranylu, tetrahydropyranylu, thiofenylu, piperidinu, piperazinu, morfolinu, 2,3-dihydropyranylu, tetrahydropyranylu, 1,4-dihydropyridinylu,
1,4-dioxanylu, 1,3-dioxanylu, dioxanylu, homopiperidinylu, homopiperazinylu, 1,3-dioxepanu, 4,7-dihydro-l,3-dioxepinu a hexamethylenoxidu.
Aromatické, heteroaromatické, heterocyklické a bicyklické heteroaromatické části jsou nesubstituovány nebo substituovány na atomech uhlíku kruhu výhodně částmi nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, trifluormethylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, skupiny NR42, skupiny C(=O)OR4, skupiny -C(=O)R4, skupiny -C(=O)NR42, skupiny -NR4C(=O)R4, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny -0R4, skupiny -SR4, skupiny -SO2R4, oxoskupiny (=0) , iminoskupiny(=NR4) , thioskupiny(=S) a oximinoskupiny (=N-OR4) .
Dusíkové atomy kruhu pětičlenných heteroaromatických, heterocyklických nebo bicyklických heteroaromatických kruhový systémů jsou nesubstituovány • · nebo substituovány, pokud je taková substituce chemicky možná, bez kvarternizace uvedeného atomu dusíku kruhu, výhodně částmi nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a skupiny -C(=O)R4.
Substituenty alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku a alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku jsou nesubstituovány nebo substituovány na jednom nebo více atomech uhlíku částmi nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, hydroxyskupiny, skupiny -OR4 a skupiny -NR42.
Rozumí se, že když sloučeniny podle předloženého vynálezu obsahují jedno nebo více chirálních center, sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou existovat v, a být izolovány jako, enantiomerních nebo diasterbomerních formách nebo jako racemická směs. Předložený vynález zahrnuje všechny možné enantiomery, diastereomery, racemáty nebo jejich směsi, sloučeniny obecného vzorce (I), která působí jako agonista CB2. Syntéza opticky aktivních forem může být prováděna standardními technickými postupy organické chemie v oboru dobře známými, například chirální chromatografickou separací racemátu, syntézou z opticky aktivních výchozích materiálů nebo asymmetrickou syntézou.
Bude rovněž zjištěno, že jisté sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat jako geometrické isomery, například E a Z isomery alkenů. Předložený vynález zahrnuje jakýkoli geometrický isomer sloučeniny obecného vzorce (I), který působí jako agonista CB2. Dále ·· ···· se rozumí, že předložený vynález zahrnuje tautomery sloučenin obecného vzorce (I).
Také se rozumí, že jisté sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat v solvatované, například hydratované, stejně jako v nesolvatované formě. Dále se rozumí, že předložený vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy sloučenin obecného vzorce (I), které působí jako agonisté CB2.
Ve výhodných ztělesněních obecného vzorce (I), pokud R1 představuje skupinu R%N (alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku), kde v obou případech R4 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pak R3 je zvolen z části (jak je uvedeno výše) (a), (c), (d), (e), (f), (g), (h) a (k), a případně (b) a (i) (s výjimkou případu, kdy R6 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methyl, např. R3 představuje acetyl nebo acetamidoskupinu)) a (j) (s výjimkou případu, kde R5 je atom vodíku v obou případech, např. R3 představuje primární amin).
Výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I), kde
R1 je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, aralkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R42Nalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R4Oalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny heterocykloalkylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (4- až 8-členná) a • 9 · ·· ···· » · · » · ··· skupiny heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
kde arylové a heteroarylové části R1 jsou nesubstituovány nebo substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, acetoxymethylem, nebo atomem halogenu;
R2 je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny
-CH3, skupiny -CH2CH3, skupiny -CH(CH3)27 cykloakylové skupiny se 3 až 5 atomy uhlíku a skupiny CF3;
R3 je zvolen
R5
Ar
R6
O (a)
0 \\//
N X (0 ze souboru sestávajícího z
R x A, s X o o
(k) je arylová část; nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více částmi nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, trifluormethylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny a skupiny -OR4;
je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny
·« » · · » · ···
-CH2-, skupiny -CH2CH2-, skupiny -C (=0)-, -S-,
-0-, skupiny C(R)(R')— skupiny -N(R)-, kde R a R' jsou. alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina OR nebo atom vodíku, a R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, když Ar je fenyl nebo β-členný heteroaromatický kruhový systém, X je umístěn na kruhu Ar v poloze 1,4 vzhledem ke skupině -0-R2;
když Ar je 5-členný heteroaromatický kruhový systém, X je umístěn na kruhu Ar v poloze 1,3 vzhledem ke skupině -0-R2;
R4 je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a
R6 je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a heteroarylu;
kde uvedený heteroaryl je nesubstituován nebo substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
·· ···· ·· ···· ·· ········ • · ··· ·· ·· · *
Výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I), kde
R1 je zvolen ze souboru sestávajícího z cyklopropylmethylu, ethylu, propylu, allylu, isopentylu, benzylu, methoxyethylu, dimethylaminoethylu, 4-pyridylmethylu, 2-pyridylmethylu,
1- pyrrolylethylu, 1-morfolinoethylu, cyklohexylmethylu, 2-pyr-rolidylmethylu, N-methyl-2-pyrrolidylmethylu, 2-piperidylmethylu, N-methyl-2-piperidylmethylu, 3-thienylmethylu,
2- tetrahydrofuranylmethylu, (2-nitrothiofen-5-yl)methylu, (l-methyl-lH-imidazol-2-yl)methylu, (5-(acetoxymethyl)-2-furanyl)methylu, (2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)methylu a 5-(2-methylthiazolylu);
R2 je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny
-CH3, skupiny -CH2CH3, skupiny -CH(CH3)2a skupiny CF3;
R4 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, skupiny -CH3, skupiny -CH2CH3, skupiny -CH=CH2 a skupiny -CH2-CH=CH2;
R6 je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny
-CH3, skupiny -CH2CH3, skupiny -CH=CH2, skupiny -CH2—CH=CH2, skupiny -CH2-CH2-CH=CH2, skupiny -CH2CH(CH3)2 a 5-methyl-3-isoxazolu;
Ar je fenyl nebo β-členný heteroaromatický kruhový • · · • ···* ·· ···· « · • ··· ·· ···· ·· * systém, každý z nich může být nesubstituován nebo substituován jednou nebo více částmi nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, hydroxyskupiny a skupiny -OR4;
X je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny —CH2—, skupiny -CH2CH2-, -S-, -0-, skupiny -C(=0)-, skupiny C(R)(R')- a skupiny -N(R)-, kde R a R' jsou alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina OR nebo atom vodíku a R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a
X je na kruhu Ar umístěn v poloze 1,4 vzhledem ke skupině -0-R2.
Nejvýhodnějšiml sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I), kde
R2 je skupina -CH2CH3; . '
Ar je nesubstituovaný fenyl nebo pyridyl;
X je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny —CH2—, skupiny -CH2CH2-, -S-, -0-, skupiny -C(R)(R')- a skupiny -N(R)-, kde R a R' jsou alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina OR nebo atom vodíku a R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
X je na kruhu Ar umístěn v poloze 1,4 vzhledem ke skupině -0-R2 a
·· ···· • · • ·«· ·· * • · · ···· • · · · · · ···· • · · · · · · ·« ·· ·· ·
R4 je methyl.
U jistých výhodných sloučenin X je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny CH(CH3)-, skupiny -C(CH3)2-, skupiny -CH(OH)-, skupiny -NH- a skupiny -N(CH3)-; nej výhodněji skupiny CH(CH3).
Původci nalezli, že sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují selektivní aktivitu v místě receptorů CB2 a jsou užitečné při zmírňování bolesti, obzvláště chronické bolesti, např. chronické zánětlivé bolesti, neuropatické bolesti, bolesti zad, rakovinové bolesti a viscerální bolesti. Sloučeniny podle předloženého vynálezu budou také užitečné při léčení akutní bolesti. Navíc sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou užitečné při dalších chorobných stavech, při kterých je přítomna nebo kterých se účastní degenerace nebo dysfunkce receptorů CB2.
Do rozsahu tohoto vynálezu spadají také soli sloučenin obecného vzorce (I). Obecně farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předloženého vynálezu lze získat pomocí standardních postupů v oboru dobře známých, například reakcí dostatečně bázické sloučeniny, například alkylaminu, s vhodnou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou octovou, k získání fyziologicky přijatelného aiontu. Může také být možné připravit odpovídající sůl s alkalickým kovem (jako je sodík, draslík nebo lithium) nebo s kovem alkalických zemin (jako je vápník) zpracováním sloučeniny podle předloženého vynálezu, která má vhodně kyselý proton, jako je karboxylové kyselina nebo fenol, s jedním ekvivalentem • · · · · · hydroxidu anebo alkoxidu (jako je ethoxid nebo methoxid) alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo s vhodně bázickým organickým aminem (jako je cholin nebo meglumin) ve vodném médiu, načež následuje obvyklý postup čištění.
Do rozsahu předloženého vynálezu také spadá použití sloučenin podle předloženého vynálezu při léčení.
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou užitečné při léčení, zvláště při léčení různých bolestivých stavů včetně akutní bolesti, chronické bolesti, neuropatické bolesti, bolesti zad, rakovinové bolesti a viscerální bolesti, výčet tím není omezen.
Při použití při léčení teplokrevného živočicha, jako je člověk, agonista CB2 bude obecně podáván ve formě obvyklého farmaceutického prostředku, přičemž obecně tento prostředek může být ve formě vhodné pro orální nebo sublingvální podání, například jako tableta nebo kapsle, pro parenterální injekci (včetně intravenózní, subkutánní, intramuskulární, intravaskulární nebo infuzní), například jako sterilní roztok, suspenze nebo emulze, pro topické podání, například jako mazání nebo krém, nebo pro rektální podání, například jako čípek. Obecně platí, že výše uvedené prostředky mohou být připraveny obvyklým způsobem pomocí obvyklých nosičů. Prostředky podle předloženého vynálezu jsou výhodně předloženy v jednotkové dávkové formě.
Terapeuticky účinné množství pro uskutečnění předloženého vynálezu může odborník v oboru stanovit za použití známých kritérií včetně věku, hmotnosti a odpovědi • · 9· ·· · · ···· ··· ·· · · · · • · · · · 9 9 9 9 9 9 • · · · · · 9 9 9 9 9 ·· · 9 9 9 9 9 9
99999 99 99 99 jednotlivého pacienta a interpretovat v kontextu choroby, které se léči nebo proti které se dělá prevence.
Do rozsahu tohoto vynálezu také spadá použiti kterékoli sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše pro výrobu léčiva pro léčeni bolesti.
Dále je poskytnuto použiti kterékoli sloučeniny obecného vzorce (I) pro výrobu léčiva k léčeni různých bolestivých stavů včetně akutní bolesti, chronické bolesti, neuropatické bolesti, bolesti zad, rakovinové bolesti a viscerální bolesti, výčet tím není omezen.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob léčení subjektu trpícího kterýmkoli ze stavů diskutovaných výše, kde účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše se podá pacientovi, který takové léčení potřebuje. Dále je poskytnut farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Obzvláště je poskytnut farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem pro léčení, zvláště pro léčení bolesti.
Obzvláště je poskytnut farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem pro použití při kterémkoli stavu diskutovaném výše. Pojem léčení v kontextu tohoto vynálezu • · · · ··· ·· · ··» • ···· > · · · · · · ·· ···· ···«·«· • · · ···· · · · ····· ·· ·· * · · znamená podání účinného množství sloučeniny podle předloženého vynálezu ke zmírnění buď předem existujícího chorobného stavu, akutního nebo chronického, nebo rekurentního stavu. Tato definice rovněž zahrnuje profylaktické terapie k prevenci relapsů choroby a k pokračujícímu léčení chronických poruch.
Farmaceutické prostředky
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu lze podávat orálně, sublingválně, intramuskulámě, subkutánně, topicky, intranazálně, intraperitoneálně, intrathorikálně, intravenózně, epidurálně, intrathekálně, intracerebroventrikuárně a injekcí do kloubů.
Výhodnými cestami podání jsou orální, intravenózní a intramuskulární.
Dávka bude záviset na cestě podání, závažnosti choroby, věku a hmotnosti pacienta a na dalších faktorech obvykle zvažovaných ošetřujícím lékařem při stanovování individuálního režimu a dávkové hladiny jako nejpříhodnějších pro daného pacienta.
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být inertní, farmaceuticky přijatelné nosiče buď tuhé nebo kapalné. Prostředky z tuhé formy zahrnují prášky, tablety, disperzibilní granule, kapsle, sáčky a čípky.
Tuhým nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou rovněž působit jako ředidla, příchutě, solubilizéry, mazadla, suspendující činidla, pojivá nebo ·· ···· ·· ···· <
• · · · · · · · ·
IQ · · ··· · · ♦ · « « « 137 · · ···· ······· • · · ···· ·· · • · · · · ·· ·· ·· φ tabletové desintegranty, může to být také enkapsulační materiál.
U prášků je nosič jemné rozdělenou tuhou látkou, která je ve směsi s jemně dělenou aktivní složkou.
V tabletách je aktivní složka smísena s nosičem, který má nezbytné pojivové vlastnosti ve vhodných poměrech a slisována do požadovaného tvaru a velikostí.
Pro přípravu čípkových prostředků se napřed roztaví vosk s nízkou teplotou tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin a kakaové máslo, a aktivní složka se do něj přidá například za míchání. Roztavená homogenní směs se poté vlije do příhodně velikých forem a nechá se vychladnout a ztuhnout.
Vhodné nosiče zahrnují uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, laktózu, cukr, pektin, dextrin, škrob, tragant, methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo apod.
Soli zahrnují farmaceuticky přijatelné soli, výčet tím však není omezen. Příklady farmaceuticky přijatelných solí spadajících do rozsahu tohoto vynálezu zahrnují acetát, benzensulfonát, benzoát, hydrogenuhličitan, bitartarát, uhličitan, citrát, fumarát, glukonát, glutamát, hydrobromid, hydrochlorid, laktát, maleát, mandlát, methylsulfonát, fosforečnan/pyronfosforečnan, salicylát, jantaran, síran, vínan, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin, hliník, vápník, hořčík, draslík, sodík a zinek.
• · 9 9 9·
Příklady farmaceuticky nepřijatelných solí spadajících do rozsahu tohoto vynálezu zahrnují hydrojodid, chloristan, tetrafluoroborát a lithium.
Výhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi jsou hydrochloridy, sírany a bitartaráty.
Hydrochloridové a síranové soli jsou obzvláště výhodné.
Pojem prostředek je zamýšlen k zahrnutí formulace aktivní složky s enkapsulačním materiálem jako nosičem poskytujícím kapsli, ve které aktivní složka (s dalšími nosiči nebo bez nich) je obklopena nosičem, který je tak s ní ve spojení. Podobně jsou zahrnuty sáčky.
Tablety, prášky, sáčky a kapsle lze použít jako tuhé dávkové formy vhodné pro orální podání.
Prostředky kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Sterilní vodné nebo vodné-propylenglykolové roztoky aktivních sloučenin mohou být uvedeny jako příklad kapalných prostředků vhodných pro parenterální podání. Kapalné prostředky mohou také být formulovány ve vodném polyethylenglykolovém roztoku.
Vodné prostředky pro orální podání lze připravit rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, příchutí, stabilizátorů a zahušťovacích činidel podle potřeby. Vodné suspenze pro orální použití lze připravit disperzí jemně dělené aktivní složky ve vodě spolu s viskózním materiálem, jako jsou přírodní syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, natrium• · · · • · • · · • · · · · karboxymethylcelulóza a další suspendační činidla známá v oboru formulování farmaceutik.
Výhodně je farmaceutický prostředek v jednotkové dávkové formě. V takové formě je prostředek rozdělen na jednotkové dávky obsahující příhodná množství aktivní složky. Jednotková dávková forma může být baleným prostředkem, přičemž balení obsahuje dělená množství prostředků, například paketované tablety, kapsle a prášky ve skleničkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být také kapsle, sáček nebo tableta samotná nebo jí může být příhodný počet kterýchkoli z těchto balených forem.
Způsoby přípravy
Způsob Al
Způsob Al přípravy sloučenin obecného vzorce (I)
zahrnuje následující kroky:
sloučeniny obecného vzorce (II)
Π • · • · · « « · • · ·· ···· » · 9 ► · 999 ve kterém R1, R3 a Y mají význam definovaný u obecného vzorce (I)., lze nechat reagovat se sloučeninami obecného vzorce (III)
ve kterém R2, Ar a X mají význam definovaný u obecného vzorce (I) a L je skupina -OH nebo odstupující skupina, jako je halogenid, O-tosyl nebo O-mesyl. Je příhodné provádět tuto reakci v inertním rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Poté se přidá katalytické množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá 12 hodin na teplotu 85 °C. Zpracuje se vodnou extrakcí a vyčištění produktu se provede normální chromatografií nebo chromatografií s reverzní fází.
Způsob A2
Způsob A2 přípravy sloučenin obecného vzorce (II) zahrnuje následující kroky:
sloučeniny obecného vzorce (IV)
ve kterýchžto vzorcích R1, R3 a Y mají význam definovaný u obecného vzorce (I), lze nechat redukovat na odpovídající anilin (obecný vzorec II) reakcí s vodíkem za tlaku 68,94 ·· ··· · až 344,70 kPa. Je příhodné provádět tuto reakci v inertním rozpouštědle, jako je ethanol, methanol nebo tetrahydrofuran při teplotě místnosti. Reakce se katalyzuje katalyzátorem z přechodového kovu, příhodně 5 až 10% palladiem na jemně rozmělněném uhlí.
Způsob A3
Způsob A3 přípravy sloučenin obecného vzorce (IV) zahrnuje následující kroky:
ve kterýchžto vzorcích R1, R3 a Y mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se nechají reagovat s primárním aminem. Je příhodné provádět tuto reakci v protickém rozpouštědle jako je 80% ethanol při teplotě 50 až 100 °C. Zpracování se příhodně provede vodnou extrakcí a vyčištění se příhodně provede chromatografií s normální fází.
Způsob A4
Způsob A4 přípravy sloučenin obecného vzorce (III) zahrnuje následující kroky:
sloučeniny obecného vzorce (VI) ·♦ ····
VI m kterýchžto vzorcích R2, Ar a X mají význam definovaný u obecného vzorce (I) a L je skupina -OH nebo odstupující skupina, jako je halogenid, O-tosyl nebo O-mesyl, se nechá reagovat s halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid. Je příhodné provádět tuto ve reakci v inertním rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen při teplotě 25 až 100 °C. Zpracování se příhodně provede odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku a vyčištění se příhodně provede destilací.
Způsob A5
Způsob A5 přípravy sloučenin obecného vzorce (VIII) zahrnuje následující kroky:
sloučeniny obecného vzorce (VII) (připravené způsobem AI)
v kterýchžto vzorcích R1, R2, Ar, X a Y mají význam definovaný u obecného vzorce (I), které se připraví obecnými způsoby popsanými výše, se hydrolyzují pomocí hydroxidu draselného. Tato reakce se příhodně provádí ve směsi vodných rozpouštědel, jako je směs ethanol/voda v poměru 1:1a při teplotě zpětného toku. Po neutralizaci se produkt příhodně izoluje filtrací ochlazené reakční směsi.
Způsob A6
Alternativně způsob A6 přípravy sloučenin obecného vzorce (VIII) zahrnuje následující kroky:
sloučeniny obecného vzorce (X) (připravené způsobem Al)
v kterýchžto vzorcích R1, R2, Ar, X a Y mají význam definovaný u obecného vzorce (I), které se připraví obecnými způsoby popsanými výše, se převedou na odpovídající karboxylovou kyselinu obecného vzorce (VIII) hydrolýzou esteru obecného vzorce (X) pomocí vodné báze, jako je hydroxid sodný, na odpovídající karboxylovou kyselinu.
Způsob A7
Způsob A7 přípravy sloučenin obecného vzorce (IX) zahrnuje následující kroky:
sloučeniny obecného vzorce (VIII) • ·· ·· • 4
O o
HO
Vlil
IX
Ar-OR2 v kterýchžto vzorcích R1, R2, Ar, X a Y mají význam definovaný u obecného vzorce (I), které se připraví obecnými způsoby popsanými výše, se převedou na odpovídající amid reakcí s primárním nebo sekundárním aminem za přítomnosti kyselinu akti-vujícího činidla jako je HATU (0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorofosfát) , HBTU (0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexaf luorofosfát ) nebo TBTU (0-(lH-benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-pentamethylenuroniumtetrafluoroborát). Tato reakce se příhodně provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě místnosti ve spojení s terciárním aminem, jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin, který slouží jako látka zachycující kyselinu. Produkt se příhodně izoluje vodnou extrakcí a vyčistí se normální fázovou chromatografií.
Způsob A8
Způsob A8 přípravy sloučenin obecného vzorce (XI) zahrnuje následující kroky:
sloučeniny obecného vzorce (IX) (připravené způsobem AI nebo A7) ·· ···· ·· ·
v kterýchžto vzorcích R1, R2, R6, Ar, X a Y mají význam definovaný u obecného vzorce (I), které se připraví obecnými způsoby popsanými výše, se převedou na odpovídající thioamid (obecný vzorec XI) reakcí s P2S5. tato reakce se příhodně provádí v pyridinu při teplotě 100 °C. Produkt se příhodně izoluje vodnou extrakcí dekantované části reakční směsi a vyčistí se normální fázovou chromatografií.
Způsob A9
Způsob A9 přípravy sloučenin obecného vzorce (XII) zahrnuje následující kroky:
sloučeniny obecného vzorce (VII) (připravené způsobem Al)
v kterýchžto vzorcích R1, R2, Ar, X a Y mají význam definovaný u obecného vzorce (I), které se připraví obecnými způsoby popsanými výše, se katalyticky redukují pomocí katalytického množství Raneyova niklu v 50% vodné kyselině mravenčí. Tato reakce se příhodně provádí • ·
v kyselé vodné směsi rozpouštědel, jako je 50% vodná kyselina mravenčí, při teplotě 90 °C. Produkt se příhodně izoluje filtrací ochlazené reakční směsi přes podložku z rozsivkové zeminy, odpařením a vyčištěním pomocí normální fázové chromatografie.
Způsob A10
Způsob A10 přípravy sloučenin obecného vzorce (XIII) zahrnuje následující kroky:
sloučeniny obecného vzorce (XII)
XII
v kterýchžto vzorcích R1, R2, R5, Ar, X a Y mají význam definovaný u obecného vzorce (I), které se připraví obecnými způsoby popsanými výše, se redukčně aminují pomocí primárního nebo sekundárního aminu za přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný. Tato reakce se příhodně provádí v tetrahydrofuranu s 1 až 1,5 ekvivalenty kyseliny octové a 1 až 1,5 ekvivalenty tríacetoxyborohydridu sodného při teplotě místnosti. Produkt se příhodně izoluje rozkladem meziproduktového borátového esteru IN kyselinou chlorovodíkovou následovaným vodnou extrakcí. Odpaření organického extraktu poskytne surový produkt a vyčistění se provede normální fázovou chromatografií.
Způsob All
9999 ·* · ··· ·· * · · · • · ··· · · · · « · · • · ···· · · · · »··· ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 •9 999 99 99 99 ·
Způsob All přípravy sloučenin obecného vzorce (XIV) zahrnuje následující kroky:
sloučeniny obecného vzorce (XII)
v kterýchžto vzorcích R1, R2, R6, Ar a X mají význam definovaný u obecného vzorce (I), které se připraví obecnými způsoby popsanými výše, se kondenzují s organokovovým činidlem, jako je Grignardovo činidlo, následuje oxidace meziproduktového alkoholu na keton. Grignardova reakce se příhodně provádí v tetrahydrofuranu se 6 ekvivalenty organomagnesiumhalogenidu, jako je methylmagnesiumbromid, při teplotě 0 °C. Produkt se příhodně izoluje rozkladem přebytečného organokovového činidla přidáním vody následovaným vodnou extrakcí a odpařením organického extraktu. Oxidace tohoto meziproduktového alkoholu se provede reakcí s katalytickým množstvím (okolo 5 % molárních) tetrapropylamoniumperruthenátu (TPAP) a 1 až 1,5 ekvivalentu N-methylmorfolin-N-oxidu (NMO) za přítomnosti molekulárního síta o velikosti pórů 0,4 nm. Tato reakce se příhodně provádí v dichlormethanu při teplotě místnosti. Produkt se příhodně izoluje odpařením reakční směsi a vyčištěním normální fázovou chromatografií.
Způsob A12 •4 ···· ·· 4444 « 4 • ··· • · · • · 4 • 4 ·· 4 • · 4
4 4 • 4 4 • 4 4 4 • 4 44
4
4 »4 4 • 4 • 4 ··♦·
Způsob A12 přípravy sloučenin obecného vzorce (XVI) zahrnuje následující kroky:
sloučeniny obecného vzorce (XV) připraví způsobem Al) (které se
v kterýchžto vzorcích R1, R2, R6, Ar, X a Y mají význam definovaný u obecného vzorce (I), které se připraví obecnými způsoby popsanými výše, se převedou na odpovídající anilin hydrolýzou pomocí báze, jako je hydroxid draselný ve vodném rozpouštědle, jako je 50% vodný ethanol. Reakce se příhodně provádí při teplotě zpětného toku po delší dobu (8 až 16 hodin). Produkt se příhodně izoluje tak, že se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti, směs se okyselí pomocí IN kyseliny chlorovodíkové a vysrážený produkt se zachytí filtrací.
Způsob A13
Způsob A13 přípravy sloučenin obecného vzorce (XVII) zahrnuje následující kroky:
sloučeniny obecného vzorce (XVI)
• · · · · · • · ····· ·· · · ·· · v kterýchžto vzorcích R1, R2, Ar, X a Y mají význam definovaný u obecného vzorce (I), které se připraví obecnými způsoby popsanými výše, se převedou na odpovídající sulfonylchlorid reakcí s dusitanem sodným ve vodné kyselině chlorovodíkové a kyselině octové k získání meziproduktové diazoniové soli. Tato reakce se příhodně provádí při teplotě nižší než -10 °C. Tato meziproduktová diazoniová sůl se ihned převede na sulfonylchlorid tak, že se po kapkách přidává čerstvě připravený nasycený roztok oxidu siřičitého v kyselině octové za přítomnosti chloridu měďného. Tato reakce se příhodně provádí při teplotě od 10 do -5 °C. Produkt se příhodně izoluje tak, že reakční směs se vlije do směsi led voda a extrahuje se dichlormethanem a odpaří se ve vakuu. Sulfonylchloridy obecného vzorce (XVII) se obvykle používají bez dalšího čištění.
Způsob A14
Způsob A14 přípravy sloučenin obecného vzorce (XVIII) zahrnuje následující kroky:
sloučeniny obecného vzorce (XVII)
HN(RS); pyridin -
X
Ar-+0R2 v kterýchžto vzorcích R1, R2, R6, Ar a X mají význam definovaný u obecného vzorce (I) , které se připraví obecnými způsoby popsanými výše, se převedou na odpovídající sulfonamid reakcí s primárním nebo sekundárním aminem. Tato reakce se příhodně provádí v nepolárním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě místnosti za přítomnosti látky zachycující kyselinu, jako je pyridin. Produkt se příhodně izoluje vodnou extrakcí a vyčistí se normální fázovou chromatografií.
Způsob A15
Způsob A15 přípravy sloučenin obecného vzorce (XX) zahrnuje následující kroky:
sloučeniny obecného vzorce (XIX)
v kterýchžto vzorcích R2, R3, Ar, X a Y mají význam definovaný u obecného vzorce (I), které se připraví výše popsaným způsobem Al, se převedou na sloučeniny obecného vzorce XX pomocí deallylační reakce za použití kovového palladia za přítomnosti látky zachycující kationty, jako je fenylsilan. Produkt se příhodně izoluje vodnou extrakcí a vyčistí se normální fázovou chromatografií.
Způsob A16 • · · · • · ···· ·· ··· · · 9 ··« • · ··· ·· · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9999 99 9
99 9 99 9 9 9 9 ·
Způsob A16 přípravy sloučenin obecného vzorce (XX) zahrnuje následující kroky:
sloučeniny obecného vzorce (XXI)
ve kterýchžto vzorcích R2, R3, Ar, X a Y mají význam definovaný u obecného vzorce (I), a které se připraví výše popsaným způsobem A2, se převedou na sloučeniny obecného vzorce XX za palladiem katalyzovaných hydrogenačních podmínek. Produkt se příhodně izoluje filtrací a vyčistí se normální fázovou chromatografií nebo se použije přímo bez chromatogra-fického čištění.
Způsob A17
Způsob A17 přípravy sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje následující kroky:
sloučeniny obecného vzorce (XX)
R3
Q Ar—OR2
R1CHO
Py.BH3
NH.
Teplota místnosti nebo 80
Ar—OR2
XX v kterýchžto vzorcích R1, R2, R3, Ar, X a Y mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se převedou na odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I) reakcí s aldehydem, následovanou redukcí borem v jedné reakční nádobě. Tato reakce se příhodně provádí ve smíšeném rozpouštědle, jako je 1,2-dichlorethan a kyselina octová, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě. Produkt se příhodně izoluje vodnou extrakcí a vyčistí se normální fázovou chromatografií nebo chromatografií s reverzní fází.
