UA76802C2 - Фармацевтичний препарат водорозчинних проліків пропофолу на водній основі (варіанти) - Google Patents
Фармацевтичний препарат водорозчинних проліків пропофолу на водній основі (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA76802C2 UA76802C2 UA20040604686A UA2004604686A UA76802C2 UA 76802 C2 UA76802 C2 UA 76802C2 UA 20040604686 A UA20040604686 A UA 20040604686A UA 2004604686 A UA2004604686 A UA 2004604686A UA 76802 C2 UA76802 C2 UA 76802C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- propofol
- water
- antioxidant
- group
- effective amount
- Prior art date
Links
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 40
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title abstract description 23
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 15
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical group OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 3
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 3
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 claims description 3
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 abstract description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 16
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 16
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 7
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 5
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 5
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- -1 methane ion Chemical class 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 241000953561 Toia Species 0.000 description 1
- 241000448053 Toya Species 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- VBKBIDUVUIYPEC-UHFFFAOYSA-N phosphonooxymethoxymethyl dihydrogen phosphate Chemical group OP(O)(=O)OCOCOP(O)(O)=O VBKBIDUVUIYPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002694 regional anesthesia Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід належить до препаратів водорозчинних проліків пропофолу на водній основі. Препарати містять у водному носії ефективну кількість водорозчинних проліків пропофолу і ефективну кількість антиоксиданта. В одному з варіантів здійснення препарат також містить модифікатор тонічності. Препарати найбільш придатні для внутрішньовенних ін'єкцій. Переважно, препарати буферизують до рН, придатної для мінімізації розкладення проліків під час зберігання. Перевагою є те, що препарати можуть бути виготовлені без використання шкідливих допоміжних розчинників або поверхнево-активних речовин і є стабільними при кімнатній температурі протягом тривалих періодів часу.
Description
Опис винаходу
Ця заявка, згідно з 35-м Кодексом законів США 5119(е), підтверджує пріоритет тимчасової заявки США 2 80/342,755, зареєстрованої 28.12.2001, опис якої включений в цю заявку у вигляді посилання у всій його повноті.
Винахід стосується препаратів водорозчинних проліків пропофолу на водній основі.
Належна доставка фармацевтичного препарату в організм пацієнта надзвичайно важлива для лікування будь-яких захворювань. Проте застосування багатьох клінічних лікарських засобів із відомими біоактивними властивостями обмежене їхньою дуже низькою водорозчинністю. Внаслідок низької водорозчинності багато 70 лікарських засобів часто доводиться виготовляти у фармацевтичних носіях, що виконують роль допоміжних розчинників, включаючи поверхнево-активні речовини. Було виявлено, що ці поверхнево-активні речовини викликають у людей тяжкі побічні ефекти, які обмежують клінічну безпечність цих лікарських засобів і, таким чином, можливість лікування кількох захворювань.
Пропофол (2,6-дізопропілфенол або ОІР) являє собою низькомолекулярне похідне фенолу, яке широко 72 застосовують у якості снодійного або седативного засобу для внутрішньовенного застосування у введенні і підтриманні наркозу або седативного ефекту у людей та тварин. Його корисні властивості у якості анестезуючого засобу включають: застосування внутрішньовенним шляхом, швидке настання і зняття наркозу, швидке виведення з організму і такий профіль побічних ефектів, що робить його переважним порівняно з іншими ін'єкційними анестезуючими засобами, такими як барбітурати.
Застосування ін'єкційних анестезуючих засобів взагалі, і, зокрема, пропофолу у введенні і підтриманні загального наркозу отримало широке визнання в області анестезії за останні 15 років. За науковими повідомленнями, внутрішньовенний наркоз пропофолом має декілька переваг перед попередніми способами, наприклад, більш прийнятне введення, оскільки пацієнтам не треба боятися масок, задушення або непереборного запаху летких анестезуючих засобів; швидке і прогнозоване відновлення після анестезії; с простота регулювання глибини анестезії шляхом регулювання внутрішньовенної дози пропофолу; знижена Ге) ймовірність виникнення негативних реакцій порівняно з інгаляційними анестетиками; а також знижена дисфорія, нудота і блювання після виходу з наркозу (Раайеїа М.Г., Іпігодисіоп, Нізіогу апа ОемеІортепі, іп: Радпієїа
МІ. (Еа.) Ед., Тоїа! Іпігамепоиз Апезіпезіа, Вибегмогій Неіпетапп, Охіога 2000).
