ES2285230T3 - Combinacion sinergica de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de pdev para uso en el tratamiento de dolor. - Google Patents

Abstract

Una combinación que comprende una relación sinérgica de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.

Description

Combinación sinérgica de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV para uso en el tratamiento de dolor.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a combinaciones de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de cGMP PDEV ("PDEV"), particularmente los que muestran un efecto sinérgico, particularmente para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de dolor y trastornos relacionados.

Antecedentes de la invención

Los ligandos alfa-2-delta se pueden definir como compuestos que desplazan selectivamente ^{3}H-gabapentina de membranas del cerebro porcino indicando una alta interacción de afinidad con la subunidad alfa-2-delta (\alpha_{2}\delta) de canales de calcio. Los ligandos alfa-2-delta también incluyen compuestos que no desplazan la ^{3}H-gabapentina, pero estructuralmente son similares a los compuestos de manera que, se puede esperar que se unan a alfa-2-delta en un sitio ligeramente diferente de ^{3}H-gabapentina o se puede unir a alfa-2-delta de cerebro humano pero no a alfa-2-delta porcino. También se pueden conocer como análogos GABA.

Los ligandos alfa-2-delta se han descrito para numerosas indicaciones. El ligando alfa-2-delta mejor conocido, gabapentina (NERONTIN ®), ácido 1-(aminometil)-ciclohexilacético, se describió primero en la bibliografía de patentes en la familia de patentes que comprende el documento US 4024175. El compuesto está aprobado para el tratamiento de epilepsia y dolor neuropático.

Un segundo ligando alfa-2-delta, pregabalina, ácido (S)-(+)-4-amino-3-(2-metilpropil)butanoico, se describe en la solicitud de patente europea número EP 641330 como un tratamiento anticonvulsivo útil en el tratamiento de epilepsia y en el documento EP 0934061 para el tratamiento de dolor.

Además el documento WO 0128978 describe una serie de ligandos alfa-2-delta, particularmente el ácido (1\alpha,3\alpha,
5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, mostrado a continuación:

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Más recientemente, la solicitud de patente internacional número PCT/IB02/01146 (no publicada en la fecha de prioridad de la presente invención) y publicada como el documento WO 02/085839, describe una serie de ligandos alfa-2-delta de las siguientes fórmulas:

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en las que R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, alquilo lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo y bencilo, con la condición que, excepto en el caso de un compuesto triciclooctano de fórmula (XVIII), R^{1} y R^{2} no son simultáneamente hidrógeno; para uso en el tratamiento de numerosas indicaciones, incluyendo dolor.

La solicitud de patente internacional Nº PCT/IB03/00976, no publicada en la fecha de presentación de la presente invención, describe compuestos de la fórmula I, a continuación:

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en la que

R_{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con entre uno y cinco átomos de flúor;

R_{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con entre uno y cinco átomos de flúor; o

R_{1} y R_{2}, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de tres a seis miembros;

R_{3} es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{3}), piridilo, piridil-alquilo (C_{1}-C_{3}), fenil-N(H)-, o piridil-N(H)-, donde cada uno de los restos alquilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con entre uno y cinco átomos de flúor, preferiblemente con entre cero y tres átomos de flúor, y donde dicho fenilo y dicho piridilo y los restos fenilo y piridilo de dicho fenil-alquilo (C_{1}-C_{3}) y dicho piridil-alquilo (C_{1}-C_{3}), respectivamente, pueden estar opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes, preferiblemente con entre cero y dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, alquil (C_{1}-C_{3}) amino, alquilo (C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituidos con entre uno y tres átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con entre uno y tres átomos de flúor.

R_{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con entre uno y cinco átomos de flúor;

R_{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con entre uno y cinco átomos de flúor; y

R_{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.

Los inhibidores de la enzima guanosina cíclica 3',5'-monofosfato fosfodiesterasa de tipo cinco (cGMP PDEV) ("inhibidores de PDEV") se pueden caracterizar por los compuestos con alta afinidad y selectividad para la enzima PDEV con poca o ninguna actividad para las otras isoformas de la fosfodiesterasa y se han descrito por ser útiles para tratar un número de indicaciones. En particular, sildenafilo (5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona) (VIAGRA ®) se ha descrito para el tratamiento de una serie de trastornos cardiovasculares y ha probado que es útil como el primer tratamiento eficaz por vía oral para la disfunción eréctil masculina (MED). El uso de los inhibidores de PDEV en el tratamiento de neuropatía se ha descrito en la solicitud de patente europea número EP 1129706 y documento WO 01/26659. Los efectos analgésicos de sildenafiloo se han descrito recientemente en Jain y col., Brain Research, 909, 170-178 (2001); Asomoza - Espinosa y col, Eur. J. Pharm., 418, 195-200 (2001); y Mixoatl - Zecutal y col, Eur. J. Pharm., 400, 81-87 (2001).

Sumario de la invención

Se ha encontrado ahora que la terapia de combinación con un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV da como resultado la mejora inesperada en el tratamiento de dolor. Cuando se administra de manera simultánea, secuencial o separada, el ligando alfa-2-delta y el inhibidor de PDEV interactúan de una manera sinérgica para controlar el dolor. La sinergia inesperada permite una reducción en la dosis requerida de cada compuesto, conduciendo a una reducción en los efectos secundarios y potenciación de la eficacia clínica del compuesto y tratamiento.

De acuerdo con lo anterior, como primer aspecto, la invención proporciona un producto de combinación sinérgica que comprende un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV.

Los ejemplos de ligandos alfa-2-delta para uso con la presente invención son los compuestos generalmente o específicamente descritos en el documento US 4024175, particularmente gabapentina, el documento EP 641330, particularmente pregabalina, los documentos US 5563175, WO 9733858, WO 9733859, WO 9931057, WO 9931074, WO 9729101, WO 2085839, particularmente el ácido [(1R, 5R, 6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hep-6-6-il]acético, documento WO 9931075 particularmente 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona y C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, documento WO 9921824, particularmente, el ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3-dimetil-ciclopentil)acético, documento WO 190052, WO 0128978, particularmente el ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, los documentos EP 0641330, WO 9817627, WO 0076958, particularmente el ácido (3S, 5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, el documento PCT/IB03/00976, particularmente el ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico y ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-octanoico, los documentos EP 1178034, EP 1201240, WO 9931074, WO 03000642, WO 0222568, WO 0230871, WO 0230881, WO 02100392, WO 02100347, WO 0242414, WO 0232736 y WO 0228881, y las una sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Preferiblemente los ligandos alfa-2-delta de la presente invención incluyen: gabapentina, pregabalina, ácido [(1R, 5R, 6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)acético,
ácido (1\alpha, 3\alpha, 5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S, 5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico y ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-octanoico.

Los ligandos alfa-2-delta útiles de la presente invención se pueden representar mediante la siguiente fórmula (I):

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en la que

X es un ácido carboxílico o bioisóstero de ácido carboxílico;

n es 0, 1 ó 2; y

R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{6}, o

R^{1} y R^{2} o R^{2} y R^{3} se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{7}, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En la fórmula (I), de manera adecuada R^{1}, R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} son H y R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre H y metilo, o R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4} son H y R^{1} y R^{2} o R^{3} se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{7}, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes metilo. Un bioisóstero carboxílico adecuado se selecciona entre tetrazolilo y oxadiazolonilo, X es preferiblemente un ácido carboxílico.

En la fórmula (I), preferiblemente, R^{1}, R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} son H y R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre H y metilo, o R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4} son H y R^{1} y R^{2} o R^{3} se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo C_{4}-C_{5}, o cuando n es 0, R^{1}, R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} son H y R^{2} y R^{3} forman un anillo ciclopentilo, o, cuando n es 1, R^{1}, R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} son H y R^{2} y R^{3} son ambos metilo o R^{1}, R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} son H y R^{2} y R^{3} forman un anillo de ciclobutilo, o, cuando n es 2, R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} son H, o, n es 0, R^{1}, R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} son H y R^{2} y R^{3} forman un anillo de ciclopentilo.

Los ligandos alfa-2-delta acíclicos útiles de la presente invención se pueden mostrar mediante la siguiente fórmula (II):

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n es 0 ó 1, R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); R^{3} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); R^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); R^{5} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) y R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

De acuerdo con la fórmula (II), de manera adecuada R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}); R^{2} es metilo; R^{3}-R^{6} son hidrógeno y n es 0 ó 1. De manera más adecuada R^{1} es metilo, etilo, n-propilo o n-butilo, R^{2} es metilo, R^{3}-R^{6} son hidrógeno y n es 0 ó 1. Cuando R^{2} es metilo, R^{3}-R^{6} son hidrógeno y n es 1, R^{1} es de manera adecuada metilo o n-propilo. Los compuestos de fórmula (II) están de manera adecuada en la configuración 3S, 5R.

Son ejemplos de los inhibidores de PDEV para uso con la invención: las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0463756; las pirazolo[4-3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0526004; las pirazolo[4-3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/06104; las pirazolo[4-3-d]pirimidin-7-onas isómeras descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/07149; las quinazolin-4-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/12095; las pirido[3,2-d]pirimidin-4-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 94/05661; las purin-6-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 94/00453; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 98/49166; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 99/54333; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0995751; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 00/24745; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0995750; las hexahidropirazino [2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 95/19978; las imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-onas descritas en el documento EP-A-1092719 y en la solicitud de patente internacional publicada WO 99/24433 y los compuestos bicíclicos descritos en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/0712.

Ejemplos adicionales de los inhibidores de PDEV para uso en esta memoria descriptiva incluyen: las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 01/27112; las pirazolo[4-3-d]pirimidin-7-onas isómeras descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 01/27113; los compuestos descritos en el documento EP-A-1092718 y los compuestos descritos en el documento EP-A-1092719; los compuestos tricíclicos descritos en el documento EP-A-1241170; los compuestos alquilsulfona descritos en la solicitud de patente internacional publicada WO 02/072586; los compuestos descritos en la solicitud de patente internacional publicada WO 02/079203; y los compuestos descritos en el documento WO 02/074312.

Todavía ejemplos adicionales de los inhibidores de PDEV para uso en esta memoria descriptiva incluyen: los derivados de carbolina descritos en los documentos WO 03000691, WO 02098875, WO 020644591, WO 02064590 y WO 0108688, los derivados de pirazino [1',2':1,6] pirido [3,4-B]indol 1,4-diona, descritos en el documento WO 02098877, los compuestos tetracíclicos descritos en los documentos WO 02088123 y WO 0200656, los derivados de pirazindiona condensados descritos en el documento WO 0238563 y WO 02000657, los derivados de indol descritos en el documento WO 0236593, los derivados de pirindol condensados descritos en los documentos WO 0228858 y WO 0194345, los derivados heterocíclicos condensados descritos en el documento WO 0210166, los inhibidores específicos de GMP cíclico descritos en el documento WO 0200658, los compuestos de dicetopiperazina tetracíclicos descritos en el documento WO 0193347 y los compuestos descritos en la aplicación de uso WO 0219213.

Todavía otros inhibidores de PDEV útiles junto con la presente invención incluyen: 4-bromo-5-(piridilmetil-amino)-6-[3-(4-clorofenil)propoxi}-3(2R)piridazimona; ácido 1-[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinozolinil]-4-piperidina-carboxílico, sal monosódica; (+)-cis-5,6a,79,9a-hexahidro-2-[4-(trifluorometil)-fenil-metil-5-ciclopent-4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)ona; furazlocilina; cis-2-hexil-5-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a,octahidrociclopent
[4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-(3-(4-clorofenil) propoxi)-3-(2H)piridazinona; 1-metil-5-(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona; ácido 1-[4-[(1,3-
benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-piperidincarboxílico, sal monosódica; Pharmaprojects Nº
4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects Nº 5051 (Bayer); Pharmaprojects Nº 5064 (Kyowa Hakko; véase el documento WO 96/26940); Pharmaprojects Nº 5069 (Shering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 y E-4010 (Eisai); Bay 38-3045 y 38-9456 (bayer); FR 229934 y FR 226807 (Fujisawa); y Sch-51866.

Los inhibidores de PDEV preferidos para uso de acuerdo con la presente invención incluyen:

(i)

5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo) también conocido como 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil-4-metilpiperazina (véase el documento EP-A-0463756);

(ii)

5-(2-etoxi-5-morfolinoacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento EP-A-0526004);

(iii)

3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazol [4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 98/49166);

(iv)

3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro- 7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 99/54333);

(v)

(+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihi- dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona también conocida como 3-etil-5-15-[4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-([(1R)-2-metoxi-1-metiletil]oxi)piridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 99/54333); (véase el documento WO 99/54333);

(vi)

5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona, también conocida como 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina (véase el documento WO 01/27113, ejemplo 8);

(vii)

5-[2-iso-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[I-metilpiperidin-4-il)-2,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, (véase el documento WO 01/27113, ejemplo 15);

(viii)

5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, (véase el documento WO 01/27113, ejemplo 66);

(ix)

5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropoxi-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, (véase el documento WO 01/27112, ejemplo 124);

(x)

5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- ona, (véase el documento WO 01/27112, ejemplo 132);

(xi)

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil).pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-indol (taladafiloo, IC-351, Cialis ®, es decir el compuesto de los ejemplos 78 y 95 de la solicitud de patente internacional publicada WO 95/19978, así como el compuesto de los ejemplos 1, 3, 7 y 8;

(xii)

2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-il-1-sulfonil)fenil-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo) también conocida como 1-[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]as-triazin-2-il)-4-etoxi-fenil]sulfonil]-4-etilpiperazina, es decir el compuesto de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 de la solicitud de patente internacional publicada WO 99/24433;

(xiii)

las pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento WO 00/27848, en particular H-[[3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-5-il)-4-propoxifenil]sulfonil]-1-metil-2-pirrolidinpropanamida [DA-8159 (Ejemplo 68 del documento WO 00/27848)];

(xiv)

el compuesto del ejemplo 11 de la solicitud de patente internacional publicada WO 93/07124;

(xv)

4-(4-clorobencil)amino-6,7,8-trimetoxiquinazolina;

(xvi)

7,8-dihidro-8-oxo-6-[2-propoxifenil]-1H-imidazo[4,5-g]quinazolina;

(xvii)

1-[3-[1-[(4-fluorofenil)metil]7,8-oxo-1H-imidazo[4,5,g]quinazolin-6-il]4-propoxifenil]-carboxamida; y

(xviii)

5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La conveniencia de cualquier inhibidor de PDEV se puede determinar fácilmente mediante la evaluación de su potencia y la selectividad usando los procedimientos de la bibliografía seguidos mediante la evaluación de su toxicidad, absorción, metabolismo, farmacocinética, etc, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.

Preferiblemente, los inhibidores de PDEV tienen una CI_{50} menor de 100 nanomolar, más preferiblemente, al menos 50 nanomolar, más preferiblemente todavía al menos 10 nanomolar.

Los valores de CI_{50} para los inhibidores de PDEV se pueden determinar usando el ensayo de PDE5 descrito en esta memoria descriptiva posteriormente.

Preferiblemente los inhibidores de PDEV usados en las combinaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son selectivos para la enzima PDEV. Preferiblemente tienen una selectividad de PDEV sobre PDE3 mayor de 100 más preferiblemente mayor de 300. Más preferiblemente el inhibidor de PDEV tiene una selectividad sobre tanto PDE3 como PDE4 mayor de 100, más preferiblemente mayor de 300. De manera selectiva las relaciones se pueden determinar fácilmente por los expertos en la técnica, los valores de CI_{50} para la enzima PDE3 y PDE4 se pueden determinar usando la metodología de la bibliografía establecida, véase S A Bailard y col., Journal of Urology, 1998, vol. 159, páginas 2164-2171 y como se detalla en esta memoria descriptiva a continuación.

Los inhibidores de PDEV útiles de la presente invención se pueden representar mediante la siguiente fórmula (II):

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en la que:

a es CH o N;

R^{1} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquenilo C_{3} a C_{6}, cicloalquilo C_{3} a C_{6}, cicloalquenilo C_{3} a C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, en la que dicho grupo alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada y en la que dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o perfluoroalquilo está opcionalmente sustituido por; uno o más sustituyentes seleccionados entre: hidroxi; alcoxi C_{1} a C_{4}; cicloalquilo C_{3} a C_{6}; perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}; fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{4}, haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a C_{4} en la que dichos grupos haloalquilo y haloalcoxi contienen uno o más átomos halo, CN, NO_{2}, NHR^{11}, NHSO_{2}R^{12}, SO_{2}R^{12}, SO_{2}NHR^{11}, CO_{2}R^{11} en la que R^{11} es H, alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, alcanoílo C_{1} a C_{4}, haloalquilo C_{1} a C_{4}, haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a C_{4} y en la que R^{12} es alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, alcanoílo C_{1} a C_{4}, haloalquilo C_{1} a C_{4}, haloalcoxi C_{1} a C_{4}, NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8} en la que R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, CO_{2}R^{9}, SO_{2}R^{9} en la que dichos grupos alquilo, alquenilo o alcoxi están opcionalmente sustituidos por NR^{5}R^{6}, haloalquilo C_{1} a C_{4}, haloalcoxi y en la que R^{9} es H, hidroxi, alquilo C_{2} a C_{3}, alcanoílo C_{1} a C_{4} o alquilo C_{1} a C_{4} que está opcionalmente sustituido con fenilo en la que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido por haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, CN, NO_{2}, NHR^{11}, NHSO_{2}R^{12}, SO_{2}R^{12}, SO_{2}NHR^{11}, CO_{2}R^{11} o CO_{2}R^{11}; Het^{1}; Het^{2} o Het^{3}; o R^{1} es Het^{4} o fenilo en la que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, CN, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, NHR^{11}, NHSO_{2}R^{12}, SO_{2}R^{12}, SO_{2}NHR^{11}, CO_{2}R^{11}, CO_{2}R^{11};

R^{2} es H, alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{3} a C_{6} o (CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3} a C_{6}) en la que n es 0, 1 ó 2 y en la que dicho grupo alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro;

R^{13} es OR^{3} o NR^{5}R^{6;}

R^{3} es alquilo C_{1} a C_{6}, alquenilo C_{3} a C_{6}, alquinilo C_{3} a C_{6}, cicloalquilo C_{3} a C_{7}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} o (cicloalquil C_{3}-C_{6}) alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C_{3} a C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, benciloxi, NR^{5}R^{6}, fenilo, Het^{1}; Het^{2}, Het^{3} o Het^{4} en la que los grupos alquilo C_{1} a C_{6} y alcoxi C_{1} a C_{4} pueden estar opcionalmente terminados por un grupo haloalquilo tal como CF_{3}; cicloalquilo C_{3} a C_{6}; Het^{1}; Het^{2}, Het^{3} o Het^{4};

R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con OH, NR^{5}R^{6}, CN, CONR^{5}R^{6} o CO_{2}R^{7}; alquenilo C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con CN, CONR^{5}R^{6} o CO_{2}R^{7}; alcanoílo C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{6}; hidroxi alquilo C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{6}; (alcoxi C_{2}-C_{3}) alquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido con OH o NR^{5}R^{6}; CONR^{5}R^{6}; CO_{2}R^{7}; halo; NR^{5}R^{6}; NHSO_{2}NR^{5}R^{6}; NHSO_{2}R^{8}; o fenilo o heterociclilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con metilo; o R^{4} es un grupo pirrolidinilsulfonilo, piperidinosulfonilo, morfolinosulfonilo, o piperazin-1-ilsulfonilo que tiene un sustituyente, R^{10} en la posición 4 del grupo piperazinilo en el que dicho grupo piperazinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{3}, NR^{7}R^{8} o CONR^{7}R^{8} y está opcionalmente en la forma de su 4-N-óxido; R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3} a C_{5} o alcoxi C_{1} a C_{4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-(NR9)-piperazinilo o imidazolilo en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con metilo o hidroxi.