Způsob A18
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob selektivní redukce nitročásti v poloze ortho vůči aminosubstituentu na fenylovém nebo pyridylovém kruhu sloučeniny za přítomnosti nitročásti v poloze para vůči aminosubstituentu, což zahrnuje zpracování roztoku sloučeniny v rozpouštědle, výhodně nepolárním rozpouštědle, jako je ethyl-acetát, s palladiovým katalyzátorem, jako je palladium na uhlí, za přítomnosti vodíku, případně za zvýšeného tlaku (např. 101,3 až 1013,0 kPa, výhodně za tlaku od 101,3 do 506,5 kPa, ještě výhodněji od 202,6 do 405,2 kPa) V jistých ztělesněních jsou oba nitrosubstituenty umístěny v poloze para vůči atomu dusíku pyridinového kruhu. Pro příkladný protokol viz příklad 58B uvedený dále.
Dalším aspektem předloženého vynálezu jsou meziprodukty obecných vzorců VIII, X a XII uvedené dále a jejich použití při syntéze sloučeniny obecného vzorce (I).
• · • · · · • ·
Sloučeniny podle předloženého vynálezu lze syntetizovat podle postupů popsaných dále ve schématech až 15 na následujících stranách.
•9 9999
9 9 •99 99 9 999
9999 9 9 9 9 99 • · 999 9 999 99 ·· ··· ♦· ·· ··
N02 1) soci
Schéma 1: syntetická cesta pro příklady 2až12a14až17
// γ ema 2: syntetická cesta pro příklady 20 až 22 a 24 až 25 • · · · · · ··· • · ··· · · · ···· ·* ···· ···· ···· • 4 · ···· ··· ·· ··· ·· 44 4« 4
Schéma 4: syntetická cesta pro příklady 32 až 36 a 51
I ·· ···· ·· ····
• « · · ·· «»
iz
Schéma 6: syntetická cesta pro příklady 40 až 42 a 43 až 45
Schéma 7: syntetická cesta pro příklad 46 • · • · · · • · • · · · · · ··· • · · · · « · · · · · · • · · · · · 9 9 9 99999
9
Pd/C
Schéma 8: syntetická cesta pro příklady 47 až 49
H í
,N
R
H
Ύ’
O
NO,
1) trifosgen
2) R”NH2 íjt ? ¥
o
H
V o
NO, hn^.n ¥
o
N >-R'
R
1. R”CHO
2. BH3.py
3. HCI, 23ήρνζηι- O
Pd/C.
¥
Schéma 9: syntetická cesta pro příklad 50 ·· · • · · ·· · · · · «;'···· · · 9 · ··· • ί · ··· · · · · · · · · · ·· ··· · · ·· ..99
R'
Η ι
Ν.
HCl/dioxarr
R
Schéma 10: syntetická cesta pro příklad 51
Alfylamirr •—- - ΪΧ '
Anh
Schéma 11: syntetická cesta pro příklad 57 !
°2NAXNOZ rnh2
Cl
i
R
R • · • · · · ♦ »
EtOAc
AcOH
R
Schéma 12: syntetická cesta pro příklad 58
• · · · • · · · ··
Schéma 13: syntetická cesta pro příklad 59
Schéma 14: syntetická cesta pro příklad 60 • Λ · · · · • · · ·
Schéma 15: syntetická cesta pro příklady 61 a 62
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález bude dále detailněji popsán následujícími příklady, které popisují způsoby, kterými se dají sloučeniny podle tohoto vynálezu připravit, vyčistit, analyzovat a biologicky testovat, a které nemají být vykládány tak, aby vynález omezovaly.
Příklad 1
Biologické hodnocení
Vazba na receptor hCBl a hCB2 • · • · · ·
Lidské membrány CB1 (od firmy Human Biology) nebo CB2 (od firmy BioSignal) se roztaví při teplotě 37 °C, třikrát se protáhnou skrz jehlu s tupým koncem o průměru 25G, naředí se v pufru pro stanovení vazby kannabinoidů (50 mM Tris, 2,5 mM EDTA, 5 mM MgCl2 a 0,5 mg/ml BSA prostého mastných kyselin, pH 7,4) a alikvoty obsahující příslušné množství proteinu se distribuují na desky s 96 jamkami. Hodnota IC50 na receptoru hCBl a hCB2 sloučenin se vyhodnotí z 10-bodových křivek závislosti účinku na dávce, které se získají pomocí 3H-CP55,940 při 20000 až 25000 dpm na jamku (0,17 až 0,21 mM) v konečném objemu 300 μΐ.
Celková nespecifická vazba se stanoví za nepřítomosti a přítomnosti 0,2 μΜ HU210. Desky se míchají vytvářením víru a inkubují po dobu 60 minut při teplotě místnosti, zfiltrují se přes přípravek Unifilters GF/B (předem namočený v 0,1% polyethyleniminu) pomocí zachytávače Tomtec nebo Packard s využitím 3 ml promývacího pufru (50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 0,5 mg BSA, pH 7,0). Filtry se suší 1 hodinu při teplotě 55 °C. Radioaktivita (cpm) se čítá v přístroji TopCount (firmy Packard) po přidání 65 μΐ/jamku scintilační kapaliny MS-20.
Vazba GTPyS na receptor hCBl a hCB2
Lidské membrány CB1 (od firmy Human Biology) nebo CB2 (od firmy BioSignal) se roztaví při teplotě 37 °C, třikrát se protáhnou skrz jehlu s tupým koncem 25G, naředí se v pufru pro stanovení vazby GTPyS (50 mM Hepes, mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7,4,
0,1% BSA). Hodnoty IC50 a Emax sloučenin se vyhodnotí z 10bodových křivek závislosti účinku na dávce, které se provedou ve 300 μΐ pomocí příslušného množství membránového proteinu a 100000 až 130000 dpm GTPg35S na • · · · jamku (0,11 až 0,14 mM) . Bazální a maximální stimulovaná vazba se stanoví za nepřítomosti a přítomnosti 0,1 μΜ (CB2) respektive 10 μΜ (CB1) Win 55,212-2. Membrány se před distribucí na desky preinkubují po dobu 5 minut pomocí 56,25 μΜ (CB2) nebo 112,5 μΜ (CB1) GDP (15 μΜ (CB2) nebo 30 μΜ (CB1) GDP konečná). Desky se míchají vytvářením víru a inkubují po dobu 60 minut při teplotě místnosti, zfiltrují se přes přípravek Unifilters GF/B (předem namočený ve vodě) pomocí záchytávače Tomtec nebo Packard s využitím 3 ml promývacího pufru (50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 0,5 mg BSA, pH 7,0). Filtry se suší 1 hodinu při teplotě 55 °C. Radioaktivita (cpm) se čítá v přístroji TopCount (firmy Packard) po přidání 65 μΐ/jamku scintilační kapaliny MS-20. Studie reverze antagonistou se provedou stejným způsobem s tím rozdílem, že (a) křivka závislosti účinku na dávce agonisty se získá za přítomnosti konstantní koncentrace antagonisty nebo (b) křivka závislosti účinku na dávce agonisty se získá za přítomnosti konstantní koncentrace agonisty. Biologická data pro zvolené sloučeniny jsou předložena v tabulce 1 uvedené dále.
Tabulka 1
Biologická data pro zvolené sloučeniny z příkladů 1 až 39
Př. Název Ki(hCB2) nM EC5o,hCB2; nM (% Emax)
5 Methyl-(3-{5-[(diethylamino)karbonyl]-2-(4-ethoxy- benzyl)-1 H-benzimidazol-1 -yl }propanoát) 142 65 (33 %)
7 1 - {2-[Acetyl(methyl)amino]ethyl} -2-(4-ethoxy- benzyl)-N,N-diethyl-1 H-benzimidazol-5-karboxamid 858 360 (63 %)
• · · · • 9 « ·· · * * ·
9 ···« ♦ · · • 9 < · · · · · · «9 ··· #· *· ··
11 1 -[2-(Dimethylamino)-1 -methylethyl]-2-(4-ethoxy- benzyl)-N,N-diethyl-1 H-benzimidazol-5-karboxamid 751 85 (64 %)
13 1 - (Cyklopropylmethyl)-2-[(6-ethoxy-3-pyridinyl)- methyl]-N,N-diethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid 133 97 (93 %)
24 -1 -(Cyklopropylmethyl)-2(4-ethoxybenzyl)-5-(4-morfolinylmethyl)-1 H-benzimidazol 178 81 (62%)
26 Methyl-1 -(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)- 1 H-benzimidazol-5-ylkarbamát
33 N-Allyl-1 -(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)- 1 H-benzimidazol-5-amin 308 146 (54 %)
39 2-(4-Ethoxyanilino)-N,N-diethyl-1 -isopentyl-1H- -benzimidazol- 5 -karboxamid 98 64 (64 %)
Příklad 2
2-(4-Methoxybenzyl)-N,N-diethyl-1-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-karboxamid
2A: N,N-Diethyl-4-fluor-3-nitrobenzamid:
Míchaný roztok kyseliny 4-fluor-3-nitrobenzoové (25,0 g, 135 mmol) a thionylchloridu (40,0 ml, 548 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku až se spotřebují výchozí materiály. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, spoluodpaří s toluenem (2 x 20 ml). Takto získaný acylchlorid se rozpustí v dichlormethanu (60 ml) a ochladí na teplotu 0 °C před přidáním diisopropylethylaminu (DIPEA) (28,2 ml, 162 mmol) a diethylaminu (14,0 ml, 135 mmol) za silného míchání. Po 2 hodinách při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledný olej se rozpustí v diethyletheru (200 ml), promyje se 5% NaOH (3 x 100 ml), 5% KHSO4 (100 ml) a «· ···· • · · · · · · ·· ·· · * Z « « · · · · · · • · ·« · ·· ·· ·· roztokem chloridu sodného (100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surový olej se rozpustí v ethyl-acetátu (10 ml) a, po celonočním (O/N) uchovávání při teplotě -20 °C, se odfiltruje světle oranžová tuhá látka, promyje se studeným ethyl-acetátem (5 ml) a studenými hexany (10 ml) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (19,6 g) . Filtrát se odpaří a krystaluje podobně v ethyl-acetátu (2 ml) k získání dalších 6,7 g sloučeniny pojmenované v záhlaví (80,5 %) jako světle oranžové tuhé látky.
NMR (CDC13) : δ 8,11 (dd, J = 7,6 Hz, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,71-7,67 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 10,8 Hz, J = 8,4 Hz, 1H),
3,56 (široký s, 2H), 3,28 (široký s, 2H) 1,22 (široký s,
6H) .
2B: N,N-Diethyl-4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino)-3-nitrobenzamid
Směs N,N-diethyl-4-fluor-3-nitrobenzamidu (1,00 g, 4,16 mmol), 2-(4-morfolinyl)ethanaminu (0,600 ml, 4,58 mmol) v 80% vodném ethanolu (50 ml) se 4 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Reakční směs se poté odpaří ve vakuu a odparek se vyjme ethyl-acetátem (40 ml). Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 10 ml) a spojené vodné fáze se extrahují dalším ethyl-acetátem (2 x 20 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100% ethyl-acetát až 5% triethylamin/ethyl-acetát) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (1,12 g, 77 %) jako světle žluté tuhé látky.
·· hí NMR (CDC13) : δ 8,67 (s, 1H) , 8,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H) ,
7,56 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,8
Hz, 1H), 3,77 (t, J = 5,2 Hz, 4H) , 3,55-3,20 (široký m,
6H), 2,74 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,53 (široký s, 4H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz, 6H). MS (ESI) (M+H)+ = 351.
2C: 3-Amino-N,N-diethyl-4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}benzamid
Směs N,N-diethyl-4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-3-nitrobenzamidu (1,10 g, 3,14 mmol) a 10% Pd/C v methanolu (50 ml) se hydrogenuje po dobu 2 hodin při tlaku 275,76 kPa. Po dokončení reakce se reakční směs zfiltruje přes rozsivkovou zeminu. Odpaření rozpouštědla poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (0,958 g, 95 %), která se použije bez dalšího čištění. MS (ESI) (M+H)+ = 321.
2D: 2-(4-Methoxybenzyl)-N,N-diethyl-1-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-karboxamid (4-Methoxyfenyl)acetylchlorid (0,063 g, 0,343 mmol) se přidá k 3-amino-N,N-diethyl-4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]aminoJbenzamidu (0,100 g, 0,312 mmol) v kyselině octové (2 ml) a reakční směs se míchá při teplotě 95 °C přes noc. Reakční směs poté odpaří ve vakuu a odparek se vyjme ethyl-acetátem (15 ml). Organická fáze se promyje IN NaOH (2x8 ml) a spojené vodné fáze se extrahují dalším ethyl-acetátem (2 x 15 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Surový produkt se vyčistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reverzní fází (HPLC) k získání sloučeniny •9 9999 ·· 9 pojmenované v záhlaví jako trifluoracetátové (TFA) soli (0,132 g, 53 %) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,57 (s, 1H) ,
7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,91
(d, J = 8 ,0 Hz, 2H), 4,64 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 4,36 (s,
2H) , 3,76 (široký s, 2H) , 3,71 (s, 3H), 3,35 (široký s,
4H), 3,20 (široký s, 6H) , 1,07 (široký s, 6H). MS (ESI)
(M+H)+ = 451. Analýza: vypočítáno pro C26H34N4O3 + 3,0 TFA + 0,6 H2O: C, 47,84; H, 4,79; N, 6,97. Nalezeno: C, 47,83; H, 4,83; N, 6,96.
Příklad 3
2-(4-Ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-1-(2-methoxyethyl)-1H-benzimidazol-5-karboxamid
3A: N,N-Diethyl-4-[(2-methoxyethyl)amino]-3-nitrobenzamid
Podle obecného postupu 2B: směs N,N-diethyl-4-fluor-3-nitrobenzamidu (0,200 g, 0,833 mmol), 2-methoxyethanaminu (0,065 ml, 0,757 mmol) v 80 % vodném ethanolu (5 ml) se zahřívá na teplotu 90 °C přes noc. Po zpracování se surový produkt vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (33% ethyl-acetát/hexany až 50% ethylacetát /hexany) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,191 g, 85 %) jako světle žluté tuhé látky.
1H-NMR (CDCI3) : δ 8,34 (s, 1H) , 8,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H) ,
7,56 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,2
Hz, 1H) , 3,69 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,53 (q, J = 5,6 Hz,
2H), 3,44 (s překrývající se se širokým s, 7H), 1,22 (t, J = 6,4 Hz, 6H). MS (ESI) (M+H)+ =
296 .
··· ♦ • « · ·· · · · · co · · ··· · · · · · · *
JJ · 9 ···· · · · ····· ·· «······· • · ·· · ·· ·♦ ·· *
3B: 3-Amino-N,N-diethyl-4-[(2-methoxyethyl)amino]
Podle obecného postupu 2C: směs N,N-diethyl-4-[(2-methoxyethyl)amino]-3-nitrobenzamidu (0,150 g, 0,508 mmol) a 10% Pd/C v ethyl-acetátu (15 ml) se hydrogenuje přes noc při tlaku 275,76 kPa. Obvyklé zpracování poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (0,159 g), která se použije bez dalšího čištění.
G-NMR (CDCls) : δ 6,86 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,0 Hz, 1H) ,
6,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,41 (s překrývající se se širokým s,
7H), 3,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
MS (ESI) (M+H)+ = 266.
3C: (4-Ethoxyfenyl)acetylchlorid
K míchanému roztoku (4-ethoxyfenyl)octové kyseliny (10,0 g, 55,5 mmol) v benzenu (100 ml) se přidá thionylchlorid (50 ml, 68,5 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a surový produkt se vyčistí destilací (teplota varu 86 °C, 53,32 Pa) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (10,39 g, 94 %) jako žlutého oleje. MS methylesteru: MS (ESI) (M+H)+ = 194.
3D: 2-(4-Ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-1-(2-methoxyethyl)-1H-benzimidazol-5-karboxamid
Podle obecného postupu 2D: (4-ethoxyfenyl)acetylchlorid (0,107 g, 0,539 mmol) se přidá k 3-amino-N,N-diethyl-4-[(2-methoxyethyl)amino]benzamidu (0,130 g,
0,490 mmol) v toluenu (2,5 ml). Po 20 minutách se přidá 1 ·· ···· ·· ···· ·· ·
kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 12 hodin. Po obvyklém zpracování se surový produkt vyčistí HPLC s reverzní fází k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako trifluoracetátové soli (0,120 g, 36 %)ve formě oleje.
1H NMR (DMSO-dg) : δ 7,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,63 (s, 1), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J - 8,4 Hz, 2H) , 6,90 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,60 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 4,47 (s, 2H), 3,97 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,40 (široký s, 2H), 3,20 (široký s, 2H) , 3,15 (s, 3H) , 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,07 (široký s, 6H). MS (ESI) (M+H)+ = 411. Analýza: vypočítáno pro C24H31N3O3 + 2,2 TFA + 0,6 H2O: C, 50,82; H, 5,17; N, 6,26. Nalezeno: C, 50,85; H, 5,30; N, 6,06.
Příklad 4:
1-[2-(Acetylamino)ethyl]-2-(4-ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
4A: 4-{[2-(Acetylamino)ethyl]amino}-N,N-diethyl-3-nitrobenzamid
Podle obecného postupu 2B: směs N,N-diethyl-4-fluor-3-nitrobenzamidu (0,200 g, 0,833 mmol), N-(2-aminoethyl)acetamidu (0,077 g, 0,757 mmol) v 80% vodném ethanolu (5 ml) se zahřívá na teplotu 90 °C přes noc. Po zpracování se surový produkt vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100% ethyl-acetát až 5% MeOH/ ethyl-acetát) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,152 g, 63 %) jako světle žluté tuhé látky.
·< ···· ·· ··«· ·· · m · · ··· · · · » * · · ···· · · · · ·· · 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9 1H-NMR (CDCI3) : δ 8,27 (d překrývající se se širokým s, J = 2,0 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,06 (široký s, 1H), 3,58-3,50 (m,
4H), 3,44 (široký s, 4H), 2,02 (s, 3H), 1,22 (t, J= 7,2 Hz, 6H) . MS (ESI) (M+H)+ = 323.
4B: 4-{[2-(Acetylamino)ethyl]amino}-3-amino-N,N-diethylbenzamid
Podle obecného postupu 2C: směs 4-{[2-(acetylamino) ethyl]amino}-N,N-diethyl-3-nitrobenzamidu (0,150 g, 0,465 mmol) a 10% Pd/C v ethyl-acetátu (15 ml) se přes noc hydrogenuje při tlaku 275,76 kPa. Obvyklé zpracování poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (0,164 g, 100 %) která se použije bez dalšího čištění.
1H-NMR (CDCls) : δ 6,83 (dd, J = 8,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1H) ,
6,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,26 (široký t, 1H), 3,53 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 3,43 (široký s, 4H) , 3,23 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 1,99 (s, 3H) , 1,17 (t, J = 6,4 Hz, 6H). MS (ESI) (M+H)+ = 293.
4C: 1-[2-(Acetylamino)ethyl]-2-(4-ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Podle obecného postupu 2D: (4-ethoxyfenyl)acetylchlorid (0,097 g, 0,490 mmol) se přidá k 4-{[2-(acetylamino) ethyl] amino} -3-amino-N, N-diethylbenzamidu (0,130 g, 0,445 mmol) v toluenu (2,5 ml). Po 20 minutách, se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 12 hodin. Po obvyklém zpracování se surový produkt vyčistí HPLC s reverzní fází k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako
9999 • 4 ····
9 9 9 99
9 · · · · • · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9
99 99 9 trifluoracetátové soli (0,042 g, 14 %) ve formě hnědé tuhé látky červeno žlutého odstínu.
XH NMR (DMSO-d6): δ 8,01 (t, J = 5, β Hz, 1H) , 7,81 {d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,43 (m,
4H), 3,97 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,40 (široký s, 2H), 3,38 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,20 (široký s, 2H), 3,15 (s, 3H),
1,61 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (široký s,
6H). MS (ESI) (M + H) + = 437. Analýza: vypočítáno pro C25H32N4O3 + 2,1 TFA + 0,8 H2O: C, 50,80; H, 5,21; N, 8,11. Nalezeno: C, 50,87; H, 5,87; N, 8,09.
Příklad 5: Methyl-(3—{5-[(diethylamino)karbonyl]-2-(4-ethoxybenzyl) TH-benzimidazol-l-yl jpropanoát)
5A: Ethyl-(3— {4-[(diethylamino)karbonyl]-2-nitroanilino}propanoát)
Podle obecného postupu 2B: směs N,N-diethyl-4-fluor-3-nitrobenzamidu (0,200 g, 0,833 mmol), ethyl-(3aminopropanoátu) (0,116 g, 0,757 mmol) v 80% vodném ethanolu (5 ml) se zahřívá na teplotu 90 °C přes noc. Po zpracování se surový produkt vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (50% ethyl-acetát/hexany až 100% ethyl-acetát) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,162 g, 63 %).
JH NMR (CDC13) : δ 8,34 (široký t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,29 (d,
J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,0 Hz, 1H),
6,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,21 (g, J = 7,2 Hz, 2H), 3,69 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,44 (široký s, 4H), 2,72 (t, J = 6,4 ·· ···· ·· ···· ·· ϊ ··· ·· · i 2 i .
• · ··· · · * · · · · · · ·«·· ···· <··
D / > * «······* ·· ··€ ·· ·· ·· *
Hz, 2H), 1,30 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz,
6H). MS (ESI) (M+H)+ = 338.
5B: Ethyl-(3-{2-amino-4-[(diethylamino)karbonyl]anilino}propanoát)
Podle obecného postupu 2C: směs ethyl-(3—{4—
-[(diethylamino)karbonyl]-2-nitroanilinojpropanoátu) (0,150 g, 0,445 mmol) a 10% Pd/C v ethyl-acetátu (15 ml) se hydrogenuje přes noc při tlaku 275,76 kPa. Obvyklé zpracování poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (0,158 g), která se použije bez dalšího čištění.
1H-NMR (CDC13) : δ 6,86 (dd, J = 8,4 Hz, J= 2,0 Hz, ÍH) ,
6, 80 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6, 62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,18,
(q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,46 (t a překrývající široký S r J =
5, 6 Hz, 6H), 2,66 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,28 (t, J = : 7,2
Hz, 3H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 6H). MS (ESI) (M+H)+ = 305.
5C: Methyl-(3—{5 —[(diethylamino)karbonyl]-2-(4-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-l-yl}propanoát)
Podle obecného postupu 2D: (4-ethoxyfenyl)acetylchlorid (0,092 g, 0,465 mmol) se přidá k ethyl-3-{2-amino-4-[(diethylamino)karbonyl]anilinoJpropanoátu (0,130 g, 0,423 mmol) v toluenu (2,5 ml). Po 20 minutách, se přidá jedna kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 12 hodin. Po zpracování se surový produkt vyčistí HPLC s reverzní fází (které je doprovázena trans-esterifikací pomocí MeOH) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako trifluoracetátové soli (0,084 g, 30 %) ve formě oleje.
• · · ·
Y NMR (DMSO-d6) : δ 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,62 (s, 1H) ,
7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,90
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 4,49 (s,
2H) , 3, 97 (q, J = 6, 4 Hz, 2H) , 3,55 (s, 3H), 3,40 (široký
s, 2H), 3,16 (široký s, 2H), 2 ,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H) ,
1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1, 07 (široký s, 6H) . MS (ESI)
(M+H)+ = 438. Analýza: vypočítáno pro C25H31N3O4 + 1,8 TFA + 0,8 H2O: C, 52,27; H, 5,28; N, 6,39. Nalezeno: C, 52,31; H, 5,22; N, 6,37.
Příklad 6
1-(2-Aminoethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
6A: terc-Butyl-(2-{4-[(diethylamino)karbonyl]-2-nitroanilino}ethylkarbamát)
Podle obecného postupu 2B: směs N,N-diethyl-4-fluor-3-nitrobenzamidu (0,200 g, 0,833 mmol), terc-butyl-2-aminoethylkarbamátu (0,121 g, 0,757 mmol) v 80% vodném ethanolu (3 ml) se přes noc zahřívá na teplotu 85 °C. Po zpracování se surový produkt vyčistí rekrystalizací z ethyl-acetátu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,165 g; 57 %) jako světle žluté tuhé látky.
1H-NMR (CDCI3) : δ 8,31 (široký s, 1H) , 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,57 (dd, J = 9,6 Hz, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,83 (široký s, 1H) , 3,55-3,40 (m, 8H), 1,47 (s, 9H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 6H). MS (ESI) (M+H)+ = 381.
6B: terc-Butyl-(2-{2-amino-4-[(diethylamino)karbonyl]-anilino}ethylkarbamát)
Podle obecného postupu 2C: směs terc-butyl-(2-{4-[(diethylamino)karbonyl]-2-nitroanilino}ethylkarbamátu) (0,155 g, 0,407 mmol) a 10% Pd/C v ethyl-acetátu (15 ml) se hydrogenuje přes noc při tlaku 275,76 kPa. Obvyklé zpracování poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (0,164 g), která se použije bez dalšího čištění.
1H-NMR (CDC13) : δ 6,85 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,87 (široký s, 1H), 3,48-3,38 (široký s, 6H), 3,27 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,18 (t; J = 6,8 Hz, 6H).
MS (ESI) (M+H)+ = 351.
6C: 1-(2-Aminoethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Podle obecného postupu 2D: (4-ethoxyfenyl)acetylchlorid (0,085 g, 0,424 mmol) se přidá k terc-butyl-(2-{2-amino-4-[(diethylamino)karbonyl]anilinojethylkarbamátu) (0,135 g, 0,385 mmol) v toluenu (2,5 ml). Po 20 minutách se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 12 hodin. Po zpracování se surový produkt vyčistí HPLC s reverzní fází k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako trifluoracetátové soli (0,123 g, 44 %) ve formě bílé tuhé látky.
X NMR (CD3OD): δ 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H),
7,57 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,4
Hz, 2H) , 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,75 (t, J = 6,8 Hz,
2H) , 4,55 (s, 2H), 4,03 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,58 (široký • · · · • · · · • · • · · · · * · ··· ♦ · w * * · · · · ··« « · 4 * · · « · · · · «
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 s, 2H), 3,36 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,29 (široký s, 2H) ,
1,37 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,27 (široký s, 3H) , 1,12 {široký s, 3H). MS (ESI) (M+H)+ = 395. Analýza: vypočítáno pro C23H30N4O2 + 2,8 TFA +0,8 H2O: C, 47,17; H, 4,76; N, 7,69. Nalezeno: C, 47,16; H, 4,80; N, 7,52.
Příklad 7
1-{2-[Acetyl(methyl)amino]ethyl}-2-(4-ethoxybenzyl)—N,N-diethyl-lH-benzimidazol-5-karboramid
K roztoku produktu 6C, trifluoracetátové soli 1-(2-aminoethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-lH-benzimidaz-ol-5-karboxamidu (0,085 g, 0,117 mmol), triethylaminu (0,070 ml, 0,50 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se přidá acetylchloríd (0,015 g, 0,200 mmol) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu.
Výše uvedený surový produkt se rozpustí v dimethylformamidu (DMF) (2 ml), přidá se NaH (60% disperze v oleji, 0,005 g, 0,217 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 20 minut. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se vyjme ethyl-acetátem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečntým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se vyčistí HPLC s reverzní fází k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako trifluoracetátové soli (0,017 g, 26 %) ve formě bílé tuhé látky.
• · • ·· * *· ··· · • · • · · · ♦ · * · ·· ··· • · · • 9 9 9 « · · » • · 9 9 999 • 999
9 9 XH NMR (CD3OD) : δ 7,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,60 (s, 2H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 3,56 (široký, 2H) , 3,28 (široký, 4H), 3,06 (s, 3H), 1,79 (s; 3H) , 1,36 (t, J = 8,6 Hz, 3H), 1,26 (široký, 3H), 1,10 (široký, 3H). MS (ESI) (M+H)+ = 451.
Příklad 8
2-(4-Ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-l-methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
8Ά: N,N-Diethyl-4-(methylamino)-3-nitrobenzamid
Podle obecného postupu 2B: směs N,N-diethyl-4-fluor-3-nitrobenzamidu (0,125 g, 0,521 mmol), methylamin-hydrochloridu (0,035 g, 0,521 mmol) v 80% vodném ethanolu (3 ml) se zahřívá na teplotu 85 °C 4 hodiny. Obvyklé zpracování poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (0,130 g, 100 %), která se použije bez dalšího čištění.
MS (ESI) (M+H)+ = 252.
8B: 3-Amino-N,N-diethyl-4-(methylamino)benzamid
Podle obecného postupu 20: směs N,N-diethyl-4-(methylamino)-3-nitrobenzamidu (0,130 g, 0,517 mmol) a 10% Pd/C v ethyl-acetátu (10 ml) se hydrogenuje při tlaku 275,76 kPa. Obvyklé zpracování poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (0,124 g) , která se použije bez dalšího čištění.
• · · 4
4
I f · ♦ • 4 4 4 4 » 4
4 ťj 4 4 4
MS (ESI) (M+H)+ = 222.
8C: 2- ( 4-Ethoxybenzyl) -N,N-diethyl-l-methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Podle obecného postupu 2D: (4-ethoxyfenyl)acetylchlorid (0,119 g, 0,596 mmol) se přidá ke 3-amino-N,N-diethyl-4-(methylamino)benzamidu (0,120 g, 0,542 mmol) v octové kyselině (2 ml) a směs se míchá při teplotě 90 °C přes noc. Po zpracování se surový produkt vyčistí HPLC s reverzní fází k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako trifluoracetátové soli (0,087 g, 26 %) ve formě červeného oleje.
XH-NMR (DMSO-d6) : δ 7,90 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,98 (q, J = 7,6 Hz,
2H), 3,93 (s, 3H), 3,42 (široký s, 2H), 3,14 (široký s,
2H), 1,28 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (široký s, 3H), 1,04 (široký s, 3H). MS (ESI) (M+H)+ = 366. Analýza: vypočítáno pro C22H27N3O2 + 2,1 TFA + 0,2 H2O:
C, 51,71; H, 4,89; N, 6,91. Nalezeno: C, 51,73; H, 4,82;
N, 6,93.
