UA77752C2 - Фармацевтична композиція агомелатину, що диспергується у ротовій порожнині - Google Patents

Abstract

Винахід належить до твердої фармацевтичної композиції агомелатину, що диспергується у ротовій порожнині, яка містить агомелатин і гранули, що складаються з висушених разом лактози і крохмалю.

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується твердої фармацевтичної форми, що диспергується у ротовій порожнині, для 2 застосування агомелатину шляхом приймання усередину.

Агомелатин, або М-(2-(7-метокси-1-нафтил)етиліацетамід, є селективним агоністом мелатонінергічних рецепторів.

Агомелатин може застосовуватися шляхом приймання усередину в формі таблеток з негайним вивільненням, які слід проковтнути з половиною склянки води. Зазначені таблетки агомелатину є корисними, головним чином, у 70 лікуванні депресії, порушень сну і всіх патологій, пов'язаних із дерегулюванням циркадних ритмів.

Фармакокінетичні дослідження у людини показали, що біодоступність агомелатину при прийманні усередину є дуже низькою у порівнянні з біодоступністю при парентеральному введенні, і піддається значним коливанням у однієї і тієї ж особи, і від однієї особи до іншої.

Отже, низька біодоступність агомелатину і між-індивідуальні коливання концентрацій та їхні коливання в 12 однієї і тієї ж особи призвели до пошуку нової лікарської форми, яка б дозволила вирішити ці проблеми.

Фармацевтичні композиції за даним винаходом роблять можливим не лише вирішення відомих проблем пероральної форми з негайним вивільненням, але також пропонують краще медичне обслуговування, яке, головним чином, дає змогу поліпшити якість життя пацієнтів.

Фармацевтична композиція агомелатину, що диспергується у ротовій порожнині, має ту перевагу, що підвищені рівні активного інгредієнта в плазмі досягаються швидко, в той же час уникаючи суттєвої метаболізації активного інгредієнта, зумовленої ефектом пресистемного метаболізму в печінці.

Фармацевтична композиція, що диспергується у ротовій порожнині, відповідно до даного винаходу має ті характерні особливості, що вона не потребує ні води, ні розжовування під час свого застосування. Вона дуже швидко роздрібнюється у роті, переважно, менше ніж за три хвилини, і ще більш переважно, менше ніж за одну с 22 хвилину. Вона застосовується, переважно, але не виключно, під'язично. о

Багато швидкорозчинних лікарських форм описані у прототипі. Загалом, для раніше описаних технологій загальним є те, що вони використовують роздрібнювальну речовину, таку як КойПдопеФ СІ (зшитий полівінілпіролідон), ЕХРІ ОТАВФ (карбоксиметилкрохмаль) і АС 0ІЗОЇ Ф (зшита натрій карбоксиметилцелюлоза).

Ця роздрібнювальна речовина є необхідною для лікарської форми таблеток, що диспергуються у ротовій сч порожнині, і має бути застосована у поєднанні з наповнювачем осьового стиснення. Труднощі, з якими стикаються (З при виробництві таких таблеток, полягають у тому факті, що дуже складно одержати таблетки, які мають фізичні характеристики, що є незмінними і відтворюваними і узгоджуються зі звичайними вимогами до поводження з - таблетками. ї-

Незважаючи на це, звичайно використовувані суміші дають у результаті таблетки дуже значної твердості, які є зовсім непридатними для швидкого роздрібнення у ротовій порожнині. в

Інші лікарські форми, що диспергуються у ротовій порожнині, можуть бути виготовлені шляхом використання ліофілізації що призводить до дуже пористих твердих лікарських форм, які називають "ліофілізатами для приймання усередину". Такі форми вимагають використання високо специфічного і складного виробничого « процесу, який є дуже тривалим у здійсненні і дає у результаті лікарську форму, що має високу собівартість. 50 Даний винахід уможливлює вирішення цих проблем. Він стосується твердої форми агомелатину, що З с диспергується у ротовій порожнині, яка включає єдиний наповнювач природного походження, який робить

