UA77329C2

UA77329C2 - Combination of alpha-2-delta ligand and a pdev inhibitor for use in therapy of pain

Info

Publication number: UA77329C2
Application number: UAA200501347A
Authority: UA
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2002-08-15
Filing date: 2003-04-08
Publication date: 2006-11-15
Also published as: GB0219024D0; GEP20084366B; PL375553A1; NO20050782L; DK1536782T3; PT1536782E; AU2003249476B2; CA2495433A1; WO2004016259A1; DE60313330D1; PE20040992A1; TW200404531A; EA200500207A1; MA27381A1; CR7687A; SI1536782T1; NZ537818A; KR20050042154A; ES2285230T3; GT200300173A

Description

Опис винаходу

Винахід стосується комбінацій альфа-2-дельта ліганда та СМР РОЕМ (РОЕУ) інгібітора, зокрема 2 комбінацій, які проявляють синергічний ефект, особливо для куративного, профілактичного або паліативного лікування болю та взаємопов'язаних захворювань.

Альфа-2-дельта ліганди можна визначити як сполуки, які селективно заміщують ЗН-габапентин з мембран клітин мозку свиней, демонструючи високу афінну взаємодію з альфа-2-дельта (056) субодиницею кальцієвих /0 каналів, що регулюються різницею потенціалів. Альфа-2-дельта ліганди також включають сполуки, які не заміщують ЗН-габапентин, але структурно подібні до сполук, які це роблять, які, як можна очікувати, зв'язують альфа-2-дельта у сайті, що деякою мірою відрізняється місцезнаходженням, на відміну від ЗН-габапентину, або можуть зв'язувати альфа-2-дельта мозку людини, але не альфа-2-дельта свині. Вони також можуть бути відомі як САВА аналоги.

Альфа-2-дельта ліганди були описані для ряду призначень. Найбільш відомий альфа-2-дельта ліганд, габапентин (МЕОКОМТІМФ), 1-(амінометил)-циклогексилоцтова кислота, спочатку був описаний в патентній літературі, в родині патентів, яка включала (патент 05 4024175). Сполуку було апробовано для лікування епілепсії та невропатичного болю.

Другий альфа-2-дельта ліганд, прегабалін, (5)-(-)-4-аміно-3--2-метилпропіл)бутанова кислота, |описаний в

Європейській патентній заявці з номером публікації ЕР 641330) як анти-конвульсант, придатний для лікування епілепсії, та в (ЕР 0934061) для лікування болю.

Крім того, МО 01/28978)1 описує серію альфа-2-дельта лігандів, зокрема, (ТооЗо,бо)(3-амінометилбіцикло|3.2.0)гепт-З-ил)оцтову кислоту, зображену нижче:

С. я ;й,

С Ф

Зовсім недавно |в міжнародній патентній заявці РСТ/ВО2/01146 (що не була опублікована на дату пріоритету СМ даної заявки), яка опублікована під номером У/002/0858391, було опубліковано серію альфа-2-дельта лігандів со наступних формул: ча м. - с . и? -І -І (95) з 50 3е)

Ф) іме) 60 б5

Шу». Я сиві ес Не пек 0 Ве сі: РЕ а сере ч Есе пе р ка ча й ДЯ 7 ог со га са т Ек над та ШІ 5. тка чар; це ря 170 шо са м ав ще: БД ща,

Ко а НЕ: Но за МЕ я Р: ще з ші ода

З ЖИ вх: В я пе ці Й ве А а А ера ран СК сонна У Нонна Ктесниів. тт й іа РІ Ях ЩЕ -- нах Щі шо і як ко. В 0 еквеу : в те е.. свке гвркх сере ОО снютеюхини З водо сто т грн сн шоу

Я вк я Дт ся а. Я жду» м няня зе ги ча У ї с: ж раК, ІЙ він ен БЕ 5. несвкст 6 Він ОД еле ній ні Ще сл 20 Ба з: ке и в сл, яр, Їй "ЖИТЬ. я, жа смс п венлм й сни шо х «КЕ ШИК сотки кет я дерен дере свиня лот Шк яд: В

Б ке я ДЕ Й ї я Не й що са с се: В ШЕ З

Й ЖЕ Борн'ни в В с т ре ян т Я Я ща най: З їй ой зданий Ще сажі са ся о, "й й БЕ чне і. с ; Ге 25 з Е іт Е що т" СХ є Іо знай М кшж ян. я сив: Я: же ля С а; ЩЕ т ще ее ее т Я - пт ' пх " те НК з 54 с «А ді зежщи швдо Ге»! зо на ож не іє:

Ж ги Кв, вк Мас, нта хек о м ге са Хв Бу - паж ль нене ВАШУ Я Ге ж рій їй Ж Дн дфих 1 з г оз ЯН я «ій» Ж Ел шк з іс ей І я. Фо ьх сек зе дев гак зідаиня п тире песие мя, поко тесрея мизахня

Зо НО М ще ж: ї-

ЧО с ан но Бо о ик ПИЙ: С й ж дк Ж ;

Кен т ти зКУКІ Й у Ед АЖ ння, ян в ДЕ ситах ВК, як орних ВК К:

Есе -. і їх Б нектар Й Ві "й 40 и ос я а 8 с де ВК! та ВК? кожний незалежно вибраний з Н, лінійного або розгалуженого алкілу з 1-6 атомами вуглецю, "» циклоалкілу з 3-6 атомами вуглецю, фенілу та бензилу, за умови, що, за винятком випадку трициклооктанової п сполуки формули (ХМІ), Б'ї 2? не є одночасно воднем; для застосування при лікуванні ряду симптомів, включаючи біль. - ІВ міжнародній патентній заявці РСТ/ЛВОЗ3/00976)Ї, що не опублікована на дату подання цієї заявки, описуються сполуки формули, наведеної нижче: це. як ВА ння АЖ о пгвня і Її: бр сор шили ВНІ; ОП оо ей ей ск ее в: вх

З в. я ан сн: Й ся ю1 Я ' ; РА ' ; . в якій К" означає водень або (С.-Св)алкіл, необов'язково заміщений від одного до п'яти разів атомами фтору; й й я. й

В? означає водень або (С--Св)алкіл, необов'язково заміщений від одного до п'яти разів атомами фтору; або (Ф) В В, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють З - б--ленне циклоалкільне кільце; ка ВЗ означає (С.-Св)алкіл, (Са-Св)циклоалкіл, (Сз-Св)циклоалкіл-(С.і-Сз)алкіл, феніл, феніл-(С.-Сз)алкіл, піридил, піридил-(С--Сз)алкіл, феніл-М(Н)-, або піридил-М(Н)-, де кожний з вищезгаданих алкільних залишків бо може бути необов'язково заміщений від одного до п'яти разів атомами фтору, переважно, від нуля до трьох разів, і де згаданий феніл і згаданий піридин, і фенільні та піридильні залишки згаданого феніл-(С4-Сз)алкілу та згаданого піридил-(С.4-Сз)алкілу, відповідно, можуть бути необов'язково заміщені від одного до трьох разів замісниками, переважно, від нуля до двох разів замісниками, незалежно вибраними з хлору, фтору, аміно, нітро, ціано, (С4-Сз)алкіламіно, (С4-Сз)алкілу, необов'язково заміщеного від одного до трьох разів атомами фтору; 65 В" означає водень або (С.-Св)алкіл, необов'язково заміщений від одного до п'яти разів атомами фтору;

В означає водень або (С.-Св)алкіл, необов'язково заміщений від одного до п'яти разів атомами фтору; і

ЕЕ? означає водень або (С.4-Св)алкіл; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

Інгібітори ферменту циклічної гуанозин 3',5'-монофосфат фосфодіестерази типу п'ять (СОМР РОЕМ) (РОЕМ інгібітори") можуть бути охарактеризовані сполуками з високою афінністю та селективністю до РОЕМ ферменту з невеликою афінністю або її відсутністю до інших ізоформ фосфодіестераз, і вони були описані як такі, що придатні для лікування ряду захворювань. Зокрема, силденафіл (5-(2-етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл/|-1-метил-З-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|піримід ин-7-он) (МІАСКАФ) описували як препарат для лікування ряду серцево-судинних захворювань, а також було 70 доведено його успіх як першого орального засобу для ефективного лікування чоловічої еректильної дисфункції (МЕО). Застосування РОЕМ інгібіторів для лікування нейропатії було описано |в Європейській патентній заявці

МОоЕРІ1129706 та МО 01/26659). Анальгетичні ефекти силденафілу нещодавно були описані |Оаїп та ін., Вгаїп

Кезеагсп, 909, 170-178 (2001); Авотола-Евзріпова та ін., Еиг. 9). РІапт., 418, 195-200 (2001); та

Міхсоай-7есшціаї! та ін, Еишг. У). Рпагт., 400, 81-87 (2001).

На даний час виявлено, що комбінована терапія за допомогою альфа-2-дельта ліганда та РОЕМ інгібітора приводить до неочікуваного покращення при лікуванні болю. При одночасному, послідовному або окремому прийомі альфа-2-дельта ліганд та РОЕМ інгібітор взаємодіють синергічно для усунення болю. Неочікуваний синергізм дозволяє зменшувати необхідну дозу кожної сполуки, що приводить до зменшення побічних ефектів та покращенню клінічної ефективності сполук і лікування.

Відповідно, в першому аспекті винахід стосується комбінованого продукту, який містить альфа-2-дельта ліганд, за винятком прегабаліну та габапентину, та РОЕМ інгібітор. Альтернативно, виняток може також включати сполуки (1)-(хху) згідно з |РСТ/ЛВО2/01146).

Як альтернатива або подальший аспект, винахід стосується синергічного комбінованого продукту, що містить альфа-2-дельта ліганд та РОЕМ інгібітор. Га

Прикладами альфа-2-дельта лігандів для використання в даному винаході є сполуки, що загалом або конкретно розкриті |в патенті 5 40241751), зокрема, габапентин, |в ЕРб413301, зокрема, прегабалін, (патенті і9)

С-14(1Н-тетразол-5-ілметил)циклогептил|метиламін, МО 99/21824), зокрема (35,45)-(1-амінометил-3,4-диметилциклопентил)оцтова кислота, (МО 01/90052, МУУО 01/28978), зокрема с (То,Зоа,бо)(3-амінометилбіцикло/|3.2.0|гепт-З-ил)уоцтова кислота, (ЕРОб41330, МУ 98/17627, УМО 00/076958)Ї, «о зокрема, (35,5К)-3-амінометил-5-метилоктанова кислота, ІРСТЛВОЗ/009761І, зокрема, м (35,5К)-3-аміно-5-метилгептанова кислота, (35,5К)-3-аміно-5-метилнонанова кислота та (35,5К)-3-аміно-5-метилоктанова кислота, (ЕР1178034, ЕР1201240, МО 99/31074, М/О 03/000642, МО 02/22568, -

МО 02/30871, УМО 02/30881, МО 02/100392, УМО 02/100347, МО 02/42414, МО 02/32736 та УМО 02/288811, та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати, всі джерела включені сюди як посилання.

Переважні альфа-2-дельта ліганди згідно з даним винаходом включають: габапентин, прегабалін, « (1К,5К,65)-6-(амінометил)біцикло|3.2.Ф|гепт-6-ил|оцтову кислоту, 3-«1-амінометилциклогексилметил)-4Н-(1,2,|оксадіазол-5-он та - с С-П-(1н-тетразол-5-ілметил)циклогептил|метиламін, (35,45)-(1-амінометил-3,4-диметилциклопентил)оцтову и кислоту, (19,Зобо)(3-амінометилбіцикло!|3.2.0)гепт-З-ил)оцтову кислоту, (35,5К)-3-амінометил-5-метилоктанову я кислоту, (35,5К)-3-аміно-5-метилгептанову кислоту, (35,5К)-3-аміно-5-метилнонанову кислоту та (35,5К)-3-аміно-5--метилоктанову кислоту.

Придатними циклічними альфа-2-дельта лігандами згідно з даним винаходом можуть бути сполуки, - зображені наступною формулою (1): т що Ф юю 50 з век Й се (Че) сини с у До й антени

Ноя Є я Я й ИН се зерня - НЕЖЙ в якій Х означає карбонову кислоту або біоізостер карбонової кислот; їмо) п дорівнює 0,1 або 2; і

В", ве, в, ве, ВЗ, ва, Ви та 72 є незалежно вибраними з Н та С.-Сь алкілу, або 60 В" та 2? або В? та РЕ, взяті разом, утворюють Са-С7 циклоалкільне кільце, яке є необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, вибраними С.-Св алкілу, або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати.

В формулі (І) придатним є, коли 2", 278, вла, вза, В та 72 означають Н, а В2 і ЕЗ незалежно вибрані з Н та дь Метилу, або ВК, 78, За | да означають Н, а В і В? або ВК? і КУ, взяті разом, утворюють Са3-С7 циклоалкільне кільце, яке є необов'язково заміщеним одним або двома метильними замісниками. Придатний біоізостер карбонової кислоти вибраний з тетразолілу та оксадіазолонілу. Х переважно означає карбонову кислоту.

В формулі (І) В", Ве, та, ра, В" та К72 переважно означають Н, а К2 і ЕЗ незалежно вибрані з Н та метилу, або 2, Ка, вза та Ка означають Н, а К і ВЕ? або КВ? і КУ, взяті разом, утворюють С.-Сь циклоалкільне кільце, або, коли Н дорівнює 0, ЕК", Ка, Ка, За, В та ла означають Н, а К2 і КЗ утворюють циклопентильне кільце, або, коли п дорівнює 1, БК", К2, 78, За, Кк? та 72 означають Н, а КЕ? і ЕЗ обидва означають метил, або В,

Ва, га, За, Ви та вла означають Н, а В2 і ВЗ утворюють циклобутильне кільце, або, коли п дорівнює 2, В", в'я, 2, ва, ВЗ, За, В та 72 означають Н, або, п дорівнює 0, В", 12, а, вза, В" та 72 означають Н, а 22 і КЗ утворюють циклопентильне кільце. то Придатними ациклічними альфа-2-дельта лігандамиий згідно з даним винаходом можуть бути сполуки, зображені наступною формулою (І):

Ной ЩО ще Би З Ж «й

Но МНЕ с о В ен

Шар я тре я 5 таки я ех Кох й в якій: п дорівнює 0 або 1, ВЕ! означає водень або (С.-Св)алкіл; В? означає водень або (С4-Св)алкіл; ВЗ означає водень або (С.-Св)алкіл; ВК" означає водень або (С.4-Св)алкіл; В? означає водень або (С.-Св)алкіл і Б? означає водень або (С.-Св)алкіл, або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати. с

Згідно з формулою (Ії), придатним є, коли В означає С.-Св алкіл, В2 означає метил, БЗ-Б9У означають Ге) водень, а п дорівнює 0 або 1. Більш придатним є, коли В! означає метил, етил, н-пропіл або н-бутил, 22 означає метил, К3-К5 означають водень, а п дорівнює 0 або 1. Коли 2 означає метил, КЗ-К9 означають водень, а п дорівнює 0, ЕК! означає, відповідно, етил, н-пропіл або н-бутил. Коли КЕ? означає метил, КЗ-К9 означають водень, Ге! зо а п дорівнює 1, КЕ! означає, відповідно, метил або н-пропіл. Сполуки формули (ІЇ) придатним чином знаходяться в 35,5К конфігурації. с

Прикладами РОЕМ інгібіторів для використання в даному винаході є: піразоло|4,3-4|піримідин-7-они, які со описані Ів ЕР-А-04637561; піразоло|4,3-4|піримідин-7-они, які описані Ів ЕР-А-05260041; піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-они, які описані (в опублікованій міжнародній патентній заявці МО 93/061041; - ізомерні піразоло|3,4-4|піримідин-4-они, що (описані в опублікованій міжнародній патентній заявці У/О - 93/071491; хіназолін-4-они, які описані |в опублікованій міжнародній патентній заявці УУО 93/12095); піридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин-4-они, які описані |в опублікованій міжнародній патентній заявці УУО 94/056611; пурин-б-они, які (описані в опублікованій міжнародній патентній заявці УМУО /94/0045531; « піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-они, які описані (в опублікованій міжнародній патентній заявці МО 98/491661; 70 піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-они, які описані |в опублікованій міжнародній патентній заявці МО 99/543331; - с піразоло|4,3-4|піримідин-4-они, що розкриті (в ЕР-А-0995751); піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-они, які описані (|в ц опублікованій міжнародній патентній заявці МО 00/247451; піразоло|4,3-4|піримідин-4-они, що розкриті (в и"? ЕР-А-09957501; гексагідропіразино|2",1":6,1|піридо|3,4-вІіндол-1,4-діони, які описані |в опублікованій міжнародній патентній заявці УМО 95/19978); імідазо|5,1-4(1,2,гриазинони, що розкриті (в ЕР-А-1092719 та в опублікованій міжнародній заявці МУО 99/24433| та біциклічні сполуки, що описані |в опублікованій міжнародній -І заявці УМО 93/071241, усі з яких включені тут як посилання.

Інші приклади придатних РОЕМ інгібіторів для використання в цьому винаході включають: 7 піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-они, які описані (|в опублікованій міжнародній заявці МУО /01/271121; оз піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-они, які описані |в опублікованій міжнародній заявці МО 01/27113); сполуки, що розкриті (в ЕР-А-1092718), та сполуки, які описані (в ЕР-А-1092719); трициклічні сполуки, що розкриті (в ді ЕР-А-12411701); алкілсульфонові сполуки, які описані |в опублікованій міжнародній заявці УМО 02/0747741); (Че) сполуки, які описані |в опублікованій міжнародній заявці УМО 02/072586); сполуки, які описані |в опублікованій міжнародній заявці УМО 02/079203| та сполуки, що розкриті |В МУО 02/0743121, усі з яких включені тут як посилання.

Кім того, подальші приклади придатних РОЕМ інгібіторів для використання в даному винаході включають: похідні карболіну, що описані (в УМО 03/000691, МО 02/098875, УМО 02/064591, МО 02/064590 та У/О 01/086881,

Ф, похідні піразино|12"1,б|піридоЇЗ,4-в|індол-1,4-діону, що описані Ів УМО 02/098877), тетрациклічні сполуки, ко що описані |в МО 02/098428), сполуки, описані (в МУО 02/088123 та М/О 02/00656), конденсовані похідні піразиндіону, що описані |в МУО 0238563 та МУ/О 02/000657), похідні індолу, що описані |в МУ 02/365931І, бо конденсовані похідні піріндолу, що описані Ів УМО 02/28865 та УМО /02/28859)|, похідні гексапдротразиної1",2:1,6|-піридо/З,4-бБ|індол-1,4-діону, що описані |в УУО 02/28858 та МУ 01/94345)|, конденсовані гетероциклічні похідні, які описані (в УУО02/10166), інгібітори циклічної ЗМР специфічної фосфодіестерази, які описані (в МУО 02/00658), тетрациклічні дикетопіперазинові сполуки, що описані |В УМО 01/94347)|, та сполуки, описані Ів заявці МО 02/19213), усі з яких включені тут як посилання. 65 Крім того, інші РОЕМ інгібітори, що придатні для використання в зв'язку з цим винаходом, включають: 4-бром-5-(піридилметиламіно)-6-І3-(4-хлорофеніл)пропокси|-З3(2Н)піридазинон; мононатрієву сіль

1-І4-К1,3-бензодіоксол-5-ілметил)аміно)-б-хлор-2-хінозолініл|-4-піперидинкарбонової кислоти; ()-ціс-5,ба,7,9,9,9а-гексагідро-2-(4--трифторметил)фенілметил-5-метилциклопент-4 біімідазо|2,1-в|Іпурин-4(ЗН)ю н; фуразолоциллін; ціс-2-гексил-5-метил-3,4,5,ба,7,8,9,За-октагідроциклопенті4, 5іімідазо|2,1-8|пурин-4-он;

З-ацетил-1-(2-хлорбензил-2-пропіліндол-б6-карбоксилат; 3-ацетил-1-(2-хлоробензил)пропіліндол-б-карбоксилат; 4-бром-5-(3З-піридилметиламіно)-6-(3-(4-хлорфеніл)пропокси)-З3(2Н)піридазинон; 1-метил-5-(5-морфоліноацетил-2-н-пропоксифеніл)-3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло(4,3-сІ)піримідин-7-он; мононатрієву сіль 1 -І4-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)аміно|-б-хлор-2-хіназолініл|-4-піперидинкарбонової кислоти; Рпагтарго|есів Мо4516 (СіІахо УеПсоте); Рпагтарго|есів Мо5051 (Вауег); Рпагтаргоі|есів Мо5064 |Куожа 7/0 Накко; див. УУО 96/26940); Рпагтарго)есів Мо5069 (Зспегіпу Ріоцдп); Р-196960 (Сіахо УУеїЇсоте); (Е-8010 та

Е-4010 (Еївзаї); Вау-38-3045 8. 38-9456 (Вауег); ЕК229934 та ЕК226807 (Еціізажа) та БСН-518661.

Переважні РОЕМ інгібітори для використання згідно з винаходом включають: () 5-(2-етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл|-1-метил-З-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразолої|4,3-сі|піримід у75 МН-7-оНн (силденафіл) також відомий як 1-((3-(6,7-дигідро-1-метил-7-оксо-3-пропіл-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-5-іл)-4-етоксифеніл|сульфоніл)4-метилпі перазин див. ЕР-А-04637561; (і) 5-(2-етокси-5-морфоліноацетилфеніл)-1-метил-З-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-он

Ідив. ЕР-А-0526004); (ї)

З-етил-5-(5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-н-пропоксифеніл|-2-(піридин-2-іл)уметил-2,6б-дигідро-7 Н-піразоло|4 ,З-а|піримідин-7-он |див. М/О 98/49166); (М

З-етил-5-І5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-2-(піридин-2-іл)уметил-2,6-дигідро сч дво 7" Н-піразоло|4,3-сі)піримідин-7-он |див. УУО 99/543331; (м) о (-3-3-етил-5-І5-(4-етилпілеразин-1-ілсульфоніл)-2-(2-метокси-1(К)-метилетокси)-піридин-3-іл|-2-метил-2,6-дигід ро-7Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-он, також відомий як З-ети л-5-15-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл|-2-((1К)-2-метокси-1-метилетиліокси)піридин-3-іл)-2-метил-2,6-дигідро-7 Ге!

Н-піразолої4,3-а4)піримідин-7-он |див. УУО 99/543331; (м) сч 5-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл|-3-етил-2-(2-метоксиетил/)-2,6-дигідро-7Н-піразолої|4, с

Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-он |див. МО 01/27113, Приклад 15); (мії) « 5-12-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-З-іл)-3-етил-2-феніл-2,6-дигідро-7 Н-піразоло|4,3-4|піримі з с дин-7-он див. УМО 01/27113, Приклад 66); (хх ; » 5-(5-ацетил-2-пропокси-3З-піридиніл)-3-етил-2-(1-ізопропіл-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|Іпіриміди н-7-он |див. МО 01/27112, Приклад 1241; б -І 5-(5-ацетил-2-бутокси-3З-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-он див. УУО 01/27112, Приклад 1321; їм (хі) (68, 2) 12ак)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4-метилендіоксифеніл)-піразиної(2",1":6,1|піридоїЗ,4-в|індол-1,4-д он (тадалафіл, ІС-351, СіаїївФ), тобто, сполука Прикладів 78 та 95 опублікованої міжнародної заявки УУО де 95/19978), а також сполуки Прикладів 1, З, 7 та 8;

Ге (хії) 2-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-іл-1-сульфоніл)феніл|-5-метил-7-пропіл-ЗН-імідазої5,1-4(1,2,Атриазин-4-он (варденафіл), також відомий як дво 1-13-(3,4-дигідро-5-метил-4-оксо-7-пропілімідазо|5,1-7-ав-триазин-2-іл)-4-етоксифеніл|сульфоніл)-4-етилпіпер азин, тобто, сполука Прикладів 20, 19, 337 та 336 опублікованої |міжнародної заявки УУО 99/244331;

Ф) (хіїї) піразоло|4,3-фіримідин-4-они, описані Ів Ме) 00/278481, зокрема, ка ІМ-((З3-(4,7-дигідро-1-метил-7-оксо-3-пропіл-1Н-піразоло|4,3-а|-піримідин-5-іл)-4-пропоксифеніл|-сульфоніл|-1-ме тил-2-піролідинпропанамід |(ОА-8159 (Приклад 68 УМО 00/27848)); во (хім) сполука Прикладу 11 опублікованої міжнародної заявки УХО 93/071241; (ху) 4-(4-хлоробензил)аміно-6,7 ,8-триметоксихіназолін; та (хмі). 7,8-дигідро-8-оксо-6-(2-пропоксифеніл|-1Н-імідазо|4,5-д)хіназолін; (хмії) 1 -ІЗ-(1 -КА4-фторфеніл)метил/)-7,8-дигідро-8-оксо-1Н-імідазо|4,5-9)хіназолін-б-іл|-4-пропоксифеніл|карбоксамід; 65 (жміїї) 5-(5-ацетил-2-бутокси-3З-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-он та (хіх) 1-і6-етокси-5-|З-етил-б,7-дигідро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразоло|4,3-фіримідин-5-іл|-3-піридилсульфоніл) -4-етилпіперазин; та їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.