На додаток до седативної і анестезуючої дії пропофол має ряд інших властивостей, корисних для с біологічного і медичного застосування. Наприклад, описана його протиблювотна дія |МеСоПт УС еї аї., ав
Апевзіпезіа 43 (1988) 239), протиепілептична дія (Спімеге С. К., Іацгіе Р. 5., Апевіпезіа 45 (1990) 995) і протизудна дія (Вогдеаї еї аі., Апевзіпезіоюду 76 (1992) 510)Ї. Протиблювотна і протизудна дія звичайно со проявляються при субгіпнотичних дозах, тобто, при дозах, що зумовлюють нижчі концентрації пропофолу у Ге) плазмі, ніж потрібні для седативного ефекту або для наркозу. З іншого боку, протиепілептична дія 3о спостерігається в широкому діапазоні концентрацій у плазмі (Вогдеаї еї аї., Апезіпезіоїюду 80 (1994) 6421. в
Крім того, було зроблене припущення, що пропофол, завдяки його протиокислювальним властивостям у біологічних системах, може бути корисним у лікуванні запальних захворювань, зокрема, запальних захворювань з респіраторним компонентом, і у лікуванні нейронних ушкоджень, пов'язаних з нейродегенерацією або травмою. «Ф
Вважається, що такі захворювання пов'язані з виробленням видів бактерій, що реагують з киснем, і тому вони З піддаються лікуванню антиоксидантами |див., наприклад, патент США 6,254,853, Непаїег еї а/.). с Пропофол звичайно виготовляють для клінічного застосування у вигляді масляної емульсії у воді. Препарат з» має обмежений термін придатності і виявив схильність до бактеріального або грибкового забруднення, що зумовлює випадки пост-хірургічних інфекцій (Веппей 5. М. ей аІ., М Епа. У Мей 333 (1995) 147). Внаслідок густо-білого кольору препарату бактеріальне або грибкове забруднення не може бути виявлене простим візуальним оглядом ампули. і Пропофол не тільки має низьку водорозчинність, але також викликає біль на ділянці ін'єкції, який часто
Ге») доводиться полегшувати за допомогою місцевих анестетиків (Ооїїп 5. 9У., ЮОгидв апа РІагтасоіоду, іп: М.
Раадтеїа, Еа., Тоїа! Іпігамепоцз Апевзіпезіа, Вийепгмопй Неіпетапп, Охіога 20001. Внаслідок його виготовлення бо у складі ліпідної емульсії, його внутрішньовенне застосування також пов'язане з небажаною ав! 20 гіпертригліцеридемією у пацієнтів, особливо у пацієнтів, що отримували довготривале вливання |Биоп В. і
Зогкіп Е. М., Огидз 50 (1995) 636)|. Препарат у вигляді ліпідної емульсії також створює труднощі для його із спільного застосування з іншими внутрішньовенними лікарськими засобами. Будь-які фізичні зміни препарату, наприклад, зміна розміру ліпідної краплі, може привести до змін у фармакологічних властивостях лікарського засобу і викликати побічні ефекти, такі як емболія легенів. 29 Також при застосуванні пропофолу для анестезії описана значна кількість випадків асфіксії, що є,
ГФ) очевидно, залежною від дози, швидкості ін'єкції і премедикації |(Кемев5, 9У.., Сіавзв, Р.5.А., І ирагеКу 0.А,., 7 Моп-рагріїшгаєе Іпігамепоиз Апевзіпеїйісв. Іп: К.О. МіМПег еї аї.,, Еаз, Апезійпезіа. Б Ба. Спигспії Іміпдзюпе,
РПйадеї!рпіа, 2000). Респіраторних наслідків застосування таких доз пропофолу, що викликають наркоз, включаючи зниження дихального об'єму і асфіксію, зазнають до 8395 пацієнтів (Вгузоп еї а!., Огидзв 50 (1995) аї бо 5201. Відомо також, що дози пропофолу, які викликають наркоз, спричиняють помітний гіпотензивний ефект, що є залежним від дози і концентрації в плазмі (Кемез еї аї., вище). Гіпотензія, пов'язана з піковими рівнями в плазмі пропофолу після швидкої ін'єкції ударної дози, іноді потребує застосування керованих інфузійних насосів або розділення ударної дози наркозу на декілька менших поступово зростаючих доз. Крім того, короткий період несвідомості, зумовлений ударними дозами наркозу, робить пропофол придатним лише для коротких бо медичних операцій. На підставі усіх цих причин, пропофол для введення і/або підтримання наркозу звичайно повинен використовуватися у специфічному для кожного конкретного пацієнта режимі під наглядом анестезіолога, і лікарі-неанестезіологи часто вважають його непридатним для амбулаторного застосування.