R^{10} es H; alquilo C_{1} a C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{3}) alquilo C_{2}-C_{6}, hidroxi alquilo C_{2}-C_{6}, (R^{7}R^{8}N) alquilo C_{2}-C_{6}, (R^{7}R^{8}N) alquilo C_{2}-C_{6}, (R^{7}R^{8}NCO) alquilo C_{1}-C_{6}, CONR^{7}R^{8}, CSNR^{7}R^{8} o C(NH)NR^{7}R^{8} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1} a C_{4} o alcoxi C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6} o Het^{4};

Het^{1} es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5-ó 6 miembros unido a N que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre S, N u O;

Het^{2} es un grupo heterocíclico de 5 miembros unido a C que contiene un heteroátomo O, S o N que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O o S;

Het^{3} es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene un heteroátomo O o S que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S o N o Het^{3} es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene tres heteroátomos N;

Het^{4} es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros unido a C que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre S, O o N; y en el que cualesquiera de dichos grupos heterocíclicos Het^{1}, Het^{2}, Het^{3} o Het^{4} puede estar saturado, parcialmente no saturado o ser aromático y el que cualesquiera de dichos grupos heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, CO_{2}R^{11}, COR^{11}, SO_{2}R^{12} o NHR^{11} y/o en el que cualesquiera de dichos grupos heterocíclicos está benzo-condensado;

o en la que cuando R^{13} representa OR^{3} o R^{3}NR^{5}; R^{1} representa Het, alquilHet, arilo o alquilarilo, dichos últimos cinco grupos están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo inferior, halo (alquilo inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13} y SO_{2}NR^{14}R^{15}; R^{2} representa H, halo, ciano, nitro, OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13}, SO_{2}NR^{14}
R^{15}, alquilo inferior, Het, alquilHet, arilo o alquilarilo, dichos cinco últimos grupos están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo (alquilo inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13} y SO_{2}NR^{14}R^{15}; R^{3} representa H, alquilo inferior, alquilHet, o alquilarilo, dichos tres últimos grupos están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo (alquilo inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13} y SO_{2}NR^{14}R^{15}; R^{4} representa H, halo, ciano, nitro, halo (alquilo inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}R^{13}, NR^{16}Y(O)R^{17}, SOR^{18}, SO_{2}R^{19}R^{20}, C(O)AZ, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, Het, alquilHet, arilo, alquilarilo, dichos últimos siete grupos están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo (alquilo inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13} y SO_{2}NR^{14}R^{15}; Y representa C o S(O), en el que uno de R^{16} y R^{17} no está presente cuando Y es S(O); A representa alquileno inferior; Z representa OR^{6}, halo, Het o arilo, dichos dos últimos grupos están ambos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo (alquilo inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13} y SO_{2}NR^{14}R^{15}; R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{18}, R^{19} y R^{20} independientemente representan H o alquilo inferior; R^{10} y R^{11} independientemente representan H o alquilo inferior, dicho último grupo está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo (alquilo inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13} y SO_{2}NR^{14}R^{15} o Het o arilo opcionalmente sustituido con uno o más de dichos once últimos grupos o uno de R^{10} y R^{11} puede ser alcoxi inferior, amino o Het, dichos dos últimos grupos están ambos opcionalmente sustituidos con alquilo inferior; R^{12} y R^{13} independientemente representan H o alquilo inferior o uno de R^{12} y R^{13} puede ser C(O)-alquilo inferior o C(O)Het en el que Het está opcionalmente sustituido con alquilo inferior; R^{14} y R^{15} independientemente representan H o alquilo inferior o R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico; R^{16} y R^{17} independientemente representan H o alquilo inferior o uno de R^{16} y R^{17} puede ser Het o arilo, dichos dos últimos grupos están ambos opcionalmente sustituidos con alquilo inferior; Het representa un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros sustituidos, que puede ser aromático o no aromático, que puede contener uno o más dobles enlaces, que puede ser mono o bicíclico y que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.

En la fórmula (III), el inhibidor de PDEV puede contener grupos halo. Aquí, "halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo.

En la fórmula (III), el inhibidor de PDEV puede contener uno o más grupos de alquilo, alcoxi, alquileno y alquenileno que pueden ser de cadena no ramificada o ramificada.

En la fórmula (III), un grupo preferido de compuestos para uso de acuerdo con la presente invención es el de aquellos en los que R^{1} es H, metilo o etilo; R^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido por OH, o metoxi; R^{3} es alquilo C_{2}-C_{3} o alilo; R^{4} es un grupo sulfonilpiperidino o 4-N-(R^{10})-sulfonilpiperazin-1-ilo; R^{5} es H, NR^{7}R^{8} o CONR^{7}R^{8}; R^{10} es H, alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi alquilo C_{2}-C_{6}, CONR^{7}R^{8}, CSNR^{7}R^{8} o C(NH)NR^{7}R^{8}; R^{7} y R^{8} son cada uno de ellos independientemente H o metilo.

En la fórmula (III), otro grupo preferido de compuestos para uso de acuerdo con la presente invención es el de aquellos en los que; R^{1} es alquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido con Het; 2-(morfolin-4-il)etil o bencilo; R^{2} es alquilo C_{2} a C_{4}; R^{13} es OR^{3} o NR^{5}R^{6}; R^{3} es alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre ciclopropilo, ciclobutilo, OH, metoxi, etoxi, benciloxi, NR^{5}R^{6}, fenilo, furan-3-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; ciclobutilo; 1-metilpiperidin-4-ilo; tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno de ellos entre H y alquilo alquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido con ciclopropilo o metoxi, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R^{10}-piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo y opcionalmente en la forma de su 4-N-óxido; R^{10} es H, alquilo C_{1} a C_{3} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, fenilo opcionalmente sustituido con metoxi, benzodioxol-5-ilo y benzodioxan-2-ilo; alilo; piridin-2-ilo; piridin-4-ilo o pirimidin-2-ilo; y Het se selecciona entre piridin-2-ilo; 1-óxidopiridin-2-ilo; 6-metilpiridin-2-ilo; 6-metoxipiridin-2-ilo; piridazin-3-ilo; pirimidin-2-ilo y metilimidazol-2-ilo. De este grupo más preferido son los compuestos en los que R^{1} es alquilo C_{1} a C_{2} opcionalmente sustituido con Het; 2-(morfolin-4-il)etilo o bencilo; R^{2} es alquilo C_{2} a C_{4}; R^{13} es OR^{3}; R^{3} es alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente monosustituido con ciclopropilo, ciclobutilo, OH, metoxi, etoxi, fenilo, furan-3-ilo o piridin-2-ilo; ciclobutilo; tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R^{10}-piperazinilo opcionalmente en la forma de su 4-N-óxido; R^{10} es alquilo C_{1} a C_{3} opcionalmente monosustituido con OH; y Het se selecciona entre piridin-2-ilo; 1-óxidopiridin-2-ilo; 6-metilpiridin-2-ilo; 6-metoxipiridin-2-ilo; piridazin-3-ilo; y metilimidazol-2-ilo.

En la fórmula (III), otro grupo adicional preferido de compuestos para uso de acuerdo con la presente invención es el de aquellos en los que: R^{1} es alquilo C_{1} a C_{6} o alquenilo C_{3} a C_{6} en los que dichos grupos alquilo o alquenilo pueden ser de cadena ramificada o de cadena lineal o R^{1} es cicloalquilo C_{3} a C_{6} o cicloalquenilo C_{4} a C_{6} y en los que R^{1} es alquilo C_{1} a C_{3} dicho grupo alquilo está sustituido por; y en los que cuando R^{1} es alquilo C_{4} a C_{6}, alquenilo C_{3} a C_{6}, cicloalquilo C_{3} a C_{6} o cicloalquenilo C_{4} a C_{4}, dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo está opcionalmente sustituido por; uno o más sustituyentes seleccionados entre: hidroxi, alcoxi C_{1} a C_{4}; cicloalquilo C_{3} a C_{4}; fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{4}, haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a C_{4}, halo, CN, NO_{2}, NHR^{11}, NHCOR^{12}, NHSO_{2}R^{12}, SO_{2}R^{12}, SO_{2}NHR^{11}, COR^{11}, CO_{2}R^{11} en los que dichos grupos haloalquilo y haloalcoxi contienen uno o más átomos halo; NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8} o NR^{7}COR^{11}; un grupo Het^{1} que es un grupo heterocíclico que contiene N de cuatro miembros unido a N; un grupo Het^{2} que es un grupo heterocíclico de cinco miembros unido a C que contiene un heteroátomo O, S o N que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o N o un grupo Het^{3} que es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene tres heteroátomos N; en los que R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{12} son como se han definido previamente en esta memoria descriptiva o R^{1} es un grupo Het^{4} que es un grupo heterocíclico de 4 ó 5 miembros unido a C que contiene un heteroátomo seleccionado entre S, O o N; un grupo Het^{4} que es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre S u O; un grupo Het^{4} que es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene tres heteroátomos de nitrógeno; un grupo Het^{4} que es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno que está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, CO_{2}R^{11}, SO_{2}R^{12},SO_{2}R^{12}, COR^{11}, NHR^{11} o NHCOR^{12} e incluyendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre S, O o N en los que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos Het^{1}, Het^{2}, Het^{3} o Het^{4} está saturado, parcialmente no saturado o ser aromático según sea apropiado y en los que cualesquiera de dichos grupos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{3} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, CO_{2}R^{11}, SO_{2}R^{12}, COR^{11} o NHR^{11} en los que cualesquiera de dichos grupos heterocíclicos Het^{1}, Het^{2}, Het^{3} o Het^{4} están saturado, parcialmente insaturado o ser aromático según sea apropiado y en los que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{3} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, CO_{2}R^{11}, SO_{2}R^{12}, COR^{11} o NHR^{11} en los que R^{11} es como se ha definido en esta memoria descriptiva antes y/o en los que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos está benzo-condensado; o R^{1}, es fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre CF_{3}, OCF_{3}, SO_{2}R^{12} o CO_{2}R^{12}, en los que R^{12} es alquilo C_{1} a C_{4} que está opcionalmente sustituido por fenilo, haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a C_{4} que en los que dichos grupos haloalcoxi contienen uno o más átomos halo; R^{2} es alquilo C_{1} a C_{6}; R^{13} es OR^{3}; R^{3} es alquilo C_{1} a C_{6} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C_{3} a C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1} a C_{4}, benciloxi, NR^{5}R^{6}, fenilo, furanilo, tetrahidrofuranilo o piridinilo en los que dichos grupos alquilo C_{1} a C_{6} y alcoxi C_{1} a C_{4} pueden estar opcionalmente terminados por un grupo haloalquilo tal como CF_{3}; o R^{3} es cicloalquilo C_{3} a C_{6}, 1-(alquil C_{1} a C_{4}) piperidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; R^{4} es un grupo piperazin-1-ilsulfonilo que tiene un sustituyente R^{10} en la posición 4 del grupo piperazinilo en los que dicho grupo piperazinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1} a C_{4} y está opcionalmente en la forma de su 4-N-óxido; R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H y alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3} a C_{5} o alcoxi C_{1} a C_{4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo; y R^{10} es H; alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1} a C_{4} o alcoxi C_{1} a C_{4}; alquenilo C_{3} a C_{6}; Het^{4}; con la condición que cuando R^{1} sea alquilo C_{1} a C_{3} sustituido por fenilo entonces dicho grupo fenilo está no sustituido por alcoxi C_{1} a C_{4}; CN; halo; CF_{3}; OCF_{3}; o alquilo C_{1} a C_{4}. Los más preferidos de este grupo de compuestos son aquellos en los que R^{1} es alquilo C_{1} a C_{6} en el que dicho alquilo puede ser de cadena ramificada o lineal o R^{1} es cicloalquilo C_{3} a C_{6} y en el que cuando R^{1} es alquilo C_{1} a C_{3} dicho grupo alquilo está sustituido por; y en el que cuando R^{1} es alquilo C_{1} a C_{4} o cicloalquilo C_{3} a C_{6} dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por; uno o más sustituyentes seleccionados entre: hidroxi, alcoxi C_{1} a C_{2}; cicloalquilo C_{3} a C_{5}; NR^{7}R^{8}, NR^{7}COR^{11} en los que R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno de ellos entre H, alquilo C_{1} a C_{4} o CO_{2}R^{9} en los que R^{9} y R^{11} son como se han definido previamente en esta memoria descriptiva; un grupo Het^{1} que es un grupo heterocíclico que contiene N de 4 miembros unido a N; un grupo Het^{3} que es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene un heteroátomo O o S conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o N o un grupo Het^{3} que es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene un heteroátomo seleccionado entre S, O o N o R^{1} es un grupo Het^{4} que es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre S u O en el que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos Het^{1}, Het^{2}, Het^{3} o Het^{4} está saturado, parcialmente no saturado o ser aromático y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, -CO_{2}R^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11} o NHR^{11} en los que R^{11} y R^{12} son como se han definido en esta memoria descriptiva anteriormente y/o en los que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos está benzo-condensado; o R^{1} es fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre CF_{3}, -OCF_{3}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, en los que R^{11} y R^{12} son como se han definido en esta memoria descriptiva anteriormente; R^{2} es alquilo C_{1} a C_{6}; R^{13} es OR^{3}; R^{3} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo o t-butilo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, fenilo, bencilo, furan-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidrofuran-3-ilmetilo, piridin-3-ilo o NR^{5}R^{6} en el que R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno de ellos entre H y alquilo C_{1} a C_{2}; R^{4} es un grupo piperazin-1-ilsulfonilo que tiene un sustituyente, R^{10} en la posición 4 del grupo piperazinilo en los que dicho grupo piperazinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1} a C_{4} y está opcionalmente en la forma de su 4-N-óxido; y R^{10} es H; alquilo C_{1} a C_{3} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, en los que R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno de ellos entre H, alquilo C_{1} a C_{4} y alquenilo C_{3}.

En la fórmula (III), un grupo adicional de compuestos preferidos para uso de acuerdo con la presente invención son aquellos en los que: R^{1} representa H, alquilo inferior, Het, alquilHet, o alquilarilo (dichos últimos cuatro grupos están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre ciano, alquilo inferior, OR^{6}, OC(O)R^{9} o NR^{12}R^{13}; R^{2} representa H, halo, alquilo inferior, Het o arilo (dichos tres últimos grupos están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes como se ha definido en esta memoria descriptiva anteriormente, y preferiblemente con NR^{12}R^{13} o SO_{2}NR^{14}R^{15}); R^{3} representa alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{4} que está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo (alquilo inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13} y SO_{2}NR^{14}R^{15}; R^{4} representa H, halo, ciano, nitro, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13}, N[Y(O)R^{17}]_{2}, NR^{16}Y(O)R^{17}, SOR^{18}, SO_{2}R^{19}R^{20}, C(O)AZ, alquilo inferior, alquinilo inferior, Het o arilo, dichos últimos tres grupos están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes como se ha definido en esta memoria descriptiva anteriormente; y en los que Y, A, Z, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{18}, R^{19} y Het son como se ha definido en esta memoria descriptiva anteriormente. Más preferidos en este grupo adicional son los compuestos en los que R^{1} representa opcionalmente sustituido alquilo inferior, más preferiblemente alquilo inferior, alquilo inferior terminado en alcoxi inferior, alquilo inferior terminado en NR^{12}R^{13}, o alquilo inferior terminado en N-morfolinoi. Como alternativa, R^{1} puede representar un grupo 4-piperidinilo o 3-azetidinilo, opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del grupo piperidinilo con alquilo inferior o C(O)OR^{9}. En tales compuestos más preferidos en este grupo adicional R^{2} representa C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13}, alquilo inferior opcionalmente interrumpido por uno o más de O, S o N, opcionalmente sustituidos por alquilo inferior o acilo, u opcionalmente arilo sustituido Het. Más preferiblemente, cuando R^{2} es alquilo inferior interrumpido, los átomos de interrupción son uno o más de alquilo inferior-N y cuando R^{2} es arilo, es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido. Particularmente los compuestos preferidos de este grupo adicional son aquellos en los que R^{2} representa C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13}, alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente interrumpido por O o N, opcionalmente sustituido por alquilo inferior en N, opcionalmente fenilo sustituido, o piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazinil-2-ilo, pirazolo-4-ilo, oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo e imidazol[1,2-a]piridin-6-ilo opcionalmente sustituidos. En este grupo más preferido de los compuestos adicionales R^{3} puede representar alquilo inferior o cicloalquilo. También X es preferiblemente O. Tales compuestos adicionales y más preferidos tienen R^{4} que representa halo, alquilo inferior, alquinilo inferior, Het opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, C(O)R^{8}, C(O)AZ, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13} o NR^{16}Y(O)R^{17}. Los valores más preferidos para R^{4} son C(O)R^{8} (por ejemplo acetilo), halo (por ejemplo yodo), SO_{2}R^{19} (en el que R^{19} representa alquilo inferior) y C(O)NR^{110}R^{11} (por ejemplo donde R^{10} y R^{11} representan independientemente H y alquilo inferior y/o uno de R^{10} y R^{11} es alcoxi inferior) o NHB, en el que B representa H, SO_{2}CH_{3} o C(O)Het. Además todavía los compuestos preferidos son aquellos en los que R^{4} representa yodo, alquilo inferior, alquinilo inferior (dichos dos últimos grupos están sustituidos y/o terminados por C(O)OR^{9} (en el que R^{9} representa H o alquilo C_{1-6})), N(H)Y(O)R^{17}, N[Y(O)R^{17}]_{2},
Het opcionalmente sustituido o NR^{12}R^{13} (en el que R^{12} y R^{13} juntos representan alquileno C_{3-5} interrumpido por O o N-S(O)_{2}- (arilo opcionalmente sustituido)).

Los inhibidores de PDEV más preferidos para uso en la invención, particularmente con un ligando alfa-2-delta seleccionado entre gabapentina, pregabalina y ácido (1\alpha, 3\alpha, 5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos se seleccionan del grupo de:

5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-
ona (sildenafilo);

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-
diona (taldalafilo, IC-351, Cialis ®);

2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazol)[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo);

5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona);

5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona;

y

1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina);

y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un inhibidor de PDEV particularmente preferido, particularmente con un ligando alfa-2-delta seleccionado entre gabapentina, pregabalina y ácido (1\alpha, 3\alpha, 5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, es 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo) y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Citrato de sildenafilo es una sal preferida.