Придатність будь-якого конкретного РОЕМ інгібітора може бути легко визначена шляхом оцінки його ефективності та селективності з використанням літературних методик, та наступною оцінкою його токсичності, усмоктування, метаболізму, фармакокінетики і т.ін. у відповідності із стандартною фармацевтичною практикою. 70 Переважно, РОЕМ інгібітори мають ІСбо не менше, ніж 100 наномолів, більш переважно, не менше, ніж 50 наномолів, ще більш переважно, не менше, ніж 10 наномолів.

Значення ІС 50 для РОЕМ інгібіторів можуть бути визначені з використанням РОЕ5 досліджень, описаних нижче.

Переважно РОЕМ інгібітори, використовувані у фармацевтичних комбінаціях згідно з представленим /5 винаходом, є селективними по відношенню до ферменту РОЕМ. Переважно вони мають більшу, ніж у 100 разів селективність по відношенню до РОЕМ у порівнянні з РОЕЗ, більш переважно, більшу ніж у З00 разів. Більш переважно РОЕМ інгібітор має селективність у порівнянні як з РОЕЗ, так і з РОЕ4, більшу ніж 100, більш переважно більшу, ніж 300. Співвідношення селективності може бути легко визначене фахівцем. Значення ІС 50 для РОЕЗ і РОЕ4 ферментів може бути визначене з використанням визнаних в літературі методик, див. З А

Ваїага та ін., дУошигпаї ої Огоіоду, 1998, т.159, стор.2164-2171), та так, як більш детально описано нижче.

Придатні РОЕМ інгібітори даного винаходу можуть бути зображені наступною формулою (ПП): ча (у ї щей Е зо щерй й і сч зей санок ОР

Б ссЗЙ І Ф зо Е сч рі. с в якій: М

А означає СН або М;

В" означає Н, С.-Св алкіл, Сз-Св алкеніл, Ся-Св циклоалкіл, С3-Св циклоалкеніл або С4-Сз перфторалкіл, де - згадана алкільна група може бути з розгалуженим або лінійним ланцюгом, і де згадана алкільна, алкенільна, циклоалкільна або перфторалкільна група є необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з: гідрокси; С4-С; алкокси; Сз-Св циклоалкілу; С4--Сз перфторалкілу; феніл, заміщений одним або « декількома замісниками, вибраними з С.4-Сз алкілу, С--С;. алкокси, Сі-С; галоалкілу або С.і-С, галоалкокси, де - 70 згадані галоалкільна та галоалкоксигрупи містять один або декілька атомів галогену, галоген, СМ, МО», Мне, с МНЗОо в 7,808, 502МНА", СО", СО", де ЕК"! означає Н, С.-Су; алкіл, Со-С.4 алкеніл, С.-С. алканоїл, ;» С.-С. галоалкіл або С.-С, галоалкокси і де В"? означає С.-Су; алкіл, Со-С; алкеніл, Сі-С. алканоїл, С4-С/ галоалкіл або С.-С; галоалкокси; МА "28, Сом ВЗ або МА'/СОВ ", де В" та КЗ кожний незалежно вибраний з Н,

С1-С, апкілу, Со-С,; алкенілу, С--С; алкокси, со, 5ОУ, де згадані алкільна, алкенільна або алкокси групи - є необов'язково заміщеними МА?ВЄ, С.-Су галоалкілом або С.-С.у галоалкокси і де ВЕ? означає Н, гідрокси Со-Сз -І алкіл, С--С, алканоїл або С.-С, алкіл, що є необов'язково заміщеним фенілом, причому згадана фенільна група є необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з С .-С, алкілу, необов'язково

Мамі заміщеного С.-С. галоалкілом або С.-С. галоалкокси, С.і-С. алкокси, галогену, СМ, МО», МНЕ", МНЗО»В ?, ма 70 50.2", 502МНА", СОК" або СО"; Не; Не або Не; або К" означає Неї або феніл, де згадана

Ге) фенільна група є необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з С.-С, алкілу, Со-С/ алкенілу, С4-Са алкокси, галогену, СМ, СЕз, ОСЕз, МО», МНЕ", МНЗО»В 2, 502872, 802МНА "І, СО", сов;

В? означає Н, С.-Св алкіл, Са-Св алкеніл або (СНо)й(Сз-Св циклоалкіл), де п означає 0, 1 або 2 і де

Згадана алкільна або алкенільна група є необов'язково заміщеною одним або декількома атомами фтору; о Е"З означає ОВЗ або МАО;

ВЗ означає С.-Сб алкіл, Сз-Св алкеніл, Са-Св алкініл, Са-С7 циклоалкіл, Сі-Св перфторалкіл або (Сз3-Св ко циклоалкіл)С--Св алкіл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з С 5-Св циклоалкілу, гідрокси, С4-С; алкокси, Сз-Св алкенілу, Сз-Св алкінілу, бензилокси, МАО, фенілу, Не", неє, Нед! 60 або Неї, причому С.-Св алкільна та С.-С; алкокси групи можуть необов'язково закінчуватися галоалкільною групою, такою як СЕЗ; Сз-Св циклоалкіл; Неї", Не, Нег або Неї";

В" означає Сі-С, алкіл, необов'язково заміщений ОН, МЕ Ве, СМ, СОМАРВ? або СО"; Со-Су, алкеніл, необов'язково заміщений СМ, СОМЕ 99 або СО"; Со-С. алканоїл, необов'язково заміщений МЕ в; 65 гідрокси Со-Су алкіл, необов'язково заміщений МАУ; (Со-Сз алкокси)С1-С» алкіл, необов'язково заміщений ОН або МА?В9; СОМАРВе; СО; галоген; МЕР; МНЗОоМА?вУ; МН5ЗО»ВУ; або феніл, або гетероцикліл, кожний з яких необов'язково заміщений метилом; або Б 7 означає піролідинілсульфоніл, піперидиносульфоніл, морфоліносульфоніл або піперазин-1-ілсульфонільну групу, що має замісник КУ в 4-положенні піперазинільної групи, де згадана піперазинільна група є необов'язково заміщеною однією або двома С.4-С; алкільними, С.4-Сз алкокси, МЕ/ВЗ або СОМЕ "ВЗ групами і є необов'язково у формі її 4-М-оксиду;

В ї 25 кожний незалежно є вибраним з Н та С.-С, алкілу, необов'язково заміщеного С3-Сь циклоалкілом або

С.-Су; алкокси, або, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну, піролідинільну, піперидинільну, морфолінільну, 4-(МЕ)-піперазинільну або імідазолільну групу, причому згадана група є необов'язково заміщеною метилом або гідрокси; то ВО означає Н; С.-Сб алкіл, (Сі-Сз алкокси)Со-Св алкіл, гідроксиСо-Сб алкіл, (К/ВЯМ)Со-Св алкіл, (БЕ/ВЗМСО)С.-Св алкіл, СОМ", СМ ВЗ або С(МН)МК "ВУ, необов'язково заміщені одним або двома замісниками вибраними з гідрокси, МАов5, СОМ», фенілу, необов'язково заміщеного С.4-С.; алкілом або С.4-С/ алкокси; Со-Св алкеніл або Ней;

Неї означає М-зв'язану 4-, 5- або б-членну азотмістку гетероциклічну групу, що необов'язково містить один або декілька інших гетероатомів, вибраних з 5, М або 0;

Не означає С-зв'язану 5-членну гетероциклічну групу, що містить О, 5 або М гетероатом і необов'язково містить один або декілька гетероатомів, вибраних з О або 5;

Нев означає С-зв'язану б-членну гетероциклічну групу, що містить О або 5 гетероатом і необов'язково містить один або декілька гетероатомів, вибраних з ОО, 5 або М або НеїЗ означає С-зв'язану б-членну гетероциклічну групу, що містить три М гетероатоми;

Не означає С-зв'язану 4-, 5- або б-членну гетероциклічну групу, що містить один, два або три гетероатоми, що вибрані з 5, О або М; і де будь-яка із згаданих гетероциклічних груп Не!", Не, Не? або Неї" сч ов Може бути насиченою, частково ненасиченою або ароматичною, і де будь-яка із згаданих гетероциклічних груп може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з С гС, алкілу, Со-С/ о алкенілу, С4-С4 алкокси, галогену, СО, СО", 50587 або МНЕ" та/або де будь-яка із згаданих гетероциклічних груп є бензоконденсованою; або коли К"З представляє собою ОБ З або КМЗ; ВК! означає Неї, алкілНеї, арил або алкіларил, де усі Ф) п'ять останніх груп є необов'язково заміщеними та/або закінчуються одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, нітро, нижчого алкілу, гало(нижчого алкілу), ОБУ, ОС(ОВ", С(ОВУ, С(ФОНКУ, см сС(ОМв В", МАВ" З та ЗО2МА МВ 5; 2 представляє собою Н, галоген, ціано, нітро, ОКУ, ОС(ОВ' С(ОВК с с(ФовУ, с(ОМе ов", МеВ", 502МВ В», нижчий алкіл, Неї, алкілНеї арил або алкіларил, де усі п'ять їм останніх груп є необов'язково заміщеними та/або закінчуються одним або декількома замісниками, вибраними з

Зо галогену, ціано, нітро, нижчого алкілу, гало(нижчого алкілу), ОВ, ОС(ОВ", С(ОВУ, С(ФООВ9, С(ОМВ ОВ, -

Ме"?е "З та ЗО2МА 85; КЗ представляє собою Н, нижчий алкіл, алкілНеї або алкіларил, де три останні групи є необов'язково заміщеними та/або закінчуються одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, нітро, нижчого алкілу, гало(нижчого алкілу), ОБУ, ОС(ОВ", СОКУ, С(ФООвУ, С(ОМАОВ", МАВ та « 20 80оМА "В"; В? представляє собою Н, галоген, ціано, нітро, гало(нижчий алкіл), ОБ 5, Оос(ОВ', с(о0в, ту с ФО, с(СМАТОВ, МА? "З, МАО)", ВО, 5029? С(О)АЛ, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, ц нижчий алкініл, Неї, алкілНеї, арил, алкіларил, де останні сім груп є необов'язково заміщеними та/або "» закінчуються одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, нітро, нижчого алкілу, гало(нижчого алкілу), ОВУ, ОС(ОВ", С(ОВ8, С(О)ОВУ, С(О)МА ОВ", МАВ З та ВОМ ВИР; У представляє собою С або 5(0), причому один з КЗ та В" є відсутнім, коли У означає 5(0); А представляє собою нижчий ш- алкілен; 7 представляє собою ОК б галоген, Неї або арил, де останні дві групи є обидві необов'язково -І заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, нітро, нижчого алкілу, гало(нижчого с алкілу), ОВУ, ОС(ОВ", СОКУ сС(ФОВУ, С(ОМА'ОВ", Ме ВЗ та 50О2МЕ ВИ; во, во, в", 8, в, в,

КК та 120 незалежно означають Н або нижчий алкіл; Б/9 ії В"! незалежно означають Н або нижчий алкіл, де іме) остання група є необов'язково заміщеною та/або закінчується одним або декількома замісниками, вибраними з с галогену, ціано, нітро, нижчого алкілу, гало(нижчого алкілу), ОКУ, ОС(ОВ", С(ОВ8, С(Ф0)Ов9, С(ОМА ОВ,

МЕ"?В"З та 502МЕ "ВЗ або Неї або арил, що є необов'язково заміщені однією або декількома із згаданих останніх одинадцяти груп або один з 279 та ВЕ"! може бути нижчим алкокси, аміно або Неї, де останні дві групи є необов'язково заміщеними нижчим алкілом; В": і "З незалежно означають Н або нижчий алкіл або один з в':

Ф! або В'З може бути С(О)-нижчим алкілом або С(О)Неї, де Неї є необов'язково заміщеним нижчим алкілом; з КТЯ Її 875 незалежно означають Н або нижчий алкіл або Б"? і ВЗ, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце; В"? ії 277 незалежно означають Н або нижчий алкіл або один з К19 во та В" може бути Неї або арилом, де останні дві групи є обидві необов'язково заміщеними нижчим алкілом; Неї представляє собою необов'язково заміщену 4-12--ленну гетероциклічну групу, яка може бути ароматичною або неароматичною, яка може мати один або декілька подвійних зв'язків, яка може бути моно- або біциклічною і яка містить один або декілька гетероатомів, вибраних з М, 5 та О; або фармацевтично прийнятна сіль або сольват будь-якого з них. 65 У формулі (ІІ) РОЕМ інгібітор може містити групи галогену. Тут під терміном "гало" розуміють фтор, хлор, бром або йод.

У формулі (І) РОЕБ інгібітор може містити один або декілька алкільних, алкоксильних, алкенільних, алкіленільних та алкеніленільних груп, які можуть мати нерозгалужений або розгалужений ланцюг.

У формулі (І) переважною групою сполук для використання згідно з даним винаходом є група, в якій: Б! означає Н, метил або етил; 2 означає Н, С.-Сз алкіл, необов'язково заміщений ОН, або метокси; З означає

С.-Сз алкіл або аліл; В означає сульфонілпіперидино- або 4-М-(К79)-сульфонілпіперазин-1-ільну групу; В? означає Н, МЕ"ВЗ або СОМ "ВУ; "о означає Н, С.4-Саз алкіл, гідроксиСо-Св алкіл, СОМ", СМ або с(МнуМе 8; В і 28 кожний незалежно означає Н або метил.

У формулі (ІІ) іншою переважною групою сполук для використання згідно з даним винаходом є група, в якій: то В" означає С.-Со алкіл, необов'язково заміщений Неї; 2-(морфолін-4-іл)етил або бензил; К ? означає Со-Су алкіл; КЗ означає ОКО або МАРБЄ; КЗ означає С.-С. алкіл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з циклопропілу, циклобутилу, ОН, метокси, етокси, бензилокси, Ме, фенілу, фуран-З-ілу, піридин-2-ілу та піридин-З-ілу; циклобутил; 1-метилпіперидин-4-іл; тетрагідрофуран-З-іл або 75 тетрагідрофуран-4-іл; 25 ї 25 кожний незалежно є вибраним з Н та С.-Сь алкілу, необов'язково заміщеного циклопропілом або метокси, або, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну, піролідинільну або морфолінільну групу; В" і КЕ, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-10. діперазинільну групу, що є необов'язково заміщеною однією або двома метильними групами і необов'язково у формі її 4-М-оксиду; К 10 означає Н, С.-Сз алкіл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з ОН, МЕ5Вб, СОМ, фенілу, необов'язково заміщеного метокси, бензодіоксол-б-ілом та бензодіоксан-2-ілом; аліл; піридин-2-іл; піридин-4-іл або піримідин-2-іл; і Неї вибраним Кк! піридин-2-ілу; 1-оксидопіридин-2-ілу; б-метилпіридин-2-ілу; б-метоксипіридин-2-ілу; піридазин-3-ілу; піримідин-2-ілу та 1-метилімідазол-2-ілу. З цієї групи найбільша перевага надається тим ря сполукам, в яких В означає С.-Сь алкіл, необов'язково заміщений Не 2-(морфолін-4-іл)етил або бензил; 2 см означає Со-Су алкіл; ВЗ означає ОВУ; ВЗ означає С.-С, алкіл, необов'язково монозаміщений циклопропілом, о) циклобутилом, ОН, метокси, етокси, фенілом, фуран-З-ілом або піридин-2-ілом; циклобутил; тетрагідрофуран-З-іл або тетрагідропіран-4-іл; К'/ і КЗ, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-К"9-піперазинільну групу, необов'язково у формі її 4-М-оксиду; БК 79 означає С.і-Сз оалкіл, Ф) необов'язково монозаміщений ОН; і Неї є вибраним з піридин-2-ілу;ї 1-оксидопіридин-2-ілу; б-метилпіридин-2-ілу; б-метоксипіридин-2-ілу; піридазин-3-ілу; піримідин-2-ілу та 1-метилімідазол-2-ілу. сч

У формулі (ІІ) іншою переважною групою сполук для використання згідно з даним винаходом є група, в якій: со

В означає С.-Сь алкіл або С3-Св алкеніл, де згадані алкільна або алкенільна групи можуть мати розгалужений м або лінійний ланцюг або КЕ" означає Са-Св циклоалкіл або С/-Св циклоалкеніл і, коли К" означає С.--Са алкіл,

Зо згадана алкільна група є заміщеною; і коли КЕ" означає Су/-Св алкіл, Са-Св алкеніл, Сз-Св циклоалкіл або С/-Св - циклоалкеніл, згадана алкільна, алкенільна, циклоалкільна або циклоалкенільна група є необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з: гідрокси; С.-С, алкокси; С-С, циклоалкілу; фенілу, заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з С.-Сз алкілу, С--С. алкокси, С4-С/ « галоалкілу або С.-С. галоалкокси; галогену, СМ, МО» МНЕ", МНСОК"?, МНБЗОоВ"?, 85028", 50О2МНА, З 70 СО, СО, причому згадані галоалкільна та галоалкокси групи містять один або декілька атомів галогену; с Ме 88, СОМе ВЗ або МА'СОВ""; Не! групу, яка є М-зв'язаною 4-ч-ленною М-місткою гетероциклічною групою; ;» Неї? групу, яка є С-зв'язаною 5-членною гетероциклічною групою, що містить О, З або М гетероатом і необов'язково містить один або декілька гетероатомів, вибраних з М, О або 5; неїЗ групу, яка є С-зв'язаною б-членною гетероциклічною групою, що містить О або 5 гетероатом і необов'язково містить один або декілька -і гетероатомів, вибраних з 0, 5 або М, або Неї" групу, яка є С-зв'язаною б-членною гетероциклічною групою, що -1 містить три М гетероатоми; де К", К8, КК" і К72 є такими, як визначено тут раніше, або Б" означає Неї" групу, яка є С-зв'язаною 4- або 5--ленною гетероциклічною групою, що містить один гетероатом, вибраний з 5, О або о М; Неє" групу, яка є С-зв'язаною б-ч-ленною гетероциклічною групою, що містить один, два або три гетероатоми, ко 50 вибрані з З або О; Неї" групу, яка є С-зв'язаною б-членною гетероциклічною групою, що містить три М с гетероатоми; Неї" групу, яка є С-зв'язаною б-ч-ленною гетероциклічною групою, що містить один або два М гетероатоми і яка є заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з С.-С, алкілу, С--С,. алкокси,

СО", 8028", СОВ", МНЕ" або МНСОБК "2 і необов'язково включає ще один гетероатом, вибраний з 5, О або

М, де будь-яка із згаданих гетероциклічних груп Неї 1, Не, Неї або Ней є, в залежності від обставин, насиченою, частково ненасиченою або ароматичною, і де будь-яка із згаданих гетероциклічних груп є іФ) необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з С.-С, алкілу, Сз-С; алкенілу, С41-С/ ко) алкокси, галогену, СО2В!!, 5028"?, СОК" або МНЕ", де КЕ"! є таким, як визначено тут раніше, та/або де будь-яка із згаданих гетероциклічних груп є бензоконденсованою; або Б означає феніл, заміщений одним або 60 декількома замісниками, вибраними з СЕз, ОСЕ5, 50287 або СО", де ВК"? означає С.-Су; алкіл, який є необов'язково заміщений фенілом, С 4-Сі галоалкілом або С.-С;. галоалкокси, де згадані галоалкільна та галоалкокси групи містять один або декілька атомів галогену; К 2 означає С.-Св алкіл; ВЗ означає

Ов; ВЗ означає С.4-Се алкіл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з С 5-Св циклоалкілу, гідрокси, С.-С. алкокси, бензилокси, МЕР? фенілу, фуранілу, тетрагідрофуранілу або 65 піридинілу, де згадані С4і-Сев алкільна та С.і-С, алкокси групи можуть необов'язково закінчуватися галоалкільною групою, такою як СЕ 3; або КЗ означає Сз-Св циклоалкіл, 1-( С.-С, алкіл)піперидиніл, тетрагідрофураніл. або тетрагідропіраніл; Б" означає піперазин-1-ілсульфонільну групу, що має замісник К'О в «4-положенні піперазинільної групи, причому згадана піперазинільна група є необов'язково заміщеною однієї або двома С4-С/ алкільними групами і є необов'язково у формі її 4-М-оксиду; ВЕ? і ЗУ кожний незалежно є вибраним з Н і С4-С/ алкілу, необов'язково заміщеного С 3-С5 циклоалкілом або С.-С, алкокси, або, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну, піролідинільну, піперидинільну або морфолінільну групу; і

ВО означає Н; С.-С, алкіл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси,

МАВ, СОМеВ, фенілу, необов'язково заміщеного С.4-Су алкілом або С.4-Су алкокси; Са-Се алкеніл; Ней; за то умови, що, коли ЕК" означає С.-Сз алкіл, заміщений фенілом, то згадана фенільна група не є заміщеною С4-С/ алкоксигрупою; СМ; галогеном; СЕз; ОСЕ»з або С.-С. алкілом. Більша перевага в цій групі надається сполукам, в яких Б! означає С.і-Св алкіл, де згаданий алкіл може мати розгалужений або лінійний ланцюг, або

В" означає Са-Св циклоалкіл і коли КЕ" означає С.-Сз алкіл, згадана алкільна група є заміщеною; і коли В! 7/5 означає С/-Св алкіл або Сз-Се циклоалкіл, згадана алкільна або циклоалкільна група є необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з: гідрокси; С4-Со алкокси; Сз-Сь циклоалкілу; ме ве, Мме'сОовВ"! або СОК", де К/ ії КЗ кожний незалежно є вибраним з Н, С4-С;4 алкілу або СОУ, де КУ К'"! є такими, як визначено тут раніше; Не!" групи, яка є М-зв'язаною 4-членною М-місткою гетероциклічною групою; Неї З групи, яка є С-зв'язаною б-ч-ленною гетероциклічною групою, що містить О або З гетероатом і необов'язково містить один або декілька гетероатомів, вибраних з О, З або М, або Неї групи, яка є С-зв'язаною б-членною гетероциклічною групою, що містить три М гетероатоми; або БК" означає Неї? групу, яка є С-зв'язаною 4-членною гетероциклічною групою, що містить один гетероатом, вибраний з 5, О або М, або В! означає Неї" групу, яка є С-зв'язаною б-членною гетероциклічною групою, що містить один, два або три гетероатоми, вибрані сч в З З або О, де будь-яка із згаданих гетероциклічних груп Неї 1, Не, Нед? або Неї" є насиченою, частково ненасиченою або ароматичною і є необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з (8)

С.-Су; алкілу, С--Сі алкокси, -СО2В!!, -8028"?, -СОК" або МНЕ", де КК"! і "2 є такими, як визначено тут раніше та/або де будь-яка із згаданих гетероциклічних груп є бензоконденсованою; або БК! означає феніл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з: СЕз, -ОСЕз, -5028"?, -СОВ", -СО2В", де Ф 30" тав": є такими, як визначено тут раніше; В? означає С.-Св алкіл; В"? означає ОКУ; ВЗ означає метил, етил, сч н-пропіл, і-пропіл, н-бутил, втор-бутил, і-бутил або трет-бутилалкіл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з циклопропілу, циклобутилу, гідрокси, метокси, етокси, бензилокси, фенілу, бензилу, ме) фуран- З-ілу, тетрагідрофуран-2-ілметилу, тетрагідрофуран-3-ілметилу, піридин-2-ілу, піридин-З-ілу або МАЕ, ча де КЗ ї К9 кожний незалежно є вибраним з Н та С.-С» алкілу; К7 означає піперазин-1-ілсульфонільну групу, що м має замісник Б'9 в 4-положенні піперазинільної групи, де згадана піперазинільна група є необов'язково заміщеною однією або двома С.-С.; алкільними групами і є необов'язково у формі її 4-М-оксиду; і В 9 означає Н,

С.-Сз алкіл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, МАО. СОМ, « де КЗ ії 29 кожний незалежно є вибраним з Н, С.-Су алкілу та Сз алкенілу.

У формулі (ІІ) іншою групою переважних сполук для використання згідно з представленим винаходом є - с сполуки, в яких: КЕ! представляє собою Н, нижчий алкіл, Неї, алкілНеї, або алкіларил (де останні чотири групи "з є усі необов'язково заміщеними та/або закінчуються одним або декількома замісниками, вибраними з ціано, " нижчого алкілу, ОБУ, С(О)ОВЗ або МАВ"); в? означає Н, галоген, нижчий алкіл, Неї або арил (де останні три є усі необов'язково заміщеними та/або закінчуються одним або декількома замісниками, як визначено тут раніше, і переважно МЕ'?В'"З або 502МВ'ЯВ5); ВЗ означає С.-С, алкіл або С3-С. циклоалкіл, які є це. необов'язково заміщеними та/або закінчуються одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, -І нітро, нижчого алкілу, гало(нижчого алкілу), ОКУ, ОС(О)В", сС(ОК8, сС(0О0ОКУ, С(СОМА'ОВ", Мел?! та с О.М"); В" означає галоген, ціано, нітро, С(О)КУ, сС(0О)ОВУ, с(ОМАЛВ", МАВ, Міо, му Ме ТвуУ(о)В 7, 8Ов8, 802879, С(О)А7, нижчий алкіл, нижчий алкініл, Неї або арил, де останні три групи є усі необов'язково заміщеними та/або закінчуються одним або декількома замісниками, такими як визначено тут (Че) раніше; і де МУ, А, 7, ВОК", 2, ВЗ я, Во, Вб Кт, Во, во в, 8, в ВВ, В" | Неї є такими як визначено тут раніше. Більша перевага в цій останній групі надається сполукам, в яких В означає необов'язково заміщений нижчий алкіл, більш переважно нижчий алкіл, нижчий алкіл, що закінчується нижчим алкокси, нижчий алкіл, що закінчується МВ 223, або нижчий алкіл, що закінчується М-морфоліногрупою. Альтернативно, В! може означати

ГФ) 4-піперидинільну або 3-азетидинільну групу, необов'язково заміщену на атомі азоту піперидинільної групи з нижчим алкілом або С(0О)ОКУ. В таких найбільш переважних сполуках в цій групі К2 означає СІМ ОВ,

Ме 283, нижчий алкіл, що необов'язково переривається одним або декількома атомами О, 5 або М і який во необов'язково заміщений на М-атомі нижчим алкілом або ацилом, або необов'язково заміщений арил або Неї.