На додаток до застосування у введенні і підтриманні наркозу, пропофол успішно використовують у якості седативного засобу разом із місцевою або регіонарною анестезією у свідомих пацієнтів. Його седативні властивості також використовують у діагностичних операціях, що є дискомфортними для свідомих пацієнтів, наприклад, при колоноскопії або при візуалізуючих процедурах. Пропофол використовують у якості седативного засобу для дітей, яких піддають діагностичним візуалізуючим процедурам або променевій терапії. Одна з нещодавніх розробок стосується такого застосування пропофолу для отримання седативного ефекту, що /о регулюється пацієнтом. Пацієнти віддають перевагу цій методиці, і вона є ефективним способом надання седативної дії, застосовуваного анестезіологом.
Порівняно із седативними засобами, що широко застосовуються, такими як мідазолам або інші, пропофол забезпечує подібний або кращий седативний ефект, що визначають шляхом оцінки якості седативного ефекту іабо проміжку часу, коли пацієнти зазнавали необхідних рівнів седативного ефекту |див. шоп В. апа Зогкіп 7/5 Е. М., Огидзв 50 (1995) 636). Швидше відновлення і подібна або менша амнезія, пов'язана з пропофолом, роблять його привабливою альтернативою іншим седативним засобам, особливо для пацієнтів, що потребують лише короткого седативного ефекту. Проте, внаслідок можливості гіперліпідемії, пов'язаної з препаратами пропофолу, що застосовуються на цей час, а також розвитку звикання до його седативних ефектів, корисність пропофолу для пацієнтів, що потребують більш тривалого ефекту, не так добре визначена. На підставі усіх цих причин, існує клінічна необхідність у водних, стабільних препаратах безпечних седативних або снодійних засобів, застосовуваних шляхом ін'єкцій або вливань.
Отримання водорозчинних і стабільних проліків пропофолу, описане у патенті США 6,204,257 егейа еї аї., дає можливість пристосувати їх для вирішення описаних вище проблем і дослідити фармацевтичні переваги водних проліків пропофолу при наданні і підтриманні седативного ефекту і наркозу у пацієнтів. Проліки за сч ов винаходом відрізняються від пропофолу тим, що 1-гідроксигрупу пропофолу замінюють групою фосфонооксиметильного ефіру: Щ і) 5 ге
Вк | як. де д щ р СЕР: см зо рух р, о
Ве пе й. ї ва со о
Ша ї-
Лропофої: Ттехенті ння
Кен ИШЩЬ Я в) дак оце (л-- Водень, іон лужного метану або мін) З с Не вдаючись в теорію, можна зробити припущення, що проліки зазнають гідролізу під дією лужних фосфатаз :з» поверхні ендотеліальних клітин з вивільненням пропофолу.
На цей час пропофол виготовляють у вигляді масляної емульсії у воді. Наприклад, у патенті США 6,177 477
Сеогоде еї а. описана стерильна фармацевтична композиція пропофолу для парентерального застосування, що -1 395 являє собою масляну емульсію у воді, в якій пропофол розчинений у розчиннику, що не змішується з водою, і емульгований у воді, яка містить трометамін у якості консерванта. За описом, консервант присутній у (о) кількості, достатній для запобігання значного росту мікроорганізмів щонайменше 24 години у випадку со зовнішнього забруднення. Оскільки пропофол має форму емульсії, важко і небезпечно додавати у цей склад інші засоби, тому що зміна фізичних параметрів препарату, наприклад, збільшення розміру масляної краплі, може (ав) 50 привести до емболії легенів або інших ускладнень. "з Бажано розробити стабільний при кімнатній температурі препарат водорозчинних проліків пропофолу на водній основі, зокрема, препарат, що не потребує використання потенційно токсичних допоміжних розчинників або поверхнево-активних речовин.
Винахід стосується фармацевтичних препаратів водорозчинних проліків пропофолу на водній основі. Такий 59 фармацевтичний препарат містить у водному носії терапевтично ефективну кількість сполуки, представленої
ГФ) формулою |: іме) 60 б5
М х м зе о бу юн ше де кожний 7 незалежно один від одного вибирають з групи, що включає водень, іон лужного металу і амін, а 7/5 також ефективну кількість антиоксиданта. Фармацевтичний препарат також може містити інші компоненти, такі як модифікатор тонічності і/або буфер.
Відповідно до іншого варіанту здійснення винаходу, препарат на водній основі містить ефективну кількість сполуки Формули І, антиоксиданта і, можливо, буфера. Кількість сполуки Формули І, присутня у препараті, така, що його тонічність, тобто, осмотичний тиск, по суті є таким самим, як у нормальних фізіологічних рідинах.
