UA77301C2 - Tetrahydro-naphthalene derivatives - Google Patents

Tetrahydro-naphthalene derivatives Download PDF

Info

Publication number
UA77301C2
UA77301C2 UA20041210079A UA20041210079A UA77301C2 UA 77301 C2 UA77301 C2 UA 77301C2 UA 20041210079 A UA20041210079 A UA 20041210079A UA 20041210079 A UA20041210079 A UA 20041210079A UA 77301 C2 UA77301 C2 UA 77301C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
still
hydroxy
tetrahydro
urea
naphthalenyl
Prior art date
Application number
UA20041210079A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Priority claimed from PCT/EP2003/004395 external-priority patent/WO2003095420A1/en
Publication of UA77301C2 publication Critical patent/UA77301C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується похідних гідрокситетрагідронафталінілсечовини, які є корисними як 2 активний інгредієнт фармацевтичних рецептур. Похідні гідрокситетрагідронафталінілсечовини представленого винаходу мають активність антагоністів ванілоїдного рецептору (ВР) і можуть бути використані для профілактики і лікування захворювань обумовлених активністю ВР, зокрема, для лікування неутримання сечі, надактивного сечового міхура, хронічного болю, нейропатичного болю, післяопераційного болю, білю при ревматоїдному артриті, невралгіїії, нейропатії, алгезії пошкодження нерву, ішемії, нейродегенерації, інсульту, нетримання 70 уабо запальних розладів, таких як астма і хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ).
Нетримання сечі (НС) є мимовільною втратою сечі. Неутримання сечі (НУС) є одним з більшості загальних типів НС разом з із стресовим нетримання сечі (СНО), яке зазвичай виникає внаслідок розладів механізму закривання уретри. НУС часто обумовлено нейрологічними розладами або захворюваннями, що призводять до нейрональних пошкоджень, такими як деменція, хвороба Паркінсона, розсіяний склероз, інсульт і діабет, хоча 12 часто зустрічаються особи у яких відсутні такі розлади. Однією із звичайних причин НУС є надактивний сечовий міхур (НАСМ), який є медичним станом, що відноситься до симптомів частоти і поклику, що походять від ненормального стискання і нестабільності детрузорного м'язу.
На сьогоднішній день на ринку існує ряд лікарських засобів для лікування нетримання сечі і головним чином для лікування НУС. Терапія НАСМ сфокусована на лікарських засобах, що діють на периферичні нервові механізми контролювання або на лікарських засобах, що діють безпосередньо на скорочення гладкого м'язу детрузору сечового міхура, з основним акцентом на розвиток антихолінергічних агентів. Ці агенти можуть інгібувати парасимпатичні нерви, які контролюють випорожнення сечового міхура або можуть викликати безпосередню спазмолітичну дію на м'яз детрузору сечового міхура. Це призводить до зменшення внутрішньоміхурового тиску, збільшення місткості і зменшення частоти скорочень сечового міхура. с
Пероральноактивні антихолінергічні лікарські засоби, такі як пропантелін (ПроБантин), тартрат толтеродину Ге) (Детрол) і оксибутинін (Дитропан) є найбільш часто призначаємими лікарськими засобами. Однак, їх найбільш серйозним недоліком є неприйнятні побічні ефекти, такі як сухість у роті, розлади зору, запор і розлади центральної нервової системи. Ці побічні ефекти призводять до зменшення задоволення від використання.
Сухість у роті відповідає за 7095 незадоволень при використанні оксибутиніну. Неадекватність існуючої терапії -- розкриває потребу у нових, ефективних, безпечних, пероральнодоступних лікарських засобах, що мають менші «З побічні ефекти.
Ванілоїдні сполуки характеризуються присутністю ванілільної групи або функціонально еквівалентної групи. о
Прикладами декількох ванілоїдних сполук або модуляторів ванілоїдних рецепторів є ванілін ча (4-гідрокси-З3-метоксибензальдегід), гваякол (2-метоксифенол), зінгерон 3о (4-(4-гідрокси-3-метоксифеніл)-2-бутанон), евгенол (2-метокси4-(2-пропеніл)фенол) і капсаіцин в (8-метил-М-ваніліл-б-ноненамід).
Серед іншого, капсаіцин, основний гострий інгредієнт в "гарячому" чилійському перці, є специфічним нейротоксином, що десенсибілізує С-відростки аферентних нейронів. Капсаіцин взаємодіє з ванілоїдними « рецепторами (ВР), які переважно експресуються на клітинах дорсальних коренів ганглію (ДКГ) або нервових З 70 закінченнях аферентних сенсорних волокон, що включають С-відростки нервових закінчень |Готіпада М, с Сагегіпа МУ, МаІтрегд АВ, Козеп ТА, сіре Н, 5Кіппег К, Каштапп ВЕ, Вазрашт АЇїЇ, Ошіз 0: Те сіопейд
Із» сарзаісіп гесеріог іпіедгаез тиШріе раіп-ргодисіпуо віти. Меийгоп. 21:531-543, 1998). ВРІ рецептор був нещодавно клонований |Саїегіпа Му, Зспитаспег МА, Тотіпада М, Козеп ТА, Іеміпе 90, Ушіив 0: Майшге 389:816-824, (1997)| і ідентифікований як неселективний катіонний канал з шістьма трансмембранними доменами, що є структурно подібними до родини каналів ТКР (рецептору короткочасного потенціалу). і Зв'язування капсаіцину з ВР1 дозволяється іонами натрію, кальцію і можливо калію до зниження їх градієнтів -І концентрації, що призводить до початкової деполяризації і вивільнення нейротрансмітерів з нервових закінчень.
ВРІ тому може розглядатись як молекулярний інтегратор хімічного і фізичного стимулювання, що викликає о нейрональні сигнали при патологічних станах або захворюваннях. ав! 20 У надлишку існують безпосередні і небезпосередні докази, які показують взаємозв'язок між активністю ВРІ і захворюваннями, такими як біль, ішемія і запалення (наприклад, МУО 99/00115 і 00/50387). Крім того, було та показано, що ВР1 перетворює рефлексні сигнали, що викликаються в надактивному сечовому міхурі шляхами, які мають пошкодження або є ненормальними спинномозковими рефлексними шляхами |Ое (сзгоаі МС: А пейгоіодісє разів ог: (Пе оомегасіїме Біаддег году 50 (бА Зиррі): 36-52, 1997). Десенсибілізація 29 аферентних нервів шляхом вичерпання нейротрасмітерів використовуючи агоністи ВР, такі як капсаіцин,
ГФ) показало одержання багатообіцяючих результатів при лікуванні розладів сечового міхура обумовлених пошкодження спинного мозку і розсіяним склерозом ((Мадді СА: ТПпегареціїс ройїепійаІ ої сарздаїсіп-ІїКе о тоіесцієв - Біцаіевз іп апітаів апа питапв. Ше Зсіепсев 51:1777-1781, 1992) і (ОеКідаєг ОЮ; Спапаігатапі М;.
Оаздиріа Р; МапРорре! Н; Ваен !/; РоумлЛег Су: Іпігамевіса! сарзаіїсіп аз а ігеайтепі їТог геїтасіогу дейгивог 60 НуреїтепПехіа: А ацаї! сепіег вішау мйп Іопд-гегт ТоПоуир. 9. Огої. 158:2087-2092,1997)|.
Очікується, що антагонізм ВР1 рецептору буде призводити до блокування вивільнення нейтротрансмітерів, що буде призводити до профілактики і лікування стану і захворювання обумовленого активністю ВР1.
Тому очікується, що антагоністи ВР1 рецептору можуть бути використані для профілактики і лікування стану і захворювання, що включає хронічний біль, нейропатичний біль, післяопераційний біль, біль при ревматоїдному бо артриті, невралгію, нейропатію, алгезію, пошкодження нерву, ішемію, нейродегенерацію, інсульт, нетримання,
запальні розлади, такі як астма і ХОЗЛ, нетримання сечі (НС), такі як поклик нетримання сечі (ПНО) і/або надактивний сечовий міхур.
МО 00/50387 описує сполуки, що мають активність ванілоїдного агоністу і представлені загальною формулою: пе
Ко зт: Щі - 70 й ся; кі т; Е т лвт, ж у Ж: их т Яд ке де я
Нд їй сБИДЬЯ не с Кегт кое сів де тн ІВ ок че
ШЕ; сина Же ВО ЕЕ
Ши ше щи а с І г з ау Я Ше: ї раду тота рн
З ЕМ в якій:
ХР є атомом кисні або сірки;
АР є -МНСОН»- або -СН»-;
ВЗ є заміщеним або незаміщеним С1-4 алкілом, або КУ СО-; де
В2! є алкілом з 1-18 атомами вуглецю, алкенілом з 2-18 атомами вуглецю або заміщеним або незаміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю;
РЕ? є воднем, алкілом з 1-6 атомами вуглецю, алкокси з 1-6 атомами вуглецю, галогеналкілом з 1-6 атомами сч ов Вуглецю або атомом галогену;
КЕ: є воднем, алкілом з 1-4 атомами вуглецю, аміноалкілом, моноестером дикислоти або А-алкілкислотою; і (8) зірочка 7" позначає хіральний атом вуглецю, і їх фбфармацевтично прийнятні солі.
МО 2000/61581 описує похідні аміну, що представлені загальною формулою:
Ге й -
Зо Ши с о
З с
Кисовой
Ех Я Я наго -
Б титй ке Не Соні вин г й. етері
Кі ж за І я пл цк В я т , « зва шрше ЖЕ о шояи в 0 Кві З с НІ Ніит п тт СЕП о щЖ ре гЄ З ! т 15 і Ж -
Бе ев 0 Й оон К-Т,
Нрея ж тей 7 те ЗА яку ач с ско нн дк чо всі ис Бу п де ця ПК че Ге ре и » ск: Я то же
Часи
І и - нин: КЕ
Ши. пе; ле "лава -І Вже -І Щ в якій о (КУ Е") представляють собою (Р, РЕ), (СЕ», Н) або (іРг, іРг) о 20 як агенти корисні при лікуванні діабету, гіперліпідемії, атеросклерозу і раку.
МО 00/75106 описує сполуки, що представлені загальною формулою: - скан м пса ай у
Яе ;
ГФ) тт ять че го аа бо жах
Е Ед я. й й чі
Не вже дона дк ДЕ ЕТ. 65 пр пд па М в якій 7 представляє
СЕ здикиві динь МИ ПИ т і таки реж: я В тт
Мк ї- ще т. ве мя х кіс ВЕ той
Я Я
- са
Кот о я и якої сок кс тя Я зи: х НИ жи вв ой зе - Й зе їжа; Щ!
В ВЕ: ї с їх де 290 є воднем, С..4» алкілом, Сз.я циклоалкілом або подібним, і КУ! є аміно-С. 6 алкілом, амінокарбоніл-С- 6 алкілом або гідроксиамінокарбоніл С..6 алкілом; і
ВО Її 1 незалежно вибирають з групи, що містить Н, С..6 алкіл, С4.6 алкілтіо, Сів алкокси, фтор, хлор, бром, йод і нітро; які є корисними агентами при лікуванні ММР-опосередкованих захворювань у ссавців.
МО 00/55152 описує сполуки, що представлені загальною формулою: с що (о) ої хх й зт : «м Вс вин з ЖИ усний ще А ж «-
Гі як не | «в) в якій
Аг є гетероциклом; (зе)
Аго є тетрагідронафтилом; і м ї О є такими як визначено в цій заявці; які є корисними агентами при лікуванні запалення, імуннозалежних захворювань, болю і діабету. ї-
Однак, в жодному з цих посилань не описується прості похідні гідрокситетрагідронафталінілсечовини, що мають антагоністичну активність по відношенню до ВР1.
Бажаною є розробка сполуки, яка має ефективну антагоністичну активність по відношенню до ВРІ1 і може « бути використана для профілактики і лікування захворювань обумовлених активністю ВРІ, зокрема, для лікування нетримання сечі, поклику нетримання сечі, надактивного сечового міхура, також як і болю і/або - с запальних захворювань, таких як астма і ХОЗЛ. а Цей винахід забезпечує похідне гідрокситетрагідронафталінілеечовини формули (І), його таутомерну і "» стереоізомерну форму і його солі: що:
Же
ЗЕ
- і НИ. Ж Я з: Б ЩЕ: ї ри - зве ше це
ОО сучка зо й тен В ; Ї
СИ. я г Я
Ес НЕ І) Ж вит ще -х ще І ще - в якій 99 Х представляє собою С. в алкіл, ля ее Й о У НІ ше ко ЩЕ Би й і де дит во важ рн ще ин прі
ШІ.» о ів
Не й ї ке- ЩеЖЕ ТЕС М тя сс З ІЙ т (в іч. іс у еще дн ЗК В со пн сна Ве о, сен на с Й а р ва тя х . Ук де 65 У представляє собою простий зв'язок,
М. Кі я зе ж а ОО 2 ПЕ Ж Й шир в зих Уж 2 Я іх ше «с о
В", 2 ії КЗ незалежно представляють собою водень, галоген, гідрокси, нітро, карбокси, аміно, С 4.6 70 алкіламіно, ди(С-.в алкіл)аміно, Сз.я циклоалкіламіно, С4.6 алкоксикарбоніл, феніл, бензил, сульфонамід, Сч4-6 алканоїл, Сі.6 алканоїламіно, карбамоїл, Сі.6 алкілкарбамоїл, ціано, С.і.6 алкіл, необов'язково, заміщений ціано, С4.6 алкюоксикарбонілом або моно-, ди- або три-галогеном, С.і.6 алкокси, необов'язково, заміщений моно-, ди- або три-галогеном, фенокси, необов'язково, заміщений галогеном або С 4.6 алкілом, або Сів алкілтіо, необов'язково, заміщений моно-, ди- або три-галогеном; 2", е5, 29 ї В" незалежно представляють собою водень, С..6 алкіл або феніл; й представляє собою водень або С. .в алкіл; і 72 представляє собою водень, галоген або С..в алкіл.
Похідні гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І), їх таутомерна і стереоїзомерна форма, і їх солі неочікувано проявляють добру антагоністичну активність по відношенню до ВРІ. Тому вони є особливо придатними для профілактики і лікування захворювань обумовлених активністю ВР, зокрема, для лікування неутримання сечі і/або надактивного сечового міхура.
Переважно, похідними гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І) є сполуки в яких
Х представляє собою приво па се
ЗД яя , "А о є ШК - тьжЕ ее є Кока се же ЩІ З і Ян нн о "ЕЕ і т 0. БИ ун ие сан е ож пе я. -- х нак ев й
Бя й о де Ге)
У представляє собою простий зв'язок або ї- го м. ев ші й « ок ші с В", в? ії ВЗ незалежно представляють собою водень, галоген, гідрокси, нітро, карбокси, аміно, С 1.6 ч» алкіламіно, ди(С..6 алкіл)аміно, Сз я циклоалкіламіно, Сі. 6 алкоксикарбоніл, феніл, бензил, сульфонамід, Сів " алканоїл, Сі.6 алканоїламіно, карбамоїл, Сі.6 алкілкарбамоїл, ціано, С.і.6 алкіл, необов'язково, заміщений ціано, С4.6 алкюоксикарбонілом або моно-, ди- або три-галогеном, С.і.6 алкокси, необов'язково, заміщений моно-, ди- або три-галогеном, фенокси, необов'язково, заміщений галогеном або С 4.65 алкілом, або С. 6 алкілтіо, - необов'язково, заміщений моно-, ди- або три-галогеном; -І В ї 2? незалежно представляють собою водень або С. в алкіл; і са 77172 кожен представляє собою водень.
В іншому втіленні, похідними гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І) можуть бути сполуки, в яких ав! 20 Х представляє собою
Он зоря КЕ зт Бя я зі ай щи НК Щи й род сшьря чхе ІН в Ж шк ди тен з Ат сь тв и Б ни сих краях
ГФ) Ж Кене - ра Енея Р Я - й а жаб: ко де
У представляє собою простий зв'язок або 60 лев що ї юр я 65 Б
В", 82 і ВЗ незалежно представляють собою водень, галоген, ди(С 4.6 алкіл)аміно, Сз.в циклоалкіламіно, С4.6 алкоксикарбоніл, С.і.6 алкіл, необов'язково, заміщений ціано, С 45 алкоксикарбонілом або моно-, ди- або три-галогеном, Сі.6 алкокси, необов'язково, заміщений моно-, ди- або три-галогеном, фенокси, необов'язково, заміщений галогеном або С. 5 алкілом, або С. 6 алкілтіо, необов'язково, заміщений моно-, ди- або три-галогеном;
В 2? кожен представляє собою водень; і 71 77 кожен представляє собою водень.
В іншому втіленні, похідними гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І) можуть бути сполуки, в яких
Х представляє собою ще й г. ше м рон су ня Яке Кл п ко кВ де
У представляє собою простий зв'язок або єв шр, де с
В" її В? незалежно представляють собою водень, хлор, бром, фтор, циклопентиламіно, трифторметил або --(3 трифторметокси;
ВУ, Ви ї 2? кожен представляє собою водень; і 77172 кожен представляє собою водень. «- зо В іншому втіленні, похідними гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І) можуть бути сполуки, в яких
Х представляє собою о со й, Я ї- й. ще вия я ев МИ, яке ПЕ хх « де 70 У представляє собою простий зв'язок або як с м ;» Ну
Е
Бо, вин ой як ІЖНЕ - і
Се -І (95) де о 20 В ї 2? незалежно представляють собою водень, хлор, бром, фтор, циклопентиламіно, трифторметил або трифторметокси; -З ВУ, Ви ї 2? кожен представляє собою водень; і 77172 кожен представляє собою водень.
Більш переважно, згадане похідне гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І) вибирають з групи що 22 містить:
ГФ) ІМ-(4-хлор-3-"-трифторметил)феніл|-М'-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину;
М-(З-хлорфент)-М'-(7-пдрокси-5,6,7,8-тетрапдро-1-нафталініл)сечовину; о ІМ-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрапдро-1-нафталініл)-М'-ІЗ-«трифторметил)фенілі|сечовину;
ІМ-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-(4--трифторметил)феніл|сечовину; 60 Етил. 3-((7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)аміно|карбоніл)аміно)бензоат;
М-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-«1-нафтил)сечовину;
М-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'Є(2-нафтил)сечовину;
ІМ-(3,4-дихлорфеніл)-М'-(7-гідрокси-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину;
ІМ-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-(4-ізопропілфеніл)сечовину; бо ІМ-(7-гідрокси-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-(4-феноксифеніл)сечовину;
М-(4-хлор-3-"-трифторметил)феніл/|-М'-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл|сечовину;
М-(4-хлор-3--трифторметил)феніл|-М'-К75)-7-гідрокси-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафталініл|сечовину;
ІМ-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл|-М'-К7К)-7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину;
ІМ-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-фенілсечовину;
М-(4-хлорфеніл)-М'-(7-гідрокси-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину;
ІМ-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-(2-«-трифторметил)феніл|сечовину;
ІМ-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-(4--трифторметил)феніл|сечовину;
ІМ-(3,4-дихлорфеніл)-М'-(7-гідрокси-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину; 70 ІМ-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-(4--трифторметокси)феніл|сечовину;
ІМ-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-І4--трифторметокси)бензилі|сечовину;
ІМ-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-(2,4,6-триметоксибензил)сечовину;
ІМ-(2,6-дифторбензил)-М'-(7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину;
М-К7РО-7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафталініл|-М'-І4-"-трифторметил)бензилі|сечовину;
М-К75)-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл|-М'-І4-(трифторметил)бензилі|сечовину;
М-К7РО-7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафталініл|-М'-І4-"-трифторметокси)бензилі|сечовину;
М-К75)-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл|-М'-І4-«(трифторметокси)бензилі|сечовину;
ІМ-(2-(4-хлорфеніл)етил|-М'-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину; і
ІМ-ІЗ-фтор-4-«трифторметил)бензил|д-М'-(7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину.
В контексті представленого винаходу, замісники, якщо не зазначено інше, зазвичай мають наступні значення:
Алкіл, сам по собі, і "алк' і "алкіл" в алкокси, алканоїлі, алкіламіно, алкіламінокарбонілі, алкіламіносульфонілі, алкілсульфоніламіно, алкоксикарбонілі, алкоксикарбоніламіно і алканоїламіно представляє лінійний або розгалужений алкільний радикал, що має від 1 до 6, переважно, від 1 до 4 і особливо переважно від 1 до З атомів вуглецю, що представляє ілюстративно і переважно метил, етил, н-пропіл, сч ов ізопропіл, трет-бутил, н-пентил і н-гексил.
Алкокси ілюстративно і переважно представляє собою метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, і) трет-бутокси, н-пентокси і н-гексокси.
Алканоїл ілюстративно і переважно представляє собою ацетил і пропаноїл.
Алкіламіно представляє собою алкіламіновий радикал, що має один або два (незалежно вибрані) алкільні «- зо замісники, що ілюстративно і переважно представляють собою метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізопропіламіно, трет-бутиламіно, н-пентиламіно, н-гексиламіно, М,М-диметиламіно, М,М-діетиламіно, о
М-етил-М-метиламіно, М-метил-М-н-пропіламіно, М-ізопропіл-М-н-пропіламіно, М-т-бутил-М-метилааміно, с
М-етил-М-н-пентиламіно і М-н-гексил-М-метиламіно.
Алкіламінокарбоніл або алкілкарбамоїл представляє собою алкіламінокарбонільний радикал, що має один ї- або два (незалежно вибрані) алкільні замісники, що ілюстративно і переважно представляють собою ї- метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, н-пропіламінокарбоніл, ізопропіламінокарбоніл, трет-бутиламінокарбоніл, н-пентиламінокарбоніл, н-гексиламінокарбоніл, М,М-диметиламінокарбоніл,
М,М-діетиламінокарбоніл, М-етил-М-метиламінокарбоніл, М-метил-М-н-пропіламінокарбоніл,
М-ізопропіл-М-н-пропіламінокарбоніл, /М-т-бутил-М-метиламінокарбоніл, М-етил-М-н-пентиламінокарбоніл |і «
М-н-тексил-М-метиламінокарбоніл. з с Алкоксикарбоніл ілюстративно і переважно представляє собою метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, н-пентоксикарбоніл і н-гексоксикарбоніл. ; » Алкоксикарбоніламіно ілюстративно і переважно представляє собою метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, н-пропоксикарбоніламіно, ізопропоксикарбоніламіно, трет-бутоксикарбоніламіно, н-пентоксикарбоніламіно і н-гексоксикарбоніламіно. -І Алканоїламіно ілюстративно і переважно представляє собою ацетиламіно і етилкарбоніламіно.
Циклоалкіл, сам по собі, і в циклоалкіламіно і в циклоалкілкарбонілі представляє собою циклоалкільну
Ш- групу, що має зазвичай 3-8 і переважно 5-7 атомів вуглецю, що ілюстративно і переважно представляють собою оо циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил.
Циклоалкіламіно представляє собою циклоалкіламіновий радикал, що має один або два (незалежно вибрані) о циклоалкільні замісники, що ілюстративно і переважно представляють собою циклопропіламіно, як циклобутиламіно, циклопентиламіно, циклогексиламіно і циклогептиламіно.
Галоген представляє собою фтор, хлор, бром і йод.
Переважно, медикамент представленого винаходу також містить один або більшу кількість фармацевтично ов прийнятних носіїв і/або екціпієнтів.
Похідні гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І), їх таутомерна і стереоізомерна форма і їх солі (Ф, є ефективними при лікуванні або попередженні захворювання, що вибирають з групи, яка містить неутримання ка сечі, надактивний сечовий міхур, хронічний біль, нейропатичний біль, післяопераційний біль, біль при ревматоїдному артриті, невралгію, нейропатію, алгезію, пошкодження нерву, ішемію, нейродегенерацію і/або бо інсульт, також як і запальні захворювання, такі як астма і ХОЗЛ також як і захворювання, що також залежать від активності ВР.
Також сполуки використовують при лікуванні і профілактиці нейропатичного болю, що є формою болю, який часто обумовлений опирізувальним лишаєм і постгерпетичною невралгією, тяжкою діабетичною нейропатією, нейропатичним поясничним болем, посттравматичною і післяопераційною невралгією, невралгією внаслідок 65 ущемлення нерву і іншими невралгіями, фантомним болем, комплексним регіональним больовим синдромом, інфекційною або параіїнфекційною нейропатією подібною тій, що обумовлена НТМ інфекцією, болем обумовленим розладами центральної нервової системи, подібними розсіяному склерозу або хворобі Паркінсона або пошкодженням спинного мозку або травмою мозку, і післяїнсультним болем.
Крім того, сполуки є корисними для лікування м'язоскелетного болю, форми болю часто обумовленого остеоартритом або ревматоїдним артритом або іншими формами артриту, і болю у спині.
Крім того, сполуки є корисними для лікування болю обумовленого раком, включаючи внутрішній або нейропатичний біль пов'язаний з болем або лікування раку.
Сполуки також є корисними при лікуванні внутрішнього болю, наприклад, болю обумовленого обструкцією внутрішніх органів, такою як жовчнокам'яні коліки, болю обумовленого синдромом подразненого кишківнику, 70 болю у тазі, вульфодинії, орхіалгії або простатодинії.
Сполуки також є корисними при лікуванні болю обумовленого запальним ураженням суглобів, шкіри, м'язів або нервів.
Сполуки є корисними при лікуванні орофаціального болю і головного болю, наприклад, мігрені або головного болю напружуючого-типу.
Сполуки формули (І) представленого винаходу можуть бути, але не обмежуються, одержані за способами ЦАЇ,
ІБ, ІВІ, ІП, ІД, ЇЕ) або |ЄЇ, нижче. В деяких втіленнях, один або більша кількість замісників, таких як аміногрупа, карбоксильна група і гідроксильна група сполук, що використовуються як вихідні матеріали або проміжні сполуки переважно захищається за допомогою захисної групи відомої спеціалісту в цій галузі.
Прикладами захисних груп описані в "Ргоїесіме ОСгоцрз іп Огдапіс Зупіпевзів (Зга Еайіоп)" від редакцією
Стеєпе апа МУців, дУопп Уміеу апа Зопв, Мем Могк 1999. ' почесну рн сч
Бе б
НО ск йо Ве со Мис: жк ; шо о
Мет Сл. дея я, й а що Бек. Ян що ддКя а ще я я й й т ве т щі -- Зв ее Я дині Й гр тяги '
Сполуку формули (І) (де Х, 77 і 77 є такими як було визначено вище) можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (Ії) (де 77 ії 77 є такими як було визначено вище) і ізоціанату (ІІ) (де Х є таким як було ї- з5 Визначено вище). ча
Реакцію можна провести в розчиннику, яким є, наприклад, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ і 1,2-дихлоретан; етери, такі як діетиловий етер, ізопропіловий етер, діоксан і тетрагідрофуран (ТГФ) ї 1,2-диметоксиетан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилен; нітрили, такі як ацетонітрил; аміди, такі як М,М-диметилформамід (ДМФА), М,М-диметилацетамід (ДМАЦ) і М-метилпіролідон « (ММП); сечовина, така як 1,3-диметил-2-імідазолідинон (ДМІ); сульфоксиди, такі якдиметилсульфоксид (ДМСО);і ств) с інші. Необов'язково, два або більшу кількість розчинників вибраних з приведеного вище переліку можна змішати і використати. ;» Реакцію можна проводити в присутності органічної основи, такої як піридин або триетиламін.
Температура реакції може, необов'язково, змінюватись в залежності від сполук, що реагують. Температура реакції зазвичай, але не обмежується, становить від приблизно кімнатної температури до 1002С. Реакцію може -і протікати протягом, як правило, від ЗО хвилин до 48 годин і переважно від 1 до 24 годин.
Сполука формули (Ії) і ізоціанат (І) є комерційно доступними або можна одержати використовуючи відомі і методики. о
ВЕНИ МЕ з | з - ий 7 сейий Е й ї ші . тяж - па їй шк я яд «ес» се: ес ЗВ 7 уран се свв шо З А вк: сект т Я 000 їй нт:
З ; - -- Те 60 ЩЕ їх Вк іт
Сполуку формули (І) (де Х, 77 і 77 є такими як було визначено вище) можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (Ії) (де 77 ії 72 є такими як було визначено вище) з фосгеном, дифосгеном, трифосгеном, 1,1-карбонілдііммідазолом (КДІ) або 1,1"-карбонілди(1,2,4-триазолом) (КДТ), і наступним додаванням до 65 реакційної суміші сполуки формули (ІМ) (де Х є таким як було визначено вище).
Реакцію можна провести в розчиннику, яким є, наприклад, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан,
хлороформ і 1,2-дихлоретан; етери, такі як діетиловий етер, ізопропіловий етер, діоксан і тетрагідрофуран (ТГФ) ї 1,2-диметоксиетан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилен; нітрили, такі як ацетонітрил; аміди, такі як М,М-диметилформамід (ДМФА), М,М-диметилацетамід (ДМАЦ) і М-метилпіролідон (ММП); сечовина, така як 1,3-диметил-2-імідазолідинон (ДМІ); і інші. Необов'язково, два або більшу кількість розчинників вибраних з приведеного вище переліку можна змішати і використати.
Температура реакції може, необов'язково, змінюватись в залежності від сполук, що реагують. Температура реакції зазвичай, але не обмежується, становить від приблизно 202 до 502С. Реакцію може протікати протягом, як правило, від ЗО хвилин до 10 годин і переважно від 1 до 24 годин. 70 Фосген, дифосген, трифосген, КДІ ії КДТ є комерційно доступними і сполука формули (ІМ) є комерційно доступною або можна одержати використовуючи відомі методики. ше а ЗБШЯй ще ді
С.
НІ яка са що я Й щ пев . ек т М нь де яІКий ВН и ся плив сх й Не Не
Яд Не ве ле крила я жан, Ку я бе понеаитьвее не ще лі се що те вн сс ле
ДЕ я о мак МЕ сн ен іс ібн іфікї лез НА й їх ї
ЗЛЕ ши щ ек ши сій раз Кі по їв хи 2 щи ж» Я дв
Ко і: Б пн дув Я де й і «я
Сполуку формули (І) (де Х, 77 і 77 є такими як було визначено вище) можна одержати за допомогою реакції с 172 ! сполуки формули (ІЇ) (де 27 і 7- є такими як було визначено вище) і сполуки формули (М) (де І 4 представляє (о) собою атом галогену, такий як хлор, бром або йод) і наступним додаванням до реакційної суміші сполуки формули (ІМ) (де Х є таким як було визначено вище).
Реакцію можна провести в розчиннику, яким є, наприклад, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, «- 20 хлороформ і 1,2-дихлоретан; етери, такі як діетиловий етер, ізопропіловий етер, діоксан і тетрагідрофуран (ТГФ) ї 1,2-диметоксиетан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилен; нітрили, такі як (ав) ацетонітрил; аміди, такі як М,М-диметилформамід (ДМФА), М,М-диметилацетамід (ДМАЦ) і М-метилпіролідон с (ММП); сечовина, така як 1,3-диметил-2-імідазолідинон (ДМІ); і інші. Необов'язково, два або більшу кількість розчинників вибраних з приведеного вище переліку можна змішати і використати. - з Температура реакції може, необов'язково, змінюватись в залежності від сполук, що реагують. Температура М реакції зазвичай, але не обмежується, становить від приблизно 309С до 12092С. Реакцію може протікати протягом, як правило, від 1 години до 48 годин і переважно від 2 до 24 годин.
Реакцію можна переважно проводити в присутності основи, якою є, наприклад, органічні аміни, такі як піридин, триетиламін і М,М-діізопропілетиламін, диметиланілін, діетиланілін, 4-диметиламінопіридин і інші. « 20 Сполука формули (М) є комерційно доступною або її можна одержати використовуючи відомі методики. з
Ми ств с НУ асан . ж
Б НЕ: 5 тя ЗОНИ ВИ
БЕ Певне га ж Бе в н сел шк; І: СИ й : - | ко аг С З Ей 2 ія й в ке ї -і меж о ТІЙ зйких Не У зиинвня, сн НЕ шко й я Е хек й КН сна - пе х пови ВН: ще Й ря ГО: я г. ШЕ сіееїні пелее-й рон схе В Її - М Ір не. с: ДИНИ ся я ие 7 Ше шийних сни
ЦЕ дви сь МСЕ рі
Я пря дві тек Й з й
ГФ) Сполуку формули (І) (де Х, 77 і 77 є такими як було визначено вище) можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (ІМ) (де Х є таким як було визначено вище) з фосгеном, дифосгеном, трифосгеном, іме) 1,1-карбонілдііммідазолом (КДІ) або 1,1"-карбонілди(1,2,4-триазолом) (КДТ), і наступним додаванням до во реакційної суміші сполуки формули (ІЇ) (де 77 і 77 є такими як було визначено вище).
Реакцію можна провести в розчиннику, яким є, наприклад, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ і 1,2-дихлоретан; етери, такі як діетиловий етер, ізопропіловий етер, діоксан і тетрагідрофуран (ТГФ) ї 1,2-диметоксиетан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилен; нітрили, такі як ацетонітрил; аміди, такі як М,М-диметилформамід (ДМФА), М,М-диметилацетамід (ДМАЦ) і М-метилпіролідон 65 (ММП); сечовина, така як 1,3-диметил-2-імідазолідинон (ДМІ); і інші. Необов'язково, два або більшу кількість розчинників вибраних з приведеного вище переліку можна змішати і використати.