Більш переважно, коли В? означає перерваний нижчий алкіл, де атомами, що переривають алкільний ланцюг, є один або декілька атомів О та алкілованих нижчим алкілом-М, і коли В2 означає арил, він являє собою необов'язково заміщений феніл або піридил. Особливо переважними сполуками з цієї групи є сполуки, в яких 2 означає СІМ ОВ", Ме в З, С.-Су алкіл, що необов'язково переривається О або М, і який необов'язково 65 заміщений на М нижчим алкілом, необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений піридин-2-іл, піридин-З-іл, піримідин-5-іл, піразин-2-іл, піразол-4-іл, оксадіазол-2-іл, фуран-2-іл, фуран-з-іл,

тетрагідрофуран-2-іл та імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл. В цій найбільш переважній групі сполук КЕ? може означати нижчий алкіл або циклоалкіл. Також, Х переважно означає 0. Такі додаткові і більш переважні сполуки мають

ВУ, що означає галоген, нижчий алкіл, нижчий алкініл, необов'язково заміщений Неї, необов'язково заміщений арил, СОКУ, С(ОА7, СІОЮОЮВУ, СОМ ОВ", МЕ? З або МЕ 9Ж(О)817, Більш переважними значеннями ВК" є

С(ОВ8 (наприклад, ацетил), галоген (наприклад, йод), 502279 (де КЕ" означає нижчий алкіл) і СОМ ОВ! (наприклад, де КО і К"! незалежно означають Н і нижчий алкіл та/або один з КО і Кк"! означає нижчий алкокси) або МНВ, де В означає Н, 50оСНаз або С(О)Неї. Іншими переважними сполуками є сполуки, в яких В" означає 70 йод, нижчий алкіл, нижчий алкініл (де останні дві групи є заміщеними та/або закінчуються С(О)ОВ З (де В? означає Н або С.-Св алкіл)), НУМО", МІК) 77», необов'язково заміщений Неї або МЕ ВЗ (де В"? і З разом означають Сз-Св алкілен, що переривазться О або М-5(0)»-(необов'язково заміщений арил)).

Більш переважними РОЕМ інгібіторами для використання в даному винаході, особливо з альфа-2-дельта лігандом, вибраним з габапентину, прегабаліну та (19,Зо,бо)(3З-амінометилбіцикло|3.2.0)гепт-З-ил)оцтової 7/5 Кислоти та їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, є інгібітори, вибрані з групи, що включає: 5-(2-етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл|-1-метил-З-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|піри мідин-7-он (силденафіл); (вк, 12ак)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4-метилендіоксифеніл)піразино-(2",1":6,1|піридоїЗ,4-в|індол-1,4-д іон (тадалафіл, ІС-351, Сіа|івФ); 2-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-іл-1-сульфоніл)феніл|-5-метил-7-пропіл-ЗН-імідазої5,1-41,2,Агриазин-4- он (варденафіл); 5-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл|-3-етил-2-(2-метоксиетил/)|-2,6-дигідро-7Н-піразол 9|І4,3-4|Іпіримідин-7-он; с 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7 Н-піразолої|4,3-4|піримідин- о 7-он; і 1-і6-етокси-5-|З-етил-б,7-дигідро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразолої|4,3-4|-піримідин-5-іл|-3-піридилсул ьфоніл)-4-етилпіперазин; та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати.

Особлива перевага серед РОЕМ інгібіторів, зокрема в поєднанні з альфа-2-дельта лігандом, вибраним з/д) зо габапентину, прегабаліну та /(15,Зо,бо)(З-амінометилбіцикло|3.2.О|гепт-З-ил)оцтової кислоти та їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, надається сч 5-(2-етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл|-1-метокси-3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|піримі со дин-7-ону (силденафілу) та їх фармацевтично прийнятним солям та сольватам. Перевага серед солей надається цитрату силденафілу. -

В альтернативному або подальшому аспекті даний винахід стосується комбінації, особливо, синергічної ч- комбінації, яка містить габапентин та РОЄЕМ інгібітор, вибраний з силденафілу, 1-і6-етокси-5-|З-етил-б,7-дипдро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразолої|4,3-4|піримідин-5-іл|-3-піридилсульфоніл 1-4-етилпіперазину, « 5-(5-ацетил-2-бутокси-3З-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-он

У, варденафілу або тадалафілу, або їх фрармацевтично прийнятних солей або сольватів. Особливо переважна /--д с комбінація містить габапентин та силденафіл або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати. ц В альтернативному або подальшому аспекті даний винахід стосується комбінації, особливо, синергічної "» комбінації, яка містить прегабалін та РОЄЕМ інгібітор, вибраний з силденафілу, 1-і6-етокси-5-|ІЗ-етил-б,7-дигідро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-іл|-3-піридилсульфоні л)-4-етилпіперазину, -І 5-(5-ацетил-2-бутокси-3З-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-он у, варденафілу або тадалафілу. Особливо переважна комбінація містить прегабалін та силденафіл. - Ще одним подальшим або альтернативним аспектом даного винаходу є комбінація, особливо, синергічна о комбінація, яка містить ((1К,5К,6К)-6-(амінометил)біцикло|3.2.Ф|гепт-6-ил|оцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват та РОЕМ інгібітор. Відповідно, винахід охоплює комбінацію, яка містить о І 1К,5К,65)-6-(амінометил)біцикло|3.2.О|гепт-б-ил|оцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль або (Че) сольват та РОЕМ інгібітор, вибраний з силденафілу, 1-і6-етокси-5-|ІЗ-етил-б,7-дигідро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-іл|-3-піридилсульфоні л)-4-етилпіперазину, 5ьф 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-он у, варденафілу або тадалафілу або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, перевага надається о силденафілу або його фармацевтично прийнятній солі або сольвату. ко Відповідно, винахід охоплює комбінацію, яка містить (1 о,Зао,бо)(3-амінометилбіцикло|3.2.Ф)гепт-3З-ил)оцтову кислоту або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват та РОЕМ інгібітор, вибраний з силденафілу, 60 /1--6-етокси-5-|З-етил-б,7-дигідро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-іл|-3-піридилсульфоні л)-4-етилпіперазину, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3З-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-он у, варденафілу або тадалафілу або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, перевага надається силденафілу або його фармацевтично прийнятній солі або сольвату. 65 В подальшому переважному аспекті даного винаходу комбінація є вибраною з: габапентину та силденафілу;

габапентину та варденафілу; габапентину та тадалафілу; габапентину та 1-і6-етокси-5-|ІЗ-етил-б,7-дигідро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-іл|-3-піридилсульфоні л)-4-етилпіперазину; габапентину та 5-(5-ацетил-2-бутокси-3З-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-ону; прегабаліну та силденафілу; прегабаліну та варденафілу; прегабаліну та тадалафілу; 70 прегабаліну та 1-і6-етокси-5-|ІЗ-етил-б,7-дигідро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-іл|-3-піридилсульфоні ли-етилпіперазину; прегабаліну та 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-піридиніл)-З-етил-2-(1 -етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-ону; (1К,5К,65)-6-(амінометил)біцикло|3.2.Ф|гепт-6-ил|оцтової кислоти та силденафілу;

І К,5Н,63)-6-(амінометил)біцикло!|3.2.О|гепт-6-ил|оцтової кислоти та варденафілу;

І К,5Н,63)-6-(амінометил)біцикло!|3.2.О|гепт-6-ил|оцтової кислоти та тадалафілу;

І 1К,5Н,63)-6-(амінометил)біцикло!|3.2.О|гепт-6-ил|оцтової кислоти та 5-(5-ацетил-2-бутокси-3З-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-ону. (То,За,бо)(3-амінометилбіцикло!/3.2.Ф|гепт-З-ил)оцтової кислоти та силденафілу; (То,Зо,бо)(3-амінометилбіцикло!/3.2.Ф|гепт-З-ил)оцтової кислоти та варденафілу; с (То,Зо,бо)(3-амінометилбіцикло!/3.2.Ф|гепт-З-ил)оцтової кислоти та тадалафілу; (То,Зо,бо)(3-амінометилбіцикло!/3.2.О|гепт-З-ил)оцтової кислоти та о 1-і6-етокси-5-|ІЗ-етил-б,7-дигідро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-іл|-3-піридилсульфоні л)-4-етилпіперазину; та (То,Зо,бо)(3-амінометилбіцикло!/3.2.О|гепт-З-ил)оцтової кислоти та Ф 5--5-ацетил-2-бутокси-3-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-ону; сч (35,45)-(1-амінометил-3,4-диметилциклопентил)оцтової кислоти та силденафілу; (35,45)-(1-амінометил-3,4-диметилциклопентил)оцтової кислоти та варденафілу; со (35,45)-(1-амінометил-3,4-диметилциклопентил)оцтової кислоти та тадалафілу; їч- (35,45)-(1-амінометил-3,4-диметилциклопентил)оцтової кислоти та 1-і6-етокси-5-І(З-етил-б,7-дигідро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-іл|І-3-піридилсульфоні і - л)-4-етилпіперазину, (35,45)-(1-амінометил-3,4-диметилциклопентил)оцтової кислоти та 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразоло|4,З-піримідин-7-ону, « або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів.

Комбінація згідно з даним винаходом у формі одиничної дози є придатною для призначення будь-якому - с ссавцеві, переважно людині. Вона може призначатись один раз (о.д.), два рази (д.д.) або три рази (т.д.) на в добу, придатним чином, д.д. або т.д., більш придатним є д.д, найбільш придатним о.д.. Таким чином, в ни подальшому аспекті даний винахід стосується способу куративного, профілактичного або паліативного лікування болю у ссавця, який полягає в прийомі ефективної, особливо синергічної, комбінації альфа-2-дельта ліганда та РОБЕМ інгібітора один раз, два рази або три рази, придатним чином, два рази або три рази, більш придатно, два -і рази, найбільш придатно, один раз на добу. - Визначення синергічної взаємодії між одним або декількома компонентами, оптимальний інтервал дії та абсолютні інтервали доз кожного компоненту для виявлення дії можуть бути певним чином визначені шляхом о введення компонентів в різних інтервалах ваг./ваг. співвідношення та доз пацієнтам, що мають потребу в такому з 50 лікуванні. Для людей складність та ціна проведення клінічних досліджень на пацієнтах представляється непрактичною для використання цієї форми аналізу як первинної моделі синергізму. Однак, спостереження

Ме, синергізму на одних видах може дати можливість передбачити існування ефекту на інших видах та тваринних моделях, як описано в даній заявці, для вимірювання синергічного ефекту, а результати таких досліджень можуть також використовуватися для прогнозування інтервалу співвідношень ефективної дози та концентрації в плазмі та абсолютних доз та концентрацій в плазмі, необхідних для інших видів, шляхом застосування

Ге! фармакокінетичних/фармакодинамічних методів. Встановлена кореляція між тваринними моделями та ефектами, що спостерігаються у людей, припускається, що синергізм у тварин найкраще демонструється з де використанням вимірювань статичної та динамічної алодинії у гризунів, що піддавалися хірургічній (наприклад, хронічне пошкодження, пов'язане зі стискуванням) або хімічній (наприклад, стрептозоцин) процедурам, щоб 60 викликати алодинію. Внаслідок ефекту плато в таких моделях, їх значення найкраще оцінюється на основі синергічної дії, що у пацієнтів з невропатичним болем буде здійснюватися з перевагами, пов'язаними зі зменшенням дози. Інші моделі, в яких існуючі агенти, використовувані для лікування невропатичного болю, дають лише часткову відповідь, є більш придатними для прогнозування можливих комбінацій, що діють синергічно, для одержання підвищеної максимальної ефективності при максимально допустимих дозах двох б5 компонентів.

Таким чином, подальший асект винаходу стосується синергічної комбінації для призначення людині, яка містить альфа-2-дельта ліганд та РОЕМ інгібітор або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати в ваг./ваг. інтервалі комбінацій, який відповідає абсолютним інтервалам, що спостерігаються на моделі тварини, відмінної від людини, переважно на моделі щурів, що спочатку використовувалась для встановлення синергічної взаємодії. Відповідно, інтервал співвідношення для людей відповідає інтервалу, отриманному для тварин, вибраному поміж 1:50 до 50:1ваг.ч., 1:50 до 20:11, 1:50 до 10:11, 1:50 до 1:11, 1:20 до 5011, 1:20 до 20:1, 1:20 до 10:1, 1:20 до 1:1, 1:10 до 50:1, 1:10 до 20:1, 1:10 до 10:1, 1:10 до 1:1, 1:11 до 50:11, 1:11 до 20:11 та 1:1 до 10:1. Більш придатно, інтервал для людини відповідає інтервалу синергічної дії, отриманому для тварин, від 1: 10 до 20:1ваг.ч. Переважно, інтервал для людини відповідає інтервалу, отриманому для тварин, приблизно від 70 1:11 до 10:1ваг.ч. Для габапентину та силденафілу інтервал для людини відповідає інтервалу синергічної дози, отриманому для тварин, переважно, для щурів, приблизно від 1:1 до 10:1ваг.ч.

Для людей може використовуватися декілька експериментальних моделей болю у людини для демонстрації того, що агенти з доведеним на тваринах синергізмом також мають вплив і на людину, що є порівняним з таким синергізмом. Приклади людських моделей, що можуть бути придатними для таких цілей, включають модель 7/5 температурного впливу/капсаїцину |Ребфегзеп, К.І. та Ком/роїШат, М.С. (1999) МецйгоКерогі 10, 1511-1516), одноразову капсаїцинову модель |Апдегзеп, ОЇ, Реївру, 5., МісоЇаіїзеп, !, Віегтіпо, Р., двевзп, 7.5. та

Агепаї-Мівеізеп, ЇЇ. (1996) Раїп 66, 51-62), у тому числі використання повторюваної капсаіїцинової травми

ГМУїчщіпо, М., Змевзвоп, Р., АгепаїМієівеп, |. і депзеп, Т. 5. (2000) Ботайвзепвзогу Моїог Кев. 17, 5-12), а також сумацію або реакцію нервового збудження |Сигайіо, М. та ін. (2000) Апевзіпезіоїоду 93,1517-15301. Із го застосуванням цих моделей суб'єктивна оцінка інтенсивності болю або ділянок гіперальгезії може використовуватися як гранична точка, або більш об'єктивні граничні точки, що базуються на електрофізіологічних способах та технологіях створення зображення (такі, як зображення на основі функціонального магнітного резонансу) (Вогппома, К., Оцапіе, М., СіІаиспе, М., Вготт, В., ММейШег, С. 5 Виспнеї, С. (2002) Вгаіїп 125, 1326-1336). Усі такі моделі потребують об'єктивної перевірки перед тим, як може бути сч зроблений висновок, що вони забезпечують підтвердження у людини синергічної дії комбінації, що о спостерігалася при дослідженні тварин.

Згідно з винаходом для людей придатний інтервал співвідношень альфа-2-дельта ліганд: РОЕМ інгібітор є вибраними поміж 1: 50 до 50:1ваг.ч., 1: 50 до 20:1, 1:50 до 10:1, 1:50 до 1:11, 1:20 до 50:11, 1:20 до 2071, 1:20 до 10:1, 1:20 до 1:1, 1:10 до 50:1, 1:10 до 20:11, 1:10 до 10:1, 1:10 до 1:1, 1:11 до 50:1, 1:11 до 201 та Ге! зо 1:11 до 10:11, більш придатно 1:10 до 20:11, переважно, від 1:11 до 10:11. Для комбінації габапентину та силденафілу винахід пропонує придатну дозу в інтервалі співвідношень від 1:10 до 10:1ваг./ваг, більш придатно с від 1: 5 до 5:1, відповідно. с

Оптимальні дози для синергічного ефекту можуть бути визначені згідно з опублікованими методиками на тваринних моделях. Однак, для людини (навіть на експериментальних моделях болю) вартість досліджень для -

Зз5 визначення взаємозв'язку вплив-відповідь при всіх терапевтично релевантних дозах кожного компоненту в ча комбінаціях може бути дуже високою. Може бути необхідним, принаймні на початковій стадії, встановити, чи можуть спостерігатися ефекти, що узгоджуються з синергізмом при дозах, які були екстрапольовані з доз, що дають оптимальний синергічний ефект у тварин. При перерахунку доз від тварини до людини, необхідно приймати до уваги такі фактори, як показник вага тіла/площа поверхні тіла, відносне поглинання, розподілення, « метаболізм та виведення кожного компоненту та відносне зв'язування протеїну плазми, з цих причин оптимальне ств) с дозове співвідношення, спрогнозоване для людини (і також для хворих) навряд чи буде таким же самим, як дозове співвідношення, яке, як було показано, є оптимальним для тварин. Однак, взаємозв'язок між цими двома ;» параметрами може бути зрозумілий і розрахований фахівцем в галузі фармакокінетики ліків у тварин та людей.

Важливим у встановленні зв'язку між ефектами у тварини та людини є концентрації в плазмі, отримані для

Кожного компоненту, використовуваного в дослідженнях на тваринах, оскільки вони пов'язані з концентрацією в -І плазмі кожного компоненту, що, як очікується, повинно забезпечувати ефективність у людини.

Фармакокінетичне/фармакодінамічне моделювання (включаючи методи, такі як ізоболограми, показник взаємодії

Ш- та моделювання поверхні відповіді) та імітування можуть допомогти прогнозувати синергічне співвідношення доз оо для людини, особливо в тих випадках, коли один або обидва з цих компонентів вже вивчались на людях.

Важливо встановити, чи виникає будь який доведений синергізм, що спостерігається у тварин або людей, ю завдяки виключно фармакокінечним взаємодіям. Наприклад, інгібування метаболізму однієї сполуки іншою може

Ге) дати невірну уяву про фармакодинамічний синергізм. При вивченні на тваринах габапентину та силденафілу були взяті повторні зразки крові і було показано, що у відповідності до відомих фармакокінетичних властивостей агентів, немає доказів будь-якої фармакокінетичної взаємодії, коли сполуки вводяться в дозах, що дв Викликають синергічні взаємодії по відношенню до болю. Це доводить, що синергізм стосовно болю є фармакодинамічним, що відбувається внаслідок взаємодії кожного з цих агентів з його відповідним рецептором

Ф) та/або ферментом-мішенню. ка Таким чином, згідно з подальшим аспектом представлений винахід стосується синергічної комбінації для введення людям, яка містить альфа-2-дельта ліганд та РОЕМ інгібітор або їх фармацевтично прийнятні солі або бо больвати, де інтервал доз кожного компоненту відповідає абсолютним синергічним інтервалам, що спостерігаються на тваринних моделях, переважно на моделі щурів, яка головним чином використовується для встановлення синергічної взаємодії. Відповідно, дозовий інтервал альфа-2-дельта ліганда у людей відповідає дозовому інтервалу 1-20мг/кг, більш придатно 1-1Омг/кг, у щурів, а відповідний дозовий інтервал для РОЕМ інгібітора складає 0,1-10мг/кг, більш придатно 0,1-їмг/кг. Для габапентину та силденафілу дозовий інтервал б5 для людей відповідно співпадає з синергічним інтервалом 1-Юмг/кг габапентину та 0,1-їмг/кг силденафілу у щурів.

Відповідно, доза альфа-2-дельта ліганда для використання у людей знаходиться в інтервалі, вибраному з 1-1200Омг, 1-50Омг, 1-10Омг, 1-Б5Омг, 1-25мг, 500-1200мг, 100-120Омг, 100-Б50Омг, 50-120Омг, 50-500мг або 50-100мг, краще 50-10Омг, двічі на добу або тричі на добу, краще тричі на добу, а доза РОЕМ інгібітора

Знаходиться в інтервалі, вибраному з 1-200мг, 1-100мг, 1-50мг, 1-25мг, 10-100мг, 10-5О0мг або 10-25мг, краще 10-10Омг, двічі на добу або тричі на добу, краще тричі на добу. Для габапентину та силденафілу придатними інтервалами доз є 50-600мг: 10-10Омг тричі на добу.

Фахівцю буде зрозумілим, що інтервал концентрацій в плазмі комбінацій альфа-2-дельта ліганда та РОЕМ інгібітора згідно з даним винаходом потребує забезпечення терапевтичного ефекту в залежності від об'єкту, 7/0 який потребує лікування, та використовуваних компонентів. Наприклад, для габапентину та силденафілу у щурів значення Саух габапентину знаходяться в інтервалі від О0,52Омкг/мл до 10,5мкг/мл, а значення Сулаух сИилденафілу знаходяться в інтервалі від О,02мкг/мл до 2,1мкг/мл.

Є можливим, використовуючи стандартні ФК/ФД та алометричні методи, екстраполювати значення концентрацій в плазмі, що спостерігаються на тваринних моделях, прогнозувати значення для різних об'єктів, 7/5 Зокрема, для людей. Таким чином, подальшим аспектом представленого винаходу є синергічна комбінація для призначення людям, яка містить альфа-2-дельта ліганд та РОЕМ інгібітор, причому інтервал концентрацій в плазмі кожного компоненту відповідає абсолютним інтервалам, що спостерігаються на тваринних моделях, переважно, на моделі щурів, яка головним чином використовується для встановлення синергічної взаємодії.

Відповідно, інтервал концентрацій в плазмі крові у людини вілповідає інтервалу 0,05мкг/мл до 10,5мкг/мл для альфа-2-дельта ліганда та О0,005мкг/мл до 2,1мкг/мл для РОЕМ інгібітора на моделі щурів. Для габапентину та силденафілу інтервал концентрацій в плазмі крові у людини вілповідає інтервалу 0,05мкг/мл до 10,5мкг/мл для габапентину та 0,005мкг/мл до 2,1мкг/мл для силденафілу на моделі щурів. Оскільки властивості зв'язувати білки є подібними у щурів та у людей для обох сполук, наведені вище інтервали концентрацій в плазмі є придатними для людей. с

Таким чином, в альтернативному аспекті даний винахід стосується синергічної комбінації, як містить альфа-2-дельта ліганд та РОЕМ інгібітор, або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де інтервал і) концентрацій в плазмі для компонентів включає значення С дах ДО 20мкг/мл для альфа-2-дельта ліганда та до 4мкг/мл для РОЕМ інгібітора, більш придатно О,5мкг/мл до 1Омкг/мл та 0,02мкг/мл до 2,1мкг/мл, переважно

О,Оо5мкг/мл до 20мкг/мл та О0,005мкг/мл до 4мкг/мл, відповідно. Ге! зо Особливо переважні комбінації винаходу включають такі, в яких кожна перемінна величина комбінації є вибраною з відповідних параметрів для кожної перемінної. Ще більш переважні комбінації винаходу включають с такі, в яких кожна перемінна величина комбінації є вибраною з більш придатних, найбільш придатних, с переважних або більш переважних параметрів для кожної перемінної.

Фіг.1. Вплив (а) габапентину та (б) силденафілу на підтримання ССІі-індукованої статичної алодинії. Базову ї- лінію (ВІ) для порогів відсмикування лапи на голковий стимул (РМУТ) згідно з моп Егеу визначали у ССіІ-тварин ї- перед введенням лікарського засобу. РУУТ повторно перевіряли через 4 години після введення лікарського засобу. Результати виражали як середню силу (г), яка необхідна для індукції відсмикування лапи (вертикальні смуги представляють перший та третій квартилі). "Р«0,05иР«О0,01иР«О0,005 в значній мірі є відмінними (Мапп

Мупііпеу Ш аналіз) від таких для групи, обробленої носієм, у кожній точці часу. «

Фіг2. Вплив (а) габапентину та (Б) силденафілу на підтримання ССІі-індукованої динамічної алодинії. з с Базову лінію (ВІ) затримки відсмикування лапи (РУ/І) на стимул бавовняного тампона визначали для правої задньої лапи після введення лікарського засобу. Значення РУУЇ повторно визначали через 4 години. Результати ;» виражали як середнє значення РМ. вертикальних смуг, представлене -ЗЕМ'Р«0,05, и Ре«О0,01, при цьому вони були в значній мірі відмінними (АМОМА, після чого здійснювали і-аналіз Даннетта) від таких для групи, обробленої носієм, у кожній точці часу. -і Фіг.3. Вплив співвідношення фіксованих доз габапентину та силденафілу на підтримання ССІ-індукованої статичної алодинії. Усі дані виражали у точці часу 2 години після введення лікарського засобу. Дані стосовно - відповіді на дозу для габапентину та силденафілу, узятих окремо, брали з Фіг.2. Співвідношення фіксованих доз

Ге) комбінацій габапентину та силденафілу складали (а) 1:10(Б) 1:1(с) 10:1(4)2011. Результати виражали як середню силу (г), що необхідна для індукції відсмикування лапи (вертикальні смуги представляють перший та третій де квартилі).