Переважні препарати за винаходом, зокрема, є найбільш придатними для внутрішньовенних ін'єкцій.
Препарати переважно є буферизованими до рнН, придатної для мінімізації розкладення проліків при зберіганні.
Препарати можуть бути виготовлені без використання шкідливих допоміжних розчинників або поверхнево-активних речовин і є стабільними при кімнатній температурі протягом тривалих періодів часу.
Фармацевтичні препарати за винаходом містять у водному носії терапевтично ефективну кількість сч ов ВОоДдОорозчинних проліків, представлених формулою І: о о; та чих т "хк о: се
Зо о (ее) (Се) і - де кожний 7 незалежно один від одного вибирають з групи, що включає водень, іон лужного металу і амін, а також ефективну кількість антиоксиданта. Препарати на водній основі також можуть містити інші компоненти, « такі як модифікатор тонічності і/або буфер. з й й й -
Способи синтезу похідних Формули І описані у патенті США 6,204,257 ВІ, опис якого включений в цю заявку у с вигляді посилання у всій його повноті Типовим прикладом сполуки Формули | є :з» О-фосфонооксиметил-пропофол, структура якого показана нижче: -І о
Ф
--3- со - то а
ГІ
(«в)
Ко) й й й Но й й й й 5,
Відносна кількість проліків у препараті може варіюватися у широкому діапазоні у залежності від
ГФ) різноманітних факторів, включаючи, але не тільки, особливі властивості проліків, біосактивність батьківського 7 лікарського засобу для лікування конкретного захворювання і від наміченого режиму застосування. Відносна кількість проліків у препараті найчастіше складає від -0,5 до -2095 (ваг./об.), звичайно від -1 до -10905. во Будь-який фармацевтично прийнятний водний носій, такий як вода достатньо високої чистоти, може бути використаний у препаратах за винаходом.
Антиоксидант інгібує або знижує окислювальне розкладення проліків на сполуки з низькою водорозчинністю.
За припущеннями, проліки перетворюються на БІР шляхом водного гідролізу або фенментативних процесів у крові. ОСІР, у свою чергу, перетворюється на споріднені сполуки хінон і гідрохінон шляхом окислювального в процесу. Усі три речовини - ОІР, хінон, і гідрохінон - мають низьку водорозчинність. Бажано мінімізувати утворення або присутність сполук із низькою водорозчинністю у препараті на водній основі, оскільки навіть при низьких концентраціях ці сполуки надають розчину жовтого кольору. З часом розчин стає мутним, і зрештою утворюються частинки.
Антиоксидант повинен бути присутній щонайменше у мінімальній кількості, яка забезпечує деяке зниження окислювального розкладення водорозчинних проліків. Конкретна максимальна концентрація не передбачена.
Концентрація антиоксиданта у водному препараті найчастіше складає від 70,1 до «1905 (ваг/об.). Під час виробництва через розчин може пропускатися азот для зниження рівня кисню, розчиненого у препараті, що також забезпечує захист проти окислювального розкладення.
У препаратах за винаходом можуть бути використані різноманітні антиоксиданти. Конкретний антиоксидант /0 може бути вибраний відповідно до конкретних проліків, присутніх у препараті. Необмежуючі приклади антиоксидантів включають монотіогліцерин, глютатіон, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, метабісульфіт натрію і сульфіт натрію. ЕДТА (етилендіамінтетраоцтова кислота), комплексон металів, забезпечує захист від каталітичного оксидування фенолів.
Оскільки переважні препарати призначені для парентерального застосування, бажано виготовляти розчини /5 таким чином, щоб їх тонічність, тобто, осмотичний тиск, був по суті таким самим, як у нормальних фізіологічних рідинах, щоб уникнути здуття після введення або швидкого поглинання композиції внаслідок різниці концентрацій іонів у композиції і у фізіологічних рідинах. Якщо необхідно, може бути введений модифікатор тонічності у придатній кількості, яка може бути визначена досвідченим фахівцем на основі дослідів за стандартними методиками. У випадку застосування модифікатора тонічності його кількість складає від 70,1 до 2071 (ваг/об.). Конкретний модифікатор тонічності не є вирішальним фактором у цьому винаході. Необмежуючі приклади придатних модифікаторів тонічності включають хлорид натрію, гліцерин, борну кислоту, хлорид кальцію, декстрозу і хлорид калію. рН препарату переважно підтримують на рівні, що забезпечує довготривалу стабільність препарату при кімнатній температурі. У більшості випадків придатна рН складає від «7 до «10, переважно щонайменше близько сч ов 8,5. Розчин може бути буферизований із використанням стандартного буфера, ефективного у діапазоні рН 7-10, наприклад, карбонатного, фосфатного, боратного або гліцинового. Один з переважних буферів являє собою і) трометамін (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол), відомий як ТКІ5. Кількість буфера, необхідна у цьому випадку, складає від «10 до «25мМмоль.