Como una alternativa o aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una combinación, particularmente una combinación sinérgica, que comprende gabapentina y un inhibidor de PDEV seleccionado entre sildenafilo, 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina); 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona, vardenafilo o taladafilo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una combinación particularmente preferido comprende gabapentina y sildenafilo o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Como una alternativa o aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una combinación, particularmente una combinación sinérgica, que comprende pregabalina y un inhibidor de PDEV seleccionado entre sildenafilo, 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina); 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona, vardenafilo o taladafilo. Una combinación particularmente preferida comprende pregabalina y sildenafilo.

Todavía como un aspecto adicional o preferido de la presente invención, se proporciona una combinación, particularmente una combinación sinérgica, que comprende ácido [(1R, 5R, 6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de PDEV. De manera adecuada, se proporciona una combinación que comprende ácido [(1R, 5R, 6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de PDEV seleccionado entre sildenafilo, 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina); 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona, vardenafilo o taladafilo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, preferiblemente sildenafilo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

De manera adecuada, se proporciona una combinación que comprende ácido (1\alpha, 3\alpha, 5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de PDEV seleccionado entre sildenafilo, 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina); 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona, vardenafilo o taladafilo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, preferiblemente sildenafilo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Todavía como un aspecto preferido adicional de la presente invención, la combinación se selecciona entre:

Gabapentina y sildenafilo;

Gabapentina y vardenafilo;

Gabapentina y taldalafilo;

Gabapentina y 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridil-
sulfonil}-4-etilpiperazina);

Gabapentina y 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona;

Pregabalina y sildenafilo;

Pregabalina y taldalafilo;

Pregabalina y 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridil-
sulfonil}-4-etilpiperazina);

Pregabalina y 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimi-
din-7-ona;

Ácido [(1R, 5R, 6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético y sildenafilo;

Ácido [(1R, 5R, 6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético y vardenafilo;

Ácido [(1R, 5R, 6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético y taldalafilo;

Ácido [(1R, 5R, 6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético y 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina);

Ácido [(1R, 5R, 6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético y 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona;

Ácido (1\alpha, 3\alpha, 5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético y sildenafilo;

Ácido (1\alpha, 3\alpha, 5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético y vardenafilo;

Ácido (1\alpha, 3\alpha, 5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético y taldalafilo;

Ácido (1\alpha, 3\alpha, 5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético y 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina);

Ácido (1\alpha, 3\alpha, 5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético y 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona;

Ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil) acético y sildenafilo;

Ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil) acético y vardenafilo;

Ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil) acético y taldalafilo;

Ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil) acético y 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina);

Ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil) acético y 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona;

o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de ellos.

La combinación de la presente invención en una forma de dosificación individual es adecuada para la administración a cualquier sujeto mamífero, preferiblemente un ser humano. La administración puede ser una vez (o. d), dos veces (b. i. d) o tres veces (t. i. d.) al día, de manera adecuada b. i. d. o t. i. d., más adecuadamente b. i. d., más adecuadamente o. d.. De este modo, como un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento de tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de dolor en un sujeto mamífero que comprende, dos o tres veces, de manera adecuada dos o tres veces, más adecuadamente dos veces, más adecuadamente administración una vez al día de una combinación eficaz, particularmente sinérgica de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV.

La determinación de una interacción sinérgica entre uno o más componentes, el intervalo óptimo para la dosis eficaz y absoluta varía entre cada componente para el efecto se puede medir definitivamente mediante la administración de los componentes sobre diferentes intervalos de relación p/p y dosis a pacientes en necesidad del tratamiento. Para los seres humanos, la complejidad y coste de llevar a cabo los estudios clínicos hace impracticable el uso de esta forma de ensayo como un modelo primario de sinergia. Sin embargo, la observación de la sinergia en una especie puede predecir el efecto en otras especies y modelos animales que existen, como se ha descrito en esta memoria descriptiva, para medir un efecto sinérgico y los resultados de tales estudios también se pueden usar para predecir los intervalos de dosis eficaz y relación de concentración en plasma y las dosis absolutas y concentraciones de plasma requeridas en otras especies mediante la aplicación de procedimientos farmacocinéticas/farmacodinámicos. La correlación establecida entre modelos animales y los efectos observados en el hombre sugieren que la sinergia en animales se demuestra mejor usando mediciones de alodinia estáticos y dinámicos en roedores que se han sometido a procedimientos quirúrgicos (por ejemplo lesión crónica) o químicos (por ejemplo estreptozocin) para inducir la alodinia. Debido a los efectos de meseta en tales modelos, su valor se determina mejor en términos de acciones sinérgicas que en los pacientes de dolor neuropático se traduciría a las ventajas que economizan la dosis. Otros modelos en los que se usan agentes existentes para el tratamiento de dolor neuropático proporcionan solamente una respuesta parcial son más adecuados para predecir el potencial de combinaciones que actúan de manera sinérgica para producir el incremento de la eficacia máxima a dosis máximamente toleradas de los dos componentes.

De este modo, como un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una combinación sinérgica para la administración a un ser humano que comprende un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV, o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en un intervalo de combinación p/p que corresponde a los intervalos absolutos observados en un modelo animal no humano, preferiblemente un modelo de rata, principalmente usado para identificar una interacción sinérgica. De manera adecuada, el intervalo de reacción en seres humanos corresponde a un intervalo no humano seleccionado de entre 1:50 a 50:1 partes en peso, 1:50 a 20:1, 1:50 a 10:1, 1:50 a 1:1, 1:20 a 50:1, 1:20 a 20:1, 1:20 a 10:1, 1:20 a 1:1, 1:10 a 50:1, 1:10 a 20:1, 1:10 a 10:1, 1:10 a 1:1, 1:1 a 50:1, 1:1 a 20:1 y 1:1 a 10:1. De manera más adecuada, el intervalo humano corresponde a un intervalo no humano sinérgico de 1:10 a 20:1 partes en peso. Preferiblemente, el intervalo humano corresponde a un intervalo no humano del orden de 1:1 a 10:1 partes en peso: Para la gabapentina y sildenafilo, el intervalo humano corresponde a un intervalo de dosis sinérgico en un modelo no humano, preferiblemente rata, del orden de 1:1 a 10:1 partes en peso.

Para los seres humanos, se pueden usar varios modelos de dolor experimentales en el hombre para demostrar que los agentes con sinergia probada en animales también tienen efectos en el hombre compatible con esa sinergia. Los ejemplos de modelos humanos que se pueden ajustar para este propósito incluyen el modelo de calor/capsaicina (Petersen, K. L. y Rowbotham, M. C. (1999) NeuroReport 10, 1511-1516), el modelo de capsaicina i. d. (Andersen, O. L., Felsby, S., Nicolaisen, L., Bjerring, P., Jsesn, T. S. & Arendt - Nielsen, L. (1996) Pain 66, 51-62) que incluyen el uso de trauma de capsaicina repetido (Witting, N., Svesson, P., Arendt - Nielsen, L. & Jensen, T. S. (2000) Somatosensory Motor Res. 17, 5-12), y la suma de respuestas acabadas (Curatolo, M. y col., (2000) Anesthesiology 93, 1517-1530). Con estos modelos, se puede usar la determinación subjetiva de la intensidad del dolor o áreas de hiperalgesia se pueden usar como puntos finales, o más puntos finales más objetivos, dependiente de tecnologías electrofisiológicas o de formación de imágenes (tal como formación de imágenes de resonancia magnética funcional). (Bomhovd, K., Quante, M., Glauche, V., Broma, B., Weiller, C. & Buchel, C. (2002) Brain 125, 1326-1336). Todos estos modelos requieren la evidencia de validación antes que se pueda concluir que proporcionan evidencia en hombres de apoyar las acciones sinérgicas de una combinación que se ha observado en estudios de animales.

Para la presente invención en seres humanos se selecciona un intervalo de relación de ligando alfa-2-delta: inhibidor de PDEV de entre 1:50 a 50:1 partes en peso, 1:50 a 20:1, 1:50 a 10:1, 1:50 a 1:1, 1:20 a 50:1, 1:20 a 20:1, 1:20 a 10:1, 1:20 a 1:1, 1:10 a 50:1, 1:10 a 20:1, 1:10 a 10:1, 1:10 a 1:1, 1:1 a 50:1, 1:1 a 20:1 y 1:1 a 10:1, más adecuadamente 1:10 a 20:1, preferiblemente 1:1 a 10:1. Para una combinación de gabapentina y sildenafilo, la invención proporciona una dosis adecuada en el intervalo de relación de 1 10 a 10 1 p/p, más adecuadamente 1:5 a 5:1
respectivamente.

Las dosis óptimas de cada componente para sinergia se puede determinar de acuerdo con los procedimientos publicados en modelos animales. Sin embargo, en el hombre (incluso en modelos experimentales de dolor) el coste puede ser muy alto para los estudios para determinar la relación exposición entera - respuesta a todas las dosis terapéuticamente relevantes de cada componente de una combinación. Puede ser necesario al menos inicialmente, para estimar si los efectos se pueden observar que los consistentes con la sinergia a dosis que se han extrapolado de las que proporcionan sinergia óptima en animales. En la graduación de las dosis de animales a hombre, factores tales como peso corporal/área de la superficie corporal relativos, absorción relativa, distribución, metabolismo y excreción de cada componente unión de proteína de plasma relativa se necesita considerar y, por estas razones, la relación de dosis óptima predicha para el hombre (y también para pacientes) es improbable que sea la misma que la relación de dosis mostrada que es óptima en animales. Sin embargo, la relación entre las dos se puede entender y calcular por los expertos en la técnica de animales y farmacocinética humana. Importante en el establecimiento del puente entre los efectos animales y seres humanos son las concentraciones en plasma obtenidas para cada componente usadas en los estudios animales, ya que éstas se relacionan con la concentración de plasma de cada componente que se esperaría que proporcione eficacia en el hombre. El modelado (incluyendo procedimientos tales como isobologramos, índice de interacción y modelado de la superficie de respuesta) y simulaciones farmacocinética/farmacodinámica pueden ayudar a predecir las relaciones de dosis sinérgicas en el hombre, particularmente cuando cualquier o ambos de estos componentes ya se han estudiado en el hombre.

Es importante determinar si cualquier sinergia concluida observada en animales u hombre se debe solamente a interacciones farmacocinéticas. Por ejemplo, la inhibición del metabolismo de un compuesto por otro podría dar una falsa impresión de la sinergia farmacodinámica. En estudios animales con gabapentina y sildenafiloo, se han tomado muestras de sangre repetidas y se ha mostrado que, de acuerdo con las propiedades farmacocinéticas conocidas de los agentes, no existe evidencia de ninguna interacción farmacocinética cuando los compuestos se administran a las dosis que inducen interacciones de dolor sinérgicas. Esto prueba que la sinergia con respecto al dolor es farmacodinámico, ocurriendo posteriormente a caca una de estas interacciones de agentes con su receptor respectivo y/o dianas de enzima.

De este modo, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una combinación sinérgica para la administración a seres humanos que comprende un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el intervalo de dosis se cada componente corresponde con los intervalos sinérgicos absolutos observados en un modelo animal no humano, preferiblemente el modelo de rata, usado principalmente para identificar una interacción sinérgica. De manera adecuada, el intervalo de dosis del ligando alfa-2-delta en seres humanos corresponde a un intervalo de dosis de 1-20 mg/kg, más adecuadamente 1-10 mg/kg, en la rata y el intervalo de dosis correspondiente para un inhibidor de PDEV es 0,1-10 mg/kg, más adecuadamente 0,1-1 mg/kg. Para gabapentina y sildenafilo, el intervalo de dosis en el ser humano de manera adecuada corresponde a un intervalo sinérgico de 1-10 mg/kg, de gabapentina y 0,1-1 mg/kg de sildenafilo en la rata.

De manera adecuada, la dosis de ligando alfa-2-delta para uso en un ser humano está en un intervalo entre 1-1200 mg, 1-500 mg, 1-100 mg, 1-50 mg, 1-25 mg, 500-1200 mg, 100-1200 mg, 100-500 mg, 50-1200 mg, 50-500 mg, 1-1200 mg, o 50-100 mg, de manera adecuada 50-100 mg, b. i. d. o t. i. d., de manera adecuada t. i. d., y la dosis de inhibidor de PDEV está en un intervalo seleccionado entre 1-1200 mg, 1-100 mg, 1-50 mg, 1-25 mg, 10-100 mg, 10-50 mg, o 10-25 mg, de manera adecuada 10-100 mg, b. i. d. o t. i. d., de manera adecuada t. i. d. Para gabapentina y sildenafilo, los intervalos de dosis adecuados son 50-600 mg, 10-100 mg t. i. d.

Será evidente para el lector experto que los intervalos de concentración en plasma de las combinaciones ligando alfa-2-delta e inhibidor de PDEV de la presente invención requeridos para proporcionar un efecto terapéutico dependen de la especie a tratar, y los componentes usados. Por ejemplo, para gabapentina y sildenafilo en la rata los valores de Cmáx de gabapentina varían entre 0,520 \mug/ml a 10,5 \mug/ml y los valores de Cmáx de sildenafilo varían entre 0,02 \mug/ml y 2,1 \mug/ml.

Es posible, usando procedimientos convencionales de PK/PD y alométricos, extrapolar los valores de concentración en plasma observados en un modelo animal para predecir los valores en una especie diferente, particularmente ser humano. De este modo, como un aspecto adicional de la presente invención se proporciona una combinación sinérgica para la administración a seres humanos que comprende un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV, donde el intervalo de concentración en plasma de cada componente corresponde a los intervalos absolutos observados en un modelo animal no humano, preferiblemente el modelo de rata, principalmente usados para identificar una interacción sinérgica. De manera adecuada, el intervalo de concentración en plasma en el ser humano corresponde a un intervalo de 0,05 \mug/ml a 10,5 \mug/ml para un ligando alfa-2-delta y 0,005 \mug/ml a 2,1 \mug/ml para un inhibidor de PDEV en el modelo de rata. Para gabapentina y sildenafilo, el intervalo de concentración en plasma en el ser humano corresponde a un intervalo de 0,05 \mug/ml a 10,5 \mug/ml para gabapentina y 0,005 \mug/ml a 2,1 \mug/ml para sildenafilo en el modelo de rata. Ya que las propiedades de unión de proteína son similares en el plasma de rata y ser humano para ambos compuestos, los intervalos de concentración en plasma anteriores son relevantes para el ser humano.

De este modo, un aspecto alternativo, la presente invención proporciona una combinación sinérgica que comprende un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV, o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el intervalo de concentración en plasma para los componentes comprende valores de Cmáx de hasta 20 \mug/ml para el ligando alfa-2-delta y hasta 4 \mug/ml para un inhibidor de PDEV, de manera más adecuada 0,5 \mug/ml y 0,02 \mug/ml a 2,1 \mug/ml, preferiblemente 0,05 \mug/ml a 20 \mug/ml y 0,005 \mug/ml a 4 \mug/ml respectivamente.

Las combinaciones particularmente preferidas de la invención incluyen aquellas en las que cada variable de la combinación se selecciona entre los parámetros adecuados para cada variable. Incluso las combinaciones más preferidas de la invención incluyen aquellas en las que cada variable de la combinación se selecciona entre los parámetros más adecuados, los más adecuados, preferidos o más preferidos para cada variable.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1

Efecto de (a) gabapentina y (b) sildenafilo en el mantenimiento de alodinia estática inducida por CCI

Se determinaron los umbrales de retraimiento de pata (PWT) iniciales (BL) a los pelos von Frei en animales CCI antes de la administración de fármaco. Los PWT se volvieron a examinar hasta 4 horas después del fármaco. Los resultados se expresan como una fuerza media (g) requerida para inducir el retraimiento de pata (las barras verticales representan os 1º y 3º cuartiles). * P < 0,05 ** P < 0,01 *** P < 0,005 significativamente diferentes (ensayo de Mann Whitney U) del grupo tratado con vehículo en cada momento.

Figura 2

Efecto de (a) gabapentina y (b) sildenafilo en el mantenimiento de alodinia dinámica inducida por CCI

Se determinaron los umbrales de retraimiento de pata (PWL) iniciales (BL) a estímulos con capullo de algodón para la pata trasera derecha antes de la administración de fármaco. Los PWL se volvieron a examinar durante hasta 4 horas. Los resultados se expresan como PWL (s) media(s) las barras verticales representan \pm ETM * P < 0,05 ** P < 0,01 significativamente diferentes (ensayo de Anova seguido de un ensayo de t de Dunnetts) del grupo tratado con vehículo en cada momento.

Figura 3

Efecto de relaciones de dosis fijas de gabapentina y sildenafilo en el mantenimiento de alodinia estática inducida por CCI

Todos los datos se expresan en el momento de 2 h después de la administración del fármaco. Los datos dosis - respuesta para gabapentina y sildenafilo solos se tomaron de la figura 1. Las relaciones de dosis fijas de las combinaciones (a) 1:10 (b) 1:1 (c) 10:1 (d) 20:1 de gabapentina y sildenafilo. Los resultados se expresan como la fuerza media (g) requerida para inducir el retraimiento de pata (las barras verticales representan las 1ª y 3ª cuartilas).

Figura 4

Efecto de relaciones de dosis fija de gabapentina y sildenafilo en el mantenimiento de alodinia dinámica inducida por CCI

Todos los datos se expresan en el momento de 2 h después de la administración del fármaco. Los datos dosis - respuesta para gabapentina y sildenafilo solos se tomaron de la figura 2. Las relaciones de dosis fijas de las combinaciones (a) 1:10 (b) 1:1 (c) 10:1 (d) 20:1 de gabapentina y sildenafilo. Los resultados se expresan como PWL (s) media(s)
las barras verticales representan \pm ETM * P < 0,05 ** P < 0,01 significativamente diferentes (ensayo de Anova seguido de un ensayo de t de Dunnetts) del grupo tratado con vehículo en cada momento.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la presente invención de la combinación pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, que pueden contener sustituciones isotópicas (por ejemplo, D20, d6-acetona, d6-DMSO), son equivalentes a las formas no solvatadas y están comprendidas dentro del alcance de la presente invención.

Ciertos compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R o S. La presente invención incluye todas las formas enantiómeras y epímeras así como las mezclas apropiadas de las mismas. La separación de los diastereoisómeros o isómeros cis y trans se pueden lograr mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, cromatografía o H. P. L. C. de una mezcla estereoisómera de un compuesto de la invención o una sal o derivado adecuado de los mismos.

Numerosos ligandos alfa-2-delta de la presente invención son aminoácidos. Ya que los aminoácidos son anfóteros, las sales de adición de ácido son las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, fumarato, gluceptato, glucuronato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, fosfato ácido, isetionato, D- y L lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, orotato, palmoato, fosfato, sacarato, estearato, succicato, sulfato, D- y L tartrato, y tosilato. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas y ejemplos son las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc, colina, diolamina, olamina, arginina, glicina, trometamina, benzatina, lisina, meglumina, y diatilamina. Las sales con iones de amonio cuaternario también se pueden preparar con, por ejemplo, el ion tetrametil-amonio. Los compuestos de la invención también se pueden formar como iones bipolares. Además ya que un número de los inhibidores de PDEV de la presente invención son aminas y un número de los ligandos alfa-2-delta tienen una funcionalidad ácida, un aspecto adicional de la presente invención comprende una forma de sal que contiene los 2 componentes, particularmente en una combinación 1:1. Una forma de sal de combinación es la sal formada por una combinación 1:1 de gabapentina y sildenafilo.