І» можливим швидке роздрібнення і який має нейтральний присмак та запах і прийнятну структуру. Зазначений наповнювач діє і як зв'язувальна речовина, і як роздрібнювальна речовина. Він дозволяє одержати просту лікарську форму агомелатину, яка має відмінну придатність для осьового стиснення, що дає в результаті таблетки з низькою крихкістю і твердістю, сумісні зі звичайними способами поводження. і Конкретніше, даний винахід стосується твердої фармацевтичної композиції агомелатину, що диспергується у -І ротовій порожнині, яка відрізняється тим, що вона містить: - агомелатин, 7 - і гранули, що складаються з висушених разом лактози і крохмалю. с 20 Композиція відповідно до даного винаходу може також включати, з міркувань виробництва, одну або більшу кількість мастильних речовин і домішку, що підвищує плинність, так само як смакові речовини, барвники і із підсолоджувальні речовини, такі як традиційно застосовувані.

Для того, щоб поліпшити місцеву стерпніть агомелатину (зменшення відчуття поколювання), агомелатин необов'язково може бути поєднаний з наповнювачами, такими як циклодекстрини, або покритий наповнювачами з 29 використанням технологій, відомих фахівцеві у даній галузі, таких як, наприклад, покриття у

ГФ) псевдозріджено-повітряному шарі, розпилення і коацервація.

Винахід стосується також використання гранул, що складаються з висушених разом лактози і крохмалю, у о виробництві твердих фармацевтичних композицій агомелатину, що диспергуються у ротовій порожнині.

Термін "композиція, що диспергується у ротовій порожнині" розуміють як такий, що відноситься до твердих 60 фармацевтичних композицій, які роздрібнюються у ротовій порожнині менше ніж за три хвилини, переважно менше ніж за одну хвилину.

Зазначені гранули, представлені у твердих фармацевтичних композиціях відповідно до даного винаходу, відповідають композиціям, описаним у патентній заявці ЕР 00/402159.8. Ці гранули характеризуються сферичною структурою і вигідною стисливістю і представлені на ринку під назвою ЗТАКІ АС). бо Роздрібнювальні властивості зазначених гранул відомі для таблеток, поміщених у великі об'єми рідин, що перемішуються. Особливо несподіваним є те, що при їхньому використанні у виробництві лікарських форм, які диспергуються у ротовій порожнині, зазначені гранули повинні давати особливо задовільні результати. у показниках роздрібнення в роті, з двох причин.

Перша причина базується на встановленні факту, що найменш водорозчинні наповнювачі є найбільш придатними для розробки рецептури таблеток, що диспергуються у ротовій порожнині (розчинення, викликаючи підвищення в'язкості води, уповільнює її проникнення у таблетки), і незважаючи на це, зазначені гранули містять велику кількість високо водорозчинної лактози. Крім того, крохмаль, який міститься у зазначених гранулах, не є "надроздріблювальною" речовиною, як використовується і описано в лікарських формах, що 7/0 диспергуються у ротовій порожнині, прототипу.

Друга причина базується на встановленні факту, що роздрібнювальні властивості наповнювача (використовуваного в таблетках) при визначенні у воді з використанням традиційних методів не можуть бути екстрапольовані на поведінку тієї ж самої таблетки іп мімо, у слині. Інтенсивність диспергування у воді вимірюють (відповідно до Європейської Фармакопеї) у кількості води, яка є достатньо великою для того, щоб не 7/5 досягнути рівня насичення у показниках розчинення, тоді як іп мімо, в силу невеликого об'єму слини, наповнювачі знаходяться на рівні насичення. До того ж, перемішування, якому піддаються таблетки у звичайному випробуванні, не відображає роздрібнення у роті. Заявник відповідно виявив, під час порівняльних випробувань, що певні наповнювачі, які відомі як добрі роздрібнювачі, не придатні для приготування лікарських форм, що диспергуються у ротовій порожнині. Навпаки, деякі наповнювачі, що показують середнє диспергування у воді,

Можуть виявляти вигідні властивості іп мімо.