Ге) Фіг4. Вплив співвідношення фіксованих доз габапентину та силденафілу на підтримання ССІ-індукованої динамічної алодинії. Усі дані виражали у точці часу 2 години після введення лікарського засобу. Дані стосовно відповіді на дозу для габапентину та силденафілу, узятих окремо, брали з Фіг.2. Співвідношення фіксованих доз Комбінацій габапентину та силденафілу складали (а) 1:10(5)1:1(с)10:1(4)20и1. Результати виражали як середнє значення РУУЇ вертикальних смуг, представлене -ЗЕМ'Р«0,05, Р«О,01, при цьому вони були в значній мірі

Ф, відмінними (АМОМА, після чого здійснювали (-аналіз Даннетта) від таких для групи, обробленої носієм, у кожній ко точці часу.

Сполуки представленої комбінації згідно з винаходом можуть існувати в несольватованих формах, а також в 60 сольватованих формах, включаючи гідратовані форми. Загалом, сольватовані форми, у тому числі гідратовані форми, які можуть бути заміщені ізотопами (наприклад, ОО 20, аб-ацетон, а6-0ОМ5О), є еквівалентними несольватованим формам і входять в об'єм даного винаходу.

Певні сполуки даного винаходу мають один або декілька хіральних центрів і кожний центр може існувати в К або 5 конфігурації. Представлений винахід охоплює усі енантіомерні та епімерні форми, а також їх відповідні 65 суміші. Розділення діастереоізомерів або цис- та транс-ізомерів може бути здійснено звичайними способами, наприклад, фракційною кристалізацією, хроматографією або за допомогою ВЕРХ стереоізомерної суміші сполуки даного винаходу або придатної солі або її похідного.

Ряд альфа-2-дельта лігандів даного винаходу є амінокислотами. Оскільки амінокислоти є амфотерними за природою, фармакологічно сумісними солями можуть бути солі відповідних нетоксичних неорганічних або

Органічних кислот або основ. Придатними кислотно-адитивними солями є ацетатні, аспартатні, бензоатні, бесилатні, бікарбонат/карбонатні, бісульфатні, камсилатні, цитратні, едизилатні, езилатні, фумаратні, глуцептатні, глюконатні, глюкуронатні, хібензатні, гідрохлорид/хлоридні, гідробромід/бромідні, гідройодид/йодидні, гідрофосфатні, ізотіонатні, О- та І-лактатні, малатні, малеатні, малонатні, мезилатні, метилсульфатні, 2-напсилатні, нікотинатні, нітратні, оротатні, пальмоатні, фосфатні, сахаратні, стеаратні, 7/0 букцинатсульфатні, О- та І-тартратні і тозилатні солі. Придатні основні солі утворюються з основ, що утворюють нетоксичні солі, і прикладами є натрієві, калієві, алюмінієві, кальцієві, магнієві, цинкові, холінові, діоламінові, оламінові, аргінінові, гліцинові, трометамінові, бензатинові, лізинові, меглумінові та діетиламінові солі. Також можуть бути одержані солі с іонами четвертинного амонію, наприклад, з іоном тетраметиламонію. Сполуки даного винаходу також можуть бути утворені у вигляді цвіттер-іонів. Крім того, оскільки ряд РОЕМ інгібіторів представленого винаходу є амінами і ряд альфа-2-дельта лігандів мають кислотні функціональні груп, подальшим аспектом даного винаходу є солева форма, яка містить 2 компоненти, особливо в комбінації 1:11, придатною комбінованою солевою формою є сіль, утворена комбінацією 1:11 габапентину та силденафілу.

Придатною сіллю амінокислотних сполук даного винаходу є гідрохлоридна сіль. Для огляду придатних солей

Їдив. еїапі і МУептшй, НапдроокК ої РНаптасешіса! айв: Ргорегієвз, Зеїесіоп, апа Ове (Довідник з фармацевтичних солей: властивості, вибір та застосування), УМІеу-МСН, УУеіппеїт, Септапу (200231.

Також в об'єм даного винаходу входять клатрати, комплекси включення типу лікарська речовина-"хазяїн", в яких, на відміну від вищезгаданих сольватів, лікарська речовина та "хазяїн" присутні не в стехіометричній кількості. Для огляду таких комплексів |див. 9. Рпагт. зсі, 64 (8), 1269-1288, Наїпебііап (серпень, 1975)|. сч

В подальшому усі посилання на сполуки винаходу включають посилання на їх солі та сольвати і клатрати о сполук винаходу та їх солі.

Також включеними в об'єм винаходу є поліморфні форми сполук згідно з винаходом.

В об'єм даного винаходу також включені проліки вищезгаданих сполук винаходу. Хімічно модифікована лікарська речовина або проліки повинна мати різний фармакокінетичний профіль по відношенню до вихідної Ге! зо сполуки, що дозволяє легше здійснювати абсорбцію через епітелій слизових оболонок, кращу здатність до утворення солі та/або розчинність, покращену системну стабільність (наприклад, для підвищення напівжиття в с плазмі). Такими хімічними модифікаціями можуть бути с (1) Естерні або амідні похідні, які можуть бути розщепленими, наприклад, естеразами або ліпазами. У випадку естерних похідних естер утворюється із залишку карбонової кислоти молекули лікарської речовини ї- відомими способами. У випадку амідних похідних амід може утворюватися із залишку карбонової кислоти або ї- амінного залишку молекули лікарської речовини відомими способами. (2) Пептиди, які можуть розпізнаватися специфічними або неспецифічними протеїназами. Пептид може сполучатися з молекулою лікарського засобу через утворення амідного зв'язку з амінним залишком або залишком карбонової кислоти молекули лікарської речовини відомими способами. « (3) Похідні, що накопичуються в місці дії шляхом мембранної селекції пролікарської форми або з с модифікованої пролікарської форми. (4) Будь-які комбінації 1-3. ;» Аміноацил-гліколевий та молочний естери відомі як проліки амінокислот |МУегтицй С.б., Спетівігу апа

Іпдивігу (Хімія та промисловість), 1980: 433-435). Карбонільна група амінокислот може бути естерифікована

Відомими способами. Проліки та "м'які" ліки відомі в даній галузі (|Раїютіпо Е., Огиде ої Ше Ешіиге (Ліки -І майбутнього), 1990; 15 (4): 361-368). Два останні цитування включені в заявку як посилання.

Комбінація згідно з даним винаходом є корисною при загальному лікуванні болю, особливо, невропатичного

Ш- болю. Фізіологічний біль є важливим механізмом захисту, призначеним попереджувати про небезпеку від 2) потенційно пошкоджуючих стимулів із зовнішнього середовища. Система діє через специфічну сукупність 5р первинних сенсорних нейронів і активується виключно шкідливими сигналами через механізми периферійної ю трансдукції (МШап 1999 Ргод. Меийгобіо. 57: 1-164 для інтегративного огляду). Такі сенсорні волокна відомі

Ге як ноціцептори і характеризуються аксонами маленького діаметру з невеликими швидкостями провідності.

Ноціцептори кодують інтенсивність, тривалість та якість шкідливих сигналів і завдяки їх топографічній проекції на спинний мозок, визначають стимул. Ноціцептори знайдені на ноціцептивних нервових волокнах, ов беред яких є два основних типи: А-дельта волокна (мієлінізовані) та С-волокна (немієлінізовані). Активність, що генерується ноціцептором на вході передається після комплексної обробки в дорсальні роги, в кожен (Ф, безпосередньо або через трансляційні ядра стовбуру мозку на вентро базальний таламус і потім на кору, де ка генерується відчуття болю.

Інтенсивний гострий біль та хронічний біль можуть включати ті ж самі провідні шляхи, керовані бо патофізіологічними процесами, та по суті припиняти захисні механізми та натомість сприяти виснажливим симтомам, асоційованим із станами багатьох хвороб. Біль є ознакою багатьох травм і хвороб. Коли зустрічається суттєве ушкодження тканин тіла внаслідок хвороби або травми, характеристики ноціцепторної активації змінюються. Існує сенсибілізація в периферичній, локальній - біля місця ушкодження і центральній області, де ноціцептори припиняють дію. Це призводить до гіперчутливості в місці ушкодження і в навколишніх тканинах. 65 При гострому болю ці механізми можуть бути корисними і дозволяють відбуватися репаративним процесам і гіперчутливість повертається до нормальної, як тільки ушкодження загоюється. Однак, при багатьох хронічних больових станах, гіперчутливість триває значно довше процесів загоєння і зазвичай зберігається внаслідок ушкодження нервової системи. Це ушкодження часто призводить до недостатньої адаптації аферентних волокон

ЇМусой 8: БЗаМег 2000 Бсіепсе 288: 1765-1768). Клінічний біль є присутнім, коли дискомфорт і анормальна чутливість є серед симптомів у пацієнта. Пацієнти мають тенденцію бути досить гетерогенними і можуть мати різні симптоми болю. Мається безліч субтипів болю: 1) спонтанний біль, що може бути тупим, пекучим або пронизуючим; 2) перебільшена больова відповідь на шкідливі стимули (гіпералгезія); 3) біль, що викликається нормальними нешкідливими стимулами (алодинія) |Меуег та ін., 1994 ТехіроокК ої Раїп 13-44). Хоча пацієнти із болем у хребті, артритичним болем, травмою ЦНС або нейропатичним болем можуть мати подібні симптоми, 7/0 основні механізми різні ії, тому, можуть вимагати різних стратегій лікування. Тому біль може бути розділений на безліч різних областей через відмінність патофізіології, вони включають ноціцептивний, нейропатичний, запальний біль і т.д. Повинно бути відзначено, що деякі типи болю мають складну етіологію і таким чином можуть класифікуватися в більше, ніж одній області, наприклад, хребтовий біль, раковий біль можуть мати ноціцептивні запальні і нейропатичні компоненти.

Ноціцептивний біль викликається пошкодженням тканини або інтенсивними стимулами з потенціалом спричинення пошкодження. Аферентний біль активізується трансдукцією стимулів ноціцепторами на місці ушкодження і підвищує чуттєвість спинного мозку на рівні їх закінчення. Це потім передається на спинні тракти до мозку, де біль сприймається |Меуег та ін., 1994 Техіроок ої Раїп 13-44). Активація ноціцепторів активізує два типи аферентних нервових волокон. Мієлінізовані А-дельта волокна передають швидко і є відповідальними 2о за гострий і пронизуючий біль, в той час як немієлінізовані С волокна передають з меншою швидкістю і є відповідальними за передачу тупого або ниючого болю. Помірний до серйозного гострого ноціцептивний біль є помітною особливістю, але не обмежується болем від напруги/розтягань, постопераційним болем (біль після будь-якого типу хірургічної процедури), посттравматичним болем, опіками, інфарктом міокарду, гострим панкреатитом і нирковою колькою. Також з гострим больовим синдромом пов'язаний рак, зазвичай внаслідок с г терапевтичних взаємодій, таких як хіміотерапевтична токсичність, імунотерапія, гормональна терапія і радіотерапія. Помірний до серйозного гострого ноціцептивний біль є помітною особливістю захворювань, які не і) обмежується наступними: раковий біль, що може бути пов'язаний з пухлинним болем (наприклад, біль у кістках, головний біль і лицьовий біль, вісцеральний біль) або пов'язаний з лікуванням раку (наприклад, постхіміотерапевтичний синдром, хронічний постхірургічний больовий синдром, пострадіаційний синдром), ду зо хребтовий біль, що може бути наслідком розриву грижі інтервертебральних дисків або анормально рухливих суглобів, крижових суглобів, параспинальних м'язів або задніх подовжніх зв'язок. Нейропатичний біль с визначається, як біль, що ініційований або викликаний первинним ушкодженням або дисфункцією центральної с нервовової системи (ІА5Р визначення). Ушкодження нерва може бути викликано травмою і хворобою і, таким чином, термін "нейропатичний біль" включає багато розладів з різною етіологією. Вони включають, але не ї- обмежуються такими: діабетична нейропатія, постгерпетична невралгія, хребтовий біль, ракова нейропатія, ча хіміотерапевтично індукована нейропатіа, ВІЛ нейропатія, фантомний біль, зап'ястний тунельний синдром, хронічний алкоголізм, гіпотироїдизм, тригемінальна невралгія, уремія, нейропатія, викликана травмою, або вітамінодефіцит. Невропатичний біль є патологічним, оскільки не має ніякої захисної ролі. Він часто зустрічається набагато пізніше того, як первісна причина розсіяна, зазвичай триває протягом років, суттєво «

Зменшуючи якість пацієнтів життя |(МУсоїї апа Маппіоп 1999 Іапсеї 353: 1959-1964). Симптоми нейропатичного з с болю важкі для лікування, оскільки вони часто гетерогенні навіть між пацієнтами з тією же самою хворобою (МУсої 5 ЮОесовіега 1999 Раїп Бирр. 6:5141-5147; МУсоМй апа Маппіоп 1999 Іапсе( 353: 1959-1964). Вони ;» включають спонтанний біль, що може бути безперервним, або пароксизмальний і анормально викликаний біль, типу гіпералгезії (збільшена чутливість до шкідливого стимулу) і алодинії (чутливість до звичайного нешкідливого стимулу). -І Запальний процес - складний ряд біохімічних і клітинних процесів, активізованих у відповідь на ушкодження тканини або присутність сторонніх речовин, що проявляється у набряках та болю | еміпе апа Таїмжмо 1994:

Ш- Техіроок ої Раїп 45-56). Артритичний біль становить більшість запального болю серед популяції. Ревматоїдна 2) хвороба - одне із самих загальних хронічних запальних станів у розвинених країнах, а ревматоїдний артрит (РА) 5о Є звичайною причиною непрацездатності. Точна етіологія РА невідома, але поточні гіпотези говорять, що як ю генетичні, так і мікробіологічні фактори можуть бути важливими |Сгеппап 5 даузоп 1994 ТехіроокК ої Раїп

Ге) 397-407). Було встановлено, що майже 16 мільйонів американців мають симптоми остеоартриту (ОА) або дегенеративні супутні хвороби, більшості з яких є більше 60 років, і очікується збільшення захворюваності до 40 мільйонів, оскільки вік популяції зростає, роблячи це національною проблемою здоров'я величезного ов Значення (Ноцде 8 МегвеїеІдег 2002 Апп РНагтасоїйег. 36: 679-686; МеоСапнту та ін., 1994 Техіроок ої Раїп 387-395). Більшість пацієнтів з СА звертаються по медичну допомогу внаслідок болю. Артрит має значний вплив

Ф) на психологічну та фізичну дію і, як відомо, є головною причиною непрацездатності в більш пізньому віці. Інші ка типи запального болю включають, але не обмежуються ними, запальні захворювання кишечника (ІВО).

Інші типи болю включають, але не обмежуються наступними: во - М'язовоскелетні пошкодження включають, але не обмежуються ними: міалгію, фіброміалгію, спондиліт, серонегативні (неревматоїдні) артропатії, неартрикулярний ревматизм, дистрофінопатію, глікогеноліз, поліміозит, піоміозит. - Центральний біль або "таламічний біль", визначений як біль, що викликається пошкодженням або дисфункцією нервової системи, включаючи, але не обмежуючись наступними: центральний після інсультний 65 біль, розсіяний склероз, травма спинного мозку, хвороба Паркінсона та епілепсія. - Серцевий та судинний біль, включаючи, але не обмежуючись наступними: стенокардія, інфаркт міокарду,

стеноз морального клапану, перикардит, віброхвороба, склеродома, ішемія скелетних м'язів. - Внутрішній біль та шлунково-кишкові розлади. Нутрошчі включають органи черевної порожнини. Ці органи включають статеві органи, селезінку та частину травного тракту. Біль, пов'язний з нутрощами, може бути Нейропатичним, ноціцептивним, а також запальним і може поділятися на внутрішній біль травтого тракту та внутрішній біль нетравтого тракту. Шлунково-кишкові розлади (СІ), що зазвичай зустрічаються, включають розлади функціонування кишечнику (ЕВ) та запальні захворювання кишечника (ІВО). Ці СІ розлади включають широкий діапазон хворобливих станів, що на даний час лише помірно контролюються, включаючи ЕВО, гастро-стравохідний рефлюкс, диспепсію, синдром подразнення кишечника (ІВ5) та функціональний /о абдомінальний болевий синдром (ГАРЗ), та ІВО, хворобу Крона, ілеїт та виразковий коліт, всі з яких регулярно продукують внутрішній біль. Інші типи внутрішнього болю включають біль, пов'язаний з дисменореєю, тазовий біль, цистит та панкреатит. - Головний біль, включаючи, але не обмежуючись наступними: мігрень, мігрень з аурою, мігрень без аури, сильний нападоподібний головний біль з періодичними рецидивами, головний біль напруги. - Біль ротової порожнини, включаючи, але не обмежуючись наступними: зубний біль, скронево-делепний міофасціальний біль.

Таким чином, як подальший аспект винахід стосується одночасного, послідовного або окремого використання альфа-2-дельта ліганда, за винятком сполук форміл (ії) - (хху) згідно |з заявкою РСТ/ВО2/01146), та прегабаліну або габапентину, причому виключення прегабаліну або габапентину обмежується до використання в лікуванні нейропатії, а РОЕМ інгібітора - у виробництві медикаменту для куративного, профілактичного та паліативного лікування болю, особливо нейропатичного болю. Як переважна риса, застосування включає будь-яку одну комбінацію, згадану тут вище.

Як альтернативний аспект винахід стосується способу куративного, профілактичного та паліативного лікування болю, особливо нейропатичного болю, який полягає в одночасному, послідовному або окремому с прийомі терапевтично ефективної кількості альфа-2-дельта ліганда, за винятком прегабаліну або габапентину, де виключення прегабаліну або габапентину обмежується до використання в лікуванні нейропатії, а РОЕМ і) інгібітора - до лікування ссавця, що має потребу у згаданому лікуванні. Як альтернативний аспект виключення може стосуватись сполук формул (1)-(ххм) згідно |з заявкою РСТ/ВО2/01146). Як переважна риса, спосіб придатним чином включає будь-яку одну комбінацію, згадану тут вище. б зо Як альтернативний аспект винахід стосується одночасного, послідовного або окремого застосування синергічної комбінації альфа-2-дельта ліганда та РОЕМ інгібітора у виробництві медикаменту для куративного, с профілактичного або паліативного лікування болю, особливо нейропатичного болю. Як переважна риса со застосування придатним чином включає будь-яку одну комбінацію, згадану тут вище.

Як подальший альтернативний аспект винахід стосується способу куративного, профілактичного або - з5 паліативного лікування болю, особливо нейропатичного болю, який полягає в одночасному, послідовному або ча окремому призначенні терапевтично синергічної кількості альфа-2-дельта ліганда та РОЕМ інгібітора ссавцеві, що має потребу у згаданому лікуванні. Як переважна риса спосіб придатним чином включає будь-яку одну комбінацію, згадану тут вище.

Біологічна активність альфа-2-дельта лігандів згідно з винаходом може бути виміряна в радіолігандному « аналізі зв'язування з використанням | ЗН)габапентину та соб субодиниць, що походять з тканин свинячого мозку Ше) с ЇСее М.5., Вгомуп 9У.Р., Оіззапауаке М.Ш.К., ОПога 9., ТАигпом/ К., МУоодгий С.М., 9. Віої. Спет., 1996; 271: ц 5879-5776). Результати можуть виражатися в одиницях мкМ або нМ об зв'язувальної активності. ,» Іп мйго інгібіторна активність РОЕМ інгібіторів представленого винаходу проти циклічного гуанозинмонофосфату (СМР) може бути визначена шляхом вимірювання їх значень ІС 5о у відповідності з деталями, описаними Ів УМО 01/27113). Функціональна активність може бути визначена, як описано |ЗА Ваїага та -і ін. (Вгії. У.Рпаптасоіоду, 1996, 118 (додатк.), реферат 153Р))|. - Елементи комбінації представленого винаходу можуть призначатися окремо, одночасно або послідовно. В подальшому аспекті даний винахід стосується набору, який містить синергічну комбінацію альфа-2-дельта (95) ліганду та РОЕМ інгібітора і відповідний контейнер. 7 50 Комбінація згідно з даним винаходом може також необов'язково призначатися з одним або декількома іншими фармакологічно активними агентами. Придатні необов'язкові агенти включають: іЧе) (Ї) опіоїдні анальгетики, наприклад, морфін, героїн, гідроморфон, оксиморфон, леворфанол, левалорфан, метадон, меперидин, фентаніл, кокаїн, кодеїн, дигідрокодеїн, оксикодон, гідрокодон, пропоксифен, нармефен, налорфін, бупренорфін, буторфанол, налбуфін та пентазоцин; (ії) опіоїдні антагоністи, наприклад, налоксон, налтрексон; о (ії) нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), наприклад, аспірин, диклофенак, дифлуїнсал, етодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенісал, флурбіпрофен, ібупрофен, індометацин, кетопрофен, кеторолак, іме) меклофенамінова кислота, мефенамінова кислота, набуметон, напроксен, оксапрозин, фенілбутазон, піроксикам, суліндак, тометин, зомепірак та їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати; 60 ЇМ) барбітуратні седативні засоби, наприклад, амобарбітал, апробарбітал, бутабарбітал, бутабітал, мефобарбітал, метарбітал, метогекситал, пентобарбітал, фенобарбітал, секобарбітал, талбутал, теамілал, тіопентал та їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати; (М) бензодіазепіни, що мають седативну дію, наприклад, хлордіазепоксид, клоразепат, діазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам, триазолам та їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати; 65 (мі) Ну. антагоністи, що мають седативну дію, наприклад, діфенгідрамін, піриламін, прометазин, хлорфенірамін, хлорциклізин та їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати;

(мії) змішані седативні засоби, такі як глутетимід, мепробамат, метаквалон, дихлоралфеназон та їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати; (мії) релаксанти скелетних м'язів, наприклад, баклофен, толперисон, каризопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол, орфренадин та їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, (їх) антагоністи ММОА рецепторів, наприклад, декстрометорфан ((ж)-3-гідрокси-М-метилморфінан) та його метаболіт декстрорфан ((ї)-3- гідрокси -М-метилморфінан), кетамін, мемантин, піролохінолін хінон та цис-4фосфонометил)-2-піперидинкарбонова кислота та її фармацевтично прийнятні солі або сольвати;

І) альфа-адренергічноактивні сполуки, наприклад, доксазоцин, тамсулозин, клонідин та 70 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін; (хі) трициклічні антидепресанти, наприклад, дезипрамін, іміпрамін, амітриптилін та нортриптилін; (хі) антиконвульсанти, наприклад, карбамазепін, валпроат, ламотриджин; (хії) інгібітори звортного захвату серотоніну, наприклад, флуоксетин, пароксетин, ситалопрам та сертралін; (хім) змішані інгібітори звортного захвату серотонін-норадреналіну, наприклад, мілнаципран, венлафаксин /5 та дулоксетин; (ху) інгібітори звортного захвату норадреналіну, наприклад, ребоксетин; (хуї) антагоністи тахікініну (МК), зокрема МК-3, МК-2 та МК-1 антагоністи наприклад, (ск,9К)-7-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензил-8,9,10,11-тетрагідро-9-метил-5-(4-метилфеніл)-7 Н-(1,4діазоциної2,191(/1 "Лнафтридин-6-13-діон (ТАК-637), 5-ІЩ2К,35)-2-К1К)-1-І3,5-біс(трифторметил)феніл|етокси-3-(4-фторфеніл)-4-морфолініл|метил/д-1,2-дигідро-ЗН-1, 2,4-триазол-3-он (МК-869), ланепітант, дапітант та 3-Д(2-метокси-5-(трифторметокси)феніл|метиламіно)|-2-фенілпіперидин (25,35). (хмії) антагоністи мускаринових рецепторів, наприклад, оксибутин, толтеродин, пропіверин, тропсуїнхлорид та дарифенацин; Га (хмії) СОХ-2 інгібітори, наприклад, целекоксиб, рофекоксиб та валдекоксиб; (хіх) неселективні СОХ інгібітори (переважно з сі захистом), наприклад, нітрофлурбіпрофен (НСТ-1026); і) (о) кам'яновугільні анальгетики, зокрема, парацетамол; (ххї) нейролептики, такі як дроперидол; (ххії) агоністи ванілоїдних рецепторів, наприклад, резинфератоксин; Ге») (ххії) бета-адренергічні сполуки, такі яку пропранолол; (ххім) локальні анестетики, такі як мексилетин, лідокаїн; с (хху) кортикостероїди, такі як дексаметазон; со (ххуї) агоністи та антагоністи рецепторів серотоніну; (ххмії) холінергічні (нікотинові) анальгетики; та - (ох) змішані агенти, такі як Трамадоло). ч-

Таким чином, даний винахід стосується комбінованого продукту, який містить альфа-2-дельта ліганд, РОЕМ інгібітор та один або декілька інших терапевтичних агентів, таких як один з перерахованих вище, для одночасно, окремого або посладовного застосування в куративному, профілактичному або паліативному « лікуванні болю, особливо невропатичного болю.