Una sal adecuada para los compuestos aminoácidos es la sal clorhidrato. Para una revisión de las sales adecuadas véase Stahl y Wermuth, Handbook of Pharamceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley - VCH, Weinheim, Alemania (2002).

También dentro de la invención están clatratos, complejos de inclusión de fármaco - hospedador en los que, por el contrario a los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y hospedador están presentes en cantidades no estequiométricas. Para una revisión de tales complejos, véase j. Pharm Sci., 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto 1975).

De aquí en adelante en esta memoria descriptiva todas las referencias a los compuestos de la invención incluyen las referencias a las sales de los mismos y a los solvatos y clatratos de los compuestos de la invención y las sales de los mismos.

También están incluidos dentro del alcance presente de los compuestos de la invención polimorfos de los
mismos.

Los profármacos de los compuestos anteriores de la invención se incluyen en el alcance de la presente invención. El fármaco químicamente modificado, o profármaco puede tener un perfil farmacocinética diferente al del compuesto parenteral, permitiendo una absorción más fácil a través del epitelio mucosal, mejor formulación de sal y/o solubilidad, estabilidad sistémica mejorada (para un incremento en la semivida en plasma, por ejemplo). Estas modificaciones químicas pueden ser

(1)

Derivados éster o amida que se pueden escindir mediante, por ejemplo, esterasas o lipasas. Para los derivados éster, el éster se deriva del resto de ácido carboxílico de la molécula de fármaco mediante medios conocidos para los derivados amida, la amida se puede derivar del resto de ácido carboxílico o del resto amida de la molécula de fármaco mediante medios conocidos.

(2)

Los péptidos que se pueden reconocer mediante proteinasas específicas o no específicas. Un péptido puede estar acoplado a la molécula de fármaco mediante la formación del enlace amida con el resto amina o de ácido carboxílico de la molécula de fármaco mediante medios conocidos.

(3)

Los derivados que acumulan en un sitio de acción mediante la selección de membrana de una forma profármaco o forma profármaco modificada.

(4)

Cualquier combinación de 1 a 3.

Los ésteres aminoacil - glicólicos y -lácticos se conocen como profármacos de aminoácidos (Wermuth, C. G., Chemistry and Industri, 1980: 433-435). El grupo carbonilo de los aminoácidos se puede esterificar mediante medios conocidos. Los profármacos y fármacos blandos se muestran en la técnica (palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15 (4): 361-368). Las dos últimas citas se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia.

La combinación de la presente invención es útil para el tratamiento general de dolor, particularmente dolor neuropático, dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para prevenir del peligro de los estímulos potencialmente perjudiciales del ambiente externo. El sistema opera a través de un conjunto específico de neuronas sensoras primarias y se activa exclusivamente mediante estímulos nocivos mediante mecanismos de transducción periférica (Millan 1999 Prog. Neurobio. 57: 1-164 para una revisión integral). Estas fibras sensoras se conocen como nociceptores y se caracterizan por axones de diámetro pequeño con lentas velocidades de conducción. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad de estímulos nocivos y en virtud de su proyección organizada topográficamente a la médula espinal, la localización del estímulo. Los nociceptores se encuentran sobre las fibras nerviosas nociceptoras de las que existen dos tipos principales, fibras delta (mielinizadas) y fibras c (no mielinizadas). La actividad generada por la entrada de nociceptores se trasfiere después del procesamiento del complejo en el asta dorsal, o bien directamente o mediante los núcleos de transmisión del tronco cerebral al tálamo ventrobasal y después sobre el córtex, donde la sensación, donde se genera la sensación de dolor.

El dolor agudo intenso y dolor crónico puede implicar las mismas rutas dirigidas por procesos patofisiológicos y como al cesan para proporcionar un mecanismo protector y en su lugar contribuye a debilitar los síntomas asociados a un amplio intervalo de estados patológicos. El dolor es una característica de muchos estados traumáticos y patológicos. Cuando se produce una lesión sustancial, mediante enfermedad o trauma, al tejido corporal se alteran las características de la activación nociceptora. Existe una sensibilización en la periferia localmente alrededor de la lesión y centralmente donde terminan los nociceptores. Esto conduce a una hipersensibilidad en el sitio de daño y en el tejido normal próximo. En el dolor agudo estos mecanismos pueden ser útiles y permitir que tengan lugar los procesos de reparación y que la hipersensibilidad vuelva a ser normal una vez que la lesión se ha curado. Sin embargo, en muchos estados dolorosos crónicos, la hipersensibilidad dura más que el proceso de curación y está normalmente debido a la lesión en el sistema nervioso. Esta lesión a menudo conduce a la mala adaptación de las fibras aferentes. (Wolf & Salter 2000 Science 288: 1765-1768. El dolor clínico está presente cuando las características de molestia y sensibilidad anormal, están presentes entre los síntomas de los pacientes. Los pacientes tienden a ser completamente heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas dolorosos. Existen numerosos subtipos de dolores típicos: 1) dolor espontáneo que puede ser mitigado, ardiente o punzante; 2) las respuestas dolorosas al estimulo nocivo son exageradas (hiperalgésia); 3) el dolor está producido por estímulos normalmente inocuos (alodínia) (Meher y col; 1994 - Texbook of Pain 13-44). Aunque los pacientes con dolor de espalda, dolor de artritis, trauma del SNC, o dolor neuropático pueden tener síntomas similares, los mecanismos que subyacen son diferentes y, por lo tanto, pueden requerir diferentes estrategias de tratamiento. Por lo tanto el dolor se puede dividir en un número de diferentes áreas debido a la patofisiología diferente, éstas incluyen dolor nociceptivo, inflamatorio, neuropático, etc. Se debe hacer notar que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y de este modo se pueden clasificar en más de un área, por ejemplo dolor de espalda, dolor de cáncer, pueden tener componentes inflamatorios nociceptivos y neuropáticos.

El dolor nociceptivo está inducido por lesión del tejido o por estímulos intensos con el potencial para provocar lesión. Los dolores aferentes se activan por transducción de los estímulos por los nociceptores en el sitio de la lesión y sensibilizan la médula espinal al nivel de su terminación. Después esto se transmite a los espacios de la médula espinal al cerebro donde se percibe el dolor (Meyer y col., Textbook of Pain 13-44). La activación de los nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A-delta mielinizadas transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones de dolor agudas y punzantes, mientras las fibras C no mielinizadas transmiten a una velocidad más lenta y conducen el dolor mitigado o doloroso. El dolor nociceptivo agudo moderado a grave es una característica prominente de, pero no se limita al dolor de esguinces/torceduras, dolor después de operación (dolor después de cualquier tipo de procedimiento quirúrgico) dolor postraumático, quemaduras, infarto de miocardio, pancreatitis aguda, y cólico renal. También los síndromes dolorosos agudos relacionados con el cáncer comúnmente debidos a interacciones terapéuticas tales como toxicidad de la quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal y radioterapia. El dolor nociceptivo agudo moderado a agudo es una característica prominente de, pero no se limita a, dolor de cáncer que puede ser dolor relacionado con tumor (por ejemplo, cefalea y dolor facial, dolor visceral) o asociado a la terapia de cáncer (por ejemplo síndromes después de la quimioterapia, síndromes de dolores después de la cirugía crónicos, síndromes después de la radiación), dolor de espalda que puede ser debido a los discos intervertebrales herniados o rotos o anormalidades de las articulaciones de las facetas lumbares, articulaciones sacroilíacas, los músculos paraespinales, o el ligamento longitudinal posterior.

El dolor neuropático está definido como dolor iniciado o provocado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso (definición de IASP). Los daños nerviosos pueden estar provocadas por trauma y enfermedad y de este modo el término "dolor neuropático" abarca muchos trastornos con diversas etiologías. Éstas incluyen pero no se limitan a, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, dolor de espalda, neuropatía de cáncer, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía de VIH, dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, alcoholismo crónico, hipotiroidismo, neuralgia trigémina, uremia, neuropatía inducida por trauma, o deficiencia de vitaminas. El dolor neuropático es patológico ya que no tiene ningún papel protector. A menudo está presente o bien después de que la causa se haya disipado, durando comúnmente años, disminuyendo significativamente la calidad de vida de los pacientes (Wolf y Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). Los síntomas del dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que a menudo son heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Wollf y Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Wolf y Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). Incluyen dolor espontáneo, que puede ser continuo, o dolor paroximal y evocado anormal, tal como hiperalgesia (incremento de la sensibilidad a un estímulo nocivo) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo).

El proceso inflamatorio es una serie compleja de episodios bioquímicos y celulares activados en respuesta a la lesión de tejidos o la presencia de sustancias extrañas, que dan como resultado hinchamiento y dolor (Levine y twiwo 1994: Textbook of pain 45-56). El dolor artrítico completa la mayoría de la población de dolor inflamatorio. La enfermedad reumatoide es una de las afecciones inflamatorias crónicas más comunes en los países desarrollados y la artritis reumatoide (RA) es una causa común de incapacidad. La etiología exacta de RA es desconocida, pero las hipótesis actuales sugieren que pueden ser importantes los factores tanto genéticos como microbiológicos (Grennan y Javson 1994 Textbook of Pain 397-407). Se ha estimado que casi 16 millones de americanos tienen osteoartritis sintomática (OA) o enfermedad de las articulaciones degenerativas, la mayoría de los cuales tienen más de 60 años de edad, y esto se espera que se incremente hasta 40 millones a medida que la edad de la población se incrementa, haciendo esto un problema de salud pública de enorme magnitud (Rouge y Mersfelder 2002 Ann Pharmacother: 36: 679-686: Mccarthy y col., 1994 Textbook of Pain 387-396). La mayoría de los pacientes con OA necesitan atención médica debido al dolor. La artritis tiene un imparto significativo sobre la función psicosocial y física y se sabe que es la causa principal de incapacidad en la vida más tarde.

Otros tipos de dolor inflamatorio incluyen pero no se limitan a:

-

Trastornos músculo - esqueléticos que incluyen pero no se limitan a mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías sero - negativas (no reumatoides), reumatismo no articulares, distrofinopatías, glicogenolisis, polimitosis, piomiositis.

\newpage

-

Dolor central de "dolor talámico" como el definido por el dolor provocado por lesión o disfunción del sistema nervioso que incluye, pero no se limita a dolor después de accidente cerebrovascular central, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, enfermedad de parkinson y epilepsia.

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Dolor cardíaco y vascular que incluye pero no se limita a angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de raynaud, esclerodoma, isquemia de los músculos esqueléticos.

-

Dolor visceral, y trastornos gastrointestinales. Las vísceras abarcan los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado a las vísceras puede ser neuropático, nociceptivo, así como inflamatorio y se puede dividir en dolor de vísceras digestivas y dolor de vísceras no digestivas. Los trastornos gastrointestinales (GI) que normalmente se encuentran incluyen los trastornos intestinales funcionales (FBD) y enfermedades intestinales inflamatorios (IBD). Estos trastornos GI incluyen un amplio intervalo de estados patológicos que están actualmente solamente moderadamente controlados, incluyendo - para FBD, reflujo gastroesofágico, dispepsia, el síndrome del intestino irritable (IBS) y síndrome del dolor abdominal funcional (FAPS), y para IBD, enfermedad crónica, ileitis, y colitis ulcerosa, todos los cuales producen dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado a dismenorreas, dolor pélvico, cistitis y pancreatitis.

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Dolor de cabeza que incluye pero no se limita a migraña, migraña con aura, migraña sin aura, cefalea en brotes, cefalea de tipo tensión.

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El dolor orofacial que incluye pero no se limita a dolor dental, dolor miofacial temporomandibular.

Como un aspecto alternativo, se proporciona el uso simultáneo, secuencial o separado de una combinación sinérgica de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV en la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor, particularmente dolor neuropático. Como una característica preferida, el uso de manera adecuada comprende una cualquiera de las combinaciones mencionadas en esta memoria descriptiva anteriormente.

La actividad biológica de los ligandos alfa-2-delta de la invención se puede medir en un ensayo de unión de radioligandos usando [^{3}H]gabapentina y la subunidad \alpha_{2}\delta derivada de tejido de cerebro porcino (Gee N. S., Brown J. P. Dissanayake V. U. K., Oxford J., Thurlow R., Woodruff G. N., J. Biol. Chem., 1996; 271: 5879-5776). Los resultados se pueden expresar en términos de \muM o nM de afinidad de unión a \alpha_{2}\delta.

Las actividades inhibidoras in vitro de los inhibidores de PDEV de la presente invención contra monofosfato de guanosina cíclico (CGMP) se puede determinar mediante la medición de sus valores de CI_{50}, de acuerdo con lo anterior los detalles descritos en el documento WO 01/27113. La actividad funcional se puede determinar como describen S A Ballard y col., (Brit J. Pharmacology, 1996, 118 (supl.), resumen 153P).

Los elementos de la combinación de la presente invención se pueden administrar de manera separada, simultánea o secuencial. Como un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un paquete que comprende una combinación sinérgica de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV y un recipiente adecuado.

La combinación de la presente invención también se puede administrar opcionalmente con uno o más otros agentes farmacológicamente activos. Los agentes opcionales adecuados incluyen:

(i)

analgésicos opioides, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levofanol, levalorfan, metadona, meepridina, fenantilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina:

(ii)

Antagonistas opioides, por ejemplo naloxona, naltresona

(iii)

fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs), por ejemplo, aspirina, diclofenaco, difluinsal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofeno, indometacina, ketoprofen, ketorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulindac, tolmetina, zomepirac, y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;

(iv)

sedantes barbitúricos, por ejemplo amobarbital, aprobarbital, butabarbital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal, tiopental y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;

(v)

benzodiazepinas que tienen acción se dante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepan, flurazepan, lorazepan, oxazepan, temazepan, triazolam y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;

(vi)

antagonistas de H_{1} que tienen una acción sedante, por ejemplo, difenildramina, irilamina, prometazina, clorfeniramina, clorciclizina y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;

(vii)

sedantes misceláneos tales como glutetimida, meprobamato, metaqualona, dicloralfenazona y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;

(viii)

relajantes del músculo esquelético, por ejemplo baclofen, tolperisona, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol, orfenadina, y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;

(ix)

antagonistas de los receptores NMDA, por ejemplo dextrometorfan ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinan) y su metabolito dextrorfan ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinan), ketamina, mementina, pirroloquinolina y ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidin carboxílico y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;

(x)

compuestos activos alfa-adrenérgicos, por ejemplo doxazina, tamsulosina, clonidina y 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoqquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina;

(xi)

antidepresivos tricíclicos, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina y notriptilina;

(xii)

anticonvulsivos, por ejemplo, carbamazepina, valproato, lamotrigina;

(xiii)

inhibidores de la captación de serotonina, por ejemplo, fluoxetina, paroxetina, citalopram y sertralina;

(xiv)

inhibidores de la captación de la serotonina, por ejemplo milnacipran, venlafaxina y duloxetina;

(xv)

inhibidores de la captación de la noradrenalina, por ejemplo, reboxetina;

(xvi)

antagonistas de la taquiquina (NK), particularmente antagonistas de NK-2, NK-3 y NK-1, por ejemplo (\alphaR, 9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R, 3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-23-ona (MK-869), lanepitant, dapitant yo 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);

(xvii)

antagonistas muscarínicos, por ejemplo, oxibutinin, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio y darifenacina;

(xviii)

inhibidores de la COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, y, valdecoxib;

(xix)

inhibidores no selectivos de la COX (preferiblemente con protección GI), por ejemplo nitroflubiprofen (HCT-1026);

(xx)

analgésicos de alquitrán de hulla, en particular paracetamol;

(xxi)

neurolépticos tales como droperidol;

(xxii)

agonistas de receptor vainilloide (por ejemplo, resinferatoxin

(xxiii)

compuestos beta adrenérgicos tal como propranolol;

(xxiv)

anestésicos locales tales como mexiletina, lidocaína;

(xxv)

corticosteroides tal como dexametasona;

(xxvi)

agonistas y antagonistas del receptor de serotonina;

(xxvii)

analgésicos colinérgicos (nicotínico); y agentes misceláneos tal como Tramadol ®.

De este modo, la presente invención se extiende a un producto de combinación que comprende un ligando alfa-2-delta, un inhibidor de PDEV, y uno o más de otros agentes terapéuticos, tales como uno de los enumerados anteriormente, para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de dolor, particularmente dolor neuropático.

La combinación de la invención se puede administrar sola pero uno o ambos elementos se administrarán generalmente en una mezcla con excipiente(s), diluyente(s), o vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s) seleccionado(s) con relación a la vía propuesta de la práctica farmacéutica convencional de administración. Si es apropiado, se pueden añadir auxiliares. Los auxiliares son conservantes, antioxidantes, aromas o colorantes. Los compuesto de la invención pueden ser de tipo de liberación inmediata, retrasada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada.

Los elementos de la combinación de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo pero sin limitación a, la siguiente vía: por vía oral, bucal o sublingual en la forma de comprimidos, cápsulas, multi y nano partículas, geles, películas (incluyendo muco adhesivas, polvo, óvulo, elixires, grageas (incluidas llenas de líquido), gomas de mascar, soluciones, suspensiones y pulverizaciones. Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma de dosificación osmótica, o en la forma de una dispersión de alta energía o en forma de partículas revestidas o de disolución rápida, forma de dosificación de disgregación rápida como se describe en Ashley Publications, 2001 por Liang y Chen. Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de productos cristalinos o amorfos, secados por congelación o secados por pulverización. Las formulaciones adecuadas de los compuestos de la invención pueden estar en forma de complejo de resina de intercambio iónico, hidrófilo o hidrófobo, revestido o sin revestir y otros tipos como se describe en el documento US 6.106.864 según se desee. Tales composiciones farmacéuticas, por ejemplo, comprimidos, pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, glicina y almidón (preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), manitol, disgregantes tales como almidón glicolato sódico, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), triglicéridos, hidroxipropilcelulosa (HPC), bentonita sacarosa, sorbitos, gelatina y goma arábiga. De manera adicional, se pueden añadir agentes lubricantes a las composiciones sólidas tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, PEG y talco o agente humectantes, tales como lauril sulfato sódico. De manera adicional, se pueden incluir polímeros tales como carbohidratos, fosfolípidos y proteínas.

Las formulaciones de dispersión o disolución rápida (FDDF) pueden contener los siguientes ingredientes: aspartamo, acesulfamo de potasio, ácido cítrico, croscarmelosa de sodio, crospovidona, ácido diascórbico, acrilato de etilo, etil celulosa, gelatina, hidroxipropilmetil celulosa, estearato de magnesio, manitol, metacrilato de metilo, aroma de menta, polietilen glicol, sílica de pirólisis, dióxido de silicio, almidón glicolato sódico, fumarato de estearilo sódico, sorbitol, xilitol. Los términos de dispersión o de disolución como se usan en esta memoria descriptiva para describir las FDDF dependen de la solubilidad de la sustancia de fármaco utilizada, es decir, cuando la sustancia del fármaco es insoluble se puede preparar una forma de dosificación de dispersión rápida y cuando la sustancia del fármaco es soluble se puede preparar una forma de dosificación de disolución rápida.