Температура реакції може, необов'язково, змінюватись в залежності від сполук, що реагують. Температура реакції зазвичай, але не обмежується, становить від приблизно 302С до 10020.
Реакцію може протікати протягом, як правило, від ЗО хвилин до 40 годин і переважно від 1 до 24 годин. роми ет о
Іов ИН р й п: : то вену МЕ а: в "й Н.. гу 5 сх
НЯ ніфхах ери сти ДЕ: доех я ке св Же х щих БЕК вка і: т по я в ях ійе дише ШЕ « Й : ще ж і а; т Шок кое Бр.
Я Не 7 і Я пОщічнонх Зовні, - і : У по нн дея кос сих ЕРИ шк ее | 1 р пе я са ей ВХ реч а. реак в Бк Кк А мен т : рн Як : : Ом к
Сполуку формули (І) (де Х, 77 і 77 є такими як було визначено вище) можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (ІМ) (де Х є таким як було визначено вище) і сполуки формули (М) (де І 4 представляє собою атом галогену, такий як хлор, бром або йод) і наступним додаванням до реакційної суміші сполуки формули (ІІ) (де 7 і 72 є такими як було визначено вище). с 29 Реакцію можна провести в розчиннику, яким є, наприклад, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, ге) хлороформ і 1,2-дихлоретан; етери, такі як діетиловий етер, ізопропіловий етер, діоксан і тетрагідрофуран (ТГФ) ї 1,2-диметоксиетан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилен; нітрили, такі як ацетонітрил; аміди, такі як М,М-диметилформамід (ДМФА), М,М-диметилацетамід (ДМАЦ) і М-метилпіролідон (ММП); сечовина, така як 1,3-диметил-2-імідазолідинон (ДМІ); і інші. Необов'язково, два або більшу кількість - розчинників вибраних з приведеного вище переліку можна змішати і використати. о
Температура реакції може, необов'язково, змінюватись в залежності від сполук, що реагують. Температура реакції зазвичай, але не обмежується, становить від приблизно 302С до 12026. і,
Реакція може протікати протягом, як правило, від 1 години до 48 годин і переважно від 2 до 24 годин. че
Реакцію можна переважно проводити в присутності основи, якою є, наприклад, органічні аміни, такі як 3о піридин, триетиламін і М,М-діізопропілетиламін, диметиланілін, діетиланілін, 4-диметиламінопіридин і інші. в - . а - і - і (95) (ав) -М ко бо б5
Меси 9 І: . кі сени нд нан в ЗМК ная вла суд жи пад НЕ я я о Кг В ренти
МЕ ЯК сн не Й ци анти ня . пад хитра о ДВ зо хз Н Є пава ректтк т ин паний Ж еВ ЗОШ я. і де ані со Е Не й
М ща еВ р ЩОБИ. тн 19 шк; я и й І їй
М Но З рив ваш БЖ а, зовн: 1 6 Я - Я сі
С
; ре. шо 25 ле
ЖЕ сао ; ван: ще ВЕ ее
Я 3 пане ШЕ: яхо - .. ше соки «-0Йк ТЕ ні жи сні ж зи с еле М с НЕ ери вище Ме сне ня с - р пе 0 БЕЖ ! пк ї |. Іл,
ДВ ке щу Баех та -- ро ах
Її | «в) туз і со в: що кн
Ще ще - що хода м У о канта З
ШК. з ах 2 "вік
Зо я щ . сте а нд: ї-
А НИ. Ба. ДН Щоки ТИ Бека с с заднвх, В 5 в ше ПЕЖО сш
ШИ Шо ші « ке ПИСК ПЕН тин Я й
Банк ще А я ЗВ ЗІЗ іх и нн кет ннй -
Г З х - и?
Сполуку формули (І) (де Х і 72 є такими як було визначено вище) можна одержати за наступною методикою;
На Стадії Е-1, сполуку формули (МІЇ) (де Х і 77 є такими як було визначено вище) можна одержати за ш- методикою подібною описаній в Способі (А), (Б), ІВІ, (ГП або ІД) для одержання сполуки формули (І) шляхом -І використання сполуки формули (МІ) (де 77 є таким як було визначено вище) замість сполуки формули (ІЇ). с На Стадії Е-2, сполуку формули (МІ) (де Х і 77 є такими як було визначено вище) можна одержати за 5р допомогою реакції сполуки формули (МІЇ) (де Х і 72 є такими як було визначено вище) з кислотою, такою як (ав) хлорводнева кислота.
Реакцію можна провести в розчиннику, яким є, наприклад, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, - хлороформ і 1,2-дихлоретан; етери, такі як діетиловий етер, ізопропіловий етер, діоксан і тетрагідрофуран (ТГФ) і 1,2-диметоксиетан; спирти, такі як метанол, етанол; вода і інші. Необов'язково, два або більшу кількість розчинників вибраних з приведеного вище переліку можна змішати і використати.
Температура реакції може, необов'язково, змінюватись в залежності від сполук, що реагують. Температура (Ф) реакції зазвичай, але не обмежується, становить від приблизно 202С до 1002С. Реакція може протікати ко протягом, як правило, від ЗО хвилин до 10 годин і переважно від 1 до 24 годин.
На Стадії Е-3, сполуку формули (І) (де Х і 77 є такими як було визначено вище) можна одержати за 60 допомогою реакції сполуки формули (МІЇ|) (де Х і 77 є такими як було визначено вище) з відновлюючим агентом, таким як боргідрид натрію або літійалюмогідрид.
Реакцію можна провести в розчиннику, яким є, наприклад, етери, такі як діетиловий етер, ізопропіловий етер, діоксан і тетрагідрофуран (ТГФ) і 1,2-диметоксиетан; аліфатичні вуглеводні, такі як н-гексан, циклогексан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилен; спирти, такі як метанол, етанол, 65 ізопропанол і інші. Необов'язково, два або більшу кількість розчинників вибраних з приведеного вище переліку можна змішати і використати. Температура реакції може, необов'язково, змінюватись в залежності від сполук, що реагують. Температура реакції зазвичай, але не обмежується, становить від приблизно - 202 до 502С. Реакція може протікати протягом, як правило, від ЗО хвилин до 10 годин і переважно від 1 до 24 годин.
Сполуку формули (І") (де Х і 77 є такими як було визначено вище і 77 є Сі6 алкіл) можна одержати за наступним способом, що включає дві стадії.
На Стадії Е-4, сполуку формули (ІХ) (де Х і 72 є такими як було визначено вище і 7 є воднем або С. 5 алкілом) можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (МІ!) (де Х і 72 є такими як було визначено вище) з три(С..в6 алкіл)уоксосульфонієвою сіллю, такою як триметилоксосульфоній йодид.
Реакцію можна провести в розчиннику, яким є, наприклад, етери, такі як діетиловий етер, ізопропіловий 70 етер, діоксан і тетрагідрофуран (ТГФ) і 1,2-диметоксиетан; аліфатичні вуглеводні, такі як н-гексан, циклогексан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилен; і інші. Необов'язково, два або більшу кількість розчинників вибраних з приведеного вище переліку можна змішати і використати.
Температура реакції може, необов'язково, змінюватись в залежності від сполук, що реагують. Температура реакції зазвичай, але не обмежується, становить від приблизно - 2029 до 502С. Реакція може протікати протягом, як правило, від ЗО хвилин до 10 годин і переважно від 1 до 24 годин.
На Стадії Е-5, сполуку формули (І") (де Х, 77 є такими як було визначено вище і 7 є Сі.6 алкіл) можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (ІХ) (де Х і 72 є такими як було визначено вище і 73 є воднем або С..6 алкілом) з відновлюючим агентом, таким як боргідрид натрію або літійалюмогідрид.
Реакцію можна провести в розчиннику, яким є, наприклад, етери, такі як діетиловий етер, ізопропіловий етер, діоксан і тетрагідрофуран (ТГФ) і 1,2-диметоксиетан; аліфатичні вуглеводні, такі як н-гексан, циклогексан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилен; і інші. Необов'язково, два або більшу кількість розчинників вибраних з приведеного вище переліку можна змішати і використати.
Температура реакції може, необов'язково, змінюватись в залежності від сполук, що реагують. Температура сч в реакції зазвичай, але не обмежується, становить від приблизно 202С до 5090.
Реакція може протікати протягом, як правило, від ЗО хвилин до 10 годин і переважно від 1 до 24 годин. о
Сполука формули (МІ) є комерційно доступною або її можна одержати використовуючи відомі методики.
Ес нат
ЗЕ чНи й ще ЕК «- ке т (в) спі ЗІ що де и ик же врода з Ши я, ОО о два пек В І зал ак с пай пнрсма. ше й же В йе Х с іл ТА спритний й ол Вес Ес зон Важкд
ЖЕ ж ще Е й т КС оленя висі х пен з ще и ч- 4: со се сам У кода 1 : З ше: Нових с - Кк ЗЕД : ж шия з т що зо ям бах Не
Па) НЕ о хе
УоОя ші Яд « пПия - и ати «» У
ЇВ
ДЕ, : шк я тт ККУ те мий в на хо ЕН 5 Я - зві те Й она ЯНА МВ Мовна сх ші
ЯК рес в кв Ноні ЯК «роти коси КЗ ЗИ ШИШНИ
ТЕЙ я ЗТ днк сер внтьья ера ефлбва Ж ето в. як 1 що НО хе з М і Кесзи чинила ост поладння рожі я ДЕ х М. Щк (95) но одне щй Ех Ж Есе
Кс Й їй ЕК поши и ше . ШНТННят Во; пс ие в: -з с: ШИ Ж
Стереоізомерну форму сполуки (І), В форму (І-4) (де Х, 77 і 77 є такими як було визначено вище) можна о одержати за методикою подібною описаній в Способі |АЇ, (Б), ІВ), (ГП або |Д)| для одержання сполуки формули () шляхом використання сполуки формули (ІІ-а) (де 7 7 і 77 є такими як було визначено вище) замість сполуки іме) формули (І).
Стереоізомерну форму сполуки (І), З форму (1-а) (де Х, 77 і 72 є такими як було визначено вище) можна 60 одержати за методикою подібною описаній в Способі |АЇ, (БІ, ІВІ, ІГІ або ІД) для одержання сполуки формули () шляхом використання сполуки формули (ІІ-а) (де 7 і 77 є такими як було визначено вище) замість сполуки формули (І).
Сполуку (ІІ-а) або (ІІ-а") можна одержати використовуючи відомі методики. дБ Коли сполука представлена формулою (І) або її сіль має асиметричний атом в структурі, її оптичноактивні сполуки і рацемічні суміші також включаються в рамки представленого винаходу.
Типовими солями сполуки представленої формулою (І) є солі одержані взаємодією сполук представленого винаходу з неорганічними або органічними кислотами або неорганічними або органічними основами. Такі солі відомі як кислотноадитивні і основноадитивні солі, відповідно.
Кислотами, що утворюють кислотно-адитивні солі, є неорганічні кислоти, такі як, без обмеження, сірчана кислота, фосфорна кислота, хлорводнева кислота, бромводнева кислота, йодводнева кислота і їм подібні, і органічні кислоти, такі як, без обмеження, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, щавлева кислота, п-бромфенілсульфонова кислота, вугільна кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, оцтова кислота і їм подібні. 70 Основно-адитивноми солями є солі, що є похідними від неорганічних основ, таких як, без обмеження, гідроксид амонію, гідроксид лужного металу, гідроксиди, карбонати і бікарбонати лужноземельних металів і їм подібні, і органічних основ, таких як, без обмеження, етаноламін, триетиламін, тріс(гідроксиметил)амінометан і їм подібні. Прикладами неорганічних основ є гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат калію, карбонат натрію, бікарбонат натрію, бікарбонат калію, гідроксид кальцію, карбонат кальцію і їм подібні.
Сполука представленого винаходу або її сіль, в залежності від її замісників, може бути модифікована з утворенням нижчих алкілових естерів або відомих інших естерів; і/або гідратів або інших сольватів. Ці естери, гідрати і сольвати включені в рамки представленого винаходу.
Сполуки представленого винаходу можуть бути введені у вигляді пероральних форм, таких як, без обмеження нормальні і кишкові таблетки з покриттям, капсули, пігулки, порошки, гранули, еліксири, настоянки, 2о розчини, суспензії, сиропи, тверді і рідкі аерозолі і емульсії. Вони також можуть бути введені у вигляді парентеральних форм, таких як, без обмеження, внутішньовенні, внутрішньочеревинні, підшкірні, внутрішньом'язові і їм подібні форми, добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі. Сполуки представленого винаходу можуть бути введені у вигляді інтраназальної форми шляхом місцевого застосування придатних інтраназальних розчинників, або трансдермальним шляхом, використовуючи трансдермальні системи с ов Вивільнення добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі.
Режим дозування використовуючи сполуки представленого винаходу вибирає спеціаліст в цій галузі з огляду і) на різні фактори, включаючи, без обмеження, вік, вагу, стать і медичний стан реципієнта, складність стану, що лікується, шлях введення, рівень метаболізму і екскреторні функції реципієнта, використовуваної дозованої форми, окремої сполуки і її використовуваної солі. «- зо Сполуки представленого винаходу переважно формулюють безпосередньо перед введенням разом з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних екціпієнтів. Екціпієнтами є інертні речовини, такі як, без о обмеження, носії, розріджувачи, ароматизатори, підсолоджувачи, змащувальні агенти, солюбілізатори, с суспендувальні агенти, зв'язувальні агенти, дезінтегратори і інкапсулюючий матеріал.
Ще один іншим втіленням представленого винаходу є фармацевтична рецептура, що містить сполуку - зв винаходу і один або більшу кількість фармацевтично прийнятних екціпієнтів, що є сумісними з іншими ї- інгредієнтами рецептури і не є шкідливими для реципієнта. Фармацевтичні рецептури винаходу одержують шляхом комбінування терапевтично ефективної кількості сполук винаходу разом з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних екціпієнтів. При одержанні композицій представленого винаходу, активний інгредієнт можна змішати з розріджувачем або включити в носій, який може бути у формі капсули, маленького пакету, « паперового або іншого контейнеру. Носій може виконувати роль розріджувача, який може бути твердим, в с напівтердим або рідким матеріалом, який діє як розчинник, або може бути у формі таблеток, пігулок, порошків, . лозенгів, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолей, мазей, що містять, наприклад, до а 1Оваг. 95 активної сполуки, м'яких і твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій і стерильноупакованих порошків.
Для перорального застосування, активний інгредієнт може бути об'єднаний з пероральним і нетоксичним -І фармацевтично прийнятним носієм, таким як, без обмеження, лактоза, крохмаль, цукроза, глюкоза, карбонат натрію, маніт, сорбіт, карбонат кальцію, фосфат кальцію, сульфат кальцію, метилцелюлоза і їм подібні; разом ш- з, необов'язково, дезінтегруючими агентами, такими як, без обмеження, кукурудзяний крохмаль, метилцелюлоза, 2) агар, бентоніт, ксантанова камедь, алгінова кислота і їм подібні; і, необов'язково, зв'язувальні агенти, наприклад, без обмеження, желатин, природні цукри, беталактоза, кукурудзяні підсолоджувачи, природні і о синтетичні смоли, акація, трагакант, алгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воски і їм шк подібні; і, необов'язково, змащувальні агенти, наприклад, без обмеження, стеарат магнію, стеарат натрію, стеаринова кислота, олеат натрію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію, тальк і їм подібні.
В порошкоподібних формах, носій може бути добре подрібненою твердою речовиною, яка змішується з добре подрібненим активним інгредієнтом. Активний інгредієнт може бути змішаний з носієм, що має зв'язувальні властивості, в придатних пропорціях і спресований у таблетки бажаної форми і розміру. Порошки і таблетки
Ф) переважно містять від приблизно 1 до приблизно 99 вагових відсотків активного інгредієнту і які новою ка композицією представленого винаходу. Придатними твердими носіями є магній карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкі воски і масло какао. во Стерильними рідкими рецептурами є суспензії, емульсії, сиропи і еліксири. Активний інгредієнт може бути розчинений або суспендований у фармацевтично прийнятних носіях, таких як стерильна вода, стерильний органічний розчинник або суміш стерильної води і стерильного органічного розчинника.
Активний інгредієнт також може бути розчинений в придатному органічному розчиннику, наприклад, водному пропіленгліколі. Інші композиції можуть бути виготовлені шляхом диспергування добре подрібненого активного 65 інгредієнту у водному крохмалі або розчині натрій карбоксиметилцелюлози або в придатній олії.
Рецептура може бути у одиничній дозованій формі, яка є фізично дискретною одиницею, що містить одиничну дозу, придатну для введення людині або іншим ссавцям. Одиничною дозованою формою може бути капсула або таблетки, або ряд капсул або таблеток. "СОдинична доза" є заздалегідь визначеною кількістю активної сполуки представленого винаходу, що розрахована на досягнення бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з одним або більшою кількістю екціпієнтів. Кількість активного інгредієнту в одиничній дозі може змінювати або регулювати від приблизно 0,1 до приблизно 1000 міліграм або більше згідно з особливостями лікування.
Типові пероральні дози представленого винаходу, коли використовуються для вказаних цілей, будуть змінюватись в інтервалі від приблизно 0,01мг/кг;/день до приблизно 10Омг/кг/день, переважно від приблизно 70 О,1мг/кг/день до ЗОмг/кг/день, і найбільш переважно від приблизно 0,5мг/кг;/день до приблизно 1Омг/кг/день. У випадку парентерального введення, зазвичай вводиться кількість від приблизно 0,001 до 1ООмг/кг/день, переважно від О,01мг/кг/день до 1мг/кг/день. Сполуки представленого винаходу можна вводити у вигляді однієї добової дози або загальна добова доза може вводитись у вигляді розподілених доз, дві, три або більше раз на день. Коли вивільнення відбувається з використанням трансдермальних форм, введення є безперервним.
Приклади
Представлений винахід описується у формі прикладів, але вони не повинні розглядатись як такі, що обмежують представлений винахід.
В прикладах приведених нижче, всі кількісні дані, якщо не вказано інше, стосуються вагових відсотків.
Масспектри знімали використовуючи методики електроспрей (ЕС) іонізації (Місготазз Ріайогт ІС).
Температури плавлення не коригували. Дані рідинна хроматографія - масспектроскопія (РХ-МС) знімали на
Місготазз Ріайогт І!С з колонкою Зпітадг2и Рпепотепех 005 (4,бммехЗОМмм) промиваючи сумішшю ацетонітрил-вода (9:1-1:9) при швидкості потоку Тїмл/хв. ТШХ проводили платівці з силікагелем (силікагель Мерк 60 Р-254). Силікагель (УМАКО-де! С-200 (75-150мкм)) використовували для всіх розділень за допомогою колонкової хроматографії. Всі речовини мали реагентний ступінь очистки і одержували від Зідта-Аїагіси, УУако с
Риге СНпетісаї! Іпдизігієв, Цеа., Токуо Кагзеї Кодуо Со. Ца., Агсп Согрогаїйоп.
Всі вихідні матеріали є комерційно доступними або можна одержати використовуючи методики приведені в о літературі.
Дію представлених сполук досліджували за допомогою наступних досліджень і фармакологічних тестів.
ІВимірювання капсаіцин-індукованого притоку Са 27 в ВРІ-трансфіковану лінію клітин СНО людини) «- (Дослідження 1) (1) Створення ВР1-СНО|со9аеа лінії клітин людини о
КДНК ванілоїдного рецептору людини (лВР'І) клонували з бібліотеки аксотомізованого ганглію спинного мозку с (УМО 00/29577). Клоновану КДНК лВРІ1 об'єднували з вектором рсОМАЗ і трансфікували цим конструктом лінію клітин СНОїшисОаєед. Лінія клітин містить гени аекворину і репортеру СКЕ-люциферази як зчитуємі сигнали. - Трансфектанти клонували шляхом обмеженого розведення в вибраному середовищі (ОМЕМ/Е12 середовище їч- (Сірсо ВКІ) доповнене 1095 СЕТ, 1,4ММ пірувату натрію, 20ММ НЕРЕБ, 0,1595 бікарбонату натрію, 100О/мл пеніциліну, 1ООмкг/мл стрептомиціну, 2ММ глутаміну, неважливими амінокислотами і 2мг/мл 418). Приток
Са?! досліджували на капсаїіцин-стимульованих клонах. Клони з високою відповіддю відбирали і « використовували для наступних експериментів проекту. ВРІ-СНОЇШсОаед клітини людини зберігали в вибраному середовищі і пасажували кожні 3-4 дні при 1-2,5х10клітин/колбу (75мм2). о) с (2) Вимірювання притоку Са?" використовуючи РОЗ 5-3000 з» ВРІ-СНОЇнсОаед клітини людини суспендували в культуральному середовищі, яке було таким же самим як і вибране середовище, за винятком (3418, і засівали з густиною 1000 клітин на лунку в 384-луночні планшети (чорні стінки і прозоре дно/МаЇде Мипс Іпіегпайопа!). Через 48 годин середовище в культурах замінювали на 49 2мкМ Бішо-3 АМ (Моїіесціаг Ргоревз) і 0,0295 Ригопіс Е-127 в досліджуваному буфері (збалансований сольовий і розчин Ханка (НВ55), 17мММ НЕРЕЗ (рН 7,4), 1МмМ пробенецид, 0,195 БСА) і клітини інкубували протягом бОохв при -І 2520. Після подвійного промивання досліджуваним буфером клітини інкубували з сполукою, що досліджується, сю або розчинником протягом 20хв при 252. Вимірювали мобілізацію цитоплазматичного Са?" використовуючи
РОЗ5-3000 (з ек 18внм, лем 22Онм/Нататаїйви РПоюпісв) протягом босек після стимулювання ТОнНМ капсаїцину. («в») 20 Розраховували інтеграл К і порівнювали з контролем. шк ІВимірювання капсаіцин-індукованого притоку Са?" в первинно культивовані нейрони ганглію спинного мозку щурів) (Дослідження 2) (1) Одержання нейронів ганглію спинного мозку щурів 5Б Новонароджених щурів лінії Вістар (5-11 днів) умертвляли і видаляли клітини дорсальних коренів ганглію (Око). ОКО інкубували з 0,195 трипсином (Сібсо ВКІ) в РВО(-) (Сірсо ВКІ) протягом ЗОхв при 3729, потім
Ф) додавали половину об'єму сироватки ембріону теляти (СЕТ) і клітини осаджували центрифугуванням. ОКО ко нейронні клітини ресуспендували в Нат Е12/5956 СЕТ/5965 конячій сироватці (сірбсо ВКІ) і диспергували шляхом повторюваного піпетування і пропускали крізь 7Омкм меш (Раїсоп). Культуральний планшет інкубували протягом бо З годин при 372С видаляючи забруднюючі клітини Счвана. Неадерентні клітини відновлювали і надалі культивували в 384 луночних планшетах доповнених ламініном (Мипс) при 1х10"клітин/5Омкл/лунку протягом 2 днів в присутності 5Онг/мл рекомбінантного МОРЕ щурів (Зідта) і 5ХомкМ 5-фтордеоксиуридину (Зідта). (2) Дослідження мобілізації Са?"
Клітини ОКО нейронів двічі промивали НВЗ5 доповненим 17мММ НЕРЕБЗ (рН 7,4) і 0,195 БСА. Після 65 інкубування з 2мкМ Яно-ЗАМ (Моїіесшціаг Ргоревз), 0,0295 РЕ127 (Сірсо ВКМ) і 1мМ пробенецид (Зідта) протягом 4Охв при 372С, клітини промивали З рази. Клітини інкубували з антагоністами ВРІ або розчинником
(диметилсульфоксид) і потім з їмкМ капсаіцину в ГОзЗ5-6000 (х2к548Онм, Хем-92О0нм/Нататаїви Роопісв).
Зміни флуоресценції при 480нм контролювали протягом 2,5хв. Розраховували інтеграл К і порівнювали з контролем.
ІДослідження органу в бані для вимірювання капсаіцин-індукованого скорочення міхура) (Дослідження 3)
Самців щурів Вістар (10 тижнів) анестезіювали ефіром і умертвляли шляхом скручування шиї. Видаляли цілий сечовий міхур і поміщали і кислородовмісний модифікований розчин Кребса-Хенселейта (рН 7,4) з наступним складом (112мМ Масі, 5,9мМ КСІ, 1,2мМ Мдеї», 1,2мМ Ман»оРо,, 2мМ Сасі», 2,5мМ Мансо», 12мММ глюкози). Досліджували скорочення сечового міхура як описано раніше Мадді СА еї аї: Вг.).Ріпагтасої. 108: 70 801-805, 1993). Знімали ізометричну напругу при навантаженні їг використовуючи продольні стрічки детрузурного м'язу щура. Міхурові стрічки врівноважували протягом бОхв перед кожним стимулюванням.
Відповідь скорочення на 80ММ КСІ визначали з 15хв інтервалами до одержання репродукуємих відповідей.
Відповідь на КСІ використовували як внутрішній стандарт для оцінки максимальної відповіді на капсаїцин.
Досліджували дію сполук шляхом інкубування смужок з сполуками протягом ЗОхв перед стимулюванням мкм 75 Ккапсаіцину (розчинник: 8095 салін, 1096 ЕЮН і 1095 Гмееп 80). Одне дослідження проводили з цією ж самою твариною і використовували як контроль, в той час як інші тварини використовувались для оцінки сполук.
Співвідношення кожного капсаіцин-індукованого скорочення до внутрішнього стандарту (тобто, КСІ-індуковане скорочення) розраховували і оцінювали дію досліджуваних сполук на капсаіцин-індуковане скорочення.
ІВимірювання притоку Са?" в Р2Х1-трансфіковану СНО лінію клітин людини) (1) Одержання Р2Х1-трансфікованої СНО лінії клітин людини Р2Х1-трансфіковану СНО лінію клітин людини одержували і витримували середовищі Дульбекко модифікованому Іглом (ОМЕМ/Е12) доповненим 7,590 СЕТ, 20ММ НЕРЕ5-КОН (рН 74), 1,4мММ пірувату натрію, 100О/мл пеніциліну, 1ООнг/мл стрептоміцину, 2мМ глутаміну (Сірсо ВКІ) і 0,5 Одиниць/мл апірази (клас І, Зідта). Суспендовані клітини висівали в кожну з лунок 384-луночних чорних планшетів з прозорим дном (Маїде Мипс Іпіегпайопа!) з Зх103/5Омкл/лунку. Клітини СМ культивували протягом ще 48 годин до прилипання до планшетів. (5) (2) Вимірювання внутрішньоклітинних рівнів Са?"
Вимірювали медійоване агоністами рецептору Р2Х1 збільшення рівнів Са" в цитозолі використовуючи флуоресценцію хелатованого Бішо-3 АМ (Моїесціаг Ргобе5) Са". Приєднані до планшету клітини двічі промивали промивним буфером (НВ55, 17мММ НЕРЕ8-КОН (рН 7,4), 0,195 БСА і 0,Бодиниць/мл апірази) і (7 інкубували в 40мкл доповненого буферу (1мкМ Рішо-3 АМ, їмМ пробенецид, їмкМ циклоспорин А, 0,0195 (БУ плуронік (МоіІесціаг Ргобез) у промивному буфері) протягом 1 години в темному місці. Планшети двічі промивали 40Омкл промивного буферу і З5мкл промивного буферу додавали до кожної лунки з 5мкл сполук, що тестуються, і. або 2",3'-0о-(2,4,6-тринітрофеніл)аденозин-5'-трифосфатом (Моіесціаг Ргоревз) як порівняння. Після наступного ї- інкубування протягом 10 хвилин в темноті додавали 200НМ агоністу А,В-метиленАТФ для ініціювання мобілізації 30 са, Вимірювали флуоресцентну інтенсивність використовуючи гО55-6000 - (бою МОнм, Хем?1Онм/Нататаїйви Ріоюпісв) з 250мсек інтервалами. Розраховували з даних співвідношення інтегралів і порівнювали з контролем.
ІВимірювання капсаїцин-індукованого скорочення міхура у анестезійованих щурів) (Дослідження 4) « (1) Тварини -о с Використовували самиць щурів Спрагуе-Доулі (200-250г/Снагіез Рамег дарап). (2) Введення імплантату з Щурів анестезіювали за допомогою внутрішньочеревинного введення уретану (Зідта) в кількості 1,2г/кг.
Черевину розкивали за допомогою серединного розрізу і поліетиленовий катетер (ВЕСТОМ БІСКІМЗОМ, РЕ5О) імплантували в міхур через ковпак. Паралельно, пахову область надрізали і в загальну підвздошну артерію -І водили катетер (Нібікі, розмір 5) наповнений 2МО/мл гепарину (Момо Нерагіп, Амепіїз Рпагта) в саліні (Оївика). (3) Цистометричні дослідження - Міхуровий катетер поєднували через Т-трубку до датчика тиску (Міддо-Зресігатей Ріе ца, ОТ-ХХАО) і оо мікроін'єкційного насосу (ТЕКОМО). Салін інфузували при кімнатній температурі в міхур із швидкістю 2,4мл/г.
Внутрішньоміхуровий тиск знімали безперервно на самописці (УоКодауга). Знімали, принаймні, три репродукуємі о цикли сечовиділення, що відповідають 20-хвилинним періодам, перед введенням сполуки, що досліджується і шк використовували як базові значення. (4) Введення сполук, що досліджуються, і стимулювання міхура капсаіцином Інфузію саліну зупиняли перед введенням сполук. Досліджувану сполуку розчиняли в суміші етанолу, Тмееп 80 (ІСМ Віотеадісаїв Іпс.) і саліну 5Б (1:1:8, о/0/0о) і вводили внутрішньоартеріально в кількості 1Омг/кг. Через 2хв після введення сполуки внутрішьоартеріально вводили 1Омкг капсаїцину (Масаїаі Тездце) розчиненого в етанолі. (Ф) (5) Аналіз цистометричних параметрів ко Грунтуючись на цистометричних даних аналізували відносне збільшення капсаіцин-індукованого внутрішньоміхурового тиску. Капсаіцин-індукований тиск в міхурі порівнювали з максимальним тиском в міхурі 60 внаслідок сечопускання без стимулювання капсаіїцином. Оцінювали інгібування збільшення тиску в міхурі опосередковане сполуками використовуючи і-тест Студента. Імовірність рівну менше ніж 595 приймали як значну відміну.
ІВимірювання надактивного міхура у анестезійованих щурів з цистітом) (Дослідження 5) (1) Тварини 65 Використовували самиць щурів Спрагуе-Доулі (200-250г/Снпагез Рамег дарап). Циклофосфамід (СХУР) розчинений в саліні вводили внутрішньочеревинно в дозі 15Омг/кг за 48 годин до експерименту.
(2) Введення імплантату
Щурів анестезіювали за допомогою внутрішньочеревинного введення уретану (Зідта) в кількості 1,25г/кг.
Черевину розкивали за допомогою серединного розрізу і поліетиленовий катетер (ВЕСТОМ БІСКІМЗОМ, РЕ5О) імплантували в міхур через ковпак. Паралельно, пахову область надрізали і в стегнову вену водили поліетиленовий катетер (ВЕСТОМ БІСКІМЗОМ, РЕ5О) наповнений саліном (ОїзиКа).Після спустошення міхура, щурів залишали на 1 годину для відновлення після операції. (3) Цистометричні дослідження
Міхуровий катетер під'єднували через Т-трубку до датчика тиску (Міддо-Зресігатедй Ріе ца, ОТ-ХХАВ) і 70 мікроін'єкційного насосу (ТЕКОМО). Салін інфузували при кімнатній температурі в міхур із швидкістю З,бмл/г протягом 20 хвилин. Внутрішньоміхуровий тиск знімали безперервно на самописці (МоКодама). Знімали, принаймні, три репродукуємі цикли сечовиділення, що відповідають 20-хвилинним періодам, перед введенням сполуки, що досліджується. (4) Введення сполук, що досліджуються
Досліджувану сполуку розчиняли в суміші етанолу, Тмееп 80 (СМ Віотеадісаїв Іпс.) і саліну (1:1:8, о/о/о) і вводили внутрішньовенно в кількості 0,О05мг/кг, О,5мг/кг або Ббмг/кг. Через Зхв після введення сполуки в міхур із швидкістю З3,бмл/г при кімнатній температурі інфузували салін (Масаїаї Тездпце). (5) Аналіз цистометричних параметрів
Цистометричні аналізи аналізували як описано раніше (ессі А еї аі: Еицг. 9). Рпаптасої. 259: 129-135, 1994). Частоту сечоспускань розраховували з інтервалу між сечоспусканнями і ємність міхура розраховували з об'єму інфузованого саліну до першого сечоспускання аналізували з цитометричних даних. Оцінювали інгібування частоти сечоспускань, що опосередковується сполуками, які досліджуються, і збільшення ємності міхура, що опосередковується сполуками, які досліджуються, використовуючи непарний і-тест Студента.