Příklad 9
2-(4-Ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-1-(2-fenethyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
9A: N,N-Diethyl-3-nitro-4-[(2-fenethyl)amino]benzamid
Podle obecného postupu 2B: směs N,N-diethyl-4»· · ·· · • » · · · <
» · • ···
-fluor-3-nitrobenzamidu (0,125 g, 0,521 mmol), 2-fenylethanaminu (0,065 ml, 0,521 mmol) v 80% vodném ethanolu (3 ml) se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 4 hodin. Obvyklé zpracování poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (0,170 g, 96 %), která se použije bez dalšího čištění.
MS (ESI) (M+H)+ = 342.
9B: 3-Amino-N,N-diethyl-4-[(2-fenethyl)amino]benzamid
Podle obecného postupu 2C: směs N,N-diethyl-3-nitro-4-[(2-fenethyl)amino]benzamidu (0,170 g, 0,498 mmol) a 10% Pd/C v ethyl-acetátu (10 ml) se hydrogenuje při tlaku 275,76 kPa. Obvyklé zpracování poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (0,156 g), která se použije bez dalšího čištění. MS (ESI)(M+H)+ = 312.
9C: 2-(4-Ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-1-(2-fenethyl)-1Hbenzimidazol-5-karboxamid
Podle obecného postupu 2E: (4-ethoxyfenyl)acetylchlorid (0,105 g, 0,530 mmol) se přidá ke 3-amino-N,N-diethyl-4-((2-fenethyl)amino]benzamidu (0,150 g, 0,482 mmol) v octové kyselině (2 ml) a směs se míchá při teplotě 90 °C přes noc. Po zpracování se surový produkt vyčistí HPLC s reverzní fází k poskytnutí sloučeniny pojmenované v záhlaví jako trifluoracetátové soli (0,100 g, 36 %) jako nachově zbarvené tuhé látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : δ 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 5H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,97 (q, J - 6,8 Hz, 2H), 3,40 • · · · • · · · (široký s, 2H) , 3,19 (široký s, 2H), 2,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,08 (široký s, 6H). MS (ESI) (M+H)+ = 456. Analýza: vypočítáno pro C29H33N3O2 + 1,0 TFA + 0,2 H20: C, 64,96; H, 6,05; N, 7,33. Nalezeno: C,
65, 05; H, 6,09; N, 7,29.
Příklad 10
2-(4-Ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-1-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-ΙΗ-benzimidazol-5-karboxamid
10A: N,N-Diethyl-3-nitro-4-{[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}benzamid
Podle obecného postupu 2B: směs N,N-diethyl-4-fluor-3-nitrobenzamidu (1,0 g, 4,2 mmol), 2-(1-piperidinyl) ethanaminu (0,564 ml, 3,96 mmol) v 80% vodném ethanolu (30 ml) se 10 hodin zahřívá na teplotu 85 °C. Po obvyklém zpracování se surová směs rozpustí v IN HC1 (40 ml) a promyje se dichlormethanem (2 x 10 ml). Vodná vrstva se alkalizuje pomocí 5N NaOH (10 ml) a extrahuje se dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,800 g, 57 %) jako světle žluté tuhé látky, která se použije bez dalšího čištění.
Y-NMR (CDCI3) : δ 8,64 (široký s, 1H) , 8,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,41 (široký s, 4H), 3,35 (široký s, 2H), 2,64 (široký s, 2H), 2,53 (široký s, 4H), 1,61 (široký s, 4H), 1,44 (široký s, 2H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
·· ··· · • · · ·
44« 4 ► » * ·· • 4 · · ··· ► 4 · 4 · *· 4 4 *
10B: 3-Amino-N,N-diethyl-4-{[2-(1-pipezidinyl)ethyl]aminoJbenzamid
Podle obecného postupu 2C: směs N,N-diethyl-3-nitro-4-{[2-(1-piperidinyl)ethyl)amino}benzamidu (0,800 g, 2,30 mmol) a 10% Pd/C v ethyl-acetátu (30 ml) se hydrogenuje 24 hodin při tlaku 206,82 kPa. Obvyklé zpracování poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (0,724 g, 99 %), která se použije bez dalšího čištění.
10C: 2-(4-Ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-1-[2-(1-piperidyl)ethyl]-IH-benzimidazol-5-karboxamid
Podle obecného postupu 2D: roztok 1M (4-ethoxyfenyl)acetylchloridu v toluenu (0,095 ml, 0,095 mmol) se přidá k 3-amino-N,N-diethyl-4-{[2-(1-piperidinyl)ethyl]aminoJbenzamidu (0,027 g, 0,856 mmol) v toluenu (1,0 ml). Po 20 minutách se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá na teplotu 85 °C přes noc. Po zpracování se surový produkt vyčistí HPLC s reverzní fází k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako trifluoracetátové soli (0,026 g, 39 %).
1H-NMR (CD3OD): δ 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H),
7.52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H], 4,02 (q, J = 7,6 Hz,
2H), 3,56 (široký s, 4H), 3,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,28 (široký s, 4H), 3,00 (široký s, 2H),1,88 (široký s, 4H),
1.53 (široký s, 2H), 1,36 (t, J = 6,4 Hz, 3H) , 1,25 (široký s, 3H), 1,11 (široký s, 3H). MS (ESI) (M+H)+ = 463. Analýza: vypočítáno pro C28H38N4O2 + 2,6 TFA + 0,5 H2O: C, 51,92; H, 5,46; N, 7,29. Nalezeno: C, 51,94; H, 5,43; N, 7,25.
• · · · *♦ • · · * * « • * ♦
« · ··« » a • · · · » · * * » 4 · •· ·»· ·· • 9 9 • ·· 9 • 9 99 9
Příklad 11
1-[2-(Dimethylamino)-1-methylethyl]-2-(4-ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
11A: 4-{[2-(Dimethylamino)-l-methylethyl]amino)-N,N-diethyl-3-nitrobenzamid
Směs N,N-diethyl-4-fluor-3-nitrobenzamidu (0,500 g, 2,08 mmol), N,N-dimethyl-1,2-propandiaminu (0,636 g,
624 mmol), DIPEA (2,2 ml, 12,5 mmol) a DMF (12 ml) se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se poté odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí ve 2N NaOH (30 ml) a extrahuje se dichlormethanem (3 x 40 ml). Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Surová reakční směs se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100% dichlormethan až 5% methanol/dichlormethan) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,621 g, 93 %) jako světle žluté tuhé látky.
1H-NMR (CDC13) : δ 8,33 (d, J = 6,4 Hz, ÍH) , 8,27 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,0 Hz, ÍH) , 6,91
(d, J = 9,6 Hz, 1H) , 3 ,79 (heptet, J = 7,2 Hz, ÍH), 3,45
(široký d, J = 5,2 Hz, 4H), 2,55 (dd, J = 12,0 Hz, J = 7,6
Hz, 1H), 2,39 (dd, J = 12,4 Hz, J = 5,8 Hz, ÍH), 2,29 (s,
6H) , 1,69 (široký s, ÍH) , 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,22
(t, J = 7,4 Hz, 6H) . MS (ESI) (M+H)+ = 323.
11B: 3-Amino-4-{[2-(dimethylamino)-1-methylethyl]amino}-N,N-dietbylbenzamid • · · ·
Podle obecného postupu 2C: směs 4-{ [2-(dimethylamino) -1-methylethyl]amino}-N,N-diethyl-3-nitrobenzamidu (0,516 g, 1,60 mmol) a 10% Pd/C v ethyl-acetátu (20 ml) se hydrogenuje přes noc při tlaku 241,29 kPa. Obvyklé zpracování poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (0,408 g, 87 %), která se použije bez dalšího čištění.
‘'H-NMR (CDCls) : δ 6,82 (dd, J = 8,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,523,36 (m, 6H), 2,52 (dd, J = 12,0 Hz, J = 9,6 Hz, 2H), 2,28-2,19 (m, 7H), 1,17 (m, 8H). MS (ESI) (M+H)+= 293.
11C: 1-[2-(Dimethylamino)-1-methylethyl]-2-(4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Podle obecného postupu 2D: roztok 1M (4-ethoxyfenyl)acetylchloridu v toluenu (0,095 ml, 0,095 mmol) se přidá ke 3-amino-4-{[2-(dimethylamino)-1-methylethyl]amino]-N,N-diethylbenzamidu (0,025 g, 0,0856 mmol) v toluenu (1,0 ml). Po 20 minutách se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se zahřívá na teplotu 85 °C přes noc. Po zpracování se surový produkt vyčistí HPLC s reverzní fází k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako trifluoracetátové soli (0,024 g, 38 %) .
xh-nmr. (CD3OD) : δ 7, 96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H) ,
7,47 (d, J = 7 ,6 Hz, 2H), 7,24 (m, 2H), 6,94 (m, 2H) , 5,20
(široký s, 1H) , 4,50 (s, 2H), 4,03-3,95 (m, 3H), 3,77 (dd,
J = 14,0 Hz, J = 5, 6 Hz, 1H) , 3,56 (šir< cký s, 2H) , 3, 28
(m, 2H), 2,81 (s, 6H) , 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,35 (t,
J = 6,4 Hz, 3H), 1,25 (široký s, 3H), 1,14 (široký s, 3H).
····
MS (ESI) (M+H)+ = 437. Analýza: vypočítáno pro C26H36N4O2 + 2,5 TFA + 0,7 H2O: C, 50,71; H, 5,48; N, 7,63. Nalezeno: C, 50,76; H, 5,46; N, 7,61.
Příklad 12
1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-lH-benzímidazol-5-karboxamid
12A: 4-[(Cyklopropylmethyl)amino]-N,N-diethyl-3-nitrobenzamid
Podle obecného postupu 2B: N,N-diethyl-4-fluor-3-nitrobenzamid (0,823 g, 3,42 mmol) a cyklopropylmethanamin (0,39 ml, 4,50 mmol) v 80% vodném ethanolu (17 ml) se míchá 16 hodin při teplotě 85 °C. Surový produkt (1,00 g), oranžová tuhá látka, se použije v následných krocích.
% NMR (CD3OD) : δ 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,55 (dd/ J = 9,2 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,47 (široký s, 3H), 3,31 (q, J = 2,0 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,23 (překrývající se t a m, J = 7,0 Hz, 7H), 0,68-0,60 (m, 2H), 0,40-0,34 (m, 2H). MS = 292.
12B: 3-Amino-4-[(cyklopropylmethyl)amino]-N,N-diethylbenzamid
Podle obecného postupu 2C: 4-[(cyklopropylmethyl) amino]-N,N-diethyl-3-nitrobenzamid (1,00 g) se hydrogenuje 24 hodin k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,889 g) jako zelnavš červenohnědé tuhé látky. Surový produkt se použije v následných krocích.
• · · ·
• 9 9 • · 4·· • 4 • « • 4 · · · XH-NMR (CD3OD) : δ 6, 72-6, 78 (m, 2H) , 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,43 (široký s, 4H), 2,99 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,18 (překrývající se široký tam, J = 6, 4 Hz, 7H), 0,59-0,52 (m, 2H), 0,30-0,24 (m, 2H). MS (ESI) (M+H)+ = 262.
12C: 1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Podle obecného postupu 2D: (4-ethoxyfenyl)acetylchlorid (0,109 g, 0,547 mmol) se přidá k 3-amino-4-[(cyklopropylmethyl) amino] -N, N-diethylbenzamidu (0,130 g,
0,497 mmol) v octové kyselině (2 ml) a směs se míchá při teplotě 90 °C přes noc. Po zpracování se surový produkt vyčistí HPLC s reverzní fází k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako trifluoracetátové soli (0,042 g, 14 %) ve formě oleje.
1H-NMR (DMSO-de): δ 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,97 (d, J = 7,2 Hz,
2H), 3,60 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04 (široký s, 2H), 2,80 (široký s, 2H), 0,90 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 0,78 (široký m, 7H), 0,10-0,03 (m, 4H). MS (ESI) (M+H)+ = 406. Analýza: vypočítáno pro C25H31N3O2 + 1,9 TFA: C, 55,60; H, 5,33; N, 6,75. Nalezeno: C, 55,51; H, 5,25; N, 6,74.
Příklad 13
1-(Cyklopropylmethyl)-2-[(6-ethoxy-3-pyridyl)methyl]-N,N-diethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
13A: (6-Ethoxy-3-pyridyl)octová kyselina • 9 ♦
9 » *
• · 9 · 9 9 • ♦ 9 « 9*99 • 9 9 fr • · · • · · · ·
K míchanému roztoku (6-chlor-3-pyridyl)octové kyseliny (0,094 g, 0,545 mmol) v ethanolu (1,6 ml) se přidá 3,1M EtONa v ethanolu (0,7 ml, 2,17 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 100 °C a teplotě místosti 24 hodin, načež se přidá přebytek NaH (60% disperze v oleji) sopolu s 1 ml ethanolu a v zahřívání na teplotu 100 °C se pokračuje 96 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se vyjme diethyletherem (5 ml). Organická fáze se promyje naředěnou kyselinou chlorovodíkovou (2x2 ml) a roztokem chloridu sodného (2 ml), vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,081 g, 82 %) jako světle hnědé tuhé látky, která se použije bez dalšího čištění.
X NMR (CDC13) : δ 10,06 (široký s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H) , 1,38 (t, J = 8,0 Hz, 3H) . MS (ESI) (M+H)+ = 182.
13B: 1-(Cyklopropylmethyl)-2-[(6-ethoxy-3-pyridyl)methyl]-N,N-diethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
K míchanému roztoku (6-ethoxy-3-pyridyl}octové kyseliny (0,081 g, 0,448 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se přidá O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorofosfát (HATU) (0,178 g, 0,468 mmol) a DIPEA (0,156 ml, 0,895 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Přidá se 3-amino-4-[(cyklopropylmethyl) amino] -N,N-diethylbenzamid (0,111 g,· 0,458 mmol) a výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se naředí ethyl-acetátem (15 ml), promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (8 ml) a * 9 · · · · • · · • · ··· • · * » · a • * · · · poté roztokem chloridu sodného (8 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu k získání surového amidu, který se použije bez dalšího čištění.
Výše uvedený surový meziprodukt se rozpustí v octové kyselině (5 ml) a reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C přes noc. Reakční směs se odpaří a odparek se vyjme ethyl-acetátem (15 ml). Organická fáze se promyje 1N roztokem hydroxidu sodného (2x8 ml) a poté roztokem chloridu sodného (8 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chramatografií na silikagelu (2% methanol/ethyl-acetát) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,111 g, 65 %) jako světle hnědé tuhé látky.
XH-NMR (CDC13) : δ 8,05 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,49 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,32 (qd, J - 7,2 Hz, J = 2,2 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,55 (široký s, 2H), 3,38 (široký s, 2H), 1,38 (td, J = 6,8 Hz, J = 2,0 Hz, 3H), 1,22 (široký s, 6H), 1,12-1,03 (m, 1H), 0,60-0,54 (m, 2H) , 0,33-0,28 (m, 2H). MS (ESI) (M+H)+ =
407. Analýza: vypočítáno pro C24H28N4O2 + 0,2 H2O: C, 70, 63; H, 7,01; N, 13,73. Nalezeno: C, 70,83; H, 7,50; N, 13,67.
Příklad 14
1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2-[2-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-N,N— -díethyl-lH-benzinaidazol-5-karboxamid
14A: 4-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-N,N-diethyl-3-nitrobenzamid
Podle obecného postupu 2B: N,N-diethyl-4-fluor-3• ···
-nitrobenzamid (0,534 g, 2,22 mmol) a N1, N1-dimethyl-l, 2-ethandiamin (0,22 ml, 2,02 mmol) se míchají při teplotě 85 °C po dobu 14 hodin. Surový produkt se vyčistí rozpuštěním v 1N HCI a extrakcí diethyletherem (2 x 15 ml). Vodná fáze se upraví na pH 11 pomocí 5N roztoku hydroxidu sodného a poté se extrahuje dichlormethanem (4 x 15 ml). Spojené dichlormethanové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,560 g, 82 %) jako oranžového oleje.
1H-NMR (CD3OD) : δ 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J =
8.4 Hz, J = 2,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,533,40 (překrývající se t, J = 6,4 Hz a široký s, 6H), 2,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,33 (s, 6H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz,
6H). MS (ESI) (M+H)+ = 309.
14B: 3-Amino-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-N,N-diethylbenzamid
Podle obecného postupu 2C, 4-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-N,N-diethyl-3-nitrobenzamid (0,560 g, 1,82 mmol) se hydrogenuje 3 hodiny k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,531 g) jako zelenavě červenohnědé tuhé látky. Surový produkt se použije v následných krocích.
1H-NMR (CD3OD) : δ 6, 77, 6,76 (překrývající se s a dd, J =
6.4 Hz, J = 2,0 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,45 (široký s, 4H), 3,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,34 (s, 6H), 1,19 (široký t, J = 6,8 Hz, 6H). MS (ESI) (M+H)+ = 279.
• · · · « w • · · ♦ * · >44 4 • · «44 » ♦ 4 4 ♦ · 4 4 4 • 4 • 4 4 •«444
14C: 1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2-[2-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-N,N-diethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Podle postupu 13B se uvede do styku 3—(4— ethoxyfenyl)propanová kyselina (0,0386 g, 0,198 mmol), HATU (0,0756 g, 0,199 mmol), DIPEA (0,047 ml, 0,27 mmol) a 4-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-N,N-diethyl-3-aminobenzamid (0,0503 g, 0,180 mmol). Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií (9:1 dichlormethan:methanol) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,0284 g, 36 %) · 1H-NMR (CD3OD) : δ 7,64 (s, 1H) , 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 3,96 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,57 (široký s, 2H), 3,35 (široký s, 2H), 3,21-3,10 (m, 4H), 2,43 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26-1,16 (2 překrývající se široké s, 6H).
13C-NMR (CD3OD) : δ 174,03, 159,16, 158,09, 142,67, 136, 55, 133,78, 132,24, 130,54, 122,10, 117,34, 115,65, 111,44, 64,43, 58,74, 45,80, 45,16, 42,64, 41,00, 34,46, 30,53, 15,18, 14,43, 13,12.
MS (ESI) (M+H)+ = 437.
Hydrochloridová sůl se připraví pomocí kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Po lyofilizaci se získá bílá tuhá látka. Analýza: vypočítáno pro C26H36N4O2 + 2,8 HCl + 2,2 H2O: C, 54,00; H, 7,53; N, 9,69. Nalezeno: C, 54,12; H, 7,53; N, 9,36.
·· ···· • · · * · ··· • · ♦ • · 4 ♦ · · # <
·· ♦··· ♦
♦ · • V ·
9999 9 9
Příklad 15
1-(Cyklopropylmethyl}-2-[2-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-N,N-diethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Podle obecného postupu 13B se uvede do styku 3-(4-ethoxyfenyl)propanová kyselina (0,0409 g, 0,211 mmol), HATU (0,0801 g, 0,211 mmol), DIPEA (0,050 ml, 0,29 mmol) a 3-amino-4-[(cyklopropylmethyl)amino]-N,Ndiethylbenzamid (0,0500 g, 0,191 mmol). Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií (19:1 dichlormethan:methanol) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,0457 g, 57 %).
1H-NMR (CD3OD) : δ 7,64 (s, 1H) , 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J - 8,4 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,95 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,57 (široký s; 2H), 3,34 (široký s, 2H), 3,23-3,07 (m, 4H), 1,34 (t, J= 6,4 Hz, 3H), 1,36-1,02 (překrývající se 2 x široký s a m, 7H), 0,55-0,46 (m, 2H), 0,40-0,32 (m, 2H).
13C-NMR (CD3OD) : δ 174,08, 159, 08, 157,72, 142,60, 136, 95, 133,70, 132,03, 130,46, 121,97, 117,21, 115,59, 111,83, 64,41, 48,69, 45,15, 40,98, 34,38, 30,54, 15,18, 14,43, 13,12, 12,15, 4,54.
MS (ESI)(M+H)+ = 420.
Hydrochloridová sůl se připraví pomocí kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Po lyofilizaci se získá bílá tuhá látka. Analýza: vypočítáno pro C26H33N3O2 + 1,0 » · • · · · ·· ···· • « • ···
HCI + 0,8 H2O: C, 66,38; H, 7,63; N, 8,93. Nalezeno: C, 66,35; H, 7,60; N, 8,81.
Příklad 16
2-(4-Ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-l-isopentyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
16A: N,N-Diethyl-4-(isopentylamino)-3-nitrobenzamid
Podle obecného postupu 2B: N,N-diethyl-4-fluor-nitrobenzamid (1,077 g, 4,48 mmol) a 3-methyl-l-butanamin (0,68 ml, 5,83 mmol) se míchají při teplotě 85 °C 14 hodin k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (1,425 g} jako oranžového oleje. Surový produkt se použije v následných krocích.
G-NMR (CD3OD) : δ 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,523,40 (široký m, 6H), 1,83-1,72 (m, 1H), 1,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz,
6H) . MS (ESI) (M+H)+ = 308.
16B: 3-Amino-N,N-diethyl-4-(isopentylamino)benzamid
Podle obecného postupu 2C: N,N-diethyl-4-(isopentylamino) -3-nitrobenzamid (1,425 g, 4,64 mmol) se hydrogenuje 41 hodin k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (1,312 g) jako tmavě modré tuhé látky. Surový produkt se použije v následných krocích.
1H-NMR (CD3OD) : δ 6, 78-6, 74 (m, 2H) , 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,45 (široký s, 4H), 3,17 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,83• · ·· ···«
1,72 (m, 1H), 1,59 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 6,4 Hz, 6H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS (ESI) (M+H)+ = 278.
16C: 2-(4-Ethoxybenzyl)-N,-diethyl-l-isopentyl-lH-benzmidazol-5-karboxamid
Podle obecného postupu 13B se uvede do styku 4-ethoxyfenyl)octová kyselina (0,110 g, 0,612 mmol), HATU (0,233 g, 0,611 mmol}, DIPEA (0,15 ml, 0,86 mmol) a 3amino-N,N-diethyl-4-(isopentylamino)benzamid (0,154 g, 0,556 mmol). Surový produkt se vyčistí sloupcovu chromatografií (19:1 dichlormethan:methanol) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,211 g, 90 %) .
1H-NMR (CD3OD) : δ 7,67 (s, 1H) , 7,50 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,30 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,2
Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,12 (m,
2H), 3,98 (g, J = 7,6 Hz, 2H), 3,57 (široký s, 2H), 3,34 {široký s, 2H), 1,62-1,48 (m, 1H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz,
3H), 1,36-1,07 (překrývající se 2 x široký s a m, 8H), 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS (ESI) (M+H)+ = 422. Analýza: vypočítáno pro C26H35N3O2 + 1,7 TFA + 0,2 H20: C, 57,05; H, 6,04; N, 6,79. Nalezeno: C, 57,11; H, 6,09; N, 6,69.
Příklad 17
2-(4-Ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-1-(4-pyrinylmethyl)-1H-benzimidazol-5-karboxamid
17A: N,N-Diethyl-3-nitro-4-[(4-pyrinylmethyl)amino]benzamid
Podle obecného postupu 2B: N,N-diethyl-4-fluor-3 ♦ * ·
-nitrobenzamid (0,272 g, 1,13 mmol) a 4-pyridinylmethanamin (0,11 ml, 1,12 mmol) se 87 hodin míchají při teplotě místnosti. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií (100% ethyl-acetát, poté 9:1 dichlormethan: methanol) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,181 g, 60 %).
1H-NMR (CD3OD) : δ 8,49 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 8,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 3H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,45 (široký s, 4H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz,
6H). MS (ESI)(M+H)+ = 329.
17B: 3-Amino-N,N-diethyl-4-[(4-pyrinylmethyl)amino]benzamid
Podle obecného postupu 2C: N,N-diethyl-3-nitro-4-[(4-pyridylmethyl)amino]benzamid (0,181 g, 0,551 mmol) se hydrogenuje 20 hodin k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,172 g) jako viskózního hnědého oleje. Surový produkt se použije v následných krocích.
1H-NMR (CD3OD) : δ 8,45 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 7,46 (d, J =
6,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 7,2 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,51 (s,
2H) , 3,42 (široký s, 4H), 1,17 (široký t, 6H) . MS (ESI) (M+H)+ = 299.
17C: 2-(4-Ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-1-{4-pyridylmethyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Podle obecného postupu 13B se uvede do styku (4ethoxy-fenyl)octové kyseliny ¢0,0364 g, 0,202 mmol),
• · · · • · * ·» ·«·
HATU (0,0768 g, 0,202 mmol), DIPEA (0,048 ml, 0,28 mmol) a 3-amino-N,N-diethyl[(4pyridylmethyl)amino]benzamid (0,0548 g, 0,184 mmol). Surový produkt se vyčistí HPLC s reverzní fází (gradient 10 až 50% CH3CN ve vodě) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,0459 g, 36 %) jako její trifluoracetátové soli. Tento materiál se lyofilizuje ze směsi voda/dioxan k vytvoření bílé tuhé látky.
XNMR (CD3OD) : δ 8,60 (široký s, 2H) , 7,87 (s, 1H) ,
7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,0
Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 6,71 (d, J = 9,6 Hz, 2H) , 6,06 (s, 2H) , 4,54 (s, 2H) ,
3,93 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,59 (široký s, 2H), 3,31 (široký s, 2H), 1,35 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 1,38-1,04 (2 x široký s, 6H) . MS (ESI) (M+H)+= 443. Analýza: vypočítáno pro C27H3oN402 + 2,1 TFA + 0,8 H2O: C, 53,81; H, 4,88; N,
8,04. Nalezeno: C, 53,74; H, 4,89; N, 8,07.
Příklad 18
2-(4-Ethoxybenzoyl)-N,N-diethyl-l-isopentyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Oxid manganičitý (0,641 g, 7,37 mmol) se přidá k míchanému roztoku 2-(4-ethoxybenzyl)-N,N-díethyl-l-isopentyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (0,211 g, 0,500 mmol) v suchém dioxanu (4 ml) pod atmosférou dusíku. Reakční směs se zahřívá na teplotu 50 °C. Po 64 hodinách se přidá další díl oxidu manganičitého (0,600 g, 6,90 mmol) a zahřívání na teplotu 50 0 C pokračuje dalších 24 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, naředí se ·· ···· ·» ···· dichlormethanem a zfiltruje se přes rozsivkovou zeminu. Tuhé látky se dobře promyjí dalším dichlormethanem, a filtrát se odpaří k získání surového produktu. Vyčištění sloupcovou chromatografií (1:1 ethyl-acetát : heptan) poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (0,139 g, 64 %) jako viskózní bezbarvý olej.
1H-NMR (CD3OD) : δ 8,19 (d, J= 9,6 Hz, 2H) , 7,83 (s, 1H) ,
7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,6
Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,53 (dd, J = 7,6 Hz, J
=7,2 Hz, 2H), 4,13 (q, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,58 (široký s,
2H), 3,36 (široký s, 2H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,72-1,56 (m,
1H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,34 -1,10 (2 x široký s,
6H) , 0, 94 (d, J = 6,8 Hz, 6H) .
13C-NMR (CD3OD) : δ 185,72, 173,32, 165,47 , 149,57, 142,00,
137,18, 134,65, 133,57, 130,19, 124 /θθ, 119,93, 115,31,
112,75, 65,10, 45,12, 44, 94, 41,00, 40,13, 27,18, 22,79,
14,99, 14,46, 13,12.
MS (ESI) (M+H)+ = 436. Analýza: vypočítáno pro C26H33N3O3 + 0,5 H2O: C, 70,24; H, 7,71; N, 9,45. Nalezeno: C, 70,40; H, 7,64; N, 8,97.
Příklad 19
2-(4-Ethoxybenzoyl}-N,N-diethyl-1-isopentyl-lH-benzimidazol-5-karbothioamid
Lawessonovo činidlo (0,0963 g, 0,238 mmol) se přidá k míchanému roztoku 2-(4-ethoxybenzoyl)-N,N-diethyl·-l-isopentyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (0,0451 g,
0,104 mmol) v suchém toluenu (5 ml) pod atmosférou dusíku.
·· ···· • · * • · ··· • · · ·· ···· ·♦ · • · · • · · · • · ···· ♦ · ·
Reakční směs se 0,5 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku a poté se ochladí na teplotu místnosti a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií (3:1 hexany : ethyl-acetát) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,0137 g, 29 %) jako sklovité žluté tuhé látky.
1H-NMR (CD3OD) : δ 8,19 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 7,67 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,55 (dd, J = 8,4 Hz, J = 7,2 Hz,
2H), 4,17 (q, 1,80-1,71 (m, 3H), 1,41 (t, 0,97 (d, J =
J = 7,6 Hz, 4H), 3,53 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2H), 1,71-1,58 (m, 1H), 1,44 (t, J = 7,6 Hz, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ,
6,4 Hz, 6H).
13C-NMR (CD3OD) : δ 201,23, 185,95, 165,57, 149,55, 141,87, 141,18, 136,28, 134,64, 130,31, 124,56, 118,20, 115,41, 112,36, 65,15, 47,48, 44,89, 40,18, 27,20, 22,77, 14,95, 14,07, 11,44.
MS (ESI) (M+H)+ = 452. Analýza: vypočítáno pro C26H33N3O2S + 0,3 H2O: C, 68,33; H, 7,41; N, 9,19. Nalezeno: C, 68,44; H, 7,52; N, 9,01.
Příklad 20
N-Cyklohexyl-1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-N-methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
20A: 4-[(Cyklopropylmethyl)amino]-3-nitrobenzonitril
Podle obecného postupu 2B, 733 mg (4,42 mmol) 4-fluor-3-nitrobenzonitrilu v 80% vodném ethanolu (20 ml) se přidá cyklopropylmethylamin (377 mg, 5,3 mmol) při ·· ♦
·· ···· • · • ··· • · • · ··» *· ···· • · • · · • · • · · ·* ·· ·· * • * · • · · · • · ···· • · · ·· · teplotě místnosti. Směs se míchá při teplotě 60 °C 3 hodiny před zpracováním. Surový produkt (920 mg, 96 %) se použije v dalším kroku bez dalšího čištění.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,52 (s, 1H), 8,51-8, 47 (široký,
1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H) r 6,90 (d, J = 8,4 Hz,. 1H),
3,22-3,20 (m, 2H), 1,25-1,15 (m ., 1H), 0,73-0,59 (m, 2H),
0,42-0,35 (m, 2H). MS (ESI) ( 2 x (M+H)+) : 436.