Las formas de dosificación sólida, tales como comprimidos se fabrican mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, compresión directa o una granulación húmeda, seca o por fusión, coagulación en estado fundido y de extrusión. Los núcleos de comprimidos que pueden ser de mono o múltiples capas pueden estar revestidos con revestimientos apropiados conocidos en la técnica.

Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas tales como cápsulas de gelatina, almidón o de HPMC. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de leche o polietilen glicoles de alto peso molecular. Las composiciones líquidas se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras tal como cápsula de gelatina. Para las suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, jarabes y/o elixires, los compuestos de la invención se pueden combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, con agentes de emulsión y/o de suspensión y con diluciones tales como agua, etanol, propilen glicol, metilcelulosa, ácido algínico o alginato sódico, glicerina, aceites, agentes hidrocoloides y las combinaciones de los mismos. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos y los excipientes se pueden presentar en forma de un producto seco para la constitución con agua u otros vehículos adecuados antes de uso.

Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo soluciones acuosas o en propilen glicol acuosas. Para la inyección parenteral, las preparaciones líquidas se pueden formular en solución en solución de polietilen glicol acuosas. Las soluciones acuosas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes adecuados, aromas, agentes estabilizantes y espesantes según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden hacer dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión bien conocidos.

Los elementos de la combinación de la presente también se pueden administrar mediante inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, intraduodenal, o intraperitoneal, intraarterial, intratecal, intravenosa, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intraespinal o subcutánea, o se pueden administrar mediante infusión, inyecciones sin aguja o técnicas de inyección de implante. Para tal administración parenteral se usan mejor en la forma de una solución, suspensión o emulsión acuosa estéril (o sistema de manera que puedan incluir micelas) que pueden contener otras sustancias conocidas en al técnica, por ejemplo suficientes sales o carbohidratos tales como glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas se deben tamponar de manera adecuada (preferiblemente hasta un pH de entre 3 y 9), si es necesario. Para algunas formas de administración parenteral se pueden usar en la forma de un sistema acuoso no estéril tal como aceites estables, que incluyen mono o diglicéridos, ácidos grasos, incluyendo ácido oleico. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles por ejemplo liofilización se lleva a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado (por ejemplo, agua estéril, sin pirógenos) antes de uso.

También, los elementos de la combinación de la presente invención se pueden administrar por vía intranasal o mediante inhalación. Se distribuyen de manera conveniente en al forma de un polvo seco (o bien solo, o en forma de una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o una partícula de componente mixto, por ejemplo con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización en aerosol de un recipiente presurizado, bomba, pulverización, atomizador (preferiblemente un atomizador usando electrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, como por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoretano, un hidrofluoralcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoretano (HFA 134A [marca comercial]) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono, un hidrocarburo perfluorado adicional tal como Perflubron (marca comercial) u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para distribuir una cantidad medida. El recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol (opcionalmente, etanol acuoso) o un agente adecuado para la liberación por dispersión, solubilización o extensión y el propelente como disolvente, que puede contener, además, un lubricante, como por ejemplo, trioleato de sorbitán. Las cápsulas, envases blíster y cartuchos (hechos por ejemplo, de gelatina o HPMC) para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón y un modificador de comportamiento tal como 1-leucina, manitol o estearato de magnesio.

Antes de uso en una formulación de polvo seco o formulación de la suspensión para inhalación de los elementos de al combinación de la invención se micronizará hasta un tamaño adecuado para la administración mediante inhalación (típicamente considerada como menos de 5 micrones). La micronización se puede lograr mediante una gama de procedimientos, por ejemplo molienda por inyección espiral, molienda por inyección de lecho fluido, uso de cristalización de fluido supercrítica o mediante secado por pulverización.

Una formulación de solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrodinámica para producir una niebla fina puede contener entre 1 \mug y 10 mg del compuesto de la invención por accionamiento y el volumen de accionamiento puede variar entre 1 y 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un compuesto de la invención, propilen glicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos se pueden usar en lugar de propilen glicol, por ejemplo glicerol o polietilen glicol.

Como alternativa, los elementos de la combinación de la invención se pueden administrar por vía tópica a la piel, mucosa, dérmica o transdérmica, por ejemplo, en la forma de un gel, un hidrogel, loción, solución, crema, ungüento, polvo suelto, vendaje, espuma, película, parche cutáneo, obleas, implante, esponjas, fibras, vendas, microemulsiones y las combinaciones de los mismos. Para tales aplicaciones, los compuestos de la invención se pueden suspender o disolver en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina blanca, propilen glicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante, aceites estables, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico, agua, monoestearato de sorbitán, un polietilen glicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico, alcoholes tales como etanol. Como alternativa, se pueden usar potenciadores de penetración. Lo siguiente puede también usar polímeros, carbohidratos, proteínas, fosfolípidos en la forma de nanopartículas (tales como niosomas o liposomas) o suspendidos o disueltos. Además se pueden administrar usando iontoforesis, electroforesis, fonoforesis y sonoforesis.

Como alternativa, los elementos de la combinación de la invención se pueden administrar por vía rectal, por ejemplo en la forma de un supositorios o pesario. También se pueden administrar por vía vaginal. Por ejemplo, estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con excipientes adecuados no irritantes, tales como manteca de cacao, ésteres glicéridos sintéticos o polietilen glicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero se licuan y/o disuelven en la cavidad para liberar el fármaco.

Los elementos de la combinación de la invención también se pueden administrar mediante la vía ocular. Para uso oftálmico, los compuestos se pueden formular en forma de suspensiones micronizadas isotónicas, ajustadas de pH, solución salina estéril, o, preferiblemente como soluciones en solución salina estéril, ajustada de pH. se puede añadir un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, poli alcohol vinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido (por ejemplo goma de gelano). Como alternativa se pueden formular en un ungüento tal como vaselina o aceite mineral, incorporado en implantes biodegradables (por ejemplo esponjas de geles absorbibles, colágeno) o no biodegradables (por ejemplo silicona), obleas, gotas, lentes o distribuirse mediante sistemas particulados o vesiculares tales como niosomas o lisosomas. Las formulaciones se pueden combinar opcionalmente con un conservante, tal como cloruro de benzqalconio. Además, se pueden administrar usando iontoforesis. También se pueden administrar en el oído, usando por ejemplo pero sin limitación a las gotas.

Los elementos de la combinación de la invención también se puede usar en combinación con una ciclodextrina. Las ciclodextrinas se sabe que forman complejos de inclusión y no inclusión con las moléculas de los fármacos. La formación de un complejo fármaco - ciclodextrina pueden modificar la solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o propiedad de estabilidad de una molécula del fármaco. Los complejos fármaco - ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa a la formación directa de complejos con el fármaco se puede usar la ciclodextrina como aditivo auxiliar, por ejemplo, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las ciclodextrinas alfa, beta y gamma son las más usadas comúnmente y los ejemplos adecuados se describen en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.

El término "administrado" incluye la distribución mediante técnicas virales y no virales. Los mecanismos de distribución viral incluyen pero no se limitan a vectores adenovirales, vectores virales asociados a adeno (AAV), vectores virales herpes, vectores retrovirales, vectores lentivirales, y vectores baculovirales. Los mecanismos de distribución no viral incluyen transfección mediada por lípidos, liposomas, inmunoliposomas, lipofectinas, anfífilos faciales catiónicos (CFA) y las combinaciones de los mismos. Las vías para tales mecanismos de distribución incluyen pero no se limitan a las vías mucosal, nasal, oral, parenteral, gastrointestinal, tópica o sublingual.

Como un aspecto alternativo de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación sinérgica que comprende un ligando alfa-2-delta, un inhibidor de PDEV y un excipiente, diluyente o vehículo adecuado. De manera adecuada, la composición es adecuada para uso en el tratamiento de dolor, particularmente dolor neuropático.

Para la administración a animales no humanos el término "farmacéutico" como se usa en esta memoria descriptiva se puede reemplazar por "veterinario".

El elemento de la preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de monodosis. En tal forma la preparación se subdivide en monodosis que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de monodosis puede ser una preparación empaquetada, conteniendo el paquete cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos, cápsulas, y polvos envasados en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser ella misma una cápsula, comprimido, sello, o gragea, o puede ser cualquier número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada. La cantidad de componente activo en un preparación de monodosis se puede variar o ajustar de acuerdo con la aplicación particular y la potencia de los componentes activos. En general, los tratamientos iniciados con dosificaciones pequeñas que son menores de la dosis óptima de los compuestos. Después de esto, la dosificación se incrementa mediante pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día, si se desea.

Para uso veterinario, una combinación de acuerdo con la presente invención o las sales o solvatos veterinariamente aceptables de los mismos, se administra en forma de una formulación adecuadamente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal y el cirujano veterinario determinará el régimen de dosificación que sea más apropiado para un animal particular.

Ejemplos biológicos Procedimientos Animales

Ratas macho Sprague Dawley (200-250 g), obtenidas de Charles River, (Margate, Kent, Reino Unido) se alijaron en grupos de 6. Todos los animales se mantuvieron en un ciclo de 12 h de luz/oscuridad (luces conectadas a las 7 horas 00 minutos) con alimento y agua ad limitum. Todos los experimentos se llevaron a cabo por un observador desapercibido de los tratamientos de fármaco.

Cirugía CCI en la rata

Los animales se anestesiaron con isoflurano. Se ligó el nervio ciático como se ha descrito previamente por Bennett y Xie, 1988. Los animales se colocaron en una manta homeotérmica durante la producción del procedimiento. Después de la preparación quirúrgica se expuso el nervio ciático común en la mitad del muslo mediante disección redondeada a través de los bíceps femorales. Proximal a la trifurcación del nervio ciático, aproximadamente 7 mm del nervio se liberó de tejido adherente y se ataron 4 ligaduras (seda 4-0) en forma suelta alrededor de él con una separación de aproximadamente 1 mm. La incisión se cerró en capas y la herida se trató con antibióticos tópicos.

Efectos de las combinaciones en el mantenimiento de la alodinia estática y dinámica inducida por CCI

Las respuestas a la dosis a gabapentina y sildenafilo se realizaron en primer lugar solos en el modelo CCI. Las combinaciones se examinaron después de un diseño de relación fija. Se realizó una respuesta a la dosis a cada relación de dosis fija de la combinación. En cada día de ensayo, los umbrales de retraimiento de la pata iniciales (PWT) a pelos von Frey y latencias de retraimiento de la pata (PWL) a un estímulo de capullo de algodón se determinaron antes del tratamiento de fármaco. La gabapentina se administró p. o. directamente seguida de la administración s. c. de sildenafilo y PWT y PWL se volvieron a examinar durante hasta 5 horas. Los datos se expresan en el momento de 2 horas para
tanto los datos estáticos como dinámicos ya que este momento representa el máximo de efectos de antialodinia.

Evaluación de alodinia

La alodinia estática se midió usando pelos de Semmes - Weinstein von Frey (Stoelting, Illinois, Estados Unidos). Los animales se colocaron en jaulas de fondo de malla de cable permitiendo el acceso a la superficie inferior de sus patas. Los animales se habituaron a este ambiente antes del comienzo de los experimentos. Se ensayó la alodinia estática tocando la superficie plantar de la pata trasera de los animales con pelos de von Frey en orden ascendente de fuerza (0,7, 1,2, 1,5, 2, 3,6, 5,5, 8,5, 11,8, 15,1 y 29 g) durante hasta 6 segundos. Una vez que se estableció la respuesta de retraimiento, la pata se volvió a ensayar, comenzando con el siguiente pelo descendiente de von Frey hasta que no se produjo ninguna respuesta. La fuerza más alta de 29 g levantó la pata así como indujo una respuesta, de este modo representaba el punto de corte. La cantidad más baja de fuerza requerida par inducir una respuesta se registró como la PWT en gramos.

Se determinó la alodinia dinámica golpeando ligeramente la superficie plantar de la pata trasera con un capullo de algodón. Se tuvo cuidado de realizar este procedimiento en ratas completamente habituadas que no eran activas para evitar el registro general de la actividad motora. Al menos se tomaron tres mediciones en cada instante la media de las cuales representaban la latencia de retraimiento de pata (PWL). Si no se detectaba ninguna reacción en 15 segundos el procedimiento se terminó y a los animales se les asignó este tiempo de retraimiento. De este modo 15 s representa de manera eficaz no retraimiento. Una respuesta de retraimiento estaba a menudo acompañada de retroceso repetido de la pata. La alodinia dinámica se consideró que estaba presente si los animales respondían al estímulo del algodón antes de 8 s de golpeo.

Resultados Efecto de gabapentina y sildenafilo solos en la alodinia estática y dinámica inducida por CCI

Dependientemente de la dosis la gabapentina (10-100 mg/kd, p. o) bloqueaban el mantenimiento de la alodinia tanto estática como dinámica con una dosis mínima eficaz (MED) de 10 mg/kg (figura 1,2). La dosis de 100 mg/kg produjo un bloqueo completo de todas las respuestas. Dependientemente de la dosis el sildenafilo (10-30 mg/kg. s. c.) bloqueaba el mantenimiento de alodinia estática con una dosis eficaz mínima de 10 mg/kg y produciendo la dosis de 30 mg/kg un bloqueo de aproximadamente el 60% (Figura 1). El sildenafilo tenía un efecto más modesto en el mantenimiento de la alodinia dinámica produciendo una MED de 30 mg/kg un 25% de bloqueo (figura 2).

Efecto de las combinaciones de gabapentina y sildenafilo en la alodinia estática inducida por CCI

La gabapentina y sildenafilo tenían acciones de antialodinia máximas a las 2 horas después de la administración en el modelo estático inducido por CCI. De este modo, para la claridad todos los datos de combinaciones se expresan en este momento. Se administraron gabapentina y sildenafilo a relaciones de dosis fijas de 1:10, 1:1, 10:1 y 20:1. Después de las relaciones de dosis fijas de 1:10 y 20:1, las combinaciones de gabapentina y sildenafilo producían una interacción aditiva (Figura 3). Sin embargo, la relación de dosis fija de 1:1 y 10:1 demostraba sinergia con la alodinia estática completamente bloqueaba mediante una dosis total de 20 mg/kg y 11 mg/kg respectivamente (Figura 3). La combinación 1:1 representa una dosis 10 veces más baja de gabapentina y dosis 3 veces más baja de sildenafilo cuando se administran solos mientras que la relación 10:1 representa una dosis 10 veces más baja de gabapentina y 30 veces más baja de sildenafilo cuando se administran solos.

Efecto de las combinaciones de gabapentina y sildenafilo en la alodinia dinámica inducida por CCI

La gabapentina y sildenafilo tenían acciones de antialodinia máximas a las 2 horas después de la administración en el modelo dinámico inducido por CCI. De este modo, para la claridad todos los datos de combinaciones se expresan en este momento. Se administraron gabapentina y sildenafilo a relaciones de dosis fijas de 1:10, 1:1, 10:1 y 20:1. Se observaron datos similares en la alodinia dinámica para aquellos con alodinia estática. Después de las relaciones de dosis fijas de 1:10 y 20:1, las combinaciones de gabapentina y sildenafilo producían una interacción aditiva (Figura 4). Sin embargo, la relación de dosis fija de 1:1 y 10:1 demostraba sinergia con la alodinia estática bloqueada completamente mediante una dosis total de 20 mg/kg y 11 mg/kg respectivamente. La combinación 1:1 representa una dosis 10 veces más baja de gabapentina y dosis 3 veces más baja de sildenafilo cuando se administran solos mientras que la relación 10:1 representa una dosis 10 veces más baja de gabapentina y 30 veces más baja de sildenafilo cuando se administran solos.

También se realizaron experimentos similares en el mismo modelo para un ligando alfa-2-delta (pregabalina) en combinación con sildenafilo y también con pregabalina y un inhibidor de PDEV adicional, 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazina-1-sulfonil)-2-propoxi-fenil]-2-piridin-2-ilmetil-2,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (Compuesto AA). Los resultados de estos experimentos se resumen a continuación y en forma tabular (tabla 1 y 2)

TABLA 1

12

TABLA 2

13

Efecto de la combinación de pregabalina y sildenafilo en la alodinia estática inducida por CCI

La pregabalina y sildenafilo tenían acciones de antialodinia máximas a las 2 horas después de la administración en el modelo estático inducido por CCI. Se administraron pregabalina y sildenafilo a relaciones de dosis fijas de 1:1 y 10:1. Estas relaciones de dosis fijas demostraron sinergia con la alodinia estática completamente bloqueaba mediante una dosis total de 20 mg/kg y 11 mg/kg respectivamente. La combinación 1:1 representa una dosis 3 veces más baja de pregabalina y dosis 3 veces más baja de sildenafilo cuando se administran solos mientras que la relación 1:1 representa una dosis 3 veces más baja de pregabalina y 30 veces más baja de sildenafilo cuando se administran solos.

Efecto de la combinación de gabapentina y el compuesto AA en la alodinia estática inducida por CCI

La gabapentina y el compuesto AA tenían acciones de antialodinia máximas a las 2 horas después de la administración en el modelo estático inducido por CCI. Se administraron gabapentina y el compuesto AA a relaciones de dosis fijas de 10:1. Estas relaciones de dosis fijas demostraron sinergia con la alodinia estática completamente bloqueada mediante una dosis total de 11 mg/kg respectivamente. La relación 1:1 representa una dosis 10 veces más baja de gabapentina y y dosis 30 veces más baja del compuesto AA cuando se administran solos.

Los inhibidores de PDEV adecuados de la presente invención se pueden preparar como se describe en las referencias de la bibliografía de patentes mencionadas anteriormente o son obvios para los expertos en la técnica en la base de estos documentos.

Los compuestos de ligandos alfa-2-delta adecuados de la presente invención se pueden preparar como se describe en esta memoria descriptiva más adelante o las referencias de la bibliografía de patentes mencionadas anteriormente o son obvios para los expertos en la técnica en la base de estos documentos.

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Ejemplos químicos Ejemplo 1 Clorhidrato (R)-2,6-dimetil-non-2-eno (3S, 5R)-3-amino-5-metiloctanoico del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metiloctanoico

A bromuro de (S)-citronelilo (50 g, 0,228 moles) en THF (800 ml) a 0ºC se añadió LiCl (4,3 g) seguido de CuCl_{2} (6,8 g). Después de 30 minutos se añadió cloruro de metilmagensio (152 ml de una solución en THF, Aldrich) y se calentó la solución hasta temperatura ambiente. Después de 10 horas la solución se enfrió hasta 0ºC y se añadió cuidadosamente una solución de cloruro de amonio. Las dos capas resultantes se separaron y se extrajo la fase acuosa con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron proporcionando (R)-2,5-dimetil-non-2-eno. 32,6 g; 93%. Se usó sin posterior purificación. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 5,1 (m, 1 H), 1,95 (m, 2 H), 1,62 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 1,3 (m, 4 H), 1,2 (m, 2 H), 0,8 (s, 6 H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 131,13, 125,28, 39,50, 37,35, 32,35, 25,92, 25,77, 20,31, 19,74, 17,81, 14,60.