Препарат може містити й інші компоненти. Наприклад, у випадку багатодозної пляшечки препарат може с зо Містити консервант, такий як бензиловий спирт. Препарат також може містити допоміжні розчинники, такі як поліетиленгліколь (РЕС 200, РЕС 400), пропіленгліколь і/або етанол. Концентрації допоміжних розчинників о можуть варіюватися у широкому діапазоні, найчастіше від О до 52090. со
Препарати за винаходом можуть бути застосовані будь-яким придатним шляхом. Препарат для внутрішньовенних ін'єкцій можуть випускатися, наприклад, у скляних пляшечках, заздалегідь заповнених ісе) з5 Шприцах або в ампулах. Препарати можуть вводитися за допомогою стандартних розчинів розріджувачів для ча внутрішньовенних ін'єкцій, наприклад, ОБМУ, нормального сольового розчину або лактованого розчину Рінгера.
Придатні дози можуть бути визначені у залежності від таких факторів, як особливі властивості проліків і тип захворювання, що підлягає лікуванню. Дози можуть складати, наприклад, від 70,1 до «1ООмг/кг ваги тіла або від 75 до 500мг/мл. Фахівцям буде зрозуміло, що при визначенні дози повинні бути враховані численні фактори, «
Які можуть впливати на дію лікарського засобу, включаючи вік, стать, режим харчування і фізичний стан пацієнта. з с При застосуванні проліків пропофолу досвідчений анестезіолог зможе без додаткових досліджень скласти
Й відповідну лікувальну схему для застосування препарату за цим винаходом. Дозування, спосіб і розклад а застосування не мають обмежень і будуть варіюватися відповідно до конкретних показань. Препарат може бути застосований парентерально. Доза може складати, наприклад, від 70,5 до «1Омг/кг при введенні згідно з методиками введення загального наркозу або підтримання загального наркозу. В альтернативі, препарат може -І бути застосований шляхом парентерального вливання, а доза може складати, наприклад, від "2мкг/кг/хвилину до 8О0Омкг/кг/хвилину при введенні згідно з методиками підтримання загального наркозу, надання і підтримання
Ме, седативного ефекту при МАС (контрольованій анестезії) або надання і підтримання седативного ефекту в ІС ( у
Го! відділеннях інтенсивної терапії).
Приклади о Наступні приклади наведені лише для ілюстрації винаходу і не повинні розглядатися як обмежуючі область
Із винаходу, описану тут.
Приклад 1
Цей приклад ілюструє отримання 295 розчину О-фосфонооксиметил-пропофолу, водорозчинних проліків в пропофолу. Препарат на водній основі має склад, представлений нижче у Таблиці 1. о ю 5 65 Хлорид натрію (28г) додали до 7л води і перемішували до розчинення. Потім додали при перемішуванні ТКІ5 (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол) (2Оммоль). Через розчин пропустили газоподібний азот. Тоді додали при перемішуванні монотіогліцерин (35г). Додали О-фосфонооксиметил-пропофол (140г) і перемішували розчин до його розчинення. Розчин профільтрували і розлили по пляшечках.
Приклад 2
Цей приклад ілюструє отримання 495 розчину О-фосфонооксиметил-пропофолу. Препарат на водній основі має склад, наведений нижче у Таблиці 2. й
ТАКІ (20ммоль) додали до 7л води при перемішуванні. Тоді через розчин пропустили газоподібний азот. Тоді додали при перемішуванні монотіогліцерин (17,5г). Додали О-фосфонооксиметил пропофол (280г) і перемішували розчин до його розчинення. Розчин профільтрували і розлили по пляшечках.
Приклад З
Цей приклад ілюструє отримання 295 розчину О-фосфонооксиметил-пропофолу зі складом, наведеним нижче 2о У Таблиці 3. ся о
Хлорид натрію (28г) додали до 7л води і перемішували до розчинення. Потім додали при перемішуванні сч карбонатний буфер (2О0ммоль). Тоді через розчин пропустили газоподібний азот. Додали при перемішуванні «23 монотіогліцерин (35г). Додали О-фосфонооксиметил-пропофол (140г) і перемішували розчин до його розчинення. Розчин профільтрували і розлили по пляшечках. со
Приклад 4 (се)
Цей приклад ілюструє отримання небуферизованого 295 розчину О-фосфонооксиметил-пропофолу зі складом, наведеним нижче у Таблиці 4. - « - о с- :»
Хлорид натрію (28г) додали до 7/л води і перемішували до розчинення. Тоді через розчин пропустили газоподібний азот. Додали при перемішуванні монотіогліцерин (35г). Додали О-фосфонооксиметил-пропофол (140г) і перемішували розчин до його розчинення. Розчин профільтрували і розлили по пляшечках.