Комбінація згідно з винаходом може прийматися поодинці, але один або обидва лементи будуть загалом - с прийматися в суміші з придатними фармацевтичними ексціпієнтом(ами), розбавником(ами) або носієм(ями), ц вибраними у відповідності з призначеним шляхом введення та стандартною фармацевтичною практикою. Якщо "» це є прийнятним, можуть додаватися допоміжні речовини. Допоміжними речовинами є консерванти, антиоксиданти, смакові добавки або барвники. Сполуки винаходу можуть бути швидкого-, уповільненого-, Модифікованого-, безперервного-, імпульсного- або контрольованого типу вивільнення. -І Елементи комбінації представленого винаходу можуть прийматись, наприклад, але не обмежуючись лише цими, наступними шляхами: орально, буккально або сублінгвально у формі таблеток, капсул, мульти- та 7 наночастинок, гелів, плівок (включаючи, мукрадгезиви), порошків, овул, еліксирів, лозенге (включаючи, о рідконаповнені), жувальних гумок, розчинів, суспензій та спреїв. Сполуки згідно з винаходом можуть також прийматися у вигляді осмотичної дозованої форми або у формі високоенергетичної дисперсії, або у вигляді о покритих частинок, або у вигляді швидкорозчинних дозованих форм та дозованих форм, що швидко (Че) розпадаються, як це описано |(іапд та Спеп в АзпІеу Рибіісайопв, 20011. Сполуки винаходу можуть прийматися у вигляді кристалічного або аморфного продуктів, висушених сублімацією або розпиленням. Придатні композиції сполук винаходу можуть бути, при необхідності, в гідрофільній або гідрофобній матриці, у вигляді комплексу з 5Б ідонообмінною смолою, у формі з покриттям або без покриття та інших типах, як описано |в патенті О5 6,106,864|. Такі фармацевтичні композиції, наприклад, таблетки, можуть містити ексціпієнти, такі як о мікрокристалічна целюлоза, лактоза, цитрат натрію, карбонат натрію, двоосновний фосфат кальцію, гліцин та ко крохмаль (переважно, кукурудзяний, картопляний або тапіоковий), маніт, дезінтегранти, такі як крохмальгліколят натрію, кроскармелоза натрію та певні комплексні силікати, і зв'язувальні речовини 60 грануляції, такі як полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ), тригліцериди, гідроксипропілдоелюлоза (ГПЦ), бентонітцукроза, сорбіт, желатин та гуміарабік. Крім того, до твердих композицій можуть додаватися змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота, гліцерилбегенат, ПЕГ і тальк, або зволожувальні агенти, такі як лаурилсульфат натрію. Крім того, можуть додаватися полімери, такі як карбогідрати, фосфоліпіди та білки. 65 Композиції дозованих форм швидкого диспергування або розчинення (КШДР) можуть містити наступні інгредієнти: аспартам, ацесульфам натрію, лимонну кислоту, кроскаромелозу натрію, кросповідон, діаскорбінову кислоту, етилакрилат, етилцелюлозу, желатин, гідроксипропілметилцелюлозу, стеарат магнію, маніт, метилметакрилат, м'ятні смакові агенти, поліетиленгліколь, аеросил, діоксид кременію, крохмальгліколят натрію, стеарилфумарат натрію, соріб або ксиліт. Терміни диспергування або розчинення в даному контексті для характеристики КШДР залежать від розчинності використовуваної лікарської речовини, тобто, коли лікарська речовина нерозчинна, може бути одержана дозована форма швидкого диспергування, якщо ж лікарська речовина є розчинною, може бути одержана дозована форма швидкого розчинення.

Тверді дозовані форми, такі як таблетки, виробляють стандартними способами, наприклад, безпосереднім пресуванням або вологою і сухою грануляцією або грануляцією з розплаву, твердінням розплаву або способом /о екструзії. Ядра таблеток, як можуть бути моно- або багатошаровими, можуть бути покриті відповідними покриттями, відомими в даній галузі.

Тверді композиції подібного типу можуть також застосовуватися як наповнювачі в капсулах, таких як желатинові, крохмальні або ГОМЦ капсули. Серед ексціпієнтів перевага в цьому відношенні надається лактозі, крохмалю, целюлозі, молочному цукру або високомолекулярним поліетиленгліколям. Рідкі композиції можуть /5 Використовуватися як наповнювачі в м'яких або твердих капсулах, таких як желатинові капсули. Для водних та масляних суспензій, розчинів, сиропів табо еліксирів сполуки згідно з винаходом можуть комбінуватися з різними підсолоджувальними або смаковими агентами, барвниками, емульгаторами та/або суспенгаторами розбавниками, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, метилцелюлоза, альгінова кислота або альгінат натрію, гліцерин, масла, гідроколоїдні агенти та їх комбінація. Крім того, композиції, що містять ці сполуки та 2о ексціпієнти, можуть бути представлені у вигляді сухого продукту для розведення водою або іншими придатними розчинниками перед використанням.

Рідкі препаративні форми включають рочини, суспензії та емульсії, наприклад, розчини у воді або водному пропіленгліколі. Для парентеральних ін'єкцій рідкі композиції можуть бути зроблені у вигляді розчину у водному розчині поліетиленгліколю. сч

Водні розчини, придатні для орального використання, можуть бути одержані розчиненням активного компоненту у воді та, при необхідності, додаванням придатних барвників, смакових агентів, стабілізаторів та (8) загущувачів. Водні суспензії, придатні для орального використання, можуть бути одержані диспергування тонкоподрібненого активного компоненту у воді з в'язкою речовиною, такою як природна або синтетична смола, камедь, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза та інші добре відомі супендувальні агенти. Ге! зо Складові комбінацій згідно з даним винаходом можуть також призначатись у вигляді ін'єкцій, таких як внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньошкірні, інтрадуоденальні, або інтраперитонеальні, с внутрішньоартеріальні, інтратекальні, інтравентрикулярні, інтрауретральні, інтрастернальні, інтракраніальні, с інтраспинальні або підшкірні, або вони можуть вводитися інфузією, безголковими ін'єкціями або за методиками ін'єкцій імплантату. Для таких патентеральних введень найкраще використовувати їх у формі стерильного ї- зв Водного розчину, суспензії або емульсії (або системи, що може включати міцели), які можуть містити інші ї- речовини, відомі в галузі, наприклад, достатню кількість солей або вуглеводів, таких як глюкоза, для того, щоб зробити розчин ізотонічним з кров'ю. Водні розчини, при необхідності, повинні бути придатним чином буферизован! (переважно до рН від З до 9). Для деяких форм парентерального введення їх можна використовувати у формі стерильної неводної системи, такої як жирні масла, включаючи моно- або дигліцериди, « та жирні кислоти, включаючи олеїнову кислоту. Одержання придатних парентеральних композицій в стерильних 7-3) с умовах, наприклад, ліофілізацією, легко здійснюють за стандартними фармацевтичними методиками, добре . відомими фахівцям. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у формі порошку для розведення а відповідними розчинником (наприклад, стерильною апірогенною водою) перед використанням.

Також елементи комбінації даного винаходу можуть вводитися інтраназально або інгаляцією. Вони зручним чином доставляються у формі сухого порошку (або окремо, або у вигляді суміші, наприклад, сухої суміші з -І лактозою, або частинок компоненту, змішаних, наприклад, з фосфоліпідами) за допомогою інгалятору сухого порошку або у вигляді аерозольного спрею з контейнеру під тиском, помпи, аерозольного балону, ш- пульверизатора (переважно, пульверизатора з використанням електрогідродинамічних елемнтів для одержання оо тонкодисперсного пилу) або розпилювача з або без використання придатного пропеленту, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, гідрофторалкану, такого як ю 1,1,1,2-тетрафторетан (НЕА 134А торгова марка)) або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (ЕРА 227ЕА (торгова

Ге) марка)|), діоксид вуглецю, інші перфоровані вуглеводні, такі як Перфлуброн (торгова марка), або інший придатний газ. У випадку аерозолю під тиском доза може визначатись шляхом встановлення клапану, що забезпечує доставку відміряної кількості. 5Б Контейнер під тиском, помпа, аерозольний балон, пульверизатор або розпилювач можуть містити розчин або суспензію активної речовини, наприклад, в суміші етанолу (необов'язково, водного етанолу) або придатного (Ф, агенту для диспергування, розчинення або затриманого вивільнення та пропеленту, як розчинника, який може ка додатково містити лубрикант, наприклад, триолеат сорбіту. Капсули, блістери та картриджі (зроблені, наприклад, з желатину або ГОПМЦ) для використання в інгаляторі або інсуфляторі можуть містити порошкову бо буміш сполуки винаходу, придатну порошкову основу, таку як лактоза або крохмаль, та модифікатор ефективності, такий як 1-лейцин, маніт або стеарат магнію. Перед використанням в композиції сухого порошку або в складі суспензії для інгаляції складові комбінацій згідно з винаходом повинні бути мікронізовані до розмірів, придатних для доставки інгаляцією (зазвичай вважається менше, ніж 5 мікронів). Мікронізація може досягатися рядом способів, наприклад, змелюванням за допомогою гвинтового реактивногомлина, змелюванням 65 В реактивномумлину з псевдозрідженим шаром, використанням надкритичної рідинної кристалізації або сушкою розпилюванням.

Придатні композиції розчинів для використання в розпилювачі із застосуванням електрогідродинамічних елементів для одержання тонкодисперсного пилу можуть містити від мкг до 1Омг сполуки згідно з винаходом на запуск, і об'єм такого запуску може змінюватися від 1 до 100мкл. Звичайна композиція може містити сполуку згідно з винаходом, пропіленгліколь, стерильну воду, етанол та хлорид натрію. Замість пропіленгліколю можуть використовуватися альтернативні розчинники, наприклад, гліцерин або поліетиленгліколь.

Альтернативно, складові елементи комбінації згідно з винаходом можуть призначатися місцево на шкіру, слизову оболонку, дермально або трансдермально, наприклад, у формі гелю, гідрогелю, лосьйону, розчину, крему, мазі, опилювального порошку, пов'язки, піни, плівки, шкірного пластира, пластинок, імплантату, /о тампонів, волокон, бандажу, мікроемульсій та їх комбінацій. Для такого застосування сполуки згідно з винаходом можуть бути суспендовані або розчинені, наприклад, в суміші з одною або декількома наступними речовинами: мінеральне масло, рідкий вазелин, білий вазелін, пропіленгліколь, сполука поліоксиетиленполіоксипропілену, здатний до емульгування віск, жирні масла, у тому числі синтетичні моно- або дигліцериди, та жирні кислоти, у тому числі олеїнова кислота, вода, сорбітмоностеарат, поліетиленгліколь, рідкий парафін, полісорбат 60, віски на основі цетилових естерів, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт, спирти, такі як етанол. Альтернативно, можуть використовуватися підсилювачі проникнення.

Додатково можуть також використовуватися полімери, вуглеводи, білки, фосфоліпіди у формі наночастинок (таких як ніосоми або ліпосоми) або суспендованих або розчинених. Крім того, вони можуть доставлятися з використанням іонтофорезу, електропорації, фонофорезу та сонофорезу.

Альтернативно, складові елементи комбінації згідно з винаходом можуть уводитися ректально, наприклад, у формі супозиторіїв або песарій. Вони можуть також уводитися вагінальним шляхом. Наприклад, такі композиції можуть бути одержані змішуванням лікарської речовини з придатними неподразнювальними ексціпієнтами, такими як масло какао, синтетичні естери гліцеридів або поліетиленгліколі, які є твердими при звичайних температурах, але перетворюються в рідкий стан та/або розчиняються в порожнинах з вивільненням лікарської с ов речовини.

Складові елементи комбінації згідно з винаходом можуть також вводитися очним шляхом. Для (8) офтальмологічного використання сполуки можуть використовуватися у вигляді мікронізованої суспезії в ізотонічному, рН доведеному, стерильному розчині солі, або, переважно, у вигляді розчинів в ізотонічному, рН доведеному, стерильному розчині солі. Може додаватись полімер, такий як зшита поліакрилова кислота, б зо полівініловий спирт, гіалуронова кислота, полімер целюлози (наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, метилцелюлоза), або гетерополісахаридний полімер (наприклад, гелеподібна камедь). с

Альтернативно, вони можуть бути введені в мазі, такі як вазелін або мінеральне масло, включені в імплантати, с що піддаються біодеструкції (наприклад, гемостатичні губки, колаген) або не піддаються біодеструкції (наприклад, силікон), пластинки, краплі, лінзи або доставлятися Через партикуоярні або везикулярні системи, ї- зв такі як ніосоми або ліпосоми. Рецептури можуть бути необов'язково поєднані з консервантами, такими як хлорид ча бензалконію. Крім того, вони можуть доставлятися з використанням іонтофорезу. Вони можуть також доставлятися до очей, використовуючи, наприклад, але не обмежуючись лише ними, краплі для очей.

Складові елементи комбінації згідно з винаходом можуть також використовуватися в поєднанні з циклодекстрином. Циклодекстрини, як відомо, утворюють комплекси включення та невключення з молекулами « лікарської речовини. Утворення комплексу лікарська речовина-циклодекстрин може змінювати розчинність, з с швидкість розчинення, смак, біодоступність та/або характеристики стабільності молекули лікарської речовини.

Комплекси лікарська речовина-циклодекстрин загалом є придатними для більшості дозованих форм та шляхів ;» введення. Як альтернатива безпосередньому комплексоутворенню з лікарською речовиною, циклодекстрин може використовуватися як допоміжна добавка, наприклад, як носій, розбавние або солюбілізатор. Загалом найбільш використовуваними є альфа-, бета- та гамма-циклодекстрини і відповідні приклади описані |в -І ММО-А-91/11172, ММО-А-94/02518 та МУО-А-98/55148І.

Термін "введений" включає доставку вірусним та невірусним способами. Механізми вірусної доставки

Ш- включають, але не обмежуються ними: аденовірусні вектори, аденоасоційовані вірусні (ААВ) вектори, герпетичні 2) вірусні вектори, ретровірусні вектори, лентівірусні вектори та бакуловірусні вектори. Механізми невірусної 5р доставки включають опосередковану ліпідами трансфекцію, ліпосоми, імуноліпосоми, ліпофектин, катіонні ліцеві ю амфіфіли (СЕАзв) та їх комбінацію. Шляхи для таких механізмів доставки включають, але не обмежуються ними:

Ге слизовий, назальний, оральний, парентеральний, шлунково-кишковий, місцевий або сублінгвальний шляхи.

Таким чином, подальший аспет даного винаходу охоплює фармацевтичну композицію, яка містить комбінацію, що включає альфа-2-дельта ліганд, за винятком габапентину, прегабаліну, РОЕМ інгібітор та ов придатний ексціпієнт, розбавник або носій. Альтернативно, виключення може стосуватись сполук формул ()-(хху) (за заявкою РСТ/ВО2/011461. Відповідно, композиція є придатною для застосування при лікуванні (Ф) болю, особливо, нейропатичного болю. ка В альтернативному аспекті представлений винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить синергічну комбінацію, що включає альфа-2-дельта ліганд, РОЕМ інгібітор та придатний ексціпієнт, розбавник во або носій. Відповідно, композиція є придатною для застосування при лікуванні болю, особливо, нейропатичного болю.

При призначенні композиції тваринам термін "фармацевтична", використовуваний тут, може бути замінений на "ветеринарна".

Складові елементи фармацевтичного препарату переважно знаходяться одиничній дозованій формі. В такій 65 формі препарат підрозділяється на одиничні дози, що містять придатні кількості активного компоненту. Одинична дозована форма може бути упакованим препаратом, упаковка містить дискретні кількості препарату, такі як упаковані таблетки, капсули та порошки у флаконах або ампулах. Також, одинична дозована форма може бути капсулою, таблеткою, пакетиком або лозенге, або вона може бути придатною кількістю будь-якої з цих упакованих форм. Кількість активного компоненту в одиничній дозі препарату може змінюватись або регулюватись відповідно до конкретного застосування та ефективності активних компонентів. Загалом, лікування починають з малих доз, які є меншими, ніж оптимальна доза сполук. Після цього дозу збільшують невеличкими прибавками доти, поки в даних обставинах не буде досягнуто оптимального ефекту. Для зручності загальна денна доза може бути розподілена і призначена, за бажанням, частинами протягом дня.

Для ветеринарного застосування комбінацію сполук даного винаходу або їх ветеринарно придатних солей 70 або сольватів призначають у вигляді відповідної придатно композиції згідно зі стандартною ветеринарною практикою, а ветеринарна хірургія буде визначати дозовий режим та шлях введення, який буде найбільш прийнятним для конкретної тварини.

Біологічні приклади

Способи

Тварини

Самців щурів Зргадие ЮаулЛеу (200-250г), одержаних від Спагпез Кімег, (Магодаїе, Кепі, Великобританія) розселяли групами по 6 тварин. Усіх тварин тримали з 12-годинним циклом світло/темрява (світло вмикали в

О7год. ООхвил.) з вільним режимом харчування та пиття. Усі експерименти проводили за допомогою експертів, що не знали про лікування ліками.

ССЇІ хірургія у щурів

Тварин анестезували ізофлураном. Сідничний нерв перев'язували, як раніше було описано (|Веппеїй та Хіеє, 1988). Тварин поміщали у гомеотермічну оболонку для проведення процедури. Після хірургічного приготування сідничний нерв виводили на середню частину стегна шляхом розсікання Бісерз Тетогіз. Проксимально по відношенню до розділення сідничного нерва на три гілки, вивільняли приблизно 7 мм нерва від прилеглих тканин сч ов та накладали 4 лігатури (4-0 шовк), зав'язуючи петлю навколо нього, на відстані приблизно 1мм одна від одної.

Надрізування закривали тканинами та лікували рану шляхом місцевого застосування антибіотиків. і)

Вплив комбінацій на підтримання ССІ-індукованої статичної та динамічної алодинії

Дослідження доза - відповідь для габапентину та силденафілу спочатку здійснювали окремо на ССІ моделі.

Комбінації досліджували згідно з фіксованою моделлю дослідження. Здійснювали дослідження доза - відповідь Ге!

Зо для кожного фіксованого співвідношення доз комбінацій. В кожний досліджуваний день базову лінію для порогів відсмикування лапи на голковий стимул (РМУУТ) згідно з моп Егеу та латентного періоду на стимул бавовняним с тампоном (РУМ) визначали перед введенням лікарського засобу. Габапентин вводили безпосередньо с перорально, після цього проводили введення силденафілу та повторно визначали РМ/Т та РУМІ. протягом 5 годин. Дані виражали на момент часу 2 години як для статичних, так і для динамічних даних, оскільки ця точка - з5 часу представляє собою пікове значення антиалодинічного ефекту. ча

Оцінка алодинії

Статичну алодинію вимірювали, використовуючи голки Зеттевз-УУеїпвівіп моп Егеу (5іоекціпо, Шіпоїв, США).

Тварин поміщали в дротяні клітки з піддоном, що дає можливість доступу знизу до лап. Тварин витримували у цих клітках перед початком експерименту. Статичну алодинію досліджували шляхом торкання поверхні підошви « правої задньої лапи тварин голками у порядку наростання сили (0,7, 1,2, 1,5, 2, 3,6, 5,5, 8,5, 11,8, 15,1 та з с 29г) протягом періоду часу до б секунд. Коли встановлювали відповідь відсмикування лапи, проводили . повторний аналіз, починаючи з наступної спадної голки моп Егеу до тих пір, поки не отримували відповіді. и? Найбільша сила 29г піднімання лапи, а також настання відповіді, таким чином вважалися, кінцевою точкою.

Найнижчу силу, яка необхідна для того, щоб викликати відповідь, реєстрували як РУУТ у грамах.

Динамічну алодинію оцінювали шляхом легкого погладжування підошвенної поверхні задньої лапи -І бавовняним тампоном. Необхідно проводити цю процедуру зі щурами, які повністю звикли до навколишнього середовища, та які не були досить активними для уникнення реєстрації загальної моторної активності. ш- Проводили, принаймні, три вимірювання у кожній точці часу середнього значення, що представляє собою 2) латентний період відсмикування лапи (РМУМУЇ). Якщо не було реакції протягом 15 секунд, то закінчували 5о проведення процедури та оцінювали цей час відсмикування. Таким чином, 15 секунд представляє собою о значення, коли відсутнє відсмикування. Відсмикування у відповідь часто супроводжується повторюваним

Ге дрижанням та облизуванням лапи. Динамічна алодинія вважалася такою, що присутня у тварин, якщо тварини відповідали на стимул за допомогою бавовняного тампону за 8 секунд перед погладжуванням.

Результати

Вплив габапентину та силденафілу окремо на ССІ-індуковану статичну та динамічну алодинію

Габапентин залежно від дози (10-100мг/кг, перорально) блокує підтримання як статичної, так і динамічної

Ф) алодинії з мінімальною ефективною дозою (МЕО) 1Омг/кг (Фіг.1, 2). Доза 1Омг/кг викликає повну блокаду цих ка відповідей. Силденафіл залежно від дози (10-ЗОмг/кг, підшкірно) блокує підтримання статичної алодинії з мінімальною ефективною дозою 1Омг/кг, а доза ЗОмг/кг викликає приблизно бО9о-ну блокаду (Фіг.1). Силденафіл 6о має більш м'який вплив на підтримання динамічної алодинії, при цьому МЕО ЗОомг/кг забезпечує 2596-ну блокаду (Фіг.2).

Вплив комбінації габапентину та силденафілу на ССІ-індуковану статичну алодинію

Габапентин та силденафіл мали пік антиалодинійної активності через 2 години після введення на

ССІ-індукованій статичній моделі. Таким чином, для ясного розуміння усі дані стосовно комбінації виражали у 65 цій точці часу. Габапентин та силденафіл вводили при фіксованому дозовому співвідношенні 1:10, 1:1, 10:1 та 20:11. Наступні співвідношення 1:10 та 20:11 комбінацій габапентину та силденафілу викликали адитивну взаємодію (Фіг.3). Проте, фіксовані співвідношення доз 1:11 та 10:11 демонстрували синергізм для статичної алодинії, при повній блокаді за допомогою загальної дози 2Омг/кг та 11мг/кг відповідно (Фіг.3). Комбінація 1:11 представляє десятикратне зниження дози габапентину та трикратне зниження дози силденафілу, коли

Вводиться окремо, у той час, як співвідношення 1:1 представляє десятикратне зниження дози габапентину та тридцятикратне зниження дози силденафілу при введенні окремо.

Вплив комбінації габапентину та силденафілу на ССІ-індуковану динамічну алодинію

ССІ-індукованій динамічній моделі. Таким чином, для ясного розуміння усі дані стосовно комбінації виражали у 70 цій точці часу. Габапентин та силденафіл вводили при фіксованому дозовому співвідношенні 1:10, 1:1, 10:1 та 20:1. Подібні зі статичною алодинією дані спостерігали при динамічній алодинії. Наступні співвідношення 1:10 та 20:11 комбінацій габапентину та силденафілу викликали адитивну взаємодію (Фіг.4). Проте, фіксовані співвідношення доз 1:1 та 10:11 демонстрували синергізм для статичної алодинії, при повній блокаді загальною дозою 2Омг/кг та 11мг/кг, відповідно (Фіг.4). Комбінація 1:11 представляє десятикратне зниження дози /5 габапентину та трикратне зниження дози силденафілу, коли вводиться окремо, у той час, як співвідношення 1:1 представляє десятикратне зниження дози габапентину та тридцятикратне зниження дози силденафілу при введенні окремо.

Подібні експерименти також здійснювали на тій же моделі для іншого альфа-2-дельта ліганду (прегабаліну) в комбінації з силденафілом, а також з габапентином та для іншого РОЕМ інгібітора, до З-етил-5-(5-(4-етилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл/|-2-піридин-2-ілметил-2,6-дигідропіразоло|4,3-дипірим ідин-7-ону (Сполука АА). Результати цих експериментів наведені нижче в табличній формі (Таблиці 1 і 2). сч зв юю юс юю о (22) зо сч 1 ю0100161ю о я11ю1ю11ю м з5 Кк

Вплив комбінацій прегабаліну та силденафілу на ССІ-індуковану статичну алодинію

Прегабалін та силденафіл мали пік антиалодинійної дії Через 2 години після прийому на ССІі-індукованій статичній моделі. Прегабалін та силденафіл призначалися при фіксованих дозових співвідношеннях 1:1 та 10:1. «

Ці фіксовані дозові співвідношення демонстрували синергізм і повністю блокували статичну алодинію при загальній дозі 2Омг/кг та 11мг/кг, відповідно. Комбінація 1:11 представляє втричі нижчу дозу прегабаліну та не) с втричі нижчу дозу силденафілу, коли вони призначаються окремо, в той час як співвідношення 1:1 представляє з» втричі нижчу дозу прегабаліну та в З0-разів нижчу дозу силденафілу, коли вони призначаються окремо.