Імовірність рівну менше ніж 595 приймали як значну відміну. Дані аналізували як значення ї СПЗ від 4-7 щурів. сч
ІВимірювання гострого болю)
Головним чином, гострий біль вимірювали на щурах на гарячих платівках. Використовували два варіанти і) тестування на гарячих платівках. В класичному варіанті тварин ставили на гарячу поверхню (52-56 2) і вимірювали латентний час до моменту коли тварини проявляють ноцицептивну поведінку, таку як переступання або облизування лап. Інший варіант полягає у збільшення температури гарячої платівки, де експериментальних «-- тварин ставили на поверхню з нейтральною температурою. Пізніше цю поверхню повільно, але не безперервно, нагрівали до моменту, коли тварини починали лизати задню лапу. Вимірювали температуру, при якій тварини о починали лизати задню лапу, для визначення порогу болю. со
Сполуки тестували порівняно з контрольною фупою, яку обробляли розчинником. Введення речовини проводили в різний час за допомогою різних шляхів введення (в.в., в.ч., п.0., і.т., В.ПпП., П.Ш, -
Внутрішньодермально, трансдермально) перед тестуванням болю. че
ІВимірювання хронічного болю)
Хронічний біль вимірювали використовуючи тест з формаліном або капсаіїцином, головним чином на щурах.
Розчин 1-595 формаліну або 10-100мкг капсаіцину ін'єктували в перев'язану лапу експериментальної тварини.
Після введення формаліну або капсаіцину тварини показують ноцицептивні реакції подібні здриганню, лизанню і « покусування ураженої лапи. Вимірювали кількість ноцицептивних реакцій протягом часу до 90 хвилин шщ с визначаючи інтенсивність болю. й Сполуки тестували порівняно з контрольною групою, яку обробляли розчинником. Введення речовини и? проводили в різний час за допомогою різних шляхів введення (в.в., в.ч., п.0., і.т., В.ПпП., П.Ш, внутрішньодермально, трансдермально) перед введенням формаліну або капсаїцину.
ІВимірювання нейропатичного болю) -І Нейропатичний біль викликали різними варіантами одностороннього пошкодження сідничного нерву, головним чином, у щурів. Операцію проводили під анестезією. Першим варіантом пошкодження сідничного
Ше нерву накладення відьноздавлюючих пов'язок навколо сідничного нерву (Веппей апа Хіє, Раіїп 33 (1988):
Ге) 87-107). Другим варіантом є туга пов'язка навколо половини діаметру сідничного нерву (Зеї(7ег еї а!., Раїп 43 (1990): 205-218). В наступному варіанті, використовують групу моделей в яких тугі пов'язки або поперечні о розрізи зроблені по або І 5, або І 6 спинним нервам, або тільки поперек І 5 спинного нерву (КІМ ЗН; СНОМО ОМ, - АМ ЕХРЕКІМЕМТАСГ-МООЕГЇ РОК РЕКІРНЕКАГ МЕОКОРАТНУ РКОВБИОСЕО ВУ БЕСМЕМТАЇГ 5РІМАГ МЕКМЕ
ГІЗАТІОМ в ТНЕ КА, РАТМ 50 (3) (1992): 355-363). Четвертий варіант включає аксотомію двох з трьох термінальних відгалужень сідничного нерву (великоберцевий і малоберцеий нерви), а ікроніжний нерв залишається неушкодженим, де останній варіант також включає аксотомію тільки великоберцевого відгалуження, а ікроніжний і загальний нерви залишаються непошкодженими. Контрольних тварин піддають іФ) фальшивої операції. ко Після операції, у тварини з ушкодженими нервами розвивається хронічна механічна алодинія, холодова алодинія, також як і термальна гіпералгезія. Механічну алодинію вимірюють за допомогою датчика тиску бо Х«ЕІесігопіс моп Егеу Апевіпезіотей(ег, ЕТС Іпс.-І Ме Зсіепсе Іпвігитепів, Ууоодіапа Нійїв, ЗА, ОА; ЕІестгопіс моп Егеу Зувіет, Зотедіс Заіез АУВ, Ногру, Зуледеп). Термальну гіпералгезію вимірюють за допомогою джерела інфрачервоного випромінювання (Ріапіаг Тезі, Одо Вавзіїе, Сотегіо, Мау), або за допомогою холодної платівки 5-102С7, де ноцифенсивну реакцію ураженої задньої лапи підраховують визначаючи таким чином інтенсивність болю. В наступному тесті для болю викликаного холодом підраховують ноцифенсивну реакцію або тривалість 65 ноцифенсивних відповідей на підошовне введення ацетону в задню лапу. Зазвичай хронічний біль оцінюють шляхом реєстрації активності добових ритмів (Зи!игіо і Атаї, Опімегейаг 2и Коїп, Соіодпе, (зептапу), і шляхом підрахунку відмін в ході (ої ргіпї рацегпиз; ЕООТРКІМТЗ ргодгат, Кіардог еї аІ., 1997. А Іом/ сові теїйой (о апаїузе Тооїргіпі рацЦегпв. 9. Мешйговзсі. Меїподз 75, 49-54).
Сполуки тестували порівняно з контрольною групою, яку обробляли розчинником. Введення речовини проводили в різний час за допомогою різних шляхів введення (в.в., в.ч., п.о., і.т., В.П., П.Ш, внутрішньодермально, трансдермально) перед тестуванням болю.
ІВимірювання запального болю)
В основному запальний біль викликали у щурів шляхом ін'єктування 0,75мг цафрагінану або повного ад'юванту Фреунда в задню лапу. У тварин розвивалась едема з механічною алодинією, також як і термальна 7/0 Піпералгезія. Механічну алодинію вимірювали за допомогою датчика тиску |(ЕІесігопіс моп Ргеу Апезіпезіотегсег,
ПТС Іпс.-Ї бе Зсіепсе Іпзігитепів, УУоодіапа Ніїв, ЗА, О5А). Термальну гіпералгезію вимірювали за допомогою джерела ультрафіолетового випромінювання (Ріапіаг Тезві Одо Вазіїє, Согпегіо, Маму, Рамжм/ ШТегтаї віітши|айог, о. Огакі, Опімегейу ої СаїІйогпіа, ОБА). Для вимірювання едеми використовували два методи. В першому методі, тварин умертвляли і піддавали задні лапи секціонуванню і зважуванню. Другий метод включає вимірювання 7/5 різниці об'єму лапи за допомогою витіснення води в плетизмометрії (до Вавзіїе, Сотегіо, Нашу).
Сполуки тестували порівняно з контрольною групою, яку обробляли розчинником. Введення речовини проводили в різний час за допомогою різних шляхів введення (в.в., в.ч., п.0., і.т., В.ПпП., П.Ш, внутрішньодермально, трансдермально) перед тестуванням болю.
ІВимірювання діабетичного нейропатичного болю)
Щурам за допомогою однієї внутрішньочеревинної ін'єкції вводили 50-8Омг/кг стрептозотоцину викликаючи розвиток сильної гіперглікемії і механічної алодинії на 1-3 тижні. Вимірювали механічну алодинію за допомогою датчика тиску (ЕІесігопіс моп Егеу Апезіпезіотегйег, ЕТС Іпс.-І Ге Зсіепсе Іпвігитепів, УУосаї|агпа Ніїїв, БА, ОА).
Сполуки тестували порівняно з контрольною групою, яку обробляли розчинником. Введення речовини проводили в різний час за допомогою різних шляхів введення (в.в., в.ч., п.о., і.т., В.П., П.Шш, сч Внутрішньодермально, трансдермально) перед тестуванням болю.
Результати ІСьо капсаіцин-індукованого притоку Са?" в ВР1-трансфікованій СНО ліній клітин людини показані і9) в Прикладах і таблицях Прикладів, нижче. Дані відповідають сполукам одержаним з використанням твердофазного синтезу і таким чином рівням чистоти приблизно 40-9095. Для практичних цілей, сполуки групували в чотири класи за активністю, наступним чином: «-
ІСвюо-А(«або-)0, 1 мкМ«Б(«або-)0,5мкМ «В(«або-)1мкМеГ
Сполуки представленого винаходу також показують добру селективність і значну активність в інших о дослідженнях (2)-(5), описаних вище. со
Способи одержання вихідних сполук ча : и Що ї- ший. ето - лк сив що дакави я т сВ ще їв « ;» КК лих пан. ий зще Ей Й дах првеслннняя ве, о До розчину, що перемішується, 8-аміно-2-нафтолу (50,0г, З1'4ммоль) в тетрагідрофурані (1000мл) додавали ди-т-бутилдикарбонат (68,6г, 314ммоль). Суміш перемішували при 702С протягом 18 годин. Після охолодження о суміші до кімнатної температури, розчинник видаляли при пониженому тиску. До залишку додавали етилацетат і щкч промивали насиченим водним розчином карбонату натрію і потім водою. Екстрагований органічний шар сушили над Ма»зО), фільтрували і концентрували при пониженому тиску. До одержаного залишку додавали діізопропіловий етер і осад фільтрували і сушили одержуючи М-т-бутоксикарбоніл-8-аміно-2-нафтол (64,2г, вихід 7996)
МС (ЕСІ) т/2 259|М іФ) ТН яЯМР (ДМСО-авб) 5 1,48 (р. 9Н), 7,07 (дд, 9У-2,2Гц і 8,85Гц, 1Н), 7,20 (т, 9У-7,9ГЦ, 1Н), 7,24 (д, іме) 3-2,2ГЦ, 1Н), 7,36 (д, 9-7,25ГЦ, 1Н), 7,60 (д, У-8,2ГцЦ, 1Н), 7,75 (д, У-8,8Гц, 1Н), 8,92 (с, 1 Н).
Далі, до суміші М-т-бутоксикарбоніл-8-аміно-2-нафтолу (64,0г, 247ммоль) і карбонату цезію (161г, бо 49Зммоль) в ЗОбмл безводого ДМФА при кімнатній температурі додавали йодетан (42,3г, 272ммоль). Суміш перемішували при 6б02С протягом 2 годин. До суміші додавали воду і продукт екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали водою і розсолом, сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували при пониженому тиску. До одержаного залишку додавали діїзопропіловий етер і осад збирали і сушили одержуючи (7-етоксинафталін-1-іл)карбамінової кислоти т-бутиловий естер (47,9г, 67,595 вихід). 65 МС (ЕСІ) т/2 287 (МІ "ЯН ЯМР (ДМСО-йв) 5 1,41 (Т, У-6,95Гц, ЗН), 1,50 (с, 9Н), 4,16 (к, 9У-6,95ГЦ, 2Н), 7,15 (дд, 9-2,55 і
8,8ГЦ, 1), 7,28 (т, У-8,8ГЦ, 1Н), 7,36 (д, 9У-2,2Гц, 1Н), 7,54 (д, 9У-7,25ГЦ, 1Н), 7,61 (д, У-8,2Гц, 1Н), 7,80 (д, У-8,85Гц, 1Н), 9,12(с, 1Н).
Далі, до (7-етоксинафталін-1-іл)укарбамінової кислоти т-бутиловго естеру (47,9г, 167ммоль) в 1ООмл безводого 1,4-діоксану додавали 4М НОСІЇ в 1,4-діоксані (М/бОмл) при 02С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. До реакційної суміші додавали діїзопропіловий етер і осад фільтрували. До одержаної твердої речовини додавали насичений бікарбонат натрію і продукт екстрагували етилацетатом.
Органічний шар сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували при пониженому тиску одержуючи 7-етокси-нафталін-1-іламін (27,0г, 86,395 вихід). 70 МС (ЕСІ) п/2 187 (МІ
ТН ЯМР (ДМСО-аб) 5 1,39 (Т, У-11,3Ггц, ЗН), 4,15 (к, 9-11,3Гц, 2Н), 5,52 (с(ш), 2Н), 6,64 (дд, 9У-3,75 і 10,05Гц, 1), 7,01-7,07 (м, ЗН), 7,39 (д, 9-3,8ГцЦ, 1Н), 7,63 (д, У-14,45Гц, 1Н).
Далі, до колби, що містить 7-етоксинафталін-1-іламін (1,80г, 9,біммоль) і т-бутанол (2,13г, 28,8ммоль) в тетрагідрофурані (20мл) збирали рідкий аміак (ЗО0Омл) при -782С. До суміші протягом 30 хвилин додавали літій (0,200г, 28,8ммоль) і перемішували при -782С протягом 1 години. Додавали метанол і воду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин дозволяючи аміаку випаровуватись. До одержаного залишку додавали етилацетат. Органічний шар промивали водою, сушили над Ма»ЗО,, фільтрували і концентрували при пониженому тиску одержуючи 7-етокси-5,8-дигідронафталін-1-іламін (1,37г, 7695 вихід). дк ев, спекнєвих Бк ре я й й ;
ЩЕ ЖК ях. Бе ок ге)
До розчину, що перемішується, 7-етокси-5,8-дигідронафталін-1-іламіну (1,077, 5,бммоль) в тетрагідрофурані (ЗОмл) додавали 2М водний розчин НС (1Омл) і перемішували при 402С протягом 1 години.
Суміш нейтралізували додаючи бікарбонат натрію і продукт екстрагували етилацетатом. Органічний шар - промивали водою, сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували при пониженому тиску одержуючи 8-аміно-3,4-дигідро-ТЯН-нафталін-2-он (0,71г, 7890 вихід). (ав)
МС (ЕСІ) т/2 162ІМеНІ с
ТН ЯМР (СОСІзв) 5 2,62-2,65 (ш 2Н), 3,07 (т, 9У-7,25ГЦ, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 6,65 (д, У-7,85, 1Н), 6,70 (д,
У-7,25Гц, 1Н), 7,07 (Т, 9-7,55 Гц, 1Н). -
Далі, до 8-аміно-3,4-дигідро-ТН-нафталін-2-ону (0,050г, О0,318ммоль) в метанолі (1Омл) додавали боргідрид їм- натрію (0,030г, О0,175ммоль) при 02С і суміш перемішували протягом 1 години. Суміш виливали у воду і продукт екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над Ма»5О),, фільтрували і концентрували при пониженому тиску одержуючи 8-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол (0,037г, 7195 вихід).
МС (ЕСІ) п/2 163 (М) «
ТН ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,53-1,57 (нш. 1), 1,81-1,85 (м, 1Н), 2,16 (дд, У-7,7 і 16,4Гц, 1Н), 2,61-2,74 (м, - с ЗН), 3,89-3,90 (м, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,72 (д, 9У-41ГЦ, 1), 6,28 (д, 9У-7,45ГЦц, 1 Н), 6,28 (д, 9-7,45 Гу, а 1Н), 6,41 (д, 9-1,1ГЦ, 1Н), 6,76 (т, У-7,55ГЦ, 1Н). й
УК у
Беж ве я- -й о 20 Розчин, що перемішується, димеру хлориду бензолрутенію (І) (31Омг, О,0Обммоль) і (15, 2Н)-(-)-цис-1-аміно-2-інданол (З3,7мг, О0,025ммоль) в дегазованому ізопропанолі нагрівали при 802 протягом 20 -6ь хвилин під аргоном. Суміш додавали до розчину 8-аміно-3,4-дигідро-АН-нафталін-2-ону (5Омг, 0,31О0ммоль) в ізопропанолі (Змл) при кімнатній температурі. Додавали розчин гідроксиду калію (3,48мг, 0,062ммоль) в ізопропанолі (їмл) і суміш перемішували при 459 протягом 1 години. Суміш пропускали крізь силікагель і 25 промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи хіральний енантіомер
ГФ) 8-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-олу (33,Омг, 6590 вихід). 7 МС (ЕСІ) п/2 163 (М)
ТН яЯМР (ДМСО-а6) 5 1,53-1,57 (шо 1Н), 1,81-1,85 (м, 71Н), 2,16 (дд, 9У-7,7 і 164Гу, 1Н), 2,61-2,74 (м, во ЗН), 3,89-3,90 (м, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,72 (д, 9У-4,1ГЦ, 1), 6,28 (д, 9У-7,45ГЦц, 1 Н), 6,28 (д, 9-7,45Гц, 1
НУ, 6,41 (д, 9-7,7Гц, 1Н), 6,76 (Т, 9-7,55Гц, 1Н). б5
Яр: схрре затих яко за пає з Ж "й я Н кла т І ій хх сф їх ід наніс зе пн ке ВН с Ст «в МІЖ а
Розчин, що перемішується, димеру хлориду бензолрутенію (ІІ) (1,55 г) і (15, 2К)-(-)-цис-1-аміно-2-інданол (1,85г) в дегазованому ізопропанолі (500мл) нагрівали при 8092 протягом 20 хвилин під аргоном і потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш додавали до розчину 8-аміно-3,4-дигідро-ТН-нафталін-2-ону (25,0г) в ізопропанолі (70Омл) при кімнатній температурі після чого одержаний розчин гідроксиду калію (1,74г) 75 в ЗбОмл ізопропанолу (одержували шляхом розчинення при 45 оС і потім охолоджували до кімнатної температури). Після перемішування при 452С протягом 30 хвилин суміш охолоджували до кімнатної температури і пропускали крізь шар силікагелю і промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували при пониженому тиску, і одержану тверду речовину розчиняли в дихлорметані і обробляли активованим вугіллям протягом 10 хвилин.
Після фільтрування крізь шар силікагелю, суміш концентрували при пониженому тиску. Одержаний продукт перекристалізували з дихлорметану одержуючи червоні кристали (Н)-8-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-олу (14г, 5695 вихід).
МС (ЕСІ) т/х2 163 |МІ"
ТН яЯМР (ДМСО-а6) 5 1,53-1,57 (шо 1Н), 1,81-1,85 (м, 71Н), 2,16 (дд, 9У-7,7 і 164Гу, 1Н), 2,61-2,74 (м,
ЗН), 3,89-3,90 (м, 71Н), 4,65 (с, 2Н), 4,72 (д, 9-41ГЦц, 71Н), 6,28 (д, 9У-7,45ГЦ, 1), 6,28 (д, 9У-7,45ГцЦ, МН), с 29 вд (д, 0-7,7Гц, 1Н), 6,76 (Т, 9-7,55ГЦ, 1Н). о
Застосовуючи (1К, 28)-()-цис-1-аміно-2-інданол одержують (5)-8-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол.
Далі, розчин (К)-8-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-олу (36,2г) і піридину (18,5мл) в ТГФ (850мл) охолоджували при 02С і додавали фенілхлороформіат (28,8мл). Суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі і потім виливали в етилацетат. Суміш промивали водним МНАСІ, потім водою і -- органічний шар сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували при пониженому тиску. До одержаного «23 залишку додавали ацетонітрил і осад збирали і промивали сумішшю ацетонітрилу і діїізопропілового етеру (2:3) одержуючи «К)-7-Пдрокси-5,6,7,8-тетрапдронафталін-1-іл)укарбамінової кислоти феніловий естер (33,ОГг). со
МС (ЕСІ) т/2 284 (МАНІ - "ІН ЯМР (ДМСО-аб) 5 1,59-1,64 (н, 1Н), 1,83-1,89 (м, 1Н), 2,68-2,99 (м, 4Н), 3,90-3,92 (м, 1Н), 4,84 (дд, їм
У-з,8Гц і 29,9ГЦ, 1Н), 6,75 (д, У-7,9Гц, 1Н), 7,07-7,25 (м, 6Н), 7,42 (Т, 9-7,85Гц, 1Н), 9,29 (с, 1Н).
Приклад 1-1
ІМ-(4-хлор-3-"-трифторметил)феніл|-М'-(7-гідрокси-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовина « м пря; НВ т с ща Вста ост сл ВНЙ
Ко | шезух п » наз пн, дя сен
Я т, ТЕ т Як -і Я я 5 що її -І Нео о ея
Цей приклад здійснювали згідно із загальною методикою Е: о До розчину, що перемішується, 7-етокси-5,8-дигідронафталін-1-іламіну (0,1бг, 0,84ммоль) в (ав) 50 тетрагідрофурані (15мл) додавали 4-хлор-3-трифторметилфенілізоціанат (0,22г, 1,0ммоль). Суміш перемішували щ при кімнатній температурі протягом 1,5 годин і виливали у воду. Продукт екстрагували етилацетатом і органічний шар сушили над Ма»5ЗО,), фільтрували і концентрували при пониженому тиску одержуючи
М-(4-хлор-З-трифторметил-феніл)-М'-(7-етокси-5,8-дигідронафталін-1-іл)усечовину (0,31г, 8990 вихід). Далі, до розчину М-(4-хлор-3-трифторметил-феніл)-М'-(7-етокси-5,8-дигідронафталін-1-іл)усечовини (0,21г, 0,5іммоль) в 59 тетрагідрофурані (20мл) додавали водний розчин хлорводневої кислоти (бмл) і суміш перемішували при 409С
ГФ) протягом 45 хвилин. Суміш нейтралізували додаючи 1095 водний розчин бікарбонату натрію і екстрагували
ГФ етилацетатом. Органічний шар сушили над Ма»зО), фільтрували і концентрували при пониженому тиску одержуючи /М-(4-хлор-З--рифторметилфеніл)-М'-(7-оксо-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)усечовину (0,16г, 8590 вихід). Далі, до М-(4-хлор-З-трифторметилфеніл)-М'-(7-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідронафталін-1-іл)усечовини (0,07г, 60 : й й ; й й
О,18ммоль) в метанолі (1Омл) додавали боргідрид натрію (0,04г, О0,09ммоль) при 09С і суміш перемішували протягом ЗО хвилин. Суміш виливали у воду і продукт екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над
Ма»5зО,, фільтрували і концентрували при пониженому тиску і одержаний продукт перекристалізували з суміші етилацетат/гексан (1/2) одержуючи ве ІМ-(4-хлор-3--трифторметил)феніл|-М'-(7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину (41мг, 5995 вихід) "ЯН ЯМР (ДМСО-ав6) 5 1,57-1,58 (шо 71), 1,87-1,90 (м, 1Н), 2,36-2,42 (м, 1Н), 2,63-2,76 (м, 1Н), 2,83-2,87
(м, 2Н), 3,91-3,96 (м, 1), 4,87 (д, 9У-4,1Гц, 1), 6,82 (д, 9У-7,6ГЦ, 1), 7,06 (т, 9У-1,6ГЦ, 1), 7,58 (д,
У-7,6ГцЦ, 1Н), 7,61-7,62 (м, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 9,47 (с.1Н).
Молекулярна вага: 384,8
Ме (МН): 384
Тпл.: 227-2289С
Клас іп міго активності: А
Приклад 1-2
ІМ-(4-Хлор-3-(трифторметил)феніл|-М'-(К)-7-гідрокси-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафтапініл)усечовина г; ссссвй св рас і сх гл с. ні ;
Ше: Ше ре м У щі о й Я
Рацемічну суміш /М-(4-хлор-3--трифторметил)феніл|-М'-(7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовини (30,Омг) розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (колонка ЮОаїсеї, н-гексан:2-пропанол--98:2) до відповідного
К-ізомеру (8,З3мг). К-ізомер і хіральній ВЕРХ (колонка СпПігаїСе! ОО 0,49смх25см, н-гексан/'етанол--97/3, швидкість потоку 1,5мл/хв) детектували на 20,1 хвилині.
Молекулярна вага: 384,8
Ме (Ман): 384 с
Приклад 1-3 Го)
ІМ-(Д-хлор-3-"-трифторметил)феніл|-М'-((8)-7-гідрокси-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафталініл)усечовина
Зо ак янь с их о рн ШИ. я вх Ен оун я я Ек а : ян ВН
У 0ОМУй: -
Рацемічну суміш /М-(4-хлор-3--трифторметил)феніл|-М'-(7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовини (30,Омг) розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (колонка Оаїсе! О0, н-гексан:2-пропанол--98:2) до відповідного
З-ізомеру (2,2мг). 5-ізомер і хіральній ВЕРХ (колонка СпПігаїСе! ОО 0,49смх25см, н-гексан/етанол--97/3, швидкість потоку 1,5мл/хв) детектували на 17,6 хвилині. «
Молекулярна вага: 384,8 шщ с Ме (МН): 384 й Приклад 2-1 «» М-феніл-М'-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1 -нафталініл)сечовина
ЩЕ ДИ
ЕК се Я і95) ре сне сем ек " ни о р -М Не: оей
Цей приклад здійснювали згідно із загальною методикою А.
До розчину 8-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-олу (20,0мг, 0,12З3ммоль) в 1,4-діоксані (1,0мл) додавали фенілізоціанат (14,бмг, 0,12З3ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 16 годин і потім додавали діізопропіловий етер і гексан. Осад фільтрували і сушили одержуючи іФ) М-феніл-М'-(7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину (17,8мг, 51905 вихід). ко Молекулярна вага: 282,3
Ме (МАН): 283 во Тпл.: 198-1999С
Клас активності: В
Використовуючи вихідний матеріал Б і згідно з методиками подібними прикладу 2-1, вище, синтезували і тестували сполуки Прикладів 2-2-2-41. б5 відне ш то ВІ ЕНН
РАКА НИ
МОУ ЧК оте с кур нрвсян. ЕЕ ПЕ Ой нн КАТА т, КОН Кен Кн ТА ект н ей
Кон Іс х гг В о кс ння мн: Шнн нйн: о щя ПВ Кои ннйя ЛА КЕ ткте оо КИ ІЙ
ЗІ Ен р и ее парту или или ко ав ре и вт ов ка аа НЯ ни кове пив 5
ПА Ирина они т и и А В не нн и в а ИН.
ОДНЕ «ЗЕ В Ве с ПАН зе їй о па Вон В. Ненсі нина
М! тий Го ма п ва ОО АВ ср: зр І пе їв о
Е й те у гсй ви г. коневі. кит вій ти лот Ши те зе Й іх хе ЗК
Н:НЯ : ЗД НЯ Як Й Я її: се шт ке : 1 «ее» Гн : НУ ЩЕ З ЧЕ і я злі я І я «КВ; ЩЕ то о г Н Кене: о Е й 1-й І У І З г: Ей щ: я З п СВЙ щ. ТУТ ік ча Ко ЕВ
Ті ЗДУ лі '- З 5 и ох СІ АК ЩЕ ті
Я г т Ж Зк. щ те Й В й я
СЯ ке «кіс ЖК Я КВ Я ЩЕ їж і їй ворс ВИ Ко ЦЕ Не Я Ще; ще
Як ТЕ і НЕ КЕ щі. 1 в я тА Бей
В ще Нет З ВНТ ря 25 я ІК Ей ре а Кс Я й гій КВ Кг в щу я що ща Ше 7 ж СТЕ ся НЯ "Я вх дї ді нач З ве й її КЕ Е ни ЗЕ ся на хи Ж.. І Ко о (й Пе З М. ще Ех "пед ат в. З К ій І; ЕЙ фі й ії «еВ: З ї Ще; ЧЕ Ж М и. і. щЯ ії ії І: Р: Й Не ЩЕ Я Ж г : З сЙ Не Я та ки ДЕ З ще
НЯ : М фа Ва 7: І «Ні Не З Ж
Ж З Бен Я ще М Я й
ЕЙ це ЗЕ НЕ: З. Кч Я. В: я «Во ПО ет их ВОЛА НА КУ оо м МД о: А ІД З ід З т «В
Кен вк ва вн сив БАНК ета: ПК чна шин Же рен есте Я: чт дере трас рН тк ніс нтн в ба ть НІ ри шар ще Щі нан о вв У Іст пеки ти кт сти ПО вв о ру ДАВ і і Вк і т в. ж Б ей соте тра и й Й 8 ЕТ ше кв екс т т
Сет оВЬ: и варни ж Зно г ва Не, и ше що: при би КРИ 0 ЗДуКеВННЕНАЄ В МК Ще
З: А В. СЯ :: Й М й я КЕ ІЙ
Ме їй ШК раю ТОК Я. й «Я Ей ях - 4. р й ще ще з. ге я же |: ЯН і р лові х Де В її
З ; я сх Бо В " їх док Я Не -Й І Ще. ще Р її ЕЙ ря Т сій: її Бій Ж Й г чн Й пвх ще Кк: НИ Не у ій рад ле Ж. пори. с щи й: -Е щі
Б: й Я : в; а Ж ях Й ТЕ Ка ЕЕ "Я З пашіся 2 їй р: ЗУ їх Зм р З г Щ) сх В щ о ре СЕ ху в МЕ ЩЕ ів
Й СИ УА оно сих: ЩЕ Ех У «4 ей те вя тя Ж ОА ие: ще Кі те І Еї, р І - іхеет. г с ря ха ри ВЕ 1 Я: «ВЕ І ще р На ще ЯЕ.. ще і, Ве сина ке Ку ме 1 отв лі Як. БЕ дн лов ра В Не я ГТ Бк с їй ерооілнон ко рено ср осені пранні ост де р сне енісннь пескою МЕ ідемо ік сс В нав тв в песваньни Я кер нетн ее ТЕРТКУ зай (о)
Пр ее НКИ ЧЕН ВУ ти ен НЕ НН НТ и и МИ ор Еко УЕ:
В! и. вк НИ ПТК МНН и МИ НН кн ЕНН ВТ й
З сс ШЕ ЕУ вана: ан: СЕ Кк НН до Ех
М Я Ж: г, Я Я. Кс Й С ЩЕ: р ї Ж: ій с: й р Ще й Як;
Ще я ЩО й з Ж ра ЗІ в щ З ос шій х. че й Ч; Ко
ЗД, Це. ІК сять Їй ве пе я ж
ЗЕ й Вик рр КІ І її ак --
ЩЕ І. Бе ще зр: ЕЕ й гі
Б її КУ щ 2. ще Я це -к Я. ЕКО, ТЕ ті: ще гі Ка
Зк Я. Не сте в Тій я т й Ей (ав)
Ж с ша 3.00 Кий ЖЕ, вх й ще ярі в. Й сте СН. ж ДЕ Я ї як
ЗА ї и и ок в: що вх ЦЕ У Ії ря
Же як ши: с ж ЗУ ве Я Ще о ще До « с: З с З Б і г ро.
ЛЕ Кл, Ще КС: у ЩЕ. НН Ей й Я щі се; бе нава Ж ве з рі в са "Бор До кеди вай чл Е : г у МЕ -
ТР де ши и Ж Не: в ся й не
ЧИ Я ТЕ Р с Ки НИ рН офеют Уж с ект лит Й
Зк фай СБК Бер кинь я а 0 АН СН й ех хан щи НУ о. Б: Б сні вв Ки Й МАЛА п Я о кн ай З Й Сл: че ї гЯ ДІ КА ре не Жили тим Шев осн сис Де
Ле Ір ре Й, Ще Що й ЩЕ З Ш р ня Це ДК оре АН ж й й й ще рій ТЕ п Не. ЖЕ ще НЕ р: ще з й о. с Б оч Ей Б 2 Е я «
Ж. ще зад Бесею Ж Я Ж Я ще
Я Х.- паска: и же ще с ї Ще -
БЦ З св Ел. і Ж: Кн й "З Ні з со ля ЩЕ: Б І ще Ї Я р с З ЩО свв "КЕ вія Кей ЩЕ (З КЗ
Же. о В ЖИ сна Ка Б ЗЕ я ; КІ я я кри они Щщ «ще З з ще " Н. ЩЕ реа жк си ху Ї; ТК я й с з» 5: ій віненн Я: ще ц Я 4! ще ій я тА КЙ Я Я я Не БЕ й Я Я
Ж Це я В Я щ ! Тр; г ії Ес ий Я Ко ГЕС ї пк: г 1 зй п а рр Не Я й ї яв в с, Як рі-ся я т т т їй Й ЩЕ ї5
Бі ; ой екв оважеія видах Б -йх "Цен реа леді знаки ВН зас є НІ ПАМ я
Ваня таня в надо ЕНН С коді Рим я я ре ди ЕЕ сна КТ ЛЕ ятЯ дожити став г пис Й
Яр и ве во и ра че нов -і о Я рес акт я рен НЕ ЗИ я сов. 25 ВХ: мМ; й
ЯвоО я о жен РІК ро Я ше га ОН ши «е та ще СЕ: са ШЕ Я ЕЕ о Ей ще ща З ві ЩО з ТЕ г В ЖЕ Ех "р -І Я З зй вв о я к- Ех зе і ще
Ж Б: ЗИ Ши тя Ж; ле те з "в ї: Ен Б ІВ Ко ) ві Е і й пояу. ЗЕ Ж. а З вк). і ще 1 с: Й Ка як г й В й В їй ре я ще З н: щі ще Ж і ще ше т у ЕЕ: Я Ж 2 Но й й тех і з як -ще З с: «МВ й й я Ж пе ШОЕ щи. ще НЕ ; Б «Б ЩО м р с Ще ви Н З
Де хай ; ях Я: ще «В, р 5 я - М "НЕК. и а Б Ще Ко кі. й й
ЦЕ І; Зо: Ще зго що я я щк: Я ж Б З ЩЕ зе Ка ЇЇ Ж
НІ г. Я пе Ше Що у «ТЯ Я р в ве; ЩІ В. Пошли сюда. оо см ЗДУ син. Свв Шон тоюм ЩО
НЕД обся Ко с й ев я с і ие пін в Енн ПЕ дея с З зніс п титй сет ОН Б сіру Цари дусстньв кл
Бетсі ни ше ен вх сі В п Ки в пр нн кити р нні нн ктів р: же Ві ііі
Й . ще п 6. ог чині тт . проф титяї ці. Не 1 -- ти - -- о. отой шт ти.