Ácido (R)-4-metil-heptanoico

A bromuro de (R)-2,6-dimetil-non-eno (20 g, 0,13 moles) en acetona (433 ml) se añadió una solución de CrO_{3} (39 g, 0,39 mol) en H_{2}SO_{4} (33 ml)/H_{2}O (146 ml) durante 50 minutos. Después de 6 horas se añadió una segunda cantidad de CrO_{3} (26 g, 0,26 mol) en H_{2}SO_{4} (22 ml)/H_{2}O (100 ml). Después de 12 horas la solución se diluyó con salmuera y se extrajo la solución con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (gradiente de 6:1 a 2:1 de hexano/EtOAc) proporcionó el ácido (R)-4-metil-heptanoico en forma de un aceite. 12,1 g; 65%. EM, m/z (intensidad relativa): 143 [M - H, 100%].

(4R, 5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolodin-2-ona

A ácido (R)-4-metil-heptanoico (19 g, 0,132 moles) y trietilamina (49,9 g, 0,494 mol) en THF (500 ml) a 0ºC se añadió trimetilacetilcloruro (20 g, 0,17 mol). después de 1 hora se añadió LiCl seguido de (4R, 5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona) 3 (30 g, 0,17 mol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y después de 16 horas se retiró el filtrado mediante filtración y la solución se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (7:1 de hexano/EtOAc) proporcionó (4R, 5S)-4-metil-3((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolodin-2-ona en forma de un aceite. 31,5 g: 79%. [\alpha]_{D} = + 5,5 (c 1 en CHCl_{3}) EM, m/z (intensidad relativa): 304 [M + H, 100%].

Éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-5-metil-3-((4R, 5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-octanoico

A (4R, 5S)-4-metil-3((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolodin-2-ona (12,1 g, 0,04 moles) en THF (200 ml) a -50ºC se añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio (48 ml de una solución 1 M en THF). Después de 30 minutos se añadió t-butilbromoacetato (15,8 g, 0,08 mol). La solución se agitó durante 4 horas a -50ºC y después se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se separaron las dos fases. Se extrajo la fase acuosa con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (9:1 de hexano/EtOAc) proporcionó (el éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-5-metil-3-((4R, 5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-octanoico en forma de un sólido de color blanco; 12 g: 72%. [\alpha]_{D} = + 30,2 (c 1 en CHCl_{3}). RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 176,47, 171,24, 152,72, 133,63, 128,67, 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 38,77, 38,15, 37,58, 30,60, 28,23, 20,38, 20,13, 14,50, 14,28.

Éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-metil-pentil)succínico

A éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-5-metil-3-((4R, 5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-octanoico (10,8 g, 0,025 moles) en H_{2}O (73 ml) y THF (244 ml) a 0ºC se añadió una solución premezclada de LiOH (51,2 ml, de una solución 0,8 M) y H_{2}O_{2} (14,6 ml de una solución al 30%). Después de 4 horas se añadieron 12,8 ml adicionales de LiOH (solución 0,8 M) y 3,65 ml de H_{2}O_{2}(solución al 30%). Después de 30 minutos se añadió bisulfito de sodio (7 g), sulfito de sodio (13 g), y agua (60 ml) seguido de hexano (100 ml) y éter (100 ml). Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con éter. Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta un aceite que se disolvió en heptano (300 ml). El sólido resultante se retiró por filtración y el filtrado se secó (MgSO_{4}) y se concentró produciendo el éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-metil-pentil)succínico (6 g, 93%) que se usó inmediatamente sin purificación adicional. EM, m/z (intensidad relativa): 257 [M + H, 100%].

Éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metil-octanoicopentil)succínico

Una solución del el éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-metil-pentil)succínico ((6,0 g, 23,22 moles) y trietilamina (3,64 ml, 26,19 mmol) en tolueno (200 ml) se trató con difenilfosforil azida (5,0 ml, 23,22 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. después la mezcla de reacción se calentó entonces a reflujo durante 3 horas y se enfrió brevemente, se añadió alcohol bencílico (7,2 ml, 69,7 mmol) y se calentó la solución durante otras 3 horas. después la mezcla de reacción se dejó que se enfriara, se diluyó con éter etílico (200 ml) y la fase orgánica combinada se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} saturado y salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El componente orgánico concentrado se purificó mediante cromatografía (MPLA) eluyendo con 8:1 de hexanos:acetato de etilo proporcionando el éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metil-octanoicopentil)succínico (6,4 g, 75,8%). EM, M + 1: 364,2, 308,2.

Éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-octanoico

Una solución del éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metil-octanoicopentil)succínico (21,4 g, 5,88 moles) en THF (50 ml) se trató con Pd/C (0,2 g) y H_{2} a 50 psi (344,74 kPa) durante 2 horas. Después la mezcla de reacción se calentó se filtró y se concentró hasta un aceite a vacío proporcionando el éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-octanoico con rendimiento cuantitativo. EM, M + 1: 230,2, 174,1.

Clorhidrato del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-octanoico

Una suspensión del éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-octanoico (2,59 g, 11,3 moles) en HCl 6 N (100 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió, y se filtró sobre celita. Se concentró el filtrado a vacío hasta 25 ml y los cristales resultantes se recogieron y se secaron proporcionando Clorhidrato del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-octanoico, P. de F. 142,5-142,7ºC (1,2 g, 50,56%). Se obtuvo una segunda cosecha (0,91) se obtuvo a partir del filtrado. Anál. Calculado para C_{9}H_{19}NO_{2} \cdot HCl: C: 51,55, H: 9,61, N: 6,68, Cl: 16,91. Encontrado: C: 51,69, H: 9,72, N: 6,56, Cl: 16,63.

Sal ácida clorhidrato del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-octanoico

5,3 g del éster 4-terc-butílico del ácido 2S-(2R-metil-pentil)succínico contenido en 30 ml de metil tercbutil éter se hizo reaccionar a temperatura ambiente con 3,5 ml de trietilamina seguido de 6,4 gramos de difenilfosfosril azida. Después de permitir la reacción de exotermia a 45ºC y agitar durante al menos 4 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y reposo mientras se separan las fases. La fase inferior se descarta y la fase superior se lava con agua, seguido de HCl acuoso diluido. La fase superior se combina después con 10 ml de HCl acuoso 6 N, y se agita a 45-65ºC. La mezcla de reacción se concentra mediante destilación a vacío mientras se enfría hasta aproximadamente 5ºC. Después de recoger el producto mediante filtración, se lava el producto con tolueno y se vuelve a suspender en tolueno. Se seca el producto mediante calentamiento a vacío dando como resultado 2,9 g (67%) del producto cristalino de color blanco. El producto se puede volver a cristalizar en HCl acuoso. p. de f. 137ºc. RMN ^{1}H (D6 DMSO, 400 MHz) \delta 0,84-0,88 (superposición d y t, 6H), 1,03-1,13 (m, 1 H), 1,16-1,37 (m, 4 H), 1,57-1,68 (m, 2 H), 2,55 (dd, 1 H, J = 7,17 Hz), 2,67 (dd, 1 H, J = 6,17 Hz), 3,40 (m, 1 H), 8,1 (s a, 3 H), 12,8 (s a, 1 H).

Ejemplo 2 (S)-3,7-dimetil-oct-6-enil éster del ácido metanosulfónico

A (S)-citronelilo (42,8 g, 0,274 moles) y trietilamina (91 ml, 0,657 mol en CH_{2}Cl_{2} (800 ml) a 0ºC se añadió cloruro de metanosulfonilo (26 ml, 0,329 mol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Después de 2 horas a 0ºC la solución se lavó con HCl 1 N después salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (60,5 g, 94%) que se usó sin purificación adicional. EM m/z (intensidad relativa): 139 [100%], 143 [100%].

(R)-2,6-dimetil-oct-2-eno

A (S)-3,7-dimetil-oct-6-enil éster del ácido metanosulfónico (608 g, 0,256 moles) en THF (1 l) a 0ºC se añadió hidruro de litio y aluminio (3,8 g, 0,128 mol). después de 7 horas, se añadieron 3,8 gramos adicionales de hidruro de litio y aluminio y se calentó la solución hasta temperatura ambiente. Después de 18 horas, se añadieron 3, o gramos adicionales de hidruro de litio y aluminio. Después de 21 horas, la reacción se inactivó cuidadosamente con ácido cítrico 1 N y se diluyó la solución adicionalmente con salmuera. Las dos fases resultantes se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró produciendo el compuesto del título en forma de un aceite que se usó sin purificación adicional. EM m/z (intensidad relativa): 139 [M + H 100%].

Ácido (R)-4-metil-hexanoico

Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis del ácido (R)-4-metil-heptanoico proporcionando el ácido en forma de un aceite (9,3 g, 56%). IR (película) 2963, 2931, 2877, 2675, 1107, 1461, 1414, cm^{-1};EM, m/z (intensidad relativa); 129 [M - H 100%].

(4R, 5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-hexanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona

Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis de (4R, 5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (35,7 g, 95%). EM, m/z (intensidad relativa); 290 [M + H 100%].

Éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-5-metil-3-[1-((4R, 5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-il)metanoil]-heptanoico

Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis del éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-5-metil-3-[1-((4R, 5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-carbonil)octanoico proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (7,48 g, 31%). EM, m/z (intensidad relativa); 178 [100%], 169 [100%]; [\alpha]_{D} = + 21,6 (c 1 en CHCl_{3}).

Éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metil-butil)succínico

Se añadió Éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-5-metil-3-[1-((4R, 5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-il)metanoil]-heptanoico (7,26 g, 0,018 mol) en H_{2}O (53 ml) y THF (176 ml) a 0ºC a una solución premezclada de LiOH (37 ml de una solución 0,8 M) y H_{2}O_{2} (10,57 ml de una solución al 30%) y la solución se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas se añadió bisulfito de sodio (7 g), sulfito de sodio (13 g), y agua (60 ml) y se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con éter. Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta un aceite que se disolvió en heptano (200 ml). El sólido resultante se retiró por filtración y se secó el filtrado (MgSO_{4}) y se concentró produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (4,4 fg) que se usó sin posterior purificación. EM, m/z (intensidad relativa): 243 [100%].

Éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metil-heptanoico

Este compuesto se preparó como se ha descrito anteriormente partiendo del éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metil-butil)succínico proporcionando el éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metil-heptanoico en forma de un aceite (73,3% de rendimiento). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,84 (t, 3 H, J = 7,33 Hz), 0,89 (d, 3 H, J = 6,60 Hz), 1,12-1,38 (m, 4 H), 1,41 (s, 9 H), 1,43-1,59 (m, 2 H), 2,42 (m, 2 H), 4,05 (m, 1 H), 5,07 (t, 2 H, J = 12,95 Hz), y 7,28-7,34 (m, 5 H).

Éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-heptanoico

Este compuesto se preparó como se ha descrito anteriormente partiendo del Éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metil-heptanoico en lugar del Ester terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metil-octanoico proporcionando el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,84 (superposición d y t, 6 H), 1,08-1,16 (m, 2 H), 1,27-1,30 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H), 1,62 (s a, 2 H), 2,15 (dd, 1 H, J = 8,54 y 15,62 Hz), 2,29 (dd, 1 H, J = 4,15 y 15,37 Hz) y 3,20 (s a, 2 H).

Clorhidrato del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-heptanoico

Una suspensión del éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-heptanoico (1,44 g, 6,69 moles) en HCl 3 N se calentó a reflujo durante 3 horas, se filtró sobre celita, y se concentró hasta sequedad. La trituración del sólido resultante en etil éter proporcionó Clorhidrato del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-heptanoico (0,95 g, 85%). P. de F. 126,3-128,3ºC Anál. Calculado para C_{8}H_{17}NO_{2} \cdot HCl \cdot 0,1 H_{2}O: C: 48,65, H: 9,29, N: 7,09, Cl: 17,95. Encontrado: C: 48,61, H: 9,10, N: 7,27, Cl: 17,87. EM: M + 1: 160,2.

Ejemplo 3 Ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil nonanoico Ácido (R)-4-metil-octanoico

Se combinaron cloruro de litio (0,39 g, 9,12 mmol) y cloruro de cobre (I) (0,61 g, 4,56 mmol) en 45 ml de THF a temperatura ambiente y se agitaron durante 15 minutos, después se enfrió hasta 0ºC momento en el que se añadió bromuro de etil magnesio (solución 1 M en THF, 45 ml, 45 mmol). Se añadió gota a gota bromuro de bromuro de (S)-citronelilo (5,0 g, 22,8 mmol) y se dejó que la solución se calentara lentamente hasta temperatura ambiente con agitación durante toda la noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición cuidadosa de NH_{4}Cl (ac.) saturado, y se agitó con Et_{2}O y (NH_{4}Cl (ac.) saturado durante 30 minutos. Se separaron las fases y se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró. El (R)-2,6-dimetil-dec-2-eno se usó sin purificación. A una solución de (R)-2,6-dimetil-dec-2-eno (3,8 g, 22,8 mmol) en 50 ml de acetona a 0ºc se añadió reactivo de Jones (2,7 m en SO_{4}H_{2} (ac), 40 ml, 108 mmol) y se dejó la solución que se calentara lentamente hasta temperatura ambiente con agitación durante toda una noche. La mezcla se repartió entre Et_{2}O y H_{2}O, las fases se separaron y se lavaron las fases orgánicas con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (8:1 de hexanos:EtOAc) produciendo 2,14 g (59%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EMBR: m/z 156,9 (M +). El reactivo de Jones se preparó en forma de una solución 2,7 M combinando 26,7 g de CrO_{3}, 23 ml de H_{2}O, y diluyendo hasta 100 ml con H_{2}O.

(4R, 5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-octanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona

Al ácido (R)-4-metil-octanoico (2,14 g, 13,5 mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadieron 3 gotas de DMF, seguido de cloruro de oxalilo (1,42 ml, 16,2 mmol), dando como resultado un desprendimiento vigoroso de gas. La solución se calentó directamente hasta temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos, y se concentró. Mientras tanto, a una solución de la oxazolidinona (2,64 g, 14,9 mmol) en 40 ml de THF a -78ºC se añadió n-butil litio (solución 1,6 M en hexanos, 9,3 ml, 14,9 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 10 minutos momento en el que se añadió gota a gota el cloruro de ácido en 10 ml de THF. La reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC, después se calentó directamente hasta temperatura ambiente y se inactivo con NH_{4}Cl saturado. La mezcla se repartió entre Et_{2}O y NH_{4}Cl (ac.) saturado, las fases se separaron y se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró produciendo 3,2 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EMLR: m/z 318,2 (M +).

Éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-5-metil-3-((4R, 5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-nonanoico

A una solución de diisopropilamina (1,8 ml, 12,6 mmol) en 30 ml de THF a -78ºC se añadió se añadió n-butil litio (solución 1,6 M en hexanos, 7,6 ml, 12,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos momento en el que se añadió gota a gota (4R, 5S)-4-metil-3((R)-4-metil-octanoil)-5-fenil-oxazolodin-2-ona (3,2 g, 10,1 moles) en 10 ml de THF. La solución se agitó durante 30 minutos, se añadió bromoacetato de t-butilo (1,8 ml, 12,1 mmol) rápidamente gota a gota a -50ºC, y la mezcal se dejó que se calentara lentamente hasta 10ºc durante 3 horas. La mezcla se repartió entre Et_{2}O y NH_{4}Cl (ac., las fases se separaron y se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró: es residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (16:1 a 8:1 de hexanos/EtOAc) proporcionando 2,65 g (61%) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro, P. de F = 84-86ºC [\alpha]_{D} ^{23} + 17,1 (c 1 = 1,00 CHCl_{3}).

Éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-((R)metil-hexil)succínico

A una solución del éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-5-metil-3-((4R, 5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-nonanoico (2,65 g, 6,14 moles) en 20 ml de THF a 0ºc se añadió una solución enfriada previamente (0º) de LiOH monohidrato (1,0 g, 23,8 mmol) y peróxido de hidrógeno (solución acuosa al 30% en peso, 5,0 ml) en 10 ml de H_{2}O. La mezcla se agitó durante 90 minutos vigorosamente, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó 90 minutos. La reacción se inactivó a 0ºC mediante la adición de 100 ml de NaHSO_{3} al 10% (ac), después se extrajo con Et_{2}O. Se separaron las fases, y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El compuesto del título se usó sin purificación.

Éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metil-nonanoico

El compuesto se preparó como se ha descrito anteriormente partiendo del éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metil-hexil)succínico en lugar del éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metil-pentil)succínico proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (71,6% de rendimiento). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,81 (t, 3 H, J = 4,40 Hz), 0,85 (d, 3 H, J = 6,55 Hz), 1,06-1,20 (m, 7 H), 1,36 (s, 9 H), 1,38-1,50 (m, 2 H), 2,36 (m, 2 H), 3,99 (m, 1 H), 5,02 (m + s, 3M, y 7,28-7,28 (m, 5 H).

Éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-nonanoico

Este compuesto se preparó como se ha descrito anteriormente partiendo del éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metil-nonanoico en lugar del éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metil-octanoico. Rendimiento = 79%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,824 (superposición d y t, 6 H), 1,02-1,08 (m, 1 H), 1,09-1,36 (m, 6 H), 1,39 (s, 9 H), 1,47 (s a, 1 H), 1,80 (s, 2H), 2,13 (dd, 1 H, J = 8,54 y 15,61 Hz) y 2,27 (dd, 1 H, J = 4,15 y 15,38 Hz).

Clorhidrato del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-heptanoico

Una mezcla del éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-nonanoico (1,50 g, 6,16 moles) en HCl 3 N(100 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas, se filtró sobre celita, y se concentró hasta 30 ml a vacío. Los cristales resultantes se recogieron, se lavaron con HCl 3 N adicional, y se secaron proporcionando el compuesto del título. P. de F. 142,5-143,3ºC. Se obtuvieron cosechas adicionales a partir del filtrado proporcionando 1,03 g (70,4%). Anál. Calculado para C_{10}H_{217}NO_{2} \cdot HCl: C: 53,68, H: 9,91, N: 6,26, Cl: 15,85. Encontrado: C: 53,89, H: 10,11, N: 6,13. EM: M + 1: 188,1.

Ejemplo 4 Ácido (2R, 4R)-2-aminometil-4-metil-heptanoico

Ácido SR-5-metil-3-(4S-metil-2-oxo-SR-feniloxazolidina-3-carbonil)-octanoico una solución del Éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-5-metil-3-((4R, 5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-octanoico (3,9 g, 9,34 moles) en diclorometano (150 ml) se trató con ácido trifluoroacético (7,21 ml, 93,4 ml) y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después se retiraron los disolventes y reactivo a vacío, el residuo resultante se trituró en 100 ml de hexanos proporcionando 3,38 g del compuesto del título (100%) P. de F. 142-143ºC.

Éster bencílico del ácido [4R-metil-2R-(4S-metil-2-oxo-5R-feniloxazolidina-3-carbonil)heptil]carbámico

Una solución del ácido 5R-metil--2-oxo-5R-feniloxazolidina-3-carbonil)-reptil]carbámico (1,98 g, 5,48 mmol) y trietilamina (0,92 ml, 6,57 mmol) se trató con difenilfosforilazida (1,2 ml, 5,48 mmol), se agitó 30 minutos a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar brevemente, la mezcla de reacción se trató con alcohol bencílico (2,8 ml, 27,4 mmol) y se calentó durante 3 horas adicionales a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con etil éter (150 ml), se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío hasta un aceite. La cromatografía (MPLA, elución con 4:1 de hexanos:acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (2,0 g, 78,3%) en forma de un aceite. EM M + 1 = 467,1.