Вплив комбінацій габапентину та сполуки АА на ССІ-індуковану статичну алодинію

Габапентин та сполука АА мали пік антиалодинійної дії через 2 години після прийому на ССІ-індукованій статичній моделі. Габапентин і сполука АА призначалися при фіксованому дозовому співвідношенні 10:1. Це - фіксоване дозове співвідношення демонструвало синергізм для статичної алодинії, повністю блокуючи її при -І загальній дозі 11мг/кг, відповідно. Співвідношення 1:11 представляє в 10-разів нижчу дозу габапентину та в

ЗО-разів нижчу дозу сполуки АА, коли вони призначаються окремо. о Придатні РОЕМ інгібітори даного винаходу можуть бути одержані способами, які описані у вищезгаданій ка 20 патентній літературі або є очевидними фахівцю на основі цих документів.

Придатні альфа-2-дельта ліганди згідно з представленим винаходом можуть бути одержані способами, що с описуються тут нижче, або у вищезгаданій патентній літературі, або є очевидними фахівцю на основі цих документів.

Хімічні приклади

Приклад 1 (ФІ (35,5К)-3-Аміно-5-метилоктанової кислоти гідрохлорид (К)-2,6-диметилнон-2-ен. До (5)-цитронелілброміду (50г, 0,228моль) в ТГФ (800мл) при 02С додавали ГГ іСІ (4,Зг), після чого додавали Сисі» (6,8г). Через 30 хвилин по додавали хлорид метилмагнію (152мл ЗМ розчину в ТГФ, Аїагісп) і розчин нагрівали до кімнатної температури.

Через 10 годин розчин охолоджували до 02С і обережно додавали насичений водний розчин хлориду амонію. бо Одержані два шари розділяли і водну фазу екстрагували етером. Об'єднані органічні фази сушили (Мо50О у) і концентрували з одержанням (К)-2,6-диметилнон-2-ену. 32,6бг; 93965. Використовували без подальшого очищення. "ІН ЯМР (400МГЦц; СОСІв) 5 5,1 (м, 1Н), 1,95 (м, 2Н), 1,62 (с, ЗН), 1,6 (с, ЗН), 1,3 (м, 4Н), 1,2 (м, 2Н), 0,8 (с, 6Н); 13С ЯМР (100мгц; СОСІ») 5 131,13, 125,28, 39,50, 37,35, 32,35, 25,92, 25,77, 20,31, 19,74, 17,81, 14,60. 65 (К)-4-Метилгептанова кислота. До (К)-2,6-диметилнон-2-ену (20г, 0,1Змоль) в ацетоні (43Змл) додавали розчин СтО» (39г, О,3Омоль) в НьзЗО, (ЗЗмл)/НоО (146бмл) протягом 50 хвилин. Через 6 годин додавали додаткову кількість СтОз (26г, 0,2бмоль) в НьзО, (22мл)НьО (100мл). Через 12 годин розчин розбавляли насиченим розчином солі і розчин екстрагували етером. Об'єднані органічні фази сушили (Мо950,) і концентрували.

Флеш-хроматографією (градієнт від 6:1 до 21 гексан/ЕІЮАс) отримували (К)-4-метилгептанову кислоту у вигляді масла. 12,1г; 6595. МС, п/з (відносна інтенсивність): 143 (М-Н, 10096). (4К,55)-4-Метил-3-(К)-4-метилгептапоїл)-5-фенілоксазолідин-2-он. До (К)-4-метилгептанової кислоти (19Гг, 0О,132моль) та триетиламіну (49,9г, 0,494моль) в ТГФ (500мл) при 09 додавали триметилацетилхлорид (20Гг,

О,17моль). Через 1 годину додавали СІ (71, О,17моль), після чого додавали (4К,55)-()-4-метил-5-феніл-2-оксазолідинон) З (ЗОг, 0,17моль). Суміш нагрівали до кімнатної температури і 70 через 16 годин фільтрат видаляли фільтрацією і розчин концентрували при зниженому тиску.

Флеш-хроматографією (7:11 гексан/!/КІО Ас) отримували (4К,55)-4-метил-3-(К)-4-метилгептаноїл)-5-фенілоксазолідин-2-он у вигляді масла. 31,5г; 7990. (р-5,5 (с 1 в

СНО»). МС, ті/» (відносна інтенсивність): 304 |МАН, 100961. (35,5К)-5-Метил-3-(4К,55)-4-метил-2-оксо-5-фенілоксазолідин-3-карбоніл)-октанової кислоти трет-бутиловий 75 естер. До (4К,55)-4-метил-3-(К)-4-метилгептаноїл)-5-фенілоксазолідин-2-ону (12,1г, О,б04моль) в ТГФ (200мл) при -506С7 додавали біс(триметилсиліл)уамід натрію (48мл 1М розчину в ТГФ). Через 30 хвилин додавали трет-бутилбромацетат (15,6г, О0,О08моль). Розчин перемішували протягом 4 годин при -502С і потім нагрівали до кімнатної температури. Через 16 годин додавали насичений водний розчин хлориду амонію і два шари розділяли. Водну фазу екстрагували етером, і об'єднані органічні фази сушили (М950 /) та концентрували. Флеш-хроматографією (91 гексан/ЕОАс) отримували трет-бутиловий естер (35,5К)-5-метил-3-(4К,55)-4-метил-2-оксо-5-фенілоксазолідин-3-карбоніл)уоктанової кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору, 12г; 7290. (4)р--30,2 (с 1 в СНО»). 136 ЯМР (оОМГц; СОС) 5 176,47, 171,24, 152,72, 133,63, 128,87, 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 38,77, 38,15, 37,58, 30,60, 28,23, 20,38, 20,13, 14,50, 14,28. (5)-2-(2)-2-Метилпентил)бурштинової кислоти 4-трет-бутиловий естер. До трет-бутилового естеру СМ (38,58)-5-метил-3-(42,55)-4-метил-2-оксо-5-фенілоксазолідин-3-карбоніл)октанової кислоти (10,8г, 0,025моль) г) в НгО (7Змл) та ТГФ (244мл) при 02С додавали попередньо змішаний розчин ГІОН (51,2мл 0,8М розчин) та Н2О» (14,бмл 3095 розчину). Через 4 години додавали додатково 12,8мл ГІОН (0,8М розчин) та 3З,65мл НО» (3090 розчин). Через 30 хвилин додавали бісульфіт натрію (7г), сульфіт натрію (13г) та воду (бОмл), після чого додавали гексан (10Омл) та етер (100мл). Два шари розділяли і водний шар екстрагували етером. Об'єднані іа органічні фази концентрували до масла, яке потім розчиняли в гептані (ЗООмл). Одержану тверду речовину Га відфільтровували і фільтрат сушили (М95О)) та концентрували з одержанням 4-трет-бутилового естеру (5)-2-(К)-2-метилпентил)бурштинової кислоти (бг, 9390), який зразу ж використовували без подальшого о очищення. МС, ті/з (відносна інтенсивність): 257 (МАН, 100961. ча (35,5К)-3-Бензилоксикарбоніламіно-5-метилоктанової кислоти трет-бутиловий естер. Розчин 4-трет-бутилового естеру (5)-2-(К)-2-метилпентил)бурштинової кислоти (6б,0г, 23,22ммоль) та триетиламін - (3,64мл, 26,19ммоль) в толуолі (200мл) обробляли дифенілфосфорилазидом (5,0мл, 23,22мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 годин. Після того, як реакційну суміш нагрівали при кипінні протягом З годин і швидко охолоджували, додавали бензиловий спирт (7,2мл, 69,7ммоль) і розчин нагрівали протягом « додаткових З годин. Після того, як реакційна суміш охолоджувалась, її розбавляли етиловим етером (200мл) і об'єднані органічні шари промивали послідовно насиченим розчином МансСО»з та насиченим розчином солі і не) с сушили (Ма»5О)). Сконцентрований органічний компонент очищали хроматографією (РХСТ), елююючи сумішшю "» 81 гексан : етилацетат Кк! одержанням трет-бутилового естеру " (35,5К)-3-бензилоксикарбоніламіно-5-метилоктанової кислоти (6,4г, 75,895). МС: М-1: 364,2, 308,2. (3555К)-3-Аміно-5-метилоктанової кислоти трет-бутиловий естер. Розчин трет-бутилового естеру (35,5К)-3-бензилоксикарбоніламіно-5-метилоктанової кислоти (2,14г, 5,8в8ммоль) в ТГФ (50Омл) обробляли Ра/с

Ше (0,2г) та Н» при 50 рзі протягом 2 годин. Потім реакційну суміш фільтрували і концентрували до масла у вакуумі -І з одержанням трет-бутилового естеру (35,5К)-3-аміно-5-метилоктанової кислоти з кількісним виходом. МС: М'1: 230,2, 1741. о (35,5К)-3-Аміно-5-метилоктанової кислоти гідрохлорид. Суспензію трет-бутилового естеру ка 20 (35,5К)-аміно-5-метилоктанової кислоти (2,59г, 11,3ммоль) в ЄМ НСІ (100Омл) нагрівали при кип'ятінні протягом 18 годин, охолоджували і фільтрували через СеїЇЩе. Фільтрат концентрували у вакуумі до 25мл і одержані с кристали збирали та сушили з одержанням гідрохлориду (35,5К)-3-аміно-5--метилоктанової кислоти, т.пл. 142,5-142,720 (1,2г, 50,5690). Другу порцію (0,91г) отримували з фільтрату. Аналіз. Розраховано для

СеНчтеМО».НСЇ: С: 51,55, Н: 9,61, М: 6,68, СІ: 16,91. Отримано: С: 51,69, Н: 9,72, М: 6,56, СІ: 16,63. 59 (35,5К)-3-Аміно-5-метилоктанової кислоти гідрохлоридна (з(«сіль. 5,Зг 4-трет-бутилового естеру

ГФ) 25-(2К-метилпентил)бурштинової кислоти, що містився в ЗОмл метил-трет-бутилового етеру піддавали взаємодії 7 при кімнатній температурі з З,5мл триетиламіну і потім з 6б,4г дифенілфосфорилазиду. Після того, як внаслідок екзотермічності процесу, реакційна суміш нагрівалася до 452С, її перемішували протягом принаймні 4 годин, і во потім залишали охолоджуватися до кімнатної температури та відстоюватися, поки фази не розділялися. Нижній шар відкидали, а верхній шар промивали водою, і потім розбавленим водним розчином НОЇ. Потім верхній шар об'єднували з їОмл 6М водного розчину НСІ, і перемішували при 45-652С. Реакційну суміш концентрували вакуумною перегонкою до приблизно 10-14мл і залишали кристалізуватися, одночасно охолоджуючи до приблизно 59С. Після збирання продукту фільтрацією його промивали толуоллом та ресуспендували в толуолі. 65 Продукт сушили нагріванням у вакуумі, одержуючи 2,9г (6795) кристалічного продукту білого кольору. Продукт можна перекристалізувати з водної НСІ. Т.пл. 372С, "Н ЯМР (400МГЦц, Об ОМ5О) 5 0,84-0,88 (перекривання д і т, бН), 1,03-1,13 (м,1Н), 1,16-1,537 (м, 4Н), 1,57-1,68 (м, 2Н), 2,55 (дд, 1Н, 9У-7,17Гц), 2.67 (дд, 1Н, 35-6,17 Гц), 3,40 (м, 1Н), 8,1 (шс, ЗН), 12,8 (шс, 1Н).

Приклад 2 (35,5К)-Аміно-5-метилгептанова кислота

Метансульфонової кислоти (5)-3,7-диметилокт-б-еніловий естер. До 5-(-)-цитронелолу (42,86г, 0,274моль) та триетиламіну (9Імл, 0,657моль) в СНьЬСІі» (800мл) при 0-С додавали метансульфонілхлорид (2бмл, 0,329моль) в

СНьоСІ (200мл). Через 2 години при 02С розчин промивали 1М розчином НСЇ, потім насиченим розчином солі.

Органічну фазу сушили (МазО),) і концентрували з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла 70 (60,5г, 94965), яке використовували без подальшого очищення. МС, т/2 (відносна інтенсивність): 139 (1009051, 143 ооо. (к)-2,6-Диметилокт-2-ен. До (5)-3,/7-диметилокт-б-енілового естеру метансульфонової кислоти (бог, 0,25бмоль) в ТГФ (1л) при 09С додавали літійалюмінійгідрид (3,8г, 0,128моль). Через 7 годин додавали додатково 3,8г літійалюмінійгідриду і розчин нагрівали до кімнатної температури. Через 18 годин додавали 75 додатково ще 3,8г літійалюмінійгідриду. Ще через 21 годину реакційну суміш обережно гасили 1М лимонною кислотою і розчин додатково розбавляли насиченим розчином солі. Одержані дві фази розділяли і органічну фазу сушили (М950,)) та концентрували з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла, яке використовували без подальшого очищення. МС, п/з (відносна інтенсивність): 139 |МАН, 100961. (К)-4-Метилгексанова кислота. Використовували методику, аналогічну синтезу (К)-4-метилгептанової кислоти, з одержанням кислоти у вигляді масла (9,3г, 56905). ІЧ (плівка) 2963, 2931, 2877, 2675, 1107, 1461, 1414 см"; МС, п/з (відносна інтенсивність): 129|М-Н,1009р6)|. (4К,55)-4-Метил-3-(К)-4-метилгексаноїл)-5-фенілоксазолідин-2-он.

Використовували методику, аналогічну синтезу (4К,55)-4-метил-3-(К)-4-метилгептаноїл)-5-фенілоксазолідин-2-ону, з одержанням вказаної у заголовку сполуки се у вигляді масла (35,7г, 9596). МС, т/ (відносна інтенсивність): 290 |МААН, 1009051. о (35,5К)-5-Метил-3-(1-(4К,55)-4-метил-2-оксо-5-фенілоксазолідин-3-іл)метаноїл|гептанової кислоти трет-бутиловий естер. Використовували методику, аналогічну одержанню трет-бутилового естеру (35,5К)-5-метил-3-(4К,55)-4-метил-2-оксо-5-фенілоксазолідин-3З-карбоніл)уоктанової кислоти, з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла (7,48г; 3195). МС, т/2 (відносна інтенсивність): 178 (10095), 169 (22) (100901; (ср 21,6 (с 1 в СНО»). сч (5)-2-((К)-2-Метилбутил)бурштинової кислоти 4-тре/п-бутиловий естер. (35,5К)-5-Метил-3-(11-(4К,55)-4-метил-2-оксо-5-фенілоксазолідин-3-іл)уметанолігептанової кислоти о трет-бутиловий естер (7,26г, 0,018моль) в Н.О (5Змл) та ТГФ (17бмл) при 09С додавали попередньо змішаний їм розчин ГІОН (З7мл 0,8М розчину) та НьО» (10,57мл 3095 розчину) і розчин нагрівали до кімнатної температури.

Через 2 години додавали бісульфіт натрію (7г), сульфіт натрію (13г) і воду (бОмл) і два шари розділяли, і ї- водний шар екстрагували етером. Об'єднані органічні фази концентрували з одержанням масла, яке розчиняли в гептані (200мл). Одержану тверду речовину відфільтровували, і фільтрат сушили (Ма5О)) та концентрували з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла (4,4г), яке використовували без подальшого « очищення. МС, п/з: (відносна інтенсивність): 243 (100961. (35,5К)-3-Бензилоксикарбоніламіно-5--метилгептанової кислоти трет-бутиловий естер. Цю сполуку З с отримували, як описано вище, виходячи з 4- трет-бутилового естеру (5)-2-(К)-2-метилбутил)бурштинової "» кислоти, з одержанням трет-бутилового естеру (35,5К)-3-бензилоксикарбоніламіно-5-метилгептанової кислоти у " вигляді масла (73,395 вихід). "НН ЯМР (400МГЦ; СОСІ5) 5 0,84 (т, ЗН, 9-7,33ГЦ), 0,89 (д, ЗН, 9У-6,60Гу), 1,12-1,38 (м, 4Н), 1,41 (с, 9Н), 1,43-1,59 (м, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 5,07 (т, 2Н, У-12,95Гу) і 75 7,28-7,3А (м, БН). ї (35,5К)-Аміно-5-метилгептанової кислоти трет-бутиловий естер. Цю сполуку отримували, як описано вище, - І виходячи з трет-бутилового естеру (35,5К)-3-бензилоксикарбоніламіно-5--метилгептанової кислоти замість с трет-бутилового естеру (38,5Р)-3-бензилоксикарбоніламіно-5-метилоктанової кислоти, з одержанням вказаної у заголовку сполуки. "Н ЯМР (400МГуц; СОСІ») 5 0,84 (перекривання т і д, 6Н), 1,08-1,16 (м, 2Н), 1,27-1,30 (м, ко 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,62 (ше, 2Н), 2,15 (дд, 1Н, У-8,54 та 15,62Гц), 2,29 (дд, 1Н, 9У-4,15 та 15,37Гц) та 3,20 (шс, 2Н).

Ге; (35,5К)-Аміно-5-метилгептанової кислоти гідрохлорид. Суспензію трет-бутилового естеру (35,5К)-аміно-5-метилгептанової кислоти (1,44г, 6,69ммоль) в ЗМ НСЇ нагрівали при кипінні протягом З годин, фільтрували через Сеїйе і концентрували до сухого залишку. Розтиранням одержаної твердої речовини в вв етиловому етері отримували гідрохлорид (35,5К)-3-аміно-5--метилгептанової кислоти, (0,95г, 85905), т.пл. 126,3-128,32С. Аналіз. Розраховано для С 8Н.-7МО2-НСІ.0,1 НьО: С: 48,65, Н: 929, М: 7,09, СІ: 17,95. (Ф; Отримано: С: 48,61, Н: 9,10, М: 7,27, СІ: 17,87 МС: М--1: 160,2 ка Приклад З (35,5К)-3-Аміно-5-метилнонанова кислота 60 (8)-4-Метилоктанова кислота. Хлорид літію (0,39г, 9,12ммоль) та хлорид міді (І) (0,61г, 4,5бммоль) об'єднували в 45мл ТГФ при температурі навколишнього середовища і перемішували протягом 15 хвилин, потім охолоджували до 02С і в цей же час додавали бромід етилмагнію (1М розчин в ТГФ, 45мл, 45ммоль). Додавали краплями (5)-цитронелілбромід (5,0г, 22,8ммоль) і розчин залишали повільно нагріватися до температури навколишнього середовища при перемішуванні протягом ночі. Реакцію зупиняли обережним додаванням б5 насиченого розчину МНАСІ (водн.) і перемішували з ЕБО на насиченим розчином МНА.СІ (водн.) протягом 30 хвилин. Фази розділяли, і органічну фазу сушили (М950 у) та концентрували. Сирий (К)-2,6-диметилдец-2-ен використовували без очищення. До розчину (К)-2,6-диметилдец-2-ену (3,8г, 22,8ммоль) в 5Омл ацетону при 02С додавали реагент Джонса (2,7М в НьзО, (водн.), 40мл, 108ммоль) і розчин залишали повільно нагріватися до температури навколишнього середовища при перемішуванні протягом ночі. Суміш розподіляли між ЕС2О та НО, фази розділяли, і органічну фазу промивали насиченим розчином солі, сушили (МозО /) і концентрували.

Залишок очищали флеш-хроматографією (8:11 гексан: ЕЮАс) з одержанням 2,14г (5995) вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла: НРМС: т/2 156,9 (МУ). Реагент Джонса готували у вигляді 2,7М розчину об'єднанням 26,7г СтОз, 23мл НоЗО, та розведенням до 100мл за допомогою НО. (4К,55)-4-Метил-3-(К)-4-метилоктаноїл)-5-фенілоксазолідин-2-он. До (К)-4-метилоктанової кислоти (2,14"г, 70 13З,5ммоль) в 25мл СНоСі» при 09С додавали З краплі ДМФ, після чого додавали оксалілхлорид (1,42мл, 16,2ммоль), в результаті чого починалось інтенсивне виділення газу. Розчин зразу ж нагрівали до температури навколишнього середовища, перемішували протягом ЗО хвилин і концентрували. Тим часом до розчину оксазолідинону (2,64г, 14,9ммоль) в 40мл ТГФ при -782С додавали краплями н-бутиллітій (1,6М розчин в гексані, 9У,Змл, 14,9ммоль). Суміш перемішували протягом 10 хвилин, в цей же час додавали краплями 75 хлорангідрид в їОмл ТГФ. Реакційну суміш перемішували ЗО хвилин при -782С, потім зразу ж нагрівали до температури навколишнього середовища і гасили насиченим МН.СІ. Суміш розподіляли між ЕГО і насиченим

МНАСІ (водн.), фази розділяли, і органічну фазу сушили (Ма5О)) та концентрували з одержанням 3,2г вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. НРМС: т/2 318,2 (М). (35,5К)-5-Метил-3-(4К,55)-4-метил-2-оксо-5-фенілоксазолідин-3-карбоніл)-нонанової кислоти трет-бутиловий естер. До розчину діїзопропіламіну (1,в8мл, 12,бммоль) в ЗОмл ТГФ при -782С додавали н-бутиллітій (1,6М розчин в гексані, 7,бмл, 12,1ммоль), і суміш перемішували 10 хвилин, в цей же час додавали краплями (4К,55)-4-метил-3-(К)-4-метилоктаноїл)-5-фенілоксазолідин-2-он (3,2г, 10ммоль) в Омл ТГФ. Розчин перемішували протягом 30 хвилин, додавали швидко краплями трет-бутилбромацетат (1,8мл, 12,1ммоль) при - 502, і суміш залишали повільно нагріватися до 102С близько З годин. Суміш розподіляли між Е2О та насиченим СМ

МН.АСІ (водн.), фази відокремлювали, і органічну фазу сушили (Мо5О)) та концентрували. Залишок очищали Ге) флеш-хроматографією (16:11 до 8:1 гексан : Е(ОАс) з одержанням 2,65г (6190) вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвної кристалічної речовини, т.пл.-84-862С. І5327--17,1 (с -1,00, СНО»). (5)-2-((К)-2-Метилгексил)бурштинової кислоти 4-трет-бутиловий естер. До розчину трет-бутилового естеру (35,5К)-5-метил-3-(4К,55)-4-метил-2-оксо-5-фенілоксазолідин-3-карбоніл)нонанової кислоти (2,65г, 6,14ммоль) іа в 20мл тТГгФ при 09 додавали попередньо охолоджений (022) розчин моногідрату ПОН (1,0г, 23,8ммоль) і су пероксид водню (ЗОваг.9о водний розчин, 5,0мл) в ТОмл Н.О. Суміш інтенсивно перемішували протягом 90 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 90 хвилин. о

Реакційну суміш гасили при 09 додаванням 1ООмл 1095 Манзо з (водн.), потім екстрагували ЕБО. Фази |- відокремлювали, і органічну фазу промивали насиченим розчином солі, сушили (Ма95О)) і концентрували.

Вказану в заголовку сполуку використовували без очищення. - (35,5К)-3-Бензилоксикарбоніламіно-5--метилнонанової кислоти трет-бутиловий естер. Цю сполуку отримували подібному тому, як це описано вище, виходячи з 4-трет-бутилового естеру (5)-2-(К)-2-метилгексил)бурштинової кислоти замість 4-птрет-бутилового естеру « (5)-2-(К)-2-метилпентил)бурштинової кислоти, з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла -о с 70 (71,696 вихід). "Н ЯМР (400МГц; СОСІя) 5 0,81 (т, ЗН, 9У-4,40Гц), 0,85 (д, ЗН, 9-6,55Гц), 1,06-1,20 (м, 7Н), 1,36 (с, 9Н), 1,38-1,50 (м, 2Н), 2,36 (м, 2Н), 3,99 (м, 1Н), 5,02 (м.кс, ЗН) і 7,28-7,28 (м, 5Н). :з» (35,5К)-3-Аміно-5--метилнонанової кислоти трет-бутиловий естер. Цю сполуку отримували, як описано вище, виходячи з трет-бутилового естеру (35,5К)-бензилоксикарбоніламіно-5--метилнонанової кислоти замість трет-бутилового естеру (35,5К)-3-бензилоксикарбоніламіно-5-метилоктанової кислота. Вихід 79790. ТН яЯМР -і (400МГц; СОСІз) 5 0,82 (перекривання д і т, 6Н), 1,02-1,08 (м, 71Н), 1,09-1,36 (м, 6Н), 1,39 (с, 9Н), 1,47 (шс, 1Н), 1,80 (с, 2Н), 2,13 (дд, 1Н, У-8,54 і 15,61ГЦ) і 2,27 (дд, 1Н, 9-4,15 і 15,38ГЦ). 7 (35,5К)-3-Аміно-5-метилнонанової кислоти гідрохлорид. Суміш трет-бутилового естеру оз (35,5К)-3-аміно-5--метилнонанової кислоти (1,50г, 6,1бммоль) в ЗМ НОСІ (100мл) нагрівали при кипінні протягом З годин, фільтрували гарячим через Сеїйе і концентрували до ЗОмл у вакуумі. Одержані кристали збирали, ді промивали додатковою кількістю ЗМ НСІ і сушили з одержанням вказаної в заголовку сполуки, т.пл. (Че) 142,5-143,32С. Додаткову порцію отримували з фільтрату, одержували 1,03г (70,4965). Аналіз. Розраховано для С4оНа3МО».НОСЇ: С: 53,68, Н: 9,91, М: 6,26, СІ: 15,85. Одержано: С: 53,89, Н:10.11, М: 6,13. МС: М.н1: 188,1.