Ге») Приклад 5
Цей приклад ілюструє отримання 295 розчину О-фосфонооксиметил-пропофолу з використанням 0,190 со сульфіту натрію у якості антиоксиданта. Препарат на водній основі має склад, наведений нижче у Таблиці 5. о 50 їз зв о ю
Хлорид натрію (28г) додали до 7л води і перемішували до розчинення. Потім додали при перемішуванні ТКІ5 60 (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол) (2Оммоль). Тоді через розчин пропустили газоподібний азот. Додали при перемішуванні сульфіт натрію (7г). Додали О-фосфонооксиметил-пропофол (140г) перемішували розчин до його розчинення. Розчин профільтрували і розлили по пляшечках.
Хоча були описані і проілюстровані лише окремі варіанти здійснення винаходу, слід розуміти, що цей винахід не обмежений ними, оскільки фахівцям буде очевидна можливість проведення різноманітних бо модифікацій. Ця заявка включає всі модифікації у межах області винаходу, описаної у формулі винаходу.
Claims (9)
1. Фармацевтичний препарат, який містить у водному носії: () терапевтично ефективну кількість сполуки, представленої формулою о , ри ох М С-яь о де кожний 7 незалежно один від одного вибирають з групи, що включає водень, іон лужного металу і амін, і (і) ефективну кількість антиоксиданта.
2. Препарат за п. 1, де антиоксидант вибирають з групи, що включає монотіогліцерин, глютатіон, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію і ЕОТА.
3. Препарат за п. 2, де концентрація антиоксиданта становить від - 01 до «195 (ваг./об.).
4. Препарат за п. 1, що додатково містить модифікатор тонічності.
5. Препарат за п. 4, де модифікатор тонічності вибирають з групи, що включає хлорид натрію, гліцерин, борну кислоту, хлорид кальцію, декстрозу і хлорид калію. Га
6. Препарат за п. 5, де концентрація модифікатора тонічності становить від - 01 до «1955 (ваг./об.). о
7. Препарат за п. 1, що додатково містить буфер.
8. Препарат за п. 7, де буфер являє собою 2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол.
9. Фармацевтичний препарат, який містить у водному носії: (І) терапевтично ефективну кількість О-фосфонооксиметил-пропофолу; с (ї) від -01 до -15 (ваг./об.) антиоксиданта, вибраного з групи, що включає монотіогліцерин, глютатіон, о лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію і ЕОТА; і со (її) від -01 до -195 (ваг./об.) модифікатора тонічності, вибраного з групи, що включає хлорид натрію, гліцерин, борну кислоту, хлорид кальцію, декстрозу і хлорид калію. і і - Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 9, 15.09.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. « -
с . и? -І (22) (ее) о 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34275501P | 2001-12-28 | 2001-12-28 | |
| PCT/US2002/041468 WO2003057153A2 (en) | 2001-12-28 | 2002-12-26 | Aqueous based pharmaceutical formulations of water-soluble prodrugs of propofol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76802C2 true UA76802C2 (uk) | 2006-09-15 |
Family
ID=23343142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040604686A UA76802C2 (uk) | 2001-12-28 | 2002-12-26 | Фармацевтичний препарат водорозчинних проліків пропофолу на водній основі (варіанти) |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050042280A1 (uk) |
| EP (1) | EP1458355B1 (uk) |
| JP (2) | JP2005517679A (uk) |
| KR (2) | KR20100112632A (uk) |
| CN (1) | CN1329036C (uk) |
| AT (1) | ATE430571T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002364238B2 (uk) |
| BR (1) | BR0215303A (uk) |
| CA (1) | CA2470500C (uk) |
| DE (1) | DE60232271D1 (uk) |
| ES (1) | ES2325918T3 (uk) |
| HU (1) | HU229293B1 (uk) |
| IL (3) | IL162692A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA04006325A (uk) |
| NO (1) | NO334424B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ533536A (uk) |
| PL (1) | PL205271B1 (uk) |
| RU (1) | RU2316317C2 (uk) |
| UA (1) | UA76802C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003057153A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200404616B (uk) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010115869A1 (en) | 2009-04-03 | 2010-10-14 | Seps Pharma N.V. | Propofol phosphonyl derivatives, synthesis, and use in long acting formulations |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7250412B2 (en) | 2003-10-24 | 2007-07-31 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | PH sensitive prodrugs of 2,6-Diisopropylphenol |