Ácido 2R-(benciloxicarbonilaminometil)-4R-metilheptanoico

Una solución del Éster bencílico del ácido [4R-metil-2R-(4S-metil-2-oxo-5R-feniloxazolidina-3-carbonil)heptil]carbámico (4,12 g, 8,83 mmol) en 3:1 de THF:agua (100 ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató con una mezcla de LiOH 0,8 N (17,5 ml, 14 mmol) y H_{2}O_{2} (4,94 ml, 44 mmol). Después la mezcla de reacción se agitó en frío durante 3 horas, se inactivó con una suspensión de NaHSO_{3} (2,37 g) y Na_{2}SO_{3} (4,53 g) en agua (30 ml) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con etil éter (200 ml), se repartió, y se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó (MgSO_{4}). El extracto orgánico concentrado se cromatografió (MPLA) eluyendo con acetato de etilo proporcionando 1,25 g del Ácido 2R-(benciloxicarbonilaminometil)-4R-metilheptanoico (46%). EM M + 1 = 308,1.

Clorhidrato del ácido (2R, 4R)-2-amino-4-metil-heptanoico

Una mezcla de del éster terc-butílico del ácido 2R-(benciloxicarbonilaminometil)-4R-metilheptanoico (1,25 g, 4,07 moles) y Pd/C (20%, 0,11 g) en metanol (50 ml) se hidrogenó a 50 psi (344,74 kPa) durante 18 horas. Después se retiró el catalizador mediante filtración, se retiró el disolvente a vacío y el sólido resultante se trituró en éter proporcionando clorhidrato del ácido (2R, 4R)-2-amino-4-metil-heptanoico (0,28 g, 40%) P. de F. 226,3-228,0ºC. EM, M + 1: 174,0. Anál. Calculado para C_{9}H_{19}NO_{2} \cdot 0,1 H_{2}O: C: 61,75, H: 11,06, N: 8,00. Encontrado: C: 61,85, H: 10,83, N:
8,01.

Ejemplo 5 Clorhidrato del ácido 2-aminometil-4,4-dimetilheptanoico Éster etílico del ácido 2-ciano-4,4-dimetil-hepta-2,6-dienoico

Una solución de 2,2-dimetil-pent-4-enal (5,0 g, 44 mmol, éster etílico del ácido ciano acético (5,12 ml, 48 mmol), piperidina (1,3 ml, 14 mmol) y ácido acético (4,52 ml, 80 mmol) en 170 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 18 horas en un matraz equipado con un separador Dean - Stark. Se recogieron varios ml de agua en la trampa. La reacción se enfrió y se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} y salmuera, sucesivamente. Las fases orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta un aceite. Este aceite se cromatografió eluyendo con 20% de EtOAc en hexano proporcionando una combinación de un total de dos lotes 8,3 g (91%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,28 (s, 6 H), 1,32 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,26 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 4,27 (c, 2 H, J = 7,2 Hz), 5,08 (d, 1 H, J = 12 Hz), 5,10 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,72
(m, 1H).

Clorhidrato del ácido 2-aminometil-4,4-dimetil-heptanoico

Una solución del éster etílico del ácido 2-ciano-4,4-dimetil-hepta-2,6-dienoico (5,88 g, 28 mmol) se disolvió en la mezcla de 91 ml de etanol y 6 ml de HCl y se trató con 0,4 g de PtO_{2}. La reacción se llevó a cabo a 100 psi (689,48 kPa) de presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante 15 horas. se filtró el catalizador y el filtrado se concentró proporcionando 3,8 g del producto deseado éster etílico del ácido 2-aminometil-4,4-dimetil-heptanoico en forma de un aceite. EM (IQPA): 216,2 (M + 1)^{+}. Este aceite se calentó a reflujo en 75 ml de HCl 6 N durante 18 horas y se trituró con éter proporcionando el compuesto del título limpio. EM (IQPA): 188,1 (M + 1)^{+}. 186,1 (M - 1)^{+}. RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) 0,91 (9 H, m), 1,30 5 H, m), 1,81 (dd, 1 H, J = 7,2 Hz, 14,4 Hz), 2,72 (1 H, m), 3,04 (2 H, m); Anál. Calculado para C_{10}H_{21}NO_{2} \cdot HCl: C: 53,68, H: 9,91, N: 6,26, Cl; 15,85. Encontrado: C: 53,83, H: 10,15, N: 6,22, Cl: 15,40. P. de F: 229,5-231,0ºC.

Ejemplo 6 Ácido (S)-3-amino-5,5-dimetil-octanoico 3-(4,4-dimetil-heptanoil)-(R)-4-metil-(S)-5-fenil-oxazolidin-2-ona

Una solución del ácido 4,4-dimetil-heptanoico (1,58 g, 10 mmol) y trietilamina (4,6 ml) en 50 ml de THF se enfrió hasta 0ºC y se trató con cloruro de 2,2-dimetil-propionilo (1,36 ml). Después de una hora se añadieron 4R-metil-5S-fenil-oxazolidin-2-ona (1,95 g, 11 mmol) y cloruro de litio (0,47 g, 11 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. El precipitado se filtró y se lavó detenidamente con THF adicional. El filtrado se concentró a vacío proporcionando un sólido oleoso. Este sólido se disolvió en 200 ml de Et_{2}O, se lavó sucesivamente con NaHCO_{3}, HCl 0,5 N y NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (3,0 g, 95%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 0,73-0,84 (m, 12 H), 1,10-1,22 (m, 4 H), 1,46-1,54 (m, 2 H), 2,75-2,87 (m, 2 H), 4,70 (m, 1 H, J = 7 Hz), 7,22-7,37 (m, 5 H).

Éster terc-butílico del ácido 5,5-dimetil-(S)-3-((R)-4-metil-2-oxo-(S)-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-octánico

De acuerdo con el ejemplo 1, 5,07 g (16 mmol) de 3-(4,4-dimetil-heptanoil)-(R)-4-metil-(S)-5-fenil-oxazolidin-2-ona, 18 ml (1 N, 18 mmol) de solución de NaHMDS y 4,72 ml (32 mmol) del éster terc-butílico del ácido bromo-acético proporcionaron 3,40 g (49,3%) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino. P. de F.: 83-85ºC.

Éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-(2,2-dimetil-pentil)-succínico

De acuerdo con el ejemplo 1, 3,4 g (7,9 mmol) del éster terc-butílico del ácido 5,5-dimetil-3-(4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-octanoico, 16 ml (12,8 mmol) de LioH 0,8 N y 4,5 ml de H_{2}O_{2} al 30% proporcionó 2,42 g (> 100%) del compuesto del título en forma de un aceite. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 0,77-0,82 (m, 9 H), 1,14-1,29 (m, 5 H), 1,42 (s, 9 H), 1,77 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 16 Hz), 2,36 (dd, 1 H, J = 6 Hz, 16 Hz), 2,59 dd, 1 H, J = 8 Hz, 16 Hz), 2,75-2,85 (m, 1 H).

Éster terc-butílico del ácido (S)-3-benciloxicarbonilamino-5,5-dimetil-octanoico

De acuerdo con el ejemplo 1, 2,14 g (7,9 mmol) del éster 4-terc-butílico del ácido 2-(2,2-dimetil-pentil)-succínico 1,7 ml de DPPA, 1,1 ml de Et_{3}N y 2,44 ml de BnOH proporcionó 1,63 g (54,8% en dos etapas) del compuesto del título en forma de un aceite. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 0,78-0,89 (m, 9 H), 1,10-1,30 (m, 5 H), 1,36 (s, 9 H), 2,39 (t, 2 H, J = 5 Hz), 4,954,05 (m, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 5,09 (d, 1 H, J = 9,6 Hz), 7,277,30 (m, 5 H).

Éster terc-butílico del ácido (S)-3-amino-5,5-dimetil-octanoico

De acuerdo con el ejemplo 1, 1,63 g del Éster terc-butílico del ácido 3-benciloxicarbonilamino-5,5-dimetil-octanoico y 0,2 g de Pd/C al 20% proporcionó el compuesto del título. EM, m/z, 244,2 (M + 1)^{+}.

Clorhidrato del ácido (S)-3-amino-5,5-dimetil-octanoico

De acuerdo con el ejemplo 1, el éster terc-butílico del ácido 3-amino-5,5-dimetil-octanoico se trató con HCl 3 N proporcionando 286 md del compuesto del título en forma de un sólido. EM (IQPA), m/z: 188,1 (M + 1)^{+}. Anál. Calculado para C_{10}H_{21}NO_{2} \cdot HCl \cdot 0,12 H_{2}O: C, 53,17, H: 9,92, N: 6,20, Cl; 15,69. Encontrado: C: 53,19, H: 10,00, N: 6,08, Cl: 15,25. \alpha = 20º (MeOH). P. de F: 194,2-195,2ºC.

Ejemplo 7 Ácido 2-aminometil-3-(1-metil-ciclopropil)-propiónico Éster etílico del ácido 2-ciano-3-(1-metil-ciclopropil)-acrílico

A 1-metilciclopropano-metanol (Aldrich, 1,13 ml, 11,6 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió alúmina neutra (2,5 g) y después PCC (2,5 g, 11,6 mmol), y la mezcla se agitó 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un obturador de 1 cm a vacío, y se enjuagó con Et_{2}O. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 5 ml, volumen total. Al residuo se añadió THF (10 ml), cianoacetato de etilo (1,2 ml, 11,3 mmol), piperidina (5 gotas), y finalmente ácido acético (5 gotas). El conjunto se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche, después se repartió entre Et_{2}O y NaHCO_{3} ac. Las fases se separaron y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo (10 \rightarrow 15% de EtOAc/hexanos) proporcionó 0,53 g (25%) del éster como un aceite incoloro que cristalizó tras reposo. Anál. Calculado para C_{10}H_{13}NO_{2}: C, 67,02, H: 7,31, N: 7,82. Encontrado: C: 66,86, H: 7,47, N: 7,70.

Éster etílico del ácido 2-aminometil-3-(1-metil-ciclopropil)-propiónico

Al Éster etílico del ácido 2-ciano-3-(1-metil-ciclopropil)-acrílico (0,45 g, 2,51 mmol) en 16 ml de EtOH:THF (1:1) se añadió RaNi (0,4 g), y la mezcla se hidrogenó en un agitador Park a 48 psi (330,95 kPa) durante 15,5 h. Después se añadió catalizador de Pearlman (0,5 g) y se continuó la hidrogenación durante 15 horas adicionales. La mezcla se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo 2 \rightarrow 3 \rightarrow 4 \rightarrow 5 \rightarrow 6 \rightarrow 8% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} proporcionó 0,25 g (54%) del aminoéster en forma de un aceite incoloro. EMBR: m/z 186,1 (M + 1).

Ácido 2-aminometil-3-(1-metil-ciclopropil)-propiónico

Al Éster etílico del Éster etílico del ácido 2-aminometil-3-(1-metil-ciclopropil)-propiónico (0,25 g, 1,35 mmol) en 10 ml de metanol a 0ºC se añadió NaOH acuoso al 10% (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche, después se concentró retirando el metanol. El residuo se enfrió hasta ºC y se acidificó hasta pH 2 con HCl conc. Después se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente la mezcla se cargó en resina de intercambio iónico DOWEX-50WX8-100 y se eluyó con H_{2}O hasta neutralidad con tornasol. La elución se continuó con NH_{4}OH ac. al 5% (100 ml) y las fracciones alcalinas se concentraron proporcionando 0,15 g (71%) del aminoácido en forma de un sólido incoloro. EMBR: m/z 158,0 (M + 1).

Ejemplo 8 Ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-octanoico Éster terc-butílico del ácido (5S)-5-metil-octa-2,6-dienoico

A una solución del éster etílico del ácido (S)-3-metil-hex-4-enoico (1,0 g, 6,4 mmol) en 30 ml de tolueno a -78ºC se añadió DIBAH (1,0 M, en THF, 6,4 ml) gota a gota durante 5 min. La mezcla se agitó a -78ºC durante 45 minutos momento en el que se añadieron 5 gotas de metanol, dando como resultado un desprendimiento vigoroso de H_{2}. Se añadió metanol hasta que no se observó más desprendimiento de gas (aproximadamente 5 ml) en este momento se retiró el baño frío y se añadieron aproximadamente 5 ml de tartrato de Na^{+}K^{+} acuoso saturado. Cuando la mezcla alcanzó temperatura ambiente, se añadieron tartrato de Na^{+}K^{+} acuoso saturado y Et_{2}O y se continuó la agitación hasta que las fases eran principalmente transparentes (aproximadamente 1 h) las fases se separaron y se lavaron las fases orgánicas con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron hasta aproximadamente 10 ml de volumen total debido a asuntos de la volatilidad. La mezcla bruta se combinó con un lote adicional del aldehído preparado a partir de 10 mmoles del éster mediante el procedimiento descrito anteriormente y el conjunto se usó sin purificación. A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) en 25 ml de THF se añadió t-butil-P,P-dimetilfosfoacetato (3,0 ml, 15 mmol) gota a gota durante 1 h de manera que el desprendimiento de H_{2} estaba bajo control. Después de que la adición se completó, el aldehído bruto en tolueno (aproximadamente 20 ml de volumen total) se añadió rápidamente gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla se repartió entre Et_{2}O y NH_{4}Cl acuoso saturado, se separaron las fases, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo (0 \rightarrow 3 \rightarrow 5% de EtOAc/hexanos) produjo 1,0 g (29%, dos etapas) del éster saturado en forma de un aceite de color amarillo pálido): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,75 (m, 1H), 5,66 (m, 1 H), 5,30 (m, 2 H), 2,03-2,29 (m, 3 H), 1,58 (d, 1 H, J = 6,1 Hz, 3 H), 1,41 (s, 9 H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).

Éster etílico del ácido * (S)-3-metil-hex-4-enoico se preparó a partir de (S)-trans-3-penten-2-ol [Liang, J.; Hoard, D, W.; Van Khau, V.; Martinelli, M. J.; Moher, E. D.; Moore, R. E.; Tius, M. A. J. Org. Chem., 1999, 64 1459] mediante trasposición de Claisen con trietilortoacetato de acuerdo con el protocolo de la bibliografía [Hill, R, K., Soman, R.; sawada, S., J. Org. Chem., 1972, 37, 3737].

Éster terc-butílico del ácido (3R, 5S)-3-[bencil-(1-fenil-etil)-amino]-5-metil-oct-6-enoico

A una solución de (S)-(-)-N-bencil-\alpha-metilbencilamina (0,60 ml, 2,85 mmol) en 9,0 ml de THF a -78ºC se añadió n-butil litio (1,6 M en hexanos, 1,6 ml) rápidamente gota a gota dando como resultado un color rosa intenso. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos momento en el que se añadió éster terc-butílco del ácido (5S)-5-metil-octa-2,6-dienoico 3-metil-hex-4-enoico (0,5 g, 2,38 mmol) en 1,0 ml de THF lentamente gota a gota, dando como resultado un color tostado pálido que se oscureció a las 3 horas. La mezcla se agitó a 3 h a -78ºC, después se inactivó con NH_{4}Cl ac. sat. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche, después se repartió entre EtOAc y NH_{4}Cl ac. sat. Se concentraron las fases, y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo (3 \rightarrow 5% de EtOAc/hexanos) proporcionó 0,52 g (52%) del aminoéster en forma de un aceite de color amarillo: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,34 (m, 2 H), 7,20 (m, 8 H), 5,27 (m, 2 H), 3,74 (m, 1 H), 3,72 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 3,41 (d, J = 14,9 Hz, 1 H), 3,27 (m, 1 H), 2,38 (m, 1 H), 1,98 (dd, J = 3,7, 14,2 Hz, 1 H), 1,81 (dd, J = 9,3, 14,4 Hz, 1 H), 1,54 (d, J = 4,9 Hz, 3 H), 1,32 (s, 9 H), 1,24 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,99 (m, 2 H), 0,74 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).

Ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-octanoico

A una solución del éster terc-butílico del ácido (3R, 5S)-3-[bencil-(1-fenil-etil)-amino]-5-metil-oct-6-enoico (0,92 g, 2,18 mmol) en 50 ml de MeOH se añadió Pd/C al 20% (0,20 g) y la mezcla se hidrogenó en un agitador Park a 48 psi (330,95 kPa) durante 23 h. La mezcla se filtró y se concentró. Al aminoéster bruto en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 1,0 ml de ácido trifluoroacético, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla se concentró, y el residuo se disolvió en la mínima cantidad de H_{2}O, y se cargó en una resina de intercambio iónico DOWEX-50WX8-100. La columna se eluyó con H_{2}O hasta que era neutra en tornasol, después con NH_{4}OH al 5% acuoso (100 ml). Las fracciones alcalinas se concentraron proporcionando 0,25 g (68%, dos etapas) del aminoácido en forma de un sólido blanquecino. RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 3,41 (m, 1 H), 2,36 (dd, J = 5,1, 16,6 Hz, 1 H), 2,25 (dd, J = 8,1, 16,6 Hz, 1 H), 1,42 (m, 2 H), 1,24 (m, 1 H), 1,12 (m, 2 H), 1,00 (m, 1 H), 0,73 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,68 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). EMBR: m/z 172,1 (M - 1).

Ejemplo 9 Ácido 2-aminometil-nonanoico

Se utilizó un procedimiento similar al del ácido 2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanoico para preparar el ácido 2-aminometil-8-metil-nonanoico a partir de 6-metil-1-heptanol m/z 202,1 (M +).

Ácido 2-aminometil-4,8-dimetil-nonanoico

(R)-2,6-dimetil heptan-1-ol: Virutas de magnesio (2,04 g, 84 mmol) y un critas de yodo se suspendieron en 5 ml de THF durante la adición de 1-bromo-3-metil butano (0,3 ml, puro). La mezcla se calentó para comenzar la reacción de Grignard. El 1-bromo-3-metil butano restante (8,63 ml, 72 mmol) se diluyó con THF (60 ml) y se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se enfrió hasta -5ºC. Se añadió una solución de cloruro de cobre (1,21 g, 9 mmol) y lic. (0,76 g, 18 mmol) en THF (50 ml) gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos, y se añadió gota a gota (R)-3-bromo-2-metilpropanol en THF (20 ml) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 0ºC. La mezcla se dejó que alcanzara lentamente la temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se inactivó con hidróxido de amonio y agua. La mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo con 3 x 20 ml de EtOAc. Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) se filtraron y se concentraron. El aceite residual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (90/10 de hexanos/EtOAc) proporcionando 2,67 g de (R)-2,6-dimetil heptan-1-ol.

(R)-1-yodo-2,6-dimetil heptano

A una mezcla de la trifenil fosfina (6,55 g, 19,67 mmol) soportada en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadió yodo (4,99 g, 19,67 mmol) e imidazol (1,33 g, 19,67 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se enfrió hasta 0ºC para la adición gota a gota de (R)-2,6-dimetil reptan-1-ol en CH_{2}Cl_{2} a (5 ml). La mezcla se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, momento en el que se filtró a través de un lecho de celita y se lavaron los sólidos con CH_{2}Cl_{2}. Se concentró el filtrado, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice proporcionando (R)-1-yodo-2,6-dimetil heptano (2,44 g).