20B: 3-Amino-4-[(cyklopropylmethyl)amino]benzonitril
Podle obecného postupu 2C: surový 4-[(cyklopropylmethyl) amino] -3-nitrobenzonitril (920 mg, 4,24 mmol) se hydrogenuje 2 hodiny (241,29 kPa) ve 40 ml ethyl-acetátu k získání 750 mg surového produktu (95 %), který se použije v dalším kroku bez dalšího čištění. MS (ESI) (M+H)+ = 188.
20C: 1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Podle obecného postupu 2D: čerstvě připravený (4-ethoxyfenyl)acetylchlorid (ze 793 mg kyseliny, 4,4 mmol) a surový 3-amino-4-[(cyklopropylmethyl)amino]benzonitril (750 mg, 4,01 mmol) se zahřívají v octové kyselině (HOAc) přes noc. Po zpracování se surový odparek vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu k získání čistého produktu (1,04 g, 78 %) jako bělavé tuhé látky.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,08 (s, 1H) , 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,01 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,96 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,39 (t, J = 7,6 • · · ·
Hz, 3H), 1,04-1,00 (m, 1H) , 0,58-0,53 (m, 2H), 0,29-0,25 (m, 2H). MS (ESI) (M+H)+ = 332. Analýza: vypočítáno pro C21H21N3O + 0,1 H2O: C, 75, 50; H, 6,41; N, 12,61. Nalezeno: C, 75,76; H, 6,72; N, 12,45.
20D: 1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5-karboxylová kyselina
K roztoku 1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl) -lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (500 mg, 1,51 mmol) ve směsi 1:1 ethanol : voda (16 ml) se přidá KOH (338 mg, 6,04 mmol). Výsledná směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 36 hodin. Směs se okyselí pomocí 1N kyseliny chlorovodíkové na to pH asi 6,0, sraženina se zachytí filtrací k získání bílé tuhé látky (520 mg, 99 %), která se použije v dalším kroku bez dalšího čištění. Analyticky čistá sloučenina se získá rekrystalizací (ze směsí ethanol : voda).
TH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,25 (s, 1H), 7, 89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz,
2H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,89 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,06-0,92 (m, 1H) , 0,50-0,48 (m, 2H), 0,32-0,26 (m, 2H). MS (ESI)(M+H)+ = 351. Analýza: vypočítáno pro C21H22N2O3 + 0,7 HCI: C, 67,09; H, 6,09; N, 7,45. Nalezeno:
C, 66,98; H, 6,31; N, 7,09.
20E: N-Cyklohexyl-1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl) -N-methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-1H• · • ···· · · · · · · · • · ··· · · · · · φ · · ····· ·· ·· ·» ·
-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (80 mg, 0,228 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (2 ml) a poté se přidá HATU (104 mg, 0,274 mmol) následované DIPEA (48 μς, 0,274 mmol). Po 10 minutách míchání se přidá cyklohexylmethylamin (0,456 mmol) a výsledná směs se míchá přes noc. Směs se naředí ethyl-acetátem (50 ml), promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 10 ml) a poté vodou (2 x 10 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří k získání surového amidu. Surový odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu k získání čistého produktu, který se zpracuje s 1M roztokem kyseliny chlorovodíku v diethyletheru k vytvoření hydrochloridové soli jako bílé tuhé látky (93 mg, 78 %).
% NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,66 (s, 1H) , 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz,
2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H) , 4,10-4,04 (m, 5H), 3,96 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,66-3,54 (m, 1H), 1,901,50 (m, 10H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,10-0,98 (m,
1H), 0,50-0,42 (m, 2H) , 0,32-0,27 (m, 2H) . MS (ESI) (M+H) + = 446. Analýza: vypočítáno pro C28H35N3O2 + 2,2 HCI: C,
63,96; H, 7,13; N, 7,99. Nalezeno: C, 64,11; H, 7,24; N, 7,73.
Příklad 21
1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-5-(1-pyrrolidinylkarbonyl)-lH-benzimidazol
Podle obecného postupu 20E: 1-(cyklopropylmethyl) -2-(4-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (80 mg, 0,228 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (2 ml) a poté se přidá HATU (104 mg, 0,274 mmol) • 4
4 4 4 4 4 · · • · 4 · · 4 4
4 4 4 4 ·· 4 4
4 444 4 444 4444
44 4 44 44 44 * následované DIPEA (48 μΐ; 0,274 mmol). Po 10 minutách míchání se přidá pyrrolidin (0,456 mmol) a výsledná směs se míchá přes noc. Surový odparek se po zpracování vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu k získání čistého produktu, který se zpracuje s 1M roztokem chlorovodíku v diethyletheru k vytvoření hydrochloridové soli jako bílé tuhé látky (82 mg, 79 %).
X-NMR (400 MHz, C D3OD) : 57,85 (s, 1H), 7,59 (d, J = = 8, 6
Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz,
2H), 6, 87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,07 (d J =
6,8 Hz, 2H), 4,00 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,64 ( t, J = 7,2
Hz, 2H) , 3,53 (t, j = 7,2 Hz, 2H), 2,06-1,96 (m, 2H) f
1,96-1, 85 (m, 2H), i,3 6 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,10-1, 04 (m
1H), 0, 52-0,46 (m, 2H) , 0,34-0,28 (m, 2H). MS (ESI) (M+: H)
= 404. Analýza: vypočítáno pro C25H29N3O2 +1,5 HC1: C, 65,53; H, 6,71; N, 9,17. Nalezeno: C, 65,48; H, 6,77; N, 8,75.
Příklad 22
1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-5-(1-pyrrolidinylkarbothioyl)-lH-benzimidazol
K roztoku volné báze 1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-5-(1-pyrrolidinylkarbonyl)-lH-benzimidazolu (příklad 21, z 80 mg 1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl) -lH-benzimidazol-5-karboxylové kyseliny) v pyridinu (2 ml) se přidá P2S5 (507 mg, 1,14 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 100 °C 24 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Po dekantaci se supernatant odpaří a odparek se naředí ethyl-acetátem (20 ml), promyje se 1N roztokem hydroxidu sodného (2 x 10 ml) a poté vodou (2 x 10 ml).
• · » · · » · · · » · · · · e-· · ·
Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surový odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu k získání oleje (59 mg, 62 % pro 2 kroky).
XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,70 (s, 1H) , 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,08-3,95 (m,
4H), 3,89 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,57 (t, J = 7,2 Hz, 2H) ,
2,14-2,03 (m, 2H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,38 (t, J= 7,2 Hz,
3H), 1,06-0, 98 (m, 1H) , 0,54-0,48 (m, 2H), 0,28-0,22 (m, 2H). MS (ESI) (M+H)+ = 420.
Příklad 23
1-(Cyklopropylmethyl)-2-[(5-ethoxy-2-pyridyl)methyl]-5-(1-pyrrolidinylkarbonyl]-lH-benzimidazol
23A: [5-(Benzyloxy)-2-pyridyl]octová kyselina
K roztoku 1,45 g (6,46 mmol) [5-(benzyloxy)-2-pyridyl)acetonitrilu (získá se v 6 krocích z 6-methyl-3-pyridinolu, viz W.M. Golebiewski a J.T. Wrobel, Bull.
Pol. Acad. Sci., 38, 17 (1990)) v methanolu (9 ml) se přidá 25% roztok hydroxidu sodného (3 ml). Reakční směs se míchá při teplotě zpětného toku 48 hodin. Po ochlazení se většina methanolu odpaří ve vakuu, přidá se voda (10 ml) a vodný roztok se promyje diethyletherem (2 x 10 ml), následuje okyselení (pH asi 6,0). Směs se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 20 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří k získání světle žlutých krystalů (1,4 g, 89 %). MS (ESI) (M+H)+ = 244.
9 · 99 9 9 9 9 • 9 9 9 9 · 9 9 9 99· • 9 999 9 999 9 9 9 9
999 99 99 »· 9
23Β: 2-{[5-(Benzyloxy)-2-pyridyl]methyl}-l-(cyklopropylmethyl) -1H benzimidazol-5-karbonitril
Podle obecného postupu 13B: 360 mg (1,48 mmol) [5-(benzyloxy)-2-pyridyl]octové kyseliny se kondenzuje s 3-amino-4-[(cyklopropylmethyl)amino]benzonitrilem za použití HATU. Výsledný meziprodukt se zahřívá v kyselině octové (20 ml) při teplotě 90 °C přes noc. Po odpaření se surový odparek vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu k získání čistého produktu (230 mg, 40 % pro 2 kroky) jako oleje. MS (ESI)(M+H)+ = 395.
23C: 1-(Cyklopropylmethyl)-2-[(5-hydroxy-2-pyridyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-karbonitril
K roztoku 2-{[5-(benzyloxy)-2-pyridyl]methyl}-1-(cyklopropylmethyl)-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (200 mg, 0,51 mmol) v ethanolu (10 ml) se přidá 10% Pd/C (20 mg). Směs se hydrogenuje přes noc (275,76 kPa). Po filtraci a odpaření se získá surový produkt jako světle žlutý olej (120 mg, 77 %), který se použije v dalším kroku bez dalšího čištění. MS (ESI) (M+H)+ = 305.
23D: 1-(Cyklopropylmethyl)-2-[(5-ethoxy-2-pyridyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-karbonitril
K roztoku 1-(cyklopropylmethyl)-2-[(5-hydroxy-2-pyridyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (120 mg, 0,394 mmol) v DMSO (1 ml) se přidá MeONa (25% v methanolu, 0,47 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 30 minut se methanol odpaří ve vakuu a přidá se EtI (0,47 mmol) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se naředí vodou (10 ml), extrahuje se ethyl• · · · • · • · « « «···· · · · * · ♦ · • · ··· · ♦ 4 · ····· ·· · · · » · ·· · • « · · · 99 99 9 9 ·
-acetátem (2 x 20 ml), promyje se vodou (2 x 10 ml) a nakonec se vysuší síranem hořečnatým. Odparek získaný po odpaření se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu k získání čistého produktu jako oleje (84 mg,
%) .
X NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,19 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 8,04 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 10,0 Hz, J =
2,8 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,15 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,41 (t, J =7,0 Hz, 3H), 1,14-1,08 (m, 1H), 0,60-0,54 (m, 2H), 0,36-0,30 (m, 2H). MS (ESI)(M+H)+ = 0,333.
23E: 1-(Cyklopropylmethyl)-2-[(5-ethoxy-2-pyridyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-karboxylová kyselina
K roztoku 1-(cyklopropylmethyl)-2-[(5-ethoxy-2pyridyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (400 mg,
1,203 mmol) ve směsi 1:1 ethanol : voda (12 ml) se přidá KOH (269 mg, 4,31 mmol). Výsledná směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 36 hodin. Směs se okyselí pomocí 1N kyseliny chlorovodíkové na pH asi 6,0. Sraženina (397 mg,
%) se použije v následném kroku bez dalšího čištění. MS (ESI) (M+H)+ = 352.
23F: 1-(Cyklopropylmethyl)-2-[(5-ethoxy-2-pyridyl)methyl]-5-(1-pyrrolidinylkarbonyl)-lH-benzimidazol
Podle obecného postupu 20E se 1-(cyklopropylmethyl) -2-[(5-ethoxy-2-pyridyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (80 mg, 0,228 mmol) rozpustí v dimethylformamidu (2 ml) a přidá se HATU (104 mg, 0,274 • ·
4 4
4 4 4 « « · 4 4 4 4
44444 4« 4 4
4« 444 * 444
4 4 4 4 4 4 44 4 4 mmol) následované DIPEA (48 μΐ, 0,274 mmol). Po 10 minutách míchání se přidá pyrrolidin a výsledná směs se míchá přes noc. Surový odparek získaný pro zpracování se vyčistí preparativní HPLC s reverzní fází k získání trifluoracetátové soli jako bílé tuhé látky (42 mg, 37 %).
X NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 9,2 Hz,
J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,8 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,43 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,44 (ť, J= 7,6 Hz, 2H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,921,86 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30-1,22 (m, 1H), 0,64-0,58 (m, 2H), 0,48-0,44 (m, 2H). MS (ESI) (M+H)+= 405.
Analýza: vypočítáno pro C24H28N4O2 +0,8 TFA +0,2 H2O: C, 55,32; H, 5,12; N, 9,49. Nalezeno: C, 55,30; H, 4,91; N, 9,23.
Příklad 24
1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-5-(4-morfolinylmethyl)-lH-benzimidazol
24A: 1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5-karbaldehyd
K roztoku 1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl )-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (0,049 g, 0,149 mmol) v 50% vodné kyselině mravenčí (1 ml) se přidá katalytické množství Raneyova niklu (50% suspenze ve vodě) a výsledná směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 6 hodin. Směs se zfiltruje přes tenkou podložku rozsivkové • 4 · 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 · 4 ·
4 444 4 444 4444
444 44 «4 44 4 zeminy a promyje se ethyl-acetátem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se vyjme ethyl-acetátem (5 ml).
Organická fáze se promyje 1N roztokem hydroxidu sodného (2x2 ml) a roztokem chloridu sodného (2 ml), vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (40% ethyl-acetát/hexany) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,041 g, 82 %) jako bílé tuhé látky.
A NMR (aceton-de) : δ 10,16 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,24 (d,
J = 6,4 Hz, 2H) 4,07 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,40 (t; J = 7,0 Hz, 3H), 1,27-1,14 (m, 1H) , 0,58-0, 49 (m, 2H), 0,48-0,38 (m, 2H). MS (ESI) (M+H)+ = 335.
24B: 1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl}-5-(4-morfolinylmethyl)-IH-benzimidazol
K roztoku 1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl) -lH-benzimidazol-5-karbaldehydu (0,077 g, 0,231 mmol) a kyseliny octové (0,135 ml, 0,236 mmol) v tetrahydrofuranu (THF) (0,25 ml) se přidá triacetoxyborohydrid sodný (0,245 g, 0,268 mmol) a výsledná směs míchá při teplotě místnosti 6 hodin. Přidá se voda (2 ml) a 1M HCI (5 ml) a směs se míchá 10 minut než se promyje ethyl-acetátem (2x5 ml) ·. Vodná vrstva se alkalizuje 5N roztokem hydroxidu sodného (5 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného (5 ml), vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (5% methanol/ethyl-acetát) k získání sloučeniny pojmenované v ·♦ 9
99·· ··
9 9 ♦ 9 9 9 9 9 • · · · · · · 9 * · · · • · · 9 · · » · · · · · ·
9·99 99 9 9 99 · záhlaví (0,0445 g, 47 %), která se rozpustí v 1M chlorovodíku v diethyletheru k získání, po odpaření rozpouštědla, hydrochloridové soli jako oleje.
G NMR (volná báze, CDC13) : δ 7,68 (s, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,98 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,88 (d, 6,4H),
3, 72-3, 65 (m, 4H) 3,63 (s, 2H), 2,53-2,44 (m, 4H) , 1,38 (t, J = 8,6 Hz, 3H), 1,07-1,00 (m, 1H), 0,53-0,48 (m, 2H) , 0,29-0,22 (m, 2H). MS (ESI) (M+H)+ = 406.
Příklad 25
1-[1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5-yl]ethanon
25A: 1-[1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]ethanol
K roztoku 1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl) -lH-benzimidazol-5-karbaldehydu (2,32 g, 6,94 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) při teplotě 0 °C se přidá 3M methylmagnesiumbromid v tetrahydrofuranu (13,9 ml, 41,7 mmol) a výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 90 minut. Přidá se voda (50 ml) a směs se míchá 10 minut, než se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 100 ml). Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. K surovému produktu se přidá dichlormethan (5 ml), výsledná suspenze se zfiltruje, tuhá látka se promyje dichlormethanem (2 ml) a vysuší k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (1,915 g, 79 %) jako bílé tuhé látky.
• · • · · • · · · · • · ♦ · · · · · • · · · · • · »·· · · ♦ • · · · » · ··♦* ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,74 (s, 1Η) , 7,31 (s, 2H) , 7,12 {d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 5,03 (q, J = 6,3
Hz, 2H) , 4,27 (s, 2H), 3,98 (q, J = 6,8 H z, 2H) 3,90 (d, J
= 6, 4 Hz, 2H) , 2,33 (široký s, 1H) , 1,56 (d, J = 6,4 Hz,
3H) , 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,05- -0, 99 (m, 1H), 0,5 3-
0 -, 4 8 (m, 2H) , 0,26-0,23 (m, 2H) . MS (ESI) (M+H)+ = 351
Analýza: vypočítáno pro C22H26N2O2: C, 75, 40; H, 7,48; N, 7,99. Nalezeno: C, 75,22; H, 7,32; N, 7,99.
25B: 1-[1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5-yl]ethanon
Ke směsi 1-[1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl) -lH-benzimidazol-5-yl]ethanolu (1,35 g, 3,86 mmol), N-methylmorfolin-N-oxidu (0,497 g, 4,24 mmol) a molekulárních sít o velikosti pórů 0,4 nm (2,0 g) v dichlormethanu (10 ml) se přidá tetrapropylammoniumperruthenát (0,065 g, 0,193 mmol) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 90 minut. Přidá se N-methylmorfolin-N-oxid (0,124 g, 1,06 mmol) a acetonitril (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (30% ethyl-acetát/hexany až 60% ethyl-acetát/hexany) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,880 g, 65 %) jako bílé tuhé látky.
% NMR (CDCI3) : δ 8,34 (s, 1H) , 7,94 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 6,4 Hz, J = 2,0 Hz, 2H), 4,29 (s,
2H), 3,98 (q, J = 7,2 Hz, 2H) 3,41 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,07-1,00 (m, 1H), 0,55-0,51 (m, 2H), 0,29-0,26 (m, 2H).
• · • * · • · · · • ·· · ·· ·*·· · · • · · ♦ · · · ····· * · ♦ · • · · · · · · * · 13C NMR (CDC13) : δ 198,71, 159, 01, 156, 43, 143,29, 140,01, 132,68, 130,44, 128,67, 123,50, 121,95, 115,83, 110,73, 64,38, 49,23, 34,63, 27,63, 15,76, 11,99, 5,20.
MS (ESI) (M+H)+ 349. Analýza: vypočítáno pro C22H24N2O2 + 0,1 H2O: C, 75,44; H, 6,96; N, 8,00. Nalezeno: C, 75,48; H, 7,13; N, 8,01.
Příklad 26
Methyl-[1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-1H-benzimidazol-5-ylkarbamát]
26A: Methyl-(4-fluor-3-nitrofenylkarbamát
K míchanému roztoku 4-fluor-3-nitroanilinu (10,30 g, 65,97 mmol), DIPEA (15,00 ml, 86,11 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se po kapkách přidá methyl-chloroformiát (6,86 g, 72,59 mmol) při teplotě 0 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a poté se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se naředí dichlormethanem (100 ml), promyje se 3N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), roztokem chloridu sodného (20 ml) a vysuší síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytne surový karbamát jako světle hnědou tuhou látku (13,03 g,
%) .
26B: Methyl 4-[(cyklopropylmethyl)amino]-3-nitrofenylkarbamát
Podle obecného postupu 2B: k methyl-(4-fluor-3• ·
4 4
44 4
444« ·· *4· 4 • 4 · 4 4 ♦ · • · 444 4 · 4 · • 4 · · · · 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 ·
4 4 4 4 4 4 44 44 4
-nitrofenylkarbamátu) (6,50 g, 30,35 mmol, z předchozího kroku) v 80% vodném ethanolu (100 ml) se přidá cyklopropanmethylamin (5,00 ml, 57,65 mmol) při teplotě místnosti. Reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C přes noc. Po obvyklém zpracování se surový produkt, který se vysráží, zachytí (8,21 g). MS (ESI)(M+H)+ = 266.
26C: Methyl-{3-amino-4-[(cyklopropylmethyl)amino]fenylkarbamát}
Podle obecného postupu 2C: methyl-{4-[(cyklopropylmethyl ) amino] -3-nitrofenylkarbamát } (8,21 g) se hydrogenuje v ethyl-acetátu (100 ml), katalyzováno 10%
Pd/C (500 mg) při tlaku vodíku 103,41 až 172,35 kPa po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu, odpaření rozpouštědla poskytne požadovaný diamin (4,0 g, 56 % pro 2 kroky). Tento materiál se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS (ESI) (M+H)+ = 236.
26D: Methyl-1- (cyklopropylmethyl) -2--(4-ethoxybenzyl) -1Hbenzimidazol-5-ylkarbamát
Podle obecného postupu 13B se uvede do styku methyl-{3-amino-4-[(cyklopropylmethyl)amino]fenylcarbamát} (4,0 g,
17,0 mmol), DIPEA (5 ml), 4-ethoxyfenyloctová kyselina (3,06 g, 17,0 mmol) a HATU (7,10 g, 18,7 mmol). Požadovaný produkt (3,34 g, 52 %) se vysráží z reakční směsi.
X NMR (CDC13) : δ 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,37 (široký,
1H) , 7,26 (d, J = 4 Hz), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,74 (široký, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,98 ·» ····
9·* · ··· · · 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 99 99 99 · (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,79 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,05-0,97 (m, 1H), 0,520,47 (m, 2H), 0,25-0,20 (m, 2H). MS (ESI) (M+H)+ = 380.
Příklad 27
N-[1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5-yl]-N,5-dimethyl-3-isoxazolkarboxamid
27A: 1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-N-methyl-lH-benzimidazol-5-amin
Methyl-1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5-ylkarbamát (1,65 g, 4,35 mmol) se po částech přidá ke studenému (0 °C) roztoku A1H3 (asi 0,3M), který se čerstvě připraví přikapáním kyseliny sírové (0,80 g, 8,10 mmol) do 1M roztoku LiAlH4 (16 ml, 16 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a následně se opatrně zalije přidáním ethyl-acetátu (5 ml), vody (3 ml) a diethyletheru (100 ml) a poté Na2SO4-5 H2O (10 g). Reakční směs se míchá až se vytvoří čirý roztok a tuhá látka se odfiltruje. Filtrát se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu k získání požadované sloučeniny (1,21 g). Surový produkt se použije v příštím kroku bez dalšího čištění.
27B: N-[1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5-yl]-N,N-dimethyl-3-isoxazolkarboxamid
K roztoku 1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl) -N-methyl-lH-benzimidazol-5-aminu (100 mg, 0,30 mmol) a acetonitrilu (200 mg, 0,20 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá 5-methyl-3-isoxazolkarbonylchlorid (0,1 ·· ··«· ·· ··»· ·· · · · · ·· · · · · · * ♦ · ♦ · · · · • · · · · · · < · · · · ·
9 · 9 9 9 9 9 9 9
99 9 99 99 99 9 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a zalije se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 ml). Směs se naředí diethyletherem (30 ml), promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté roztokem chloridu sodného a nakonec se vysuší síranem sodným. Po odpaření se výsledný odparek vyčistí preparativní HPLC k získání požadovaného materiálu jako trifluoracetátové soli (40 mg, 24 %). Trifluoracetátová sůl se rozpustí ve vodě (10 ml) a neutralizuje se pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se diethyletherem (2 x 20 ml). Spojený etherový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Volná báze se převede na její hydrochloridovou sůl (20 mg).
1H-NMR (CD3OD) : δ 7,86 (široký, 1H), 7,62 (široký, 1H) ,
7,45 (široký, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,34 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,34 (t,
J = 7,0 Hz, 3H), 1,26-1,15 (m, 1H), 0,62-0,55 (m, 2H), 0,46-0,40 (m, 2H). MS (ESI) (M+H)+ = 445. Analýza: vypočítáno pro C26H28N4O3 + 1,15 HCI: C, 64,19; H, 5,92; N, 11,51. Nalezeno: C, 64,59; H, 5,74; N, 10,97.
Příklad 28
Isopropyl-1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-1H-benzimidazol-5-ylmethyl)karbamát
K roztoku 1-(cyklopropylmethyl)-2-(ethoxybenzyl) -N-methyl-lH-benzimidazol-5-aminu (67 mg, 0,20 mmol) a triethylaminu (0,1 ml) v dichlormethanu (3 ml) se přidá isopropyl-chloroformiát (1M v toluenu, 0,24 ml, 0,24 mmol) ·· ···· ·· ·Μ<
• · • · · · ·
· 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 999 9 999 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 99 99 99 9 při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a zalije se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 ml). Směs se naředí diethyletherem (30 ml), promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a poté odpaří. Výsledný odparek se vyčistí preparativní HPLC k získání trifluoracetátové soli (10 mg, 9 %).
XH NMR (CD3OD) : δ 7,87 (d, . J = 8,4
1, 6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1 ,6, 8,
8, 4 Hz, 2H), 6,93 (d, J = : 8, 4 Hz, ;
4, 54 (s, 2H), 4,35 (d, J = 7 ,2 Hz,
Hz , 2H), 3,31 (s, 3H), 1, 343 (t, J
1, 19 (m, 1H), 1,19 (d, J = 5 ,6 Hz,
o, 47-0,42 (m, 2H). MS (ES I) (M+H)+
vy počítáno pro C25H3iN3O3 + 1,: 35 TFA
5, 67; N, 7,29. Nalezen 0: c, 57,68;
Příklad 29 (2S)-N-[1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl]-lH-benzimidazol-5-yl]-N,l-dimethyl-2-pyrrolidinkarbaxamid
K míchanému roztoku 1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-N-methyl-lH-benzimidazol-5-aminu (80 mg, 0,24 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se přidá DIPEA (0,2 ml) a (2S)-l-methyl-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina (80 mg, 0,62 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 minut a poté se přidá HATU (280 mg, 0,73 mmol). Reakční směs se poté míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 ml) a voda (20 ml) a směs se
9* 9 • 9 • 9 9999 ··«· • · 9 9 · 9 9
Β 9 9 9 9 9 9 9 999 • · 999 9 999 9 9 9 9 • 9 9 9999 99 · • 9 99 9 99 99 99 9 extrahuje ethyl-acetátem (2 x 20 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu k získání a surového amidu, který se vyčistí preparativní HPLC k získání jeho trifluoracetátové soli (18 mg, 13 %). MS (ESI) (M+H)+ = 447.
Příklad 30
N'-terc-Butyl-N-[1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5-yl]-N-methylmočovina terc-Butylisokyanát (0,1 ml) se přidá k roztoku 1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-N-methyl-lH-benzimidazol-5-aminu (34 mg, 0,10 mmol) v ethylenchloridu (5 ml) a reakční směs se poté zahřívá na teplotu 60 °C přes noc. Surový produkt se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (ethyl-acetát) k získání požadované močoviny (26 mg, 59 %).
X NMR (CDC13) : volná báze δ 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,28 (s,
1H), 4,27 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,281,20 (m, 1H), 1,25 (s, 9H), 0,58-0,53 (m, 2H), 0,31-0,26 (m, 2H) . MS (ESI)(M+H)+ = 435.
Hydrochloridová sůl se připraví pomocí chlorovodíku v diethyletheru.
·· ···· ·· ··»· ·· · ··· · · · · *. · • ··«· · · · · ··· • · · · · · · « 9 ····· • · · · · · · ·· ·
9 99 · ·· ·· ·· ·
Analýza: vypočítáno pro C26H34N4O2 + 1,20 Hel + 1,10 C2H6O:
C, 64,03; H, 7,96; N, 10,59. Nalezeno: C, 64,10; H, 7,53;
N, 10,30.
Příklad 31
N-[1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5-yl]-N-(2-methoxyfenyl)-N-methylthiomočovina l-Isothiokyanato-2-methoxybenzen (100 mg, 0,61 mmol) se přidá k roztoku 1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-N-methyl-lH-benzimidazol-5-aminu (100 mmol, 0,30 mmol) v dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu 50 °C přes noc. Surový produkt izolovaný po odpaření rozpouštědla se vyčistí chromatografií na silikagelu (ethyl-acetát/dichlormethan 1:1), čímž se získá požadovaný produkt (85 mg, 57 %).
XH NMR (CDC13) : volná báze δ 8,26 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz,
1H) , 7, 74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H) , 7,43 (d, J
8,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H) , 7,15 (d, J
8,4 Hz, 2H), 7,08-7,02 (m, 1H), 6,98 -6, 92 (m, 1H), 6,83
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8, 4 H z, 1H) , 4,29 (s,
2H) , 4, 00 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 6 ,8 Hz, 2H),
3,80 (s , 3H), 3,58 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H),
1,10 -1, 00 (m, 1H), 0,59-0,52 (m, 2H) , 0 ,32-0, 25 (m, 2H).
MS (ESI) (M+H)+ = 501.
Příklad 32
N-Allyl-N-[1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-2H-benzimidazol-5-yl]acetamid ·· ··♦· • · · • · ··· • · · • ·
32Α: Ν-(4-Fluor-3-nitrofenyl)acetamid
4-Fluor-3-nitroanilin (45,0 g) se po částech přidá do anhydridu kyseliny octové (150 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Požadovaný produkt se vysráží, zachytí a vysuší ve vakuu (42,0 g, 70 %) .
32B: N-{4-[(Cyklopropylmethyl)amino]-3-nitrofenyl}acetamid
Podle obecného postupu 2B: k roztoku N-(4-fluor-3-nitrofenyl)acetamidu (15,4 g, 77,7 mmol) v 80% vodném ethanolu (150 ml) se přidá cyklopropanmethylamin (10 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda (300 ml) a požadovaný produkt vysráží jako oranžová tuhá látka (18 g, 92 %).