| US7589239B2 (en) | 2005-09-02 | 2009-09-15 | Auspex Pharmaceuticals | Therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders |
| KR20090059136A (ko) * | 2006-10-05 | 2009-06-10 | 에이자이 코포레이션 오브 노쓰아메리카 | 프로포폴의 수용성 프로드럭의 수성 약제학적 제제 |
| MY147215A (en) | 2007-05-09 | 2012-11-14 | Pharmacofore Inc | Therapeutic compunds |
| CN101715437B (zh) | 2007-05-09 | 2013-06-12 | 特色疗法股份有限公司 | 立体异构异丙酚治疗性化合物 |
| US20090098209A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-16 | University Of Kansas | Pharmaceutical compositions containing water-soluble derivatives of propofol and methods of administering same via pulmonary administration |
| UY34072A (es) | 2011-05-17 | 2013-01-03 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de indol |
| CN110063947A (zh) * | 2018-01-24 | 2019-07-30 | 四川海思科制药有限公司 | 苯酚衍生物用于制备麻醉药物中的用途 |
| US11439653B1 (en) | 2021-03-30 | 2022-09-13 | Epalex Corporation | Fospropofol formulations |
| US11478490B1 (en) | 2021-03-30 | 2022-10-25 | Epalex Corporation | Fospropofol formulations |
| US11628178B2 (en) | 2019-03-26 | 2023-04-18 | Epalex Corporation | Fospropofol methods and compositions |
| US11547714B2 (en) | 2020-02-05 | 2023-01-10 | Epalex Corporation | Fospropofol salts, methods and compositions |
| JP7608179B2 (ja) * | 2021-01-12 | 2025-01-06 | 日本光電工業株式会社 | 生体情報処理装置、生体情報処理方法、プログラム及び記憶媒体 |
| CN114129578A (zh) * | 2021-09-28 | 2022-03-04 | 瑞普（天津）生物药业有限公司 | 甲磷丙泊酚钠在制备宠物麻醉、镇静药物中的应用 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2829151A (en) * | 1952-11-03 | 1958-04-01 | Dow Chemical Co | Chlorotoloxy-ethyl phosphates |
| US3271314A (en) * | 1958-12-04 | 1966-09-06 | Ethyl Corp | 2, 6-diisopropylphenol |
| GB1146173A (en) * | 1966-06-18 | 1969-03-19 | Geigy Uk Ltd | Production of triaryl phosphates |
| US3723578A (en) * | 1970-10-13 | 1973-03-27 | Gaf Corp | Phosphate esters of ethers of thiol substituted phenols |
| GB1472793A (en) * | 1974-03-28 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US4171272A (en) * | 1977-12-02 | 1979-10-16 | Fmc Corporation | Turbine lubricant |
| FR2601259B1 (fr) * | 1986-07-11 | 1990-06-22 | Rhone Poulenc Chimie | Nouvelles compositions tensio-actives a base d'esters phosphoriques leur procede de preparation et leur application a la formulation de matieres actives. |
| MY103951A (en) * | 1988-01-12 | 1993-10-30 | Kao Corp | Detergent composition |
| US5091211A (en) * | 1989-08-17 | 1992-02-25 | Lord Corporation | Coating method utilizing phosphoric acid esters |
| EP0416232B1 (en) * | 1989-08-21 | 1995-08-16 | American Cyanamid Company | Stable injectable pharmaceutical formulation for folic acid and leucovorin salts and method |
| US5110503A (en) * | 1990-05-15 | 1992-05-05 | Elliot Cohen | Demulsifying |
| AU660918B2 (en) * | 1990-10-17 | 1995-07-13 | Arysta Lifescience Corporation | Method and composition for enhancing uptake and transport of bioactive agents in plants |
| AU679475B2 (en) * | 1992-12-11 | 1997-07-03 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic compounds with pharmaceutical activity |
| US5646176A (en) * | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| KR960008645B1 (ko) * | 1993-09-08 | 1996-06-28 | 동국제약 주식회사 | 오르토-이소프로필화 페놀 유도체의 제조방법 |
| US5731356A (en) * | 1994-03-22 | 1998-03-24 | Zeneca Limited | Pharmaceutical compositions of propofol and edetate |
| GB9405593D0 (en) * | 1994-03-22 | 1994-05-11 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| IT1270093B (it) * | 1994-09-28 | 1997-04-28 | Zambon Spa | Processo per la purificazione di 2,6-diisopropilfenolo |
| US5804682A (en) * | 1995-11-29 | 1998-09-08 | Henkel Corporation | Aqueous dispersions of polyamides |
| US5637625A (en) * | 1996-03-19 | 1997-06-10 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Propofol microdroplet formulations |
| US5723538A (en) * | 1996-06-14 | 1998-03-03 | Henkel Corporation | Aqueous dispersions of polyamides |