Далі заявник несподівано виявив, що зазначені гранули робили таблетки вельми придатними для роздрібнення у роті, що мало місце у широкому діапазоні твердості таблеток, у той же час підтримуючи низький рівень крихкості, який є особливо дивовижним. Більшість лікарських форм прототипу, що диспергуються у ротовій порожнині, які швидко роздрібнюються у роті, є вельми крихкими, що відображається у необхідності сч ов Використовувати особливу упаковку і ризику роздрібнення таблетки, як тільки її торкаються і виймають зі своєї упаковки. іо)

Особливо чудово, що вищезгадані критерії диспергованості у ротовій порожнині і низької крихкості підтримуються у широкому діапазоні твердості таблеток, тобто для таблеток, що мають твердість від 15 до 30 ньютонів. с зо Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу переважно відрізняються тим, що вони містять, по відношенню до загальної маси таблетки: що) - від 0,295 до 1095, за масою, агомелатину, М - від 8595 до 98,595, за масою, ЗТАКІ АСФ).

Вони можуть необов'язково містити від 0,195 до 395, за масою, мастильних речовин, таких як магнію стеарат - або натрію стеарилфумарат, переважно від 0,595 до 1,595, і від 0,195 до 395, за масою, домішки, що підвищує М плинність, такої як колоїдний кремнезем, переважно від 0,595 до 1,595.

Наступні приклади ілюструють даний винахід, жодним чином не обмежуючи його:

Таблетки агомелатину, що диспергуються у ротовій порожнині

Приклад 1 «

Лікарська форма: Готова таблетка масою 50 мг шв с

І

Віапасу

Магнію стеарат

Безводний колоїдний кремнезем 95 - -і Приклад 2 - Лікарська форма: Готова таблетка масою 100 мг

Ї

Агомелатин Б 7

Магнію стеарат 1

Безводний колоїдний кремнезем 0,5 й й й

Таблетки готують шляхом змішування компонентів, яке супроводжується осьовим стисненням. Твердість гФ) таблеток прикладів 1 і 2 становить приблизно 20 ньютонів. з Для того, щоб визначити час роздрібнення у роті, таблетки агомелатину, що диспергуються у ротовій порожнині, описані у прикладах 1 і 2, були поміщені під язик для того, щоб сприяти системному проходженню агомелатину сублінгвальним шляхом і запобігти, наскільки це можливо, ефекту пресистемного метаболізму у бо печінці.

У цих випробуваннях було встановлено, що для кожної з досліджуваних лікарських форм час роздрібнення у ротовій порожнині був меншим ніж 1 хвилина.

Claims (9)

65 Формула винаходу

1. Тверда фармацевтична композиція агомелатину, що диспергується у ротовій порожнині, яка відрізняється тим, що вона містить: агомелатин, гранули, що складаються з висушених разом лактози і крохмалю.

2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить по відношенню до загальної маси композиції: від 0,2 95 до 1095, за масою, агомелатину, від 8595 до 98,590, за масою, гранул, що складаються з висушених разом лактози і крохмалю.

З. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона також містить одну або більшу кількість мастильних речовин і домішку, що підвищує плинність.

4. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона знаходиться у формі таблетки.

5. Таблетка за п. 4, яка відрізняється тим, що її одержують шляхом осьового стиснення.

6. Таблетка за п. 5, яка відрізняється тим, що її твердість становить від 15 до 50 ньютонів.

7. Таблетка за п. 6, яка відрізняється тим, що її твердість становить від 10 до 20 ньютонів.

8. Застосування гранул, що складаються з висушених разом лактози і крохмалю, у виробництві твердих композицій агомелатину, що диспергуються у ротовій порожнині, які роздрібнюються у роті менше ніж за три хвилини, переважно менше ніж за одну хвилину.

9. Тверда фармацевтична композиція агомелатину, що диспергується у ротовій порожнині, за п. 1, для застосування у лікуванні депресії, порушень сну і всіх патологій, пов'язаних із дерегулюванням циркадних ритмів. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 1, 15.01.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ге щі о с ІФ) у у і - - і» -і -і -і 1 Ко) іме) 60 б5