32C: N-{3-Amino-4-[(cyklopropylmethyl)amino]fenyl}acetamid
Podle obecného postupu 2C: N-{4-[(cyklopropylmethyl) amino] -3-nitrofenyl } acetamid (7,0 g, 28 mmol) se hydrogenuje v ethyl-acetátu (300 ml) pomocí 10% Pd/C (0,8 g) při tlaku 172,35 kPa v Parrovš třepačce. Po zpracování se izoluje požadovaný produkt (5,5 g, 89 %).
32D: N-[1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]acetamid
Podle postupu 13B: N-{3-amino-4-[(cyklopro• · · ·
100 • · · · · · » · · • · · · · ·· · ···· • · · · · · ··· ····· • · ········ »·*·· · · ·· ·· · pylmethyl)amino]fenyl}acetamid (5,50 g, 25,11 mmol), DIPEA (6,50 ml, 37,5 mmol), 4-ethoxyfenyloctová kyselina (5,40 g, 30,0 mmol) a HATU (11,40 g, 30,0 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se míchají při teplotě místnosti přes noc. Isoluje se požadovaný produkt (4,5 g, 86 %).
% NMR (CD3OD): δ 7,89 (s, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,03-3,94 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,06-0,96 (m, 1H), 0,48-0,41 (m, 2H), 0,29-0,22 (m, 2H).
MS (ESI) (M+ H)+ = 364. Analýza: vypočítáno pro C22H25N3O2 + 1,5 H2O: C, 67,67; H, 7,23; N, 10,76. Nalezeno: C, 67,50; H, 7,12; N, 10,65.
32E: N-Allyl-N-[1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5-yl]acetamid
Allylbromid (0,3 ml) se přidá k dobře míchanému dvoufázovému 50% roztoku hydroxidu sodného (5 ml), N-[l-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5yl]acetamidu (545 mg, 1,50 mmol) a n-Bu4NBr (64 mg, 0,2 mmol) v dichlormethanu (15 ml) při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a poté se naředí vodou (30 ml) a extrahuje se dichlormethanem (2 x 50 ml). Extrakty se spojí a promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytne žlutavý odparek (asi 30 mg), který se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (methanol/dichlormethan 1:10) k získání produktu (510 mg, 84 %).
·· ···· ·· ···· ·· · • · · · · ····
1Λ1 » · ··· · · · · · · · lvi · · · · · · · · · · ···· • · · ···· ·· · ····· · · ·· · · ·
Ω NMR (CDC13) : δ 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,02 (dd, J = 2,0,
8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,98-5,84 (m, 1H),
5,12-5,04 (m, 2H), 4,34 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 6,4 Hz, 2H),
1,88 (s, 3H) , 1,39 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,10-1,00 (m, 1H), 0,59-0,52 (m, 2H) , 0,31-0,26 (m, 2H) . MS (ESI) (M+H)+ =
Hydrochloridová sůl se připraví pomocí chlorovodíku v diethyletheru. Analýza: vypočítáno pro C25H29N3O2 + HCI +
1,5 H2O: C, 64,24; H, 7,07; N, 8,99. Nalezeno: C, 63,96; H, 6,80; N, 8,84.
Příklad 33
N-Allyl-1-(cyklopropylmethyl}-2-(4-ethoxybenzyl)-1H-benzimidazol-5-amin
K roztoku N-allyl-N-[1-(cyklopropylmethyl)-2-(4ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5-yl]acetamidu (510 mg) ethanolu (20 ml) se přidá 20% roztok hydroxidu sodného (20 ml). Reakční směs se přes noc zahřívá na teplotu zpětného toku a poté se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu na objem asi 20 ml a extrahuje se dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan : methanol 25:1) k získání světle žlutého oleje (400 mg, 87 %).
NMR (CD3OD) : δ 8,03 (široký, 1H) , 7,64 (široký, 1H) ,
7,54 (široký, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (d, J = • 4 • 4 4 4 · · · · ····· ····· 44 44 44 4
8,4 Hz, 2H), 6, 03- 5, 92 (m, 1H), 5,43 (d, J = 24,8 Hz, 1H)
5,40 (d, J = 18,8 Hz , 1H), 4,59 (s, 2H), 4,41 (d, J = 7,6
Hz, 2H), 4,04 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,03 (q, J = 6, 4 Hz,
2H) , 1,36 (t, J = 6, 4 Hz, 3H), 1,30-1,18 (m, 1H), 0, 66-
0,58 (m, 2H), 0,50 -0 ,42 (m, 2H). MS (ESI ) (N+H)+ = : 362.
Hydrochloridová sůl se připraví pomocí kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Analýza: vypočítáno pro C23H27N3O + O,2HC1 + 1,25 H20: C, 60,46; H, 6,89; N, 9,19. Nalezeno: C, 60,53; H, 6,64; N, 8,89.
Příklad 34
1-[1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5-yl]-2-pyrrolidinon
34A: 1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5-amin
Roztok N-[1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl) -lH-benzimidazol-5-yl] acetamidu (727 mg, 2 mmol) ve směsi 1:1 20% roztok hydroxidu sodného : ethanol (20 ml) se míchá přes noc při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se směs okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou na pH asi 6,0 a sraženina se zachytí filtrací k získání požadovaného produktu jako světle žluté tuhé látky (611 mg, 95 %). MS (ESI)(M+H)+ = 322.
34B: 1-[1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-2-pyrrolidinon
K 1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-1H·· ···· ·· ···· 9* 9 « · « · · 9 * · · ιλλ · · ··· · · ♦ · · · lUJ · · · · · 9 · · · 99 benzimidazol-5-aminu (72 mg, 0,22 mmol) a DIPEA (150 μΐ) v dichlormethanu (3 ml) se přidá 4-brombutyrylchlorid (40 μΐ, 0,35 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, poté se do reakční směsi přidá 50% roztok hydroxidu sodného (3 ml) a n-Bu4NBr (5 mg) . Reakční směs se intenzivně míchá 4 hodiny, naředí se vodou (10 ml) a extrahuje se dichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, poté roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu k získání surového laktamu, který se vyčistí preparativní TLC a následně preparativní HPLC k získání požadované trifluoracetátové soli produktu (11 mg, 10 %).
XH NMR (CD3OD) : δ 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,91 (d, J =
9,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,37 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,01 (q, J - 6,8 Hz, 2H) , 2,63 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,20 (tt, J =
7,6, 8,4 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,28-1,18 (m, 1H), 0,64-0,57 (m, 2H), 0,49-0,42 (m, 2H). MS (ESI) (M+H)+ = 390. Analýza: vypočítáno pro C24H27N3O2 + TFA + 0,1 H2O: C, 61,80; H, 5,63; N, 8,32. Nalezeno: C, 61,75; H, 5,30; N, 7,99.
Příklad 35
3-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxamid
35A: 6-[(Cyklopropylmethyl)amino]-5-nitronikotínová kyselina
Cyklopropanmethylamin (1,70 g, 23,90 mmol) se
4
104 •4 4444
444 44 4 444 • 4444 4 4 4 4 444
4 444 4 444 44444
4 4444 44 4
44444 44 44 44 · přidá k roztoku 6-chlor-5-nitronikotinové kyseliny (1,12 g, 5,53 mmol) v methanolu (25 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí ve vodě (20 ml) a roztok se okyselí přidáváním 3N kyseliny chlorovodíkové až je pH asi 3. Směs se extrahuje ethyl-acetátem a dichlormethanem (2 x 100 ml) a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu k získání světle žluté tuhé látky (1,30 g), která se použije v následující reakci bez dalšího čištění.
35B: Methyl-{6-[(cyklopropylmethyl)amino]-5-nitronikotinát}
6-[(Cyklopropylmethyl)amino]-5-nitronikotinová kyselina (1,30 g) se rozpustí ve směsi methanol : toluen (1:1, 60 ml) a po kapkách se přidá TMSCHN2 (2M v hexanu, 6 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a odpaří se ve vakuu k získání surového methylesteru (1,5 g), který se použije v dalším kroku bez čištění.
35C: Methyl-{5-amino-6-[(cyklopropylmethyl)amino]nikotinát}
Podle obecného postupu 2C: methyl-{6-[(cyklopropylmethyl) amino]-5-nitronikotinát }(1,5 g) se hydrogenuje v ethyl-acetátu (50 ml) pomocí 10% Pd/C (100 mg) při tlaku 137,88 kPa v Parrově třepačce 2 hodiny. Reakční směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a rozpouštědlo se odpaří k získání diaminu (1,12 g), který se použije bez dalšího čištění v příštím kroku.
35D: Methyl-[3-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-3H4 4 4 4
105
-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxylát]
Podle obecného postupu 13B: uvede se do styku methyl-{5-amino-6-[(cyklopropylmethyl)amino]nikotinát} (950 mg, asi 4,3 mmol), DIPEA (1,1 ml), 4ethoxyfenyloctová kyselina (850 mg, 4,72 mmol) a HATU (1,80, 4,74 mmol) v dimethylformamidu (15 ml). Surový produkt se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (ethyl-acetát) k získání požadovaného produktu (530 mg, 34 %).
XH NMR (CDC13) : δ 9,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,61 (d, J =
2, 0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8, 0 Hz, 2H), 6,84 (d, J - 8,0
Hz , 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,06 (d ., J = 7,2 Hz, 2H) , 4,00 (q,
J = 7,0 Hz, 2H) , 3, 97 (s, 3H ) , 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H),
1, 16-1, 06 (m, 1H) , 0,5 2-0,45 ( m, 2H), 0,44- 0,38 (m, 2H).
35E: 3-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxylová kyselina
K roztoku methyl-[3-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-3H-ímidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxylátu (260 mg, 0,71 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/methanol (1:1, 6 ml) se přidá 1N roztok hydroxidu sodného (3 ml, 3 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí ve vodě (10 ml) a okyselí se přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové na pH = 5. Tuhá látka se zachytí (230 mg) a filtrát se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 50 ml). Extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu k získání dalšího výtěžku produktu (20 mg). Požadovaná kyselina se získá v kvantitatviním výtěžku.
·· « « · · • · · · · · · · · · • · ♦
106 « « · · · * ·· » · · · ♦ * · · · * · ♦ • · » · * · «· ··· »· ··
XH NMR (CD3OD) : δ 8,93 (d, J = 1, 6 Hz, 1H) , 8,50 (d, J =
1,6 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 6,82 (d, J = 9,2
Hz, 2H), 4,33 (s, 2H) , 4, 11 (d, J = X 4 Hz, 2H), 3,95 (q,
J = 7,2 Hz, 2H) , 1, 31 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,16-1,03 (ra,
1H), 0,43-0,32 (m, 4H).
35F: 3-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxamid
K míchanému roztoku 3-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-3H-ímidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxylové kyseliny (150 mg, 0,43 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá DIPEA (0,12 ml, 0,69 mmol) a diethylamin (60 μΐ,
0,58 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 5 minut a poté se přidá HATU (200 mg, 0,53 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a následně se vlije do směsi led/voda (20 ml) za míchání. Směs se extrahuje ethyl-acetátem (100 ml) a extrakt se promyje vodou (20 ml), vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (ethyl-acetát/methanol, 20:1) k získání požadovaného amidu (115 mg, 64 %), který se převede na odpovídající hydrochloridovou sůl pomocí chlorovodíku v diethyletheru s methanolem jako spolurozpouštědlem.
X NMR (CD3OD) : δ 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,04 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,98 (q,
J = 7,0 Hz, 2H), 3,57 (široký, 2H), 3,32 (široký, 2H),
1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,32-1,10 (m, 7H), 0,56-0,44 (m,
4H) . MS (ESI) (M+H)+ = 423. Analýza: vypočítáno pro
C24H30N4O2 HCI 0,20 CH3OH: C, 64,68; H, 7,07; N, 12,48.
Nalezeno: C, 65,07; H, 7,13; N, 12,13.
• « · 9 9 9 9 · · « ···· · · » * 9 · · φ 9 999 9 9 9 9 99999
99999 9 9 9 9 99 9
99 9
107
Příklad 36
N-Cyklopentyl-1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-1H-benzimidazol-5-sulfonamid
36A: 1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5-sulfonylchlorid
Ke směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,6 ml) a kyseliny octové (0,18 ml) se přidá 1-(cyklopropylmethyl) -2-(4-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5-amin (193 mg, 0,6 mmol). Výsledná směs se míchá a ochladí na teplotu <-10 °C a poté se pomalu přidá roztok NaNO2 (44,8 mg, 0,65 mmol) ve vodě (0,065 ml) a směs se míchá při teplotě od -10 do -5 °C po dobu 45 minut. V oddělené láhvi se po dobu 30 minut probublává do octové kyseliny (0,6 ml) oxid siřičitý. Poté se přidá chlorid měďný (15 mg) a probublává se další oxid siřičitý až žlutozelená suspeneze změní barvu na modrozelenou. Směs obsahující měď se poté ochladí na teplotu <10 °C a diazotačni směs se po kapkách přidá za míchání. Po přidání veškeré diazoniové soli se směs vlije na směs led/voda (1:1, 4 ml) a poté se extrahuje dichlormethanem (3 x 15 ml), promyje se vodou (2 x 10 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří k získání žlutého oleje (190 mg, 78 %), který se použije v následné reakci brzy po vytvoření bez dalšího čištění. MS (ESI) (M+H)+ = 405.
36B: N-Cyklopentyl-1-(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl) -lH-benzimidazol-5-sulfonamid
K surovému roztoku 1-(cyklopropylmethyl)-2-(49 9 9«
-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5-sulfonylchloridu (z 0,2 mmol anilinového prekursoru) v dichlormethanu (4 ml) se přidá cyklopentylamin (0,4 mmol), následovaný pyridinem (0,5 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se voda (10 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 10 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu k získání čistého produktu, který se zpracuje s 1M chlorovodíkem v diethyletheru k vytvoření hydrochloridové soli (62 mg, 81 %).
X NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,29 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,02-3,94 (m, 4H), 3,62-3,58 (m, 1H), 1,80-1,74 (m, 2H), 1,64-1,56 (m,
2H), 1,50-1,42 (m, 2H), 1,39 (t, J = 8,2 Hz, 3H), 1,421,34 (m, 2H), 1,08-1,00 (m, 1H), 0,58-0,54 (m, 2H), 0,300,25 (m, 2H). MS (ESI)(M+H)+ = 454. Analýza: vypočítáno pro C25H31N3O3S + 0,3 HCI: C, 64,64; H, 6,79; N, 9,05. Nalezeno: C, 64,45; H, 6,97; N, 8,66.
Příklad 37
1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-5-[(4-methyl-l-piperazinyl)sulfonyl]-lH-benzimidazol
Podle obecného postupu 36B: použije se 1-(cyklopropylmethyl·) -2-(4-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5-sulfonylchlorid (ze 0,2 mmol anilinového prekursoru), 1-methylpiperazin (0,4 mmol) a pyridin (0,5 ml) v dichlormethanu (4 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Isoluje se požadovaný produkt jako hydrochloridové sůl po sloupcové chromatografií a
109 • · · · ·9 9 9
9 9 9 9 • · ··· · ·
9-9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 999 99 zpracování s 1M chlorovodíkem v diethyletheru (59 mg, 75 XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,02 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,80 (s, 3H) , 4,31 (s, 2H), 4,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,95 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,04 2,96 (m, 4H) , 2,50-2,44 (m, 4H), 1,32 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,08-0,98 (m, 1H), 0,47-0,43 (m, 2H), 0,31-0,26 (m, 2H).
MS (ESI) (M+H)+ = 469. Analýza: vypočítáno pro C25H32N4O3S + 2,7 HCI + 0,4 H2O: C, 52,29; H, 6,23; N, 9,76. Nalezeno: C 52,54; H, 6,21; N, 8,67.
Příklad 38
1-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-N-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamid
Podle obecného postupu 36B: použije se 1-(cyklopropylmethyl) -2-(4-ethoxybenzyl)-lH-benzimidazol-5-sulfonylchlorid (z 0,2 mmol anilinového prekursoru), ethylamin (2M roztok v tetrahydrofurnau, 0,4 mmol) a pyridin (0,5 ml) v dichlormethanu (4 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Isoluje se požadovaný produkt jako hydrochloridová sůl po sloupcové chromatografii a zpracování s 1M chlorovodíkem v diethyletheru (61 mg, 87 %) .
G NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,28 (s, 1H) , 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz,
2H) , 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,02-3,93 (m, 4H) , 3,06-2, 98 (m, 2H) , 1,38 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,10 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,07-1,00 (m, 1H), 0,55-0,52 (m, 2H), ·· ···· ·· ·
0,30-0,24 (m, 2H). MS (ESI) (M+H)+ = 414. Analýza: vypočítáno pro C22H27N3O3S + 1,1 HCI: C, 58,25; H, 6,24; N, 9,26. Nalezeno: C, 58,19; H, 6,73; N, 8,62.
Příklad 39
2-(4-Ethoxyanilino)-N,N-diethyl-l-isopentyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Roztok methyl-(4-ethoxyfenyldithiokarbamátu) (0,0274 g, 0,121 mmol) v dimethylformamidu (0,2 ml) se přidá ke směsi 3-amino-N,N-diethyl-4-(isopentylamino)benzamidu (0,0334 g, 0,120 mmol) a oxidu rtuťnatého (0,0261 g, 0,121 mmol) v dimethylformamidu (0,2 ml). Výsledná suspenze se silně míchá 5,5 hodiny a přidá se další díl oxidu rtuťnatého (0,0130 g, 0,0600 mmol). Po dalších 16 hodinách míchání se reakční směs naředí směsí 9:1 dichlormethan : methanol, vloží se na malou vrstvu ze silikagelu a eluuje se stejným systémem rozpouštědel. Eluent se odpaří a odparek se vyčistí HPLC s reverzní fází (gradient 20 až 70% acetonitril ve vodě) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,0287 g, 45 %) jako její trifluoracetátové soli. Tento materiál se lyofilizuje ze směsi voda/dioxan k vytvoření bílé tuhé látky.
XH NMR (CD3OD) : δ 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,44-7,38 (2 překrývající se d; 3H), 7,35 (s, 1H), 7,11 (d, J = 9,2 Hz,
2H) , 4,32 (široký t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 7,6 Hz,
2H), 3,56 (široký s, 2H), 3,32 (široký s, 2H), 1,85-1,76 (široký m, 3H), 1 ,43 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,25 (široký s,
3H), 1,14 (široký s, 3H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
111 ·· ···· * * ·· ···· • · · · · · • · · · · · ♦ • * · · · · · · » ····· • · · ···· · · · «· ··· ·· ·· «· · 13C-NMR (CD3OD) : δ 172,51, 160,57, 151,15, 134,20, 132,87, 130,29, 128,70, 128,44, 123,46, 117,18, 111,54, 111,23, 65,02, 45,07, 43,16, 41,13, 37,49, 27,26, 22,76, 15,07, 14,35, 13,07. Analýza: vypočítáno pro MS (ESI) (M+H)+ = 423.
Tabulka 2
Biologická data pro příklady 40 až 62
Příklad č. IC50 hCB2 (nM) EC50 hCB2 (nM) Emax (5 )
40 2,8 1,2 74
41 100 21 52
42 23 5 76
43 26 2,8 100
44 18 1,7 106
45 448 123 101
46 100 69 70
Tabulka 2 - pokračování
Příklad č. IC50 hCB2 (nM) EC50 hCB2 (nM) Umax ( ó )
47 3,3 1,4 70
48 27 9 33
49 32 6, 8 67
50 832 — —
52 22 7,8 41
53 36 6,7 46
54 15, 5 3,4 66
55 715 — —
56 5,4 1,5 88
57 9,5 2,8 72
59 328 64 67
112
4 4 · * · · 4 ·
4 444 4 4 4 4 · · 4
4 444 4 444 44444
4 4444 44 4 «4 444 44 44 44 ·
60 970 — —
61 Ki hCB2-Sf9 (n = 2) : 11,4
62 Ki hCB2-Sf9 (n = 2) : 4,5
Pro příklady č. 61 a 62 byla hodnota Ki naměřena ze dvou sloučenin přítomných na desce.
Příklad 40
2-[(4-Ethoxyfeny1)methyl]-N,N-diethyl-1-(3-thienylmethyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
0A: N,N-Diethyl-3-fluor-4-nitrobenzamid
3-Fluor-4-nitrobenzoová kyselina (5,0 g, 27,0 mmol) se zahřívá na teplotu zpětného toku ve směsi 2:1 dichlormethan/SOCl2 (150 ml) přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml).
Poté se po kapkách přidá další dichlormethanový roztok (50 ml) diethylaminu (3,35 ml, 1,2 ekv.) a triethylaminu (7,5 ml, 2 ekv.) ke studenému míchanému roztoku (0 °C) chloridu kyseliny. Roztok se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Roztok se poté promyje 5% roztokem KHSO4, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Surový produkt se vyčistí velmi rychlou chromatografií s využitím 2:l/hexan : ethyl-acetát na silikagelu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (5,10 g, 79% výtěžek).
·« ♦··· • · 1 · · ···· · · · ·· ··· ·· ·* ·· * TH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,12 (m, ÍH) , 7,29 (m, 2H) , 3,56 (široký d, 2H), 3,23 (široký d, 2H), 1,27 (široký s, 3H) , 1,15 (široký s, 3H).
40B: 3-Amino-N,N-diethyl-4-nitrobenzamid
N,N-Diethyl-3-fluor-4-nitrobenzamid (5,1 g, 21,2 mmol) se zahřívá na teplotu zpětného toku ve směsi 2:1 hydroxid amonný/ethanol (150 ml) po dobu 48 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Roztok se poté extrahuje (3x) ethyl-acetátem. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Surový produkt se krystaluje ze směsi ethyl-acetát/hexany k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (4,35 g, 86% výtěžek).
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,92 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, ÍH), 3,51 (q, J = 7,2 Hz;
2H), 3,28 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1 ,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
40C: N-{5-[(Diethylamino)karbonyl]-2-nitrofenyl}-4-ethoxybenzenacetamid
K míchanému toluenovému roztoku (100 ml) 3-amino -N,N-diethyl-4-nitrobenzamidu (1,00 g, 4,21 mmol) se přidá
4-ethoxyfenylacetylchlorid (1,25 g, 1,5 ekv.) a prachový zinek (415 mg, 1,5 ekv.). Roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Poté se přidá další 0,5 ekvivalentu chloridu kyseliny a prachového zinku a roztok se míchá při teplotě místnosti dalších 24 hodin. Roztok se poté zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a propláchne se ethyl9 9 ····
114 • 9 9 9« 9 9··
9 99* 9 * · 9 9*9
9 · · · 9 9 9 9 99999 99 9 9999 99 9
999 99 99 99 9
-acetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Surový produkt se vyčistí velmi rychlou chromatografií s využitím směsi l:l/hexan : ethyl-acetát na silikagelu k získání požadovaného produktu (1,52 g, 90% výtěžek).
Y NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,81 (s, 1H) , 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H) , 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H) , 3,54 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,24 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,59 (široký s, 1H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
40D: N-(2-Amino-5-[(diethylamino)karbonyl]fenyl}-4-ethoxybenzenacetamid
N—{5—[(Diethylamino)karbonyl]-2-nitrofenyl}-4-ethoxybenzenacetamid (1,00 g, 2,50 mmol) se rozpustí v ethyl-acetátu (50 ml) obsahujícím katalytické množství 10% Pd/C. Roztok se protřepává pod atmosférou vodíku (241,29 kPa) při teplotě místnosti přes noc. Roztok se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a rozpouštědlo se odpaří. Analýza LC/MS ukáže, že sloučenina pojmenovaná v záhlaví je dostatečně čistá (>95 %) a lze ji přímo použít v dalším kroku. Výtěžek: 927 mg (99 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,54 (s, 1H) , 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (d,
J = 7,2 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,04 (q, J =
6,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,39 (široký s, 4H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 (široký s, 6H).
115
·· · • · · • · · · • ·
40E: 2-[(4-Ethoxyfenyl)methyl]-N,N-diethyl-1-(3-thienylmethyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
N-{2-Amíno-5-[(diethylamino)karbonyl]fenyl}-4-ethoxybenzenacetamid (100 mg, 0,271 mmol) se rozpustí ve 3 ml směsi 2:1 DCE : kyselina octová. Přidá se thiofen-3-karboxaldehyd (37 ml, 1,5 ekv.) a roztok se míchá při teplotě místnosti 15 minut. Přidá se roztok komplexu bor/pyridin (55 ml, 2 ekv.) a roztok se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Přidá se několik kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové (5 kapek) a roztok se míchá při teplotě 85 °C 3 hodiny. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se přímo vyčistí chromatografií s reverzní fází (sloupec C-18) s využitím gradientu 15 až 65% acetonitril/voda a poté se lyofilizuje. Produkt pojmenovaný v záhlaví se izoluje jako odpovídající trifluoracetátové sůl. Výtěžek: 118 mg (78 %).
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,70 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 6,84 (m, 3H) , 5,69 (s, 2H) 4,53 (s, 2H), 3,97 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,54 (široký s,
2H), 3,27 (široký s, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,23 (široký s, 3H), 1,10 (široký s, 3H); MS (ESI) (M+H)+= 448,32. Analýza: vypočítáno pro C26H29N3O2S + 1,7 TFA +0,1 H20: C, 54,90; H, 4,84; N, 6,53. Nalezeno: C, 54,88; H, 4,86; N, 6,53.
Příklad 41
2-[(4-Ethoxyfenyl)methyl]-N,N-diethyl-1-((2R)-2pyrrolidinylmethyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
116
I »··· • · • ··· ·« ···· ·· ·
Podle postupu 40E s využitím N-{2-amino-5-[(diethylamino)karbonyl]fenyl}-4-ethoxybenzenacetamidu (100 mg, 0,270 mmol) a N-(terc-butoxykarbonyl)-D-prolinalu (76 ml, 1,5 ekv.). Surový produkt se přímo vyčistí chromatografií s reverzní fází (sloupec C-18) s využitím gradientu 5 až 50% acetonitril/voda a poté se lyofilizuje. Produkt pojmenovaný v záhlaví se izoluje jako odpovídající trifluoracetátová sůl. Výtěžek: 86 mg (78 %).
% NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H) , 4,02 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,96 (m, 1H) , 3,56 (široký s, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,27 (m, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26 (široký s, 3H), 1,11 (široký s, 3H); MS (ESI) (M+H)+ - 435,45. Analýza: vypočítáno pro C26H34N4O2 + 2,2 TFA + 1,6 H2O: C, 51,12; H, 5,56; N, 7,84. Nalezeno: C, 51,12; H, 5,62; N, 7,82.
Příklad 42
2-[(4-Ethoxyfenyl)methyl]-N,N-diethyl-1-[((2S)-tetrahydro-2-furyl]methyl]-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Směs N,N-diethyl-4-fluor-3-nitrobenzamidu (120 mg, 0,500 mmol), triethylaminu (0,105 ml, 1,5 ekv.) a
S-(+)-tetrahydrofurylaminu (55 mg, 1,1 ekv.) se míchá ve 3 ml ethanolu při teplotě 85 °C po dobu 3 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí v ethyl-acetátu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu ► ··· a
a
117 aa aaaa » a a •a aaaa sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Adukt se vyčistí velmi rychlou chromatografií s využitím směsi 3:l/hexan : ethyl-acetát na silikagelu. Výtěžek: 147 mg (92 %) .
NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,35 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,17 (m,
1H), 3,92 (m, 1H) , 3,82 (m, 1H), 2,08 (m, 5H), 2,05 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Tato nitrosloučenina (125 mg, 0,389 mmol) se pot rozpustí v 20 ml ethyl-acetátu obsahujících katalytické množství 10% Pd/C. Roztok se protřepává pod atmosférou vodíku (275,76 kPa) 6 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a rozpouštědlo se odpaří k získání požadovaného anilinu. Výtěžek: 113 mg (99 %); MS (ESI) (M+H) + = 292,31.
Tento anilin (113 mg, 0,388 mmol) spolu s 4-ethoxyfenylacetylchloridem (85 mg, 1,1 ekv.) se míchá ve ml dichlorethanu při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Přidá se několik kapek (5 kapek) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při teplotě 85 °C po dobu hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se přímo vyčistí chromatografií s reverzní fází (sloupec C-18) s využitím gradientu 15 až 65% acetonitril/voda a poté se lyofilizuje, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví. Produkt se isoluje jako odpovídající trifluoracetátová sůl. Výtěžek: 148 mg (69 %).
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,68 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz,
118
44·· • » 4 • 4 ··· • 4 4
4 · • 4 444 • 4 44·· ·
• 4 ·
4 4 • 4 4 4
4 4444 • 44 ·
2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,70 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,51 (m, 1H) , 4,21 (m, 1H) , 4,02 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3 ,89 (m, 1H), 3,73 (m, 1H) , 3,57 (široký d, 2H), 3,27 (široký s, 2H) , 2,18 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,76 (m, 1H) , 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,26 (široký s, 3H), 1,11 (široký s, 3H); MS (ESI)(M+H)+= 436,43. Analýza:
vypočítáno pro C26H33N3O3 + 2,5 TFA + 0,4 H2O: C, 52, 64; H, 5,23; N, 6,06. Nalezeno: C, 52,59; H, 5,08; N, 6,33.
Příklad 43
2-[(4-Ethoxyfenyl)methyl]-N,N-diethyl-1-[((2R)-1-methyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-karboxamid
N-{2-Amino-5-[(diethylamino)karbony1]fenyl}-4-ethoxybenzenacetamid (85 mg, 0,230 mmol) a N-(terc-butoxykarbonyl)-D-prolinal (0,06 ml, 1,5 ekv.) se kondenzují a cyklizují podle postupu z příkladu 40E. Rozpouštědlo se poté odpaří. Odparek se rozpustí v methanolu a přidá se 37% formaldehyd ve vodě (formalin) (několik kapek, přebytek), následuje natriumkyanoborohydrid (43 mg, 3 ekv.). Roztok se poté míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Surový produkt se přímo vyčistí chromatografií s reverzní fází (sloupec C-18) s využitím gradientu 15 až 65% acetonitril/voda a poté se lyofilizuje k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (46 mg, 36% výtěžek) jako odpovídající trifluoracetátové soli.
X NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,69
(s, 1H) , 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz,
2H) , 6, 92 (d, J = 8, 4 Hz, 2H) , 4,85 (m, 1H) , 4,66 (m, 1H) ,
4,49 (s, 2H) , 4,01 ( q, J - = 7,2 Hz, 2H), 3,78 (široký s,
2H) , 3,56 (široký s, 2H) , 3,27 (široký s, 3H), 2,95 (s,
119 • · · ·
φ φ · φ φ · • * φ · φ φ * * φ · · · ·· «·· >· »·
3Η), 2,02 (m, 3Η), 1,85 (m, 1Η) , 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3Η) , 1,25 (široký s, 3Η), 1,11 (široký s, 3H); MS (ESI) (M+H)+ = 449, 45. Analýza: vypočítáno pro C27H36N4O2 + 2,4 TFA +1,1 H2O: C, 51,47; H, 5,51; N, 7,55. Nalezeno: C, 51,46; H,
5,43; N, 7,67.
Příklady 44 a 45
2-[(4-Ethoxyfenyl)methyl]-N,N-diethyl-1-[((2R)-1-methyl-2-piperidinyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-karboxamid a 2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-N,N-diethyl-1-[((2S)-1-methyl-2-piperidinyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Podle postupu v příkladu 40E. N-{2-amino-5-[(diethylamino)karbonyl]fenyl}-4-ethoxybenzenacetamid (70 mg, 0,189 mmol) a 2-N-(terc-butoxykarbonyl)-1-piperidinkarboxaldehyd (52 mg, 1,5 ekv.). Surový produkt se poté rozpustí v methanolu (3 ml) obsahujícím několik kapek ledové octové kyseliny. Přidá se přebytek 37% směsi formaldehyd/voda následovaný NaCNBH3 (24 mg, 2 ekv.). Roztok se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se přímo vyčistí chromatografií s reverzní fází (sloupce C-18) s využitím gradientu 5 až 50% acetonitril/voda a poté se lyofilizuje k získání požadovaného produktu jako směsí dvou enantiomerů. Produkt se izoluje jako odpovídající trifluoracetátová sůl. Výtěžek: 53 mg (50 %). Dva enantiomery se rozdělí chirální chromatografií s využitím sloupce Chíral AD s isokratickým eluentem 30% iPrOH/hexany obsahujícím 0,1 % diethylaminu k získání dvou enantiomerů, 2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-N,N-diethyl-1-[((2R)-l-methyl-2piperidinyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (20 mg, • · • · 9 • · ·
120
%) a 2-[(4-ethoxy-fenyl)methyl]-N,N-diethyl-l-[((2S)-lmethyl-2-piperi-dinyl)methyl]-lH-benzimidazol-5karboxamidu (20 mg, 50 %).
Enantiomer: 2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-N,N-diethyl-1-[((2R)-l-methyl-2-piperidinyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-karboxamid
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,71 (široký s, 1H), 7,68 (s,
1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H) , 4,42 (s, 2H), 3,97 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,55 (široký s, 2H), 3,27 (m, 5H),
3,03 (s, 3H), 2,98 (široký s, 1H), 1,85 (široký s, 1H),
1,74 (m, 3H), 1,50 (široký s, 1H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz,
3H), 1,25 (široký s, 3H) , 1,11 (široký s, 3H) . MS (ESI) (M+H)+ = 463,51. Analýza: vypočítáno pro C28H38N4O2 +
2,1 TFA + 0,6 H2O: C, 54,25; H, 5,84; N, 7,86. Nalezeno: C, 54,24; H, 5,69; N, 8,17.
HPLC k': 1,99 (sloupec: Chiral AD, gradient: 30% B za 25 minut, průtok 1 ml/min. 25 °C; rozpouštědlo A: 0,1% DEA v hexanech, rozpouštědlo B: 0,1% DEA v iPrOH).
Enantiomer 2-[(4-Ethoxyfenyl)methyl]-N,N-diethyl-1-[((2S)-1-methyl-2-piperidinyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-karboxamid 1H NMR, MS a elementární analýza shodné s jeho enantiomerem; HPLC k': 4,97 (sloupec: Chiral AD, gradient:
30% B za 25 minut, průtok 1 ml/min., 25 °C; rozpouštědlo
A: 0,1% DEA v hexanech, rozpouštědlo B: 0,1% DEA v iPrOH).
Příklad 46 t' 4
444 44 4 444
121
4 444 4 4 · 4 4 444
2-[(4-Ethoxyfenyl)hydroxymethyl]-N,N-diethyl-1-(3-methylbutyl)-lH-benzimidazol-5-karbozamid
2-(4-Ethoxybenzoyl)-N,N-diethyl-1-(3-methylbutyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid (110 mg, 0,252 mmol) se rozpustí ve 3 ml ethanolu. Přidá se NaBH4 (12 mg, 1,2 ekv.) a roztok se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v ethyl-acetátu. Organická fáze se promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Surový produkt se přímo vyčistí chromatografi s reverzní fází (sloupec C-18) s využitím gradientu 10 až 65% acetonitril/voda a poté se lyofilizuje k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví. Produkt se izoluje jako odpovídající trifluoracetátová sůl. Výtěžek: 102 mg (73 %).
A NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,85 (široký s, 2H) , 7,62 (široký s, 1H), 7,40 (široký s, 2H), 7,01 (široký s, 2H) , 6,33 (široký s, 1H), 4,29 (široký s, 2H), 4,06 (široký s, 2H) , 3,62 (široký s, 2H), 3,32 (široký s, 2H), 1,55 (široký,
2H) , 1,38 (široký s, 3H), 1,30 (široký s, 3H) , 1,17 (široký s, 2H) , 0,90 (s, 3H) , 0,83 (s, 3H) ; MS (ESI) (M+H)1 = 438,34. Analýza: vypočítáno pro C26H35N3O3 + 1,2 TFA: C, 59,38; H, 6,35; N, 7,32. Nalezeno: C, 59,36; H, 5,97; N, 7,37.
Příklad 47
N-{2-[(4-Ethoxyfenyl)methyl]-1-(3-thienylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl}-N,N-dimethylbutanamid • · · · ··
122 ·· · · · »· · · ·
47A: 1,1-Dimethylethylester kyseliny methyl-[(4-nitrofenyl)karbamové]
K míchanému roztoku hydridu sodného (1,15 g,
1,5 ekv., 60% v oleji) v suchém dimethylaformamidu (100 ml) se přidá dimethylformamidový roztok (25 ml) N-methyl-4-nitroanilinu (3,00 g, 19,7 mmol) při teplotě 0 °C. Roztok se poté míchá při teplotě 0 °C 15 minut. Poté se přidá dimethylformamidový roztok (50 ml) N-terc-butyldikarbonátu (4,30 g, 1,2 ekv.) a roztok se silně míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Roztok se zalije přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí v ethyl-acetátu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Surový produkt se vyčistí velmi rychlou chromatografií s využitím směsi 4:1 hexen : ethyl-acetát na silikagelu k získání 4,50 g (90% výtěžek) požadovaného produktu,
1,1-dimethylethylesteru methyl-[(4-nitrofenyl)karbamové kyseliny.
A NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
47B: 1,1-Dimethylethylester kyseliny (3-amino-4-nitrofenyl)methylkarbamové
Ke studenému (0 °C) dimethylformamidovému roztoku (50 ml) terc-BuOK (9,0 g, 4,5 ekv.) a CuCl (176 mg, 0,1 ekv.) pod atmosférou dusíku se přidá a dimethylformamidový (100 ml) roztok 1,1-dimethylethylesteru kyseliny methyl-(4-nitrofenyl)karbamové (4,49 g, 17,8 mmol) a hydrochlorid methoxylaminu (1,85 g, 1,25 ekv.). Roztok se nechá ·· ···· ·· ···· ·· · • · · · · < ·«· ohřívat přes 1 hodinu na teplotu místnosti. Reakční směs se poté zalije nasyceným roztokem chloridu amonného a rozpouštědlo.se odpaří. Odparek se naředí vodou a extrahuje se ethyl-acetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Surový produkt se vyčistí velmi rychlou chromatografií s využitím směsi 2:l/hexan : ethyl-acetát na silikagelu k získání požadovaného produktu, 1,1dimethyl-ethylesteru kyseliny (3-amino~4-nitrofenyl)methylkarbamové (1,10 g, 24 % výtěžek).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,10 (široký s, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
47C: 1,1-Dimethylethylester kyseliny (3-{[(4-ethoxyfenyl)acetyl]amino}-4-nitrofenyl)methylkarbamové
K míchanému toluenovému roztoku (100 ml) 1,1-dimethylethylesteru kyseliny (3-amino-4-nitrofenyl)methylkarbamové (1,10 g, 4,12 mmol) se přidá 4-ethoxyfenylacetylchlorid (980 mg, 1,2 ekv.) a práškový zinek (400 mg, 1,5 ekv.). Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Poté se přidá další 0,5 ekvivalentu chloridu kyseliny a práškového zinku a roztok se míchá při teplotě místnosti dalších 24 hodin. Roztok se poté zfiltruje přes rozsívkovou zeminu a propláchne se ethyl-acetátem. Organické fáze se promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Surový produkt se vyčistí velmi rychlou chromatografií s využitím směsi 2:1 hexan : ethyl-acetát na silikagelu k získání požadovaného produktu, 1,1-dimethylethylesteru kyseliny (3—{[(4-ethoxy• · · ·
124 fenyl)acetyl]amino}-4-nitrofenyl)methylkarbamové (1,18 g, 67% výtěžek).
X NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,77 (s, 1H) , 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,22 (m, 3H) , 6,93 (d, J= 9,2 Hz, 2H) , 4,40 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H) .
47D: 4-Ethoxy-N-[5-(methylamino)-2-nitrofenyl]benzenacetamid
1,1-Dimethylethylester kyseliny (3-{[(4-ethoxyfenyl)acetyl]amino}-4-nitrofenyl)methylkarbamové (1,10 g, 2,56 mmol) se míchá v 15 ml 1M HCl/AcOH 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí v ethyl-acetátu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Produkt se přímo použije v dalším kroku. Výtěžek 845 mg (99 %).
X NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 8,02 (s, 1H), 7,25 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,74 (široký d, 1H), 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
47E: 4-Ethoxy-N-{5-[methyl(3-methyl-l-oxobutyl)amino]-2nitrofenylJbenzenacetamid
K 1:1 DCE : acetonitrilovému roztoku (50 ml) 4-ethoxy-N-[5-(methylamino)-2-nitrofenyl]benzenacetamidu (845 mg, 2,56 mmol) a DMAP (470 mg, 1,5 ekv.) se přidá ·· ···· ·· ··«· ·· · ·♦· 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
125 ;; ; ’ í i. i ‘ ί ί’ • » ·· · · · · · 9 9 isovalerylchlorid (0,47 ml, 1,5 ekv.). Roztok se míchá při teplotě místnosti 48 hodin. Roztok se poté promyje 5% roztokem KHSO4, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Surový produkt se vyčistí velmi rychlou chromatografií s využitím směsi 7:1 dichlormthan : ether k získání požadovaného produktu, 4-ethoxy-N-{5[methyl-(3-methyl-l-oxobutyl)amino]-2-nitrofenyl[benzenacetamidu (1,06 g, 99% výtěžek).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,72 (s, 1H) , 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 6,96 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,15 (m, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz,
3H), 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
47F: 4-Ethoxy-N-{2-amino-5-[methyl(3-methyl-l-oxobutyl) amino]fenylJbenzenacetamid
4-Ethoxy-N-{5-[methyl(3-methyl-l-oxobutyl)amino]-2-nitrofenylJbenzenacetamid (1,05 g, 2,53 mmol) se rozpustí v ethyl-acetátu (50 ml) obsahujícím katalytické množství 10% Pd/C. Roztok se protřepává pod atmosférou vodíku (241,29 kPa) při teplotě místnosti přes noc. Roztok se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a rozpouštědlo se odpaří. Analýza LC/MS ukáže, že sloučenina pojmenovaná v záhlaví je čistá (>95 %) a lze ji přímo použít v dalším kroku. Výtěžek: 965 mg (99 %).
XH NMR (400 MHz; CDC13) δ 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,12 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,93 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,78 (m,
2H), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), »· ··· ·
12ο · · · ·> * · <♦·· · «·♦ • · 9 9 9 9 9 9 9 9
9·· 99 9 9 9 9 9
2,05 (m, 1H), 1,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2
Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
47G: N-{2-[(4-Ethoxyfenyl)methyl]-1-(3-thienylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl}-N,N-dimethylbutanamid
Postupuje se podle postupu z příkladu 40E svyužitím 4-ethoxy-N-{2-amino-5-[methyl-(3-methyl-l-oxobutyl)amino]fenyl}-benzenacetamidu (75 mg, 0,196 mmol) a thiofen-3-kar-boxaldehydu (26 ml, 1,5 ekv.). Surový produkt se přímo vyčistí chromatografií s reverzní fází (sloupec C-18) s využitím a gradientu 15 až 65% směsi acetonitril/voda a poté se lyofilizuje. Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se izoluje jako odpovídající trifluoracetátové sůl. Výtěžek: 55 mg (50 %).
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,54 (m, 2H) , 7,30 (d, J = 4,8
Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,05 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,70 (d, J =
5,2 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,95 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,03 (široký s, 1H), 1,94 (široký s, 2H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,76 (široký s, 6H); MS (ESI) (M+H)+ = 462,43; Analýza: vypočítáno pro C27H3iN3O2S +
0,7 TFA +0,5 H2O: C, 61,97; H, 5,99; N, 7,63. Nalezeno: C,
61,88; H, 6,03; N, 7,62.
Příklad 48
N-{2-[(4-Ethoxyfenyl)methyl]-1-((2R)-2-pyrrolidinylmethyl)-lH-benzimidazol-5-yl}-N,3-dimethylbutanamid
Postupuje se podle postupu v příkladu 40B s využitím 4-ethoxy• · · · • · · · *· ·
127
-Ν-{2-amino-5-[methyl-(3-methyl-l-oxobutyl)amino]fenyl}-benzenacetamidu (75 mg, 0,196 mmol) a N-(terc-butoxykarbonyl)-D-prolinalu (55 ml, 1,5 ekv.). Surový produkt se přímo vyčistí chromatografií s reverzní fází (sloupec C18) s využitím gradientu 5 až 50% acetonitril/voda a poté se lyofilizuje. Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se izoluje jako odpovídající trifluoracetátová sůl. Výtěžek: 81 mg (73 %).
A NMR (CD3OD) δ 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,79 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,98 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,98 (m, 3H), 1,81 (m, 1H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,78 (široký s, 6H); MS (ESI) (M+H)+ = 449,50. Analýza: vypočítáno pro C27H36N402 2,3 TFA +1,8 H2O: C, 51,06; H, 5,68; N, 7,54. Nalezeno: C, 51,06; H, 5,73; N, 7,26.
Příklad 49
N-[1-({5-[(Acetyloxy)methyl]-2-furyl}methyl)—2—[(4— -ethoxyfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-yl]-N,3-dimethylbutanamid
Postupuje se podle postupu v příkladu 40E s využitím
4- ethoxy-N-{2-amino-5-[methyl-(3-methyl-l—oxobutyl)amino]fenyl}benzenacetamidu (75 mg, 0,196 mmol) a
5- [(acetyloxy)methyl]-2-furankarboxaldehydu (50 mg, 1,5 ekv.). Surový produkt se přímo vyčistí chromatografií s reverzní fází (sloupec C-18) s využitím gradientu 15 až 65% směsi acetonitril/voda a poté se lyofilizuje.
♦ 9 * • · ·
128 * 9 99 9 *
Λ
Sloučenin pojmenovaná v záhlaví se izoluje jako odpovídající trifluoracetátová sůl. Výtěžek: 63 mg (51 %) .
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,01 (d, J = 8,8 Hz, ÍH) , 7,64 (s, ÍH), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, ÍH), 7,27 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,50 (d, J = 3,2 Hz, ÍH) ,
6,39 (d, J = 3,2 Hz, ÍH) , 5,75 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H) , 2,02 (m,
1H), 1,96 (široký s, 5H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,79 (s, 6H); MS (ESI) (M+H)+ = 518,49. Analýza: vypočítáno pro C30H35N3O5 + 1,6 TFA + 0,6 H2O: C, 56,10; H, 5,36; N, 5,91. Nalezeno: C, 56,14; H, 5,40; N, 5,95.
Příklad 50
N-[2-(4-Ethoxybenzyl)-1-((2S)-2-pyrrolídinylmethyl)-lH-benzimidazol-5-yl]-N,N-(l-isopropyl)močovina
50A: N-(5-{Methyl[(isopropylamino)karbonyl]amino}-2-nitrofenyl}e-4-ethoxybenzenacetamid
Směs 4-ethoxy-N-[5-(methylamino)-2-nitrofenyl]benzenacetamidu (2,20 g, 6,69 mmol) v 1,2-dichlorethanu (100 ml) se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a přidá se trifosgen (1,99 g, 6,69 mmol) se TEA (0,93 ml, 6,69 mmol). Po 30 minutách se přídí DMAP (817 mg, 6,69 mmol) a isopropylamin (3,42 ml, 40,0 mmol) a obsah se míchá 16 hodin při teplotě 45 °C. Směs se zalije nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (40 ml) a vrstvy se rozdělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml) a organické vrstvy se spojí a promyjí roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší síranem sodným. Tuhá látka se odfiltruje a filtrát se odpaří ve
129 • · · · · · * · • · · * * 9 9 9 9
9 9 99 9 · O « 9 9 · • · 9 9 9 9 ♦ · · » «··· • · « · 9 · · · » 9 • * <» · * 9 « 9 9 9 9 vakuu na odparek, který se vyčistí sloupcovou chromatografií (75 % ethyl-acetát, 25 % heptan na silikagelu) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (2,44 g, 88 %).
Y MMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,14 (d, J = 6,4, 6H) , 1,38 (t,
J = 7,1 Hz, 3H), 3,29 (s, 3H) , 3,71 (s, 2H), 4,01 (q; J =
7,1 Hz, 2H), 4,70 (s, 1H) , • 6, 90 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,00
(dd, . J = = 2,5, 9,2 Hz, 1H) , 7, 22 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,13
(d, J = 9,2 Hz, 1H), 8 ,61 (d, J = 2, 5 Hz, 1H) . MS (ESI)
(M+H)+ = 415.
50B: N-(2-Amino-5-{methyl[(isopropylamino)karbonyl]amino}fenyl)-4-ethoxybenzenacetamid
Směs N-(5-{methyl[(isopropylamino)karbonyl]amino}-2-nitrofenyl)-4-ethoxybenzenacetamidu (190 mg, 0,46 mmol) a 10% Pd/C v ethyl-acetátu (5,0 ml) se hydrogenuje 4 hodiny při tlaku 206,82 kPa. Obsah se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu, a rozsivková zemina se promyje ethyl-acetátem (2 x 10,0 ml). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (170 mg, 99 %), která se použije bez dalšího čištění.
Y NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 6H) , 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 3,09 (s, 3H) , 3,69 (s, 2H) , 3,86 (spt, J = 6,7 Hz, 1H), 3,99 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,11-4,13 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H). MS (ESI) (M+H)+ = 385.
50C: N-[2-(4-Ethoxybenzyl)-1-((2S)-2-pyrrolidinylmethyl)• » · · • 9 *· ♦♦ ·· ♦ 99 9 * · ♦ 9 ·
ΟΛ · 9 999 9 · 9 9 9 9 lOU 99 999 · ««999 • 9 ··9 9· «9 9 9
-lH-benzimidazol-5-yl]-Ν',Ν-(l-isopropyl)močovina
Postupuje se podle postupu v příkladu 40E. Směs N-(2amino—5-{methyl[(isopropylamino)karbonyl]amino}fenyl)-4ethoxy-benzenacetamidu (83 mg, 0,22 mmol) a 2-(S)-N-Boc---prolinalu (56 μΐ, 0,30 mmol) ve směsi 1,2-dichlorethan/AcOH (2 : 1, 7,5 ml) se míchá při teplotě místnosti
2.5 hodiny. Injekční stříkačkou se přidá komplex
BH3-pyridin (43 μΐ, 0,42 mmol) a obsah se míchá 16 hodin.
Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 6 hodin. Obvyklé zpracování poskytne odparek, který se vyčistí vysokotlakou, kapalinovou chromatografií s reverzní fází (HPLC, sloupec C-18) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako trifluoracetátové (TFA) soli (25 mg, 26 %).
XH NMR (400 MHz, MeOH-d4) : δ 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,36 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H), 1,96-2,05 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,44 (m, 1H) , 3,85-3,93 (m, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,70 (d,
J = 7,2 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J =
8.6 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 2,0, J = 8,8 Hz, 1H}, 7,57 (d,
J = 2,0 Hz), 7,77 (d, J = 8,6 Hz). MS (ESI) (M+H)+ = 450.
Příklad 51
1-(Cyklopropylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-N-methyl-ΙΗ-benzimidazol-5-amin
Způsob A
51ΆΑ: 1-(Cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-Nmethyl-lH-benzimidazol-5-amin
131 • · 9 9 9» ► · ♦ ► 9 99 9 ·» ·«· · ·
• 9999
K suspenzi methyl-({l-(cyklopropylmethyl)-2-[(4ethoxyfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-yl}karbamátu) (0,781 g, 2,06 mmol) v tetrahydrofurnau se přidá LAH (0,32 g,
8,43 mmol) při teplotě 0 °C. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C a 2,5 hodiny při teplotě zpětného toku, ochladí se na teplotu -78 °C a zalije se methanolem (5 ml) a vodou (5 ml). Po přidání síranu sodného (10 g) se výsledná směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po filtraci a odpaření se odparek vyčistí MPLC s využitím ethyl-acetátu na silikagelu k získání 641,7 mg (93 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bělavé tuhé látky.
1H NMR (CDCls) : δ 0,22 (m, 2H) , 0,48 (m,
1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,89 (s, 3H),
Hz, 2H) , 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,23
J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6
J= 2,1 Hz, 1H), 7,13 (m, 3H). MS (ESI)
2H), 1,26 (m, 1H), 3,83 (d, J - 6, 6 (s, 2H), 6,64 (dd, Hz, 2H), 6,99 (d, (M+H)+ = 336,42.
51AB: 1,l-Dimethylethyl-{[1-(cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-yl}methylkarbamát
Roztok 1-(cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-N-methyl-lH-benzimidazol-5-aminu (816,9 mg, 2,44 mol) a Boc20 (930,1 mg, 4,26 mmol) v tetrahydrofurnau (60 ml) se míchá přes víkend při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se odparek vyčistí MPLC s využitím směsi hexan/ethyl-acetát (1:1) na silikagelu k získání 917,7 mg (87 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky. MS (ESI)(M+H)+ = 436,49.
51AC: 1,1-Dimethylethyl-{1-(cyklopropylmethyl)-2-[1-(4ethoxyfenyl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-yl}methylkarbamát ·· ·««* ·» ···· *· · * » · · · « · » · , ♦·♦·· 9 · * ····
132 ; j ; * ; ; ♦ · ; · ·*♦* • · «· · · · ·« · · ·
Κ roztoku 1,l-dimethylethyl-{[1-(cyklopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-yl] methylkarbamátu] (654,3 mg, 1,50 mmol) v tetrahydrofuranu se přidá KHMDS (0,5M, 4 ml, 2,0 mmol) při teplotě -78 °C.
Po 40 minutách míchání se přidá Mel (283,9 mg, 2,0 mmol).
Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, zalije se methanolem (0,5 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Dvě fáze se rozdělí. Vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (3x30 ml). Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného (2x30 ml) a vysuší síranem sodným. Po odpaření se odparek vyčistí MPLC s využitím směsi hexan/ethyl-acetát (1:1) na silikagelu k získání 541,3 mg (80 %) požadovaného produktu jako žlutého sirupu. MS (ESI) (M+H) + = 450,44.
51AD: 1-(Cyklopropylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-N-methyl-lH-benzimidazol-5-amin
Směs 1,1-dimethylethyl-{[1-(cyklopropylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-yl}methylkarbamátu (541,3 mg, 1,20 mmol) ve 4N HCI/dioxan (20 ml) se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí ve vodě (30 ml), neutralizuje 2N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethyl-acetátem (4x30 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem sodným. Po filtraci a odpaření se získá 523,0 mg (100 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako sirupu. MS (ESI) (M+H)+ = 350,35.
Způsob B
51BA: Ethyl-(4-ethoxyfenyl-2-propionát)
133 ·· ···· ·· ···· ·· * • * ♦ · ♦ · 9 9 * • ···· · · * 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 · « · · · · 9
99 9 9 9 9 9 9 9 9
K roztoku 4-hydroxyfenyl-2-propionové kyseliny (5,83 g, 35,1 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se přidá uhličitan draselný (12,12 g, 87,7 mmol) při tepotě 0 °C.
Po 1 hodině míchání se přidá EtI (7,0 ml, 13,68 g, 87,7 mmol). Směs se míchá přes víkend při teplotě místnosti, pak se naředí vodou (400 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem (4x100 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2x100 ml) a roztokem chloridu sodného (100 ml) a vysuší síranem sodným. Po filtraci a odpaření se odparek vyčistí MPLC s využitím směsi hexan/ethyl-acetát (4:1) na silikagelu k získání 7,61 g (98 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé kapaliny.
YNMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,38 {t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,62 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,1 (m, ÍH), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 2H).
51BB: 4-Ethoxyfenyl-2-propionová kyselina
K roztoku ethyl-(4-ethoxyfenyl-2-propionátu) (1,33 g, 5,98 mmol) ve 30 ml směsi tetrahydrofuran/voda (7:3) se přidá LiOH (0,29 g, 12,0 mmol). Směs se zahřívá 24 hodin na teplotu 40 °C a naředí se vodou (20 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem, okyselí 2N HCI a poté se extrahuje etherem (4x20 ml). Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po filtraci a odpaření se získá 1,14 g (98 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky.
4444 4444 44 4
444 44 4 444
444 44 4 4 4 · 4 • 4 4444 4444 444
4 «444 44 4
44444 44 44 44 4
Hz, 3H), 1,47 1H), 3,99 (q, J
134 1HNMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,38 (t, J = 7,0 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,66 (q, J = 7,2 Hz, = 7,0 Hz, 2H), 6,8 (m, 2H)., 7,2 (m, 2H) .
51BC: N-[1-(Cyklopropylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-yl]acetamid
K roztoku N-{3-amino-4-[(cyklopropylmethyl)amino]fenyl}acetamidu (1,28 g, 5,82 mmol) a 4-ethoxyfenyl-2-propionové kyseliny (1,13 g, 5,82 mmol) v dimethylformamidu (40 ml) se přidá DIPEA (1,52 ml, 1,13 g, 8,73 mmol) při teplotě místnosti. Po 10 minutách míchání se v jednom díle přidá HATU (2,66 g, 6,98 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, odpaří na malý objem (10 ml), následuje přidání vody 100 ml) a směs se extrahuje ethyl-acetátem (4x50 ml). Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po filtraci a odpaření se odparek rozpustí v octové kyselině (40 ml) a poté se zahřívá 20 hodin na teplotu 100 °C. Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí v ethyl-acetátu (200 ml) a promyje se 10% roztokem uhličitanu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odpaření se surový produkt vyčistí MPLC s využitím ethylacetátu k získání 2,14 g (97 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako světle žluté tuhé látky.
1HNMR (400 MHz, CDCI3) : δ 0,11 (m, 1H), 0,27 (m, 1H), 0,47 (m, 2H), 0,94 (m, 1H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,81 (d,
J = 7,0 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,76 (dd, J = 15,0, 6,8 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 15,0, 6,5 Hz, 1H), 3,97 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 ···· ·· ΒΒΒΒ ΒΒ Β
Β · · ♦ · Β · Β • ··· · · · · * · • · (s, 1Η), 7,53 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1Η), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ 378,38.
51BD: N-{1-(Cyklopropylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-yl}-N-methylacetamid
K roztoku N-{1-(cyklopropylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-yl}acetamidu (2,13 g, 5,64 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá NaH (0,45 g, 11,28 mmol) při teplotě 0 °C. Po 2 hodinách míchání se přidá jodmethan (1,60 g, 11,28 mmol) při teplotě místnosti. Směs se míchá přes noc, zalije se methanolem (2 ml) a naředí se etherem (200 ml), pak se promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného (100 ml) a vysuší se síranem sodným. Po filtraci a odpaření se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (2,43 g, 100 %) jako surový produkt. MS (ESI) (M+H)+ = 392,40.
51BE: 1-(Cyklopropylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-N-methyl-lH-benzimidazol-5-amin
Směs N-{1-(cyklopropylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-yl}-N-methylacetamidu (2,43 g, 5,64 mol) a 40% roztoku hydroxidu sodného (50 ml) v ethanolu se zahřívá 20 hodin na teplotu zpětného toku.
Po ochlazení se směs odpaří na malý objem (50 ml) a naředí se vodou (50 ml), pak se extrahuje dichlormethanem (4x50 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se odparek vyčistí MPLC s využitím ethyl-acetátu na silikagelu k získání 1,93 g (99 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bělavé tuhé látky. MS (ESI)(M+H)+ = 350,37.