| US5746973A (en) * | 1996-07-10 | 1998-05-05 | Naraghi; Ali | Method for reducing odorant depletion |
| US6254853B1 (en) * | 1998-05-08 | 2001-07-03 | Vyrex Corporation | Water soluble pro-drugs of propofol |
| US6204257B1 (en) * | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
| US6177477B1 (en) * | 1999-03-24 | 2001-01-23 | American Home Products Corporation | Propofol formulation containing TRIS |
| TR200401436T4 (tr) * | 2000-02-04 | 2004-07-21 | Eli Lilly And Company | Monotiyogliserol, L-sistem veya tiyoglikolik asitle birlikte pemetrexed içeren farmasötik bileşim |
| EP1289518A2 (en) * | 2000-05-25 | 2003-03-12 | AstraZeneca AB | Pharmaceutical composition comprising a free-radical scavenging sedative agent and a metal ion chelating agent |
| IN187686B (uk) * | 2000-06-21 | 2002-06-08 | Bharat Serums & Vaccines Ltd | |
| US6362234B1 (en) * | 2000-08-15 | 2002-03-26 | Vyrex Corporation | Water-soluble prodrugs of propofol for treatment of migrane |
| US7034013B2 (en) * | 2001-03-20 | 2006-04-25 | Cydex, Inc. | Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin |
-
2002
- 2002-12-26 NZ NZ533536A patent/NZ533536A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 AT AT02799315T patent/ATE430571T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 HU HU0500439A patent/HU229293B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 DE DE60232271T patent/DE60232271D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-26 UA UA20040604686A patent/UA76802C2/uk unknown
- 2002-12-26 MX MXPA04006325A patent/MXPA04006325A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-26 CN CNB028259955A patent/CN1329036C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-26 US US10/498,801 patent/US20050042280A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-26 EP EP02799315A patent/EP1458355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-26 CA CA2470500A patent/CA2470500C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-26 AU AU2002364238A patent/AU2002364238B2/en not_active Ceased
- 2002-12-26 BR BR0215303-3A patent/BR0215303A/pt active Search and Examination
- 2002-12-26 KR KR1020107018913A patent/KR20100112632A/ko not_active Ceased
- 2002-12-26 JP JP2003557512A patent/JP2005517679A/ja not_active Withdrawn
- 2002-12-26 ES ES02799315T patent/ES2325918T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-26 PL PL372324A patent/PL205271B1/pl unknown
- 2002-12-26 KR KR10-2004-7009936A patent/KR20040080444A/ko not_active Ceased
- 2002-12-26 WO PCT/US2002/041468 patent/WO2003057153A2/en not_active Ceased
- 2002-12-26 IL IL16269202A patent/IL162692A0/xx active IP Right Grant
- 2002-12-26 RU RU2004119056/15A patent/RU2316317C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-10 ZA ZA2004/04616A patent/ZA200404616B/en unknown
- 2004-06-14 NO NO20042459A patent/NO334424B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-06-23 IL IL162692A patent/IL162692A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-06-23 JP JP2010142118A patent/JP2010235622A/ja active Pending
- 2010-10-14 IL IL208697A patent/IL208697A0/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010115869A1 (en) | 2009-04-03 | 2010-10-14 | Seps Pharma N.V. | Propofol phosphonyl derivatives, synthesis, and use in long acting formulations |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010235622A (ja) | プロポフォールの水溶性プロドラッグの水ベースの薬学的製剤 | |
| CA2480881C (en) | Pharmaceutical compositions containing water-soluble prodrugs of propofol and methods of administering same | |
| HUT77358A (hu) | Propofolt és etilén-diamin-tetraecetsav-származékot tartalmazó "olaj a vízben" emulziók | |
| KR20090059136A (ko) | 프로포폴의 수용성 프로드럭의 수성 약제학적 제제 | |
| ES2232195T3 (es) | Solucion parenteral de propofol (2,6-diisopropilfenol) y 2,5-di-o-metil-1,4;3,6-dianhidro-d-glucitol como solvente. | |
| WO2005077376A1 (en) | A stable parental formulation of levomepromazine and a method for stabilizing said formulation | |
| HK1069976B (en) | Aqueous based pharmaceutical formulations of water-soluble prodrugs of propofol |