Éster t-butílico del ácido (4R)-4,8-dimetil nonanoico

A diisopropilamina (0,827 ml, 5,9 mmol) en THF (8 ml) a -78ºC se añadió nBuLi (2,65 ml de una solución 2,6 M en pentano). La solución se agitó durante 30 minutos a -78ºC, seguido de la adición de acetato de t-butilo (0,8 ml, 5,9 mmol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 2 horas, y después se añadió (R)-1-yodo-2,6-dimetil heptano (0,3 g, 1,18 mmol) y HMPA (1,5 ml) en THF (1 ml). La reacción se agitó a -78ºC y se dejó que alcanzara lentamente la temperatura ambiente durante toda una noche, después se calentó a 35ºC para dirigir la reacción a la finalización. La reacción se inactivó mediante la adición de cloruro de amonio (solución acuosa saturada), y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de de sílice (98/2 de hexano/EtOAc) proporciona 0,25 g del Éster t-butílico del ácido (4R)-4,8-dimetil nonanoico.

Ácido (4R)-4,8-dimetil nonanoico

El Éster t-butílico del ácido (4R)-4,8-dimetil nonanoico en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºc se trató con TFA (6 ml). La mezcla se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. El disolvente se retiró mediante evaporación rotatoria, y la mezcla se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (95/5 de hexanos/EtOAc) proporcionando 0,962 g del ácido (4R)-4,8-dimetil nonanoico. m/z 185 (M -).

3-(4R,8-Dimetil-nonanoil)-4(S)-metil-5(R)-fenil-oxazolidin-2-ona

Se utilizó un procedimiento similar a (4R, 5S)-4-metil-3-(R)-4-metil-heptanoil-5-oxazolidin-2-ona proporcionando 3-(4R,S-Dimetil-nonanoil)-4(S)-metil-5(R)-fenil-oxazolidin-2-ona (1,35 g) m/z 346,5 (M +).

Éster bencílico del ácido [4R,8-Dimetil-2R-(4R-metil-2-oxo-5R-fenil-oxazolidina-3-carbonil)nonil]-carbámico

A una solución de 3-(4(R),8-Dimetil-nonanoil)-4(S)-metil-5(R)-fenil-oxazolidin-2-ona (1,05 g, 3,04 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) y TiCl_{4} (3,04 ml de una solución 1 M en CH_{2}Cl_{2}) se añadió diisopropiletilamina (0,55 ml, 3,19 mmol) a -20ºC. La solución de color rojo oscuro resultante se agitó a -20ºc durante 30 minutos antes de la adición de una solución de carbamato de N-metoximetil bencilo (0,652 g, 3,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3,5 ml) y TiCl_{4} (3,34 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 4 horas. La reacción se inactivó mediante la adición de solución de cloruro sódico acuoso. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). Los compuestos orgánicos se combinaron y se lavaron con HCl 1 N y se neutralizó con NaOH, seguido de lavado con salmuera. Los compuestos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (95/5 de hexanos/EtOAc) proporcionando 0,555 g del éster bencílico del ácido [4R,8-dimetil-2R-(4R-metil-2-oxo-5R-fenil-oxazolidina-3-carbonil)nonil]-
carbámico.

Ácido 2(R)-(benciloxicarbonilamino-metil)-4(R),8-dimetil-nonanoico

Se utilizó un procedimiento similar al del éster t-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metil-pentil)-succínico proporcionando 0,198 g del Ácido 2(R)-(benciloxicarbonilamino-metil)-4(R),8-dimetil-nonanoico.

Ácido 2-aminometil-4,8-dimetil nonanoico

El ácido 2(R)-(benciloxicarbonilamino-metil)-4(R),8-dimetil-nonanoico (0,148 g, 0,556 mmol) se trató con hidrógeno en la presencia de Pd/C al 20% proporcionando ácido 2-aminometil-4,8-dimetil nonanoico después de filtración y purificación mediante la cromatografía sobre gel de sílice (85/15 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH). m/z 216,3 (M +).

Ejemplo 10 Ácido 2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanoico Éster metílico del ácido 2,2,6-trimetil-heptanoico

A diisopropilamina (1,54 ml, 11,03 mmol) en THF (22 ml) a -78ºC se añadió nBuLi (6,89 ml de una solución 1,6 M en hexano). La solución se agitó durante 30 minutos a -78ºC, seguido de la adición de isobutirato de metilo (0,97 ml, 8,48 mmol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 2 horas, y después se añadió (1-yodo-4-metil pentano (1,8 g, 8,48 mmol) y DMPU (0,55 ml, 4,24 mmol) en THF (8 ml). La reacción se inactivó mediante la adición de cloruro amónico (solución acuosa saturada), y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de de sílice (99/1 de hexano/EtOAc) proporcionó 1,57 g del éster metílico del ácido 2,2,6-trimetil-heptanoico.

2,2,6-trimetil-heptan-1-ol

El éster metílico del ácido 2,2,6-trimetil-heptanoico (1,97 ml, 10,6 mmol) se recogió en tolueno (65 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota DiBALH (12,7 ml de una solución 1 N en tolueno). Después de 45 minutos, se añadieron 1,5 ml de DiBALH. Después de 2 h, la reacción se inactivó mediante la adición de 15 ml de MeOH a -78ºC. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, y después se enfrió otra vez hasta -78ºC para la adición de 10 ml de HCl 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los compuestos orgánicos concentrados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El aceite residual se purificó mediante cromatografía sobre gel de de sílice (95/5 de hexano/EtOAc) proporcionando 2,2,6-trimetil-heptan-1-ol (0,88 g). m/z 159 (M +).

2,2,6-trimetil-heptanal

Clorocromato de piridinio (PCC, 4,17 g, 19,4 mmol) se combinaron con alúmina neutra (14,6 g) en CH_{2}Cl_{2} y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El alcohol se eluyó en CH_{2}Cl_{2}, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se filtró a través de un lecho de sílice, y se lavaron los sólidos con CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó el filtrado proporcionando 1,05 g m/z 157 (M +). 2,2,6-trimetil-heptanal que se llevó a cabo sin posterior purificación.

Éster bencílico del ácido 2-ciano-4,4,8-trimetil-non-2-enoico

A una mezcla de 2,2,6-trimetil-heptanal (1,05 g, 6,73 mmol), piperidina (0,19 ml, 2,01 mmol) y cianoacetato de bencilo en tolueno (50 ml) se añadió ácido acético glacial (0,72 g, 12,1 mmol). El matraz se equipó con una trampa de Dean - Stark, y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se trató con HCl diluido, y las fases se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio seguido de salmuera, y se secó (MsSO_{4}), se filtró y se concentró. El aceite residual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (98/2 de hexano/EtOAc) proporcionando 1,3 g de éster bencílico del ácido 2-ciano-4,4,8-trimetil-non-2-enoico m/z 314 (M +).

Ácido 2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanoico

El éster bencílico del ácido 2-ciano-4,4,8-trimetil-non-2-enoico (1,3 g, 4,14 mmol) en THF (50 ml) se trató con hidrógeno en presencia de Pd/C al 20% proporcionando una mezcla del ácido ciano y el éster metílico de ciano. La mezcla se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 278 mg de 80105x41-1-2. Después el ácido se trató con hidrógeno en presencia de Ni Raney en MeOH/NH4OH proporcionando 0,16 g del Ácido 2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanoico m/z 230,3 (M +).

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Ejemplo 11 Ácido 2-aminometil-4-etil-octanoico

Se utilizó un procedimiento similar al del ácido 2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanoico para preparar el ácido 2-aminometil-4-etil-octanoico a partir de 2-etilhexanal m/z 202,1 (M +).

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Ejemplo 12 Ácido 2-aminometil-4-etil-8-metil-nonanoico

Se utilizó un procedimiento similar al del ácido 2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanoico para preparar el ácido 2-aminometil-4-etil-8-metil-nonanoico a partir del ciclopropilcarboxilato de 2,6-di-t-4-metilfenilo m/z 230,2 (M +).

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Ejemplo 13 Ácido 3-amino-2-[1-(4-metil-pentil)-ciclopropilmetil]-propiónico

Se utilizó un procedimiento similar al del ácido 2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanoico para preparar el ácido 3-amino-2-[1-(4-metil-pentil)-ciclopropilmetil]-propiónico partir del ciclopropilcarboxilato de 2,6-di-t-4-metilfenilo m/z 228,2 (M +).

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Ejemplo 14 Ácido 2-aminometil-4-etil-hexanoico

Se utilizó un procedimiento similar al del ácido 2-aminometil-4,8-dimetil-nonanoico para preparar el ácido 2-aminometil-4-etil-hexanoico a partir del ácido 4-etil hexanoico m/z 228,2 (M +).

Ejemplo 15 Ácido 3(S)-amino-3,5-dimetil-heptanoico (1,3-dimetil-pentiliden)amida del ácido 2-metil-propano-2(S)-sulfínico

Una solución de (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfonamida (500 mg, 4,1 mmol), 4-metil-2-hexanona (470 mg, 4,1 mmol), y etóxido de titanio (IV) (1,7 ml, 8,3 mmol) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en 20 ml de salmuera con agitación rápida. La solución resultante se filtró a través de celita, y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 25% en hexano) proporcionando 575 mg de la (1,3-dimetil-pentiliden)amida del ácido 2-metil-propano-2(S)-sulfínico en forma de un aceite de color amarillo.

Éster metílico del ácido 3,5-dimetil-3-(2-metil-propoano-2(S)-sulfinilamino)-heptanoico

A una solución de -78ºC de bis(trimetilsilil)amida de litio (5,1 ml de solución 1 M en THF) en THF (6 ml) se añadió acetato de metilo ((0,41 ml, 5,1 mmol) gota a gota. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió gota a gota una solución de triisopropóxido de clorotitanio (2,5 ml, 10 mmol) en THF (3 ml). después de 1 hora, se añadió gota a gota (1,3-dimetil-pentiliden)amida del ácido 2-metil-propano-2(S)-sulfínico (560 mg, 2,6 mmol) en THF (3 ml) a -78ºC. La reacción se agitó a -78ºC durante 5 horas, y después se inactivó mediante la adición de 10 ml de solución de cloruro de amonio y se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 10 ml de agua y se filtró. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30% en hexano) proporcionando 360 mg del éster metílico del 3,5-dimetil-3-(2-metil-propoano-2(S)-sulfinilamino)-heptanoico.

Ácido (3S)-amino-3,5-dimetil-heptanoico

El Éster metílico del 3,5-dimetil-3-(2-metil-propoano-2(S)-sulfinilamino)-heptanoico (360 mg, 1,2 mmol) se disolvió en HCl 6 N (2 ml) y dioxano (2 ml) y se calentó a 100ºC durante 6 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (15 ml). Los extractos orgánicos se purificaron mediante cromatografía de intercambio iónico proporcionando el ácido (3S)-amino-3,5-dimetil-heptanoico (270 mg) y después se volvió a purificar mediante cromatografía sobre gel de sílice (70:25:5 de CH_{2}Cl_{2}/meOH 7 NH_{4}OH) proporcionando 203 mg del ácido (3S)-amino-3,5-dimetil-heptanoico en forma de un sólido de color blanco. m/z 174 (C_{9}H_{19}NO_{2} + H).

Ejemplo 16 Ácido 3(S)-amino-3,5-dimetil-nonanoico

Se utilizó un procedimiento similar al del ácido 3(S)-amino-3,5-dimetil-heptanoico para preparar el ácido 3(S)-amino-3,5-dimetil-nonanoico. m/z 201,1 (C_{11}H_{23}NO_{2} + H).

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Ejemplos de las composiciones farmacéuticas

En los siguientes ejemplos, el término "compuesto activo" o "ingrediente activo" se refiere a una combinación adecuada o elemento individual de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV y/o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la presente invención.

(i) Composiciones de comprimidos

Las siguientes composiciones A y B se pueden preparar mediante granulación húmeda de los ingredientes (a) a (c) y (a) a (d) con una solución de povidona, seguido de adición de estearato de magnesio y compresión.

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Composición A

14

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Composición B

15

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Composición C

17

Las siguientes composiciones D y E se pueden preparar mediante compresión directa y mezclado de ingredientes. La lactosa usada en la formulación E es de tipo de compresión directa.

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Composición D

18

Composición E

180

Composición F

Composición de liberación controlada

20

Las composiciones se pueden preparar mediante granulación húmeda de los ingredientes (a) a (c) con una solución de povidona, seguido de adición de estearato de magnesio y compresión.

Composición G

Comprimido con revestimiento entérico

Los comprimidos con revestimiento entérico de la composición C se pueden preparar mediante revestimiento de los comprimidos con 25 mg/comprimido de un polímero entérico tal como celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato, hidroxipropilmetil celulosa ftalato, o polímeros aniónicos del ácido metacrílico y del éster metílico del ácido metacrílico (Eudragit L). Excepto para el Eudragit L, estos polímeros también deben incluir 10% (en peso de la cantidad de polímero usado) de un plastificante para evitar el agrietamiento de la membrana durante la aplicación o en el almacenamiento. Los plastificantes adecuados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetina.

Composición H

Comprimido de liberación controlada con revestimiento entérico

Los comprimidos con revestimiento entérico de la composición F se pueden preparar mediante revestimiento de los comprimidos con 50 mg/comprimido de un polímero entérico tal como celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato, hidroxipropilmetil celulosa ftalato, o polímeros aniónicos del ácido metacrílico y del éster metílico del ácido metacrílico (Eudragit L). Excepto para el Eudragit L, estos polímeros también deben incluir 10% (en peso de la cantidad de polímero usado) de un plastificante para evitar el agrietamiento de la membrana durante la aplicación o en el almacenamiento. Los plastificantes adecuados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetin.

(ii) Composiciones de cápsulas

Composición A

Las cápsulas se pueden preparar mezclando los ingredientes de la composición D anterior y carga de las cápsulas de gelatina dura de dos partes con la mezcla resultante. La composición B (infra) se puede preparar de una manera similar.

Composición B

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21

Composición C

22

Las cápsulas se pueden preparar fundiendo el Macrogol 4000 BP, dispersando el ingrediente activo en la masa fundida y llenando con ella las cápsulas de gelatina dura de dos partes.

Composición D

24

Las cápsulas se pueden preparar dispersando el ingrediente activo en la lecitina y aceite de cacahuete y llenando con la dispersión las cápsulas de gelatina blanda elástica.

Composición E

Cápsula de liberación controlada

25

La formulación de las cápsulas de liberación controlada se puede preparar mediante extrusión de los ingredientes mezclados (a) a (c) usando un extrusor, después formando esferas y secando el extrudido. Los gránulos secos se revisten con una membrana de liberación controlada (d) y cargando en las cápsulas de gelatina dura de dos partes.

Composición F

Cápsula de revestimiento entérico

26

La composición de las cápsulas de revestimiento entérico se pueden preparar mediante extrusión de los ingredientes mezclados (a) a (c) usando un extrusor, después formando esferas y secando el extrudido. Los gránulos secos se revisten con una membrana de liberación controlada (d) que contiene un plastificante (e) y se cargan en las cápsulas de gelatina dura de dos partes.

Composición G

Cápsula de liberación controlada de revestimiento entérico

Las cápsulas de revestimiento entérico de la composición E se pueden preparar revistiendo los gránulos de liberación controlada con 50 mg/cápsula de un polímero entérico tal como celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato, hidroxipropilmetil celulosa ftalato, o polímeros aniónicos del ácido metacrílico y del éster metílico del ácido metacrílico (Eudragit L). Excepto para el Eudragit L, estos polímeros también deben incluir 10% (en peso de la cantidad de polímero usado) de un plastificante para evitar el agrietamiento de la membrana durante la aplicación o en el almacenamiento. Los plastificantes adecuados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetina.

(iii) Composición de inyección intravenosa

27

El ingrediente activo se disuelve en la mayoría del tampón fosfato a 35-40ºC, después se completa hasta volumen y se filtra a través de un filtro de microporos estéril en viales de vidrio de 10 ml estériles (Tipo 1) que se sellan con cierres estériles y se sobresella.

(iv) Composición de inyección intramuscular

28

El ingrediente activo se disuelve en glicofurol. Después el alcohol bencílico se añade y se disuelve, y se añade agua hasta 3 ml. Después la mezcla se filtra a través de un filtro de microporos estéril y se sella en viales de vidrio de 3 ml estériles (Tipo 1).

(v) Composición de jarabe

29

Se disuelve el benzoato de sodio en una parte de del agua purificada y se añade la solución de sorbitol. Se añade el ingrediente activo y se disuelve. La solución resultante se mezcla con el glicerol y se completa hasta el volumen requerido con el agua purificada.

(vi) Composición de supositorios

30

Se funde un quinto del Witepsol H15 en una bandeja con camisa de vapor a 45ºC máximo. El ingrediente activo se criba a través de un tamiz de 200lm y la base se muele con mezcla, usando un Silverson equipado con un cabezal cortante, hasta que se logra una dispersión uniforme. Manteniendo la mezcla a 45ºC, el Witepsol H15 restante se añade a la suspensión que se agita para asegurar una mezcla homogénea. La suspensión completa se pasa después a través de un tamiz de acero inoxidable 2501 m y con agitación continua, se deja que se enfríe hasta 0ºC. A una temperatura de 38-40ºC, 2,02 g de alícuotas de la mezcla se cargan en moldes de plástico adecuados y se deja que los supositorios se enfríen hasta temperatura ambiente.

(vii) Composición de pesarios

32

Los ingredientes activos se mezclan directamente y se preparan los pesarios comprimiendo la mezcla resultante.

(viii) Composición transdérmica

33

El ingrediente activo y el alcohol USP se gelifican con la hidroxietilcelulosa y se envasan en un dispositivo transdérmico con un área superficial de 10 cm^{2}.

Claims (15)

1. Una combinación que comprende una relación sinérgica de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.

2. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el ligando alfa-2-delta se selecciona de gabapentina, pregabalina, ácido [(1R, 5R, 6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (1\alpha, 3\alpha, 5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S, 5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico y ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-octanoico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los
mismos.

3. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en la que el ligando alfa-2-delta es gabapentina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

4. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en la que el ligando alfa-2-delta es pregabalina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

5. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la que el inhibidor de PDEV se selecciona de:

5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-
ona (sildenafilo);

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-
diona (taldalafilo, IC-351);

2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo);

5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-i]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (también conocida como 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina); y

5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en la que el inhibidor de PDEV es sildenafilo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en la que el inhibidor de PDEV es vardenafilo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en la que el inhibidor de PDEV es taldalafilo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una combinación como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor.

10. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 9 en la que el dolor es dolor neuropático.

11. El uso de una combinación como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la preparación de un medicamento para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que el dolor es dolor neuropático.

13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de una combinación como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 junto con un excipiente o vehículo adecuado.

14. Una combinación sinérgica para la administración humana que comprende un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en un intervalo de combinación p/p que corresponde a un intervalo de combinación sinérgica del orden de 1:1 a 10:1 partes en peso en el modelo de rata de alodinia estática inducida por CCI.

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15. Una combinación sinérgica para la administración a humanos que comprende un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que los intervalos de dosis del ligando alfa-2-delta y el inhibidor de PDEV corresponden a un intervalo de dosis sinérgica de 1-10 mg/kg y 0,1-1 mg/kg respectivamente, en el modelo de rata de alodinia estática inducida por CCI.