Приклад 4 (2кК4К)-2-Амінометил-4-метилгептанова кислота о 5К-Метил-3кК-(48-метил-2-оксо-5К-фенілоксазолідин-3-карбоніл)уоктанова кислота. Розчин трет-бутилового естеру /(ЗК,5К)-5-метил-3-(45,5К)-4-метил-2-оксо-5-фенілоксазолідин-З-карбоніл)октанової кислоти /(З3,9г, іме) 9,З34ммоль) в дихлорметані (15О0мл) обробляли трифтороцтовою кислотою (7,21мл, 93,4мл) і перемішували протягом 18 годин при температурі навколишнього середовища. Після того, як розчинники і реагент були 60 видалені у вакуумі одержаний залишок розтирали в 100мл гексану з одержанням 3,38 г вказаної в заголовку сполуки (100965) т.пл. 142-14320, (К-Метил-2кК-(45-метил-2-оксо-5К-фенілоксазолідин-3-карбоніл)гептил|-карбамінової кислоти бензиловий естер. Розчин 5К-метил-ЗК-(45-метил-2-оксо-5К-фенілоксазолідин-З-карбоніл)уоктанової кислота (1,98Гг, 5,48ммоль) та триетиламіну (0,92мл, 6,57ммоль) обробляли дифенілфосфорилазидом (1,2мл, 5,48ммоль), бо перемішували 30 хвилин при температурі навколишнього середовища і потім нагрівали при кипінні протягом З годин. Після короткого охолодження реакційну суміш обробляли бензиловим спиртом (2,8мл, 27,4ммоль) і нагрівали протягом додаткових З годин при кипінні. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли етиловим етером (150мл), промивали послідовно насиченим МансСоО»з та насиченим розчином солі, сушили (Мао5О)) і концентрували у вакуумі до масла. Хроматографією (РХСТ, елюювання 4:1 гексан : етилацетат) одержували

Вказану в заголовку сполуку (2,Ог, 78,3905) у вигляді масла. МС М-1-467,1. 2кК-(Бензилоксикарбоніламінометил)-4К-метилгептанова кислота. Розчин бензилового естеру 4кК-метил-2К-(45-метил-2-оксо-5К-фенілоксазолідин-3-карбоніл)гептилІкарбамінової кислоти (4,12г, 8,83ммоль) в суміші 3:11 ТГФ : вода (100мл) охолоджували до 02С і обробляли сумішшю 0,8М ПОН (17,5мл, 14ммоль) та 3090 НьО» (4,94моль, 44ммоль). Після того, як реакційну суміш перемішували на холоді протягом З годин, Її 7/0 гасили суспензією Манзо» (2,37г) і Ма»ЗО»з (4,53г) У воді (ЗОмл) і перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли етиловим етером (200мл), розподіляли, і органічний шар промивали насиченим розчином солі і сушили (М950,). Сконцентрований органічний екстракт хроматогафували (РХСТ), елююючи етилацетатом, з одержанням 1,25г 2К-(бензилоксикарбоніламінометил)-4К-метилгептапової кислоти (4695). МБ М--1-308,1. (2К,4К-2-Аміно-4-метилгептанової кислоти гідрохлорид. Суміш 75. 2Б-(бензилоксикарбоніламінометил)-4К-метилгептанової кислоти (1,25г, 4,07ммоль) та Ра/С (2095, 0,11г) в метанолі (5Омл) гідрували при 50 рвзі протягом 18 годин. Після того, як каталізатор видаляли фільтрацією, розчинник видаляли у вакуумі і одержану тверду речовину розтирали з етером, отримуючи (25,4К)-2-аміно-4-метилгептанової кислоти гідрохлорид (0,28г, 40905), т.пл. 226,3-228,0а90. МС М--1-174,0. Аналіз.

Розраховано для СеоНл9МО».0,1 НьО С: 61,75 Н: 11,06 М: 8,00. Одержано С: 61,85 Н: 10,83 М: 8,01.

Приклад 5 2-Амінометил-4,4-диметилгептанової кислоти гідрохлорид. 2-Ціано-4,4-диметилгепта-2,6-дієнової кислоти етиловий естер. Розчин 2,2-диметилпент-4-еналу (5,Ог, 44ммоль), етилового естеру ціанооцтової кислоти (5,12мл, 48моль), піперидину (1,3мл, 14ммоль) та оцтової кислоти (4,52мл, вВОммоль) в 17О0мл толуолу нагрівали при кипінні протягом 18 годин в колбі, обладнаній Ге насадкою Діна-Старка. Декількамл води збирали в уловлювачі. Реакційну суміш охолоджували і промивали 1М о

НОСІ, Мансо» та насиченим розчином солі, послідовно. Органічні шари сушили над Ма»зО, і концентрували до масла. Це масло хроматографували, елююючи 2095 ЕОАс в гексані з одержанням комбінації двох партій, загальною масою 8,З3г (91960). ТН яЯМР (400МГц; СОС) 5 1,28 (с, 6Н), 1,32 (т, ЗН, 9У-7Г), 2,26 (д, 2Н,

У-7,6Гу), 4,27 (Кк, 2Н, 9У-7,2ГЦ), 5,08 (д, 1Н, 9-12Гцу), 5,10 (д, 1Н, 9У-4Гц), 5,72 (м, 1Н). (22) 2-Амінометил-4,4-димети-гептанвої кислоти гідрохлорид. 2-Ціано-4,4-диметилгепта-2,6-дієнової кислоти с етиловий естер (5,88г, 28ммоль) розчиняли в суміші 9Імл етанолу та бмл НСЇ і обробляли 0,4г РІ 5. Реакцію проводили в атмосфері водню при тиску 100 рві при кімнатній температурі протягом 15 годин. Каталізатор о відфільтровували і фільтрат концентрували з одержанням 3,8г цільового продукту етилового естеру їм 2-амінометил-4,4-диметилгептанової кислоти у вигляді масла. МС (ХІАТ): 216,2 (М-1)7. Це масло нагрівали в 32 Т7Бмл 6М НОСІ протягом 18 годин. Під час того, як реакційну суміш охолоджували, утворювався осад. Тверду - речовину відфільтровували, промивали додатковою кількістю розчину НСІ і розтирали з етером, отримуючи чисту сполуку, вказану у заголовку. МС (ХІАТ): 188,1 (Ма-1)7. 186,1(М-1)7. "Н ЯМР (400МГц; СО300): 0,91 (9Н, м), 1,30 (5Н, м), 1,81 (дд, 71Н, У-7,2ГцЦ, 14,4ГЦ), 2,72(1 Н, м), 3,04 (2Н, м); Аналіз. Розраховано для «

СіоН2-МОоНСЇІ: С: 53,68, Н: 9,91, М: 6,26, СІ: 15,55 Отримано: С: 53,83, Н: 10,15, М: 6,22, СІ: 15,40. -о

Т.пл.: 229,5-231,026. с Приклад 6 :з» (5)-3-Аміно-5,5-диметилоктанова кислота. 3-(4,4-Диметилгептаноїл)-(К)-4-метил-(5)-5-фенілоксазолідин-2-он: Розчин 4,4-диметилгептанової кислоти (1,58г, ЛОммоль) та триетиламіну (4,бмл) в бБОмл ТГФ оохолоджували до 09Сб і обробляли -І 2,2-диметилпропіонілхлоридом (1,3бмл). Через годину додавали 4К-метил-55-фенілоксазолідин-2-он (1,95г, 1ммоль) і хлорид літію (0,47г, 11ммоль) і суміш перемішували протягом 18 годин. Осад відфільтровували і - ретельно промивали додатковою кількістю ТГФ. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням маслянистої оо твердої речовини. Цю тверду речовину розчиняли в 200мл ЕГ2О, промивали послідовно насиченим розчином

Мансо», 0,5М НСЇ та насиченим розчином Масі, сушили (МаЗО)) і концентрували у вакуумі з одержанням ді вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла (3,0г, 9595). "Н ЯМР (400МГц; СОСІв): 0,73-0,84 (м, 12Н),

Ге) 1,10-1,22 (м, 4Н), 1,46-1,54 (м, 2Н), 2,75-2,87 (м, 2Н), 4,70 (м, 1Н, 9-7ГцЦ), 5,59 (д, 1Н, 9-7Гц), 7,22-7,37 (м, 5Н). 5,5-Диметил-(5)-3-(К)-4-метил--2-оксо-(5)-5-фенілоксазолідин-3-карбоніл)уоктанової кислоти трет-бутиловий естер: Згідно з Прикладом 1 із суміші 5,07г (1бммоль) З-(4,4-диметилгептаноїл)-4-метил-о-фенілоксазолідин-2-ону, 1Змл (1М, їЗммоль) Манмо5 розчину та 4,72мл (З2ммоль) трет-бутилового естеру бром оцтової кислоти отримували 3,40г (49,395) вказаної в заголовку сполуки іФ) у вигляд кристалічної твердої речовини. Т.пл.: 83-8590. ко (5)-2-(2,2-Диметилпентил)бурштинової кислоти 4-трет-бутиловий естер: Згідно з Прикладом 1 із суміші З,4г (7,9ммоль) трет-бутилового естеру 5,5-диметил-3-(4-метил-2-оксо-5-фенілоксазолідин-3-карбоніл)октанової 60 кислоти, 1бмл (12,8ммоль) 0,8М ООН та 4,5мл 3095 Н2О» отримували 2,42г (210095) вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла. "Н ЯМР (400МГц; СОСІв): 0,77-0,82 (м, 9Н), 1,14-1,29 (м, 5Н), 1,42 (с, 9Н), 1,77 (дд, МН,

УВГц, 16Гц), 2,36 (дд, 1Н, У-6Гц, 16Гц), 2,59 (дд, 1Н, У-а8Гц, 16Гц), 2,75-2,85 (м, 1Н). (5)-3-Бензилоксикарбоніламіно-5,5-диметилоктанової кислоти трет-бутиловий естер: Згідно з Прикладом 1 із суміші 2,14г (7,9ммоль) 4-трет-бутилового естеру 2-(2,2-диметилпентил)бурштинової кислоти, 1,7мл ОРРА, 1,1мл 65 ЕМ та 2,44мл ВпПОН отримували 1,63г (54,895 в дві стадії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла. "Н ЯМР (400МГц; СОС): 0,78-0,89 (м, 9Н), 1,10-1,30 (м, 5Н), 1,36 (с, 9Н), 2,39 (т, 2Н, 9-5ГцЦ), 4,95-4,05 (м,

1Н), 5,00 (с, 2Н), 5,09 (д, 1Н, 9У-9,6Гц), 7,22-7,30 (м, 5Н). (5)-3-Аміно-5,5-диметилоктанової кислоти трет-бутиловий естер: Згідно з Прикладом 1 із суміші 1,63Зг трет-бутилового естеру З-бензилоксикарбоніламіно-5,5-диметилоктанової кислоти та 0,2г 2096 Ра/С отримували вказану в заголовку сполуку. МС, т/г2, 244,2 (МАТ). (5)-3-Аміно-5,5-диметилоктанової кислоти гідрохлорид: Згідно з Прикладом 1 трет-бутиловий естер

З-аміно-5,5-диметилоктанової кислоти обробляли ЗМ НС з одержанням 28бмг вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. МС (ХІАТ), т/2: 188,1 (Мя1) 7. 186,1 (М-1)7. Аналіз. Розраховано для

Сіон МО НСІ.О12Н20: С: 53,17, Н: 9,92, М: 6,20, Сі: 15,69; Отримано: С: 53,19, Н: 10,00, М: 6,08, СІ: 70 ..15,25. д-209 (МеОН). Т.пл.: 194,2-195,296.

Приклад 7 2-Амінометил-3-(1-метилциклопропіл)пропіонова кислота. 2-Ціано-3-«"1-метилциклопропіл)акрилової кислоти етиловий естер. До 1-метилциклопропанметанолу (Аїагіси, 1,1Змл, 11,бммоль) в 5бмл СНоСіІ» додавали нейтральний алюміній (2,5г) і потім РОС (2,5г, 11,бммоль), і 75 суміш перемішували протягом З годин при температурі навколишнього середовища. Суміш фільтрували через 1см прокладку із силікагелю у вакуумі і промивали ЕБО. Фільтрат концентрували до загального об'єму 5мл. До залишку додавали ТГФ (1Омл), етилціаноацетат (1,2мл, 11,3ммоль), піперидин (5 крапель) і наприкінці оцтову кислоту (5 крапель). Все перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, потім розподіляли між ЕГ2О та насиченим водним розчином МанНнсСоО»з. Фази розділяли, і органічну фазу промивали насиченим розчином солі, сушили (М95О4) та концентрували. Флеш-хроматографією залишку (101595

ЕЮОАс/гексан) отримували 0,53г (25905) естеру у вигляді безбарвного масла, яке кристалізувалося при стоянні.

Аналіз. Розраховано для С49Н4і3МО»: С: 67,02; Н: 7,31; М: 7,82. Отримано: С, 66,86; Н, 7,47; М, 7,70. 2-Амінометил-3-(1-метилциклопропіл)пропіонової кислоти етиловий естер. До етилового естеру 2-ціано-3--1-метилциклопропіл)акрилової кислоти (0,45г, 2,51ммоль) в їбмл ЕЮН: ТГФ (1:1) додавали Кемі с (04г), і суміш гідрували в шейкері Парра при тиску 48 рві протягом 15,5 годин. Потім додавали каталізатор Ге)

Перлмана (0,5г) і гідрування продовжували протягом ще 15 годин. Суміш фільтрували і концентрували.

Флеш-хроматографією залишку 2-53 54 55-56-58906 Меон/СНоСІ»о отримували 0,25г (5495) аміноестеру у вигляді безбарвного масла. НРМС: т/ 186,1 (М'-1). 2-Амінометил-3-(1-метилциклопропіл)пропіонова кислота. До розчину етилового естеру о 2-амінометил-3-(1І-метилциклопропіл)пропіонової кислоти (0,25г, 1,35ммоль) в ТОмл метанолу при 09С додавали су 1096 водний розчин Маон (10мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, потім концентрували, щоб видалити метанол. Залишок охолоджували до 02С і підкисляли до рН 2 о концентрованою НОСІЇ. Після нагрівання до температури навколишнього середовища суміш завантажували на ї-

ПБОМЕХ-ЗОМУХ8-100 іонообмінну смолу та елюювали НО до нейтральної реакції, яку визначали за допомогою 35 . о . . - ї- лакмусового папірця. Елюювання продовжували 595 водним розчином МН ОН (10Омл) і лужні фракції концентрували з одержанням 0,15г (7195) амінокислоти у вигляді безбарвної твердої речовини. НРМС: т/: 158,0 (Мт).

Приклад 8 « (35,5К)-3-Аміно-5-метилоктанова кислота. з 70 (55)-5-Метилокта-2,6-дієнової кислоти трет-бутиловий оестер. До розчину етилового естеру с (5)-3-метилгекс-4-енової кислоти (1,0г, б, 4ммоль) в ЗОмл толуолу при -782С додавали ОРІВАН (1,0М в ТГФ, б,4мл) :з» краплями протягом 5 хвилин. Суміш перемішували при -78 «С протягом 45 хвилин, за цей час додавали 5 крапель метанолу, в результаті чого спостерігалось інтенсивне виділення Но. Додавали метанол, поки виділення азу не припинялось (приблизно 5мл). В цей же час охолоджувальну баню прибирали і додавали приблизно 5мл -і насиченого водного розчину тартрату Ма"К". Коли суміш нагрівалася до кімнатної температури, додавали додаткову кількість насиченого водного розчину тартрату Ма"К" та ЕБЬО і перемішування продовжували, поки фази не ставали майже прозорими (приблизно год.) Фази відокремлювали, і органічну фазу промивали о насиченим розчином солі, сушили (МаЗО)) і концентрували до загального об'єму приблизно 1О0мл внаслідок леткості. Сиру суміш об'єднували з додатковою порцією альдегіду, отриманого з їО0ммоль естеру за методикою, о описаною вище, і всю суміш використовували без очищення. До суспензії гідриду натрію (6095 дисперсія в (Че) мінеральному маслі) в 25мл ТГФ додавали крапялми трет-бутил-Р,Р-диметилфосфоноацетат (3,О0мл, 15ммоль) протягом 1 години, так, щоб виділення Н 5 було під контролем. Після того, як додавання закінчували, швидко краплями додавали сирий альдегід в толуолі (приблизно 20мл загального об'єму) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш розподіляли між ЕС 2О та насиченим водном розчином МНАСІ, фази розділяли, органічну фазу промивали насиченим розчином солі, сушили (Мо50О )) і о концентрували. Флеш-хроматографією залишку (0-53-»5595 Е(ОАбс/гексан) отримували 1,0г (29905, дві стадії) іме) ненасичений естер у вигляді масла блідо-жовтого кольору: "Н ЯМР (СОСІВ) 5 6,75 (м, 1Н), 5,66 (м, 1Н), 5,30 (м, 2Н), 2,03-2,29 (м, ЗН), 1,58 (д, У-6,1Гц, ЗН), 1,41 (с, 9Н), 0,91 (д, У-6,6Гц, ЗН). бо х (5)-3-метилгекс-4-енової кислоти етиловий естер одержували з (5)-транс-З-пентен-2-ол (апа, «.; Ноага,

О. М. Мап Кнац, М.; Мапіпеїйї, М. 9У.; Мопег, Е. О.; Мооге, К. Е.; Тіив, М. А. 7У. Огд. Спет., 1999, 64, 1459) з використанням перегрупування Джонсона-Клайсена з триетилортоацетатом згідно з літературним протоколом |НІЇЇ, К.К.; Зотап, К.; замада, 5., У. Огу. Спет., 1972,37, 3737). (З3К,55)-3-І(Бензил-(1-фенілетил)аміно|-5-метилокт-б-енової кислоти трет-бутиловий естер. До розчину бо (5)-(-)-М-бензил-у-метилбензиламіну (0,6О0мл, 2,85ммоль) в 9УОмл ТГФ при -78 С швидко краплями додавали н-бутиллітій (1,6М в гексані, 1,бмл), в результаті колір ставав темно-рожевим. Суміш перемішували при -782С протягом 30 хвилин, за це час додавали повільно краплями трет-бутиловий естер (55)-5-метилокта-2,6-дієнової кислоти (0,5г, 2,3в8ммоль) в 1,0мл ТГФ, в результаті чого реакційна суміш набувала блідого жовтувато-коричневого кольору, який темнів через З години. Суміш перемішували протягом З годин при -782С, потім гасили насиченим водним розчином МНАСІ. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі, потім розподіляли між Е(ЮОАс та насиченим водним розчином

МНАСІ. Фази концентрували, і органічну фазу сушили (М95О,) та концентрували. Флеш-хроматографією залишку (3- 5596 Е(ОАс/гексан) отримували 0,52г (5295) аміноестеру у вигляді масла жовтого кольору. "Н ЯМР (СОСІВ) 5 70 7,34 (м, 2Н), 7,20 (м, 8Н), 5,27 (м, 2Н), 3,74 (м, 1), 3,72 (д, 9У-15,9ГЦ, 1), 3,41 (д, 9У-14,9Гц, 1Н), 3,27 (м, 7), 2,38 (м, 1Н), 1,98 (дд, 9У-3,7, 14,2ГЦц, 1), 1,81 (дд, 9У-9,3, 144ГЦц, 1), 1,54 (д, У-4,9Гц, ЗН), 1,32 (с, 9Н), 1,24 (д, 9-7 ,1Гц, ЗН), 0.99 (м, 2Н), 0,74 (д, У-6,6Гц, ЗН). (35,5К)-3-Аміно-5-метилоктанова кислота. До розчину трет-бутилового естеру (З3К,55)-3-І(бензил-(1-фенілетил)аміно|-5-метилокт-б-енової кислоти (0,92г, 2,14ммоль) в ббмл Меон додавали 2095 Ра/с (0,20г), і суміш гідрували в шейкері Парра при тиску 48 рзі протягом 23 годин. Суміш фільтрували і концентрували. До сирого аміноестеру в їОмл СНоСі»о додавали 1,0мл трифтороцтової кислоти, і розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш концентрували, залишок розчиняли в мінімальній кількості НО і завантажували ЮОМУЕХ-50МУХ8-100 іонообмінну смолу. Колонку елюювали НоО до нейтрального рН, визначеного за допомогою лакмусового папірця, і потім продовжували елюювання 595 водним розчином МН ОН (10Омл). Лужні фракції концентрували з одержанням 0,25г (66905, дві стадії) амінокислоти у вигляді твердої речовини кремового кольору. "Н ЯМР (СОЗОО) 5 3,41 (м, 1Н), 2.36 (дд, 95,1, 16,6ГЦ, 1Н), 2,25 (дд, 9-81, 16,6ГЦ, 1Н), 1,42 (м,2Н), 1,24 (м, 1Н), 1,12 (м, 2Н), 1,00 (м, 1Н), 0,73 (д, У-6,4Гц, ЗН), 0,68 (т, У-6,8Гц, ЗН). НРМС: т/з 172,1 (М-1).

Приклад 9 с 2-Амінометил-8-метил-нонанової кислоти. ге)

Методика аналогічна тій, в якій використовували 2-амінометил-4,4,8-триметилнонанову кислоту для одержання 2-амінометил-8-метилнонанової кислоти з б-метил-1-гептанолу пі/2 202,1 (Мет). 2-Амінометил-4,8-диметилнонанова кислота. (К)-2,6-диметилгептап-1-ол: Магнієві ошурки (2,04г, в4ммоль) та кристали йоду суспендували в бмл ТГФ для Ме. додавання 1-бром-3-метилбутану (0,Змл, чистий). Суміш нагрівали, щоб почалось утворення реактиву Гріньярда. с

Залишок 1-бром-3З-метилбутану (8,63мл, 72ммоль) розбавляли в ТГФ (бОмл) і додавали краплями. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин і охолоджувалт до -592С. Додавали Ше краплями розчин хлориду міді (1,21г, Уммоль) та ГіСІ (0,76г, 114ммоль) в ТГФ (50мл), підтримуючи температуру - нижче 092Сб. Одержану суміш перемішували протягом 20 хвилин і додавали краплями

Зо (Кк)-3-бром-2-метилпропанол в ТГФ (20мл), підтримуючи температуру нижче 02С. Суміш залишали повільно - нагріватися до температури навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш гасили гідроксидом амонію та водою. Суміш розбавляли ЕАс і екстрагували Зх2О0мл ЕЮАс. Органічні шари промивали насиченим розчином солі, сушили (М950);), фільтрували і концентрували. Залишок у вигляді масла очищали « 20 хроматографією на силікагелі (90/10 гексан/Е(ОАс) з одержанням 2,67г (К)-2,6-диметилгептан-1-олу. -о с (К)-1-МЙодо-2,6-диметилгептан: До суміші трифенілфосфіну (6,55г, 19,67ммоль) в СНЬСіо при 09С додавали йод (4,99г, 19,67ммоль) та імідазол (1,33г, 19,67ммоль). Суміш нагрівали до температури навколишнього з середовища, перемішували протягом 1 години і охолоджували до 0 С перед додаванням краплями (Кк)-2,6-диметилгептап-1ї-олу в СНоСі» (бБмл). Суміш залишали нагріватися до температури навколишнього бередовища і перемішували протягом 1 години, після цього її фільтрували прокладку із целіту і тверді речовини -І промивали СНоСі». Фільтрат концентрували і сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі з одержанням (К)-1-йод-2,6-диметилгептану (2,44г).

Ш- (4к)-4,8-Диметилнонанової кислоти трет-бутиловий естер: До діїзопропіламіну (0,827мл, 5,9ммоль) в ТГФ 2) (вмл) при -782С додавали Н-Виї і (2,65мл 2,6М розчину в пентані). Розчин перемішували протягом 30 хвилин при 7789С, після чого додавали трет-бутилацетат (0,8мл, 5,9ммоль). Суміш перемішували при -789С протягом 2 о годин і потім додавали (К)-1-йод-2,6-диметилгептан (0,3г, 1,14ммоль) та НМРА (1,5мл) в ТГФ (мл). Реакційну (Че) суміш перемішували при -782С і залишали повільно нагріватися до температури навколишнього середовища протягом ночі, потім гріли при 352, щоб довести реакцію до завершення. Реакцію зупиняли додаванням хлориду амонію (насичений водний розчин), і суміш екстрагували ЕЮАс (2 трет-х1іОмл). Органічні екстракти об'єднували, промивали водою, сушили (М950,), фільтрували і концентрували. Хроматографією на силікагелі

Ге! (98/2 гексан/Е(Ас) отримували 0,25г трет-бутиловий естер (4К)-4,8-диметилнонанової кислоти. (4К)-4,8-Диметилнонанова кислота: (4К)-4,8-диметилнонанової кислоти трет-бутиловий естер в 25мл СНоСі» де при 09 обробляли ТФА (бмл). Суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли на роторному випарнику, і суміш очищали хроматографією на 60 силікагелі (95/5 гексан/Е(Ас) з одержанням 0,962г (4АК)-4,8-диметилнонанової кислоти. т/2185(М-). 3-4Кк,8-Диметилнонаноїл)-4(5)-метил-5(К)-фенілоксазолідин-2-он: Методика одержання подібна то методики, в якій використовували (4К,55)-4-метил-3-(К)-4-метилгептаноїл)-5-оксазолідин-2-он для одержання 3-(4К,8-диметилнонаноїл)-4(5)-метил-5(К)-фенілоксазолідин-2-ону (1,35г) т/72 346,5 (Ме).