• · ·
136 • ···
9 9 9 • 99
Příklad 52
N-{1-(Cyklopropylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N,3-dimethylbutanamid
K roztoku 1-(cyklopropylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl) ethyl] -N-methyl-lH-benzimidazol-5-aminu (349,5 mg, 1,0 mmol) v MeCN (25 ml) se přidá DIPEA (258,5 mg, 2,0 mmol), DMAP (10 mg) a isovalerylchlorid (180,9 mg, 1,5 mmol) při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se zalije vodou (150 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem (4x50 ml). Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se odparek vyčistí by MPLC s využitím ethyl-acetátu na silikagelu k získání 431,9 mg (99 %) požadovaného produktu jako bezbarvého sirupu, který se převede na trifluoracetátovou sůl jako bílou tuhou látku.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 0,22 (m, 1H) , 0,45 (m, 2H) , 0,57 (m, 1H), 0,86 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 1,02 (m, 1H), 1,38 (t,
J = 7,0 Hz, 3H), 1,83 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,06 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 4,02 (m, 3H), 4,21 (dd, J= 15,0, 6,6 Hz, 1H), 4,65 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ = 434,42 (M+l)+. Analýza: vypočítáno pro ¢2^35^02 + 0,80 TFA + 0,90 MeOH: C, 64,00; H, 7,17; N, 7,54.
Nalezeno: C, 63,98; H, 7,02; N, 7,34.
Příklady 53, 54 a 55 (rac)-N-{1-(Cyklopropylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl)ethyl]·« ····
-lH-benzimidazol-5-yl}-N-methyl-N(1-methylethyl)močovina, (-)-N-{1-(cyklopropylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl)ethyl] -lH-benzimidazol-5-yl]-N-methyl-N'- (1-methylethyl) močovina a (+)-N-{1-(cyklopropylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl) ethyl]-lH-benzimidazol-5-yl}-N-methyl-N'-(1-methylethyl)močovina
K roztoku 1-(cyklopropylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl) ethyl] -N-methylTH-benzimidazol-5-aminu (523,0 mg, 1,20 mmol) v 1,2-dichlorethanu (25 ml) se přidá isopropylisokyanát (1,02 g, 12 mmol) při teplotě místnosti. Směs se 14 hodin zahřívá na teplotu 60 °C. Po odpaření se odparek vyčistí MPLC s využitím ethyl-acetátu na silikagelu k získání 477,9 mg (92 %) požadovaného produktu (racemická směs) jako světle žluté tuhé látky, která se převede na trifluoracetátovou sůl jako bílou tuhou látku.
Y NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 0,27 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,60 (m, 1H), 1,08 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 6H) , 1,39 (t,
J = 7,0 Hz, 3H), 1,90 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,97 (sep. J = 6,7 Hz, 1H) , 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,26 (dd, J = 14,8, 7,0 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 15,0, 7,2 Hz,
1H), 4,89 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,91 (d, J=9,0Hz, 1H). MS (ESI)(M+H)+= 435,44 (M+l)+. Analýza: vypočítáno pro C26H34N4O2 + 1,20 TFA + 0,10 H2O: C, 59,51; H, 6,22; N, 9,77. Nalezeno: C, 59,64; H, 6,22; N, 9,53.
Racemická směs (rac)-N-{1-(Cyklopropylmethyl)-2- [1- (4-ethoxyfenyl) ethyl] TH-benzimidazol-5-yl}-N-methyl-N'-(1-methylethyl)močoviny se rozdělí na AD-chirálním sloupci s využitím směsi hexan/iPrOH (9:1).
138
ΦΦΦΦ Φφ ···· ΦΦ Φ
Φ Φ Φ · Φ Φ ΦΦΦ
Φ Φ ΦΦΦ · Φ · Φ φ Φ φ
Φ Φ ΦΦΦΦ · Φ · · φ·* • · Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ
Φ Φ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ φ
Enantiomer: (-)-Ν-{1-(cyklopropylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-yl}-N-methyl-N(1-methylethyl)močovina: 221,2 mg (40 %), trifluoracetátové sůl, bílá tuhá látka. [a]D -11,7° (c 0,25, ethanol).
4H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 0,27 (m, 1H) , 0,51 (m, 2H) , 0,60
(m, 1H), 1,08 (m, 1H), 1,15 (dd, J = 6,6, 1,6 Hz, 6H),
1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,90 (d ., J = 7,2 Hz, 3H) ,
3,35 (s, 3H), 3, 97 (sep. J = 6,6 Hz, 1H), 4,04 (q, J = F 7,0
Hz, 2H), 4,26 (dd, J = 15,2, 7,2 Hz, 1H), 4,39 (dd, J =
15,0, 6,8 Hz, 1H) , 4,90 (q, J = 7 ,0 Hz, 1H), 6, 97 (m, 2H) ,
7,25 (m, 2H) , 7,51 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7 ,71 (d, J =
1,8 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H) . MS (ESI) (M+H)+ =
435, 47 (M+l)+. Analýza: vypočítáno pro Ο26Η34Ν4Ο2 + 1,10 TFA + 0,10 H20: C, 60,29; H, 6,33; N, 9,97. Nalezeno: C,
60,33; H, 6,33; N, 10,02.
Enantiomer: (+)-N-{1-(cyklopropylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-yl}-N-methyl-N'-(1-methylethyl)močovina: 186,4 mg (34 %), trifluoracetátové sůl, bílá tuhá látka. [a]D +12,2° (c 0,27, ethanol).
NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 0,27 (m, 1H) , 0,51 (m, 2H) , 0,60 (m, 1H), 1,08 (m, 1H), 1,15 (dd, J = 6,6, 1,6 Hz, 6 H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,90 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,97 (sep. J = 6,6 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,26 (dd, J = 15,0, 7,2 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 15,0, 6,8 Hz, 1H), 4,90 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J =
1,8, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ = 435,46 (M+l)+. Analýza: vypočítáno pro C26H34N4O2 + 1,10 TFA *· · 4 4 4
139 • · · 4 4 * 444
4 444 4 4 4 4 44« • 4 444 4 444 4444
4 4444 44 4
4 4 · 4 44 44 ·4 4 + 0,20 Η2Ο: C, 60,10; Η, 6,35; Ν, 9,94. Nalezeno: C, 60,02; Η, 6,28; Ν, 10,07.
Příklad 56
Ν-{1-(Cyklohexylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl)ethyl]—1Η-benzimidazol-5-yl}-N-methyl-N'-(1-methýlethyl)močovina
56A: {4-[(Cyklohexylmethyl)amino]-3-nitrofenyl}methylester kyseliny karbamové
K míchané směsi methyl-(4-fluor-3-nitrofenylkarbamátu) (3 g, 14 mmol) ve směsi 4:1 ethanol : voda (40 ml + 10 ml) se přidá cyklohexylmethylamin (3,6 ml, 28 mmol) při teplotě místnosti. Reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C přes noc a ochladí na teplotu místnosti. Ke směsi se přidá voda (20 ml) a z roztoku se vysráží tmavě oranžová tuhá látka, která se zachytí jako požadovaný produkt (6 g, 100 %). MS (ESI) (M+H)+ = 308,32 (M+l)+.
56B: {3-Amino-4-[(cyklohexylmethyl)amino]fenyl}methylester kyseliny karbamové {4-[(Cyklohexylmethyl)amino]-3-nitrofenyl}methylester kyseliny karbamové se hydrogenuje v ethyl-acetátu za katalytického působení 10% Pd/C při tlaku 206,82 až 275,76 kPa po dobu 6 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a rozpouštědlo se odpaří k získání požadovaného produktu jako tmavě machové tuhé látky (2,02 g, 37 %). MS (ESI) (M+H)+ = 278,30 (M+l)+.
56C: {1-(Cyklohexylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-methylester karbamové kyseliny ·« ···«
140 ·· ···· » » · » · · · · ·< * • ♦
K míchanému roztoku {3-amino-4-[(cyklobexylmethyl)amino]fenyl}methylesteru kyseliny karbamové (2,02 g, 7,3 mmol), 4-ethoxy-a-methylbenzenoctové kyseliny (1,4 g, 7,3 mmol) a diisopropylethylaminu (2,2 ml, 12,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (24 ml) se v jednom díle přidá HATU (3,1 g, 8,1 mmol) při teplotě místnosti. Roztok se rozdělí mezi dichlormethan a vodu a extrahuje se (3x30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší síranem hořečnatým a zfiltrují se a odpaří. Odparek se rozpustí v'octové kyselině (180 ml) a zahřívá se na teplotu 80 °C přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v ethyl-acetátu (200 ml), promyje se 2N roztokem hydroxidu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Směs se zfiltruje a odpaří k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako žluté pěny (2,44 g, 77 %). MS (ESI) (M+H)+ = 436,42 (M+l)+.
56D: 1-(Cyklohexylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-N-methyl-lH-benzimidazol-5-amin
K roztoku {1-(cyklohexylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-ylJmethylester karbamové kyseliny (2,44 g, 5,6 mmol) ve směsi diethylether/methanol (100 ml; právě dostatek methanolu k rozpuštění sloučeniny) se přidá 1M chlorovodík v diethyletheru, po kapkách až se nevytváří žádná sraženina (6 ml). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Hydrochloridová sůl se rozpustí v suchém diethyletheru (120 ml) a tetrahydro-furanu (60 ml), směs se ochladí na teplotu 0 °C a v jednom díle se přidá LiAlH4 (986 mg, 25,2 mmol). Roztok se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc, následuje ochlazení na
141 ·· ·««· « · • »·» ·· ···· teplotu -78 °C, zalije se methanolem (12 ml) a vodou (12 ml), ohřeje se na teplotu místnosti, přidá se Na2SO4 (25 g) a míchá se při teplotě místnosti 3 hodiny. Filtrace přes rozsivkovou zeminu, promytí ethyl-acetátem a odpaření poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako hnědou pěnu (2,1 g, 96 %). MS (ESI) (M+H)+ = 392,46 (M+l)+.
56E: N-{1-(Cyklohexylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-yl}-N-methyl-N'-(1-methylethyl)močovina
K roztoku 1-(cyklohexylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl) ethyl] -N-methyl-lH-benzimidazol-5-aminu (2,1 g, 5,4 mmol) v 1,2-dichlorethanu (270 ml) se přidá isopropylisokyanát (1,1 ml, 10,8 mmol) při teplotě místnosti a reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C přes noc. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří a hnědý odparek se vyčistí MPLC (ethyl-acetát na silikagelu) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako béžové pěny (1,5 g, 58 %).
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,95-1,18 (m, 11H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,41-1,68 (m, 6H), 1,82 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,31 (s, 3H), 3,89-3,95 (m, 1H), 4,01 (zřejmě, J = 7,0 Hz, 2H), 4,13-4,18 (m, 1H), 4,68 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 7,177,20 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H). MS (ESI)(M+H)+ = 477,48 (M+l)+. Analýza: vypočítáno pro C29H40N4O2 + 0,5 HCI + 0,8 CH3OH: C, 68,76; H, 8,46; N, 10,26. Nalezeno: C, 68,75; H, 8,61; N, 10,98.
Příklad 57
142 • t «··* • · • ··· ·· ···· ·· » • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · · · ··· • · ········ ·· ··· ·· ·· ·· ·
2-[(4-Ethoxyfenyl)methyl]-N,N-diethyl-3-[(5-nitro-2-thienyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxamid
57A: N,N-Diethyl-5-nitro-6-(2-propenylamino)-3-pyridinkarboxamid
K roztoku 6-chlor-5-nitro-3-pyridinkarboxylové kyseliny (4,72 g, 23,30 mmol) v methanolu (70 ml) při teplotě místnosti se přidá allylamin (5,25 ml, 70,0 mmol) a směs se míchá přes noc. Reakční směs se poté odpaří ve vakuu a odparek se vyjme vodou (100 ml). Hodnota pH roztoku se upraví na pH 3 přidáním 1M vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná suspenze se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Vodná fáze se zpětně extrahuje dalším ethyl-ace-tátem {2 x 50 ml). Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zfiltrují. Roztok se odpaří ve vakuu, čímž se získá 5-nitro-6-(2-propenylamino)-3pyridinkarboxylová kyselina, která se použije bez dalšího čištění.
Tento odparek se poté vyjme diethylaminem (100 ml). K tomuto roztoku se přidá HATU (9,30 g, 24,47 mmol). Směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté odpaří ve vakuu a odparek se vyjme nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a ethyl-acetátem (100 ml). Fáze se rozdělí a vodná fáze se zpětně extrahuje dalším ethyl-acetátem (2 x 50 ml). Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatm, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu ([2% methanol + 1% vodný roztok hydroxidu amonného) v dichlormethanu) k získání 4,83 g sloučeniny pojmenované v záhlaví, N,N-diethyl-5• · A · · A • · ···· ···· ···· ·· · · · · · · · · • A A A A ·· ·· ·· *
-nitro-β-(2-propenylamino)-3-pyridinkarboxamidu (74,5% výtěžek z 6-chlor-5-nitro-3-pyridinkarboxylové kyseliny).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,26 (m, 6H) , 3,28 (široký s, 1H), 3,47 (m, 4H), 4,26 (m, 2H), 5,22 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
MS (ESI) (M+H)+ = 279.
57B: 5-Amino-N,N-diethyl-6-(2-propenylamino)-3-pyridinkarboxamid
K roztoku N,N-diethyl-5-nitro-6-(2-propenylamino) -3-pyridinkarboxamidu (4,83 g, 17,25 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) při teplotě místnosti se přidá dihydrát chloridu cínatého (8,56 g, 37,95 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu. Odparek se vyjme nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a ethyl-acetátem (100 ml). Suspenze se zfiltruje a fáze se rozdělí. Vodná fáze se zpětně extrahuje dalším ethyl-acetátem (100 ml). Organické fáze se spojí, vysuší síranem horečnatý, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí s využitím velmi rychlé chromatografie na silikagelu ((5% methanol + 1% vodný roztok hydroxidu amonného] v dichlormethanu) k získání 2,10 g sloučeniny pojmenované v záhlaví, 5-amino-N,N-diethyl-6-(2propenylamino)-3-pyridinkarboxamidu (49,0% výtěžek z N,Ndiethyl-5-nitro-6-(2-propenylamino)-3-pyridinkarboxamidu).
TH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 3,23 (široký s, 1H), 3,45 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 4,44 (široký s, 2H), 5,17 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 17,2 Hz,
1H) , 6,04 (m, 1H) , 7,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ = 2,49.
57C: 5-{[(4-Ethoxyfenyl)acetyl]amino}-N,N-diethyl-6-(2-propenylamino)-3-pyridinkarboxamid
K roztoku 5-amino-N,N-diethyl-6-(2-propenylamino)-3pyridinkarboxamidu (1,61 g, 6,50mmol) v dichlormethanu (50 ml) při teplotě 0 °C se přidá 4-ethoxybenzenacetylchlorid (1,35 g, 6,80 mmol). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se poté zalije nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahuje se dichlormethanem (50 ml). Vodná fáze se zpětně extrahuje dalším dichlormethanem (2 x 50 ml). Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí s využitím velmi rychlé chromatografie na silikagelu ((2% methanol + 0,5% vodný roztok hydroxidu amonného] v dichlormethanu) k získání 1,69 g sloučeniny pojmenované v záhlaví, 5—{[(4— -ethoxyfenyl)acetyl]amino}-N,N-diethyl-6-(2-propenylamino) -3-pyridinkarboxamidu (63,3% výtěžek z 5-amino-N,N-diethyl-β-(2-propenylamino)-3-pyridinkarboxamidu).
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,18 (t, J (t, J = 7,8 Hz, 3H), 3,42 (široký s, 4,02 (m, 8H), 5,13 (m, 2H), 5,92 (m, 7,27 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 8,00 (m, 411.
= 7,2 Hz, 6H) , 1,41
1H) , 3,69 (s, 2H) ,
1H) , 6,90 [m, 2H) ,
1H). MS (ESI) (M+H)+
57D: 6-Amino-5-{[(4-ethoxyfenyl)acetyl]amino}-N,N-diethyl-3-pyridinkarboxamid
K roztoku 5-{[(4-ethoxyfenyl)acetyl]amino}-Ν,N-
• ·
145 · ·
-diethyl-6-(2-propenylamino)-3-pyridinkarboxamidu (1,04 g, 2,53 mmol) v dichlormethanu (24 ml) zbaveného plynu při teplotě místnosti se přidá palladiumtetrakís (117 mg, 0,10 mmol), následuje octová kyselina (580 μΐ, 10,14 mmol) a fenylsilan (625 μΐ, 5,07 mmol). Směs se míchá 6 hodin. Reakční směs se poté zalije nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem (20 ml). Vodná fáze se zpětně extrahuje dalším dichlormethanem (2 x 20 ml). Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí s využitím velmi rychlé chromatografie na silikagelu ( [3% methanol + 1% vodný roztok hydroxidu amonného] v dichlormethanu) k získání 705 mg sloučeniny pojmenované v záhlaví, 6-amino-5-{[(4-ethoxyfenyl)acetyl]amino}-N,N-diethyl-3-pyridinkarboxamidu (75,2% výtěžek z 5-{[(4-ethoxyfenyl)acetyl]amino}-N,N-diethyl-6-(2-propenylamino) -3-pyridinkarboxamidu).
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,18 (široký s, 6H) , 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,42 (široký s, 4H), 3,69 (s, 2H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H) , 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,26 (d; J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (m, 1H). MS (ESI)(M+H)+= 372.
57E: 2-[(4-Ethoxyfenyl)methyl]-N,N-diethyl-3-[(5-nitro-2-thienyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxamid
K roztoku 6-amino-5-{[(4-ethoxyfenyl)acetyl]amino}-N,N-diethyl-3-pyridinkarboxamidu (30 mg, 0,08 mmol) v dichlorethanu (0,5 ml) a octové kyseliny (0,5 ml) při teplotě místnosti se přidá 5-nitro-2-thiofenkarboxaldehyd (19 mg, 0,12 mmol). Směs se míchá 4,5 hodiny. Přidá se BH3.pyridin (8,2 μΐ, 0,08 mmol) a reakční směs se zahřeje • · · · · ·
146::..
na teplotu 84 °C. Po celonočním míchání se směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se 5-nitro-2-thiofenkarboxaldehyd (19 mg, 0,12 mmol). Směs se míchá 5 hodin. Přidá se BH3-pyridin (8,2 μΐ, 0,08 mmol) a reakční směs se zahřívá na teplotu 84 °C. Po celonočním míchání se reakční směs zalije 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (20 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem (20 ml). Vodná fáze se zpětně extrahuje dalším dichlormethanem (2x20 ml). Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí s využitím velmi rychlé chromatografie na silikagelu ([3% methanol + 0,5% vodný roztok hydroxidu amonného] v dichlormethanu) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví, 2-[ (4-ethoxyfenyí)methyl]-N,N-diethyl-3-[(5-nitro-2-thienyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxamidu (čistota: >84 %
při 215 nm, >81 % při 254 nm, >68 % při 280 nm) .
1H N 'MR (4 00 MHz, CDC13 ) : δ 1,2 3 (m, 6H), 1,4 (0 (t, J = 6,8
Hz, 3H), 3, 36 (široký s, 2H), 3, 60 (široký s, 2H) , 3,98
(qř J = 6,8 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,80 (d,
J = 8,6 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,66 (d, J =
4,1 Hz, ÍH) , 7,77 (d, J = 4,1 Hz, ÍH), 8,03 (d, J = 2,0
Hz, ÍH), 8, 03 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ = 494.
Příklad 58
3-(Cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-N-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-amin
58A: N-(Cyklopropylmethyl)-3,5-dinitro-2-pyridinamin
K roztoku 2-chlor-3,5-dinitropyridinu (1,00 g, • · · · · ·
4,91 mmol) v dichlormethanu (10 ml), udržovanému při teplotě místnosti pomocí vodní lázně, se po kapkách přidá cyklopropylmethylamin (852 μΐ, 9,83 mmol). Po přidaní se pozoruje okamžité oranžové zabarvení, jak se detekují sraženiny. Směs se míchá 1 hodinu. Reakční směs se zalije 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (10 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem (20 ml). Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Způsob poskytne 1,117 g sloučeniny pojmenované v záhlaví, N-(cyklopropylmethyl)-3,5-dinitro-2-pyridinaminu (96% výtěžek z 2-chlor-3,5-dinitropyridinu), s čistotou >96 % podle HPLC analýzy. Odparek se použije bez dalšího čištění.
Y NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,36 (m, 2H) , 0,66 (m, 2H) , 1,18 (m, 1H), 3,61 (dd, J = 5,3, 7,2 Hz, 2H) , 8,85 (m, 1H) ,
9,23 (m, 2H). MS (ESI) (M+H)+ = 239.
58B: N2-(Cyklopropylmethyl)-5-nitro-2,3-pyridindiamin
K roztoku N-(cyklopropylmethyl)-3,5-dinitro-2-pyridinaminu (1,17 g, 4,92 mmol) v ethyl-acetátu (50 ml) při teplotě místnosti se přidá Pd/C (394 mg, 0,25 mmol,
10%). Směs se umístí do Parrova přístroje pod tlakem vodíku 241,29 kPa. Směs se přes noc protřepává. Reakční směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí s využitím velmi rychlé chromatografie na silikagelu ([2,5% methanol + 1% vodný roztok hydroxidu amonného] v dichlormethanu) k získání 792 mg sloučeniny pojmenované v záhlaví, N2-(cyklopropylmethyl)-5--nitro-2,3-pyridindiaminu (77,3% výtěžek z N-(cyklopro-pylmethyl)-3,5-dinitro-2pyridinaminu).
14?
• ··· XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,31 (m, 2H) , 0,61 (m, 2H) , 1,14 (m, 1H), 3,34 (široký s, 2H), 3,42 (dd, J = 5,3, 7,2 Hz,
2H), 5,15 (široký s, 1H), 7,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,5 Hz, 2H) . MS (ESI) (M+H)+ = 209.
58C: 3-(Cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
K roztoku N2-(cyklopropylmethyl)-5-nitro-2,3pyridindiaminu (792 mg, 3,80 mmol) v dichlormethanu (50 ml) při teplotě místnosti se přidá 4-ethoxybenzenacetylchlorid (795 mg, 4,00 mmol). Směs se 10 hodin míchá. Směs se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v dichlorethanu (25 ml) a octové kyselině (25 ml). Směs se míchá 48 hodin při teplotě 85 °C. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a hodnota pH se upraví na 10 přidáním 1M vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Vodná fáze se zpětně extrahuje dalším ethyl-acetátem (2 x 50 ml). Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí s využitím velmi rychlé chromatografie na silikagelu ((2,5% methanol + 0,5% vodný roztok hydroxidu amonného] v dichlormethanu) k získání 1,02 g sloučeniny pojmenované v záhlaví, 3-(cyklopropylmethyl)-2-[(4ethoxyfenyl)methyl]-6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (76,0% výtěžek z N2-(cyklopropylmethyl)-5-nitro-2,3pyridindiaminu).
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,44 (m, 2H) , 0,52 (m, 2H) , 1,10 (m, 1H) , 1,40 (t, J = 6,8 Hz, 3H) , 4,01 (q, J = 6,8 Hz,
2H), 4,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,86 (d, J = • · ·
1Í9 ·« ··· ·· ·· ·· ♦
8,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,80 Hz, 1H), 9,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H) . MS (ESI) (d, J = 2,3 (M+H)+ = 353.
58D: 3-(Cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-amin
K roztoku 3-(cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (1,35 g, 3,84 mmol) v ethyl-acetátu (20 ml) a octové kyselině (1 ml) při teplotě místnosti se přidá Pd/C (308 mg, 10% jakost). Směs se vloží do Parrova přístroje pod tlakem vodíku 241,29 kPa. Směs se 72 hodin protřepává. Reakční směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu. Filtrát se vyjme 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (25 ml) a ethyl-acetátu (50 mi) a fáze se rozdělí. Vodná fáze se zpětně extrahuje dalším ethyl-acetátem (2 x 50 ml). Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Způsob poskytne 1,18 g sloučeniny pojmenované v záhlaví, 3-(cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-aminu (95% výtěžek z 3-(cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu), s čistotou >95%, podle HPLC analýzy. Odparek se použije bez dalšího čištění.
1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,35 (m, 2H) , 0,46 (m, 2H) , 1,11 (m, 1H), 1,39 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,26 (široký s, 2H),
3,98 (m, 4H), 4,25 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ =
323.
·· · · · · · · · · · ···
1« · · · · · · * · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999
99999 99 99 99 9
58E: Methylester {3-(cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}karbamové kyseliny
K roztoku 3-(cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-aminu (1,18 g, 3,66 mmol) v dichlormethanu (20 ml) při teplotě 0 °C se přidá Hunigova báze (869 μΐ, 4,99 mmol) následovaná methyl-chloroformiátem (326 μΐ, 4,22 mmol). Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se zalije nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a extrahuje se dichlormethanem (50 ml). Vodná fáze se zpětně extrahuje se dalším dichlormethanem (2 x 50 ml). Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí s využitím velmi rychlé chromatografie na silikagelu {[3 až 7% methanol + 1% vodný roztok hydroxidu amonného] v dichlormethanu) k získání 1,02 g sloučeniny pojmenované v záhlaví, methylesteru {3-(cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl )methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}karbamové kyseliny {73,3% výtěžek z 3-(cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-3H-imidazo{4,5-b]pyridin-6-aminu).
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,38 (m, 2H) , 0,45 (m, 2H) , 1,11
(m, 1H) , 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,81 (s, 3H), 4,00 (m,
4H) , 4, 29 (s, 2H) , 6, 69 (široký s, 1H) , 6,84 (d, J = 8,6
Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 8,13 (široký s, 1H),
8,26 (široký s, 1H). MS (ESI)(M+H)+ = 381.
58F: 3-(Cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-N-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-amin
K roztoku methylesteru kyseliny {3-(cyklopro• · 44♦ ·
pylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-bJpyridin-6-yl}karbamové (550 mg, 1,46 mmol) v dichlormethanu (20 ml) při teplotě místnosti se přidá 1M roztok chlorovodíku v diethyletheru (3 mol). Směs se míchá 10 minut a odpaří se ve vakuu. Odparek se vyjme tetrahydrofuranem (15 ml) a diethyletherem (30 ml) a ochladí se na teplotu 0 °C. K roztoku se přidá LAH (137 mg, 3,61 mmol). Směs se míchá přes noc. Reakční směs se poté ochladí na teplotu -78 °C a zalije se methanolem (3,20 ml) a vodou (3,20 ml). Ke směsi se přidá síran sodný, a směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Směs se zfiltruje přes rozsívkovou zeminu a odpaří se ve vakuu. Odparek se vyčistí s využitím velmi rychlé chromatografie na silikagelu ([3,5 % methanol + 0,5% vodný roztok hydroxidu amonného] v dichlormathanu) k získání 445 mg sloučeniny pojmenované v záhlaví, 3-(cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-N-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-aminu (90,6% výtěžek z methylesteru kyseliny {3-(cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}karbamové).
1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,35 (m, 2H) , 0,46 (m, 2H) , 1,11 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,98 (m, 4H) , 1,25 (s, 2H) , 6,83 (d, J. = 8,8 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,5 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ = 337.
Příklad 59
N-{3-(Cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}-N,3-dimethylbutanamid
K roztoku 3-(cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyi52 :···. • · · • 9 99 9
99 fenyl)methyl]-N-methyl-3H-imidažo[4,5-b]pyridin-6-aminu (143,6 mg, 0,43 mmol) v dichlorethanu (17 ml) při teplotě místnosti se přidá triethylamin (300 μΐ, 2,15 mmol) následovaný isovalerylchloridem (156 μΐ, 1,28 mmol). Směs se míchá přes noc. Reakční směs se zalije nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem (25 ml). Vodná fáze se zpětně extrahuje dalším ethyl-acetátem (25 ml). Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí pomocí preparativní HPLC (sloupec C-18, 10 až 70% [0,1% v roztoku kyseliny trifluoroctové AcCN] v 0,1% vodném roztoku kyseliny trifluoroctové) k získání 95,5 mg trifluoracetátové soli sloučeniny pojmenované v záhlaví, N-{3-(cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}-N,3-dimethylbutanamidu (41,5% výtěžek z 3-(cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-N-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-aminu).
XH NMR (400 MHz, d3-MeOD) : δ 0,45 (m, 4H), 0,82 (m, 6H),
1,17 (m , 1H) , 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,00 (m, 2H), 3,32
(s, 3H) , 4,00 (t, J ’ = 7,0 Hz, 2H) , 4,22 (d,·J = 7,2 Hz,
2H), 4, 44 (s, 2H) , 6,90 (d, J = 8, 6 Hz, 2H), 7,23 (d, J =
8,6 Hz, 2H) , 7,97 ( d, J = 2,15 Hz, 1H) , 8,33 (široký s,
1H). MS (ESI) (M+H) + = 421.
Příklad 60
N-{3-(Cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}N-methyl-N'-(1-methylethyl)močovina
K roztoku 3-(cyklopropytmethyl)-2-[(4-etho·· ···· • · · ΐ5δ :···.
xyfenyl)methyl]-N-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-aminu (163,4 mg, 0,49 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) při teplotě místnosti se přidá isopropylisokyanát (48 μΐ, 0,49 mmol). Směs se míchá 72 hodin při teplotě 50 °C. HPLC analýza reakční směsi ukáže přítomnost výchozího materiálu. Přidá se proto další isopropylisokyanát (144 μΐ, 1,47 mmol). Výsledná směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs se poté vyjme vodou (150 ml) a ethyl-acetátem (150 ml). Vodná fáze se zpětně extrahuje dalším ethyl-acetátem (100 ml). Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí s využitím preparativní HPLC (sloupec C-18, 10 až 70% [0,1% roztoku kyseliny trifluoroctové v AcCN) v 0,1% vodném roztoku kyseliny trifluoroctové) k získáníá 92 mg trifluoracetátové soli sloučeniny pojmenované v záhlaví, N-{3-(cyklopropylmethyl)-2-[(4ethoxyfenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}N-methyl-N'-(1-methylethyl)močoviny, (35,0% výtěžek z 3-(cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-N-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-aminu).