Бод р вжаєт тв с як: М ННА вессят нов КИ в ЕЕ и вжи фол сток нн текла ін ЕЕ ЕН
ЕН. шЕрТе сшакн нн шк сс: я ще ИЙ ий ен я
БОНН вх са ге ЕД й ЕІ: г нм Я Не Ї: Берн кед сь біса
Бош вин ш ю Ясон т Св НА ее КЕДИ: МИТИ Ва шви Ши он о и В ВО и ни ЗИО В В унхсьи нроонор і оннсвнч він й дню тв п ренсонини ка нниннн с ніна ан нн кв У Ви ЕН З нене я о ет Нр іонна сквонннй
І НИ п рейки ОКА ал ТВ АНЯ Мт се в и ох в г ща у ет БИК Енн же 0 ДЯН Я ще Ж і ес оАшиЕ я пен нн КК 0 рент ' і
Ен «ЩЕ ЖК оосльне й т ще . Кк р
Га РІЇ хЯ в тр ВИ ох м М 2: свй ві я тр: Ю) о І и в ер, ІТ. Бк Кі нак Щ-: р. з Б Ж о Ух еВ он є У: Й в! А
КЕ, І ват ее хх й г зу Я Ше ДН 7, З «5 Я й гія ; Й Бе; "а Н З т В шк ДЕ з. ї ЧЕ Д: Б.
А, Щі но ке Ко я 5 С 5: Н.
УА 7 рю о ВЕ ВА с З в Ж З ЩЕ
Як В Є сла сій ще ще в: І Ж ще Бе; р Мн "а Не. Мк БР А «Б р ЗЕ. Ей В щі КЕ Б.
ЕЕ Б З «АВ з РЕЯ Ж з я . В
М ЗЕ ВВ. гри й сн Пе: Я: У 70.7 Не вс ВК кс й «І ре ий ї ще Ж Н ря В: Я А Не: У Кк р "ЕЕ КИ «А и Я в ЩЕ ій З Е мі ОК у зані сі сч НЕ. ЗК Ще: З
Я ЧЕ жа | у а Я їй 1;
Я В Я ТК сечу: вйшне Я, -к Б. сів К -АК чу оку яти конк З Я Іг: у ЩЕ г й її: ц
Що Ж На сі хх Н.Й «А як я Ж
Ії З я п: ї с Я В К: Ве Ні УА. З Я
В й Он й й я ие у «В як Шви вен и г: їй те Б У 2 і,
Я що «ва т ще іх жк Я. з 15." Й копрадеатьих Рижик --кннть Вес ес и п вх
Есе ее Бон вин аву МОР ження лі РІВ Оле Іль ТК ПЕН Кит о ЛАКУ рев ТАКИ п ин ін,
КО деле ект: вес реа а о вт в пос и сис со НН Я ВЗ вва; В МН рез чо Б у хи тя т жа Б рю хе лі 79 В Я сне Не з, щ ТЕ в ши: яд ши ! й я: ЩЕ й СЯ Як. Я. сля ще аж В Б З
Ж ТЕ п со с ВВЕ с, ці це ЕЕ Я: ща
ЩЕ Ще р в КИ ке у ж Бо В) й | Піх ствнн:, айв КО к: пі; Кі Я ре -
Ще В В Ме Я х «и РК т Ще вх :З Ех 15 дк Же Я Я че с з т З ке КЕ ся ЩЕ: В «ще
БЕ У КЗ я ЯйЕ Ки м ЕЕ ще Ка
А с же... і Я Ес те ще й їЄ І о: ще іх КІН ще НЕ) «а З Дол шк Ин в Кй Б Я Ж: Щ -7Е Щи виш това си Й р: СЯ: В т і: 2 я: "ня
Ж Є Мо ЕМВ а: ЩЕ Не із За Б
Ж я У в! гтЯе с: В ле й Я Я
Ще Я ще в: ЗД НЕ; р Бог Ж а а І: ОВ А и: ЩЕ. ЩЕ д а 250 ЗК оосквссьов хе о о норов вен зро свв кешу шина ві рої ден сойки МІВ) яд и І Ден я і Я як
Ж Яну А рт нон він АН. КЕ Брю посюкнн МН НЕ Я х ше. -ї тм де СЯ НЕ "з Еш й я кт В г; р; З
Е пев З ій спі сь Ще. т я га ру К- Я та їй Й ЧЕ З зд й Ж: 1 А ши я. ще ся «р дід же. ЯК ще з: я. Ех я Й тт ах лій т » 1 го 3 І у ре в, як. НЕ Я р Я п Б гу ЕРИ ней ї че Ще Б Я 2 4 Як твоій щ Я Я сів с -- лк тк Но Ж з а кг Ще зо же ех Ще Я КІ Ж. Я й Че Я КЕ; Я Ф Ір Я Щ: щі о -Д; З інв що: їз ЗЕ: зр: -Н
Ще КУ АТ ИЕ сен ї Як З рій ж ЛЕ ЖЕО Б В ЛЕ з й о -к - І А КЕ З «А Кк Ж со
Ж ще ЖИ: св сь, Ще : вес Н ще: я на «Б Зла найк АК. Щі ІН Бе р. Би я й Ей "Ех р, иа З Ж: З оз р щ у
В Сікй : ДЕК. х г Я а: ТК Я і ЩЕ Як о сзаш: ЗК 1. і ря ВІ Ай ти
І: я: сте хм т и: -ЇВ жк ї а. їх ще І" 3Б Е Я ОН і щ ее З ЩА лі ши: АНЯ сесоетв зи: КК ся жк сао Мк ськсивку опуедтн усно «яке - ПА ЛА МТ і сидк вл Вест коней В іднв р овнк хлів рафт о в н
Ди и мн п и вини ни ах два г й т ж НН С ще. Вт и сш ів кий "Вре КН нн Я. т І "в она: Ще Ен й ГівннкньЯ ві ення ШЖежетитає НДУ си Ме. т
ОН У М цей 2 як й я Б Й
БА ТУ а НИКИ. ще ЦЕ «В в й Як
Ка ; «вище ай: - «ІЙ Е Я Щи « їй й В 1 є дя Бе В Е; Я їе Ж. г й ії Ще "ЯН Не В НЕ Я. : - її е. "киш Ки Я БЕ фі Як т Ї: ни у: ! їй її. Фо ш-
СЕ ї ярих, - я З пре Б і
БЕ са г: з НЕ хо: Й я 1 Кия ве З з ї ВЕ ОО і ж. й Ой я УВЕ. БІЙ с ще ч 7 ож ВЕ» С Х «КЕ те ре: Ж. ія й зак: й. ) ЩЕ. В Я Як
Б Й ки НН й Я Ге Ще яд. й св МИ Р НЕ -АЕ р Я: "» Я в М ня і с їх КЕ с: Ай Ще ЩЕ, Ба ї іа Ж : ій лек Я Бех СВ Ще З ВЕ Бокя К.
ЩЕ :.В ть ех а. її В ; ТАЙ ЦЕ с "Й ва де ЩЕ: ії « в: Ко
Я Я ; а Не щр ї Її Я : мя З Не
Як -Й но вар Ей ща: сі З. Те ЕК Я г! ВЕ ен ой Я: і В. за р ян; -Н зни Кн ні їм рос : й Бе В 5 Й ЕТІЙ -і й т Де и Ні: Її Ва т: КІ хі КЕ Ех З сі: ДИ Х ТЯ у. ! чер 1 (й -І ах й Ше ще: З Як Її поло дидяо о ш0Й
Як «В тир СНИ З р З Й Ех: ЗНИЩ ИН ЕОМ І и и ї ї ДЕК Вт песен еф ем: Тв ни ст й Кейсі ів сіно в і ня Фр с В ня Кос ння глин акстЕт гртшнле інші Ек ІЙ
Га ши р НИ Я си ИН о ШЕУ
Де сня Кі 5 ДИЩИ зва кул ін КО слина ІОН гене Б Я 5о В Є Ж: НК пав -Ялру З З Я ж: ЕВ
КІ і о Ве МНН че ДК КИ Ша: ч в я Кл 1 ав) Як І ДЕ ЖИ МК ОРД о КЕ : В й ве Же р : ІЙ и и ше я ЯКЕ Е Б Не Б - В Я Ми Ян Кі Е дія І ще
Я 1 з: Б й З У Сх Я о 2 і щу пеечия. ЗК ще й Би Е ай БІ я Ж а й ще ї Ве ре. ре й : ОН я: їй й «НЕ Ж КВ я о ЗЕ ех 7 тв Те: її
І щ Кк сани с З та з НЕ -Я НЯ рк ре її
Я БОКИ З Е ЕН М. Ж
В їй Я: Веде: Не ч "ЩЕ «ВНУ; ще й Е З Ж як о сн Й ' 14 ЕН З й Е й. Я ва ЩЕ: р; «Мк хе ди є Я у й ОС: вико В КН ві "ще о Жак х : закон р. з ц ней НЕ, НІЙ нн дод нн нір рінін нір рінці нйнк порні про тр у п оеннпртити В Я пед о не В В сн НИ овен в іван кн нн кон Вів Пі вів ср Я г в ен виш - р кН: СЯк Подканітдн се враженні ак Мк тт слух інн ння я і Б Се НК сект ВЕ НИ НИ Я ТВ ИН. о Ноя Ка їх Петр дж ЕЕ р кН ЩЕ
ТАЖ я есе Нею самовар кла пасе А її ва Ще Зак ще иа ніс ліки тий
Др Ком ІК с А НОЯ Яви ВО КЕКВ як ЗИ ее І мя не нн дк я р ай, В: ав п синатт т кВА Стики зро діт нити НЕ ВИК ВЗ ДЯДЕИН но о ЕАКЕМи
НЕ НК Я ОЩ нки ІННИ НА хе ИН ок пику Й
В гай Ж ето Би ни нн тех ЕД р НИКИ В ти. ТАЙ Ей
Пе КЗ -:- МД В хін нні: бить ня ЗЕ ВИДИ ВНС ще я те 7 ДС МН; СІ пі ЕЕ ЗО ее; ЩЕ п вий ех що ко и. щ: й як ж де "ар ре Еванс ВЕН де : р ВЕ газ щи Н З ще ОО же с Бі З ГЕ "Я ЗЕ си: З Ес Це, й ри й «ВЕ
І «й вро ше хо Яй -ще К; ЗЕ: ІЗ Я па «Ще ПЕОМ Мшаж НД) г Я р М кі р З Ше. а Ох З КІ х 5 под
ШІ ЩЕ тя: я Що. ІЗ х ще Бр
Б т ЕВ. «НЕ ї ря це ТЯ
Н. З Я с 45 5 ще ре ре
З с ІЙ й й в Р д Бе КВ
Тек З з Не, ІВ і: у, З з С
М: Ж сна К-т Я ре р. ВЗ .
Не Ка - ; но ще ї Б Б "Я ї ЩЕ Бе ОЯ ДАЕ: Злею пох й їй Ще ме т т
Я і ге ло Бо дн о вом це с: Й КН й ре. во во: кваин вк ЗЕ че а ро (й Кене -Ж5
З Ще -Щ с І "Ж г у: са ій Се тя п ії СІ я й З ун Я ІЩЕ ВК: 78 КЗ «ее ре їй і р В С «ВЕ : ке ІН З ї; м з КЕ
Ай БК й тер ли 1 ІФ їх: у ЖЖ Ко: мой
Ж їй ден т Вей 13 і і те Е в ес ие нні сонет с п и У Кт З КК фііонсь по нин туди фу нікнатнльне нн На б ЕЕ: З
ОЕ ЗИНДНИ Є тт Й а Я ки м рей
Кен ОК Я сішрвх З за Коли Бу се сви ТЕ й
НА З як ще Те «В Бе тн МЕ яні КМТ знак лій Кн ри В БИ ЩЕ:
До а Ге Й а. 7 ВИ В; й 2 есе аес яквавА 1 ою Їж п Й Птя их ве «В цс я Це "а
Ж ЩЕ лок в я ще Ж ще Я
НЕ Кг гав шк Б жк Се її: ЩЕ
Ще Кр и ще Ей т. и т Ки
Це са і пен ЯН 5; ЗУ й сЙ як ие КЕ -
ЗТ. ЗІ г НН ТІ! Яй г 1Я Уч пе ей, пе
Я «ЗІ ЗЕ це Я. КМ тн КА Нк ке: З
В Б ГУ «став: Я НЕ Я хін зн гі С це Я
Що; в фра НИ: Сер яр 5 ІК Й: : В тя З есть Р Х ще и ДЖ є :3
Бе: тр зе в а во ща СТ Я й
Що р т се ВЕ с: ИЙ фе Я че Й щі Я
З Зк почни Ес Її: й З В. і ще и п Ніс вія де тв З ДЗ -ЖЕ "Не ткана ВК ИН Бо К о я Кр
Я гу чо с: З: як іх Ще ї Не: й
Що БЕ іє Ех в щ г: Й А а
КЕ нн я: жа, пе ї у. Я 1 й Б Бе ковій В ще Я сій з а
Я «ВЕ о Ле Е ся В! ї й р; З
ЩІ я м: с. БЯН А св тек як Ук са М ЗД.
ОС ЖЕ ота: сенсів сь повер, си ц 2 я ще у "й "Знедунян МК ни В М с все в іс Кок оев о вннв ні уні ну кін ож зму сідтько овнашно Я, - ї Й, видана и кит Мир у ри сук он ТЕМ асист тет ЛЕК вин ЕЛІНА тів В ее св й а р НИК и ві НИ нти Комети нут Атесь ще З п НИ АН ЗИ пане Я ня вірно сви. БИ ВВЕ; ВИНИ 7 256ЙДТЩ Бі: А Ес С я і: он звінанн Бін Борна: ще Кі се
КЕ ЖД в А; КОН : ї Ж. : "КЕ
ЛІ щк й Р п Ка іх як зі ий Я с ре ЕЕ: он Коди соаИЙ яр а в Я "Я г)
З Б я лише ЯК ізн ря й ІН я р
КЕ Я Шо Як зі в й Я ще рих НІ; тр Я ге ще Й й З
В же ЩЕ Я КЕ 5 є В й -ї це сії «Бак НН :3й ї З т Ко; й г -кНе Ко зве Че Й Я Й І з ЩІ я Бсьння З і: ще Й В; з "В зедеян свяани ЩЕ ще ТІ ще ї Пе. З
Що "Як кА ве КІ зу зе я Ще
Зо й В: терта щи я ще р ТЕ: Є «К ч- 14 КЕ Бере в нео ще 1 ще Ж "р
КЕ ЛЕН т НІ тН Ся р В : У «Не "Як гер АВ "м Шо БЕ З Б й я з я в ЩЕЯ се еВ В й т щЕ
Не: с - НЕ да ВИ й ї хг КЕ Ко а р п в : а ве гЗ ве. о сш я ТЛ З Я КЕ А тв сапки за Меню сл ОВ: ПИ в АНУ АН ій У В;
УНН ит ов а и оксріти По ИН ин в нн ЕВ ЕН СЯ
Дод те БИЙ пд КЕ НЕ ДИ в в В
ОН їй Я лх НЕЯНИ шен сосок о Й я ги кл: нн п і:
ПА. тав с У ве лий Ба св нок ТІ ие БО узі ач у г» В Не
Кт - ри М т, ЕІ дні леді Ніс ай ХВ вил зи ЗАЩНК п :н що НЯ А еВ: В В Я НЯ еле ВЕ ще ж
ЩЕ З Ще. ще Я ж Я че і я - й: ЧІ, ре кове я о й а Ф Не З їх се ЗИ о. ще Я и ще й
Не й сл ЕВ ЩЕ ї "ВЕ Ж ТЕ у їй Її Я гЗ В 8. ті і ПВ Ве с: Й "ІН Ей :
Но: В ес В Б : На Щ ле В. я: щ: Я З їз Кк
Но» й свй з З Ві: Я. що Ж і І Ето Бей іх Ц а З "Ж і ТВ : ТОД с: у Я а й ли
ЕЕ т як 5007 Кі зн З Коти А іє "В ин те п. Ве БО НІ А 1 Ех і З о плн жк г се їй 46 БЕ се р ев ще і за іч Кк « ще -5) ли а Те Де : Бе п
НЕ Я їв З ба. ме Зк Я Те с НК
Як й Б З я: й со Є: 9 ЕЙ ЕЕ Ка
Не Що Я. НК З ОНЕ с Нд Я й ще пе ) 73 «й Бест тві ять ЩЕ й Б сЙ п Ж 1 д вн жк. ЖИ А ОК й Я еВ ЕКС х т
З ногу ВИЙ фін кн НА МК тік повісив вість і оон І рю всжвто Бей рин ДИ ННЯ ч ет еле ава у кі нк ч и ов ет в НЕК, наве нев кад Я о іди ви А фі зенітні окуня Ікс КН з» Ко НИ й ради Бо нн С Не яв ск виеко: ТК Я п рі ШИ и и, Ко шк ріки М рик у кури В ана : НЕ ЕНН З з лечо ЕК Кп жна БК рт лек А ЕЛиня а Вр в ри с ВЕ З КИ КЕ ій ШЕ : г: Я и и п Й шинвн ний Ше ств не З ВШ й з ЕІ; З СЯ че Я Те Б с- З їж -В М с ще Ж Я «й, й ТВ «їх Ні: Прати А й Мов У «Я ще Ве 7 5 пи СВ ї т й «ДЕ т 7 др с: Я Я ЩЕ ДЕ е х й: с І Н Я В Не В
Ж їн ЩІ Би Я и Ще ЩЕ - в КЕ с й т Я Ей У 2 м Я о, Бе: Я ей 7. -й іх І Не А, в - ще Її Не з г т ВИ: й й я Я т Що -І В Б Я старе я хр: й ре: ш 2
К «В Мі св соох ще ї ДЕ Д І їй ря од т: Зк ї Й ТЕ НЯ: со ї З о КК АЙ Б : лій Щ "ЩЕ
Е: вк стер Ва ї- В : З: ц КН З г: вс; я Я ЧЕ У Ж Я Ні з зай т Я. зон Я Я Бен . щ З ав! ГЕ о х НЕ ля Я Те и А я Я
Н ще ох і є Бе с й Я «В ї х Бе своя свв ще 2 я ЕВ Ще Де п Ноя СЕ щу ї Е: "пИИИ ДЕ ЩІ З
Гази ія фін тр нон в ин с З и ИН валова Б: ЗК ее: ий дев д ВА А. «боків нан кс і и нн и Вр т и і ня Я сксезнствє дв о вві ев а в и Ва - сн; ес: Вин ав о я ня и АК тиме стик "ВВ З
С ее Я НН жів ск Ше обреиестЕьм с Во МН ЇК я
Дон я лекс вв оо А и З рах КАСИ Е тісту в
З Вес Е Й Я АНЯ УЕлЕЧіЯсВ Есе Не Й й Я Коен -Ж
Ій ха в Я а: Ех Я З Я "Ж
Їх ЕЕ Пт ей СТ т: рей і вх З Е їК З ВЕ ОО пе ре у во я Щі НЕ
Я З рія Тон ЩЕ Я ща Ще З іі «В Ще У як й у р "в
Б ЕЕ винне: КЕЙ М пращ сі |: г «Б НЕ сли, ИЙ Не М ЯК Щи І; с 5 Шк срвке іх: п ЗК: ї БУ я і пре "ЕЕ Я . НВ все ще Н Ко ІЙ Щ М, "В - в стяр : їй Я й ЕВ ж -йК Я Те ІВАНЕ: яке я Я ; рей 15 «КК ке се и ун ЗК як: й Й Не Н. Ж КУ р г сере НИ 7 ЇВ й КЕЙ п: КК; в Ж Я СЕ Се В Ще і З й Не к.
Б В Як яв ще с Ід Я Б г БЕ ра
ВЕ КЕ с ес ЩЕ Я Ки її реа бо сш. он В. Ж. Мосс сс не Б Я з: ще ж й
Й сля тути: С сінна асо клнін тв ков В ій сах Й - «не нав тання жан Ен илні Е итв лЕ в жкваміники ВА сні янм ни слототоют оре, й Й ще зо Ул лави І. БЕ
Болти пе етос КЕт со зовн наван панна кнтьсьнсні и ні ВА кн вині пеня прагне іс воза нок даність няня пев в и вк ер Б пись Я на - ов наніс ст ска вве си вв тожнит а ен кла ИН ву
Керн Еьноту т ЛЕВА вк с кн ЕЕ ПЕС авг Фан В тю Я я К-т ит г Хтяєк ЕЛЬ, гитінвко
Що ех пев Еопецтт двори А дес я и НИКНЕННЯ НА ОА КЕ АЕН БИНЧНе І
Піх ло бле МУ ЕТ хв СО ян в и рани Я в ее ет пре Ва че УА АХА: нс КЛ: І: ЗАВДНИЧ п прав
Ще їй Зв з сини в ууваи пани Яе ПАНда ї: ОПО сій ар ві п НИЖНИК и и ЕЙ т Як а галки ДЕ я ЯК на і НКИ з и І НН х із си й щи іонні Бе. р Е ог мкяя НЕ ВЕ Оля а на вилити ие: лис фа БАС о кон ен о М п рол; зить ВК нон Цар аснй Й ння пів а сао одно на
Кошова З Вино ве ОН іні ні у пі Інні ЗБ біла вів Г.
З нас кнонй р пк зе, ЗВ Ол в с жк Й у вит В сТЖИ в А, : їй ПЕ сао Би сту но Ж оди я зх ме щК т енер: рес в | ЧІ
Що 5 в ІЙ пра сиві: НАМ ч Яся рве ЩІ 7 ЕК ТИ
ЕК г СЕ, м: В рокі їй сени: Ті Бонн ЗЕ пня Ай. ВЕ і ий
Ж Ж «ол не с1 в щі Я бл ак
Що: І при іисняк ще ік Як сік ЗЕ
Ще їЕ р: ше хх ЕЕ в Же БЕ ся о ,я й СЯ Б: зе с: ЕВ ре ет Р дк Нет лі ак І шо ванни КЕ г ве НЕ Їй іЕ А дев В ке ж 5 й «ще й Я туди лі ще т щ 155 ес й; Сг В: шко с Й ще Ще КЕ - Ще.
ЕЕ Ен і, адек Ох ЩЕ че яр ВД Ще Я
Бе: Це прквивих тр Бе 5; тя Кі: ще «
Кі ЗЕ НЕ; Ж: Я т Я -Д Б
М: і в Ше а с еВ Ку хе ЯН. Б Я МУ не 2 й т ЕЕ ва и ще ія З. й З чо ТАЙ Я Б ВІ На Я Ей ії 2Ж
ІЙ 2 ЕД ес т зу Я Я НИ зи ке
Не Я БВ Й і: й І: Що М Я "НІ ЧЕ попу ни ще їв ЧИ Ії тк ге Е я КЕ ОКУ. ще Ку й "З Я
ЗНЕ Кс Я РІ; ЗУ ій ях о ще: й ес, стр пк не поксвКЕн пд стад Видає раУ и р оо М фен ко о піні нн ви рінсня каль гран УДОМА м сквер х Б Е печу ЕЕ ПЕМАЖЕЄВ НН ув ря так теля нити т кате АЕН тк еЮ МІ Зо ве неті в и Я Е
ЕД Ко, тен і "РКО й не и В дик У
Бе се сет зе ЗМ. Й Й ЧК ся і Кошти ай ай «и. ШАНИ КН хз "Я НИ ікс СИ І звана ана ск Твін Ж фари ре ВІ сі Не
НЕТУ «Б: вк ни роветтттх ЖИТ Ні Й и КР ТІ ЩЕ на й «а
Кк Я: В Д-р. Тк КН Я Я ри щі Біло «й Щ Доу: Кі БК ще ся Ж
Її Ге КЕ ГО ЖЯЯНь Ке Я М З а
НІ ее и «ДБ п я: Ес Я хЖ те ей т дв У УдЕяих ллква й р: й я й гій "М Б Я
Ще Я іо. пав ЯКЕ й щк у Но
КЕ "МЕ ж Бе я ЇЇ ЗЛ ВЕ ре рі рес ЕЕ я си З Ї вой В Я
Бе «В КЕ пн тя КЗ ЩІ Я. і Же гі рез БЕН ї. КУ Е І: я -Е 4: ": «ши КМ ж ІН АН - «Де ще Б. зле: Е.А и. Щі. З хі ІН т |В хе я ВЕ семи БІ Я ЗВ 1 шк ре с ог с ЛИ В о: ТВ г: і і ЗЕ
ЕЕ Ак А ВВЕ: МОЄ Б У Й то Вр що я "ЕЕ В Я Бех стбнвн ій ки Й 5-Й ІН «Ще ж; ЯЕ КО мЯША ке: З яе Е ЖЕ г ЯК - Ба хх СОДОЮ Я Я Же й ТУ га БІ - "й ав: В. З М «й "є т г
Зк Я є: СНИ -я й й :й пе ще
Л2Депоз лк лахнен гене их сер т естюютя доза ллют я мжик ДИ хі ВЕ | З ви іа ві В рН СЕ НЕК КЕ Ин НЕ НеКе ЧЕ ЕНЯККНО На ІД . ч, й КЕ
Ср и ММК на ВН це ру ру тя рик тини МКК я РВЕ ОО В ЖИ ВЬЯЙ Мен т З а Ж КИ ТМ Ел Та Ве М ще ЕН ЕЕ он о А КІ НК Еш У у т шк пп порве
ОН ее 0 кА Ба В Я иа у я МВ є: -. В;
Кс НИ ши З їй ее "ЩІ і жи еп ниж АЖ ДА сти ик. ЦЕ ква їх щ Я ! і, Же і ВК - Г: де ся В с
ТЕ ТЕ СТ і ЗК лк З. р А ле п
Ж т ЕВ. саЩІ Копія й х сій Е це -Щ іє
У Я . ЗЛИВИ нт я Бо й яЩЕ се
Бк Я 28 зв тв лини ля І: 13 Й Де Я
КН 29 ЩА ще Кг: за ей ук ій " Й їн - піде ха й: я и й хг, Я зе, й Бу
ТЕ і ПЕ се ху : с Х І ЕЕ о 5 Я НИ І Ж |У Б хв ТВ кс «В р: НЕ рег Фе р Буг «а Що яр: БЕ: з лю я і Гу Е; Не, З ор.
Ко Я З ЗИ Б С ще Щі у: я
В З Й Нк па я. ЕІ хї Бо -Ж ЩЕ х їх Б ОД з - Ей Б: З Б
Не ЖЕО и й ж Е: ще
К З "Я Б ан с св, ві со теЯ З ій ї Е її Бе Е (од зи і: шк л лі: Ва й в й 5 Ку їз зо Ж Б Ж. Очне т ! ще й г -
НК КІ се ЗК З 5» КЕ Ще" ї ЧА
Ноя в р ев пввааЙ Зк и: «4 ще
Я і: ЗИ ооеття што ше З Не є Те з БТ «ВК певно Я ннтесі протя Я ЖЕ ій с СЕ ро ання цех селах Нас усрютеть ові ШЕ явив ть се ДА оон шеома йо сіл. я скан ще ав) ще итеох ве ел ет не ат ЕК А и ТЕН ПОЛЯ С и ВК а ков реє НЕ про КК ПКТ те В пак р оо а и и од Ні іній і Всі Ці Пори фон й ря У нин Ж о НН Р ДТ у р КУ хе зЦЙ вишах
У еф | ЗК Кп і ШІ Ач Бали С ИН «ВН 4 чи док: ВИ, З ТКУ,. ви А "ЖИ: зх ЗБИВ 5 а
ЇЇ й ке й и ДТ КА вишки сени ОБ р ню В ее Бе
ЛЕ мін пери БИ М: т- т Б: «НН Й п КЕ 7 Я
Кт й Ден ду еВ Я В ЩА її т
ЗІ ЕЕ: А КЗ і Ке Я с мя гЯ ее ї Кона: сф о В й Як Е мі
Ше еу Вес Ще З я. КЕ. 2 я |: т -
БЕ КЯ, З Шо г Бо ЩІ в. Я їх З й "ЩІ у ще Бін й К. й Е
ЩЕ ЩЕ і. вшашет ви че Е Кей Я ше се ЧЕ р: НМ І т |: б Я " де і - ще у: ее Де Е Я К Я "і й - Ех. Ана Е: ЩЕ е ре "ще зав : ен КК і пс «І вга і Бей Кат Й Ко : те те Тк
Щі ЧЕ ши п ЗВ Я що і НІ й як ЩЕ
ВВ ГКІ я з: НИНІ Й Че Е су Я КЕ рег й «ЧЕ НО сан ой Ей : г З с З ло їй НК: зай: Фе Б: Ж. В ах КЕ РЕА й "е ще СН З; Б У в й Ба їв В. ЕН я ее - : Й з зар 1 ЩІ Я товосе ДЖ ей Е Б Я я е "М ТЕ с Ком . Я ВСЯ ВІ і ЩЕ яекляи ЖВ 4. ак ї сг в т КЕ і ни Ви сук жіктатя с я - Ву у 27 сен, я. сито Ди я В... І " Свіанм пінівіння ми от-от, - ОКЛИ пЕлІг й вних. РЕВЕ КН пснвя ні ПЕ МЕС со в своп Й Ядкерія нен ура в ЗНА ВАД ся фі дж фенттіь: В ща ч ср дю отит ЯН
ЩІ езетеститя клярі нер вн пн КЕ па ЕЕ і а І Шуст в СЕ ни т пд ння с п КЕ зей в о. ВХ Воне по икан и сот ве В: МН нина сн
М Я саке ВСЯ за Да Верби Н.Ю для ЕН А. я рек Ну р ся п т 19 РЕК з є З. ЩЕ тетвнееведе с: Мер у КЖННя ЩЕ сни Пес т- На г (Й й та Ще Б іх Є й з ПЕСтКе ям Ву оч НІ
В к Ж ІЗ з І «М. І: в: Я 4 а в й зів 2 А рози й її І Кз 1 КЕ зоряна: КК о» Ї ЩЕ Б ех ще ЕЕ са: Бей с В Е КЕ г ЩЕ Зо СЯ раси З г: З з вія 45ЙД"у Я А сь й с : й не -Е -5 Я с й я ' й 74 Бас їй ще ох АН рих | ще Гаї. се - | Ще в НН сиве, ки Йсва; р «в З я. г Бе ок Ко у Боян ки С «Ж Е Не 2 Гек "Ж я я -Щ Зв г: Й не В г: ВІ ре зр о Я р Лк т Ще У Й, шк й Би
Ей Не Г й. н Ж КУ ій Кос ЕН
В ев Вкрис вера Я |; Я тА їй е й о ЗЯБЕх К Ї 5 Бк ря 1 т р. й ен Б ї Ще ре Ж 5 Зп недн но в п т нкйееція М УМ и ин я не прокат и ке ни і іні Пн іі у и Нд -н рен ЇВ НІНА тики кт С ЕТ АСВ й пу іх пост вх сера с ве кпк го Вк дев, ав) пи Ж "Ах ів ех я жари о: Я тк т т пу хи ВИ иа ПИ пазли я нн З Шкая Як дії тд засн З; ко (й г Що Зо: "й
ЗЕ В) Я - о ВИ Не та ЩЕ СІ Ще х Я ще п я. ох : че ре о - ЕЕ їж: Де, С Ес: З НО Н ре. (У «і й ли Де у: "Ж і: М їх Ще во : в: з 1еЯ Бе "лей ря У ЗБ є Н Ще с: Й ее УЖ Кз НЕ ЩЕ пі г; Е ЕЕ сеї
Що ре У Я: р п в іх о М СЕ: що Я Я: Ще: си ВЕК хім Теля Е як тв ре й о з Ду їй Че ще ще ік Я ІК . с, Бе, 5 « -жЕ "Ж 2 - В КИ Ге ня НА ВЕ ЛЕ Е ще - НЕ а
Й зе хо ОН Ст - М У Я все
А « БТ коки, 1 ї М. зі и т -В Ж нет ен кий а: м Ж ву С
ГФ) І ТЗ р я я р. Бе в р г БЕ Нор "Й Я 71 С слернй ДВ Же ЇХ хз шк "Не
НЕ Я ее о ника Й 1 а ак а р: й т Я лови пе Ії Ще ще Ж їх) в Ж ех КЕ іо ; г В Ще ой т АЙ нн ай пр і воно тіний свое: Весни Бест відне в нет нт еВ АЖ кості одно Прим ся
ПТО ЗИ и ЕН В М КК ТЕ Уа НН ЗБЕ ная ск в о нат тест уч тв ванн вне У У ДИ ПИ МЕН вна ПІНА шана; си Ко ЕвШН я Мен Кдетнва аква тус ти тири юняя ет «й тез зв дей і; ЕК В Ж ех п ше веж ж НН 2 ев З НИ дике делі вх нив з АЙ. ф; зе тії іл ери ми іа тесйни я
ІВ екс ву М ЕВ с ЕД і; лан Я ДЕНО ун і сни золі р у
ІДУ по Ду о Змі й Ясна я т НЯ я Я ї пік ото роса пк прин я едеввнаі нд ків вані ен и КН ко не парів ее оон ев зр звань Важно ве се вв
БОШ щ вив неви со ун У о КН кю ЗА зв и, вових им Є Бе ре дян ек: «пон ев
НК КАВА Нехай у КН "НИ НЕ Я. КК: КЕ
ТЯ ТЕ ян ОН сі Бе акт Ж БАН: МК осв З і ЗИ
Бк СЯ -їВ ри ві. Нх т "й КЕ В. Е З «Бе 7 ее. ро ВЖЕ т Не «Й Се Ж: Е вусі ре ЧЕ соя се сей Ії. й тор ге І. Ж т НЕ я - Б: с ЛА с Я, шо ке й яне Б
МН Не З я Ко солеиой Ш щу і Рі: З ве- ей
ЛЯ і; ти " ее гЯ Ж У ЕС Ей "о. ее «ТК ож ОВК доти в Те В НЕ Я щ- ЕЙ
Де ЕІ У ЗУ пи тя, кни З ох й ж "Ж МЕ в с 2
Й Н.У ре дит кети М НУ -К в, я ре: і:
Вр Не ще ЩЕ в «З Я Бе Я р р ті ДЯ Й «Ве й ї З. Цех "й :
ЩІ -Е й і З ЩЕ І Ії: й М: З |?
Тем що о ДН СИНИ Я Я. «ЯК ВЗ ще: т й хх й рови КЕН се ТІВ - Кг де: ІЧ й й хз пл чі ЗК; Ще. ЗЕ Б в 1
НК Я -а пок : ж Я вся "В НЯ: ТЯ
ПЕ есте В меди сви Кт, - ж т: СВЙ їЕ й ХНН роз
В тить УМА Кл ДЕ ВІВ ЯК нний кація дж ЯКУ. З пе Ж; ВІ
НК пер пів пет а в ни Купе тов ря вити чив полку тини є Кт, ут ре еллук Мі | пане кін іівня ВАНеК і нен в о зді й вітання А хі пра но ОІВ НН МИ НИК: т
Й З З. я. Я: о Кі. в ре тя їх 7 те мужня и і ять р Її
Є Б. Я. Я - 55: ЩЕ те Ж т я
М " ке шт с К ЩЕ Кг т Ж Ко "А р сти носик Ге цій ЗЕ "а пт БЕ.
В р си ув В, сій Як ЩЕ сей нев
БІ «В Би рн ТЕН т Фа Я р: Кк Гм їх
Кох Ба з лесзвк: т. нн Ки М х В Ж КЕНЕ В Бех; з ах Кри -Е не І: так ВЕ: фії 1
ДМ ЖЕ й ЕЕ я ь Я ЕЕ; Зк й тре
АЖ .-: ри. Й З а. і Цін Де
З і и ж и Я: А а Е3я за
Ко Я т ВЕ і Мати т й в х І ЇЇ З ще В ії з - МАВ ах т в ее сх ще ше
М Г: я лі: ДНК 5 І т Сай Зк
ТІ Не Б тА м ТВ Ще Но
Ж я Е НА І В - Я щу: і рії с не ще я в ЩЕ р ще «НІ :у ЩЕ ЕЕ т че соя пе ах Кат в : іду 2 | щНЯ "Я ЛЕ СкУМт я КЮ, к ІЗ ї 15 ще КЕ вок еЯ НЯ г. нЯ ім Кг З ще
Но. ЗКИДИИ ЗИ у о Анни св Я сесквінонься НК З ща 1; пев По ТЕ ВЕ Невірно ув о о вет я ЕЕ ИН я ян. Меклакая т АН ьЕ ат нн МЕ Я Яна Ж т лк ет В рес стае сс ще век БАНЕВ НЕ рт сотня орд пе нн ан оре и а Оля Я с - ро нення 3 МН: бе ТК Бей
НЕ нн нн Кз Ба ДАЕ НИ НИ: тр: Чужа І Не: ЩЕ
СЕК Із - Шк . Кия ЩІ й Ще Ех й їх те сх 2: ЦЯ їй хі ще 7 Зй
ЕЕ ще допЕлж висо тА ї ЩЕ БІ ціх БУ ре
Ч Їй Мч вЕЕнв и ін ий ЩІ ся вес Е-є5Я НН у ще Ще ще АК р. М ве г. В ЩЕ - Щ с ес Не ше З Кк се зе я Я
На Без І гі : З Я- НЕ І ря р: я ЖЕ Я це хі ЕЕ ЗЕ чу г 5 ще ев Б г ше Ве ро, З Я ік я «У ЗЕ с їя
ІК п ее р с ях ж ще жк о БЕ ва ей Я. тех Ір се ще пдв Я і Я І лен: Я: ще їх сік ній тв Бе ре Я: Ще КЕ о ще че З джут, - ЕВ с ФІ Як: т й «В; см - «ВАЛЬНІ САН, 0 Акт. ов с: й Н «Ше Я: ще
В их Я дня зада. с : НЯ й Н.В
Не вх поко ноу ща хз ЗІ Е Я Ще рі ле ва жене еф ж: ЩІ й ще Ка «Ж Ех. "р ЩЕ ггх й ща- ре Бо зр рух са о -й Я с Ще Й Кі Щ- ще -йї БІя пр ок В. І З -: ЯН НЯ
ТВ, КН Ж ех т і БЕ: ще тех -Е НЕ и сенс» ВИЙ щі й Я КВ ще
Кт, ВЕ М: Й Щи У "Я ще з
Ес Ек ВН не вий уві о ПоДЕКДонюєтит знЕнн мн земне о одн гео ев со оо про іовсв во іншедоя лен КН сни в МИ ЕЙ рт ІВ рт се світи Те ВЕ Ар дош с ОТ мийні 2 когнітивні вині о кот свні св и БЖ вад НЕ: КИ ер их ий Бк ВИ и у и ЗЕ А Як Ко е
ПЕ и ЩІ Я сх їй Кекс тв ней МН. З: Мих ЗК аа: І че ж в, іх ІНН й р ЛИ ТТ НЯ пу і "Кі: ще зо п ще і с ще Як і. ; "КЕ: ее ЗВ в 5х дн 0 ні п Н ОН; Ж ще т ті в най НИ І | , з Вон | і і Ж о
В й і: ШЕ: 7 ЗВНЕ Й КЕ а "Ж ЕІ вай ще
НЕ т т ай ЩЕ лу У ЧЕ ті Ме, з -НЕ тай ден ще р за дих У "ПДВ о КЕ пе дже ЗА ге і и ау Б (Я ще: Ки. Ед
ТЕ лій зд С ст Я ія і ЗВ : Й С і. я ія МЕ вит нй ТЕЖ. В й бе ще Ді
Е й стр Я жі. Й Вес й с: й ія ; "КЕ НН: 1 Ж й І ще Віа в яй На же що р І. З Я й о ї-
В В «Я нин ік са Й 1 З Ще Ще в Зі іх т с я од «Д Я ИЙ Б я 22 и я "Водах ТІ - щх :й «НЕ ж р "
У в А МН В НИ БИ Й с вреверв ноя твврлітьеритя слнтвтвяст шк В
На р в вк А сенс из ві М ов А тен ТЕ пов т донні вок ну з ЛЕ нс ня Ж сон сне кй В ізн в в в в
БОНН Я мА і. Б Тв ка аа ня НН Стр Я ВЛ сс ще
Б: і. щк с 5 Ще В нн нев нень Я НЕЖНяхи . 00пйрОУ юи фе Бех ріг
Бі ге Ж Я в, З Ще Е 3-й же ЕД
Нет Й «шен БИ ТИНИ "й й Де ко ще
А І шнур и НО Я ЩЕ Несе ке КЕ « і: . пою ЯКЕ: з С) с: ЖЕ лев Я: це ре чі шана ще ЕС Е ох щі КЕ ре ря В ли Й Є оз : Як зз0 Ж ї МН сода соус Як. й твій Ж З ся ще я Кін Ен сан з з ЗЕ ж ЩЕ шщ ще З зо ее й: і. Ве В їй с ЩЕ ї од дя НЯ ї оей ж Її; виг КІ рах ся з НН Як: ЦЕ "ФК. Ко: РЕ 3; ' ден ект іш г Я Б Я З. ч ДЕ | НТ ав тій Же: Еі Ж. Е: М СЕ и - Тв ВНИКАТИ АЛЕ ВК стеки ві ік ні пн Ин кро нене Кен вну нан нн сви вн МОВ іі дн Де
ЕХ птесут тт іх дрож птн несе КЕтЕ зи т Ма ЕЛІТ 2; Если Ж т Пи ри Ту туе тив ян Я БАЛЕ ЄВ СТЕ сх реа фр ви ваннах пакети М стисло ЦЕ й ток та но Н з сис М й ря Між г ЕК Баке «ль Кі с ЗИ Я "ж прова і лт и Бе: А: В ее со в З. МД ще, р Я -йюшек ЖИ Ж. -- Ж ВЕ х г, зн 450 В З оо кос В: г лі с г т у КЕН ню ща де 15 І ще се х МА ня р г НЕ р; «З я:
З НІ -- І З КЕ "Ж їх : В г -І же "я : їв БК г: СЯ «Й Я пек . х ЗА
Я я Що Ж йя с : її ре Е
ЕН Я "не ее Не Ж ще КЕ М.
ЕК Не ен і ит о. З «ЕЙ Тех Ж в з ианиани я - : г г Б ЗЕ -І т Я Ше Я «й Ж ої ІЩО Ей
Й нн, В: с ИН ІН НЕ ПЕ Сай я і ї «й кр Бі Хей я В. : й я Ж ЕК й ій ке дже ОНИ а: у г Бе Ем и В ДН Арх ж ен Кн х І пе В: Ци (95) г З поки ВЕ ЕЕ. ЧЕ Ко ЗИ Ко
НЕ Ще. Кн сх са» В а: "В Ше: В й ге я Ж ВН Я г: зх щ. Ще 2 Ж. ЩеТЕ их г 15 ЯН Е "Зх Ж ЗЕ же -: о 20 ; о ВН: хай Я: сЗ г і ЕН ву 'З ДЯ НЕ іл І; ск й Б ве щк Щ ША я стек р, З ої тв Я зр и ДЕ: ПН В. я оз й же - З п УНН ТИНИ ст Ми тет плн ос нин и кв ЕК Пе ах в НЕ ин, с есшІж ям ишня сода се дн ідеЕу МТК т НИ КЛАНУ Я и Ера палити ЖВИ: БЕ НК ЕЖЯ ПЕНЬ вв ше ати
До вин НАННЯ век: її БЕ ММ СВ шк Я
Он М Я и: анкетою; Б - ПЕВ а Б іУ ; й "- сонна і БІ Ба : Де с ДЕН: ля ск он МКМ НЕБО вени т Же СХ Щх сх) Н ЗБ Це с» СИ Я: ь Не ія У
Я че я а ес ВК вх ке |! зу ще Б я їх спон ня кої |; Ж г. т й, 1 Ку аг ій й р: й Е "г; Б р 12в Я п ОО Яе и: ЩЕ ЕЙ що я 5 Ж це кг їх ЕЕ как Ще й 7- Во ехех Бе Е Неї вк СІ Ж
У Ще де в, Ве ОО: Й ВІЗ З р сао Я ДН В сеча СЯ 5: В Ї т гг ще я Я п В в: НИВУ я І: Я в ро
Й отари, Ся ДЕ: Ей й. щи ви 12 ії я й Щек З. Ії ДЕ З, Б я ко В Д 1 а ле З дя З Кк БУ з
ЩЕ Й ЕР ласті: а ТИЙ Ше: З ге Я як: а ще І Ес со ще Е а Я. З СЯ що - сг, степова и Кави орли пікс лдьх яви оси В зунстізв ДА пи: ЗВ с. Й Й! кої
ВА торьрій фо С Я тя ера кін в в дій зві кант бути с в Ко тва Кік юн ють ЕТ кеннувт р о ео інн: нон ев рьин НН КТ ТЛ Кт А и КМ и ів дк й пк гі тв не кн пива пиЕамех КИ ни ЗКМе тт Ти ТТ МИЛА кН ву нн вів к в нн
Коул кт ст: ву аквня КЕ ЕП я ТНК Ти КЕ в и
Кодекс пенні ан піна Ківоне п Кн
БИ насе кет ОР СВЙ С СТЕК ЛЕ ЄВ НЕ ТТ ск Я конт сис, нн усі, цена ВЕЖ пава киян, Мк вав ня Вин З тік ЕЕ НЄ і: ов, НК НКИ яса :
А то - ЗА Я Хе сфе кодек ЕК шк овен сов вістю ств В сідняріей г Ме З же Те ік НІНО я Етет У нннЕнКуя т
Я ак иа ення дв у нка Вес нір ин ста Пеня, іще щ р едераокчай ВЕД ОПКЧИН тий пе там СІВ сек п пф пн ЖЕК нткі БАТИЯ Ак ЛЕ АЕН ВИЖКЯ я: ЗО КМ - СН МИЛИ АЙ ібтЕТ
Ве ше й ик Ше од ритму ве ірне а я ккві ло о. ї пр чи СУГЯН! НЕх ААУ нин я птн КУ ЕЙ Я па ит, пере еф Вона т
КЕ Бі Я ; р, ще панки ОН КО хе м а о ин «В ЕД ше : х д ДЕ " о п - Мине Я з їн о БИ ВКМ Я Б ще КЕ В пе Ж ки ІЙ І У А: щ- «ВІ. 1 Бр: В
ЕЕ ТУ; в: Дно Ей НЕ. : Я : У 09 Не Біг же и В В Те ЗЕ ЕК: Я
ТЕ ДЯ, С в «Я ж: Но: як
Я е З Я слот й зр. «Й де Ій Й
Я я ШИ Ач Ж й г: в. ЩЕ в у. ще киш: ШИ й Я: ЩЕ т в. Ж 70 р ія НЕ ен 5. Щ НЕ у Ві 7. НЕ
БЕ Я о сш КИ ВА. 4 ЕЙ ДЕ че ке ЗВ Ко иа сні Но о Я Ніс -Я Я
ЩЕ ЩЕ. Ех и Ще к КІ «І Ко;
Ж Кз ще ШКО ж Бо я в В р Ч МЕ с ЕеЯ СЯ вое ІМ А 7; ге НК ЕЕ Боня овен А Як «Е ре: е Я
КИ НН МАЯ ТЕ сн рн ке З се Ж на
АК: ЗНАВ МЕ ПиВКЯЕ с пввттн дис ол о жди АК й ях. ЗЕ ІЩЕ су пня Ес: са Во сні вн зе Ж Кк
ЦЕН, мете не Ку скерь є КВ и ки Во В ЕТНИ НН оно ііі ЩЕ ще ак Зк с ДЕ я стики пан и Б пи Но поет ти тт ДІ в НК «І й г, ник ЗАЙ КЕ вда ах зей й он я ДА НЯ Я Пт а хи ний ан ій
ЕТ НЕ; щк і З Утреня ЕХ кн ом вний вит ВЕ ВИ БЕдЕн г нвинрото т те лу ре: С ЯНВ ж ун Денне Кг с : ха ДЕ кг: РИ ІЕ : ІК З в; еВ ЕЕ «М В:
Я ві З о Вел ща ЗД й Ж: « ЧЕ в. сне Я ще В з. з Ке «ВХ Б воно: Нр СПЕ «А: 1 що Е ке й й а Оз : ДН МЕ і й ї ав «ЩЕ Мк АЖ кою - НІ Ех з «ДЕ хар
Ук ЩЕ р ПН: р: БА "Ж Б З і Де
З 2 БШшЕе зві: ЗВ ще р й ЩЕ т НЕ Я
НЕ ре: Я Во я рве ч- Кг, ще г: у ТЯ 18 "й Ще | ШЕ г Ах ї ЩЕ І ще і ре Й Еї ; 1 ЕЕ НЕ С ще я «ЖЕ Б щи з езри: ШИ й Пе ще Я м Км «БЕ їж и Сас: Не й щ В Ще І;
Б: ЗИИН ЩЕ рт орки: ЯБЕИЙ и. Я Н: щу ві .:
Пенн й вно нні ПО Де Н й. ГЕ Тех Я сс Мах кер кттня от нки нй кінних Ко в а З ще як паж ния ЗІ ій нини Я копи терте сї Ко ЧА зав тА;
ВЕ я мн вЕ- пи пиши рнтиенитв ЗБ денний: по три КН, К Я 7 в ода с: Без ско У Кий Еш пт тус ак БЕ:
Я же ре че, ЗА зо ее я ЗЕ Яд їй - мні ЦИ
ІЙ з: ср ще рога виш Фр: НА Нажие НЯ АД вій хе Екс ТИЙ ЩЕ: ЕЕ ще чЕ о 28 «ЗІ і: в: ЩІ. Кр Ех Я у Ве -л Я Ася й сі Ях й - Ще а
Уві «й м В Я. т ЩЕ: ТЕ З ак ЩЕ ве вх щІй ще Яке ї; байк "з Ви ле і" тя га Ся ПЯЙдЕ;
В Я: щих ще ще ух ср пак СМ
М: У І ід ета іх: й ей І КЕ 7 й. Я Ж сп. Нав Я Н. Ка: З. НЕ а
А й БЕ Й ст БК и Як. кій З ще Яке Ек ох» 7 як це Я -Д МЕ (о)
Що еВ ше я кт м Бій бр Ще "Не Не КИ Ак пес. р. ик, 1 ть! НУ
К ще и ли я х ЩО ТЕ. М «В в се ак дере: Го гії; т ее -
ЩА я а я З В НЯ фе їй Щи: й ок м й їй Ко Уй КВ 14 я: "В Бен?
ЩЕ іх ЗВ М НЕ са й З КІй Сім -Я Б:
НЕ ід Я нн ле Що Що ЯН й В
НЯ п; СК ИНА Я :: Вії. -Я ро
Зони іі ііі карні НТ вно яв пт і пеетавк вати ; де М сів : | і
БЕ ання у Нв В Аня ужив КУ ТУВ я Ч,- Як: Я с и иа в ЯНА КЕ КИ зт ТЕМИ АКНЕ ока Роже Ек пи А. пк Ще. тв ню и ни А натих ПЕ ня Й сорту Бе (ав) й те о с о вия Гая КЕНЕ в інно есте ТК й я Шчя и НЕ: Ку ти квот их ет Не ие пли дл о о у
Ще Бій «В ЕЙ г сн: шк Кекс Оу ня Я сс інше Зі в. я «веде ВЕ 4. ; ц й т.і я й і) і "В о са М с Я Як: Е ІЯ: в: ея гне свй Я К: з ще ря ВЕ сл ще р. М с я 7 ке ий БЕК е Се 7. ТЯ я че ЗЕ С ді КИ Я с: в Я і ще Я В: - «у хщ НЕ Яд: ще 9 ЕЕ й Зк
ЩЕ т і зеніт ат Ж й ве -Ж Це
КЗ -а ге вндксу у БИЙ К Ж я 7 вка ч-
ЧЕ вся го свв ДИ ЧЕ НЯ ій ЗЕ ще ж На Ди ПЕЖО свй Р ля ч ще Що. п в: "ЩЕ . їх тав в: Я Я Же са І
КЕЙ т НУ ще се Ще й її З в
В НИ лини ЧЕ ; за ЩЕ НЕ о М «ЩЕ певний НИ; К: Я СВ аж Ще
ЩЕ З ло: Вк я не» Й г й Ж Ж в: Я у й КЕ й : у ми Я КЗ «В че
Не ет Ді ЯН я Я У рі ії З пк "р КЕ Ж НЕ глив. с З Як НЕ з НЕ с Я й Вивих Е й НІ Ж ЩІ ЩІ "НИМ ЛИЙ сн ЕЙ с. і й і - ш з ше в сн вн о зжссез: ВЕ див в вне щи панно Я ЩІ ЩЕ и о сое сх ЩЕ Й ЗД КО КК ЕК тодИн Нора тітеня жан кн арки рин пнів Ва " ДИ ся ов сс ле: с Ін се трлн он кв нн на теніс фа удуота рт дрон п дк я пай дув кі я дина ре НИ Іти вия ЕНН
Як В а Би Кн: м Вт ьКя й са с пт Не за пан ення р: 18 -4Е г ; р нене Вена яд Но ОК: З -Бор ши зії й я Нр КО й дк й ; Енея І. ня у «Нд р
Б НУ сн ЗБ: ЩА п г Й ба ке Бас у ть Ж
І; ВК пив пон є Ф В З ше: ях « т. І: ІуЯ Ег.- еВ паж: й Ж «Ву І: її -їЕ "ЩЕ -І з Кі р: нен й СЯ Ї Ж, п Не з і тк ЗВ: ож. а Е КМ їй р З
З Я ши: жк ;й щі І ЩЕ
Що ЖЕ ле ж Я ЯКІ: щої я - гу Не «ніде о: їх ЦЕ роз В р
Б г: Ж САНД. зас с В. щі: ГУ ГК я НЕ с «Е а Я пу Ко КІВ ; ". "й й З р я Шо кн о. ще Ще І Що се о я НИ пн й: Ес Бе: : З роз н й; Моя всі ща І : ШЕ З її Ж Я, Ж З ре зд г НД су : : в -В ще т нг Б І ж ї Бо сій Кі я "ВЕ с потр стояв озетовтьн с со й В. Ж ЗЕ: В "Е «НК о но оті сіні ОХ, : я щі ОК
НЕ сф БЕ с: осв ж Кл пеня ин ІК В ок и, Іти
З ех В там ШЕ ре по В у, ан кв жи; МЕ дея ее Аня Е ВА гг учи тує іНк. а а Ж Е- дйвнсой а ЯВИ ПЕНЯ у ЛЕ дні пн ення Й ія Кт З. М зоннінннс вішаненнняй Я ле БИ с; сне нання МИНЕ й а ЗЕ о Ки лі . а б нан р: БУЛНЮ со З -е ЩЕ ва в а «ДВ і Я ЧАН. о. ТО На
ЩЕ Не о Я Ще БИЙ Е Бо Ж зад
ВИ в й онов Те Кі сша. и З ВВЕ Ж ЗЕ хг во з ода СВ о ЖИ й ля Не ще 59 гій Вк ВИ сани вет Її. Я. х ще й ст
Й Ге я Д-т ве ек Й 4 р Кл -К ЩЕ
ГФ) . ШІЇ ВЕ я 5 Я ТЕ З є Де: Ж щи ех НЯ пиеоанедревх М р м: Тв Що ЕЕ
СА ЗЕ ЯК їз Й Ж г У
Ко ЩЕ не ЕНОВЕ жк Й Кв Е Ж ке НО: |; ей ви В З: . ї НІ - В Е ж тей НЕ, Я сект ви КО: ї ЗВ Н 7 «ВВЕ Ві М АК У; р вія Є й ща ВЕ з Тор Ве й Я й її рей Б З з хх с Не і ЩЕ Ех ДА, те Кг: м ЗЕ с ЗВ. - я ІЗ ЩЕ во Нет БІЙ Бон Й Б: й Сх Я - -еН;
Я дк о енікфсв Ор. щі Ї; Ж Ж ук свв, інн не еле вав з вав нон А ЗК т "в й 4 МЕН леветивнаєяьн ан о рідина іо до Со НО ода ще Б 9 Ще я
ОН о оди дна ік в осо я М СМАЧНІ . ер: я оо пра о у ин Б ср, 44-00. «І нір і і фо кіна окціщй тт до ОКО
Манн сь впав как пен нн ри нив и вив ин нан ак й На ІН з Й НВ ей вро Я. сві з р: г: - щі: Я Бай Е-ну Ж: не КЕ фс еВ тиші й Е щі Б іа Нв З о занір еВ Е я Ок ії х хз ЗВ оздюкосжея Же мах З я ї
КЗ ие ша со Б р ї ще Е 1 - Б Ще Ес ДЕ ї ЗЕ; КЕ Е
Е її ак ес стання пен з Я Й тя Я :
Гя ЗБ ши 9 мк ї "ВК Я Е юю Б. Ей Ще й ЩІ Е і пій ІБ ет сескановє Ян сере ратнттв Фе ПК й щі : Я Ка ЯМИ Й гол о, ТЕ сттлертери ЖЕ
Ес в КВН СЕБЕ УТЯНЕС ЧИ ЗАЕС ЕЧ Я
Бе СЕ ВИ і ан: І ОА Я Я ЯКО ск й ше: ЕК ода таня Зк р. СМ есе ШЕ ШЕ ЗО ос я Е
ТЕ ЗЕ Де ЗА СК: СН КН т Кк у ; й "М В Мн у " ї пз З «В 5 х. ШИН МА ср. Ме й КЕЙ г я
Кк та Зв й ати ек КЕ З ск 5: У ЕВ ві З їй ІК г їв їз я Хе вимова Біне Зк Ж ІВ Ц р
ІЩЕ Ко опи ії Я 2 КК я Як
Що шк Ше нох зм В КЕ Кі. з ге і вс щ т Б. Е ПЕ її Я ре не ісвктіц ЗЕ. ся Вази НН еАНИИ р Р НА З нта сиві ех сс: ді ік т нта но
Ще ша в ях НК КЕ ств я Кен, ення пане п іареЕжН тео ее се б Бо яння тя плани ні сн вок сеї в р ВЕН с ВОНО АКК ме її лООНаЙ че а як
Но, ЕХ З дБ: сива Дек ОМА М. 0 Ус Кр рен Б с р ців я. ЯЩЕНЯ Ж Е і ІВ і 7 ж До ве с со Є я як й сій
Я М п ци Кей З ще ій М. ль а Хішешки ка. ЩЕ ЩЕ з ре Я Ше йк ЗИ «Я нс НЯ «Й че ЇЕ ве тт ся
Ще РЕЯ вера: Мат ще н 2 ее Зк ри ЩЕ пи Ж Е Ме ее цей
Б Я 0 Я ов р У ро В Я с р З ща. ЩЕ ОС "Ж ще зе гей з
Ж В Чем І ще ЩЕ ЗК; Я дн их по ВВ НТ С
МНЕ ад НИ ни ТАКТ Я. Лов, ОБ тр мениАни У 6 М зе ! а КИ шайке, А КН з ЩЕ а Й
Б Й звик ве СНІ Я га ї Я - й се пи ШИНИ г з : її о
НК З Я; Бен и ее сані Бе те ря ІБ 1
КЕ й сишжння Ше ЕС я я ще її й
В І а й в я Ще ї- ті Я
Не. ЧЕ Бо п Кс Я й ті Я о
Це Я у ака рої сте їна я й
Приклад 3-1 ї-
Хіральний енантіомер
М-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл)-М'-(7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовини
Цей приклад проводили згідно із загальною методикою Є. «
До розчину хірального енантіомеру 8-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-олу (33,О0мг, 0,202ммоль) в 1,4-діоксані (З Омл) при кімнатній температурі додавали 4-хлор-З-трифторметилфенілізоціанат (44, 8мг, т с 0,202ммоль). Суміш перемішували протягом 16 годин і потім додавали дізопропіловий етер і гексан. Осад ч» фільтрували і сушили одержуючи хіральну " М-(4-хлор-3--трифторметилфеніл)-М'-(7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафталініл)усечовину (54,О0мг, 6995 вихід).
Енантіомерний надлишок (95 ее) вимірювали використовуючи колонку СпігаІ! Се! ОО (1595 ізопропанолу в гексані як елюент з мл на хвилину). - Молекулярна вага: 384,8 - Ме (МН): 384
Тпл.: 227-228 і Клас іп міго активності: А о 20 Приклад 4-1
М-(7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1-іл)-М'««4-трифторметоксибензил)-сечовина -ь НВ пон тій З сс -й Ши? 25 ча: ек. ДЕЩО ЗБ
НЕ ет я Мікс тв, ЗИ
Ф. ше ак по:
Цей приклад проводили згідно із загальною методикою В. 60 Суміш //7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)укарбамінової кислоти фенілового естеру (З30,Омг, 0,11ммоль) і 4-трифторметоксибензиламіну (21,3мг, 0,1їммоль) в ДМСО (1,0мл) перемішували при 1009 протягом 17 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали воду. Осад фільтрували і промивали водою потім ацетонітрилом одержуючи в М-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)-М'(4-трифторметоксибензил)сечовину (6,7Омг, 17905 вихід). "ЯН ЯМР (ДМСО-ав6) 5 1,54-1,65 (н, 1), 1,81-1,92 (м, 1Н), 2,25-2,38 (м, 1Н), 2,68-2,88 (м, ЗН), 3,86-3,98
(м, 1Н), 4,32 (д, У-6,0Гц, 2Н), 4,85 (д, 9У-41Гц, 1), 6,72 (д, 9У-7,5Гц, 1Н), 6,98 (т, 9У-7,5Гц, 1Н), 7,06 (Т, -6,ОГЦ, 1Н), 7,34 (д, У-8,3Гц, 2Н), 7,43 (д, У-8,3ГцЦ, 2Н), 7,63 (д, 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,5 (с, 1Н).
Молекулярна вага: 380,36
МС (МН): 381
Тпл.: 213960
Клас іп міго активності: А
Приклад 4-2
М-(К)-гідрокси-5,6,7,5-тетрагідронафталін-1-іл)-М'-(4-трифторметоксибензил)-сечовина дексу ноти зи сні
НЕО гра: їв і: й ї стад - З ж я Шин
Цей приклад проводили згідно із загальною методикою В.
Суміш (К)-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)укарбамінової кислоти фенілового естеру (147,Змг, 9,52ммоль) і 4-трифторметоксибензиламіну (99,4мг, 0,52ммоль) в ДМСО (1,5мл) перемішували при 15090 протягом 1,5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали етилацетат і воду.
Екстрагований органічний шар промивали водою, потім розсолом, сушили над Ма»5О,, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок розтирали з дихлорметаном і гексаном одержуючи
М-К)-7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1-іл)-М'««4-трифторметоксибензил)сечовину (168,Омг, 8595 вихід). с "ЯН ЯМР (ДМСО-ав6) 5 1,54-1,65 (шо 71), 1,81-1,92 (м, 1Н), 2,25-2,38 (м, 1Н), 2,68-2,88 (м, ЗН), 3,86-3,98 о (м, 1Н), 4,32 (д,.9-6,0Гц, 2Н), 4,85 (д, 9У-4,1ГЦ, 1), 6,72 (д, 9-1,5Гц, 1Н), 6,98 (Т, 9-1,5Гц, 1Н), 7,06 (Т, -6,ОГЦ, 1Н), 7,34 (д, У-8,3Гц, 2Н), 7,43 (д, У-8,3ГцЦ, 2Н), 7,63 (д, 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,5 (с, 1Н).
Молекулярна вага: 380,36
МС (МН): 381 --
Клас іп міїго активності: А о
К-ізомер в хіральній ВЕРХ (колонка СпПігаїСе АЮ 0,49смх25см, н-гексан/"'етанол-90/10, швидкість потоку 1,5мл/хв) детектували на 17,7 хвилині. со
Приклад 4-3 їм
М-4(5)-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)-М'«4-трифторметоксибензил)-сечовина і - 3. ї по ЯН п - В їх с Їй ;» Ше се ес
Цей приклад проводили згідно із загальною методикою В.
Суміш /(5)-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)укарбамінової кислоти фенілового естеру (85,Омг, -І О,ЗОммоль) і 4-трифторметоксибензиламіну (57,4мг, О0,3Оммоль) в ДМСО (1,0мл) перемішували при 15096 - протягом 1,5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали етилацетат і воду.
Екстрагований органічний шар промивали водою, потім розсолом, сушили над Ма»5О,, фільтрували і (95) концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок розтирали з дихлорметаном і гексаном одержуючи о 50. М-(5)-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)-М'««4-трифторметоксибензил)сечовину (95,0мг, 8395 вихід). "НН ЯМР (ДМСО-йв) 5 1,54-1,65 (ш 1Н), 1,81-1,92 (м, 1Н), 2,25-2,38 (м, 1Н), 2,68-2,88 (м, ЗН), 3,86-3,98 "-ь (м, 1), 4,32 (д, У-6,0Гц, 2Н), 4,85 (д, 9У-4,1ГЦ, 1Н), 6,72 (д, 9У-7,5Гц, 1), 6,98 (Т, У-7,5Гц, 1Н), 7,06 (Т, 9-6,0ГЦ, 1Н), 7,34 (д, У-8,3Гц, 2Н), 7,43 (д, У-8,3Гц, 2Н), 7,63 (Д, 9-7,5Гц, 1Н), 7,5 (с, 1Н).
Молекулярна вага: 380,36. 99 МС (МН): 381
ГФ! Клас іп міго активності: А
З-ізомер в хіральній ВЕРХ (колонка СпПігаїСе АЮ 0,49смх25см, н-гексан/оетанол-90/10, швидкість потоку ю 1,5мл/хв) детектували на 13,2 хвилині.
Приклад 4-4 бо М-((К)-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)-М'-(4-трифтометилбензил)-сечовина б5 ї пе пи коня їм ; пед З, т мнтя
НЯ вх Я й НЕ: дач кс: Я Й щік 0) ин Кун Бе т МИ Я с її; Бр тов как нт НУ ну Й 70 ОБ НН й
Цей приклад проводили згідно із загальною методикою В.
Суміш (К)-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)укарбамінової кислоти фенілового естеру (150,Омг, 0,5Зммоль) і 4-трифторметилбензиламін (92,7мг, О,53ммоль) в ДМСО (2,Омл) перемішували при 10022 протягом 1,5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали етилацетат і воду. Екстрагований 75 органічний шар промивали водою, потім розсолом, сушили над Ма»зО), фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок розтирали з дихлорметаном і гексаном одержуючи
М-(к)-7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1-іл)-М'««4-трифторметилбензил)сечовину (156бмг, 8195 вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,58-1,59 (ш 1 Н),1,85-1,86 (м, 1Н), 2,33-2,85 (м, 4Н), 3,91-3,92 (м, 1Н), 4,39 (д,
У-5,7ГЦ, 2Н), 4,84 (д, 9У-4,1ГЦ, 71Н), 6,72 (д, 9У-7,25ГЦ, 1Н), 6,98 (т, 9У-7,9ГЦ, 1), 7,12 (т, 9У-6,0ГцЦ, МН), 7,51-7,71 (м, 6Н).
Молекулярна вага: 364,37
Ме (МАН): 366
Тпл.: 204,32
Клас іп міго активності: А с
К-ізомер в хіральній ВЕРХ (колонка СпПігаїСе АЮ 0,49смх25см, н-гексан/"'етанол-90/10, швидкість потоку о 1,5мл/хв) детектували на 16,2 хвилині.
Приклад 4-5
М-4(5)-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-ілІ)-М'(4-трифторметилбензил)-сечовина «- » в о г ' она я Мшя ах о пак ев вттсв снія й
Цей приклад проводили згідно із загальною методикою В. «
Суміш (5)-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)укарбамінової кислоти фенілового естеру (100,Омг, 0,35ммоль) і 4-трифторметилбензиламіну (61,8мг, О,3Бммоль) в ДМСО (1,5мл) перемішували при 1009 ші с протягом 1,5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали етилацетат і воду. "» Екстрагований органічний шар промивали водою, потім розсолом, сушили над Ма»5О,, фільтрували і " концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок розтирали з дихлорметаном і діїізопропіловим етером одержуючи М-(5)-7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1-іл)-М'«4-трифторметилбензил)сечовину (109мг, 8590 вихід).
Ше "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,58-1,59 (ш 1), 1,85-1,86 (м, 1Н), 2,33-2,85 (м, 4Н), 3,91-3,92 (м, 1Н), 4,39 (д, -І У-5,7ГЦ, 2Н), 4,84 (д, 9У-4,1ГЦ, 71Н), 6,72 (д, 9У-7,25ГЦ, 1Н), 6,98 (т, 9У-7,9ГЦ, 1), 7,12 (т, 9У-6,0ГцЦ, МН), 7,51-7,71 (м, 6Н). о Молекулярна вага: 364,37 с ШІ Ме (Мен): 366 ах Клас іп міго активності: А " З-ізомер в хіральній ВЕРХ (колонка СпПігаїСе АЮ 0,49смх25см, н-гексан/оетанол-90/10, швидкість потоку 1,5мл/хв) детектували на 11,7 хвилині. ря Аналогічно з способом Прикладу 4-1, 4-2, 4-3, 4-4 і 4-5 вище, синтезували сполуки Прикладів 4-6 - 4-54.
Ф) іме) 60 б5 нею
Б тт та ок нт АД. я в ж ВЕНИ вісті рве пійцій
Ж: НМ її ние ая кн а іні івіційвнецня овен Й ду в сетей йти ЕД Коня ЗМсрк дже ри титан Тече фена Янв а С ДКве ана Бек кий ов іх с пора шик З віків вкрай
Мк: МЕ ТВ ня К не лет оннам і иа ц іти КИ НК гак ЕЕ ВК ВНН т ЗБАРН я Ще тя на в ння Я й гот втвЕ ИлН я Мун І еЯ не Км т
ІА сх і Перли ія тн сатевнаннитен Пенн вожи тя ДЕ нем Ук Яги а ПЕ нена ета перо ват В шк пе 0 В пак ие вн інн сен НЕОН с ака анен, ве ЯК ТЕН Й пора Бе ре Щі Рош КБ. хо З ЯНВ Томи ЕМ нан шк нн ТЕ тетаія пня, зи АшЯ АВ,
Зв Ей ШИ Ши: х рани кН. У Мк й сві ун фено ен си
Що й Ме й є: гена зе Ж На ст сотні сеанс т :
Я Й оз. Бе й й ди я Не г м-н: а ЧЕ Клен тк тк ВВА г Б Зою ЩЕ Вс вй р! фр «де: В КО й Зв І ЩЬ Бях :
МЩе- я СК Я й Я Но а я Е во-ря ШК: озна " з Я -Вй КВ як Б. "А Ше "Коко вв ТК. т Б: 5 пе Ен
ВУ 3Ї; во яв БЕ оій З р Ж Е ек ще їх Щ я; ЕН з КХ ЗУ Де ЕЕ се: сх з ще Зх ЩЕ я " Іс! с Я і: ще ЕН: сЩе С: ние "ЗВ с, В (й Б Я В;
ЙТИ М.Я Пес и ей ЖЕ Я Я ще гі є СОЯ Щі Квт В: 7 Же «В р
Пере в вафл пвертіій окис о Щ р ще ря Ес
ЕЕ ще: ЗН Міхов цс в вит о тися ПРАЦЯ і Я іх ра І
Зк МЕ З ик шк: рн сі оте рен см цк КЕ я В Ї
Не І Ес ще оман В їй Іа ІЗ пет ЛИ Тир кт рія Бо: ПА КН с «Й. я В Я Чи ре НЕ До хішж ри тя оон пет в пит вініл тик, ель. сі м Ка сі
КВ р з ой о нос ве: нн ВИК рис Во зт: А Й нн чин рі
Я ВЕ Я сосок Й те В пак г ех Я Кент ж лек Ті Же Що ТВО
Щі ву ема Дика: ча Х ші нив у ай "З
Я як. и а Ще ї ЗЕ те Ех ЯКЕ ЕЕ
У ї ува. - хг Са різ Я од Й. я ще "Й Є В Ек с ій Баня ЩЕ ДІ г -в З І; Же щ ще пів дон тв і сій МК Ні
М І В «г СЕ авт Я З в СИ г т в ЗК ЛЕ хі ЗД (р й Ж: -«-Щк. Б, во Б Я ай Ні ща же Ще пе з АК КА с х й З. й «ДЕ КВ пи ах Не: Її «Ц: ЧЕ
ЗІ ТК М Ще й і ТВ Я Й
ЧЕ поки чув Р інт о йіньн тик ан о Б ЩЕ й Ж
ВЕ вет чена понентів Пт т т іл т Я ТІ я а
Її Бе: ЩЕ: Й в в ев В ве коа свосеИ Яр і; КЕ: Б Бй тв
Я и ОД они и сло рень Я НІ й 18 «Це: і: й у нок ІМС сан пек Вс Ч щЩ- я ще вії г. Не й 7 пвнка еВ ЕЕ ЗМ В Ей й «Ш. ех кві; ж яти й схе в СН у В Ей вод р ня ча :Півнйнньй пер яті а ВИ роли т, з хг кнеоодияу се вк НИ Шен клен р ра "Я ре: З де я Не свв З БАК Я ВИНЯНИ Би С, рів ик ОН як
БІЙ з: ЦИ : З с ї нн М КЕН Я а 1 Е бе чай п Е Ж ше З Кс УЯ ще
Е.В І СКК ен щ і Б й роя в ЕТ Кеті, з Е ще ЩЕ щ ря Я що Що г Я Вих р ; ТА ак щи їй КТ зр хі Я Я; І з ле Ч «ібн. б ДНК. і: і Б В; Гете
КЕ п. «ИЙ я. С -Ж З Кт УМ ще ххй ЩЕ ге сунаний У я Б З Ж як я С се
Кі ДІ, Ен 1: 2 р "Я Е ЕН Я р ще Ще ША ї Ж р Кс аг я (о)
ОН В о ня Не Ес ЗІ К-Т рій с: вд "В Бя Кави, сен рв Зах КІ Я у «ф ЖЕ щі
Те СІ ій Ві з сх, вікон ЩІ Ж їй то Кй Я їн 1 Ж Що Я КУ В «ДЖ "ЩЕ -
З: Її: ре іс 7 п шк Ей Мен е ще ще А; Дос ве а КК Я ї «ЕЕ: Й і: ДЯ 1е Ж с ай ще й По. Б Ста
КІВ й Ме І; «ІДЕ ЧЕ ксу
Ж; Ще ЦІ, ще і ви а й
Щи р я Що Я с "В Й І ч: ! ш- рів Б й Бий ий зд ЩІ в: ри. їв практ, ІН ЩІ Я ЩЕ ж. т й ІВ Б ся ї "Не С Я їй оон УК Й ІЕ УНе З Б:
ІКе й Ева знанні сни дня; пила ріс, т с «ЩІ їй ще я кіна п ИН з Я ді го
ТЕ СЯ ЛЕ з тити су аж рт нанитя бли ета ст ля ЯН нд скки КЕ ІК як В роя т Я --" Я чав треектираи т, нка ножа тек рн к |. : ЗЕ : тя Я Я ОД В пен и ОДУ Вк! нквуня г й
Те іо. М І інн ав Кекс ші, нти ен пев М по вне внески кВ З со
Кк Я ій Ре Щ: й ча с. то С. і вій кі о рН, с, СК сени АЛЕ
В й Я : З ЩЕ У Кк Кз що Б й ч-
БЕ її ей Ди Б ДЕ: ще М, ня че Я:
Ж ЕІ Ди ТЯ пд с ЯЩ І-Й - а г г ВЕ: ре Я Есе ПИШЕ Ух й Я с Не У кі ї ій во 5 се ще Що с З й В гі та що У в І» й св р: В ОО 5 й Я щ - ЦІ Ей «В. ЕГЯ Я: и: Й ке Я їй Я ще яр йо СИ Кай жарйнннс зи я ЕЕ як Б Кіт Ей «БК ІК Бокшая пк "я щу 15 "ШИ в й в ЕІ гене лін З хо М: й Ну «В ЕІ ЧЕ Кі 7 Кеш Я й КЗ М г Я "З Що, й хе Я У ще г: й й Я
І Ей ЕК та ІІ ЕЙ НЯ г ч Я: ян Бе сей Ще щ ще НЕ Я Ще: з» Кіт З НЕ Б га гій в. як Б я в Я Мт їі Бо їв рів реа КБ ее Ж. за: Я г; Бе Кия Ніх, шщ «Пд яке рн тик й ДІЙ сі Б: "Як Ще
Б евво: кке т от под ее ЕЦИ ТЕ Же сив тік "ЕЯ з зр р й
Я кН ке нні Нар Я я "Б. ще шо те св
Б Ср: Же ня г, З пл ет ТЕТУ КК еВ Ка ЕІ Я й 13 ще Ж.
Ко пи сей кв вісі щі ск ддсіте ВИМ Ку й «Ж ЩО
ЩО а ож Й ШИЯ тя шен в. зи Бо й.
Мо З "ще: спе ва "Й ЇЇ рен нн Й ес НН З піно тв ЕТО я с. З «НН Я НЕ Ме: А. зав ОО ек Ж Я ЕЕ Іва Й Не Сни жяйи коді Не «Й Бе й ЕХ же Зк се Б їія ОПЕК Гек жен ІВ ШИН ЕВ ніс. трів песен МОЙ -І І лН: Мк ЩЕ РЕ щи Ще т ж со а 7Я Бсесей р й
Ж а нн А ШО й "я? й ще я й В кВ ше ОВ ВИ. хі з Ю. в Кз
Ки Я з СН рез Зх І г: ж З З Ко Ж
Бо НІ; ск в о Ка: Я Не М Ж о ШИ га я се Я Я ; й Ж їв ях їй Я т і: й с ма Б Се Я 2 «їй щ я ве Я я ВЕ чай а й й й Я ЗЕ МеВ, вен Й ЩЕ Ц Ши ІН 15 я и я ар :Я В «е ще що - М Боня ЕЕ лесі -М В :ій вх Я Я
Бе а й ви 2оодитго ли Я Я р: А за, евснжко піку вся вн вних ЗИ "й ІЯ ре де НС нн вка: ес СеВАс ВН й Он: ся: 8. Нд Я "БІ пеНг Мих оди и - я віп і Б фідчікн ВЕК вовка є; ДИ "В
ТЕ вен іт пітрт ай Кл гак та аа
Не
"В іНМфнИсВЖттНЕ СБ перил пове ство
Р каже Код півня ЗУ с ота ше дв: уко зепне; г ятки і ій и и Ср ну в етичній с, ОНУК Пе тій, три бл вла ис кр ДЕ І прави жено Терка й соствьо ать ЧРитьна нка ЩоЯ Мити кості титан вх у ік зло ке і ІЙ ПА ОА г ИН Таки а ен Танк щи вх пра З одтьдрне й КЕН вк ЯК Ко июня її я ділити НАДАН ота Ен У ДЕ ВЯ
ЗЕ врівва ф оп ве молі Я сл ува ей Ех НН ИН й ру. ие в КН ел НИя и КИ МАЛЕ вен ол Кий ее УМ, нау ТА інв Па кам дл и Й
ІН ясній валок з Не В і п и
В Б : х райні Товт осо туя нед аї -. ВН: ак пани о мк З щі Я ай їй шо КУН оре зе НІ: «
ЩЕ р есе Є ж І) я й
Бк я «КЕ Пи іш ення їй ре ЦЯ яри: Б й ВЕ ре Не з у ДІ. І Б В: "Не ре: З р СЯ В пр ОО і 5 І:Вй І "ще Б ж й о ЕД ЗШ м В НЕ й Я, "Ж Кк з
КЕ Я й Я г. Вже й сій Го: ГЕН ГЕ 5 Но
Я Ко «Бе ЩЕ зей г рег Я. цх й Ко п з сс Й и ії їз ЗІ ча пов І. в
Ей і. ту гаї Же й Б і З 2 ї сна ЩЕ ОО ще й сх Я Ж вх
КЕ 7 пре г: Боня яНЕ ; Ще й Я Мк Бо М
Шен во ой яти «сту А 1 са Ті ре З вк п ЕВ ТЕ В: Й У ВВ г й Ну Я ще нег| Нео Но Ти АЖ, Що пкйх Ще Я т
ТЕ З сне иа мі й ЖЕ КО се ВЯ ЕК (НІ З ще Бо: с сні Ух Яну Ксгв ї; в: «Я
Не й Е Во й і решт ій ЩЕ М; ій В І: БЕ З
Щи ж ВЕ ше че Ти М сЙ Ж Е З ЗЕ о вія Що : Я що Неї ва В и ВЕ -Н Що нин іній ІН г «В г: ТК Не ОЗ
До вес КН 9 З га ТЯ ВІ 7 | й
Дона и ОВ іден о ре ей ТЕП НЕННЯ КЕКВ а ее ре З ЗА Я У пр нн . тд ен НЕО стат о М Ой ній ріпи КЕ знднтя олово Й щарооневн ДК о пі я ое тео пого» В ВН с 16 сови НИ ст аорти ро: Не ГБО»: гай БВ хо свлют кк ликів в Я дртгиній Бі Я а: Я ЙТИ пх А "я Ж ев Ве ЖИ вес не Мен Я ект й ж ЗЕ КЗ
Не НК се В ЖЕ ж. г Е й "Ще «ЕН с НЕ Я З Я Я гей ії у СЯ зернові шо ся Н Не що ак: я : ї лу рент Я і "Я Ех ІН шина Вей і че пон ам вв ї р Ж ! ї Ії; ще й ней ши АН ою Ї Кв ї ЗА гг 4 тек ще: ШИ: їй Не ЦД. «В ВЕ ще Я ої Ей ХНИ і Бе яко щу у» й
В: Я Не кн ел А тя їй КІ гУ Що УУ рез ре: на Я А фе Де: 4 Шкіг
КІ З «В Шк сх Й І щд.. ств Я
Що я вк: ЗНАННЯ п Я ЯЕ Кз "ВЕ а
Кр Виея ВАТИ яті вика тс і рані рони ній рн ні оц о Ніна МНК о ні до св ЗАВ шо тр "я; «Ву
Нео: с вд и еВ нин Ес ев Р Акти Ко Життя вн с орі Ні інн інно іонні нік Цаднц й
ПЕ ЕМ , "тд суки о а НЯ де- ні пет М и у «Е те «В. й ЕЕ з Ї й я оч Б. я т з в ери ЯК і, р Нв все НЯ й ве х КО веаехн я Бе снаЙ г Пий т ЩЕ Я
Не ЧК Бе й: Не ї ЕЕ й Б т ше
ТЕ Ж Ж спе ов І 5 ся Іа «ЯН
Іж 0 осн г. не Б: І пер
ПЕ Б: Ва шию «о В х г 13 -АЕ Арк (о) 7 р а с полфнння Й я - НЕ: ей вк Б. ї. НЕ. ві І й ій їй
Ї НЕ в Ж це М: -ЗЕ т
Бе: Б: с вен о БОНН ЗІ Че що и р
Нр: ЛЖВ дк Ж. Н «Ще я Ї НЕ:
РІ ний Й ВИН ті кі слі ДУ НН Займи Ефес йн й В Яр Ні. : пд ек рин Ехо сжвнн в А нат анальна жирі сви ц зд З 13 ши весни Все ЕЕ ЗЕ в ат Дін он одн нні ді ста Вісті свака о Лі ск я прровенк т ни НОВ па ТЕНТ паж ВН т НН НИ ч- пе «ВІ со вик: -щі о з тика я ЗМК не сх: Й пиши КН я І Де та ній Е Же й ЩО ДСК ЛЕ Ме АК ко ПК ЛЕ і. в й ЕЕ І; Ме И і ще; ці 7 не п нора 0 еВ ІЗ Ки ст В З В: (ав)
Е Що: Бех ст КК. я Я із ЩЕ і її Щі Сх:
І НЕ ша Ї ще же Я Що м пах г. не: вн ї Ейїй ід рій Но:
З де яюнен: ж Же іє НЕ За "Я и й КЕ ЖЕ се ці: В ПЕТЯ Бе: Со НЕ з - Ге) п КИ о ло Я 2): Б: най Не т і : у пе і ще я: ї НІ
Ей ен і ие ж Ц Я ЕХ Я з ї ОО ; і . ; є ше й р Я ЗК -ЯЕ и ле ЗВ НЕ З "А в Не и ет Е ЦІ Я: З «Ж з Й у «КАН дети пів р Я: ще щк З з і уки ого Ма НК плед нн НН й вив сін св оил я дос оесеікнвіь НЯ Мова сво Й ОЙ К Б З
ШІ хуей Кн вус шт ення пед рн Мет жити а и В г ие Й т під ВИНИ Б, и и и бор аа
До КД Б се Бек тиття яв сс Ва Як 5 дер в ее о щі з -. ЖЕ Ї и ЯМ Й зт ай нн --: МИ:
Я Е Ше В р Бл Що 7 нн Е 7 із зо в ше ее зі ЛЬ Ще ЕЕ Ще « їй ій ре ско яке де Я ВЕ й й
Ж «Й з - йо Я й КЗ пу ЕЕ ши Х Б: й ск ЛЕДЕ З Би Й ЦЕ
Ще - я пера х де «З ще г Й Я шщ ла ве ти и У сао Ме Я Я А Що ч в в: ШИ іх й НН ІЙ 18 щк З Ж и? ЦІ, ТО сзшек з Ук гро НІ НЯ т я; в ол ни Де т я І т ск Ба Ка не МЕ щу «НН Бл Я р ІН Ж о Кс Ж ще ції зирх ще ро че
ВЕ Кз г і ЗЕ, вне і. зе є У Я
В ре в : Щи ЯК КІВ Ще Я іх з «ЖК ще Б пу : ще ІК ЩЕ З Ж хг ЛИШ Шон: Й БІ й їх ях Ме Я -і В сен рН свЛК сво ігр ієрей: кі ес Пот ср г іш ВЕ Я Ко
Ен ди ів Сент іо а пр ЕД о й се рорось КЕ К леткі Я їі св сх. ОВ ти нан ви нс в ОВ он М дв Всі -і ДК НИКА В З: З на І ОА хво БВ В в ква
Ме щи я ще ай, НН и Ж нє ОК Бе : ї Пе Я СМ: сн щЩ ак мн ще ЛЕЖНО їх ля -й в Іще «ек вени М М! ! та май (95) "й Я Козел Й ех оівв л:Й щі й! т В Но ЩІ ре Я в п; зи. яса ото 1 я ще її хі
З БА се и ше о Б: З Ж ЕЕ г («в») й я зе в: ше ЧЕ Ще: В « ці я п свт ол вино ше о п ще Ай р; ЧА ща БЕ / У. Ві тк й ЖК "В щ 1 ЕЕ й гі М Я ше - в НВ й В 2 "-ь А ЩЕ ще ке. і. як В ся і щ
Е т Бе есте ВН й ЦЕ ще НЕ ЕЕ
Е Бе б со В БУ: КІ їж І рт
Й. лом - т рі у Я г БЕ
Увесь СА етан Под Дтр ів В: норі ще УК ЩІ, пі НЯ Я са кт нена ва вх С пече задню ен Же знижен: Во ссшх стос ВО Му с ре ДІ ОК лав нні ні ій тіні скан т ДАН нні інн носіння
В с ОВ; ЖЕ т зоре я ХНН: МН пе й Ї КУ До С Я сх РЕК ЦО інет З терня . НН Ще як я
І м Я сіл с ет сс ЗБІЙ й Не Мі тел. 0-ВК ще ї - Ах еко ННЯ Я Б : Я "у ІЙ
І - драйв. а ше сш ті У Я ВЕ М я
М ще ож з и щі й Я : В ШИН ще
Я вв МИ дах нях ї В Щи «ЩЕ БВ на т й ек зді шви вх я КЕ: с ва: Я ко у М. ий ях деку: ЗИ з й й: В із й з ще ЩЕ ЩЕ ще КА ж щі я ! Я ій п ТР и т Що пе ЩЕ. НЯ Б: і ще і: пса ЗВКВ М Ще Я НІ Яд; ве
Е Я Кене хін З) І гі і Я
Ск ; У У Я їм Щі: я 60 Ман ванн но пр ВІВ кое рн з не Із Що я
ПЕ ін іні нн В нн ЕВ я я ЕНН ТК НЕ тот викл ля не, Ну що ная и В ЕК ЕК рідний р кпінтв кокі хрНа я В іеритуовд на уко; я Іо г р НИ НН НИК ОН ріці о рій
Пов новив. рег чо
ЩІ в Як се вет олгнеу тт с Й НН и -
Есе: паса нене пос тіки нн кавун ЛШ ня вх, ПИ : «ВЕ ей ши ПИ Ад пттт ЕТО нати пен нерва зна ЯН зе пл т ЕЕ САНЕ
Ді их дна пен Я: ВН КВ АН, ев нн і Но сна я кий се
ЧЕ ЩЕ роя рий Кері 2 Ві тай Ебохои рми МО: и 1 сне: С п Ер стае по и а іони й
ЧЕ НО ЩЕ Я і Я й "В ша і: ія ЕЙ я Я І; з в гЯ й ЕВ - З. се СІЙ що шк Я й Е -е й ІК
З І М педа й: "ВВ: Ще їх ще як ЩЕ че 4; и ДИ КН ЧЕКАВ т я: 7 еп я у ЖЕ
Ж Й ж песен ще з ик п яр Е В Я Я ії
ВН З Не я пи: ех "МКУ щ і в І - р. Б ПУ НН. яд ! ще в в
В: 1 Бо а ще я в ї Я ЩЕ Фе
ЕК «й я А ЩЕ ! я: КЕ ще ве в «Ще ДМЕ; ся Я й г ПА Се і: Кг. й пек зво че Я со лк ве
Що Й Не й р ВВ ких зе 1 кр І вия
КЗ й ем цк те і, ВЕ т :1хЯ нка й суди ДЖ Нгх Я ве ся Ще Ще неви нн ко ОМ дрон ТА: 1 ФІ я; Я
ТОНЕ х сен своя пн сь ке ен вт СЯ СЕ 1 СУ. в ВО КО; З й ан вт ЩІ ще ції ЗАЯ
Таку сь- КН Я НЕО НІ рда Кот давати стн, Не в те - Фе жеи 5. «Й іти В ВЕ ПЕБИе М ще ца й ке їх» Я Б Лана ни ЕД оточив "оман тло оці З сажки де
ТЕ я ДИ ен Кіт ет ж ев. з и ІМ: повні праві оон
Б вх у ще н Р ї Чі : ' Я ще УА: В Я щй
ЕЕ Ще Я п ЗИ чЯре Ж І А сін ре. Е- З щднех УК Ж Я 45 с: гІхх я ар ог п ТЕ т Ко ї р "ЖК Щі Я як ВН: зв | Ко І п «Ще "ЖЕ за сл НАЙ Ка с Бк Я
Ж ней с ШЕ З ГЕ З ; в. 1 . яр. Ж Бе Би Ті ТЕ й : «Ще Що й ей ПИВ й. ДІ й А Е І з9 ій Ще сет Й олив І: ст Н ще т і
Іще НЯ СДН с ВЯНИК ЗІ Н в і й рес Я Б я -- ік «цА У ще і -- Я у ій г З сову: ще й І "; У
Но ї інв ше й Я ТЕ ! і
І рк еООДЕ че Че В, БЕ й І ще Я в г | Ей 5 й Я й ПЕ
Ж Що ре ИяКЕ ЗМІ Ж , іще З р
Ж І твою ей Ен в Че й ії
Ре де Ма ЗИ їх Я К і ' Є 5 Ж І
Гой тео пі ор Нр р они тій В. Дей ні і. «ан хи пн ау дл длти ку жк и ж Бі, || Щі дце ска т о: "Ка Лют кюю нки лася У й «ж ШЕ Я : хай НАВ СБ: НЕ нн от іа шк анонс З «Й Ка а ЩІ "БЕУНЧОЖИЯ Ба те ЕЛЕ НН т т ДК Я сна йсінтінвняннй х їй Бк й трах У вакантні г ВН, тв це Те Її ре ся З яи ко Й пли Я пан ри Мк ; Бе я Н.
С са ПИ ех Я с БІЙ а вотанаьнй |; їсте Щ.
Би ся рій ИН ОК ід БИЙ а З ей Ж й ЕВ ее сій є ЕВ щі БВ ї Ж вій В тай Не: а я Кк тр Ко Е Е
Ва В кі БМ Щи І Бе НЕ; З Ж
Б Р и хи д се свв, ка: 1 В «Е с В г Е с
ТЕ тей Куй йло В ВВ В іх, не. : Я Е, Їх з Ве М ежмеет шен Ге Мис Б ся М: 3, іга : Е І;
Б ли в ТК ВИ: 7 го ЕЙ Ії ня щи К- й й й
Бої Я Я ее Дн й ІК в Я я : о п «В Брю збе: невЕт Й у тв Др «Ве Е К "Ще й с ик МЕ В тир Н і ж 1 я ей її КЕ с : Н Е
Бе «Ц о ле ак Ве "Е 4 В
НЕ ї свй й ни: Й ве ще Й ї
До сно жо: р й Що ни й Ї Е
Ки р ем КЕ не НИ НН Г.Я І з
ДЕ бе іє: внавня стен вія кокосові еВ и КК ДЕК НН ре: з і В:
Щур денний ваш. ЕЕ шо вш в Ес ЕС ЯЩИКИ Е --
Я Не по ще во вс о НЕ я сш к куртки о ВК й прі ваьк
Я я ін В СЕ: -5 я КК Кс ль Їх і паші З -8 че Во гран Зк Яжінх їх З ЗІ в Я п зн І що й (ав) ре г Бе ВІ з КЕ Я З 7 Е ех 1 2 з СЕК - шана З з те її У
НЕ ши КН й Ме З ще Я Б ІЗ ! "їй Дня В -- ЩІ се Ще; 2 « у НК Гео)
НЕ ТИ «вийшякь ШКЕ сДИ, їй І й ї ІЙ Шо їй ля Як ел с сон рез Я: ее ІЗ НК
ТЕ зо ев щи Б. ї я -В ТЕ в -ЧИ ДЖЕ: яв й БЕ. - Би: й ще по й й дих о слрею: С ОО Бо я ТЕ рі Щщ; ех -
В ЖЕ ре МВТ КИ ж: Я 4 І КЕ 1: й "Я Тр. Бо; З 1 й Ще -Е їй її Ес лізнісжт, тн М т Но Я іх НЕ
Я ШЕ Кр МИ і Як В г; 33 й В Гея Я: ре З в. Ме ще ї- «Я З : я ще ВДЕ р. як а як "У і зе: Я ВН Щ. як. Я хг ІЗ . щщь ткож р К: ж ЯИ зе і; я с: зв нн В п с десни г ІЙ; їй А 3 р: 40. Ж ах ек ссвко,-- нн неш ад Пе ЕЕ Клео є УДАЧА ДАХ А пе
Ні Я ден ет Я Я г. доня т Ся В 7 щої й роя пед т: ТИЙ вих дено неті й віск ни о до ШК. утиск б пед: Ц Е « ше Я ях ЩЕ й т, пек Кк: сте у гі: У НН йон і Він іні ' -В зе С яе І нерв мими ПК ст ЛЕ ати гаА ЕК шк З їй КЕ БЕ р ван. НОВ ще і: Осн В "З ртуті БІ я сі у ей НІ з и пай: Й р Ж ; ще же Зі і ВЕ На хпркх » Жст зл дес СО Е :д в ні І шк ще и? М; и ще "МИ я ше : ЗВ 4 ті Зв
Е Ні. п а ик Я ле Її Вей ті й 7 ПО ле во: ІА: сш та Кр Й
Ж В я о Не з Ки ЩЕ 18 щу «Є - З СІЙ а ще Б з. гя й "В Я ко НЕ св ре Б В. 15 45ЙД: ; й ча со В рел й я "Ще Ще Бе 58 г31З -і Еш ее «он сво ль, оптові Дав, Ко І я В ще
Пшебох я нови Ен но Ця АКА ЕВ сльг-рв й, ІЩЕ з КНе о ори пан в ни Ванні нелнів жна Ще я -І я: ПИ З г хо рада Аг Енн с сс с вс З ЖИ корчів
З пе; Зо. КН іх ери 0ПКОКАЖ Я ЗБЕ я ше а че пк щоб. ЩЕ ; й ЖК і: - В (95) п Кз че НЯ ЕЕ В У й й
Кх? Я Я ОЇ за жо ЧЕ ЕЕ у ее г: Я У ВД ок аж Ж. р з З т Іде З на я г: В у. З (ав) вк. ЗК по п Б «Не ще З дк: ЧЕ Бан дер Сенс І 4 ро хх щІ- щі -Е «а МИ: Не ЩЕ ЩЕ. ЩЕ Я. їх - що я Бе До Ая ке Те. «В ЩЕ В «МЕ 1 за ЦЕ ТЕ З СВЙ ее в Я "Я Шо Як ЕЙ «лети гр ех ре ї і
ЕЙ - ве І Бе З я; т
ІВ З пес жє и: рей ій: Вес й Я: З 7 і Ин ТЕ |! ЩЕ о і -Ж т со Ще з бу. Я с ЇЕ 25 Кк І: днк скан УМ Й хг Я 2 щей : Я іх Б. Калла кс. Ен 2 щі гя Ж НЕ
Б Що: ж ЧЕ Кк Ек: З св Я ще й ин ко че КІ Мой гу о Ще її ко Й досто Дек и: тд В Щк: зл їЕ. ій
Швея в янв о я ск ЕІ ій иа маннік певна о ТУ НИХ осінні 2-х фін Го ні рі нс інн ШЕ І ПЗ
Кв мА Пн о вна Є дани нини фо віки: сна 60 миши ши ік бін ся; й одне солкти хістнту, ДТ ДЕ ТТ Кіа
ЕК ИН креецвик сви Й
Беопна; овщн ненні т шч ві жютня Ди т. ше
ШИ др ни т гордих сів кі дв дк кнну сх, опт 0 й
Не повій я знан дак рек ка: зіва тв Дн нік я ре ПЕД Я НИ дане сенси ВЙ ЕД М ЩЕ НАЙ; Па ляже в ОЙ реак ка еоулетюе ки
ВЕвот шик ишн нена и нн з те Бе ОВ міт Зо НУК нд знов "У ви ВН кН Ва р и ов Інн Коко І віль ер нет г ок й Кто встати рах яння пс В кіз в св ооо твіст інве схссьсів не с о ні ер РИ как що т яні тя с в вл АсйИ дк АН КЕ, ТЕН Кен АНЯ пев п ота енер в, рин с ОСИ й сешьойй сни ва в дер вва ПМ ан во вв
ЗЕ я о ТА ге ОО КДЛОНи Ме: гін й ВШ ТО р хи ік ПК ВМ
НЕ 9 ВЕ ера Я ї, сте ян зд в В сект ад ВИ То ВИ СВ кт ка 1 с І се ой З Н т де Е сти й ання нові нена щ Кк ОЗ Се ня Ка т. щі некнвівьк: Ккя со я -ф с А ВИ й ре Я ЩЕ В. ке 75 !
В; В сс Кос Бк: Я Кея а і
З га ЕМО, Рай ст й т а з: й ен зі "В ЧЕ п ак: тв ІН! І й Би як я КІ;
Ж ЩЕ ев но сиве ЧЕ ке Я ЧУ 5
У : а р НЯ а Я І Я КО. їх Я "і є А ШИ. р й ЩЕ яке ЩЕ. ча й г: і рн НИВА. я з Ще: й В
Е їЕ Пул Я В ще т: ще в: Фр Я 70 й Ж їх НЕ НЕ й В яНЯ с р; : Я ії ще Б: і я щі! й Я (ще ЕВ шк зи ДЕ. Б: я и рт «В Е: ре с вс ВК КМ: Я БЕ й У. Й Е ї Її. бак Й Ж Її Ще: чі !
Ме іннвілров жі обелеюе ць р ання Ме Я ще щ: Я Я
ЗХ скит сртді етан тв дн Я нари ясне ля; "В г: ще З Я
ГК ті ві нення ен гх ра "й Я нн вівса Хе Я Во вежі МКК ДНУ ект Мена сирн екшн, Я : г: сінна З Ка ох с а ИН и в я А
В Кк йех ОД ЕОМ мими З їх сс, НИ, КЕ ер то Тв нні КЕНЕ ки икя, свв. ча Я ке зе я ее ЗИ Ед же г ТІЙ НУ я. й ТС зніс нйети СЯ тре» Б; СЕ есе тт Де вес ї ще Ї - Закін»: ЯЯННЙ ЩІ. сте те поли ре | снами Й |: ян и 75 Ще в щи и: В нав, в ЖЕ Їй де о ще ! Ст :з у З Ви: саше р Як -й Я
У : а и й Я. о «й Ж
Бе Бо. дя ще а ЕЙ с й ре І Сай з 8 Но се ІЕЕ що а 7 А Ко ЗЧЯ ЗЕ -9 Ж ще КН: ване ЩЕ з їй Ь тій Я і ї
Я Де ОВК КИ. НН, Ба Же шко В ф ще Кос т З с В лк рі Я НК ЩЕ
Іа р Ше ся ху ен гос Й ще Екс ї Ед Я З
Ще 5 ще ї, о ще с. ще Я й щи і З СВ; 5: Х ще Не й З: р що я де М: В Бех В Біт Я ЗІ. г! І й чі Ге Йон сх зва ЩЕ в в Й КІ; 5 сс г «НЕ Ж ї п о вки "Ще Ей г НИ Пе ж 20 Чавес ооо сь еВ З й я. Е З ж
Б ден и в в срок о ка і К
Я гот ов соевн нд нн зни пе в и ки Ес
ІН ЗИ ге я що щі Ксеня вет Е тр; ВН ни пін рити Кен свя сні ник вс ї й Не Й ле» ВШ роси, зай ЕІ завер ко 0 хе ож ев Кк В й (Я В и АК НЕ Я елек КТ Важ: хуей й Тк Е і і Зй Я ст свве ЗК Кк: Не Ж т й нан ЕЕ (й її в: и: ЯЗ а. БЕ «ще ря Е 5
ЕЇ ще їг Я зи; ЗЕ ЗЕ ні Я й Ї ; ЩЕ. нє. жи -ї я Б Я Же ї; КУ і г ши и Ек ші р Я Я р Н; 5
Я ЧК ви шт ЗЕ їх Ще «ВЕ і 29 й З ЗІ Б На: Ще ЩЕ Кк га ї ї в тій пай шк ко В ЗИ Іще ЗХ ща Е
М І; ВАТУ т ЗИМНА НИКИ СІ У ит Пе с; Я Ж ре їх ї ще С рима в Шини СИ «й ДЯ Ж з ти с
У ї: За сно і Й ст шк. С «ДЕ ще Й а ій 1 їй ее в ШИ Й ЩЕ ВЕ Гн В Бр
Є Щ ще ще ей - БЖ ЦИ щік о
Е її ВДВ АН іній Ж й Як й ре с о
Я г й КК св Кс М КЗ і зов і Кр
Її вк Поет сраку Бий і Ей "Не Я ТЕ як и а вже З КЕ Ж хе Ка
ШЕ Чя п етове: нин кан вв кеш кроуіве жене сві ве ЩЕ ср Не ак ев 30 сх сао ви ТА ск канві ра Ук нення М нсяня ревно ринв т г Пси ЗВ сі ВВ ке ЗИ Дрилі ВН ЕЕ вк вннненх Не лі мн пкт | есетєесьит «неп лани с С скан я НА вив ня КІВ кт й пс ех но: "ітіввайннь ання ї т. ни Пе по й ЯК ЗАВ с а Ех зів «-- : й ШЕ: й кін с с ее и: есе ожини. щік То нт їй й с люввй В ЕЕ несе з ІЙ ій на: я Б
У у Вик АК ЗД Я й ЩА щи ф ЇВ. пн: Верн: "Ще . Д. жк ще (ав)
Ж де а ее у: У р с із Де ще
І : ЖИ с. і Е У: і. жк ще і ц ще в в ! ЖД сни» ож ДЕ Б; Ке їв щ со
Н тяж ККУ Зажи До Я се - І 5 і нан са а шах сені ФІН Я «В сій: З яр
Як З щ ср а іх І: Й гі ій с Я й с: Вітя ї вії. Же м В ет ЗК З Я у
Зо Ще Ще: січ 0 їЕ; К БЕ Км ци що ве у; й Н В р зх ЦІ ЯК, ще Я в: й ся Б ех т: м ле. З Бо Ще Я р шк. ес щь ШЙ ще В. зурє: Я ще
Е К- Кох ВЕ ет т Я се їй Б тя
В слаен понанто понести жін носок ру: я гій це Я Я
ГЕсіве нен зго на Е в ір іі рій фі прі ний фінісі рів Ос в ус нн ЗА нвр тв ів "5 ЗВЛВЩИЙ м о 7 он рн нн и НЯ М кіні и іранізіни асан іі в вини Як
ОК Я осн КИ и ув ЯН тем Ен НЯ С та еВ пе ясла КИ оз кю вікі:
В т Ж ВО Я с ий НЯ паля стчет Вк УВС ПИШЕ рин
Е : іш МЕ ЯК ОБ КС ту не Я
Е ЩЕ: снах ВЕ: Кей й Ту з М й 40 г НЕ. зо нд НегіВ юе Я, є й 5 З с й Ще. та ще ее КЕ! Ей же й я
В ї - р ї ще ; ї.
З д я ще СВЙ по Й й Ще ч й З Бог Як ще я з ЩЕ » Ї і Е.В Ко ще рт З й " : з ре У ще що З Я: т Б ша ще вд зх КВ і і В 13 ЩЕ диня ве БЖ МЕ: в ;: й ї КЕ: Б свиня Я Ж СІЯ я Ще р З зн р Ок ся щк б ої Я ЩЕ 45 Ц КЕ ЩО, сш ие че Б і ей й ще - І Б Б роз о В «Ще Я я й щ Ж. і їі ЯР рих че КЕ ЩЕ З ЕК: їй Б п зх, я: Ву ще Б х Я
Її Е шк з Ще ЕЕ «р : ЕЕ. -І в ж. Же пайок СВ Бе ще Я М: т Як, віт юнвня ТАЙ ноз ЗК, й їй , ї щ-: п о «Ж Не ще ій с дя
В піна В вик кни нь тріть Ши Ще; НЕ Ей Я КІВ
ОО ис тядии вне рова ЕК о днк ЕЕ нора нн вит «ЩЕ як КУ ся щ Її.
КЕ 2 ГЕЙ Кен КУ шини и 5: й 1 стій р З БЕ ПИ ЗЕ. Поттера о тниаак Зедкаввш т я Щі. во РОКУ 7 Е ще .- ДИКЕ у Ей. зе В. Веста щи пні тд сетей й: заій дк ння нн пон іт же о 50 їх З а но Бісонят ве вс БО. й М: г г спина
Ей й. Кік: вес сов ЗЕ винний ни 00 ет несе Я НИ ще
ІЗ їх: Бі и бек - ВАВ ІЙ ЕН БЕ й -Я У ж іа, Я ЛВ
Я Ед я а ЩЕ се НЕ у ї ї -з Е З син В ж БгеЯ р: з о В ій ф КЕ т ру нки Бо ! НІ; Я гій їі . В і Ве наро ак сік Сх Я ру КЕ Ж ий у Пора пиву, Ко ех г В З їй З ИЙ
Я ОВ банк щ к. ЖЕ їЯ Же
Це Кл Я мж я їх: й! тт Ве
Ок ки Не ЕЕ Е Ї Ще їй й. СВК Я Тв, ШЕ Не в й же р їть- вл 7 Я Не Б: я, З Щ ее р г же Яке Я те ке: ж Я с не А Ав усон ще "ЕН ТЯ: ж Як: г р: СОЯ ріці тт СИ кр КІ с: В фі З
Ф) Е й Шон КЕ Чек Нх ві Щ ще няня ас ДК жна ме ар сила отя коронки Вся коле люте Накнсксва пи ДАН К; ЩЕ ко Ка и Ви пев: и УА сервісне ку ж ганд гста гон сЕаииах слой ло педее ще ла цк.
М док коро вп к с ківі ін кв п сн С фс юсни Ей вісь сів С он бік кінні, ак ЛК ан и дя КЕ тет, доп в вв вок все Дт окт ст СТАС роту рт ЯМА пе вто о ща кл ЗЕ ай ТУ Ге рем шия Моління М Я Я ЕЕ рн ДВ сірі ні ВН пін нен ная
ЗЕ тт кн 13 ТИНА хи аг Ин Я свв Я Е ВЕ пса вол ле МЕ ин да а КН ОН
Ж свв юр З сн да в о Ен злв д ПИВ Па БЕ, ин ет во а
Нв вн еропслновя со жк ера ше дн сксеке х ннннув НТ тй НЕ Зах пня м ут тав рас не Віті сві НЕ сте ТНК ЗАВ Геній ув Я її В нн пе А ЕЛ ЕН
М звеит» сусло Кв нн ЕЕ ЕК ЛЕНІ Е у Ак кто в но лй З шия дошка Ві Я
ТЕ а Я ТЕН ав КИ БУКА ЕЕ ук Ренні т ЮК Иетеи т «дуття ГВККНе окон гички к Ек КВ че ЯН ЗЕ Пе о В Й сен ре вові парити тс ШЕ нн вий ші ншкия Бі зв 1 ст: ЗВ ех: КЕНЕ пеня ау 0 ЛО 75 са Мі вин - ник: мій
ЩЕ ЕЕ: ке й ват Кована БМ КА о ж поле т лок З Ж; ВШ що З БЕ м. ета же з ЗБЕ: кан пі і Я М 1 я Ж: ВЕ ї Б ГІ гей ві й Б хе Я Я А я я ще: -К о ЕЕ М Не сго Не: о ія ЗЕ ЩЕ 1ЯНе хай зво. щих "ее : ! СТЬ з ЕЕ поши: Ж нь НУ: В ЧЕ я ії о у є ЗЙ іо ов син Ж Я ех іх Я Н «ЖЕ т кЕ «ит МК по Ж : се й й І
Бі» Це 5 с славне х ЕЕ тент сла З З ній Ес й за й БІ Ак МО Бак У Ще ШЕ Б: Ще Я в ЩЕ: З
ЗЕ. Я ШН «шйх. ЛЕН; з: З З ж. Я я АК
Ще ТЕННЕВ с соваиь ПК. Я щ В Пе ї В дй. пр ве: 7 «в В Як: «Я В І: З ро КК ТД СТА. Сея Ей з; ще і й ще Ех Я Б й: 1 3 В і: я Нео з БЕ В 1 ак їй де ви З ї КН чУЩя: З о; 0 її ЩЕ г. ЕЙ с ч ій У : ТЕ
Я Іще о ПН ит В ще ЯКЕ Я КІ З
ГЕ Б; вн: А ЩЕ Ве КН ї в їй іЯ р: ТЯ ЕНЯМЕЬ ій те їй ц т і що й Я р! Ц ! у, 13
Пенн о о іно ик ви воя Деу тет диханні як рсловся :Е. ! я
РАДШЕ дверні вис вант вість нав свтев оеЕ. КВ ЕИХ КАТЕ МОРКВИ НЕК яку ПТК и КИНЕ КЕ НК ве
Ж БОЛЮ дну 1 ЗАЙВЕ ДЗ в в вина На тих ян я рек МЕ лЕчитіткї ДАМИ Кл ЕНН вокі ІЕЕ ЮК МА сс бе Как тя В СЯ о А Ма ові тіж п мон и й дав ак Я Ко ек; свецек о, Й пу МАЕ ОС ах Й "НК еах пнииичн;
ПД які: 0 и. НЕ і Й ПА СЕУ КК Коси Я ШЕ ти: я. Ше НН я г: У Я поет в З ІЙ ПЕКИ ШЕ Й дви Х ле ЩЕ;
Ще: Я ДЕ КЕ м. я 1. (й Неї Не ти "Не їй й х й - хв Кн с сік ЗИ и "З : НИ
З ге ос ие як хе Ме: й В пр ще: мк пе ИЕ р МЕ Не З ї Бета 15.0 ІК я: коси: ОК ОО Б Не ї г ре хх НВ В ше АК Й Мн ЕС Фе: Я У ха
С, Я 0 В со й й мой ї «Ж
КК ій Я и ВИ ЯН Тана Ж: Я т ік ах 2 НО ота ков ий ех ів що я ЕЕ
Ія НІ. ех З а наше: Я З, щи: це с ха с "Я ях сій й. г іху ек ТЕЙ - : 7 ре; г зе Кк Щек Не те -Й Ще о й "Я
Бк: Ще г сн НЕ тя І: Де. з Не Я
ВЕ Я ЕК сте тк ЗВ же й: НЕ: і р Я
ЯН, 1 пох ан ТЕ т «ЯК 2 Че
Кіа К- З Мене» о Ще пе В: Б ЩЕ "МЕЖ ічкявит Ме Я дев Ах сн Без ке: Я Е Б.Я
ЦК для ск рсеу да за о: Не й. Я е З 1 ІК ке ЕЕ и в НН нки лоя ще ж : ру
Ще. пив ок т нео в пе пс сві інн и ван. ши теее пани н г и етьнткя, еп ск тилу ти ч. їй спін інн сі
Де КА. Я - пива ел ЩО Во о ту КА ВД о ПА Ко рел р тину тня ррде кн нот пі тут вол тин Я
ЩЕ й сс мно АНОМНИЯИ МК Не о зт тей и о т рей Кс цес Ж це ій я Зх ІНЬ з шині; що є свй ней т БЕ: спиці оо Ще Ка ЗЕ В ІК
Не З Ной Дн я гі ЩЕ 2 г Її т: м Нег в; І я Як; о: т КІ рез
ЦІВ в Яр НН Не Я -к Я й ХМ «Ме реа З В ЧИ іх т: й ве Н -И й Я «НЕ. чук: гід че 2 й Я ів ЩІ тей
Пе я лі - жодне СИ ев у їх; "Ж РЕ НЯ
Не се тд НН і ТЕ. КЕ ї ен:
ВЕ ліса Б хв В Мвт М А -В ще нія
Ех й зе НН В ОБ с. р: в 4 ке й пане В: срвеясвх жд я: ня Я ій І ще а
Б г се рр НН Є ХНИ З вс Ще Я ще
НЯ ЩХ як др Не ТИ х : зак (Я ї
В ШОЕ: п ИН ; і; ся Ще Зх и с
Бо І ший СН пек Я: ня ій -- ви Нея р Я "Ж, з же ЗА с ЗИ в; я І; МВ й
Я пу. ни, т ЯН Я: ще « Це Гея
Не З ж: я ВИ с : Б Я із р т. зр; а СВ: Яр: їх й Ко Пе Ще - Я осі іі в ск кі ктів ЯН Аа ПІДЕ на со Кі інн п и піій х зе
Бер нд вис ниж то етики п Ко и М Кн плететься ПЕ мису ти ЕЕ п НЯНЯ ее итУ с. нс ви ка МЕ ІМ ША Ж Кв сів с ре ква и кп
ПЕ НЯ З т Ле фо синий вк ЗД я рам о в Жири ЕН ин рова ок і уні у ВЕ са ау ГК
Не х їй: Нв: КК А р й УМ Ве ОКУ ІЗ кер кя г Я що ра
Бе ЩЕ ШЕ с. ДА а нави пиши ен щ исЗ ть
МЕ тя седек: ЖИ в. і: вк їй Як І как ьо
М: Я ве. ще : ДН ще іо Ку тях ік: З А Я ПЕ еле п лснй ях Же кОм іє я ІК СЯ
Мне я ЕД Ши Фе Щи їй сг. ВДЕ "и Ел чари т. НЕ ще ще ЩЕ Дт.
Ех й ЕЕ "Ж ЩЕ: ЩЕ се ще «В о ще ТУ Шу Ж ще Іще Як: "р
КЗ МЕ нн: : Ей ще Яр - ї Е ів де ик ВУ Ей З БЕ я Я ще с: ро ЩЕ Як ге Я г СЯ ме)
Уа Бе НН З с ес НЕ й ТК
З ЗЕ о. сйке Мах із ще ЕЕ з ЩЕ
ЕІ ОО М ох її й І зі "а
В прожиття г : В віх й - а
Б Я я ана пен: й ж: 5 ще ї й в.
ЖД, 7 м щі Ду: ік я: "Я ще рі Ме ДВ ЗЕ у з ИЙ г; й р "ТЕ ак п ет т; щ- ія «4 Вр. «Б й р Я асо МІХ В. БЕ ія РАН її ре: в. ще Зк пранні щ Ж у Я ру ше
Й, свист с й лк Н т ЖЕ Я а ва лтрокт ти ів з а ові війни Ер іантнв Де сере сна нс Я ШИНИ р вк т Фон спєте свою рать ть та вони
НЕ ув я Кк тнї нс кн в я о вт ко Ото ОК сані в Кн т ВК ж т АК кв кри й Кер ов ж ж т досінк
МГ и ох р ск ТЕ и А БееоЯ Яка Дон Я ек о и жук с р те НЕ Я ГЕ ля Дена Й со ау БИ Я Ши с и
І; са КМ сов ЩЕ Е ше г рвееесг кекс ЗННЕ ето Ей прекмня У | ше зі "А ЕЕ «85: БЕН тло: В. Ж сі й сна й ЩІ: З
ДЕ К я В у ШИ ех СЯ Я ще Я кі
Ще Ще Аа Чі ре сей тика її "В «й Б з З ИН : г А: де с: й
НЯ о; Я в: я й Ще; Ей ї КЕ Е: ЗЙ "Я
В ЩЕ Ше ще Ж жах ге пі Ще і й - вк ї п яса чик: я а: Де З г
ТЕ Пе А ВН сс Же Ме у чи Кт
ЗЕ в Ше се рев піс рве Іо «р ях я. "Я
ЩЕ в Я А З. З нн Ій 5 Мія 15 г: ЩЕ З
Іо Р зу хх С ЖЕ Ж 7 мі 7 Ж " » Ей ще че. ка с КУ г1 з Як «й п ЩЕ «ЩЕ Крикун доти си Е «ЩІ й Це ще М. «ЗЕ ей «Ж сан Я Ей ві ТЕ Ще ЧЕ я . т В Безе; Я, - Вс Ка - НЕ
У ах сі рі ях ТЕ: а
Босо вЕЕ во Па ПЛИТ | ЗОН с: Й й пери. я ай 0 МТК які ДОД ШИЯ ЗУ КУ КК двійня нс сан іч с в. ВИМИ й й КО» у с гл ЕТ и рова а Б ИН дих сет Кв нн ЗІ Б рев СЕ я 0 ра із ке. МИХ З
Іще ре Не: Що Ей нання сх НИ сені це ві ее ж щі, ь Н
Не ей сив... МОЯ Ж й Ще 5Я і Я - т ЦЕ "о овави ВЕН БІЙ Ме хх В З
ЧЕ Ж «а и ЗА Ж: КіЯ ще Я З ще р с Зк Во хан с КЕ Ж в І
БКи Не о и. ик З г г : Й Без се КУН п І Я хх Ві НЕ (95) -Е щі Ще А ех ; Кк, ія Як Ще й: ре БО НЕ з З: с й Ж: зу іш ге й
ЧЕ ще ке З; п: с Е щі г ще в; ї й я З І аЯ соедц й Но. ТЯ Е : Я кг ав! 20 ЩЕ КЕ КЕ: Єфнкн ке сви ня -й Я Я с: ЯН с й КЕ - пи прак як Ве В т ОЙ
ЩЕ у Во і-й Б сс М ся І: ЩЕ М я у і й в М: нак а т В й в ТЕ КК
ЕЕ Н Ес ' Не. Я : НН тя - й син ИН Ес Б : В: Я
Я тд МЕ пні тент екв ве нів: касі я вер ви ал піавии Бета сировинна її Же. "ДЕ ар А Кв ке и НИ ок локлижюнин я ЖЖ плеч ти синя ЕНН МТЯ КОТИ й аа ЗМ я, Не инь КК К НАННЯ ще: Я пра СТЕКТИ ИТья зоре ЗЕЙ інн иа о НК в сне: х дну С ет т Ж Теру б баси и и рем 1 тьоті ий ренннн: евн З ов СЕ аа ур: МНЕ В Беж ВВ с Й Зк Ді
БУ я ще а їй Та вініл Я тк, Ї я неоскінзнй фі ве пк рев щі БО "і І Ки Н ши : п ПН лий І З ще їй Ж охо ее Тех я ї ці "Ж т к зон вин КСО ВІЇ ак, Я з 3 ще ТЕ меси о их я. СІ : в се, х
Е КІй ер ит Вк: сп Н Ж. Я ге З ЩО в КО зе І КВ ЩЕ Н с ЗУ сивая г з ни КЕ с КТ З й Й
І Б: зн: С ще фе Й Е ІК
Кя пи М. Зк : Я сік 1 І у ета ще Лящ: У Ж. ЯК ко я ЕЕ Б ще НЕ Же: жк: й Ще; р ре з З ЗШ. З с СН «М, г їх 4 ще тв Я: ес Де зе й Е тм «4 2. не Ман ит й 7 сей Я З г У пр СЯ дні со сдфннет сто М: а Я їй АВ
Но -а КУ Мах Вс І Б. з то Ж : Са вх ха
Тер да пи п и В дк овтьой Ежен ще гій 5 Ж Те оз З 60 й т скіни очна й Кий танні нн на іа іч кріт шо да Ян сні
МУ и А рол ні зі Ной сі Дн ки овали Кенія В Ме пні о ек МИТЬ и й іже шт
Ку хе ун МЕЖ тет нт рфвщавнй ів нн и Я снвмт тн нн оо пн айв кінні нні зір Я бен я ківі Джі ще ЗА Е кт р ет и: М ин і Аня ВИК п до ін снення щ ! я г й Бе Та саїнла йх 5 ета я Рг вн то ст Я ко дитнетлни нн ж ев а ав в. СИ Зав ИН екв ат оввн пат й "Ів ЩЕ Ще пк ін сн нен Ів іє ОО си аа тУ
Ні: і ТАЙ Іс НЕ Ж ЧЕ й Е и й в. ЩЕ Б: сенс се ВЕ ЦЯ ІВ В ' Е рих й НЯ з ве СН В Я ЩЕ В Й ї
Б п я ВИШ НК ЩЕ Я ЕЕ кі ях : Її р я бекся си зо я АХ : В я Щ ; В
ЗЕ 5 НН Б аце: нок Ето МК В. Ко і КН
БІ: з В Я де З ли охо З и г Ї Ї
Ж я М с саке С ще не: І Я як Ї К
Ід й що Е: ИН» І ЗЕ тб НЕ: Ще І : р віє Я ой Ж з ОЦ ня В З г
Ж й оон ВИК Я ще ЕЕ ї Я вх й Ес
ЩЕ її КА ДМ яти 5 й: яд : як
І що ЧО ШЕ й Я зі ї. ! ни
Конт В ре ув а звктікнсь А Т Я. . ї ай кс т ЖЕ орав окон вада Іа кети банків та І: й "с ДЯ раосттівйс х ВНАК щЕ ен пор кій ов ик й грон зр знаємо мадам НО: си НА. тож
Ж г: й с Й ОД. рев М КОН й В ї ї | ї саке я оо дея її З Е; т я ре й Гн ені жеклтнх В іа й їв ї й зе х Б ок ни св ШЕ ве г т Ж
КЗ пт В сажі хви І с Не г Мк ДЕ
ЩЕ ЗЕ ся й Я І: Я ЩЕ ПЕ ЕЕ. ї 1 ді ; т: ре Ох «ще: ; яр: -щ дае щ ж: 8 Я Ес : З й ї
ТВ Еш: ра КИ і. КЕ: Ж с й в. Ше о ф й АК гУЕ ой
Е Ще: осв и Я Е ї ці ; .
У як пБУ НЕ ї З Ж ї З
КА ЗЕ В . і її і: і і евро іст вдо рек свй індекс снів от й кН ння й ЗК ! Й дна ДА ННЕЕ КА ЕН ПО ШИЮ ЦИМ В ЕН ета МЕЛЕНИЙ сс М.
БО пис: МАН ан Я кдд куту пр кет нак МІРА Дн зв я ян ЗИ як тет ен и ери пд НК МО Та не ща Я З Вс увае ванна т: плини Б. ле п и
ЖЕ с с Се» ЗИ ери ІБ ЕЙ пе дввьав нн -к У
Ж ій «Ва ння а З Й 7 Ж
НЕ -З М я ех ак в се в й й
Ей Ей А ВА ще Що і ї г КЕ ек. іу Б ! .
Б Ян Б Бе 2 Е З. т. ; її
ЩЕ: Бк у КМЯ : ще я 3. д : Я
ЖЕ в'я я ОО их й що В. і. що а ШЕ З її у ; 5 сч зв г | Поосен р В їй І НА у п
Ж ще. Дах ен я тя г; НЯ о в щ
ИН З как | В ЕЕ: ВЕ ї в 4 Боні ета іо іній но дні ни упину піти інт і Це й ! ї ще ре. й, тк ЕК п нд хрест Е кт т ся - а е ї і Її
Клас й з сера ди пекан де НН пит як с ай як «переви у. В Же в мо зр Я Ес ОВ соте о Й інв нн о ща ук пасе Кай по КЕ КН І й ї
КЕ я Я я: Ме ня В Гете Я Я Томи ин той ж
ЕЕ ще еще: тий р АХ Я є: НН: і т.
ЦІН ЕВ ЗЕ Я ие ЗК ІВ їй ї Й ще
М ще З ен М ЖЕ ЕЕ й 3 ї
НІЙ ЕВ сн в в - ЗД І ! Ї й "В Я кіт Рея й В їй і ж сій ЗВ НЕ р ех НІ Ж ЩЕ | й із зо я Ж шоде дя Це ц ї і ї «ШЕ ЯК ОВ зак ой о й Ко 5. Е.
ЗЕ Гн ВН: нання 2 1 З Ї чі («в "ще КО са вен ос Щі ЩЕ В. Її й «М ій нс ще ; І. й Я І ще ї .
ТНЕА Кос ВК Не ЗК РЕ щк К. і В
Це 00 сек г у З І ї со «ЩА; щі: і лан й їз З р і у ї У МНН ЗЯНК со в НН іще я БК! че З раки НН Но ВК ект З сне сш везвні Й дню ак ! Її бот шень те кін фр бісів скае Де ек ШИЇ ВИЩиНИНИ . З я Ве кс п ат ВВ о ен вн ль веж у "й ис оншй УрИ реа й 1 на» се: ІН ств. Ж в ДК вбрання війки Я 35 Ще: ж їх хв ВЕ ей ГЕ рівняно т стае око ІДНА ЗШ ЕеоЕ хи ЖЕ 1-й ЕК
ЕЙ МУ д. тс - ЯН их г зв ода (Я ТЕ Бех Ше сеть вас В С Ех й Я в. Ще ; і В зго з ст й Зк ' . Ж си КЕ В УК хв
Нд т: с се Ед Я: БК. . З
З де кА р Я І НКУ їй Б.Я « ЯК. и ть; я т се д СД : .
Ще й НЯ ваша: 0 сих; З Б це ТЕ : З «ЕЕ Ко й кв КВ шу я Ко "Ж і ВЕ . й вені Ук К і Е й ДЕ Ін В. - Я р Я ; Її «а ря ждоложях Не й я їй Я КЕ. : ї ч зи ог и НН: ТИ Ві Х я З й Я 0 Я Зак ли: Я Е Ц З . ї
Тк: З Ж орки ЧАД: : Я р з КЕ Е і.
ТУ Я Я ВЕК; за повшвнс ЕВ ще КК ій ЇЇ : 3 и. Я Те Ж Я ще ІЙ тн і ще
С ЕЙ: З О ло за ї Ж НЕ ї. с зві с З Дек ЗД свар З Ну зн : щі с. й Бо я Еш а ик Й я Б . т
Певні пато вв о кн ен пн пла пе то ї Ер: і Я ч М екю Кв НИ т я 2 есстресювв М Я її п 2 І- Я с бл дл: Ще б. - у К' Ева антів трвяту сети пЕДАтаич ня пряжі Гурін рин М ЕН нт Й ЧЕ нні ес Ех ус ваті они ання тре с. па ТВІЙ І й
Я; піде» самі, т Я не ЕЕ Мед ДНА я кв Пекин сет ера сне ен КВ
Я | і ай тов де нин и шини ванні айс ! ві се Ди КИ Ж реве Я В и НЕ
Б: й ян ВЕК дня ку Я я сс ШИШКУ то з ще ще У ВЕ Ек є й н.у ГЕ ши ї Що й 45. 5 і зе у. й | її й 19 1 йно т БК СІ ;: й й ї б. -І Як І Я НК... Ж Б нй : й з
Кн ЕЕ ре к-т "ТВ ння Я в г х ї
Ед БА вна КО ЕВ З че Е ТІ Б
В ,: . ВН Бе. ши с Но ВЕ й я: : Ї зі -І ну Я "До йо 5 т. Й т х В. і ї і. у вх тя «ва З. й і: Я ще р її І. ся: Її Толя Я фе Я Ї і в Що ета ВЕ ВМ: Ще 1 : ї ї
Щі КЗ в КО Аве: ТВ ЕЕ - г вій (95) ЩІ р БЕХ Си КЕ: я, ія я са Ще
ЧЕ М СЕК я сс Що. 2 Є ЕВ що нот
Я я ОД щу Ще Ж о Я у (ав) т З Шлях Соні Ж Я; М ЕЕ Е
Шу НЯ НК. ЩЕ Я ще я "Я ро твинве вин Пе аю пло иртЕаня ЕН и ат з і квт - Ще б. сь ї
- ек ій рон нерв вен сесь: ШЕРТІтАЕт:: щі: рано днем, сосна Як МЕ пре дя з: ВИ с сіні Вин Ківі ній пік ан вну вт тех, АКБ ісл вра окре Кв ИН М се оте х Здав рел явл ет иру ос стелі нку ИН
Іде кт ів ово мквн РЕ вний Ка ння Я хх си ВК: он в в во як ВЕ во жовкетвсся ноя ен та нанаряновв КК ці де А а сх сіна тен пк в ях ж Я. й ВДЕ іо ееністья тт я я Ди Га ЯН Вишня п ИЙ
НК зе - рити ХЛ Мту р КА с, р г. іще пе ФО кн сапек ява Ще - Не. В: НЯ пийсякие ря платкЯ ПЕКИ Гек нн нон е ГЕ нена р ит Й як М. а ах; п ВН ге цс тег тенден ред ай сен сте ИН сі г: | т, й ЕТ ЯКЕ ее Вод Яка пе Ен ще Врешй
ГЕ Ж сопе СІ НУ ЗНА Зіевни що ДОН тео ння Ще
ЦЕ с ій ака В ГІ Тве тр: ЗОРЕ Й тя одн ян денні: г Те Бек Я що т Я ВЕНУ «в: й Ся
І Кия й: Й СВК Ще; ЗНУ яр З же
МЕ р ЩЕ Ви: Я. Кк ке В
НЯ Зк Б ге що и я ще Ед
Я р се Ви БИ ій де й ев Ен как і У дн СН Ще: ПІ я Я: КН "р ЕЕ лу Ми А В ці ур НІ З У КН я ЩЕ рес ШЕ с (р В Як Кз Не Е й Е: З Яру Я Я Ж Я 5. Е Я ха КІ дк. Зк ІЩЕ Ще ЗУ ТЯ Я. Яй ще В зерен СТЬ ді - ТЯ Ж ія БЕ і о г. ЗИ ЦЕ Не зів ся Ж. З «ях них з Я С В Бе а ПИШИ НІ : ВІ Як «КЕ Ти. ре у ду дек ех Кк З ЩІ й св ЕЕ «Я, я 0 БИК, ЗЛЕ ЮК Ще Н ях я а, Ей но сне вне - БоЯ че "В Ще: їй КЕ: ге з сте щ ; ай це Як: На й г Що ОК Б фе Ж а як щі: і Ко; Тана нн, Я; з те п Й я ЕЕ
БЕ екс МЕ ОКАИИи Ще: : й З. Я Я ри Дині: евійни, ОА НА це сн ве -Н КЕ гУВ
Бк со ож нні ній іні ін Біо: ІВАН Мнсьнкх ом вик Н В БИ Я Я
Я Я: 5. ЩЕ Ко: аа - рам жу йо Бдсуяви? кеди вк сні снісжет ст пад в: БИЙ
І З заак зе Ж я сов сви, дить ль гени т пак ки піт, інве, ее и «І с З за: ШЕ з Й З СЕЛА: ав ие до ит аа Но а ЕВ КЕянн в т;
Я я, ЩО. Е А. ре я ННЯ. рен о ВЕН, а їй ще Ше. БЕ свй і й «вай НЕ Дня ся "й і
Ок; РЕ ЩО о НК Не «а св ке тай СЯ «и х ТВ БІ св рес "ж ві Б - сій р ХІЯ стер тай т є й х х І г. Т В що 1 их Ку а: же сі ес т Й Б ЯК" -я КЗ ще
Б Ще и я ж: -к їх С КІ Я з Що чек Ж Ди Й я 1 ре; ей зе К К: яй щ Вя СО ж Я. В. «ЕЕ Те
ЧЕ Бій Голо В ЩЕ: ЗБЕ Ж Кв
ІЙ Ме вв: Зав Ай НУ ее НЯ п р І
Я ще КАК: ри Же ни Ех Щ-- хв Шк: гій
ЧЕ оно ов мех с. ТЕ І Іі я
НЯ сс р: г: 2 а. я 5 ло ЩЕ В; рі
Мел гя в р ее Б; ще КН З зд: Що: НЕ с Ве г р Но Я
Ще он м Вр с ж че я У ПЕ НУ БВ
М шо. тд ар кеВ ще ТЗ І ж Ей
Зо ен кто нн віс-вл зас кое ЗВ с ї СІЯ р Ж и
Ну нот ан ден я т В іонний Я я і ЩЕ "Ж Ж
Неси НК нні ше сю леви кій ; чі ле і ій
ВЕК ВИ. Й пе віка у А саке Нв МАН 2: АК КЕ З т і: Уа де ен :Вй Пи овес я ді в Пи ден и вв вір НЕ ех І її; Я
БЕ г і Бе и ой Я івр2а нд В оунанн йя не а р: Я с "ЗЕ НІ: Ки А 5: НИ ДК ЩЕ пд а: Дт стн; В ЗВ ськ опрктснй БК дя тич тінійи и ТЕ ЗЕ
Що Я а; о КЕ З Б Й дви З ев ОЕ с ів Сай дк кннй Енн р: й. Ж я: ВЕ ж ОК ев І НЕ Кі ная Й с постійна
Кей кій пек С се ВН і й бесланнй її І: інки КЕ Бе т ке лі ей «ВЕ ОХ я хе «М ЩЕ й І чи Ж
Й ЗИ Дод. зда. Неси ян СН Й ще те КЕ Е
З "в ГелИеня ке: В соня ци: ще ЩО -Я т Ж
З ЩІ Ден ся вв й їй І ЧЕ и їй г дея зи Не ї й: «Я ще ЩЕ щі ро» / в ще - й
Я спи ВЕ пока ие Я й Кі З ще -- тй Пере етно ек: вве В НЕ Я КЕ ЩЕ В ще п екрани рання З вт и ж істо й г я: (Ба Е ся
ЕЕ: НЕ ТУ і а і нн шин ве ЗНАННЯ Я КМ а і. СдЯ (ав)
ЯКО 1 інв нн в знані щі діди Бо зовн лили ват втік т вк З. БО :. ет ІЙ аніс в сін ТА ее дя нд я Б -Й ВІ
Кг зи ТК вда За иа ВЕ Я у ще у Ж Гео)
Не З Щи й й "дев сіянки У а: Зк: "В гне То зво на не Ко
Щи де Пк о ит м маш НАШИ с вті поз в "Ва КЕКС фоні ай ссіна «Я НІ ск ВВ НЕ ЯКЕ Я г Я й ТК МЕН. ще ре ща
КЗ Ге С ЕжВКЕх лдся аЙЙ їз М: ще і бах, Кс -
НВ з Б: їй па С Ем Сн ; їх «ій НЕ я п ЩА,
КЕ та - р НЕ й ІЙ с: ВІ з я ще:
КЕ з вну ва ЕД Я Я як г: й Ще
Ж в. завд НК. ; З ся г "В ле
Ж в гор Й гос з 0 Ж ї й вс ПЕ я:
У ; ІЯ БМ свище Й, св як. Е; в: в Я. ок ЕЕ: нн ОН - ; В І: Я С Я "Я "ле і сечова п: із Ви 2. ж Я
ЩЕ ще ше аа: Щкх -йй Ж Ще її ій 12 ДН:
Щи ЩЕ КІ й » й й ЗВ Я Не й ня с пи: п ех Ж Я: Тк: Я СЕК де, ще яка: ж 5 й с: - «в. "МЕ кс ніна кн пай йо: нет Ва ЩЕ я т Її У: п сах Кен й сс ві пн СЕ Щ Я ве НЕ Б » Кеш ней д.а Ес КЕ В не сід дк НУ 5) іх СВ в Б , ен ЩІ інн НЕ дн о та Б сжтеркввя ЗЕ Я ее І -
ЩЕ БІ Енн пір пря й квт: с вен соня Кого. насе ви: жк -а БВ їй СЯ Ех очи пса г ЕК я те КА ре т св тех ут ;: ни З і сіє ді ВЕ
Ле Б Де: Я шт ншвє нннн КАК. с зі В Я ІТК вщент Еш КІВ ЖЕ МИНЕ ЕН я кдй
Е 1 Я Що Ук е Кох. Й г іх НК пад: я КИ ТМ: и В-хЖ тс ж юне кю СІЙ 45. Ж ЗЕ перо я і; Я Ір НЕ Мн Іо їЕе
Ко Км НИ я. Межа Я Кия 5 й р ек Ще: В ча ЩЕ: Бр АВ й р. сі І Я и: он «Че В ТЕ НАД и Ж КЯ ще Ї Я:
І КЕ Шо ят Ж Б «ВЕ з о -і р, І р свище ї Нео Ка р і ф фі ї е ї Я Я "В;
Н пе дя ор, 2 й ф Б ДН Ж Ще Кен ния ще: Ай БЕ; ЩЕ Кс мя :3 БУ з ІН "р Я і кс З. це Ж її Еш: та пр
ІН КСО те» а ВН ФВ Ж Бе тіїй ії Фе (95) ІЙ Я Десни сш ко Е Же зе У че
ІВ Я р тане ее ія р У ї Зк я Б й ЩЕ З Ж Кеса їй Кі ою шо ї ї Неї В й
НН І Бере БАН В Не це ви й рів
Мате ве песня ненні яв «Бі зак ДА те р їй БЕН пий я се ин ве нак сит віку паніні іі Піно Яке ЗИ же ЕЕ Пес ЯН Н КК: - в яр: о УК дей ані о пон й ее по Ву ТЕ р
ЗЕ й бак З, Де: ОНИ ато ксілйсях Пт дЕЕня рент ДЕ БИ ни АВК и ВАН ій НЯ де й А рве АНУЯЙ хв пе пев сег репу с- ве ен і
Б г ди та Ной ни кА хі тв ра ен рт ері коня и ЗК
Ж ЕТ ОО сш г: с ники Й оно РІВ Ле СЕК шк нн яння в ри (Я о ли Е БОС ОИ КО ке сн ВНЕ З со со дня Я з І Не ВН тн І: Щи Не ся УЖ о ск: й є Дня Е з Й Ко й Ля гіВ а чо с: ЗК КН. З ЯК, з |. З я
Кг І; сей о ч, В с я ця с: вся пр ВК р; ЗК. Їх Я є ПК Пе
Ве р шва дай й 2 й ї й, я В з с ях КІ о в Бе - ре
З; Бе «акрнвц Ши: с і-й В м. з Ж зе
Г« ) В Ес с Пісня йй З ер Щи КІ р. с С ЕВ гор БЕ ре лес ее щої Яр: ко Я її ее І я. Бе Ж БІ це БІ В и ее бе: й: К ще
Я ; Й й Не Ок ній я ей ПЕ з ії щк М ел й т пЖЕ: ЧЕ Е щ «и мя нехай з І ей Б Я Ех ІК корі рій Дн іноді НЕ Еней я В я і. «Ще во Всі в Ве ЖЖ з кн нг все ІК : В Як Но ЩЕ пес Вс нт своп рс свя зі ІНН З ій Же "Ж Я в: ЕЕ сс поля Мк кідн Ж. рення сто ВНС ріс і ес и ен Ер в в Я селі тк тет ЙТИ і
ЗЕ ер
ТЕМИ ЗУ ій грі дсян у ши М Спок пики ожіятьсий Зілгстс. вести ода 10 ро дик стешвсютьсяю плення «ЛІ спи фею о мо Я вет (зшивати, ст пн: ДН за ПЕТ вся наши ета ей
В ше ї Вед х г. АН ЩІ. о че МВТ БК її ш нд ве, -«Н я ві: ВНД І ПАК т дев каже БАНК ки Мн іди Й
ІК З нд валюти пай лувт ие нп о дет п і ис а топ Я НЕК ЕЕ ст ат АІС БІК ДЕ ІК АКНТІ КМТ У ДЖЕ Кос тя В кити: Кіа та ки ТАРА ат сс
По си; НИЙ й шо БВ АЕН В прочняни Тр ск В Ще рани й. ИН З нн й Я: Б снй КЕ зі ТЗ о ЕК А /; кН в З ще ЖЕ : Не В ЕН а Я КЕН Я Б с ян
ДЕ вх Же й вдо: пай у БВ З Е Вт
ЧЕ З ши 5. я ря ї В КН я р вва яка З ТЕ З ї Е Я ШЕ як т п ЩЕ ло ДЕ ян 7. НЕ Й ре ІВ
КЕ ШО дво ОХ ї; як ї КЕ ік
Ж Якесь Ж. Ж і сій щі ще З ов и г! щі Ну : сг ще во ві р: АК: НЕ Ей я В ще Не се Кн ак ВМ ВИ : роя Ж зе. 5
І ОК ПИ р ен Б |, «І ся Б Я їв 1 р Я Н йти ща те. саван оранки неви солені КК неннвя ста ти ох тя вве св Вчи гонок отв жи сус вт и свт НЕК: во стю. - А
М я они р НИ ро з ЗДНЙ ди | АЧХ ЕВ 0 пжн: де і. Ві ря т ЗИ їй он Як аю вжку сита м Я пись лаки ть ія ВЕЖ вії ТИСИ Аа Тит ї ГУ З в ж КМ Я Си пи Мій. ж ТЕ. В Др: Я: "Я ще ІНН я АВ Б й ЩІ, А щ Ще ши а Я Ж Б Я о Е ЩЕ й і; Я ж пе ее: А п Ж: гі: н Б с: й
З Ж ення песню й Е ще Як
ІЗ Ен о се я ШО Не ї Як г Кг Е.В в: КІ ше І й хи: Й ЯН с з гі М
Ж й не тс ЕК СВ КО Очк. ке І Б. Як в Ку й ле в и г а Я те - Ще с: яЙ в ИН Ще й ВАН пот що са ДЦ с. . ДІ шо, 6. Кк пкт и. ВЕ п, 2-1 Я "НО пек пе ДУ вія ока ДВ ливе кв сітку вхчтькі цер й с речі четія Зеакт ни бр око пору паяти Й отут тт ні тет пика ттух, кіл іл ре рий. тран и и и рани КН ри пн НА и в Р ве: схе КВК Я Не ТЕЙ я Я г ЕН С ДЕ Це Б з і; с 5 і ан пах НИ Є ший че пи г; ЗА
Й І сс вищ НИЗ т Щі ї 4 ще ЩЕ осядос.оочн ЖЕ БК Не сах Й ще но ЩЕ. Е:
Ай КО дай я рення ОЗ Ве ще я р
КЕ що пи вче Що ак ЩЕ Я Ко ЗИ Щ й:
АНІ Ко В зе р -Щ... ЖЕ г «ЧИ сту | : З нінд: її Ба ОСЬ ОН 0-0 СВЩНИН: ЖНЕ ВЕ ро А: Як ЖЕ «БК, Е І ак Ми Бк на НЯ В: БУ Б ри Е ще Я: й щу с 1Ій Ук - Кн ще і: ет УВИЯ: І г ; я. М Ще В. я й щ- їз "ЩЕ В; з : СИ» ее Р я М все рек ще ЕЕ і 29 Ерос Ножкойй уве В Яд ВЕ АН КК вн ря Ен пр ся ий ПН НЕ ОВ нон НОЯ нік див ше К Ге) ле ан с: В ПИ ах стю свя ох НЕ: ВЕ: ВЕ: ЗБ ЯН г. У й
Блій м З В о де щи маше п я Я ТЕ і Я Б пія "р : Ей пасив МИР я. Я: ЧІ й ще Ж
В. Те ще А Ж, РН. тю ще Е К:
Кс і щи ша ж н. те т р:
Я вен с секс ИЙ ох Шу Елн ДРЙ Я; р ще Ві Ж. зо «Яр: се и се хе зок прє Щ Кі Я я: р. Я Це ще М 0 Я 0000 ШИ ре й К.І Ж Й: в. я а ие й. Її Е ро р КН: спін Б с на ПИВ й С Бо Е. 19 Но ше " ще. Я де ІФ її тк іт, Гео)
ЗЕ 1 арх Ще. М й Як Е 2 І Ес КЕ ни фашловк: Й ре. їх Ї Е Ї. то й Ще: й ДЕ: й Кен з Я ве че
Пи дек сію нон ско повен: зош яви КУ ненадання В відковннненеяя | сеенюрнє й, МЕНЯ:
Ні. о Кн НН В а я еф у нн шу ЗОН Енн: Пенінськ ній ва, киває Й з5 р яання ее Кл В с В Ше В МА ії в.
Б Не. З ШЕ своих пос В фс ей ів ВИШНЯ і: зи Б ши 2
Б. Є. Що в : в ЕЕ її Ж їх
КЕ й я Мов: ма ай ще Бе Ж: Зі. В: ни Ї- "ВИ ву я з (щ «НК с: м І Бе: й й ен І Б їв «4
СК я щі: Я зи п ЕЕ :: і Я
ТЕ З з В і а 1 Ж У як рт рт п З КІ хЯ ВЕ се ви ж
Ве: ШЕ Ви ее. ВАЛ Ж їй Щі ще т
ЗЕ нен свт Й ще Б. Ж рові Ж: с щк БО а: Ще ще ї КЗ р -Н. Не г ТУ -Е Я "ДЕ Ж. Ж. я. ве зе "Мо В ЕЕ Ей т ТК г. Етічі в! » Кі ' НІ З Ше сво ср Б. М КУ : М. Ме "Яфесеююа мех Екс пу остан руни сакоя пад--соцокле у Ківсторстанс но: опо у ЕК я пен нн сх ск ти фета як М еніут и яв вва вни СІ
НЕК МНК Кит и і І и Он о кв р у. г зн о нина йде СЕН дв т НЕ. ВИ МК КК ей р Й я:
Ех зе: Я да В фнни Й ее днем 0 УК Же рожеве т Те СЕК же и й З Мови свв ще осн «Я Ж Ме ЩІ Де: 55 Як о трвежн г ЩЕ М р и: ж
Я й кр ре і: "я Ме: НК; Же:
ЕВ ще й Тжх Я "Ще ще в Я ЩА. - я ЩЕ. Бай ще ЖЕ Е ЧЕ. й
Ще а я ВХ й -Я Я якос Ктжей «НЕ у ет анест я їй Ж : Б. зай С
Б ЗЕ ше Я ДЕ Ж: Игіз І ЕЕ: (95) с Ж врех при ся я Я Кей Ж. Б: ко і; З спін ОВ. Ві й КУ Я Но Ше Я ЩЕ.
І Біо в НК: ИЙ Н. ще я ще 1
Бе ОК ТВ В Б. Бх я Кк: Кай ще. - я я ж Ко : ще ї ще в рН КК сив ще й г ці іт - М ЩЕ -щ ін тре со Же ще з ог у :
Приклад 4-48
М-К7К)-7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафталініл|-М'-42-(4-"-трифторметил)феніл|-етил)сечовина р 0 Я ко Бя кс КЕ оно Кв шар хр ій 15 її НЕ
Мои: се ще й бо ЗЕ з Ко Ен кн осли ВІТ піку са т В пе тк ре вка з ще -
ЕН Зк В ря
МОБ КІ Я: я Ж ів з
На сх Я:
Вени я б5 Цей приклад проводили згідно із загальною методикою В.
Суміш //7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)карбамінової кислоти фенілового естеру (100,Омг,
О,ЗбБммоль) і 2-(4--трифторметилфеніл)етиламіну (66,7мг, О,35ммоль) в ДМСО (1,О0мл) перемішували при 602С протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і суміш розділяли між водою і етилацетатом. Органічний шар сушили над Ма»зоО, і упарювали до суха. Неочищений матеріал перемішували з діетиловим етером і осад фільтрували і сушили у вакуумі одержуючи
М-Щ7К)-7-гідрокси-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафталініл|-М'-2-(4--трифторметил)феніл|етил)сечовину (125мг, 9490 вихід).
ТН ЯМР (ДМСО-авб) 5 1,45-1,68 (ш тн), 1,78-1,93 (м, 1), 2,29 (дд, 1Н), 2,65-2,93 (м, 5Н), 3,39 (дт, 2Н), 3,80-4,00 (м, 1Н), 4,88 (д, 1Н), 6,57 (т, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,98 (Т, 1Н), 7,42-7,75 (м, 6 Н).
Молекулярна вага: 378,39
Ме (МАН): 379
Приклад 4-49
М-КИК)-7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафталініл|-М'-2-(4-(трифторметокси)феніл|етил)сечовина «є Е й й в
І: І и ше
Фо те Шо й же з г. : й Ш. енеи десни а;
Цей приклад проводили згідно із загальною методикою В.
Суміш // 7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)/карбамінової кислоти фенілового естеру (10Омг, сч
О,ЗБммоль) і 2-(4--рифторметоксифеніл)етиламіну (72,4мг, О0,35ммоль) в ДМСО (1,О0мл) перемішували при 602 Го) протягом 2,5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і суміш розділяли між водою і етилацетатом. Органічний шар сушили над Ма»зоО, і упарювали до суха. Неочищений матеріал перемішували з діетиловим етером і осад фільтрували і сушили у вакуумі одержуючи -(-
М-(Щ7К)-7-гідрокси-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафталініл|-М'-2-(4-"трифторметокси)феніл|етилі-сечовину (109мг, 79905 вихід). (ав)
ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 1,50-1,65 (шо 71Н), 1,80-1,91 (м, 71Н), 2,30 (дд, 1Н), 2,60-2,88 (м, 5Н), 3,34 (дт, «9 2Н), 3,85-3,97 (м, 71Н), 4,81 (д, 1Н), 6,55 (т, 71Н), 6,70 (д, 1Н), 6,98 (Т, 1Н), 7,30 (д, 2Н), 7,38 (д, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н). -
Молекулярна вага: 394,39 че
Ме (МАН): 395
Приклад 5-1
ІМ-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)-М'Є4-трифторметоксифеніл)-сечовина « яви сій» й 8 с - зби
Б. і; Не прое
Б не: айс аз я сю Цей приклад проводили згідно із загальною методикою Д.
Суміш 8-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-олу (32,бмг, 0,20ммоль) і (4-трифторметоксифеніл)карбамінової («в) 50 кислоти фенілового естеру (59,5мг, О0,20ммоль) в ДМСО (1,О0мл) перемішували при 1002С протягом 1,5 годин. ще Суміш концентрували при пониженому тиску і потім очищали за допомогою препаративної ВЕРХ одержуючи
М-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)-М'««4-трифторметоксифеніл)сечовину (15,5мг, 2190 вихід).
ТН яЯМР (ДМСО-а6) 5 1,61 (н. 71Н), 1,87 (м, 71Н), 2,40 (м, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 3,96 (м, 1Н), 4,88 (д, 5 42 ГЦ, 1Н), 6,80 (д, 9-7,2Гц, 1), 7,05 (т, 9У-7,2ГцЦ, 71), 7,28 (д, 9-8,7Гц, 2Н), 7,55 (д, 9У-9,3Гц, 2Н), 7,63 (д, 9-7,2ГЦ, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н). іФ) Молекулярна вага: 366,34 ко МС (МАН): 367
Тпл.: 198-200 60 Клас іп міго активності: А.
Аналогічно з способом Прикладу 5-1 вище, синтезували сполуки Прикладів 5-2 - 5-24.

Claims (1)

  1. Формула винаходу б5
    1. Похідне гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І), його таутомерна або стереоізомерна форма або його сіль: си дет () оч Би дк с ку п т лан як Ж пута лем сш ЗБ Май Су гі сани ГЕ о т -: НІ ло БЕ ей й дя в якій Х являє собою С. валкіл, шко р; або , та Не Ея са дл лати ан е Че нія ріх Ше ЗА то і пат ій ех олвс вн К; - ок та Я Са й ші ве Ка. ЗК в ше ; п де вк Ех Бе я ть вин 3 я щей шо м хи мк с у паНж Жак 7 тах ГА Ри де М являє собою простий зв'язок, ч- 3о ВН або с В Кн й Гео) ОНКО. БЕ ів тав! |до сам а ук - птеки я: : вх в. вия ШЕ ких В", 2 і ВЗ незалежно являють собою водень, галоген, гідрокси, нітро, карбокси, аміно, С 4.валкіламіно, 1-6 ді(С. валкіл)аміно, С. вциклоалкіламіно, С. валкоксикарбоніл, феніл, бензил, сульфонамід, С. валканоїл, «
    С. валканоїламіно, карбамоїл, С. валкілкарбамоїл, ціано, С..валкіл, необов'язково заміщений ціано, -
    С. валкоксикарбонілом або моно-, ди- або тригалогеном, С.і.валкокси, необов'язково заміщений моно-, ди- або с тригалогеном, фенокси, необов'язково заміщений галогеном або С. валкілом, або С. валкілтіо, необов'язково "» заміщений моно-, ди- або тригалогеном; п 27, 2, 9 В незалежно являють собою водень, С. валкіл або феніл; 1-6 415 7 являє собою водень або С. валкіл; і -І 7? являє собою водень, галоген або С. валкіл.
    2. Похідне гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І), його таутомерна або стереоізомерна форма - або його сіль згідно з пунктом 1, де оо Х являє собою я пня або Бокси ве ' паст рак т Й я гаша ще щк ша кА пд опертя с, пе ЕНН ши що ОО й їе» ше - р и І Х врес СК р Беж я ші ще е І ех ти ЯКИЙ ще Ки ес гт- ЖрЯ ів (Ф; у шрот 7 стем ПНТ ко де во У являє собою простий зв'язок або б5 се Кх -е щі ух К -- Мк це В", 2 і ВЗ незалежно являють собою водень, галоген, гідрокси, нітро, карбокси, аміно, С 4.валкіламіно, 70 ді(С. валкіл)аміно, С. вциклоалкіламіно, С. валкоксикарбоніл, феніл, бензил, сульфонамід, С. валканоїл, Сі валканоїламіно, карбамоїл, С. валкілкарбамоїл, ціано, С. валкіл, необов'язково заміщений ціано,
    С. валкоксикарбонілом або моно-, ди- або тригалогеном, С.і.валкокси, необов'язково заміщений моно-, ди- або тригалогеном, фенокси, необов'язково заміщений галогеном або С. валкілом, або С. валкілтіо, необов'язково заміщений моно-, ди- або тригалогеном; В ї ЕВ? незалежно являють собою водень або С. валкіл; і 77172 кожен являє собою водень.
    З. Похідне гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І), його таутомерна або стереоізомерна форма або його сіль згідно з пунктом 1, де Х являє собою Зм ра; або ! Н КУ «ря ле п Я стук дя ж: кн дна ех сх с Ж ОБ я ше й їх тк І їк» пет се я тан, пеже ЯКІЙ ІН гт- Ж Я е З ІЙ що Кі тт. Я у ан Нана 7 тах ГА Ри де - У являє собою простий зв'язок або о Це - тав 1 й Ж М. не В", 2 ії ВЗ незалежно являють собою водень, галоген, ді(С 4. валкіл)аміно, Сз вциклоалкіламіно, « дю С. валкоксикарбоніл, Сі валкіл, необов'язково заміщений ціано, С 4 валкоксикарбонілом або моно-, ди- або -о с тригалогеном, С.і.валкокси, необов'язково заміщений моно-, ди- або тригалогеном, фенокси, необов'язково заміщений галогеном або С. валкілом, або С. валкілтіо, необов'язково заміщений моно-, ди- або тригалогеном;
    ч . . и? В ї ВЗ кожен являє собою водень; і 711172 кожен являє собою водень.
    4. Похідне гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І), його таутомерна або стереоізомерна форма -І або його сіль згідно з пунктом 1, де - Х являє собою ак , й х пе оз Ше денс Я Мк ут, Я іст. ЗЕ Й аКтю ях - як. Ми 7 ськ ке ця вк тест сей - т е де о У являє собою простий зв'язок або о з бо вия -- Мк це де бо В ї 2 незалежно являють собою водень, хлор, бром, фтор, циклопентиламіно, трифторметил або трифторметокси; ВЗ, В ї 2? кожен являє собою водень; і 711172 кожен являє собою водень.
    5. Похідне гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І), його таутомерна або стереоізомерна форма або його сіль згідно з пунктом 1, де Х являє собою вою | я во ще в де М являє собою простий зв'язок або Ії" не см ж де о В" ї 2 незалежно являють собою водень, хлор, бром, фтор, циклопентиламіно, трифторметил або трифторметокси; ВЗ, в ї 2? кожен являє собою водень; і - 77172 кожен являє собою водень. о
    6. Похідне гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І), його таутомерна або стереоізомерна форма або його сіль згідно з пунктом 1, де згадане похідне гідрокситетрагідронафталінілоечовини формули (1) о вибирають з групи, яка містить: ча ІМ-(4-хлор-3-"-трифторметил)феніл|-М'-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину; Зо М-(З-хлорфеніл)-М'-(7-гідрокси-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину; - ІМ-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-(З--трифторметил)феніл|сечовину; ІМ-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-(4--трифторметил)феніл|сечовину; етил. 3-((7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафталініл)аміно)карбоніл)аміно)бензоат; « М-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-«1-нафтил)сечовину; - 70 М-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'Є(2-нафтил)сечовину; с ІМ-(3,4-дихлорфеніл)-М'-(7-гідрокси-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину; : з» ІМ-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-(4-ізопропілфеніл)сечовину; ІМ-(7-гідрокси-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-(4-феноксифеніл)сечовину; М-(4-хлор-3-"-трифторметил)феніл/|-М'-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл|сечовину; ІМ-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-фенілсечовину; і М-(4-хлорфеніл)-М'-(7-гідрокси-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину; -І ІМ-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-(2-«-трифторметил)феніл|сечовину; ІМ-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-(4--трифторметил)феніл|сечовину; о ІМ-(3,4-дихлорфеніл)-М'-(7-гідрокси-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину; ав | 20 ІМ-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-(4--трифторметокси)феніл|сечовину; ах ІМ-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-І4--трифторметокси)бензилі|сечовину; 7" ІМ-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-(2,4,6-триметоксибензил)сечовину; ІМ-(2,6-дифторбензил)-М'-(7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину; І-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл|-М'-І4-(трифторметил)бензилісечовину; І-І7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл|-М'-І4-(трифторметокси)бензилі|сечовину; ГФ) ІМ-(2-(4-хлорфеніл)етил/|-М'-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину і ІМ-ІЗ-фтор-4-«трифторметил)бензил|д-М'-(7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину.
    о 7. Похідне гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І), його таутомерна або стереоізомерна форма або його сіль згідно з пунктом 1, де згадане похідне гідрокситетрагідронафталінілоечовини формули (1) 60 вибирають з групи, яка містить: М-(4-хлор-3--трифторметил)феніл|-М'-К75)-7-гідрокси-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафталініл|сечовину; М-(4-хлор-3-"-трифторметил)феніл|-М'-К7К)-7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафталініл|сечовину; М-К7РО-7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафталініл|-М'-І4-"-трифторметил)бензилі|сечовину; М-К75)-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-Тїнафталініл|-М'-І(4-"трифторметил)бензилі|сечовину; бо М-К7РО-7-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-(4--трифторметокси)бензилі|сечовину і
    М-К75)-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-М'-І4-"-трифторметокси)бензилі|сечовину.
    8. Медикамент, який має властивості антагоніста ванілоїдного рецептора, що містить похідне гідрокситетрагідронафталінілсоечовини формули (І), його таутомерну або стереоіїзомерну форму або його фізіологічно прийнятну сіль згідно з пунктом 1 як активний інгредієнт.
    9. Медикамент згідно з пунктом 8, який додатково містить один або більшу кількість фармацевтично прийнятних ексципієнтів.
    10. Застосування сполук згідно з пунктом 1, для виготовлення медикаменту для лікування і/або профілактики болю чи запального або урологічного розладу чи захворювання. 70 11. Спосіб лікування болю або запального чи урологічного розладу або захворювання у людей і тварин шляхом введення ефективної кількості принаймні однієї сполуки згідно з пунктом 1. с щі 6) «- «в) (зе) ча м. -
    с . и? -І -І (95) («в) - іме) 60 б5
UA20041210079A 2002-05-08 2003-04-28 Tetrahydro-naphthalene derivatives UA77301C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0210512.0A GB0210512D0 (en) 2002-05-08 2002-05-08 Tetrahydro-napthalene derivatives
PCT/EP2003/004395 WO2003095420A1 (en) 2002-05-08 2003-04-28 Hydroxy tetrahydro-naphthalenylurea derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77301C2 true UA77301C2 (en) 2006-11-15

Family

ID=9936269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041210079A UA77301C2 (en) 2002-05-08 2003-04-28 Tetrahydro-naphthalene derivatives

Country Status (13)

Country Link
KR (1) KR101000688B1 (uk)
AR (1) AR039983A1 (uk)
CU (1) CU23422B7 (uk)
DO (1) DOP2003000642A (uk)
EC (1) ECSP045413A (uk)
GB (2) GB0210512D0 (uk)
GT (1) GT200300102A (uk)
MA (1) MA30728B1 (uk)
MY (1) MY155011A (uk)
PE (1) PE20040363A1 (uk)
PT (1) PT1506167E (uk)
UA (1) UA77301C2 (uk)
ZA (1) ZA200408993B (uk)

Also Published As

Publication number Publication date
PE20040363A1 (es) 2004-07-03
PT1506167E (pt) 2007-12-10
GB0210512D0 (en) 2002-06-19
ECSP045413A (es) 2005-01-03
KR20040108784A (ko) 2004-12-24
GT200300102A (es) 2004-03-17
CU23422B7 (es) 2009-09-08
MA30728B1 (fr) 2009-10-01
GB0227262D0 (en) 2002-12-31
DOP2003000642A (es) 2003-11-15
MY155011A (en) 2015-08-28
ZA200408993B (en) 2006-01-25
AR039983A1 (es) 2005-03-09
KR101000688B1 (ko) 2010-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA76986C2 (en) Anthranilic acid amides, use thereof as antiarrhythmic agents and a pharmaceutical composition based thereon
EP2742019B1 (en) N1-cyclic amine-n5-substituted phenyl biguanide derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
US9447027B2 (en) Treating long QT syndrome
US8148354B2 (en) Use of 20(S)-protopanaxadiol in manufacture of antidepressants
WO2019226991A1 (en) Androgen receptor modulators and methods for their use
US10071989B2 (en) Substituted cinnamamide derivative, preparation method and use thereof
TW200520745A (en) Novel 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors
US20080233208A1 (en) Use of erianin in preparing pharmaceutical for treating tumors
CN106800537B (zh) 丁苯酞-替米沙坦杂合物及其制备方法和用途
KR20190111133A (ko) 전립선암 치료용 조합, 약학 조성물 및 치료 방법
TR201802576T4 (tr) Sübsti̇tüe edi̇lmi̇ş 2-[2-(feni̇l)eti̇lami̇no]alkanami̇t türevleri̇ ve bunlarin sodyum ve/veya kalsi̇yum kanal modülatörleri̇ olarak kullanimi
US20100190803A1 (en) Bis(styryl)pyrimidine or bis(styryl)benzene compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of diseases featuring amyloids comprising the same as an active ingredient
UA79659C2 (en) Substituted alkylamidopiperidines
BR112020016788A2 (pt) Composto de anel de metil lactama e uso medicinal do mesmo
JP2021523934A (ja) ミトコンドリア脱共役剤として有用なアミノピラジンおよび関連化合物
CN107468690B (zh) 4-氧-烷基化特特拉姆酸类化合物及其制备方法与应用
Sun et al. Discovery of AdipoRon analogues as novel AMPK activators without inhibiting mitochondrial complex I
US20160244423A1 (en) Chromene derivatives substituted by alkoxide as inhibitors of the tcr-nck interaction
EP2906576B1 (en) Glycosphingolipids and methods of use thereof
UA77301C2 (en) Tetrahydro-naphthalene derivatives
AU2020293522B2 (en) Use of aminothiol compounds as cerebral nerve or heart protective agent
US12168643B2 (en) Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US11730714B2 (en) Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
KR20200118158A (ko) 신경퇴행성 질환의 치료약물 및 그의 응용
JPH06502415A (ja) オキシスルホニルカルバメート