І4К,8-Диметил-2кК-(4К-метил-2-оксо-5К-фенілоксазолідин-3-карбоніл)ноніл|-карбамінової кислоти бензиловий бо естер: До розчину 3-(4(К),8-диметилнонаноїл)-4(5)-метил-5(5)-фенілоксазолідин-2-ону (1,05г, 3З,04ммоль) в

СНьоСІЬ (12мл) та ТіСІ (З,04мл 1М розчину в СНьЬСІіІ») додавали діїзопропілетиламін (0,55мл, З,19ммоль) при -202Ф. Отриманий розчин темно-червоного кольору перемішували при -202С протягом 30 хвилин перед додаванням розчину М-метоксиметилбензилкарбамату (0,652г, З3,34ммоль) в СН Сі» (3,5мл) та ТІіСІ; (3,34мл).

Суміш перемішували при 092 протягом 4 годин. Реакцію зупиняли додаванням найченого водного розчину хлориду амонію. Суміш екстрагували СНоСІі» (Зх15мл). Органічні екстракти об'єднували і промивали 1М НС та нейтралізували МаоН, з наступним промиванням насиченим розчином солі. Органічні екстракти сушили (М9О,), фільтрували, концентрували та очищали очищали хроматографією на силікагелі (95/5 гексан/ЕЖОАс) з одержанням 0,555г бензилового естеру 70. |ДК,8-диметил-2К-(4Кк-метил-2-оксо-5К-фенілоксазолідин-3-карбоніл)ноніл|карбамінової кислоти. 2(К)-(Бензилоксикарбоніламінометил)-4(К),8-диметилнонанова кислота:

Використовували методику, подібну до методики одержання трет-бутилового естеру (5)-2-((К)-2-метилпентил)бурштинової кислоти, для одержання 0,198г 2(К)-(бензилоксикарбоніламінометил)-4(К),8-диметилнонанової кислоти. 2-Амінометил-4,8-диметилнонанова кислота: 2(К)-(Бензилоксикарбоніламіно-метил)-4(К),8-диметилнонанову кислоту (0,148г, 0.5б6бммоль) обробляли воднем в опприсутності 2095 Ра/сС з одержанням 0,082г 2-амінометил-4,8-диметилнонанової кислоти після фільтрації та очищення хроматографією на силікагелі (85/15

СНоСІ./Меон). т/2 216,3 (Мк).

Приклад 10 2-Амінометил-4, 4,8-триметилнонанова кислота. 2,2,6-Триметилгептанової кислоти метиловий естер: До діізопропіламіну (1,54мл, 11,0З3ммоль) в ТГФ (22мл) при -782С додавали н-Виї і (6,89Умл 1,6М розчину гексані). Розчин перемішували протягом 30 хвилин при -782С, після чого додавали метилізобутират (0,97мл, 8,48ммоль). Суміш перемішували при -782С протягом 2 годин і потім додавали 1-йодо-4-метилпентан (1,8г, 8,48ммоль) і ОМРИ (0,55мл, 4,24ммоль) в ТГФ (бмл). Реакційну с 259 суміш перемішували при -782С і залишали повільно нагріватися до температури навколишнього середовища Ге) протягом 16 годин. Реакцію зупиняли додаванням хлориду амонію (насичений водний розчин), і суміш екстрагували ЕЮАс (2х10мл). Органічні шари об'єднували, промивали водою, сушили (М950,), фільтрували і концентрували. Хроматографією на силікагелі (99/1 гексан/г(ОАс) отримували 1,57г метилового естеру 2,2,6-триметилгептанової кислоти. Ме. 2,2,6-Триметилгептап-1-ол: 2,2,6-Триметилгептанової кислоти метиловий естер (1,97г, 10,бммоль) вносилив су толуол (ббмл) і охолоджували до -782С. Додавали краплями РІВАЇГН (12,7мл 1М розчину в толуолі). Через 45 хвилин додавали 1,5мл ріВвВАГН. Через 2 години реакцію зупиняли додаванням 15мл Меон при -78 С. Суміш о нагрівали до температури навколишнього середовища і потім охолоджували знову до -782С для додавання 1Омл ї- з 1М НС. Суміш екстрагували Е(ОАс (З3х15мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, М сушили (Мо950,), фільтрували і концентрували. Маслоподібний залишок очищали хроматографією на силікагелі (95/5 гексан/ЕІАс) з одержанням 2,2,6-триметилгептап-1-олу (0,88г). т/2 159 (Ме). 2,2,6-Триметилгептанал: Хлорохромат піридинію (ХХП, 4,17г, 19,4ммоль) змішували з нейтральним алюмінієм (14,6г) в СНЬСІ» і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин. « 20 Спирт розбавляли в СНоСі» і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 з с годин. Розчин фільтрували через прокладку з кремнію і тверді речовини промивали СНоСіо. Фільтрат випарювали з одержанням 1,05г т/2 157 (Мк) 2,2,6-триметилгептаналу, який використовували без подальшого з очищення. 2-Ціано-4,4,8-триметилнон-2-енової кислоти бензиловий естер: До суміші 2,2,6-триметилгептаналу (1,05г, 6,7Зммоль), піперидину (0,19мл, 2,01ммоль) та бензилціаноацетату (1,29г, 7,4ммоль) в толуолі (5Омл) додавали -І льодяну оцтову кислоту (0,72г, 12,1ммоль). Колбу обладнували насадкою Діна-Старка і суміш нагрівали при кипінні протягом 18 годин. Суміш охолоджували, обробляли розбавленою НОСІ і шари розділяли. Органічні шари і промивали насичним розчином бікарбонату натрію з наступним промиванням насиченим розчином солі і сушили с (Мо50,), фільтрували та концентрували. Маслоподібний залишок очищали хроматографією на силікагелі (98/2 гексан/Е(ОАс) з одержанням 1,3г бензилового естеру 2-ціано-4,4,8-триметилнон-2-енової кислоти т/2 314 (Мк). іме) 2-Амінометил-4,4,8-триметилнонанова кислота: 2-Ціано-4,4,8-триметилнон-2-енової кислоти бензил естер

Ге) (1,3г, 4,14ммоль) в ТГФ (50мл) обробляли воднем в присутності 2095 Ра/с з одержанням суміші ціанокислоти та ціанометилового естеру. Суміш очищали хроматографією на силікагелі з одержанням 278мг 80105 х41-1-2.

Кислоту потім обробляли воднем в присутності ніселя Ренея в МеонН/мМмН ОН з одержанням 0,16г 5Б 2-амінометил-4,4, З-триметилнонанової кислоти, т/2 230,3 (М кю).

Приклад 11 (Ф. 2-Амінометил-4-етилоктанова кислота. ка Використовували методику, подібну до тієї, якою одержували 2-амінометил-4,4,8-триметилнонанову кислоту, для одержання 2-амінометил-4-етилоктанової кислоти з 2-етилгексаналу. пт/2 202,1 (Мет). 60 Приклад 12 2-Амінометил-4-етил-8-метилнонанова кислота.

Використовували методику, подібну до тієї, якою одержували 2-амінометил-4,4,8-триметилнонанову кислоту, для одержання 2-амінометил-8-метилнонанової Кислоти Кк! 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенілциклопропілкарбоксилату. т/2 230,2 (Мк). 65 Приклад 13

З-Аміно-2-(1-(4-метилпентил)циклопропілметил|пропіонова кислота.

Використовували методику, подібну до тієї, якою одержували 2-амінометил-4,4,8-триметилнонанову кислоту, для одержання 2-амінометил-8-метилнонанової Кислоти Кк! 2,6-ди-трет-бутил--метилфенілциклопропілкарбоксилату. т/72 228,2 (М).

Приклад 14 2-Амінометил-4-етилгексанова кислота.

Використовували методику, подібну до тієї, якою одержували 2-амінометил-4,8-диметилнонанову кислоту, для одержання 2-амінометил-4-етилгексанової кислоти з 4-етилгексанової кислоти, пт/2 174,1.

Приклад 15 70 З(5)-Аміно-3,5-диметилгептанова кислота. 2-Метилпропан-2(5)-сульфінової кислоти (1,3-диметилпентиліден)амід: Розчин (5)-(-)-2-метил-2-пропансульфонамід (500мг, 4,1ммоль), 4-метил-2-гексанону (470мг, 4,1ммоль) та етоксиду титану (ІМ) (1,7мл, 8.З3ммоль) нагрівали при кипінні протягом 18 годин. Реакційну суміш виливали в 20мл насиченого розчину солі при інтенсивному перемішуванні. Одержаний розчин фільтрували через целіт і органічний шар відокремлювали. Водні шари екстрагували етилацетатом (2х20мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма»зО)), фільтрували і концентрували. Одержане масло очищали хроматографією на силікагелі (2590

ЕОАс в гексані) з одержанням 575мг (1,3-диметилпентиліден)аміду 2-метилпропан-2(5)-сульфінової кислоти у вигляді масла жовтого кольору. 3,5-Диметил-3-(2-метилпропан-2(5)сульфініламіно)гептанової кислоти метиловий естер: При -789С до розчину біс(триметилсиліл)аміду літію (5,1мл 1М розчину в ТГФ) в ТГФ (бмл) додавали краплями метилацетат (0,41мл, 5,1ммоль). Після перемішування протягом 20 хвилин додавали краплями розчин триіїзопропоксиду хлоротітану (2,5мл, ТОммоль) в ТГФ (Змл). Через 1 годину додавали краплями (1,3-диметилпентиліден)амід 2-метилпропан-2(5)-сульфінової кислоти (56бОмг, 2,бммоль) в ТГФ (Змл) при -782С. Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 5 годин і потім реакцію зупиняли додаванням 1Омл розчину хлориду амонію і Га нагрівали до кімнатної температури. Суміш розбавляли 1Омл воді і фільтрували. Водний шар екстрагували о етилацетатом (2х20мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, сушили (Ма»зо)), фільтрували і концентрували. Одержане масло очищали хроматографією на силікагелі (3096 ЕЮАс в гексані) з одержанням Збомг метилового естеру 3З,5-диметил-3-(2-метилпропан-2(5)-сульфініламіно)гептанової кислоти. 3(5)-Аміно-3,5-диметилгептанова кислота: 3,5-Диметил-3-(2-метилпропан-2(5)-сульфініламіно)гептанової Ф) кислоти метиловий естер (ЗбОмг, 1,2ммоль) розчиняли в ЄМ НСЇ (2мл) та діоксані (2мл) і нагрівали при 1002С сч протягом 6 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою та екстрагували ЕЮАс (15мл). Органічні екстракти очищали іонообмінною хроматографією Кк) одержанням со

З(5)-аміно-3,5-диметилгептанової кислоти (27О0мг) і потім повторно очищали хроматографією на силікагелі їч- (70:25:5 СН.СІЯ/Меон/Ммн,онН) з одержанням 20Змг З3(5)-аміно-3,5-диметилгептанової кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору, т/2 174 (СеНіоМО» нн). в.

Приклад 16

З(5)-Аміно-3,5-диметилнонанова кислота.

Використовували методику, подібну до тієї, якою одержували 3(5)-аміно-3,5-диметилгептанову кислоту, для « одержання З3(5)-аміно-3,5-диметилнонанової кислоти, т/2 202,1 (С44Н23МО» кН).

Приклади фармацевтичних композицій т с В наступних прикладах термін "активна сполука" або "активний інгредієнт" стосується придатної комбінації ч або індивідуального елементу альфа-2-дельта ліганда і РОЕМ інгібітора та/або фармацевтично прийнятної солі ни або сольвату згідно з представленим винаходом. ї) Композиції таблеток

Наступні композиції А і В можуть бути одержані вологою грануляцією інгредієнтів (а)-(с) та (а)-(4) з - розчином повідону, з наступним додаванням стеарату магнію та пресуванням. - Композиція А (9) мг/ таблетка мг/ таблетка

ГФ 50 (а) Активний інгредієнт 250 250 (в) Лактоза В.Р. 210 26 (Че) (с) Натрійкрохмальгліколят 20 12 (4) Повідон В. Р. 15 в) (е) Стеарат магнію 5 З

БО Зоо

Композиція В о мг/ таблетка мг/ таблетка о (а) Активний інгредієнт 250 250 (5) Лактоза 150 150 60 (сдавісел РН 101 бо 26 (а) Натрійкрохмальгліколят 20 12 (е) Повідон В.Р. 15 9 (І) Стеарат магнію 5 З 500 Зоо бо Композийія С мг/ таблетка

Активний інгредієнт 100

Лактоза 200

Крохмаль 50

Повідон 5

Стеарат магнію А 359 70 Наступні композиції О та Е можуть бути одержані безпосереднім пресуванням змішаних інгредієнтів. Лактоза, використовувана в рецептурі Е, є лактозою типу безпосередньої компресії.

Композиція Ю мг/таблетка 75 Активний інгредієнт 250

Стеарат магнію А

Попередньо желатиновий крохмаль МЕ15 146

Композиція Ю мг/таблетка

Активний інгредієнт 250

Стеарат магнію 5

Лактоза 145

Авісал 100 500 с

Композиція Е (Контрольованого вивільнення) (о) мг/таблетка (а) Активний інгредієнт 500 (в) Гідроксипропілдмелюлоза (Меїосе! КАМ Ргетішт) 112 Ф (с) Лактоза ВР. 53 се (8) Полівідон В.Р.С. 28 со (е) Стеарат магнію 7 7тоо - ш , , 2, , м.

Композиції отримували вологою грануляцією інгредієнтів (а)-(с) з розчином повідону, з наступним додаванням стеарату магнію та пресуванням.

Композиція С (Таблетка з кишково-розчинним покриттям)

Таблетки з кишково-розчинним покриттям з композиції С можуть бути одержані шляхом покриття таблеток у « дю кількості 25мг/табл. кишково-розчинним покриттям, таким як ацетатфталат целюлози, полівінлацетатфталат, -о гідроксипропілметилцелюлози фталат або аніонні полімери метакрилової кислоти та метилового естеру с метакрилової кислоти (Ецагадії І). За винятком Ецагадії І, такі полімери повинні також включати 1095 (від :з» вагової кількості використовуваного полімеру) пластифікатору для попередження руйнування оболонки в процессі застосування або зберігання. Придатні пластифікатори включають діетилфталат, трибутилцитрат та триацетин. 395 Композиція Н (Таблетка контрольованого вивільнення з кишково-розчинним покриттям) їх Таблетки з кишково-розчинним покриттям з композиції Е можуть бути одержані шляхом покриття таблеток у - І кількості 5Омг/табл. кишково-розчинним покриттям, таким як ацетатфталат целюлози, полівінлацетатфталат, гідроксипропілметилцелюлози фталат або аніонні полімери метакрилової кислоти та метилового естеру мні метакрилової кислоти (Енйддгадії І). За винятком Ецагадії Ї, такі полімери повинні також включати 1095 (від ко 50 вагової кількості використовуваного полімеру) пластифікатору для попередження руйнування оболонки в с процессі застосування або зберігання. Придатні пластифікатори включають діетилфталат, трибутилцитрат та триацетин. (її) Композиції капсул

Композиція А 59 Капсули можуть бути одержані змішуванням інгредієнтів композиції ОО, наведеної вище, та наповненням

ГФ) твердих желатинових капсул, що складаються з двох частин, одержаною сумішшю. Композиція В (наведена 7 нижче) може бути отримана аналогічним чином.

Композиція В 60 мг/капсула (а) Активний інгредієнт 250 (в) Лактоза В.Р. 143 (с) Натрійкрохмальгліколят 25 (4) Сеарат магнію 2 бо 420

Композиція С мг/капсула (а) Активний інгредієнт 250 (Б) Макрогол 4000 ВР 50 бо

Капсули можуть бути одержані розплавленням Макроголу 4000 ВР, диспергуванням активного інгредієнту у розплаві з наступним наповненням твердих желатинових капсул, що складаються з двох частин, цією 70 дисперсією.

Композиція Ю мг/капсула

Активний інгредієнт 250

Лецитин 100

Арахісове масло 100 4БО

Капсули можуть бути одержані диспергуванням активного інгредієнту в лецитині та арахісовому маслі з наступним наповненням м'яких, еластичних желатинових капсул дисперсією.

Композиція Е (Капсула контрольованого вивільнення) мг/капсула (а) Активний інгредієнт 250 (Б) Мікрокристалічна целюлоза 125 с (с) Лактоза ВР. 125 Ге) (4) ЄЕтилцелюлоза ІЗ 513

Рецептура капсул контрольованого вивільнення може бути одержана екструдуванням змішаних інгредієнтів б» (а)-(с) з використанням екструдера, з наступною сферонізацією та сушкою екструдату. Сухі гранули покривали с оболонкою контрольованого вивільнення (4) і наповнювали ними тверді желатинові капсули, що складаються з двох частин. о

Композиція Е (Кишкові капсули) ї- мг/капсула - (а) Активний інгредієнт 250 (Б) Мікрокристалічна целюлоза 125 (с) Лактоза ВР 125 « (4) Ацетатфталат целюлози 50 (е) Діеетилфталат 5 о) с 555 . я Композиція кишкових капсул може бути одержана змішаних інгредієнтів (а)-(с) з використанням екструдера, з наступною сферонізацією та сушкою екструдату. Сухі гранули покривали кишковою оболонкою (4), що містить пластифікатор (е), та наповнювали ними тверді желатинові капсули, що складаються з двох частин. - Композиція С (Капсула контрольованого вивільнення з кишковим покриттям) -1 Капсули з кишковим покриттям на основі композиції Е можуть бути одержані шляхом покриття гранул контрольованого вивільнення БОмг/капсула кишковим полімером, таким як ацетатфталат целюлози, і95) полівінілацетатфталат, фталат гідроксипропілметилцелюлози або аніонні полімери метакрилової кислоти та 7 50 метилового естеру метакрилової кислоти (Ецагадії Ї). За винятком Ецагадії |, такі полімери повинні також включати 1095 (від вагової кількості використовуваного полімеру) пластифікатору для попередження руйнування

Ме, оболонки в процесі застосування або зберігання. Придатні пластифікатори включають діетилфталат, трибутилцитрат та триацетин. (ії) Композиція для внутрішньовенних ін'єкцій

Активний інгредієнт 0,200г о Стерильний апірогенний фосфатний буфер (рН 9.0) до 1Омл іме)

Активний інгредієнт розчиняють в найбільшій кількості фосфатного буферу при температурі 35-402С, потім бо доводять до необхідного об'єму і фільтрують через стерильний мікропористий фільтр в стерильні 1Омл скляні ампули (Тип 1), які в стерильних умовах запаюють та упаковують у відповідні пакувальні засоби. (м) Композиція для внутрішньом'язових ін'єкцій

Активний інгредієнт О,20г 65 Бензиловий спирт О1ог

Глікофурол 75 1,45г

Вода для ін'єкцій 4. 5. до З,0Омл

Активний інгредієнт розчиняють в глікофуролі. Потім додають бензиловий спирт і розчиняють; потім додають воду до Змл. Суміш потім фільтрують через стерильний мікропористий фільтр і запаюють в стерильні Змл скляні 9 ампули (Тип 1). (М) Композиція сиропу

Активний інгредієнт 0,25г

Розчин сорбіту 1,50г

Гліцерин 1,00г

Бензоат натрію 0,0о5г

Смакова добавка 0,0125мл

Очищена вода а. 5. до Б. Омл 12 Бензоат натрію розчиняють в частині очищеної води і додають розчин сорбіту. Додають активний інгредієнт і розчиняють. Одержаний розчин змішують з гліцерином і потім доводять до необхідного об'єму чистою водою. (мі) Композиція супозиторіїв мг/супозиторій

Активний інгредієнт 250

Твердий жир, ВР (У/іервої НІ5-Оупатії МоВеї) 1770 2020

Одну п'яту частину УУерзо! НІ5 розплавляють в посудині з паровим кожухом при температурі максимум се 459б. Активний інгредієнт просіюють через 2001м сито і додають до розплавленої основі при перемішуванні, о використовуючи Зіїмеггоп, обладнаний різальною головкою, поки не досягається однорідна дисперсія.

Підтримуючи суміш при 452С, додають залишок Уміерзо! НІ15 до суспензії, яку перемішують, щоб забезпечити гомогенну суміш. Однорідну суспензію потім пропускають через 2501м сито з нержавіючої сталі і при постійному перемішуванні залишають охолоджуватися до 402С. При температурі 38-40 аліквотами суміші вагою 2,02г іа наповнюють придані пластичні формочки і супозиторії залишають охолоджуватися до кімнатної температури. сі (мії) Композиція песаріїв со мг/песарій ча

Активний інгредієнт (631м) 250

Зо Безводна декстроза зво в.

Картопляний крохмаль 363

Стеарат магнію 7 1000 «

Наведені вище інгредієнти змішують безпосередньо і песарії готують пресуванням одержаної суміші. о) с (мії) Трансдермальна композиція ;» щі Активний інгредієнт 200мг

Спирт ОР О мл

Гідроксиетилцелюлоза -І -І Активний інгредієнт та спирт ОР желатинізують з гідроксиетилцелюлозою і упаковують в трансдермальні засоби з площею поверхні 10см7. (95) іме)

Claims

Формула винаходу 3е)

1. Комбінація, яка містить синергічне співвідношення альфа-2-дельта ліганду та РОЕМ інгібітора або фармацевтично прийнятної солі або сольвату будь-якої із сполук.

2. Комбінація за п. 1, в якій альфа-2-дельта ліганд є вибраним з габапентину, прегабаліну, (1К,5К,65)-6-(амінометил)біцикло!|3.2.Ф|гепт-6б-ил|оцтової кислоти, ІФ) 3-(1-амінометилциклогексилметил)-4Н-І(1,2,оксадіазол-5-ону та ко С-П1-(1н-тетразол-5-ілметил)циклогептил|метиламіну, (35,45)-(1-амінометил-3,4-диметилциклопентил)оцтової кислоти, (1 -к З -к Ко) -к Х(З-амінометилбіциклої|3.2.0Ігепт-3-ил)оцтової кислоти, 60 (35,52)-3-амінометил-5-метилоктанової кислоти, (35,55К)-3-аміно-5--метилгептанової кислоти, (35,5К)-3-аміно-5--метилнонанової кислоти та (35,5К)-3-аміно-5-метилоктанової кислоти, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату будь-якої із сполук.

3. Комбінація за п. 1 або 2, в якій альфа-2-дельта лігандом є габапентин або його фармацевтично прийнятна сіль або сольват. бо

4. Комбінація за п. 1 або 2, в якій альфа-2-дельта лігандом є прегабалін або його фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

5. Комбінація за будь-яким з пп. 1-4, в якій РОЕМ інгібітор є вибраним з: 5-(І5-етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл|-1-метил-З-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|піри мідин-7-ону (силденафіл); (6К,12ак)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4-метилендіоксифеніл)піразино-(2,1":6,1|ІпіридоїЇЗ,4-в)інд ол-1,4-діону (тадалафіл, ІС-351); 2-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-іл-1-сульфоніл)феніл|-5-метил-7-пропіл-ЗН-імідазої|5,1- / 11,2,)гтриазин-4-ону (варденафіл); 70 5-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл|-3-етил-2-(2-метоксіетил)|-2,6-дигідро-7Н-піразол 9|І4,3-4|Іпіримідин-7-ону; 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7 Н-піразолої|4,3-а|піримідин- 7-ону; та 1-(6-етоксі-5-|З-етил-б,7-дигідро-2-(2-метоксіетил)-7-оксо-2Н-піразоло|4,3-4|-піримідин-5-іл|-З-піридилсул 7/5 ьфоніл)-4-етилпіперазину; або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату.

6. Комбінація за будь-яким з пп. 1-5, в якій РОЕМ інгібітором є силденафіл або його фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

7. Комбінація за будь-яким з пп. 1-5, в якій РОЕМ інгібітором є варденафіл або його фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

8. Комбінація за будь-яким з пп. 1-5, в якій РОЕМ інгібітором є тадалафіл або його фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

9. Комбінація за будь-яким з пп. 1-8 для куративного, профілактичного або паліативного лікування болю.

10. Комбінація за п. 9, в якій болем є нейропатичний біль. с

11. Застосування комбінації згідно з будь-яким з пп. 1-8 у виробництві медикаменту для куративного, профілактичного або паліативного лікування болю. і)

12. Застосування за п. 11, в якому болем є нейропатичний біль.

13. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість комбінації за будь-яким з пп. 1-8 разом з придатним ексципієнтом або носієм. Ге! зо

14. Синергічна комбінація для введення людині, яка містить альфа-2-дельта ліганд та РОЕМ інгібітор або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, у ваговому співвідношенні компонентів комбінації від 1:1 до 10:1 с ваг.ч., який відповідає інтервалу синергічної комбінації, на моделі щурів з ССІ, викликаною статичною алодинією. с

15. Синергічна комбінація для введення людині, яка містить альфа-2-дельта ліганд та РОЕМ інгібітор або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати за будь-яким з пп. 1-8, причому інтервали доз альфа-2-дельта ї- ліганду та РОЕМ інгібітора відповідають синергічному інтервалу доз від 1-10 мг/кг до 0,1-1 мг/кг відповідно, ї- на моделі щурів з ССІ, викликаною статичною алодинією. ші с ;» -І -І (95) з 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5