G-NMR (400 MHz, ds-MeOD) : δ 0,46 (m, 4H) , 1,09 (d, J = 6, 6 Hz, 6H), 1,18 (m, 1H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,00 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,22 (d, J =
7.2 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,34 (d, J =
2.2 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ = 422.
Příklad 61
N-{3-(Cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}-N-methylbenzensulfonamid
• t · ·· ··' • ·
K roztoku 3-(cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl) methyl] -N-methyl-3H-imidazo[4,6-b]pyridin-6-aminu (237,0 mg, 0,70 mmol) v acetonitrilu (5 ml) při teplotě místnosti se přidá triethylamin (196 μΐ, 1,41 mmol) následovaný benzensulfonylchloridem (156 μΐ, 0,92 mmol). Směs se míchá přes noc. Reakční směs s odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v ethyl-acetátu (10 ml) a přidá se nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (10 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se zpětně extrahuje dalším ethylacetátem (10 ml). Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí pomocí preparativní HPLC (sloupec C-18, 20 až 80% [0,1% roztok kyseliny octové v acetonitrilu] v 0,1% vodném roztoku kyseliny octové) k získání 63 mg acetátové soli sloučeniny pojmenované v záhlaví, N-{3-(cyklopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}-N-methylbenzensulfonamidu (17% výtěžek ze 3-(cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-N-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-aminu).
XH NMR (400 MHz, d3-MeOD) : δ 0,37 (m, 2H), 0,42 (m, 2H),
1.10 (m, 1H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,31 (s, 3H); 3,99 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,32 (s,
2H) , 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,55 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,70 (m, 1H),
8.11 (d, J = 2,2 Hz, 1H). MS (ESI)(M+H)+ = 477.
Příklad 62
N-{3-(Cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}-N-methyl-2-thiofensulfonamid
·« ··* • ·
999 9 • ·· · »· ···· ·· r • · · 9 9 9 9 • · 9 9 · 9 9999
9 9 9 9 9 9
99 99 9
K roztoku 3-(cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl) methyl] -N-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-aminu (250,0 mg, 0,74 mmol) v acetonitrilu (5 ml) při teplotě místnosti se přidá triethylamin (207 μΐ, 1,49 mmol) následovaný 2-thiofensulfonylchloridem (176 μΐ, 0,96 mmol). Směs se míchá přes noc. Reakční směs se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v ethyl-acetátu (10 ml) a nasyceném vodném roztoku uhličitanu sodného (10 ml). Fáze se rozdělí a vodná fáze se zpětně extrahuje dalším ethylacetátem (10 ml). Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí s využitím preparativní HPLC (sloupec C-18, 20 až 80% [0,1% roztok kyseliny octové v acetonitrilu] v 0,1% vodném roztoku kyseliny octové) k získání 72 mg acetátové soli sloučeniny pojmenované v záhlaví, N-{3(cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)-methyl]-3Himidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}-N-methyl-2-thiofensulfonamidu (18% výtěžek z 3-(cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl)-N-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-aminu).
X NMR (400 MHz, d3-MeOD): δ 0,37 (m, 2H), 0,43 (m, 2H), 1,10 (m, 1H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,99 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,20 (m, 1H), 7,44 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,3
Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,3 Hz,
1H). MS (ESI) (M+H)+ = 483.
Tabulka 3
156
Další sloučeniny podle tohoto vynálezu
Příklad Název sloučeniny MS (ESI) (M+H)+
63 1 -[2-Dimethylamino)ethyl]-2-(4-ethoxy)-N,N-di ethyl-1 H-benz- imidazol-5-karboxamid 423
64 l-Allyl-2-(4-ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-lH-benzimidazol-5- -karboxamid 392
65 1 -Cyklopropyl-2-(4-ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-1 H-benzimidazol- -5-karboxamid 392
66 1 -(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-N,N-diisopropyl-1H- -benzimidazol-5-karboxamid 434
67 2-(4-Ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-1 -(2-pyridylmethyl)-1 H-benz- imidazol-5-karboxamid 443
68 1 -(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-1H- -benzimidazol-5-sulfonamid 442
69 N- [ 1 -(Cyklopropylmethyl)-2 -(4-ethoxybenzyl)-1 H-benzimidazol- -5 -yl] -N-methylcyklobutankarboxamid 418
70 Methyl-[ 1 -(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-1 H-benzimid- azol-5-yl-(3-methyl-2-butenyl)karbamát] 448
71 2 -(4-Ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-3 -isopentyl-3 H-imidazo [4,5 -b] py- ridin-6-karboxamid 423
72 l-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-5-(4-morfolinsulfonyl)- -1 H-benzimidazol 456
73 5-( 1 - Azetidinylsulfonyl)-1 -(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxy- benzyl)-1 H-benzimidazol 42 6
74 N- {[ 1 -(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-1 H-benzimidazol- -5-yl]methyl} -N-ethylenamin 392
75 N- {[ 1 -(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-1 H-benzimidazol- -5-yl]methyl}-N-ethylnikotinamid 455
Tabulka 3 - pokračování • ·
157
Příklad Název sloučeniny MS (ESI) (M+H)+
76 N- {[ 1 -(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-1 H-benzimidazol- -5-yl] methyl} -N‘ -isopropyl-N-methylmočovina 421
77 l-(Cyklopropylmethyl)-2-[(5-ethoxy-2-pyridyl)methyl]-N-ethyl- -1 H-benzimidazol- 5 -karboxamid 379
78 1 -(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl]-N-ethyl-1 H-benzimidazol- 5 -karboxamid 378
79 3-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-6-(pyrrolidinkarboxyl)- -3H-imidazo[4,5-b]pyridin 405
80 1 -[(Chlor-1 .,3-thiazol-4-yl)methyl]-2-(4-ethoxybenzyl)-N,N-di- ethyl-1 H-benzimidazol-5 -karboxamid 483/485
81 2-(4-Ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-l-(l,3-thiazol-4-ylmethyl)-lH- -benzimidazol-5-karboxamid 449
82 2-(4-Ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-1 -(1,2-chinolylmethyl)-1H- -benzimidazol-5-karboxamid 493
83 2-(4-Ethoxybenzyl)-N,N-diethyl-l-[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl)- -1 H-benzimidazol-5-karboxamid 460
84 l-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N,N-diethyl-2-[4-(trifluormethoxy)- benzyl]-1 H-benzimidazol-5-karboxamid 463
85 N,N-Diethyl-2-[4-(morfolinyl)ethyl]-2-[4-(trifluormethoxy)- benzyl] -1 H-benzimidazol-5-karboxamid 505
86 N,N-Diethyl-2-(4-isopropoxybenzyl)- l-[2-(4-morfolinyl)ethyl]- -1 H-benzimidazol-5-karboxamid 479
87 N,N-Diethyl-1 -[2-( 1 -piperidinyl)ethyl]-2-[4-(trifluormethoxy)- benzyl] -1 H-benzimidazol-5-karboxamid 503
88 2-[(E)-2-(4-Ethoxyfenyl)ethenyl]-N,N-diethyl-1 -[(1 -ethyl-2- pyrrolidinyl)methyl] -1 H-benzimidazol-5 -karboxamid 475
Tabulka 3 - pokračování • · 4
158 » 4 4 4 4
4 4 ···
Příklad Název sloučeniny MS (ESI) (M+H)+
89 N,N-Diethyl-1 -[ 1 -(1 -ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl] -2- [4-(trifluormethoxy)benzyl] -1 H-benzimidazol-5 -karboxamid 503
90 N-Benzyl-1 -(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-N-ethyl-1H- -benzimidazol-5-karboxamid 468
91 l-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-A-[(2R)-tetrahydro-2- -furanylmethyl] -1 H-benzimidazol-5 -karboxamid 434
92 1 -(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-5-[(4-fenyl-1 -piperidinyl)karbonyl]-1 H-benzimidazol 494
93 N‘ -terc-Butyl-N- [ 1 -(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-1H- -benzimidazol-5 -yl] -N-methylmočo vina 451
94 N-Allyl-N-[ 1 -(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-lH- -benzimidazol- 5-yl] -1 H-indol-2-karboxamid 505
95 N- [ 1 -(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-1 H-benzimidazol- -5-yl]-N-methyl-2-propansulfonamid 442
96 N- [ 1 -(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-1 H-benzimidazol- 5 -yl] -N-methylethansulfonamid 428
97 1 -(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-5- {[4-(2-pyridyl)-1 - -piperazinyl]karbothioyl} -1 H-benzimidazol 512
98 l-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-5-{[4-(l-pyrrolidinyl)- 1 -piperidinyl]karbothioyl} -1 H-benzimidazol 503
99 N- [3 - (4- {[ 1 -(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-1 H-benz- imidazol-5-yl]karbothioyl}-l-piperazinyl)propyl]-N,N-di- methylamin 520
100 l-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-N-[2-(3-pyridyl)ethyl]- -1 H-benzimidazol-5-karbothioamid 471
101 l-(Cyklopropylmethyl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-ethoxy- benzyl)-N-ethyl-1 H-benzimidazol-5-karbothioamid 465
Tabulka 3 - pokračování ® r ·
159 • · · · • · ··· · * 9 • · · · · ff • · · · · « ·· ··· ·· ·«
Příklad Název sloučeniny MS (ESI) (M+H)+
102 N- Allyl-N- {[ 1 -(cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-1H- -benzimidazol-5-yl]methyl}cyklopentanamin 444
103 l-(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-N-(2-methoxyethyl)- -1 H-benzimidazol-5-sulfonamid 444
104 5-[(4-Acetyl-1 -piperazinyl)sulfonyl]-1 -(cyklopropylmethyl)-2-(4- -ethoxybenzyl)-1 H-benzimidazol 497
105 1 -(Cyklopropylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-N- [2-( 1 -pyrrolidinyl) ethyl] -1 H-benzimidazol-5-sulfonamid 483
106 l-(Cyklopropylmethyl)-N-(l,3-dioxolan-2-ylmethyl)-2-(4-ethoxy- benzyl)-N-methyl-1 H-benzimidazol-5-sulfonamid 486
107 2- {[4-Cyklopropyloxy)fenyl]methyl}-N,N-diethyl-1 -(3-methyl- butyl)-1 H-benzimidazol-5-karboxamid
108 2-{ [4-Cyklobutyloxy)fenyl]methyl} -N,N-diethyl-1 -(3-methyl- butyl)-1 H-benzimidazol-5-karboxamid
109 2-{[4-Cyklopentyloxy)fenyl]methyl}-N,N-diethyl-l-(3-methyl- butyl)-1 H-benzimidazol- 5 -karboxamid
Příklad 110
N-{1-(Cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-methyl-l-piperidinkarboxamid
Do roztoku 1-(cyklopropylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl)methyl]-N-methyl-lH-benzimidazol-5-aminu (67,2 mg, 0,2 mmol, který se připraví podle postupu popsaného v příkladu 51AA), DIPEA (51,7 mg, 0,4 mmol) a DMAP (5 mg) v MeCN (8 ml) se přidá piperidinkarbonylchlorid (44,3 mg,
0,3 mmol) při teplotě místnosti. Reakční směs se zahřívá 24 hodin na teplotu zpětného toku, zalije se vodou (50 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem (4x20 ml). Spojené organické • · · · • · · ·
160 fáze se promyjí vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se odparek vyčistí MPLC s využitím ethyl-acetátu na silikagelu k získání 75,2 mg (84 %) bezbarvého sirupu, který se převede na trifluoracetátovou sůl jako bílou tuhou látku.
X NMR (CD3OD) : δ 0,51 (m, 2H) , 0,66 (m, 2H) , 1,28 (m, 1H) ,
1,41 (m, 7H), 1,55 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,34 (m, 4H),
4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,30 (m, 2H) , 7,39 (dd, J= 9,0,
2,1 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ = 447,36. Analýza: vypočítáno pro C27H34N4O2 + 0,90 TFA + 0,60 H2O: C, 61,77; H, 6,50; N,
10,00. Nalezeno: C, 61:90; H, 6,65; N, 9,79.
Příklad 111
N-{1-(Cyklopropylmethyl)-2-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-methyl-l-pyrrolidinkarboxamid
Do roztoku 1-(cyklopropylmethyl)-2-[1-(4-ethoxyfenyl ) methyl ] -N-methyl-lH-benzimidazol-5-aminu (67,2 mg, 0,2 mmol, který se připraví podle postupu popsaného v příkladu 51AA), DIPEA (51,7 mg, 0,4 mmol) a DMAP (5 mg) v MeCN (8 ml) se přidá pyrrolidinkarbonylchlorid (40,1 mg, 0,3 mmol) při teplotě místnosti. Reakční směs se zahřívá 24 hodin na teplotu místnosti, zalije se vodou (50 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem (4x20 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se odparek vyčistí MPLC s využitím ethyl-acetátu na silikagelu k získání 79,4 mg (92 %) bezbarvého sirupu, který se převede na trifluoracetátovou sůl jako bílou tuhou látku.
• · · · ·· ···a
161
XH NMR (CD3OD) : δ 0,50 (m, 2H) , 0,65 (m, 2H) , 1,29 (m, ÍH),
1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1, 75 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,34
(m, 4H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 7,2 Hz,
2H), 4,58 (s, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, ÍH), 7,48 (m, ÍH), 7,91 (d, J = 8,8 Hz,
ÍH). MS (ESI) (M+H)+ = 433,34. Analýza: vypočítáno pro C26H32N4O2 + 0,90 TFA + 0,20 H2O: C 61,97; H, 6,23; N, 10,40. Nalezeno: C, 62,01; H, 6,20; N, 10,04.

Claims (10)

1. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl ' X—Ar—O
R2 (I)
R1 ve kterém
R1 je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, skupiny R42Na(alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku), skupiny R42NC(=O) (alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části); skupiny R40(alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku), skupiny R4OC(=O)(alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části), skupiny R4C(=O)(alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části), skupiny R4C(=0)NR4(alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části) , skupiny R42NSO2 (alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku), skupiny R4CSO2NR4(alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku), skupiny R42NC(=O) (alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části), skupiny R42NSO2NR4 (alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části), aralkylové skupiny s 1 až 6 • · a ·
163 atomy uhlíku v alkylové části, aroylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaroylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 8 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části, bicyklické heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a bicyklické heteroaroylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
R1 části zahrnují nesubstituovaný alkenyl se 2 až 8 atomy uhlíku a alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více částmi nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, kyanoskupiny, acetoxymethylu a nitroskupiny;
Ar je případně substituovaná arylová část;
R2 je alkylová skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná na 1 až 6 atomech uhlíku jedním nebo více fluorovými substituenty nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku;
R3 je zvolen ze souboru sestávajícího z
163a
{^5 f Γ ijis .^5 ž YN> > 0 Yx 0 ΧγΧ, 0 A A - s (a) (b) (=) (d) r Λ y/ 9 0 0 °v,° Rs V ' T. ’ A· R5 R* (e) • (f) . (g) (h) 0 RÍ^X ’ T· z> a γ . R6 (0 tí) . • ' OO' τ’
·· ··«· ·· ···· • · · · » ·
164 : ····. · · ·
R4 je část nezávisle zvolená ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku; R5 části jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a heterocyklické skupiny; R6 části jsou nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a alkanoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny, heterocyklyl- alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylu, aralkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylu, heteroarylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, bicyklického heteroarylu a bicyklické heteroarylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; R5 a R6 se mohou spojit k vytvoření 5- až 7-členného heterocyklu,
je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny -C(R5)2~, skupiny -NR5, skupiny C(=O), skupiny • * · • ··*·
165
-CH2-CH2-, skupiny CH=CH-, skupiny -O-, skupiny -C(R) (R’ ) — a skupiny -S(O)n -/· kde n = 0, 1 nebo 2, přičemž R a R' je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina OR nebo atomu vodíku a R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a
Y je atom uhlíku nebo dusíku, kde pokud R1 představuje skupinu R42N-(alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku), kde při obou výskytech R4 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pak R3 není acetyl, skupina -NH2 nebo acetamidoskupina.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde
R1 je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, aralkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R42N (alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části), skupiny R40(alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části), skupiny heterocykloalkyl(alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části), kde heterocyklyl je 4- až 8-členný kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených z atomu dusíku a kyslíku, a skupiny heteroaryl(alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části);
kde arylové a heteroarylové části R1 jsou nesubstituovány nebo substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem ·· ····
166
R2 halogenu;
je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny -CH3, skupiny -CH2CH3, skupiny -CH(CH3)2 a skupiny CF3;
R3 (a) je zvolen ze
R6 R5 (e)
Ar
O O
N >/
R6 (f) and (*) substituovaná jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, trifluormethylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny a skupiny -OR4;
X je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny —CH2—, skupiny -CH(CH3)-, skupiny -C(CH3)2-/ skupiny -CH(OH)-, skupiny NH-, skupiny -N(CH3)-, skupiny -ΟΗ2ΟΗ2-, skupiny -C(=O)-, -S- a -0-;
když Ar je fenyl nebo 6-členný heteroaromatický kruhový systém, X je umístěn na kruhu Ar v poloze 1,4 vzhledem ke skupině -0-R2;
•9 ···· ·· ·· · · 1Χ_ ···♦· ··· « · 9 9 l67 ♦ * 9 9·· ·· 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 999 99 99 9 9 9 když Ar je 5-členný heteroaromatický kruhový systém, X je umístěn na kruhu Ar v poloze 1,3 vzhledem ke skupině -0-R2;
R4 je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a
R6 je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a heteroarylu;
kde uvedený heteroaryl je nesubstituován nebo substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde
R1 , je zvolen ze souboru sestávajícího z cyklopropylmethylu, ethylu, propylu, allylu, isopentylu, benzylu, methoxyethylu, dimethylamínoethylu, 4-pyridylmethylu, 2-pyridylmethylu,
1- pyrrolylethylu, 1-morfolinoethylu, 5-(2methylthioazolylu), cyklohexylmethylu,
2- pyrrolidylmethylu, N-methyl-2-pyrrolidylmethylu, 2-piperidylmethylu,
168 ·· ···· ·· ···· ·· • < · · · w · «·«·· · · · · • · «·· · · 9 « 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 99 99 99 9
N-methyl-2-piperidylmethylu, 3-thienylmethylu, 2-tetrahydrofuranylmethylu, (2-nitrothiofen-5-yl)methylu, (1-methyl-lH-imidazol-2-yl)methylu, (5-(acetoxymethyl)-2-furyl)methylu, (2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)methylu a 5-(2-methylthiazolylu);
R2 je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny
-CH3, skupiny -CH2CH3, skupiny -CH(CH3)2a skupiny CF3;
R4 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, skupiny -CH3, skupiny -CH2CH3, skupiny -CH=CH2 a skupiny -CH2-CH=CH2,·
R6 je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny
-CH3, skupiny -CH2CH3, skupiny -CH=CH2, skupiny -CH2-CH=CH2, skupiny -CH2-CH2-CH=CH2, skupiny -CH2CH(CH3)2 a 5-methyl-3-isoxazolu;
Ar je fenyl nebo 6-členný heteroaromatický kruhový systém, každý z nich může být nesubstituován nebo substituován jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, trifuormethylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny a skupiny -0R4;
X je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny
-CH2-, skupiny -CH2CH2-, -S-, -0-, skupiny -CH(CH3)-, skupiny C(CH3)2-, skupiny -CH(OH)-,
99 ···· ·· ···· ·# · • · · 9 9 9 9 9 9
-I /Λ 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 lOy · · 9 9 9 9 99999999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 999 9 9 9 9 · · * skupiny -NH-, skupiny -N(CH3) - a skupiny -C(=O)a
X je na kruhu Ar umístěn v poloze 1,4 vzhledem ke skupině -0-R2.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde
R2 je skupina -CH2CH3;
Ar je nesubstituovaný fenyl nebo pyridyl;
X je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny —CH2-, skupiny -CH2CH2-, -S-, skupiny -CH(CH3)-, skupiny C(CH3)2-, skupiny -CH(OH)-, skupiny -NH-, skupiny -N (CH3) - a -0-;
X je na kruhu Ar umístěn v poloze 1,4 vzhledem ke skupině -0-R2 a
R4 je methyl.
5. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro použití při léčení.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde léčením je zvládání bolesti.
7. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro použití při léčení bolesti.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se ·· ···· • · ·· ····
170 ·· · • · · · · • · ··« · · · · · · · • · · · · · ··· · ··· • · · ···· ·· · * · ·· · ·· ·· · · · tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 jako aktivní složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
9. Způsob léčení bolesti u teplokrevného živočicha, v yznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedenému živočichovi, který takové léčení potřebuje, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) jak je popsána v nároku 1.
10. Způsob selektivní redukce nitroskupiny v poloze ortho k aminosubstituentu na fenylovém nebo pyridyovém kruhu sloučeniny za přítomnosti nitročásti v poloze para k aminosubstituentu na fenylovém nebo pyridylovém kruhu sloučeniny, vyznačující se tím, že zahrnuje zpracování roztoku sloučeniny v rozpouštědle s palladiovým katalyzátorem za přítomnosti vodíku.
CZ20032833A 2001-04-20 2002-04-18 Novel compounds CZ20032833A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101387A SE0101387D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032833A3 true CZ20032833A3 (en) 2004-05-12

Family

ID=20283822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032833A CZ20032833A3 (en) 2001-04-20 2002-04-18 Novel compounds

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7030139B2 (cs)
EP (1) EP1390350A1 (cs)
JP (1) JP2004528334A (cs)
KR (1) KR20040022421A (cs)
CN (1) CN1250531C (cs)
AR (1) AR035959A1 (cs)
BG (1) BG108271A (cs)
BR (1) BR0208907A (cs)
CA (1) CA2444381A1 (cs)
CZ (1) CZ20032833A3 (cs)
EE (1) EE200300524A (cs)
HU (1) HUP0303825A3 (cs)
IL (1) IL158142A0 (cs)
IS (1) IS6971A (cs)
MX (1) MXPA03009558A (cs)
MY (1) MY134568A (cs)
NO (1) NO20034665L (cs)
NZ (1) NZ528403A (cs)
PL (1) PL366517A1 (cs)
RU (1) RU2312864C2 (cs)
SE (1) SE0101387D0 (cs)
SK (1) SK13032003A3 (cs)
UA (1) UA76743C2 (cs)
WO (1) WO2002085866A1 (cs)
ZA (1) ZA200307752B (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003075917A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
SE0203070D0 (en) * 2002-10-16 2002-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7381825B2 (en) * 2003-03-17 2008-06-03 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
SE0300908D0 (sv) * 2003-03-31 2003-03-31 Astrazeneca Ab Azaindole derivatives, preparations thereof, uses thereof and compositions containing them
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0301701D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301698D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301699D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
PL1637527T3 (pl) * 2003-06-26 2013-09-30 Takeda Pharmaceuticals Co Modulator receptora kanabinoidowego
US7157471B2 (en) * 2003-08-25 2007-01-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Haloalkyl- and piperidine-substituted benzimidazole-derivatives
WO2005021547A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Pharmaxis Pty Ltd. Heterocyclic cannabinoid cb2 receptor antagonists
SE0302570D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302572D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302573D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302571D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
CA2539632A1 (en) 2003-10-16 2005-04-28 Cara Therapeutics, Inc. Amide or thioamide derivatives and their use in the treatment of pain
CA2582507A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof iii
JP2008514591A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体及びカンナビノイド受容体リガンドとしてのその使用
EP1794150A1 (en) * 2004-09-24 2007-06-13 AstraZeneca AB Benzimidazole derivatives and their use as cannabinoid receptor ligands I
AU2005287427B2 (en) * 2004-09-24 2009-03-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof I
WO2006033633A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Compounds, compositions containing them, preparations thereof and uses thereof ii
CN101052639B (zh) * 2004-09-24 2010-10-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 苯并咪唑衍生物、含有它们的组合物、其制备方法和其用途
JP2008514589A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 化合物、それらを含有する組成物、それらの製造及びそれらの使用ｉｉｉｉ
JP2008514590A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法及びその使用
EP1797077B1 (en) * 2004-09-24 2012-02-15 AstraZeneca AB Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof i
AU2005298986A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
ES2318556T3 (es) 2004-11-02 2009-05-01 Pfizer, Inc. Derivados de sulfonil bencimidazol.
SE0402763D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Nitro indazole derivatives
SE0402762D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Indazole sulphonamide derivatives
CA2601458C (en) * 2005-03-15 2011-04-26 Pfizer Inc. Benzimidazolone derivatives as cb2 receptor ligands
JP2008539246A (ja) 2005-04-28 2008-11-13 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ Ｉｂｄ治療のための新規化合物の使用
TW200736227A (en) 2005-12-23 2007-10-01 Astrazeneca Ab New compounds III
WO2007091950A1 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Astrazeneca Ab Benzimidazoles and imidazopyridines useful in the treatment of diseases or disorders associated with cannabinoid receptor 2 (cb2) such as pain
DE602007009807D1 (de) 2006-03-06 2010-11-25 Raqualia Pharma Inc Sulfonylbenzimidazolderivate
TW200745049A (en) * 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) * 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
TW200808772A (en) * 2006-06-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
ATE459352T1 (de) * 2006-07-04 2010-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazol-cannabinoid-agonisten mit einer substituierten heterocyclischen gruppe
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
FR2907784B1 (fr) * 2006-10-27 2009-02-13 Sod Conseils Rech Applic Derives phenyliques et leur utilisation comme medicament
WO2009116074A2 (en) * 2008-02-13 2009-09-24 Cadila Healthcare Limited Substituted benzimidazoles as cannabinoid modulator
US20120277296A1 (en) 2009-07-23 2012-11-01 Sophie Lotersztajn Selective CB2 Receptor Agonists for Use in the Prevention or Treatment of Alcoholic Liver Disease
US20110086853A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 William Brown Therapeutic Compounds
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
DK2536285T3 (en) 2010-02-18 2018-07-16 Vtv Therapeutics Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for their use
WO2013012848A1 (en) 2011-07-18 2013-01-24 Merck Patent Gmbh Benzamides
CN102977056B (zh) * 2012-11-28 2014-11-26 深圳万乐药业有限公司 N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成方法
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
CN107531679B (zh) * 2016-03-18 2021-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2945044A (en) * 1957-07-12 1960-07-12 Ciba Pharm Prod Inc Certain 1-(diethyl-aminoethyl), 5-amino, 2-benzyl or substituted benzyl, benzimidazoles
FR1481049A (fr) 1965-11-25 1967-05-19 France Ministre Des Armees Nouveaux dialkylaminoalkyl-1 p-alkoxyphényl alkyl-2 benzimidazoles 5-substitués
EP0743855A1 (en) * 1994-01-03 1996-11-27 Acea Pharmaceuticals, Inc. 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/nmda receptor
RU2142459C1 (ru) * 1994-06-10 1999-12-10 Бык Гульден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх Тиопиридины для борьбы с бактериями helicobakter
SE0203070D0 (en) * 2002-10-16 2002-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RU2312864C2 (ru) 2007-12-20
CN1503787A (zh) 2004-06-09
EP1390350A1 (en) 2004-02-25
AR035959A1 (es) 2004-07-28
JP2004528334A (ja) 2004-09-16
CN1250531C (zh) 2006-04-12
NZ528403A (en) 2005-05-27
IL158142A0 (en) 2004-03-28
UA76743C2 (uk) 2006-09-15
ZA200307752B (en) 2005-01-03
KR20040022421A (ko) 2004-03-12
CA2444381A1 (en) 2002-10-31
HUP0303825A2 (hu) 2004-03-01
NO20034665L (no) 2003-12-10
MXPA03009558A (es) 2004-02-12
WO2002085866A1 (en) 2002-10-31
SK13032003A3 (sk) 2005-01-03
RU2003129638A (ru) 2005-04-10
HUP0303825A3 (en) 2005-06-28
US20060135554A1 (en) 2006-06-22
US7030139B2 (en) 2006-04-18
PL366517A1 (en) 2005-02-07
BR0208907A (pt) 2004-04-20
MY134568A (en) 2007-12-31
EE200300524A (et) 2004-02-16
SE0101387D0 (sv) 2001-04-20
IS6971A (is) 2003-09-29
BG108271A (bg) 2004-12-30
NO20034665D0 (no) 2003-10-17
US20040116465A1 (en) 2004-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032833A3 (en) Novel compounds
DE69413523T2 (de) Benzimidazole derivate
NL1030324C2 (nl) Sulfonylbenzimidazoolderivaten.
US20070225292A1 (en) Therapeutic Compounds: Pyridine as Scaffold
BG64558B1 (bg) Дизаместени бициклични хетероциклени съединения, тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства
CZ20011760A3 (cs) Pyrrolidinové deriváty jako antagonisty CCR-3 receptorů
WO2001032649A1 (de) Arylalkane, arylalkene und aryl-azaalkane, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US20080004288A1 (en) Indazole Sulphonamide Derivatives
JP2002507965A (ja) 新規な２−（イミノメチル）アミノフェニル誘導体、その製造、医薬としての用途及びこれを含有する医薬組成物
CN100455580C (zh) 苯并咪唑衍生物、含有它们的组合物、它们的制备以及它们的用途
BG106638A (bg) Нови циклопропани като cgrp-антагонисти, лекарствени средства, които ги съдържат и метод за получаването им
JP2007506721A (ja) ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法およびその使用
EP1210335A1 (de) Aminocarbonyl-substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JP2005518374A (ja) 治療用複素環
US20080306044A1 (en) Spirobenzoazepanes as vasopressin antagonists
JP2007506722A (ja) ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造およびその使用
WO2006097808A1 (en) Benzimidazolone derivatives as cb2 receptor ligands
DE19718181A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19804085A1 (de) 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Benzoderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2002307586A1 (en) Novel compounds
DE19945787A1 (de) Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1797074A1 (en) Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof iiii
NZ538692A (en) Chemical process involving selective reduction of a nitro moiety
MXPA02002622A (es) Derivados de bencimidazol sustituidos con arilsulfonamida, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos.
DE19751939A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel