UA79117C2 - Bicyclic 6-alkyliden penems as beta-lactamase inhibitors, process for preparation thereof and the pharmaceutical composition based thereon - Google Patents
Bicyclic 6-alkyliden penems as beta-lactamase inhibitors, process for preparation thereof and the pharmaceutical composition based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- UA79117C2 UA79117C2 UA20041109833A UA20041109833A UA79117C2 UA 79117 C2 UA79117 C2 UA 79117C2 UA 20041109833 A UA20041109833 A UA 20041109833A UA 20041109833 A UA20041109833 A UA 20041109833A UA 79117 C2 UA79117 C2 UA 79117C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- optionally substituted
- oxo
- thia
- carboxylic acid
- ene
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 70
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 166
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 305
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 116
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 111
- -1 substituted Chemical class 0.000 claims description 106
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 81
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 21
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 claims description 8
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 claims description 8
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005326 heteroaryloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 5
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005325 aryloxy aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims description 5
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- LZDUSDGRALPEID-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethylpiperidin-2-one Chemical compound CC1(C)CCC(=O)NC1 LZDUSDGRALPEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 3
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 claims description 3
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 claims description 2
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 claims description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 2
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 2
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N hept-2-ene Chemical class CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims 1
- OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N (6R,7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(carboxymethoxyimino)-1-oxoethyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NOCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 claims 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- IWPOSDLLFZKGOW-UHFFFAOYSA-N oct-3-enoic acid Chemical compound CCCCC=CCC(O)=O IWPOSDLLFZKGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 354
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 321
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 294
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 210
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 152
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 127
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 113
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 112
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 110
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 97
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 84
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 81
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 76
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 76
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 70
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000047 product Substances 0.000 description 58
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 57
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 56
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 53
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 50
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 46
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 34
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 33
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 32
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 25
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 25
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 23
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 20
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 19
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 16
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 16
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- DXBWJLDFSICTIH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CC=N1 DXBWJLDFSICTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 10
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 8
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 8
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- 229940028444 muse Drugs 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 6
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- NDOHWOMEMPKTKU-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyl]piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CNC(C(=O)O)CN1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NDOHWOMEMPKTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 5
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- DRWRVYYFKKNYRK-UHFFFAOYSA-N thiazine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CN1SC=CC=C1 DRWRVYYFKKNYRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LBJIORYARIDXKA-IWQZZHSRSA-N (z)-2-bromo-3-hydroxyprop-2-enal Chemical compound O\C=C(/Br)C=O LBJIORYARIDXKA-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000740462 Escherichia coli Beta-lactamase TEM Proteins 0.000 description 4
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCDIXJKWUCLMJK-XQRVVYSFSA-N (z)-2-bromo-3-propan-2-yloxyprop-2-enal Chemical compound CC(C)O\C=C(/Br)C=O UCDIXJKWUCLMJK-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 3
- QFPFAMXSPHDRJE-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-4-thione Chemical compound S=C1CSCN1 QFPFAMXSPHDRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KMZYCZWDCPQIAR-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,3-thiazol-4-amine Chemical compound N=C1CSCN1 KMZYCZWDCPQIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STHMLYNOSSMXOM-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-1,4-thiazin-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1CSCCN1 STHMLYNOSSMXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDNWSJQJILLEBS-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CNC(C(O)=O)C1 BDNWSJQJILLEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- ZWSZQIGAYDIYDM-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)N1CC(=O)NCC1 ZWSZQIGAYDIYDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHKGBUFCOREANA-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 6-amino-3,5-dihydro-2h-pyrazine-4-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)N1CC(=N)NCC1 NHKGBUFCOREANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1CSCN1 NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound CN1C=NC=N1 MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAKYENDYKUVXTA-UHFFFAOYSA-N 3,3-dichloro-5,5-dimethylpiperidin-2-one Chemical compound CC1(C)CNC(=O)C(Cl)(Cl)C1 ZAKYENDYKUVXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWNDYNSRQHQQPH-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-4,5-dihydro-2h-pyridin-6-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)CCC(=N)NC1 VWNDYNSRQHQQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHDKXNIINMVSNZ-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-1,4-oxazin-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1COCCN1 DHDKXNIINMVSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGRLFNQZUOIYAX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5,5-dimethylpiperidin-2-one Chemical compound CC1(C)CNC(=O)C(Cl)C1 JGRLFNQZUOIYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVRMEVCXUUCIJJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-1-nitrosopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CC(C(O)=O)N(N=O)C1 TVRMEVCXUUCIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFSOPDQHRACHRD-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanyl-2,5-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound CSC1=NCSC1 NFSOPDQHRACHRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n'-dimethyl-3h-pyridine-4,4-diamine Chemical compound CNC1(NC)CC=NC=C1 QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRGULUNPYYHYMY-UHFFFAOYSA-N 4-nitrosomorpholin-4-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1COCCN1N=O LRGULUNPYYHYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRCDFYBOUFMFOW-UHFFFAOYSA-N 4-nitrosopiperazine-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(C(O)=O)CCN1N=O LRCDFYBOUFMFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 2
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGCPAXRNQIOISG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-oxo-1,2-dihydropyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(O)NN=1 FGCPAXRNQIOISG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanyl acetate Chemical compound CCSOC(C)=O UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- JGZKUKYUQJUUNE-UHFFFAOYSA-L magnesium;ethoxyethane;dibromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-].CCOCC JGZKUKYUQJUUNE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N manganese(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mn+2] PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- ZVTQYRVARPYRRE-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-4-one Chemical compound O=C1CON=N1 ZVTQYRVARPYRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYSSRYDWEDXXBC-UHFFFAOYSA-N oxazin-2-ylmethanol Chemical compound O1N(C=CC=C1)CO NYSSRYDWEDXXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMIOYJQLNFNGPR-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 GMIOYJQLNFNGPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N thian-4-one Chemical compound O=C1CCSCC1 OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 2
- OGNVQLDIPUXYDH-ZPKKHLQPSA-N (2R,3R,4S)-3-(2-methylpropanoylamino)-4-(4-phenyltriazol-1-yl)-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@H]1[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)OC(C(O)=O)=C[C@@H]1N1N=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OGNVQLDIPUXYDH-ZPKKHLQPSA-N 0.000 description 1
- KQBDNQQUBREETF-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-methoxypiperazine-1-carboxylate Chemical compound COC1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KQBDNQQUBREETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N (6r,7r)-3-[(e)-2-(2,4-dinitrophenyl)ethenyl]-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)\C=C\C=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTFNNUASMWGTM-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CS1 ZGTFNNUASMWGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZAXGZYPZGEVBD-UHFFFAOYSA-N 1-benzoylpiperidin-4-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCC(=O)CC1 NZAXGZYPZGEVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyrazine Chemical class C1=CN=C2NC=NC2=N1 ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYJVLVPLSMGDOW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-propoxyprop-2-enal Chemical compound CCCOC=C(Br)C=O QYJVLVPLSMGDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFGRBBWYHIYNIB-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4,5-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound CSC1=NCCS1 QFGRBBWYHIYNIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YDLAHBBJAGGIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCS YDLAHBBJAGGIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDOAUPPSCNSYPM-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydropyridine Chemical compound C1CC=NC=C1 RDOAUPPSCNSYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFCRDXGXUQGTHT-UHFFFAOYSA-N 3-nitroso-1,3-thiazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1SCCN1N=O VFCRDXGXUQGTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZKHIBEUBGKQKJZ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-c][1,3]thiazin-2-ylmethanol Chemical compound C1CSCN2N=C(CO)C=C21 ZKHIBEUBGKQKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUDJZMGGBPRAOO-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-c][1,3]thiazine-2-carbaldehyde Chemical compound C1CSCN2N=C(C=O)C=C21 KUDJZMGGBPRAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SNAJDOSOLZFUIK-UHFFFAOYSA-N CC1(CCC(NC1)=O)C.[Na] Chemical class CC1(CCC(NC1)=O)C.[Na] SNAJDOSOLZFUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 description 1
- 101100285518 Drosophila melanogaster how gene Proteins 0.000 description 1
- 102000009338 Gastric Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010009066 Gastric Mucins Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 229940110339 Long-acting muscarinic antagonist Drugs 0.000 description 1
- PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M Methantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000269799 Perca fluviatilis Species 0.000 description 1
- CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N Pyran-4-one Chemical compound O=C1C=COC=C1 CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000172730 Rubus fruticosus Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEMYSBRDJZPNNC-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-1h-pyrazol-5-yl]methanol Chemical compound OCC=1C=C(CO)NN=1 CEMYSBRDJZPNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004062 acenaphthenyl group Chemical group C1(CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003418 alkyl amino alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 1
- APLHDUWNMGJBFD-UHFFFAOYSA-N azepane-2-thione Chemical compound S=C1CCCCCN1 APLHDUWNMGJBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 235000021029 blackberry Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;cobalt Chemical compound [Co].OC(O)=O ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229910000001 cobalt(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical class ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBWXLICVQZUJOW-UHFFFAOYSA-N diethyl 1h-pyrazole-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C(=O)OCC)NN=1 MBWXLICVQZUJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005435 dihydrobenzoxazolyl group Chemical group O1C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005048 dihydroisoxazolyl group Chemical group O1N(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTPPMSVRBRLEQF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-c][1,3]thiazine-2-carboxylate Chemical compound C1CSCN2N=C(C(=O)OCC)C=C21 MTPPMSVRBRLEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- LJKNRSBEKUSSIE-UHFFFAOYSA-N hept-2-ene Chemical compound [CH2]CCCC=CC LJKNRSBEKUSSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005367 heteroarylalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNSDZBQLMGKPQS-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine-2-carboxylic acid;dichloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1CNCCN1 WNSDZBQLMGKPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000005142 microbroth dilution method Methods 0.000 description 1
- JUNOWSHJELIDQP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1COCCN1 JUNOWSHJELIDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTAFRIZVOKDEMU-UHFFFAOYSA-N morpholine-3-thione Chemical compound S=C1COCCN1 LTAFRIZVOKDEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- AUNFUDYEFLJJKP-UHFFFAOYSA-N oxazine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CN1OC=CC=C1 AUNFUDYEFLJJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N piperazin-4-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CNCCN1 JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUDYQKKBKMGXKU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(C(O)=O)CCN1 SUDYQKKBKMGXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- PNNRZXFUPQQZSO-UHFFFAOYSA-N pyran Chemical compound [CH]1OC=CC=C1 PNNRZXFUPQQZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BKWCJIGGAIADBJ-UHFFFAOYSA-N thiazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1SC=CC=C1 BKWCJIGGAIADBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N thiazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCS1 ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/881—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hydrogen atom or an unsubstituted hydrocarbon radical, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/861—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hydrocarbon radical or a substituted hydrocarbon radical, directly attached in position 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до певних біциклічних б-алкіліденпенемів, які діють як інгібітори р-лактамаз 9 широкого спектра. р-Лактамази гідролізують р-лактамні антибіотики і як такі виступають як основна причина бактеріальної резистентності. Сполуки за даним винаходом, коли їх об'єднують з р-лактамними антибіотиками, будуть забезпечувати ефективне лікування небезпечних для життя бактеріальних інфекцій.
Пеніциліни і цефалоспорини є р-лактамними антибіотиками, що найчастіше і широко застосовуються в 70 клінічній практиці. Однак розвиток резистентності різних патогенів до р-лактамних антибіотиків надає руйнуючої дії на забезпечення ефективного лікування бактеріальних інфекцій |Соїетап, К. Ехрег Оріп. Іпмевзі. Югидв 1995, 4, 693; БЗційпепапа, К. Іптесіоп 1995, 23 (4) 191; Визв, К, Сиг. РІпапт. ЮОевідп 1999, 5, 839-845).
Найбільш значним відомим механізмом, що стосується розвитку бактеріальної резистентності до р-лактамних антибіотиків, є продукування серинових Д-лактамаз класу-А, класу-В і класу-С. Вказані ферменти 75 руйнують р-лактамні антибіотики, що приводить до втрати антибактеріальної активності. Ферменти класу-А переважно гідролізують пеніциліни, тоді як лактамази класу-С мають профіль субстрату, що сприяє гідролізу цефалоспорину |Визй, К.; дасору, О.А.; Меаеїгов, А.А. Апійтісгор. Адепіз СпетоїПег. 1995, 39, 1211). На даний момент є відомості про близько 250 різних р-лактамазах (Раупе, О 9.: би, МУ і Ваїезоп, У.Н. Ехр. Оріп. Іпмезі.
Огидз 2000, 247) та існує потреба в новому поколінні інгібіторів Д-лактамаз широкого спектру. Бактеріальна резистентність до вказаних антибіотиків могла б бути значно зменшена введенням р-лактамного антибіотика в поєднанні зі сполукою, яка інгібує вказані ферменти.
Комерційно доступні інгібітори р-лактамаз, такі як клавуланова кислота, сулбактам і тазобактам, всі ефективні проти патогенів, продукуючих лактамази класу-А. Клавуланова кислота застосовується в клінічній практиці в поєднанні з амоксициліном і тикарциліном, так само як сулбактам з ампіциліном і тазобактам з с піперациліном. Однак вказані сполуки неефективні проти організмів, продукуючих лактамази класу-С. Механізм г) інактивації В-лактамаз класу-А (таких як РСІ ії ТЕМ-1) пояснений. (Вивй, К.; Апіїтісгор. Адепіз СпетоїПег. 1993, 37, 851; Мапд, У.; Удапоїа, К.; Табреї, К.; Ниапо, М.; ЗеїдаІ, М.М.; іп, М.І; Казтивзеп, В.А. і ЗпіІаез,
О.М. . ВіоІ. Спет. 2000, 35, 26674-266821.
У 1981 році група Вееснат відкрила б-алкіліденпинеми загальної структури 1 як інгібітори р-лактамаз. |М.Р. -
Озвброгпе, патент США 4485110 (1984); М.РГ. ОзБогпе, Європейська патентна заявка 81301683.9, 1981) «-- рес, 5 со Ф 1 і -
Кі ії Ко незалежно означають водень або С. 40-вуглеводневу групу або моногетероциклічну групу, і Кз означає водень або органічну групу. Після цього та ж група відкрила сполуки загальної формули 1, де К 4 містить групу 1,2,3-триазолу М.Є. ОзБбогпе, Європейська патентна заявка 84301255.0). Наступного року та ж група подала заявки на З патенти на структуру 1, де К 1 означає необов'язково заміщену шестичленну або « п'ятичленну систему ароматичного моноколіду (М.Є. Оврогпе, Європейська патентна заявка 85100520.7; 2
Європейська патентна заявка 85100521.5; Європейська патентна заявка 85300456-21. |Європейська патентна с | ; заявка Мо. 86305585.11 розкриває синтез і придатність з (2)-6-(1-метил-1,2,3-гриазол-4-ілметилен)пенем-3-карбоксилату 2 як інгібітору р-лактамаз класу-А і класу-С. и -І се) соби - 2 -л 20 ІЄвропейська патентна заявка 86305584,4| розкриває одержання сполук загальної формули і, де К 4 - неароматична гетероциклічна група, і опублікована залвка РСТ ІМ.Ю. Вгоот; Р.О. Едмжагаз, М.Е. Озброгпе і 5. що Соціоп РСТ УУО 87/00525), яка розкриває Кі - конденсовану біциклічну гетероароматичну групу. Подібним чином патентні заявки (М.У. Вгоот; б. ВгооКе; 5. Соціоп, Європейська патентна заявка 88311786.3; М.). Вгооп; б. Вгооке5; В.Р. Сіагке, Європейська патентна Заявка 88311787.1| описують одержання і застосування сполук загальної структури 1, де К. означає заміщене п'ятичленне гетероароматичне кільце. Спосіб одержання сполук о загальної формули 1 описаний Соційоп та інш. ІЗ. Соцоп; 9У.В. Нагргідде; М.Р. Оврогпе і 0. УУаїКег,
Європейська патентна заявка Мо 87300193.7). іме) У 1993 році групою Вееспат (А.М. е(аспцівкі і МК. МУаіКке, РСТ УМУО 93/03042| розкрите одержання і застосування сполук загальної формули 1, де К. - (С..в)-алкіл і Ко - СНОХ або СОУ, де Х - галоген або СОМК». 60 Протягом останнього десятиріччя групою Вееспат отримано три патенти, що описують сполуки загальної формули 3. |М.9У. Вгоот; Р.Р. Нагтіпдіоп, РСТ УМО 94/10178; К. СоІіетап; У.Е. Меаіе РСТ УУО 95/28935; К. СоІетап;
У.Е. Меаієе, РСТ УМО 95/171841, де К. - водень або органічна група, і К,. і К5 обидва можуть означати водень або один або декілька замісників, що заміняють атоми водню в кільцевій системі, показаній нижче. б5 її в сани те абал:іре 0 збег зна ще тд з
Даний винахід відноситься до нових низькомолекулярних сполук р-лактаму широкого спектру і, особливо, до класу біциклічних гетероарил-заміщених б-алкіліденпенемів, які мають інгібуючі р-лактамази і антибактеріальні властивості. Сполуки, отже, застосовні у лікуванні бактеріальних інфекцій у людей і тварин, або самі по собі, 70 або в поєднанні з іншими антибіотиками.
Відповідно до даного винаходу запропоновані сполуки загальної формули І або їх фармацевтично прийнятні солі або гідролізовані іп мімо складні ефіри Кб: ре 1 . і переважні сполуки формули ' 1 ока 2. вк, де: один з А і В означає водень та іншу необов'язково заміщену конденсовану біциклічну гетероарилгрупу. Вираз с "конденсована біциклічна гетероарилгрупа", що використовується в описі і формулі винаходу, має на увазі Ге) наступне: група, що містить два конденсованих кільця, одне з яких має ароматичний характер |тобто відповідає правилу Нискеї (4п-2)), а інше кільце є неароматичним; конденсована біциклічна гетероарилгрупа містить від одного до шести гетероатомів, вибраних з групи, що - складається з 0, 5, М і М-ВУ; «-
Конденсована біциклічна гетероарилгрупа пов'язана з іншою частиною молекули через атом вуглецю в ароматичному кільці, як показано у формулі І; -
Ароматичне кільце конденсованої біциклічної гетероарилгрупи містить від п'яти до шести атомів кільця б (включаючи головні атоми містечкової групи), вибраних з СКо, М, О, 5 або М-К/.. Ароматичне кільце 32 конденсованої біциклічної гетероарилгрупи містить від 0 до З гетероатомів, вибраних з групи, що складається з -
О, 5, М і М-К..
Неароматичне кільце конденсованої біциклічної гетероарилгрупи містить від п'яти до восьми атомів кільця (включаючи головні атоми містечкової групи), вибраних з СКК, М, М-К., ОО, 5(О);, де п-0-2. Неароматичне « кільце конденсованої біциклічної гетероарилгрупи містить від 0 до 4 гетероатомів кільця, вибраних з М, п-К4, О або 5(О)0, де п-0-2. в) с Х означає О або 5, переважно 5; » Р означає Н, гідролізований іп мімо складний ефір, такий як С..в-алкіл, Св 6я-циклоалкіл, СНКз3ОСОС1-С6 або солі, такі як Ма, К, Са; переважно К» означає Н або сіль;
Кі означає Н, необов'язково заміщений -С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений -арил, необов'язково заміщений -гетероарил або моно- або біциклічні насичені гетероцикли, необов'язково заміщений - -63-С7-циклоалкіл, необов'язково заміщений -С3-Сб-алкеніл, необов'язково заміщений -С3-Сб-алкініл за умови,
Ге) що і подвійний зв'язок, і потрійний зв'язок не повинні знаходитись при атомі вуглецю, який безпосередньо пов'язаний з М; необов'язково заміщений -С1-Сб-перфторалкіл, необов'язково заміщений групою -5(О) р алкіл - або арил, де Р означає 2, необов'язково заміщений -С-О-гетероарил, необов'язково заміщений -С-О-арил, -ьк 20 необов'язково заміщений -С-О(С1-С6)-алкіл, необов'язково заміщений -С-О(С3-С6)-циклоалкіл, необов'язково заміщені -С-О моно- або біциклічні насичені гетероцикли, необов'язково заміщений С1-Сб-алкіларил, "м необов'язково заміщений С1-Сб-алкілгетероарил, необов'язково заміщений арил-С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений гетероарил-С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщені С1-Сб-алкіл-моно- або біциклічні насичені гетероцикли, необов'язково заміщений арилалкеніл з 8-16 атомів вуглецю, -СОМК ек, -502МКемК,, необов'язково заміщений арилалкілоксіалкіл, необов'язково заміщений -алкіл-О-алкіларил, необов'язково
ГФ) заміщений -алкіл-О-алкілеетероарил, необов'язково заміщений арилоксіалкіл, необов'язково заміщений гетероарилоксіалкіл, необов'язково заміщений арилоксіарил, необов'язково заміщений арилоксигетероарил, ді необов'язково заміщений С1-Сб-алкіларилоксіарил, необов'язково заміщений С1-Сб-алкіларилоксигетероарил, необов'язково заміщені алкіларилоксіалкіламіни, необов'язково заміщений алкоксикарбоніл, необов'язково 60 заміщений арилоксикарбоніл, необов'язково заміщений гетероарилоксикарбоніл. Переважними РЕ. групами є Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, -С-О(С1-С6)-алкіл, С3-Сб-алкеніл, СЗ3-Сб-алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, ЗО о-алкіл, ЗО5о-арил, необов'язково заміщені гетероцикли, -«СОМА КК» |і необов'язково заміщений гетероарил.
ЕК» означає водень, необов'язково заміщений С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений С2-Сб-алкеніл, що має бо 1-2 подвійні зв'язки, необов'язково заміщений С2-Сб-алкініл, що має 1-2 потрійні зв'язки, галоген, ціано, М-К вк»,
необов'язково заміщений С1-Сб-алкокси, гідрокси; необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, СОСОК», необов'язково заміщені алкіларилоксіалкіламіни, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, необов'язково заміщений С3-Сб-алкенілокси, необов'язково заміщений С3-Сб-алкінілокси, С1-Сб-алкіламіно-С1-Сб-алкокси, алкілендіокси, необов'язково заміщений арилокси-С1-Сб-алкіламін, С1-Сб-перфторалкіл, необов'язково 5(О) /-заміщений С1-Сб-алкіл, необов'язково
З(О)д-заміщений арил, де д означає 0, 1 або 2, -«СОМК»К»;, гуанідино або циклічний гуанідино, необов'язково заміщений С1-Сб-алкіларил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений
С1-Сб-алкілгетероарил, необов'язково заміщений гетероарил-С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщені 7/0. С1-Св-алкіл-моно- або біциклічні насичені гетероцикли, необов'язково заміщений арилалкеніл з 8 до 16 атомів вуглецю, 5О2МКоК;, необов'язково заміщений арилалкілоксіалкіл, необов'язково заміщений арилоксіалкіл, необов'язково заміщений гетероарилоксіалкіл, необов'язково заміщений арилоксіарил, необов'язково заміщений арилоксигетероарил, необов'язково заміщений гетероарилоксіарил, необов'язково заміщений
С1-Сб-алкіларилоксіарил, необов'язково заміщений С1-Сб-алкіларилоксигетероарил, необов'язково заміщений /5 арилоксіалкіл, необов'язково заміщений гетероарилоксіалкіл, необов'язково заміщені алкіларилоксіалкіламіни.
Переважними групами К» є Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений гетероарил, галоген, СМ, гідрокси, необов'язково заміщений гетероцикл, -СОМК 6Кк;, СООК», необов'язково заміщений арил, 5(О).-алкіл і (0) арил.
Ез означає водень, С1-Сб-алкіл, С5-Сб-циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений 2о Гетероарил; переважними групами Кз є Н або С1-Сб-алкіл;
К. означає Н, необов'язково заміщений С1-Сб-алкіл, один з Ку; означає ОН, С1-Сб-алкокси, -5-С1-Сб-алкіл, соок, -МКек;, -СОМКЬК,; або К.К. разом можуть бути 5О або К,К. разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати спіро-систему з п'яти до восьми членів з наявністю або без гетероатомів, вибраних з М, 0, 5-(О) (де п-0 до 2), М-К/;; переважними групами К, є Н, С1-Сб-алкіл, МКК. або К.К. разом з сч ов атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати спіро-систему з п'яти до восьми членів з наявністю або без гетероатомів, наприклад, одного або двох атомів кисню, азоту і сірки; і)
Кв і Кк; незалежно означають Н, необов'язково заміщений С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений С1-Сб-алкіларил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений гетероарилалкіл, необов'язково заміщений С1-Сб-алкілгетероарил, М зо Кв і К7 разом можуть утворювати 3-7--ленну насичену кільцеву систему, що необов'язково має один або два гетероатоми, таких як М-К 4, 0, 8-(О)п, п-0-2. Переважними групами Кв, і В; є Н, С1-Сб-алкіл, арилалкіл, "7 гетероарилалкіл або Кб і К7 разом утворюють 3-7--ленну насичену кільцеву систему, що необов'язково має один о/р або два гетероатоми.
Термін алкіл означає алкілтрупи з прямим і з розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 12 атомів ме) зв Вуглецю, переважно від 1 до 6 в ланцюгу атомів вуглецю. ї-
Термін алкеніл означає алкенілгтрупи з прямим і з розгалуженим ланцюгом, що містять від 2 до 8 атомів вуглецю в ланцюгу, що містять щонайменше один подвійний зв'язок і що не мають потрійного зв'язку, переважно алкенілгрупа має один або два подвійні зв'язки. Такі алкенілтрупи можуть існувати в Е або 7 конформаціях; сполуки за даним винаходом включають обидві конформації. У випадку алкенілу, гетероатоми, такі як О, З або « 40. М- Кі, не повинні бути присутніми на атомі вуглецю, який пов'язаний подвійним зв'язком; з с Термін алкініл включає алкінілтрупи і з прямою, і з розгалуженим ланцюгом з 2-6 атомів вуглецю, що містять щонайменше один потрійний зв'язок, переважно алкінілтрупа має один або два потрійні зв'язки. У ;» випадку алкінілу, гетероатоми, такі як О, З або М-К., не повинні бути присутніми на атомі вуглецю, який пов'язаний подвійним або потрійним зв'язком;
Термін циклоалкіл відноситься до аліциклічної вуглеводневої групи, що має 3-7 атомів вуглецю. Термін -І перфторалкіл, що використовується тут, відноситься до насичених аліфатичних вуглеводневих груп і з прямим, і з розгалуженим ланцюгом, що має щонайменше один атом вуглецю і два або більше атомів фтору. Приклади і, включають СЕз, СНоСЕ»з, СРС» і СН(СЕз5)». Термін галоген означає СІ, Вг, Б ії. - Якщо алкіл, алкеніл, алкініл або циклоалкіл є "необов'язково заміщеним", можливими є один або два наступних замісники: нітро, -арил, -гетероарил, алкоксикарбоніл-, -алкокси, -алкоксіалкіл, - алкіл-О-С2-С4-алкіл-О-, -ціано, -галоген, -гідрокси, -М-КеК;, -СООН, -СОО-алкіл, -трифторметил, "М -трифторметокси, арилалкіл, алкіларил, КеКкМ-алкіл-, НО-С1-Сб-алкіл-, алкоксіалкіл-, алкіл-5-, -302М-Кек», -З0О2МНК;, -СОоН, СОМКеК;, арил-О-, гетероарил-О- -5(0)-изтарил (де 85-0-2), -алкіл-О-алкіл-МКек», -алкіларил-О-алкіл-М-КеКк;, С1-Сб-алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, алкоксіалкіл-О-, КекК.М-алкіл- |і дво ТЗ(О)в-гетероарил (де 8-0-2); Переважні замісники для алкілу, алкенілу, алкінілу і циклоалкілу включають галоген, нітро, арил, гетероарил, -СООН, -СОО-алкіл, алкоксикарбоніл-, алкокси, -алкоксіалкіл, -ціано,
Ф) гідрокси і -М-КеК». ка Арил означає ароматичну вуглеводневу частину молекули, вибрану з групи, що складається з наступних груп: феніл, о-нафтил, р-нафтил, біфеніл, антрил, тетрагідронафтил, флуореніл, інданіл, біфеніленіл, бо аценафтеніл. Переважними арилгрупами є феніл і біфеніл.
Гетероарил означає ароматичну гетероциклічну кільцеву систему (моноциклічну або біциклічну), де гетероарилгрупи вибрані з наступного: (1) фуран, тіофен, індол, азаіїндол, оксазол, тіазол, ізоксазол, ізотіазол, імідазол, М-метилімідазол, піридин, піримідин, піразин, пірол, М-метилпірол, піразол,
М-метилпіразол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,4--риазол, 1-метил-1,2,4--триазол, 1Н-тетразол, 1-метилтетразол, б5 бензоксазол, бензотіазол, бензофуран, бензізоксазол, бензімідазол, М-метилбензімідазол, азабензімідазол, індазол, хіназолін, хінолін і ізохінолін; (2) біциклічний ароматичний гетероцикл, де кільце фенілу, піридину,
піримідину або піридизину є (а) конденсованим з б-членним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, що має один атом азоту; (Б) конденсованим з 5- або б-членним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, що має два атоми азоту; (с) конденсованим з 5-ч-ленним ароматичним (ненасиченим) Гетероциклічним кільцем, що має один атом азоту разом або з одним атомом кисню, або з одним атомом сірки; або (4) конденсованим з 5--ленним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, що має один гетероатом, вибраний з О, М або 5. Переважними гетероарилгрупами є фуран, оксазол, тіазол, ізоксазол, ізотіазол, імідазол, М-метилімідазол, піридин, піримідин, піразин, пірол, М-метилпірол, піразол,
М-метилпіразол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,4--риазол, 1-метил-1,2,4--триазол, 1Н-тетразол, 1-метилтетразол, 70 хінолін, ізохінолін і нафтиридин.
Якщо арил або гетероарил є "необов'язково заміщеним", можливими замісниками є один або два з наступних: нітро, -арил, -гетероарил, алкоксикарбоніл-, -алкокси, -алкоксіалкіл, алкіл-О-С2-С4-алкіл-О-, -ціано, -галоген, -гідрокси, -М-КеКк;, -трифторметил, -трифторметокси, арилалкіл, алкіларил, КеКкМ-алкіл-,
НО-С1-Сб-алкіл-, алкоксіалкіл-, алкіл-5-, -502М-Кек7, -502МНКв, -СО»Н, СОМКекК7, арил-О-, гетероарил-О-, -З(О)5-арил (де 5-0-2), -алкіл-О-алкіл-МКеК;, -алкіларил-О-алкіл-М-КеК;, С.і-Св-алкіл, алкеніл, аякініл, циклоалкіл, алкоксіалкіл-О-, КекМ-алкіл- і -5(О)5-гетероарил (де 5-0-2); Переважні замісники для арилу і гетероарилу включають алкіл, галоген, -М-КеКк7, трифторметил, -трифторметокси, арилалкіл і алкіларил.
Арилалкіл означає арил-С1-Сб-алкіл-; арилалкілтрупи включають бензил, 1-фенілетил, 2-фенілетил,
З-фенілпропіл, 2-фенілпропіл і тому подібне. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або Заміщеного 1 або 2 замісниками на групі алкіл або арил, які мають значення, вказані вище.
Алкіларил означає С1-Сб-алкіларил. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщених або заміщених 1 або 2 замісниками на арильній або алкільній частині молекули, визначення яких подане вище.
Гетероарил-С1-Сб-алкіл означає заміщену гетероарилом алкілтрупу, де ланцюг алкілу має 1-6 атомів вуглецю (пряма або розгалужена). Алкілгетероарилгрупи включають гетероарил-(СН 2)4-6- і тому подібне. сч ов Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками на алкіл- або гетероарилгрупі, визначення яких подане вище. і)
С1-Сб-алкілгетероарил означає ланцюг алкілу з 1-6 атомів вуглецю (пряму або розгалужену), приєднаний до гетероарилгрупи, який зв'язаний з іншою частиною молекули. Наприклад С1-Сб-алкілгетероарил-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками на алкіл- або М зо гетероарилгрупі, визначення яких подане вище.
Насичені або частково насичені гетероциклічні групи визначені як гетероциклічні кільця, вибрані з груп: -- азиридиніл, азетидиніл, 1,4-діоксаніл, гексагідроазепініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, «- тіоморфолініл, дигідробензімідазоліл, дигідробензофураніл, дигідробензотієніл, дигідробензоксазоліл, дигідрофураніл, дигідроімідазоліл, дигідроіндоліл, дигідроізооксазоліл, дигідроізотіазоліл, (22) дигідрооксадіазоліл, дигідрооксазоліл, дигідропіразиніл, дигідропіразоліл, дигідропіридиніл, ї- дигідропіримідиніл, дигідропіроліл, дигідрохінолініл, дигідротетразоліл, дигідротіадіазоліл, дигідротіазоліл, дигідротієніл, дигідротриазоліл, дигідроазетидиніл, дигідро-1,4-діоксаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідрохінолініл і тетрагідроізохінолініл. Переважними насиченими або частково насиченими гетероциклами є азиридиніл, азетидиніл, 1,4-діоксаніл, гексагідроазепініл, піперазиніл, « піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, пт) с дигідроіїмідазоліл і дигідроізооксазоліл.
С1-Сб-алкіл-моно- або біциклічні насичені або частково насичені гетероцикли визначені як С1-Сб-алкілгрупа ;» (з прямим або розгалуженим ланцюгом), приєднана до гетероциклів (визначення яких подане раніше) через атом вуглецю або атом азоту, та інший кінець алкільного ланцюга приєднаний до іншої частини молекули. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на -І алкілі або на гетероциклічній частині молекули, визначення яких подане вище.
Арилалкілоксіалкіл визначений як арил-С1-Сб-алкіл-0О-С1-Сб-алкіл-. Термін "необов'язково заміщений" ік відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкільній і/або арильній - частинах, визначення яких подані вище.
Алкілоксіалкіл визначений як С1-Сб-алкіл-0О-С1-Сб-алкіл-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до - незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкільній частині, визначення якої дане вище. "М Арилоксіалкіл визначений як арил-О-С1-Сб-алкіл-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкільній або арильній частині, визначення якої подане вище.
Гетероарилалкілоксіалкіл визначений як гетероарил-С1-Сб-алкіл-О-С1-Сб-алкіл-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкільній або (Ф, гетероарильній частині, визначення яких подане вище. ка Арилоксіарил визначений як арил-О-арил-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на арильній частині, визначення якої подане вище. 60 Арилоксигетероарил визначений як арил-О-гетероарил- або -арил-О-гетероарил. При такому визначенні або арильна частина, або гетероарильна частина може бути приєднана до іншої частини молекули. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на арильній частині або на гетероарильній частині, визначення яких подане вище.
Алкіларилоксіарил визначений як арил-О-арил-С1-Сб-алкіл-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься 65 ДО незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на арильній частині, визначення якої подане вище.
Алкіларилоксигетероарил визначений як гетероарил-О-арил-С1-Сб-алкіл-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на арильній частині або на гетероарильній частині, визначення яких подані вище.
Алкіларилоксіалкіламін визначений як Кк 8КМ-С1-балкіл-О-арил-С1-Сб-алкіл-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкільній або арильній частині, визначення яких подані вище; К; і К; мають значення, вказані вище.
Алкоксикарбоніл визначений як С1-Сб-алкіл-0О-С-О-,. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкільній частині алкоксигрупи, визначення 70 якої подане вище.
Арилоксикарбоніл визначений як арил-О-С-О-, Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на арильній частині, визначення якої подане вище.
Гетероарилоксикарбоніл визначений як гетероарил-0О-С-О-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься 7/5 до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на гетероарильній частині, визначення яких подані вище.
Алкокси визначений як С1-Сб-алкіл-О-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкільній частині, визначення якої подане вище.
Арилокси визначений як арйл-О-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або Заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на арильній частині, визначення якої подане вище.
Гетероарилокси визначений як гетероарил-О-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на гетероарильній частині, визначення якої подане вище.
Алкенілокси визначений як С3-Сб-алкен-О-. Приклад аліл-О-, групи подібні до бут-2-ен-О. Термін сч "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на групі алкену, визначення якого подане вище, за умови, що ніяких гетероатомів, таких як О, 5 або М-К.і, немає на (8) атомі вуглецю, який приєднаний до подвійного зв'язку.
Алкінілокси визначений як С3-Сб-алкін-О-. Приклад СН потрійний зв'язок С-СН 5-О-, подібні групи. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на М зо Групі алкіну, визначення якого подане вище, за умови, що ніяких гетероатомів, таких як о, З або М-К. немає на атомі вуглецю, який приєднаний до подвійного або потрійного зв'язку. --
Алкіламіноалкокси визначений як К 6КМ-С1-Сб-алкіл-О-С1-Сб-алкіл-, де кінцева алкілгрупа, приєднана до «- атома кисню, з'єднана з іншою частиною молекули. Значення К 5 і К, вказані вище. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкільній частині, ме)
Зв Визначення якої подане вище. ї-
Алкілендіокси визначений як -0О-СН.»-О- або -0О-(СН)»-О-;
Арилоксіалкіламін визначений як К 5КУМ-С1-Сб-алкіл-О-арил-, де арил приєднаний до іншої частини молекули; Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкільній або арильній групі, визначення яких подане вище. «
Арилалкеніл визначений як арил-С2-С8-алкен-, за умови, що ніякого гетероатома, такого як ОО, 5 або М-К 4, з с немає на атомі вуглецю, який приєднаний до подвійного зв'язку. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на алкеновій або арильній групі, визначення ;» яких подане вище.
Гетероарилоксіалкіл визначений як гетероарил-О-С1-Сб-алкіл-. Термін "необов'язково заміщений"
Відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми на гетероарильній частині, -І визначення якої подане вище.
Гетероарилоксіарил визначений як гетероарил-О-арил-, де арилгрупа приєднана до іншої частини молекули. ік Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми - на гетероарилгрупі або на арилгрупі, визначення яких подані вище.
Алкокси, алкоксіалкіл, алкоксіалкілокси і алкілтісалкілокси є групами, де алкільний ланцюг (прямий або - розгалужений) складається з 1-6 атомів вуглецю. Арилокси, гетероарилокси, арилтіо і гетероарилтіо є групами, "М де арил- і гетероарилгрупи є такими, як вказано вище. Арилалкілокси, гетероарилалкілокси, арилалкілтіо і гетероарилалкілтіо є групами, де арил- і гетероарилтрупи є такими, як вказано вище, і де алкільний ланцюг (прямий або розгалужений) складається з 1-6 атомів вуглецю. Арилоксіалкіл, гетероарилоксіалкіл, дв арилоксіалкілокси і гетероарилоксіалкілокси є замісниками, де радикал алкіл має 1-6 атомів вуглецю. Терміни моноалкіламіно і діалкіламіно відносяться до груп з однією або двома алкілгрупами, де алкільна ланцюг має 1-6
Ф) атомів вуглецю і групи можуть бути однаковими або різними. Терміни моноалкіламіноалкіл і діалкіламіноалкіл ка відносяться до моноалкіламіно і діалкіламіногруп з однією або двома алкілгрупами (однаковими або різними), пов'язаними з атомом азоту, який приєднаний до алкілгрупи з 1-3 атомів вуглецю. во Прикладами конденсованих біциклічних гетероарилгруп є необов'язково заміщені кільцеві системи, такі як одна з наступних: 4,5,6,7-тетрагідротієно|З3,2-с|Іпіридин, необов'язково заміщений, наприклад, арилалкілом, таким як бензил; алкоксіарилалкілом, таким як 4-метоксибензил; С1-Сб-алкілом, таким як метил; гетероарилалкілом, таким як піридин-З-ілметил; групою арилалкіл-СО-, такий як фенілацетил; або групою гетероарил-СО-, такий як 65 піридин-3-ілкарбоніл; наприклад, групою алкіл-СО-, такий як ацетил; 5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіразин, необов'язково заміщений, наприклад, С1-Сб-алкілом, таким як метил;
5,6-дигідро-8Н-імідазої|2,1-сІ(1,4)тіазин; 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол; 5,6-дигідро-8Н-імідазо|2,1-сІ(11,Цоксазин; 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-ВІ|піразол; 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин; б-оксо-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин, необов'язково заміщений, наприклад, С1-Сб-алкілом, таким як метил; 6,7-дигідро-4Н-піразолої5,1-с|1,4Атіазин; 70 дн-5-тіа-1,6ба-діазапентален; 7Н-імідазо|1,2-с|гіазол; 4-оксо-6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-с|(11,Цоксазин; 6,7-дигідро-4Н-тієної|З,2-с|піран; 6,7-дигідро-4Н-тієно|З3,2-с|гіопіран; 6,7-дигідро-4Н-тієно|3,2-с|Іпіридин, необов'язково заміщений С2-С7-алкоксикарбонілом; 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,2-а|азепін; 5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіразин, необов'язково заміщений арилалкілом, таким як бензил; 5,6-діоксо-4,5,6,7-тетрагідро5 2.б-піразоло|5,1-с|(/1 «"Мтіазин; 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин; 5,6-дигідро-4Н-циклопента|р|фуран; 4,5-дигідро-б-тіа-1,7а-діазаінден; 5,6-дигідро-8-Н-імідазо|2,1-с|1,Атіазин; дн-5-тіа-1,6ба-діазапентален; 2,3-дигідропіразоло|5,1-вІгіазол; Га 2,3-дигідропіразоло|5,1-ф|оксазол; 6,7-дигідро-4Н-піразолої5,1-с|1,Цоксазин; о 6,7-5Н-дигідропіразоло!|5,1-р|оксазин і 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразин, необов'язково заміщений, наприклад, групою алкоксіалкіл-СО-, такий як 2-метоксіацетил, або групою алкілоксіалкіл-СО-, такий як метоксіацетил. рч-
Додатковими прикладами біциклічних гетероарилгруп є наступні:
Ме оре - а досі -
ІА їв її
У формулі 1-А 7274, 75 і 75 незалежно означають СК», М, О, 5 або М-К. і один з 24-73 означає вуглець і б пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі 1. Коли один з 7 означає СК о, два інших 7 р можуть означати або два атоми М, або один атом М і 0, 5, М-Кі в будь-яких поєднаннях без порушення ароматичної структури; коли два 2-СК»о, інший 7 може бути необов'язково вибраний з М, О, 5 або М-К. в будь-яких поєднаннях без порушення ароматичної структури; «
М, Ме і МУ3 незалежно означають СК,уК,, 5, ЗО, 505, 0, М-Кі, С-О за умови, що не може виникнути ні 5-5, 40... ні О-О, ні 5-О зв'язку з утворенням насиченої кільцевої системи; (- 1-4. - с У формулі 1-8 274, 75 і 75 незалежно означають СК», М, О, 5 або М-К. і один з 24-73 означає вуглець і ц пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі 1. Коли один з 7-СК 5, тоді два інших 7 "» незалежно можуть бути СК», М, О, 5 або М-К. в будь-яких поєднаннях без порушення ароматичної структури; коли два 2-М, тоді інший атом вуглецю в кільці пов'язаний з групою пенему молекули, як показано у формулі 1. -І М, Мо і Муз незалежно означають СКК, 5, ЗО, 505, 0, М-К., Т-1-4; со М. 1 М2-М або С за умови, що коли ароматичним гетероциклом є імідазол, насичене кільце не може містити З по сусідству з атомом вуглецю в голові моста. - У формулі 1-С 7274, 27», 73 Іі 74 незалежно означають СК» або М і один з 74-74 означає вуглець і пов'язаний з цу 5 іншою частиною молекули.
УМ, Мо і М/з незалежно означають СКК, 5, ЗО, 505, О або М-К; за умови, що не виникає ні 5-5, ні 0-0, "І ні 5-О зв'язок з утворенням насиченої кільцевої системи; (-1-4.
У. і Мо незалежно означають С або М.
Найбільш переважний варіант формули 1-А: 1. 1-1-3. 2. У формулі 1-А 7. означає М, 5, М-К; або О і один з 25 або 73 означає СК» та інший 75 або 73 означає
Ф, вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі 1. ко 3. У формулі 1-А 75 означає М, 5, М-К. або О і один з 75 або 75 означає СК». та інший 7» або 74 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі 3. во 4. У формулі 1-А 7» означає М, 5, М-К; або О і один з 75 або 74 означає СК» та інший 72.4 або 73 означає вуглець, пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі 1. 5. У формулі 1-А 73 означає М, М-К., О або 5 і 75» означає М, О або 5 і 75 означає вуглець, пов'язаний з групою пенему молекули, як показано у формулі 1. 6. У формулі 1-А 75 означає М, М-К., О або 5 і 75» означає М, О або 5 і 75 означає вуглець, пов'язаний з 65 групою пенему молекули, як показано у формулі І. 7. У формулі 1-А 75 означає М, М-К:, О або 5 і 73 означає М, О або 5 і 75 означає вуглець, пов'язаний з групою пенему молекули, як показано у формулі І. 8. У формулі 1-А 7. означає М, 5, М-К. або О і 27» або 73 означає СК» та інший 7» або 73 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; МУ, УМ» і М/Уз незалежно означають СК... 9. У формулі 1-А 75 означає М, 5, М-К. або О і один з 75 або 75 означає СК». та інший 7» або 74 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; УУ., УУ» і М/з незалежно означають СКК. 10. У формулі 1-А 727» означає М, 5, М-К; або О і один з 74 або 73 означає СК» та інший 725 або 753 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; УУ., УУ» і М/з незалежно означають СКК. 11. У формулі 1-А 7.3 означає М, М-Ку, О або 5 і 75» означає М, О або 5; 73 означає вуглець, пов'язаний з 7/0 Групою пенему молекули; МУ, У, МУз незалежно означають СКК». 12. У формулі 1-А 73 означає М, М-Ку, О або 5; 75» означає М, О або 5; 74 означає вуглець, пов'язаний з групою пенему молекули; М, М/о, М/з незалежно означають СКК. 13. У формулі 1-А 7.4 означає М, М-Ку, О або 5; 753 означає М, О або 5; 75 означає вуглець, пов'язаний з групою пенему молекули; МУ-, М/о, М/Уз незалежно означають СКК. 14. У формулі 1-А 735 означає М, М-Кз, О або 5; 74 означає М, О або 5; 75 означає вуглець, пов'язаний з групою пенему молекули; М, М/о, М/з незалежно означають СКК. 15. У формулі 1-А 7.4 означає М, 5, М-К; або О; один з 75» або 753 означає СК» та інший 75 або 73 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, (-1-3; один М/о» означає М-К/, О або (ОО), п-0-2, та інший М/о означає СКК. 16. У формулі 1-А 735 означає М, 5, М-Клабо О; один з 7» або 74 означає СК» та інший 75 або 75 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, (-1-3; один МУ» означає п-Кі, О або 5(О), п-0-2, та інший
МЕС. 17. У формулі 1-А 7» означає М, 5, М-К; або О; один з 74 або 753 означає СК» та інший 24 або 73 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; (-1-3; один М/о» означає М-К., О або 5(О)4, п-0-2 та інший М/2 сч ов означає СКК... 18. У формулі 1-А, коли 74-М, М-К., О або З і 75 - М, О або 5 і 73-вуглець, пов'язаний з групою пенему і) молекули, де Ї-1-3, тоді один ММ2-М-К4, О або (ОО), п-0-2 та інший МАСКА. 19. У формулі 1-А 23-М, М-К., О або 5 і 22-М, О або 5 і 24-вуглець, пов'язаний з групою пенему молекули, де 1-1-3, тоді один ММ2-М-К., О або (0); п-:0-2 та інший ММС. ї- зо 20. У формулі 1-А, коли 24-М, М-К/, О або 5 і 75-М, О або 5 і 72-вуглець, пов'язаний з групою пенему молекули, де Ї-1-3, тоді один ММ2-М-К4, О або (ОО), п-0-2 та інший МАСКА. -- 21. У формулі 1-А 24-М, 5, М-К. або О і 75 або 253-СВ» та інший 7» або 73 означає вуглець і пов'язаний з «- іншою частиною молекули; тоді МУ і М/У3-СНо або обидва атоми водню на метиленового зв'язку можуть бути заміщені з утворенням спіро-системи з наявністю або без гетероатомів, вибраних з О, 5-(0О) 4 (п-0-2), М-К., з ме) зв утворенням від п'яти- до восьмичленної циклічної системи; (-1-3; один МУ 2-М-К., О або 5(О),; п-0-2 та інший ї-
МЕС. 22. У формулі 1-А 75-М, 5, М-К. або О і 75 або 274-СК» та інший 7» або 7. означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; тоді МУ і МУз-САК.; де (-1-3, тоді один ММ2-М-К., О або (0), п-0-2 та інший
МЕС. « 23. У формулі 1-А 25-М, 5, М-Ку або О і 24 або 73-СК» та інший 7235 або 73 означає вуглець і пов'язаний з пл») с іншою частиною молекули; тоді МУ і МУз-СК.М., де (-1-3, тоді один ММ2-М-К., О або 5(О),, п-0-2, та інший
МЕС. ;» 24. У формулі 1-А, коли 24-М, М-Ку, О або З і 22-М, О або 5, тоді 73-вуглець, пов'язаний з групою пенему молекули; тоді МУ; і МУзА:СК., де (-1-3, тоді один МУ2-М-К., О або (ФО), п-0-2 та інший МУ -СвАК. 25. У формулі 1-А 75-М, М-К, О або 5 і 22-М, О або 5, тоді 7--вуглець, пов'язаний з групою пенему -І молекули; тоді МУ. і М/з-СВ, Р, де (-1-3, тоді один М/2-М-К., О або (ОО), п-:0-2, та інший М/2 СВК. 26. У формулі 1-А, коли 24-М, М-Ку, О або З і 25-М, О або 5, тоді 22-вуглець, пов'язаний з групою пенему і, молекули; тоді МУ. і М/з-СВ, Р; 1-1-3; один М/» означає М-К., О або (ФО), п-0-2, та інший М/ь означає СК, КУ. - 27. У формулі 1-А 75 означає М, М-Ку, О або 5; 74 означає М, О або 5; 75 означає вуглець, пов'язаний з іншою частиною молекули; МУ і Муз незалежно означають СКК; (-1-3; один Мо означає М-Кі, О або (0), - п-0-2, та інший МУ» означає СК... "М Найбільш переважні варіанти формули 1-В: 28. У формулі 1-8 (-3. 29. У формулі 1-8 72. і 75 означають М; У. означає М; У» означає С і 7» означає вуглець і пов'язаний з іншою дв частиною молекули, як показано у формулі І. 30. У формулі 1-8 2» і 73 означають М; У. означає М; У» означає С і 75 означає вуглець і пов'язаний з іншою
Ф) частиною молекули, як показано у формулі І. ка 31. У формулі 1-8 7. означає М, У. означає М, ХУ» означає С, один з 725 або 73 означає СК» та інший 7» або 73 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі І. во 32. У формулі 1-8 7. означає М, У. означає С, У» означає М, один з 25 або 73 означає СК» та інший 7» або 73 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі І. 33. У формулі 1-8 7. означає М, У. означає М, ХУ» означає С, один з 725 або 73 означає СК» та інший 7» або 73 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі І, МУ; і М/з незалежно означають
СтКуК,; -1-3; один МУ» означає М-К., О, 5-(О) 4 (п-:0-2) та інший М/» означає СК... 65 34. У формулі 1-8 7. означає М, У. означає С, У» означає М, один з 25 або 73 означає СК» та інший 7» або 73 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі І; МУ; і М/з незалежно означають
СтКуК,; -1-3; один МУ» означає М-К., О, 5-(О) 4 (п-:0-2) та інший М/» означає СК... 35. У формулі 1-В 75 означає М; У. означає М; У» означає С; один з 74 або 7» означає СК» та інший 72.4 або 725 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі І. 36. У формулі 1-В 7» означає М; У. означає М; У» означає С; один з 75 або 73 означає СК» та інший 7. або 73 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі І. 37. У формулі 1-8 7. і 7» означають М; У. означає М; У» означає С і 73 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі І. 38. У формулі 1-В 2.4, 2» і 73 незалежно означають СК»; У означає С; У» означає М; за винятком того, що 7/0 один з 24-73 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі І. 39. У формулі 1-В 2. і 73 означають М; ХУ. означає М; М» означає С; 75» означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, як показано у формулі І; і (-1-3. 40. У формулі 1-8 2» і 75 означають М; У. означає М; М» означає С; і 74 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули, і ї-1-3; 41. У формулі 1-8 75 і 73 означають М, М означає С и і М.-М і 74 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули і (-1-3; 42. У формулі 1-8 7» і 73 означають М, У. означає М; У» означає С; 74 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; МУ і Муз незалежно означають СНо або обидва атоми водню на метиленовому зв'язку можуть бути заміщені з утворенням спіро-системи з наявністю або без гетероатомів, вибраних з ОО, 5(О) у, 20. п-О-2, М-Ку, з утворенням від п'яти- до восьмичленної циклічної системи; (-1-3 і М/» означає СН», М-К., О, (0), де п-0-2. 43. У формулі 1-8 753 означає М; МУ означає М; Мо означає С; 74 означає СК». і 75» означає атом вуглецю, пов'язаний з іншою частиною молекули. 44. У формулі 1-В 73 означає М; У означає М; Мо означає С; 74 означає СК»; 7» означає атом вуглецю, су пов'язаний з іншою частиною молекули; МУ., У» і М/Уз незалежно означають СКК; 1-1-3. 45. У формулі 1-8 753 означає М; М означає М; Мо означає С; 74 означає СК»; 7» означає атом вуглецю, о пов'язаний з іншою частиною молекули; М; і М/з незалежно означають СК,Р,; і один з М/о означає М-К., О або
З(О) п та інший Мо означає СК,.К,; (-1-3. 46. У формулі 1-8 23 означає М; У означає М; У» означає С; 274 означає СКо; 72 означає атом вуглецю, р
Зо пов'язаний з іншою частиною молекули; МУ. і МУ» незалежно означають СКК; М/з означає М-К., О або 5(О),; і ї-2. -- 47. У формулі 1-8 73 означає М; М. означає М; Мо означає С; 75 означає СКо; 75 означає атом вуглецю, (пе пов'язаний з іншою частиною молекули; МУ4 і Муз незалежно означають СКАКА; М/о означає М-К., О або 5(О)у; і і-1. о 48. У формулі 1-В 2» означає М; ХУ означає М; У» означає С; 73 означає СК»; 24 означає вуглець, пов'язаний (р з іншою частиною молекули; Му; і М/» означають СНо або обидва атоми водню на метиленового зв'язку можуть бути заміщені з утворенням спіро-системи з наявністю або без гетероатомів, вибраних з О, 5(О) 4, п-0-2, п-К., З утворенням від п'яти- до восьмичленної циклічної системи; М/з означає М-К., О або Б(О) і 1-3. 49. У формулі 1-8 7» означає М; У. означає М; У» означає С, 73 означає СК»; 75 означає вуглець, пов'язаний « 420 З іншою частиною молекули; МУ; і Муз незалежно означають СН» або обидва атоми водню на метиленовому (пе) с зв'язку можуть бути заміщені з утворенням спіро-системи з наявністю або без гетероатомів, вибраних з 0, й З(О)п, п-0-2, М-К/, з утворенням від п'яти- до восьмичленної циклічної системи; і один М/о означає М-К., О або "» З(О); та інший У» означає СКК»; і 1-2. 50. У формулі 1-В 7» означає М; М означає М; У» означає С; 73 означає СК»; 724 означає вуглець, пов'язаний
З іншою частиною молекули; МУ і М/з незалежно означають СНо або обидва атоми водню на метиленовому -і зв'язку можуть бути заміщені з утворенням спіро-системи з наявністю або без гетероатомів, вибраних з 0,
З(О)п, п-0-2, М-К/, з утворенням від п'яти- до восьмичленної циклічної системи; М/о» означає М-К., О або (0); шо пе-1. - 51. У формулі 1-8 75 означає М; У. означає М; Хо означає С; 74 означає СК»; 73 означає атом вуглецю, 5р пов'язаний з іншою частиною молекули; МУ. і М/Уз незалежно означають СК.Ку; один з МУ» означає М-Кі, О або - З(О) п та інший МУ означає СКК, і (3. "І 52. У формулі 1-8 75 означає М; У. означає М; Хо означає С; 74 означає СК»; 73 означає атом вуглецю, пов'язаний з іншою частиною молекули; МУ. і Муз незалежно означають СК.Ку; один Мо означає М-К., О або
З(О) п та інший МУ означає СКК»; і 1-2. 53. У формулі 1-8 75 означає М; У. означає М; Хо означає С; 74 означає СК»; 73 означає атом вуглецю, пов'язаний з іншою частиною молекули; МУ. і Муз незалежно означають СКК); М/о означає М-К., О або 5(О),; і о -. ко 54. У формулі 1-В 2. і 7» означають М; ХУ. означає М; М» означає С; 753 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; МУ і Муз незалежно означають СК.АКу; один з М/о означає М-Кі, О або 5(0О), та інший МУ бо означає СЕК; і (-3. 55. У формулі 1-В 2. і 7» означають М; ХУ. означає М; М» означає С; 753 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; МУ. і М/з незалежно означають СКК); один з М/о означає М-К., О або 5(О), та інший УУо означає СК,К,; і 1-2. 56. У формулі 1-В 2. і 7» означають М; ХУ. означає М; М» означає С; 753 означає вуглець і пов'язаний з іншою б5 частиною молекули; МУ; і М/Уз незалежно означають СКК); М/о означає М-К., О або 5(О) ; і 1-1. 57. У формулі 1-8 727.5 і 75 незалежно означають СКо; У означає С; Мо означає М; 73 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; МУ. і Муз незалежно означають СК.К.; один з М/о» означає М-К., О або
З(О) у; інший УМ» означає СК,К, і 3. 58. У формулі 1-В 7. і 75 незалежно означають СК»; У означає С і Мо означає М і 73 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; МУ. і Муз незалежно означають СК.К,; і один МУ» означає М-К., О або
З(О) п та інший МУ означає СКК, і 1-2. 59. У формулі 1-8 27.5 і 75 незалежно означають СКо; У означає С; Мо означає М; 73 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; МУ. і Муз незалежно означають СКК); М/о означає М-К., О або 5(О),; і 1-1. 70 60. У формулі 1-8 27. і 73 незалежно означають СКо; У означає С; Мо означає М; 7» означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; МУ. і Муз незалежно означають СК.Ку; один Мо означає М-К., О або
З(О) у; інший УМ» означає СК,К, і 3. 61. У формулі 1-8 7. і 73 незалежно означають СКо; У означає С; Мо означає М; 7» означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; МУ і Муз незалежно означають СКАКА; і один МУ» означає М-К., О або 75... (ОО) та інший М/г означає СКК; і 1-2. 62. У формулі 1-8 27. і 73 незалежно означають СКо; У означає С; Мо означає М; 7» означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; МУ. і Муз незалежно означають СКК); М/о означає М-К., О або 5(О),; і 1-1. 63. У формулі 1-8 25 і 75 незалежно означають СКо; У означає С; Мо означає М; 274 означає вуглець і 2о пов'язаний з іншою частиною молекули; У; і М/» незалежно означають СКК; один М/о» означає М-К., О або
З(О) у; інший УМ» означає СКК; і (23. 64. У формулі 1-8 25 і 75 незалежно означають СКо; У означає С; Мо означає М; 274 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; МУ. і Муз незалежно означають СК.Ку; один Мо означає М-К., О або
З(О) у; інший УМ» означає СКК»; і 2-2. сч 65. У формулі 1-8 25 і 75 незалежно означають СКо; У означає С; Мо означає М; 274 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; МУ. і Муз незалежно означають СКК); М/о означає М-К., О або 5(О),; і і) 1-1. 66. У формулі 1-В 723 означає М; М. означає М; У» означає С; один з 24 і 7» означає СК» та інший означає
С; М/о означає СКК; Мо означає СКК; Мз означає СНо,М-К. або 0; і ї-1. М зо 67. У формулі 1-В 73 означає М; М. означає М; Мо означає С; один з 74 і 7» означає СКо та інший означає
С; М. означає СК,К,; М/о означає С-О; Муз означає М-КУ, і Е1. -- 68. У формулі 1-В 25 означає М; У. означає М; У» означає С; один з 24 і 7» означає СКо та інший означає -«л
С; Му. означає М-К., УУо означає С-О; М/з означає СКК; і 21. 69. У формулі 1-8 23 означає М; М. означає М; У» означає С; один з 24 і 7» означає СК» та інший означає Ме
Зз5 С; М означає С-О; М/з означає М-К.; М/з означає СН»; і 1-1. ї-
Найбільш переважні варіанти формули 1-С є: 70. У формулі 1-С 2.4, 27», 73 і 74 незалежно означають СК»; один з 24-74 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; У. і У» означають С; (-1-3; і МУ/, М» і М/уз незалежно означають СК.К,, 5, 50, 505, О або М-К.. « 71. У формулі 1-С 2, 2», 73 і 74 незалежно означають СК» і один з 24-74 означає вуглець і пов'язаний з -/птш) с іншою частиною молекули; У. і М2-С або М; (Т-1-3; МУ4, М/о і М/з незалежно означають СКК, 5, ЗО, 50», О або
М-К.. ;» 72. У формулі 1-С 27., 2», 75 і 24 незалежно означають СК»; У. і М» означають М; (Т-1-3; МУ/, Мо і Муз незалежно означають СКК», 5, ЗО, 505, О або М-К.. 73. У формулі 1-С 7. означає М і 25, 2з і 74 незалежно означають СК»; У. і У» означають С; (-1-3; М/4, МУ» і Мз -І незалежно означають СК,К,, 5, ЗО, 505, О або М-К.. 74. У формулі 1-С 275 означає М і 25, 753 і 24 незалежно означають СК»; один з 24-24 означає вуглець і се) пов'язаний з іншою частиною молекули; У означає С; М» означає М; (-1-3; і МУ, М/о і М/з незалежно означають - Ст,Р,, 5, ЗО, 5О», О або М-К.. 75. У формулі 1-С 25-М і 24, 2з і 74 незалежно означають СК»; один з 24-77 означає вуглець і пов'язаний з - іншою частиною молекули; У. і У» означають С; (-1-3; і МУ/, М» і М/уз незалежно означають СК.К,, 5, 50, 505, О
І або М-К.. 76. У формулі 1-С 275 означає М і 274, 753 і 24 незалежно означають СК»; один з 24-24 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; У означає С; М» означає М; (-1-3; і МУ, М/о і М/з незалежно означають вв СРаа; З, ЗО, ЗО», О або М-К.. 77. У формулі 1-С 2753 означає М; 24, 27» і 74 незалежно означають СК»; один з 7274-74 означає вуглець і
Ф) пов'язаний з іншою частиною молекули; У 4 і Мо означають С; (-1-3; і МУ/, МУ» і Муз незалежно означають СКАК; ка З, 50, 505, О або М-К.. 78. У формулі 1-С 753 означає М і 274, 75 і 24 незалежно означають СК»; один з 24-24 означає вуглець і бор пов'язаний з іншою частиною молекули; У означає С і У» означає М; (-1-3; і МУ, М/о і М/з незалежно означають
Ст,Р,, 5, ЗО, 5О», О або М-К.. 79. У формулі 1-С 2, означає М і 24, 75 і 73 незалежно означають СК»; один з 24-24 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; У 4 і Мо означають С; 1-1-3; і МУ, М/о і М/з незалежно означають СКК;
З, 50, 505, О або М-К.. 65 80. У формулі 1-С 2, означає М і 24, 75 і 73 незалежно означають СК»; один з 24-24 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; У означає М; У» означає С; (-1-3; і МУ4, МУ» і М/з незалежно означають
Ст,.К,; 5, 50, 505, О або М-К.. 81. У формулі 1-С 275 означає М і 25, 753 і 24 незалежно означають СК»; один з 24-24 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; У 4 і Мо означають С; 1-1-3; і МУ, М/о і М/з незалежно означають СКК,
З, ЗО, 5О5, О або М-К.. 82. У формулі 1-С 2. і 7» означають М і 73 або 7, незалежно означають СК»; один з 24-74 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; У означає С; М» означає М; (-1-3; і МУ, М/о і М/з незалежно означають
Ст,.К,; 5, 50, 505, О або М-К.. 83. У формулі 1-С 2. і 73 означають М і 7» або 7, незалежно означають СК»; один з 24-74 означає вуглець і 70 пов'язаний з іншою частиною молекули; У означає С; М» означає М; (-1-3; і МУ, М/о і М/з незалежно означають
Ст,к,, 5, 50, 505, О або М-К.. 84. У формулі 1-С 2. і 7, означають М і 7» або 73 незалежно означають СК»; один з 24-74 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; У означає М; Мо означає С; (-1-3; і МУ, М/о і М/з незалежно означають
Стук, 5, ЗО, 505, О або М-К.. 85. У формулі 1-С 24, 2», 73 означають М і 2,4 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; У означає С; МУ» означає М; (-1-3; і МУ, МУ» і М/з незалежно означають СК,К,, 5, 50, 50», О або М-К.. 86. У формулі 1-С 7.4, 73 і 74 означають М і 75» означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули;
Мі М» означають С; (-1-3; і МУ., МУ» і Муз незалежно означають СК,Р,, 5, ЗО, 505, О або М-К.. 87. У формулі 1-С 7.4, 7» і 74 означають М і 73 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; 20. ХУ» означають С і (-1-3; і МУ., М/о і М/з незалежно означають СКК, 5, ЗО, ЗО», О або М-К.. 88. У формулі 1-С 25, 2з, 74 означають М і 74 означає вуглець і пов'язаний з іншою частиною молекули; У. і Мо означають С і ї1-1-3; і МУ, М» і Муз незалежно означають СК,К,, 5, ЗО, 50», О або М-К..
Найбільш переважними сполуками за даним винаходом є: 1. сч (5К,62)-6-К5-бензил-4,5,6,7-тетрагідротієно|3,2-с|Іпіридин-2-іл)метилен|-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт- 2-ен-2-карбонова кислота; (8) 2. (5), (62)-6-(7-метил-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О)гепт -2-ен-2-карбонова кислота, натрієва сіль; М зо 3. (5К),(62)-7-оксо-6-(5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіразин-2-ілметилен)-4-Тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2- -- карбонова кислота, натрієва сіль; «- 4. (5К,62)-6-Щ15-(4-метоксибензил)-4,5,6,7-тетрагідротієноЇЗ,2-с|Іпіридин-2-іл)У)|метилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло ме)
ІЗ.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонова кислота, натрієва сіль; ї- 5. (5К),(62)-6-(5,6-дигідро-8Н-імідазої|2,1-сІ(11,4)гіазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2 -карбонова кислота, натрієва сіль; в. « (5), (62)-6-(6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-кар з с бонова кислота, натрієва сіль; 7. ; » (5К),(62)-6-(5,6-дигідро-8Н-імідазої|2,1-с111,Доксазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен- 2-карбонова кислота, натрієва сіль; 8. -І (5К),(62)-6-(5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карб онова кислота, натрієва сіль; о 9, - (5КХ(62)-7-оксо-6-(4,5,6,7-тетрагідРопіразоло|1,5-а|Іпіридин-2-Ілметилен)-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0Ігепт-2-ен-2- карбонова кислота, натрієва сіль; - 10. "М (5), (62)-6-(7-метил-6б-оксо-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2 «бІгепт-2-ен-2-карбонова кислота, натрієва сіль; 11. (5КХ(62)-6-(6,7-дигідро-4Н-піРазолої|5,1-с|(1,Зтіазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2 -карбонова кислота, натрієва сіль; іФ) 12. ка (5КХ(62)-7-оксо-6-(4Н-5-тіа-1,б6а-діазенпентален-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонова кислота, натрієва сіль; 60 13. (5КХ(62)-6-(7 Н-імідазо|1,2-с|гіазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло-І3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонова кислота, натрієва сіль; 14. (5К,62)-7-оксо-6-((4-оксо-6,7-дигідро-4Н-піразолої5,1-с1(11,Цоксазин-2-іл)метилен|-4-тіа-1-азабіцикло!|3.2.О0Іге 65 пт-2-ен-2-карбонова кислота; 15.
6-(6,7-дигідро-4Н-тієно|З,2-с|Іпіран-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло-І3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонова кислота; 6-(6,7-дигідро-4Н-тієної|З,2-с|тіопіран-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонова кислота; 17. 6-(5-метил-4,5,6,7-тетрагідротієно|З3,2-с|Іпіридин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карб онова кислота; 18. 2-(2-карбокси-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-б6-іліденметил)-6,7-дигідро-4Н-тієно|3,2-с|Іпіридин-5-ка 70 рбонова кислота, етиловий складний ефір; 19. 7-оксо-6-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,2-а|азепін-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоно ва кислота; 20. (5К),(62)-6-(7-бензил-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіразин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|геп т-2-ен-2-карбонова кислота; 21. (БК,62)-7-оксо-6-15-(піридин-3-ілметил)-4,5,6,7-тетрагідротієно|З,2-с|-піридин-2-іл/У)метилен)-7-оксо-4-тіа-1- азабіциклої|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонова кислота 22. (5К,62)-7-оксо-6-Ц5-(піРидин-3-ілкарбоніл)-4,5,6,7-тетрагідротієної|З,2-сІ-піридин-2-ілУ)метилен)-7-оксо-4-тіа -1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонова кислота 23. (5К,62)-7-оксо-6-Ц5-(фенілацетил)-4,5,6,7-тетрагідротієно|З,2-с|Іпіридин-2-іл)|метилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіци сч кло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонова кислота
Сполуки за даним винаходом володіють інгібуючою властивістю відносно р-лактамази і антибактеріальною (8) властивістю і застосовні для лікування інфекційних захворювань людей і тварин. Потрібно зазначити, що застосування сполук за даним винаходом в поєднанні з р-лактамними антибіотиками приводить до підвищеної антибактеріальної активності (синергічний ефект) проти організмів, продукуючих (лактамази) класу-А і класу-С. Д-лактамні антибіотики включають пеніцилінові антибіотики, такі як піперацилін, амоксицилін, тикарцилін, бензилпеніциліни, ампіцилін, інші відомі пеніциліни, і цефалоспорини, такі як цефатризин, - цефалоридин, цефалотин, цефазолін, цефалексин, цефрадин, інші відомі цефалоспорини, азтреонам і ж латамоксеф (моксалактам). Найбільш переважно, сполуки за даним винаходом використати з піперациліном або Ф амоксициліном, який має широкий спектр активності проти грампозитивних і грамнегативних патогенів.
Сполуки за даним винаходом можуть використовуватись до, одночасно або послідовно з Др-лактамним /їч- антибіотиком ("спільне введення"). Під використанням мається на увазі введення сполуки безпосередньо або іп мімо, наприклад проліки. Коли сполуки за даним винаходом вводять спільно з р-лактамним антибіотиком, відношення кількості сполуки до кількості р-лактамного антибіотика може змінюватись в широкому діапазоні. «
Відношення р-лактамного антибіотика до інгібітору р-лактамази може змінюватись від 1:1 до 100:1. Переважно відношення р-лактамного антибіотика до інгібітору Д-лактамази менше ніж 10:1. Склад за даним винаходом може но) с бути у формі, придатній для перорального (РО), внутрішньовенного (ІМ) або місцевого введення. Склади за "з винаходом можуть бути у формі таблеток, капсул, кремів, сиропів, суспензії, стерильних розчинів, придатних для ін'єкції або вливання. Переважно, сполуки за даним винаходом вводять разом з піперациліном внутрішньовенно або з амоксициліном внутрішньовенно або перорально. -І 15 Структурна формула сполук включає будь-які таутомери, будь-які стереоіїзомери (крім випадків, коли стереохімія ясно позначена) і всілякі кристалічні форми. (Се) Визначення ІС»о для інгібітору на основі пенему з Інгібуючу р-лактамазу активність пенемових інгібіторів визначали спектрофотометрично, як описано Визв: еї аІ., ІВивй, К., МасаїїйпіаІ, С, Казтивззеп, В. А., ее, М. апа Мапд У. Апіїітісгтобіаї Адепіз апа Спетоїпегару - 70 1993, 37, 851). В аналізі використали гомогенно очищені Д-лактамази ТЕМ-1 з Е. Со і і Іті-1 з Епіегорасіег «м сіоасае класу А, фермент Ссга класу В з Васіегоіїдез Егадіїв і фермент АтрС класу С з Епіегорасіег сіоасає.
Концентрації ферменту ТЕМ-1, Іті-ї4, Сега і Атрс були 4,3, 7,1, 1,2 Її 2,1нМ, відповідно. Концентрації інгібіторів в широкому діапазоні готували в 5О0ММ РО), рН 7,0), щоб включити можливі величини ІСво. 5 Субстратом, що використовується для ініціювання ферментної реакції, був нітроцефін при 5Омкг/мл в такому ж буфері, як для інгібітору. Спочатку фермент та інгібітор (2Омкл кожні) заздалегідь інкубували протягом 10 (Ф) хвилин при 259 перед додаванням об'єму 1б0мкл нітродефину. Початкові швидкості гідролізу відстежували
ГІ протягом 5 хвилин за допомогою молекулярних пристроїв Зресіга Мах 250 з кінетичним протоколом ЗоїМах
Ргодгат. Показання від Зресіга Мах 250 виводили і передавали в Місгозоїї Ехсеї. Процент інгібування кожної во концентрації інгібітору розраховували на основі контрольної активності ферменту. Концентрацію інгібітору, яка викликає 5095 зниження ферментативної активності (ІС»5о), визначали графічно. р. 7 вас ятемл тікає в сок|кла с лтрс
Приклад 1 4,2 21 260 12
Приледт| 04. тв | в 48
Приледе| 22. во 5232 о
Притедля| 25 вв | 25138
Прилад 1285438 і
Прилад 14195183
Притедот зя 3018
Притедов| 075 5 0ве0 25 см 5 о
Як зо -
Прилади 2235655 -
Ф з» і
Випробування антимікробної чутливості. Активність іп міго антибіотиків визначали методом розбавлення мікробульйону, як рекомендовано Національним комітетом з клінічних лабораторних стандартів (МССІ 5). « (МСС 5. 2000. Методи випробувань антимікробної чутливості розбавленням для бактерій, які ростуть аеробно; затверджені стандарти: М7-А5, том 19, Національний комітет з клінічних лабораторних стандартів, Мііапома, - с РА). Для процедури випробування використали бульйон І! МиейПег-Ніпіоп (МНВІ!) (ВВІ СосКеузмШе, МО). ч Мікротитраційні планшети, що містять 5Омкл на ямку двократних послідовних розбавлень піперациліну, » об'єднаних з постійною кількістю (4мкг/мл) інгібітору рд-лактамази, інокулювали 50мкл інокуляту, щоб одержати відповідну щільність (ЛОУКОЕ/мл) в кінцевому об'ємі 100мкл. Планшети інкубували протягом 18-22 годин при
ЗБос у присутності повітря. Мінімальну інгібуючу концентрацію (МІС) для всіх ізолятів визначали як найменшу їх концентрацію антимікробного агента, яка повністю інгібує зростання організму, що виявляли неозброєним оком. (Се) Дані МІС, одержані вказаною вище процедурою, представлені у таблиці 2. - -
З
1 ос2844 002847 0С2920|002894 5С1477 ОС1764 (Атрс)|)0С1781 Зте-11Атрес|0022033 оС2216 (ТЕМ-1)(ІВТ-2). (Атрс) (Атрс) 12615121 68010111 ов о 41218112 121615» 11112 12 1ов з 81313131 8105 122. во Пити ЕНИ ШЕ ЯН ЕН ЕІ НЯ ПО ПО НЕ НЕТ бо 14 1 32 05О 64 »б4 ва 16 2 1 враз, 51 31851» 85 12 | 2 |в) 28514941 ов.
ПЕР НИ ЯН НИ ЕІ НОЯ ПЕ ЗНИ ПО ПО А НЕННЯ НН о 612 |в 12 61328112 141 рвав 1а8101012000110112 з 12 181112 161в11111118111 12106 з 12 1411412 16106114 106 51314131 811812. в 12412261 111140. миє о
МО-Не визначено (8)
Антибактеріальний захист іп мімо
Матеріали:
Тварини: рч-
Самиць мишачої раси СО-1, приблизно 18-22г, одержували від Спапез Кімег І арогайгіез і утримували 7 днів до використання. У доповнення, у миші міг бути зменшений за допомогою цитоксану вміст нейтрофільних -- гранулоцитів в крові. «ч-
Інфекції:
В експерименті використовують клінічні ізоляти, адаптовані для викликання інфекції у мишей, включаючи о інфекції штамами Е. соїї, К. рпештопіае, М. тогдапії, Е. сіоасає, З. тагсевзсепв, С. Пеппа, віарнуіососсі, - зігеріососсі, Р. аегиодіповза і М. допоггпоеаеє.
Підготовка:
Тварин розміщують по п'ять в клітці з вільним доступом до їжі і води відповідно до вказівок МІН.
Експериментальний протокол: «
Мишей провокують уприскуванням О,5мл інтраперитонеально або 0,05мл інтраназально заздалегідь - с визначеного бактеріального інокуляту, суспендованого в бульйоні, фізіологічному розчині або свинячому ц шлунковому муцині (збагаченому сухим бичачим гемоглобіном для М. допоггпоеає). Бактеріальний інокулят "» еквівалентний 10-100 І О5о специфічного інфекційного штаму і буде мати результатом загибель необроблених контрольних тварин в межах 7 днів: "Бактеріальна вірулентність на мишах". Антибактеріальні дози (концентрація дози, одержана двократними послідовними розбавленнями антибіотику) розчиняють або суспендують у 0,290 -І водному агарі або метоцелі, забуферений фосфатом фізіологічний розчин або ад'ювант вводять перорально, підшкірно або внутрішньовенно таким чином: іш а) Перорально або підшкірно: Дозу об'ємом О,5мл вводять через 1/2 години після зараження. Друга доза - може бути введена через Згод. після зараження для лікування інфекцій, що викликаються більш вірулентними цу організмами. | | | й
Б) Внутрішньовенно: Дозу об'ємом 0,2мл вводять через 1/2 години після зараження. Для лікування інфекцій, "І що викликаються більш вірулентними організмами, може бути введено більше доз протягом аж до 48год. (Внутрішньовенне дозування не повинне перевищувати З дози/24год. період). с) Пероральна попередня обробка: У конкретних умовах потрібне регулювання рН шлунку для того, щоб
Підвищити стійкість антибіотика в шлунку. Для цієї мети О,5мл забуференого фосфатом фізіологічного розчину (рН 7,8, 0,06М) (або конкретного відповідного ад'юванту) вводять перорально через 1/2 години після зараження,
Ф, потім, через 5 хвилин, вводять 0,5мл антибіотику (також перорально), що міститься в забуференому фосфатом ко фізіологічному розчині (рН 7,8, 0,06М).
Різновиди тварин во Далі йде докладне пояснення відносно числа тварин, необхідних для визначення ефективності іп мімо:
А) Нові антибіотики випробовують при 5 різних рівнях доз на 5 мишах на рівень дози при кожному з трьох шляхів введення (пероральному, підшкірному і внутрішньовенному). Спочатку три шляхи введення повинні бути досліджені з тим, щоб визначити, чи абсорбуються ліки перорально і/або який з них є найбільш ефективним шляхом. Для цього потрібно 25 мишей/шлях з З шляхами/антибіотик або 75 мишей на нову випробувану сполуку. 65 Один-два нових антибіотики можуть бути перевірені за експеримент (75-150 мишей).
В) Ефективність нової сполуки повинна бути вивчена у порівнянні зі стандартом або антибіотиком відомої ефективності. Відомі або заздалегідь перевірені антибіотики випробовують при 5 рівнях доз з 5 мишами на рівень дози єдиним шляхом введення в сумі на 25 мишах/антибіотик. Звичайно 3-6 антибіотиків може бути випробувано за експеримент (75-150 мишей).
С) Необроблені контролі - В кожному з вказаних випробувань необроблених тварин заражають З різними концентраціями бактеріального інокуляту з 10 мишами на концентрацію (в цілому ЗО мишей на кожне і будь-яке випробування). Ці необроблені контролі використовують для визначення і підтримання рівня інфекції між 10-100
ЇОБо, як потрібно для порівняння випробування з випробуванням і для обгрунтованості.
Визначення захисних ефектів антибактеріальних агентів 70 Захисні ефекти антибактеріального агента (агентів) вимірюють за інфікованими необробленими тваринами, що вижили, у порівнянні з обробленими тваринами. Для цього визначення тварин обстежують через 7 днів після обробки. Перепис тих, що вижили, здійснюють двічі на день і в цей час мертвих, а також вмираючих тварин видаляють. Відношення тих, що вижили за 7 днів, з трьох окремих випробувань об'єднують для оцінки середньої ефективної дози (Ебво) з використанням комп'ютеризованої програми для пробіт-аналізу ІСієеіапа, К. апа Е. 7/5 Зацігев. 1991. "Емаїнайоп ої Мем Апійтісгоріаїв іп о Мйго апа іп Ехрегітепіа!ї Апіта! Іпесіоп8. п
Апііріоїйсв іп І арогаїгу Меадісіпе» З-є видання, видане Місіог Іогіап. УМПате апа УМіКіп ВайКітоге,
Магуїапа, стор.752-783). Випробування проводять три рази в окремі дні, щоб забезпечити статистично обгрунтоване число тварин і звести до мінімуму відхилення в результатах випробувань на основі результатів від одного дня до іншого і від випробування до випробування. сч о 810000 в | мм ї- зо сю - -
МЕ ШЕ СЕ ПО шли ши по Ф зв в м в в « то сю а с нини г ни нин 2 ши ни в. яю
Ф яв 100 б», 00000000 - ни нин - 5 бю, юю 10000000 4 яю б» в
МЕ ЕС по мов 1 51 (Ф) зв | в 11111111 іме) .
Спосіб за винаходом
Даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули І, який містить піддавання відновному 60 елімінуванню сполуки формули ІІ: 65 Шк де А" означає А або В, значення яких вказані вище, Х означає О або 5, Р означає складноефірну відхідну групу, наприклад ацетат, мезилат, трифлат або тозилат, і К означає захисну груну, з подальшим, якщо необхідно, видаленням захисної групи, щоб одержати сполуку формули І, де К 5 означає водень, і, якщо бажано, перетворенням у фармацевтично прийнятну сіль або у складний ефір, де К 5 означає С.-Св-алкіл,
Св-Св-циклоалкіл або СНАЗОСОС.-Се-алкіл.
Сполуки загальної формули | зручно можуть бути одержані новим м'яким і легким шляхом, а саме конденсацією відповідно заміщеного альдегіду 4 з похідним б-бромпенему структури 1 (схема 1) у присутності безводного МоВго або МоВгогефірату і основи, такої як триетиламін або ОВО або ОМАР, переважно при температурі від -209Сб до -4092б. Проміжний альдольний продукт 5 може бути функціоналізований 7/0 хлорангідридами або ангідридами кислот до ацетату, трифлату або тозилату 6. Сполука б може бути спокійно перетворена в бажаний продукт в процесі відновного елімінування з використанням металу, такого як активований цинк, і фосфатного буфера при 2020-3592 при рН від 6,5 до 8,0. Якщо захисною групою на кисні карбоксилату є замісник п-нітробензил, тоді відновне елімінування і видалення захисної групи можуть бути досягнуті за одну стадію. Однак, якщо захисна група інша ніж замісник п-нітробензил, може піти двостадійна 75 процедура в залежності від характеру захисної групи. Продукт може бути ізольований як вільна кислота або як сіль лужного металу. Вищезазначена двостадійна процедура може бути здійснена в одну стадію проведенням всього процесу в одну стадію без ізоляції проміжної сполуки 6. Це найбільш широко поширена відносно проста і ефективна процедура у значенні виходу і економічної здійсненності. Ця процедура може бути пристосована для синтезу в промисловому масштабі і є узгоджуваною з різноманітними альдегідами. Як варіант, сполука 6 може бути галогенована при тиску 40фунт/кв.дюйм у присутності Ра/С (1095) в ТНЕ їі 6,5 фосфатного буфера, щоб одержати кінцевий продукт.
Вищезазначена реакція альдольної конденсації є дуже гнучкою і може бути застосована до будь-якого похідного бромпенему, де карбоксигрупа захищена іншою групою, ніж 4-нітробензил. Прикладами інших захисних груп є бензил, похідне п-метоксибензилу, бензгідрол, похідні тритилу, алкілу і алілу. Однак, коли Га захисна група інша, ніж 4-нітробензилгрупа, окрема Стадія видалення захисної групи обов'язково повинна бути проведена після процедури відновного елімінування. Хімічні механізми, пов'язані зі стадією видалення захисної о групи, добре відомі фахівцям в цій галузі.
Кн ри т шик м ї «-
Нененвй 1 1 ма «- пт яе : п твестфі нм буда -
МУ ь .
Р - -ОМв5 (мезилат), -ОТІ (трифлат), -ОТв8 (тозилат) «
Необхідні альдегіди 4 для вказаних вище перетворень можуть бути одержані з їх відповідних спиртових похідних окисленням МпО» або окисленням по Зугегп. У деяких випадках необхідна альдегідна функціональність - с може бути введена безпосередньо в гетероциклічну частину молекули реакцією Мііїзтіег Нааск з використанням ц ОМЕ/РОСІ». Альдегіди, необхідні для даного дослідження, можуть бути одержані, як зображено на схемах 2-5. "» М-(трет-бутоксикарбоніл)-(тобто) ЕВос-захищений-4-піперидон обробляють ЮОМРЕ/РОСІ з, щоб одержати 4-хлор-3-форміл-похідне (схема 2). Ця реакція може бути проведена на тетрагідро-4Н-піран-4-оні і відповідному похідному тетрагідро-4Н-піран-4-ону, щоб одержати відповідні кисневі і сірчані похідні. Ця реакція також може -І бути проведена на похідних 5-8--ленних циклічних кетонів. Проміжна хлорформіл-сполука може бути піддана взаємодії з 2-меркапто-етилацетатом, щоб одержати тієно-похідне. Складний ефір може бути перетворений в шо спирт, який може бути перетворений у вихідну альдегідну функціональність. Схема З ілюструє одержання - похідного імідазоло-тетрагідропіридину і похідну імідазолопіразину. 2-амінопіридин або 2-амінопіразин можуть шу 20 бути, піддані взаємодії з етил-бромпіруватом в киплячому етанолі, щоб одержати циклізоване похідне (схема 3).
Відновлення одного кільця може бути досягнуте. «М Схеча7 точ, бут кшнюж обу ве Сняль о ри іме)
Нд
Вказана послідовність може бути проведена, виходячи з тетрагідро-4Н-піран-4-ону і відповідного тетрагідро-4Н-тіопіран-4-ону. Реакція Міїзтіег може бути здійснена на 5-8--ленних циклічних кетонах. б5
Кхенч! не пом
ЩО поноєюе Кору аю ватної Куток хан ен прйсттетя вк жінк кан ; І: діенжьтруи два Др ння У рр схе -.гідрогенізацією цього над Ра/С при тиску 40 фунт/кв. дюйм в стандартному апараті. Після цього складноефірна група може бути відновлена до спирту і перетворена в альдегід. У випадку Х-М проміжний 70 складний аміноефір може бути дериватизований з використанням відповідного К 10) (де ОО означає відхідну групу або групу, що конденсується). У випадку схеми 3, де К.-Н, може бути синтез за процедурою, показаною в загальних рисах на схемі 4.
Гхсилі /5 т піни нс рн о інііаніінйнн
Печитй у то
НА ОО вти нний че песен
Додаткові альдегіди можуть бути синтезовані, як показано в загальних рисах на схемах 5-7. 20 Соя з сСет-с зу ІК
Шк і т Пе 25 КА не - ліги т на
Со Гручю ше Са (о)
І-ш шт ЕА пень
Альдегіди, необхідні для прикладів 24-32, 34 і 35 одержують шляхом, показаним на схемах 8-18. меш у 30 вано шле й лен є Й я тт 7 б ї - тк ЗИ гл -
Те птахи те чи: ве, ї ле опньни фія ж Ф 35 шо шк ї- - ТИ Веарични Ізятнь ОКЕЛлю т лк ние пан ілі ач ПИЛ а фен я, "йб-т--О ї т- « 40 У ян - с и Семи й 7 щи ру г пеня. - жа Шін В А
Шен дя Сен -І фланців (Те) канд зн т
Соя Міна лі як, попетх ТНЕ ким біли й кап'язінчно шк 20 ли флнжитвюх, зо СХ - 05 --- сю ко бо б5
Тита незнаме во бе КЛ тт, син совно пт щк фіни виб Дуо "БЕ оно
ЯКО що пай Тобою тв ше,
Хжуло - ХЩуєюв, ХУ сч схе па о боці
Ши С окуня Я
І - - ожини, ща ч Стою люкс, - «
М - с ум стало й цох ще до Же. сив -І с ва ою Об т ус чаї "і о ут ов) й і; бо є 65
Сленн. Х пе) І
ГІ 15 село Ви са Ше ) сене | че есов се - сб типа 1 мекщ
ВА стру ит, -- у пан
ТИ... 00 пасом тична: І ду он
І'льянії ною тедА (ие нак нн се.
ПКхя рятчо са 5 й т-. ; во-У о сно сосна ох: ЩЕ він ВИМИ ї- зо що вченні ши - пе
Експериментальна частина «-
Приклад 1
Одержання Ф (5К,62)-6-((5-бензил-4,5,6,7-тетрагідротієно|3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметилен|-7оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2 ї- -ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: етил 5-бензоїл-4,5,6,7-тетрагідротієно|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилат:
До сухого ОМЕ (7,Зг, 10О0ммоль), що перемішується, повільно додають РОСІ з (12,25г, 8Оммоль) при « температурі між 02С і 590. Після додавання отверджену масу розчиняють в СН 5Сіо (20мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 2год. Знов знижують температуру до 0 29С і повільно додають - с 1-бензоїл-4-піперидон в СНоСі». Після додавання реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі "» протягом 2год. і виливають на подрібнений лід і ацетат натрію. Все це перемішують протягом ЗО хвилин при " кімнатній температурі. Екстрагують СНьСі»о; добре промивають водою, сушать над безводним Мо5О, |і концентрують. Сирий продукт розчиняють в СН Сі» і повільно додають-суміш етилмеркаптоацетату (9,6г, 8вОммоль)уЕВМ (10,1г, 100ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш кип'ятять з поверненням флегми - протягом 2год. і гасять водою. Шар СН 25Сі» добре промивають водою, сушать над безводним Ма5зо,, со фільтрують і концентрують. Продукт очищають колонковою хроматографією на 5іО», елююючи сумішшю 5090 етилацетат-гексан. Жовта олія. Вихід: б,4г (2590); МАН 316. - Стадія 2: (5-бензил-4,5,6,7-тетрагідротієно|З,2-с|Іпіридин-2-іл)метанол: -оУу 70 До суспензії що перемішується, АН (2,0г) повільно додають при 0 9С розчин етил 5-бензоїл-4,5,6,7-тетрагідротієноЇЗ,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату (6б,0г, 1ОУммоль) в ТНЕ. Після додавання "М реакційну суміш перемішують протягом ЗО хвилин і гасять насиченим МН СІ. Все це розбавляють СНІ» і фільтрують. Фільтрат промивають насиченим розчином солі і сушать над безводним М95О,. Це фільтрують і забирають на наступну стадію без очищень. Вихід: 4,5г, 9195. Жовта рідина.
Стадія 3: 2-форміл (5-бензил-4,5,6,7-тетрагідротієно|3,2-с|Іпіридин:
Ф! До розчину (5-бензил-4,5,6,7-тетрагідротієно|3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметанолу, що перемішується, (4,Ог, 154ммоль) в СНо.СІ» (З0О0мл) додають активований МпО.о (20г, надлишок) і перемішують при кімнатній о температурі протягом 18год. У кінці реакційну суміш фільтрують через целіт і промивають СНСЇІ з. Реакційну суміш добре промивають водою, сушать і концентрують. Знаходять, що продукт чистий, і забирають його на 60 наступну стадію без очищень. Вихід: З,Ог (76905). (МАН: 257).
Стадія А: 4-нітробензил-6-Кацетилокси)(5-бензил-4,5,6,7-тетрагідротієно|З,2-с|Іпіридин-2-іл)уметил/)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1 -азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат: 2-Форміл (5-бензил-4,5,6,7-тетрагідротієно|З3,2-с|Іпіридин (5б5мг, 2,2ммоль) і розчин в сухому ТНЕ (20мл) бо д-нітробензилового складного ефіру /(5Р,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (772мг, 2,0ммоль) додають послідовно до розчину в сухому ацетонітрилі (15мл) безводного МаоВго:О(ЕО»
(390мг, 1,5ммоль) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -202С додають ЕБМ (2,Омл) однією порцією. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15год. при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 596 водним розчином лимонної кислоти, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі.
Органічний шар сушать (МаЗО)) і фільтрують через прокладку целіту. Прокладку промивають етилацетатом.
Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють сумішшю етилацетаттексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш 70 діастереоіїзомерів забирають на наступну стадію. Блідо-жовта аморфна тверда речовина. Вихід: 55Омг, 40905.
МН 687.
Стадія 5: (5К,62)-6-К5-бензил-4,5,6,7-тетрагідротієно|3,2-с|Іпіридин-2-іл)метилен|-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт- 2-ен-2-карбонова кислота: 4-Нітробензил-6-(ацетилокси)(5-бензил-4,5,6,7-тетрагідротієно|3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметил1І-6-бром-7-оксо-4-т іа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбоксилат (450мг, 0,б65ммоль) розчиняють в ТНЕ (20Омл) і ацетонітрилі (1Омл). Свіжоактивований 7п пил (5,2г) швидко додають з 0,5М фосфатним буфером (рН 6,5, 28мл). Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 32 і додають 0,1М Маон, щоб довести рН до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі при 352С, одержуючи жовтий осад. Продукт очищають хроматографією з оберненою фазою на колонці зі смолою НР21. Спочатку колонку елююють деіонізованою водою (2л) і пізніше сумішшю 1095 САМ:вода. Фракції, що містять продукт, збирають і концентрують при зниженому тиску при кімнатній температурі. Жовту тверду речовину промивають ацетоном і фільтрують. Сушать. Вихід: 5Омг, 1890 у вигляді жовтих кристалів, т.пл. 19820. с 25. (МН) 411. о "ЯН ЯМР (ДМСО-йв) 5 д 2,7 (м, 2Н), 2,8 (уш.м, 2Н), 34 (м, 2Н), 3,8 (с, 2Н), 6,3 (с, 1Н), 6,5 (с, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,4 (с, 5Н).
Приклад 2
Одержання натрієвої солі - (5), (62)-6-(7-метил-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразігн-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|геп -- т-2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: етиловий ефір імідазо|1,2-а|піразин-2-карбонової кислоти: -
Етил-бромпіруват (62,9г) додають до розчину в ОМЕ (258мл) 2-амінопіразину (24,8г) при кімнатній ФдФ) температурі і перемішують протягом 2,5год. Реакційну суміш охолоджують до 02С і перемішують протягом ЗОхв., одержуючи блідо-коричневий осад. Осад фільтрують і промивають ЕБО, одержуючи блідо-коричневі кристали. -
Суспензію осаду (66б,1г) в ЕН (1,29л) нагрівають при температурі кипіння з поверненням флегми до перетворення в прозорий розчин. Після кип'ятіння з поверненням флегми протягом 2год. реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, потім змішують з СНСІз і насиченим водним МансСОз. Суміш фільтрують « дю через прокладку целіту і відділений органічний шар сушать (Мо5О),) і фільтрують. Фільтрат концентрують при -о зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють с СНеСІЗ-меон (99/1-97/3) і зібрані фракції концентрують при зниженому тиску з подальшою перекристалізацією з :з» СНОСЇІЗ-ЕСО. Вказану в заголовку сполуки одержують у вигляді блідо-рожевих кристалів. Вихід: 10,9г, 22905). "ЯН ЯМР (СОСІВ) 5 д 1,46 (т, ЗН, 9У-7,2Гц), 4,49 (кв, 2Н, 9У-7,2Гц), 7,96 (д, 1Н, 9-4,7Гц), 8,08 (дд, 1Н, -1,2, 4,7Гц), 8,26 (с, 1Н), 9,21 (д, 1Н, 9У-1,2ГЦ). -1 Стадія 2: гідрохлорид етилового ефіру 5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіразин-2-карбонової кислоти: 0,46М НС - ЕЮН (169мл) і 1095 Ра-С (5095 вологості) (1,37г) додають до розчину в ЕЮН (546бмл) етилового со складного ефіру імідазо|1,2-а|Іпіразин-2-карбонової кислоти (13,7г). Суміш гідрогенізують під тиском Но - 40фунт/кв.дюйм при кімнатній температурі протягом 15год. Реакційну суміш фільтрують і Ра-С промивають 20 ЕЮН. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, - потім колонку елююють СНСІз-МеонН (9/1-2/1). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді коричневих
І кристалів Вихід: 10,4г, 6390.
ТН ЯМР (СОСІї) 5 д 1,38 (т, ЗН, 9У-7,1гц), 3,90 (т, 2Н, 9-5,7Гц), 4,40 (кв, 2Н, 9-7,1Гц), 4,59 (т, 2Н, 4-5,7Гу), 4,80 (с, 2Н), 8,20 (с, 1Н).
Стадія З: етиловий складний ефір 7-метил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіразин-2-карбонової кислоти:
ЕБМ (3,44мл), 3795 НСНО водний (2,02мл) і Мавнзсм (1,78г) додають послідовно до розчину в Меон (75мл)
Ф, гідрохлориду етилового складного ефіру 5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-карбонової кислоти (5,2г) ко при кімнатній температурі і перемішують протягом З,5год. в атмосфері азоту. Суміш розбавляють СН 5Сі» і промивають 50956 водним К»СОз. Органічний шар сушать (К»СО»з) і фільтрують. Фільтрат концентрують при бо зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють сумішшю
СНеСЇІз-ацетон (1/1-1/2). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді оранжевої олії. Вихід: 2,68г, 57905).
ТН ЯМР (СОСІв) 5 д 1,37 (т, ЗН, 9-7,1ГгЦ), 2,50 (с, ЗН), 2,85 (т, 2Н, 9-5,5ГЦ), 3,69 (с, 2Н), 4,06 (т, 2Н, 9-5,5Гц), 4,36 (т, 2Н, 9-7,1Гу), 7,52 (с, 1Н).
Стадія 4: 7-метил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-карбальдегід: 65 1,01М розчин ОІВАГ в толуолі (13,бмл) додають до сухого розчину в СНьЬСіІ» (8бмл) етилового складного ефіру 7-метил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-карбонової кислоти (1,8г) в атмосфері азоту при -789С і перемішують протягом 2год. Суміш гасять 1М НС. Реакційну суміш фільтрують через прокладку целіту. Фільтрат промивають 50956 водним К».СОз і водний шар екстрагують СНоСі» три рази. Комбінований органічний шар сушать (К»СО»з) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій
Хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють сумішшю СНСІЗ-Меон (19/159/1). Вказану в заголовку сполуку 5 одержують у вигляді безбарвних кристалів. Вихід: 591мг, 42905).
ТН ЯМР (СОСІї) 5 д 2,51 (с, ЗН), 2,87 (т, 2Н, 9-5,5Гц), 3,70 (с, 2), 4,10 (т, 2Н, 9-5,5Гц), 7,53 (с, 1Н), 9,82 (д, 1Н, У-1,4ГЦ).
Стадія 5: 4-нітробензиловий складний ефір 70 (Б5К,6К5)-6-КК5)-ацетокси(7-метил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-іл)уметил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-аз абіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (суміш діастереоізомерів): 7-Метил-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-карбальдегід (1,19г) додають до розчину в сухому ацетонітрилі (9/мл) безводного МоВго (4,05г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Розчин в сухому
ТНЕ (97мл) 4-нітробензилового складного ефіру 75. (Б5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (3,32г) додають до суміші, охолоджують до -202С і додають ЕБМ (3,О0мл) однією порцією. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом 4,5год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,3бмл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 092С і перемішують протягом 17год. при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Мо5О)) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють сумішшю СНеСіз-ацетон (9/1-2/1). Вказану в заголовку сполуку одержують як суміш двох діастереоізомерів. Червона олія. Вихід: 1,13Гг. "ЯН яЯМР (СОСІВЗ) 5 д 1,20 (с, 0,81х3Н), 2,24 (с, 019Х3Н), 2,48 (с, ЗН), 2,80-2,84 (м, 2Н), 3,57-3,67 (м, с 29 2Н), 3,97-4,02 (м, 2Н), 5,27 (д, 1Н, 9У-13,6Гц), 5,42 (д, 019хХ1Н, 9У-13,6Гц), 5,45 (д, 081хІН, 9-13,6Гц), (9 6,07 (с, 0,19хХ1Н), 6,30 (с, 0,81х2Н), 6,79 (с, 0,19хХ1Н), 6,80 (с, 0О19хХ1Н), 7,02 (с, 0,81хХ1Н), 7,44 (с,
О,1ОХ1Н), 7,47 (с, 0,81Х1Н), 7,60 (д, 019Х2Н, У-8,2ГЦц), 7,62 (д, 0,81х2Н, 9У-8,6Гц), 8,22-8,26 (м, 2Н).
Стадія 6: натрієва сіль (5), (62)-6-(7-метил-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.Ф0Ігепт - -2-ен-2-карбонової кислоти: «ч- 4-Нітробензиловий складний ефір (БК, бк5)-6-(К5)-ацетокси(7-метил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-іл)уметил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіц -- икло|3.2.01-гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (1,117) розчиняють в ТНЕ (32мл) і ацетонітрилі (З32мл). Ге»!
Свіжоактивований 7п пил (4,46г) швидко додають з 0,5М фосфатним буфером (рН 6,5, 48мл). Реакційну
Зо посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2год. - при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують через прокладку целіту, охолоджують до 32С і додають 1М Маон, щоб довести рН до 7,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі при 3523. Концентрат піддають колонковій хроматографії на смолі Оіаіоп НР-21 « дю (20мл, Міївибрізйпі Казеї Со. Ца.) Після адсорбування колонку елююють Н 2О-Месм (1/0-95/5). Об'єднані фракції - концентрують у високому вакуумі при 359 і ліофілізують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді с жовтої аморфної твердої речовини. Вихід: 417мг, 6590: т.пл. 2002 (з розкладанням). ;» ТН ЯМР (050) 5 д 2,32 (с, ЗН), 2,79-2,81 (м, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 3,95 (т, 2Н, 4-5,6Гц), 6,39 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н).
Приклад З -І Одержання натрієвої солі (5К),(62)-7-оксо-6-І5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-ілметилен|-4-тіа-1-азабіцикло|3,2.О|гепт-2-ен-2- іш карбонової кислоти - 2-Кетопіперазин цу 2-Кетопіперазин може бути одержаний згідно з процедурами в (патенті США 56293221.
Стадія 1: 4-п-нітробензилоксикарбоніл-2-кетопіперазин "І 48,795 розчин п-нітробензилоксикарбонілхлориду в 1,4-діоксані (10,7мл) додають до розчину в дихлорметані (11Омл) 2-кетопіперазину (2,21г) і дізопропілетиламіну (4,бмл) при 02С і перемішують протягом О,5год. при 026.
До реакційної суміші додають воду (З0Омл) і екстрагують дихлорметаном (Зх1О0Омл). Органічний шар сушать (Ма5О,) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії о на силікагелі, елююють сумішшю СНОСІз-метанол (30:11) і Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини (7,1г, кількісний вихід). о ІН ЯМР (д, СОСІї) 5 3,42-3,45 (м, 2Н), 3,74 (т, 2Н, 9У-5,4Гц), 4,19 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 6,39 (уш.с, 1Н), 7,52 (д, 2Н, У-8,6Гц), 8,24 (д, 2Н, У-8,6ГЦ). бо Стадія 2: 5-метокси-4-п-нітробензилоксикарбоніл-1,2,3,6-тетрагідропіразин:
Тетрафторборат триметилоксонію (9795, З3,7г) додають до розчину в сухому дихлорметані (120мл) 4-п-нітробензилоксикарбоніл-2-кетопіперазину (6,7г) при кімнатній температурі і перемішують протягом 17 годин. Реакційну суміш обробляють насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і органічний шар відділяють. Водний шар екстрагують етилацетатом (З х1ООмл), потім об'єднаний органічний шар промивають бо насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать
(Мо5О,) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску і Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. Вихід; 5,7г, 80,690. "ЯН ЯМР (д, СОСІї) 5 3,48 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 3,97 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 7,52 (д, 2Н, у8,7Гц), 8,23 (д, 2Н, У-8,7Гц).
Стадія 3: 2-іміно-4-п-нітробензилоксикарбоніл-піперазин:
Суміш 5-метокси-4-п-нітробензилоксикарбоніл-1,2,3,б-тетрагідропіразину (5,7г) і хлориду амонію (1,6бг) в сухому етанолі (100мл) нагрівають до кипіння з поверненням флегми протягом 4 годин. Реакційну суміш потім концентрують при зниженому тиску. Дихлорметан (100мл) додають до залишку і екстрагують водою (Зх5Омл), 70 потім об'єднаний органічний шар промивають дихлорметаном. Водний шар нейтралізують 1095 водним розчином гідрокарбонату калію і потім екстрагують дихлорметаном (8х5Омл). Об'єднаний органічний шар сушать (Ма95О,) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску і вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 4,9г, 91,2905.
ТН ЯМР (д, СОСІ») 5 3,49 (уш.с, АН), 3,98 (уш.с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 7,52 (д, 2Н, У-8,6Гц), 8,23 (д, 2Н, У-8,6Гц).
Стадія 4: 00/0/7-п-нітробензилоксикарбоніл-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-карбальдегідї (9). |і 7-п-нітробензилоксикарбоніл-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-3-карбальдегід:
Суміш 2-бром-3-гідроксипропеналю (2,8г), моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (ЗЗмг) і 2-пропанолу (3,5мл) в циклогексані (28мл) піддають азеотропній перегонці, поки температура пари не підвищиться до 80260.
Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок розчиняють в сухому ацетонітрилі (ЗОмл). Розчин в сухому ацетонітрилі (З1Омл) 2-іміно-4-п-нітробензилоксикарбоніл-піперазину (4,7г) додають при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом Згод. і потім реакційний розчин видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють в етилацетаті (17Омл) і додають триетиламін (2,4мл), потім реакційну суміш нагрівають до температури кипіння з поверненням флегми протягом 1,5год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і потім додають воду (17Омл) до реакційної суміші і розділяють суміш. Водний шар с екстрагують дихлорметаном (2х100мл). Об'єднаний органічний шар сушать (М95О)) і фільтрують. Фільтрат (У концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі елююють сумішшю СНеСІз-метанол (50:1) і Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді коричневої твердої речовини (вихід: 2,9г, 51,695) і одержують його регіоїзомер (оранжеву аморфну тверду речовину, вихід: 0,8г, 14,9905). м "ЯН ЯМР (д, СОСІї) 5 3,99 (т, 2Н, 9-54ГуЦ), 4,14 (т, 2Н, 9У-5,4ГцЦ), 4,85 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 7,54 (д, 2Н, 9-8,6ГЦ), 7,57 (с, 1Н), 8,24 (д, 2Н, У-8,6Гц), 9,85 (с, 1Н). --
Регіоїзомер "Н ЯМР (д, СОСІз) 65 3,95 (т, 2Н, У-54Гц), 4,44 (т, 2Н, 9-5,4ГЦ), 4,87 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), я 7,54 (д, 2Н, У-8,7Гц), 7,78 (с, 1Н), 8,24 (д, 2Н, У-8,7Гц), 9,71 (с, 1Н).
Стадія 5: п-нітробензиловий складний ефір о 3З5 (5К)-6-(ацетокси(7-п-нітробензилоксикарбоніл-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-іл)уметил)-6-бром-7-оксо ча -4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти:
Розчин в сухому ацетонітрилі (25мл) 7-п-нітробензилоксикарбоніл-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-карбальдегіду (1,6г) додають до розчину
МаВго (2,27) в сухому ацетонітрилі (5бмл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі, потім суміш « 20 перемішують протягом 1Охв. Додають розчин в сухому ТНЕ (8Омл) 4-нітробензилового складного ефіру 8 с (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (1,8г), суміш охолоджують до ц -202С, потім додають триетиламін (1,бмл) однією порцією. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб "» виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом З год. при -20 оС і обробляють 4,4-диметиламінопіридином (58,3мг) і оцтовим ангідридом (0,89мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 09С і перемішують протягом 15год. при 02. До реакційної суміші додають 1095 водний розчин лимонної - кислоти (32О0мл) і водний шар екстрагують етилацетатом (Зх1бОмл). Органічний шар промивають водою, со насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі, сушать (Мо50,) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі елююють - сумішшю СНоСіо-ацетон (20:11) і Вказану в заголовку сполуку одержують як суміш двох діастереоізомерів -ло 20 (81:19, коричнева піниста аморфна тверда речовина. Вихід: 2,1г, 59,9965. "ЯН ЯМР (д, СОСІї) 5 2,01 (с, 243 Н), 2,24 (с, 0,57Н), 3,93-3,96 (м, 2Н), 4,02-4,05 (м, 2Н), 4,74-4,76 тм (м, 2Н), 5,28 (д, 1Н, 9-13,5ГЦ), 5,28 (с, 2Н), 545 (д, 1Н, 9У-13,5Гц), 6,07 (с, 019Н), 6,29 (с, 0,81Н), 6,31 (с, 0,81Н), 6,80 (с, 0,19), 6,83 (с, 0,19Н), 7,08 (с, 0,81), 7,43 (с, 019Н), 7,46 (с, 0,81Н), 7,54 (д, 2Н, -8,6Гу), 7,61 (д, 2Н, У-8,8Гцу), 8,24 (д, 4Н, У-8,3ГЦ).
Стадія 6: натрієва сіль
ГФ) (5К),(62)-7-оксо-6-(5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0)гепт-2-ен-2- т карбонової кислоти: п-Нітробензиловий складний ефір (5К)-6-(ацетокси(7-п-нітробензилоксикарбоніл-5,6,7 8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|Іпіразин-2-іл)уметилІ|-6-бром-7-оксо 60 -4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (2,0г) розчиняють в ТНЕ (бЗмл). Свіжоактивований 7п пил (7,9г) швидко додають з О,5моль/л фосфатним буфером (рН 6,5, бЗмл). Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакційний розчин фільтрують через прокладку целіту і прокладку промивають водою (15Омл) і н-бутанолом (15Омл). Водний шар відділяють і потім органічний шар екстрагують водою (2х5Омл). Об'єднаний бо органічний шар концентрують до біг і піддають колонковій хроматографії на смолі Оіаїоп НР-21 (8Омл,
Міївирівпі Казеі Со. Це.) Після адсорбування колонку елююють водою і потім 5906 водним розчином ацетонітрилу. Об'єднані фракції концентрують у високому вакуумі при 352 і ліофілізують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої речовини. Вихід: 172мг, 20,190: т.пл. 15090 (з розкладанням).
ТН ЯМР (д, 050) 5 3,02 (т, 2Н, 9-5,6Гц), 3,82 (с, 2Н), 3,89 (д, 2Н, 9У-5,6Гц), 6,38 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н); ІК (КВ).
Приклад 4
Одержання 170. (5К,62)-6-15-(4-метоксибетил)-4,5,6,7-тетрагідротієно|З,2-сІ-піридин-2-іл|Іметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої 3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: 5-трет-бутил-2-етил-6,7-дигідротієноЇЗ,2-с|Іпіридин-2,5(4Н)-дикарбоксилат:
Б-трет-бутил-2-етил-б,7-дигідротієноЇЗ,2-с|Іпіридин-2,5(4Н)-дикарбоксилат одержують згідно з процедурою, яка описана в загальних рисах у прикладі 1, (стадія 1), виходячи з трет-бутил-1-піперидинкарбоксилату (9,9Гг, 175 Б5Оммоль), РОСІ» (6,3г, 40ммоль) і ОМЕ (3,8г, 5о0ммоль). Проміжну хлорформіл-сполуку піддають взаємодії з етилмеркаптоацетатом (6,0г, ХОммоль) і ЕБМ. Продукт очищають колонковою хроматографією на 5іОо, елююючи сумішшю 3:1 гексангетилацетат. Вихід: 8,7г, 5695. Біла рідина. (М.Н) 312.
Стадія 2: трет-бутил-2-(гідроксиметил)-6,7-дигідротієно|3,2-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилат: трет-Бутил-2-(гідроксиметил)-6,7-дигідротієно|З,2-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилат одержують згідно з процедурою, охарактеризованою в загальних рисах у прикладі 1, (Стадія 2). Виходячи з 5-трет-бутил-2-етил-б,7-дигідротієно|З,2-с|Іпіридин-2,5(4Н)-дикарбоксилату (1,0г, З21ммоль) і ГАІН, (50Омг, надлишок), ізолюють 807мг (вихід 92905) спиртового похідного у вигляді білої рідини. (МАН) 270.
Стадія 3: трет-бутил-2-(форміл)-6,7-дигідротієно|3,2-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилат: трет-Бутил-2-(форміл)-6,7-дигідротієно|З3,2-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилат одержують згідно з процедурою, «М описаною в загальних рисах у прикладі 1, (стадія З). Виходячи Кк) о трет-бутил-2-(гідроксиметил)-6,7-дигідротієно|З,2-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилату (1,Ог, З,7ммоль) в метиленхлориді (10Омл) і активованого МпО» (5г, надлишок), ізолюють 800г (вихід 8195) альдегідного похідного у вигляді коричневої твердої речовини. (М.Н) 268.
Стадія 4: 2-(форміл)-6,7-дигідротієно|З,2-е|-5(4Н)-піридин: - 2-(форміл)-6,7-дигідротієно|З,2-с|-5(4Н)-піридин одержують, виходячи Кк) «- трет-бутил-2-(форміл)-6,7-дигідротієно|З,2-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилату (1,0г, З,7ммоль), розчиненого в СНьсСі» (20мл), МеОнН (9095 20мл) і Тн. НСЇ в діоксані (1Омл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі ж протягом 48Ггод. У кінці реакційну суміш концентрують до сухості і забирають на наступну стадію без очищення. Фу
Вихід: 75Омг (НОЇ сіль, кількісний вихід). МАН 168.
Стадія 5: 2-форміл-|5-(4-метоксибензил)-4,5,6,7-тетрагідротієно)(3,2-с|Іпіридин: -
До розчину, що перемішується, 2-(форміл)-6,7-дигідротієноЇЗ,2-с|-5(4Н)-піридину (1,4г, 5,2ммоль) в ЮОМЕ (20мл) додають при кімнатній температурі 4-метоксибензилхлорид (0,94г, 6б,2ммоль) і М,М-діїзопропілетиламін (1Омл, надлишок). Реакційну суміш перемішують протягом 24год. і гасять водою. Реакційну суміш екстрагують « хлороформом, добре промивають водою і сушать над безводним МазоО,). її фільтрують і концентрують.
Продукт очищають колонковою хроматографією на 5іОо, елююючи етилацетатом. Блідо-жовта олія. Вихід: ші с 47Омг, 3595. МАН 288. ч Стадія 6: я 4-нітробензил-6-(ацетилокси)|5-(4-метоксибензил)-4,5,6,7-тетрагідротієно|3,2-с|Іпіридин-2-ілметиліІ-6-бром-7-ок со-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.01-гепт-2-ен-2-карбоксилат: 2-Форміл-І5-(4-метоксибензил)-4,5,6,7-тетрагідротієної1ЇЗ,2-с|Іпіридин (574мг, 2, О0ммоль) і розчин в сухому - ТНЕ (20мл) 4-нітробензилового складного ефіру со (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (772мг, 2,Оммоль) додають послідовно до розчину в сухому ацетонітрилі (15мл) безводного МоВго:О(ЕОд»о (390мг, 1,56ммоль) в атмосфері -й аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -20 «С додають ЕБМ (2,Омл) однією порцією. -л 20 Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. при -202С; і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і "М перемішують протягом 15год. при 02. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Ма5зО)) і фільтрують через прокладку целіту. Прокладку промивають етилацетатом. Фільтрат 29 концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку (ФІ елююють сумішшю етилацетат:гексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереоізомерів забирають на наступну стадію. Блідо-жовта аморфна тверда речовина. Вихід: 55Омг, 40905. о МН 714 ії 716.
Стадія 7. бо (5К,62)-6-Щ15-(4-метоксибензил)-4,5,6,7-тетрагідротієноЇЗ,2-с|Іпіридин-2-іл)У)|метилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло
ІЗ.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонова кислота: 4-Нітробензил-6-(ацетилокси)|5-(4-метоксибензил)-4,5,6,7-етрагідротієно|3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметил/|-6-бром- 7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбоксилат (З0Омг, 0,42ммоль) розчиняють в ТНЕ (20Омл) і ацетонітрилі (1Омл). Свіжоактивований 7п пил (5,2г) швидко додають з О0,5М фосфатним буфером (рн 6,5, 28мл). бо Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 392 і додають 01М
Маон, щоб довести рН до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі при 3592С, одержуючи жовтий осад. Продукт очищають хроматографією з оберненою фазою на колонці зі смолою НР21. Спочатку колонку елююють деіонізованою водою (2л) і пізніше сумішшю 1095 САМ:вода. Фракції, що містять продукт, збирають і концентрують при зниженому тиску при кімнатній температурі. Жовту тверду речовину промивають ацетоном і фільтрують. Сушать. Вихід: 5Омг, 1895, У вигляді жовтих кристалів, т.пл. 12790. (М.--Н) 441. "Н ЯМР (ДМСО-й5) 5 д 2,7 (м, 2Н), 2,8 (уш.м, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 3,8 (с, 2Н), 6,6 (с, 1Н), 70 6,88 (дд, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 7,24 (дд, 2Н), 7,4 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н).
Приклад 5
Одержання натрієвої солі (5), (62)-6-(5,6)-дигідро-8Н-імідазо|2,1-с(1,тіазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен- 2-карбонової кислоти
Стадія 1: гідройодид 5-метилтіо-3,6-дигідро-2Н-(/1,тіазину
Гідройодид 5-метилтіо-3,б-дигідро-2Н-(/1,4)гіазину одержують способом, який описаний в загальних рисах в (патенті США 56293221.
Стадія 2: гідрохлорид З-імінотіоморфоліну
Гідройодид 5-метилтіо-3,б-дигідро-2Н-/1,4Зтгіазину (7,1г) розчиняють у 1095 водному розчині КСО» (15О0мл) і водний шар екстрагують СНоСіз (5х7Омл). Об'єднаний органічний шар сушать (Мо950,), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Хлорид амонію (1,7г) додають до одержаного залишку в сухому етанолі (128мл) і нагрівають до температури кипіння з поверненням флегми протягом год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. Реакційний розчин видаляють у вакуумі і одержують гідрохлорид імінотіоморфоліну у вигляді коричневої твердої речовини (4,3г, кількісний вихід). с 29 ТН ЯМР (д, ДМСО-йв) 5 3,15 (т, 2Н, 9-5,9ГЦ), 3,74 (т, 2Н, 9-5,9Гц), 3,83 (с, 2Н), 8,97 (уш.с, 1Н), 9,38 Ге) (уш.с, 1Н), 9,99 (уш.с, 1Н).
Стадія З: 5,6-дигідро-8Н-імідазо|2,1-с|/1,4)тіазин-2-карбальдегід і 5,6-дигідро-8Н-імідазо|2,1-с1/1,4)гтіазин-3-карбальдегід
Суміш 2-бром-3-гідроксипропеналю (7, 4,3г), моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (52мг) і 2-пропанолу - (5,3мл) в циклогексані (43мл) піддають азеотропній перегонці, поки температура пари не досягне 80 260. -
Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок розчиняють в сухому етанолі (28мл). Суміш - розчину в сухому етанолі (14Змл) гідрохлориду З-імінотіоморфоліну (4,3г) і 28956 розчину в метанолі метилату натрію (5,Омл) додають при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі Ф) протягом год. і потім реакційний розчин видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють в хлороформі (128мл) і м додають триетиламін (З3,бмл), потім реакційну суміш нагрівають до температури кипіння з поверненням флегми протягом 2,5год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і потім концентрують при зниженому тиску. Залишок розчиняють в дихлорметані (ЗООмл) і промивають 5095 водним розчином К»сСоО»з (2х100мл).
Органічний шар сушать (МозО),) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають « 20 колонковій хроматографії на силікагел, елююють сумішшю СНСіз-ацетон (10:11) їі одержують -о 5,6-дигідро-8Н-імідазої|2,1-с1(/1,4)тіазин-2-карбальдегід (коричнева тверда речовина, 445мМг, 10,395) |і с 5,6-дигідро-8Н-імідазо|2,1-с1(/1,4)тіазин-3-карбальдегід (коричнева тверда речовина, 872мг, 20,2905). :з» 5,6-Дигідро-8Н-імідазої|2,1-с|(1,)тіазин-2-карбальдегід: ІН яЯМР (д, СОСІз) 5 3,07 (т, 2Н, 9-5,7Гуц), 3,95 (с, 2Н), 4,33 (т, 2Н, 9У-5,7 ГЦ), 7,55 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н). 5,6-Дигідро-8Н-імідазої|2,1-с|(1,)тіазин-3-карбальдегід: ІН яЯМР (д, СОСІз) 5 3,05 (т, 2Н, 9-5,7Гуц), 3,98 (с, -і 2Н), 4,61 (т, 2Н, 2-5,7ГЦ), 7,73 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н). со Стадія А: (5К),(62)-6-(5,6-дигідро-8Н-імідазої|2,1-сІ(11,4)гіазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2 -й -карбонова кислота, натрієва сіль: ши 20 Розчин в сухому ацетонітрилі (2Омл) 5,6-дигідро-8Н-імідазо(|2,1-с1(11,гіазин-2-карбальдегіду (392мг) додають до розчину МоВго (1,1г) в сухому ацетонітрилі (2Омл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі, що потім суміш перемішують протягом 1Охв. Розчин в сухому ТНЕ (40Омл) 4-нітробензилового складного ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (1,07) додають і суміш охолоджують до -202С, потім додають триетиламін (0,8мл) однією порцією. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом З,Бгод. при -209С і обробляють о 4-диметиламінопіридином (ЗОмг) і оцтовим ангідридом (0,44мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02 і перемішують протягом 14год. при 02С. До реакційної суміші додають 1096 водний розчин лимонної о кислоти (240мл) і водний шар екстрагують етилацетатом (3х10О0мл). Об'єднаний органічний шар промивають водою, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі, сушать (МаоЗО,) і фільтрують. 60 Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок грубо очищають колонковою хроматографією на силікагелі, елююють сумішшю СНоСіо-ацетон (50:11) і сирий п-нітробензиловий складний ефір (5К)-6-(ацетокси(5,6-дигідро-8Н-імідазої|2,1-сІ(1,тіазин-2-іл)уметиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.01г епт-2-ен-2-карбонової кислоти одержують у вигляді твердої речовини.
Одержану вказану тверду речовину очищають колонковою хроматографією на 5іО», елююючи сумішшю 5090 бо етилацетат:гексан. Одержану блідо-жовту тверду речовину розчиняють в ТНЕ (17мл). Свіжоактивований 7п пил
(2,2г) швидко додають з О0,бБмоль/л фосфатним буфером (рН 6,5, 17мл). Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакційний розчин фільтрують через прокладку целіту їі прокладку промивають водою (4Омл) і н-бутанояом (ЗОмл). Водний шар відділяють і потім органічний шар екстрагують О,5моль/л фосфатним буфером (рН 6,5, 2х1Омл). Об'єднаний органічний шар концентрують до 23г, додають ТІмоль/л Маон, щоб довести рН до 7,25, і піддають колонковій хроматографії на смолі Оіаїп НР-21 (ЗОмл, Міїзирізпі Казеі Со. Ца.)). Після адсорбування колонку елююють водою і потім 1096 водним розчином ацетонітрилу. Об'єднані активні фракції концентрують у високому вакуумі при 356 ії ліофілізують, одержуючи натрієву сіль 70. (5К)((62)-6-(5,6-дигідро-8Н-імідазо|2,1-с|/1,4Чтіазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0Ігепт-2-ен-2 -карбонової кислоти у вигляді жовтої аморфної твердої речовини (168мг, 20,995). т.пл. 1352 (з розкладанням).
ІН ЯМР (д, 050) 5 3,00 (т, 2Н, 9-5,7Гц), 3,80 (АВ, 2Н, 9-16,7, 18,1Гц), 4,19 (т, 2Н, 9-5,7Гц), 6,44 (д, 1Н, 9У-0,8Гц), 6,89 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,29 (с, 13); МАН-З322.
Приклад 6
Одержання натрієвої солі (5), (62)-6-(6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-кар бонової кислоти
Стадія 1: 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-2-карбальдегід 2896 Метоксид натрію (5,26г) додають до розчину в ЕН (25Омл) гідрохлориду 4,5-дигідро-ЗН-пірол-2-іламіну (3,27г) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 5хв. при кімнатній температурі додають до суміші 2-бром-З-пропоксипропеналь (5,79г) при кімнатній температурі, потім реакційну суміш перемішують протягом год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш доводять до сухості у вакуумі. Залишок розчиняють в
СНО» (ЗООмл) і додають триетиламін (3,8мл). Суміш нагрівають до кипіння з поверненням флегми протягом З годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, промивають 50956 КеСОз, сушать над безводним.й ЄМ К»СО»з, фільтрують і випаровують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на о силікагелі, елююють сумішшю СНеОСЇІз-ацетон (2:71) і одержують 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-2-карбальдегід (4195, 1,51г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
ТН ЯМР (д, СОСІв) 5 2,62-2,7 (м, 2Н), 2,90-2,94 (м, 2Н), 4,07 (т, 2Н, 9-7,2Гц), 7,59 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н).
Стадія 2: в (5), (62)-6-(6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-кар «ч- бонова кислота, натрієва сіль 6,7-Дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-2-карбальдегід (1,3бг) додають до розчину в сухому ацетонітрилі -- (155мл) безводного МоВг»о (5,64г) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Розчин в сухому ТНЕ (155мл) Ф) 4-нітробензилового складного ефіру /(5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (3,86г) додають до суміші, охолоджують до -202С і додають ЕБМ (4,18мл) однією порцією. Реакційну - посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом Згод. при -209С і обробляють оцтовим ангідридом (1,89мл) і ОМАР (37Омг) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 09 і перемішують протягом 14,5год. при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 1М водним розчином « 20 лимонної кислоти, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар 7У3 с сушать (Ма5О),) і фільтрують. Фільтр промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску.
Залишок розчиняють в ТНЕ (16бмл) і ацетонітрилі (77мл). Свіжоактивований 7п пил (23,2г) швидко додають з :з» 0,5М фосфатним буфером (рН 6,5, 24Змл). Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло.
Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 32 і додають 1М Маон, щоб довести рН до 8. Фільтрат промивають етилацетатом і водний -І шар відділяють. Знов додають 1М Маон до водного шару, щоб довести рН до 8. Одержану суміш концентрують у високому вакуумі при 359. Концентрат піддають колонковій хроматографії на смолі Оіаїоп. НР-21 (2Омл, о Міївибівпі Казеії Со. Ц4.). Після адсорбування колонку елююють сумішшю Н 20-МесСМ (1/0-9/1), одержуючи - очищені активні фракції натрієвої солі пз (5), (62)-6-(6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-кар бонової кислоти. Об'єднані фракції концентрують у високому вакуумі при 3592 і ліофілізують, одержуючи "І вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої речовини (681мг, 2490, рН 7,8). т.пл. 19090 (з розкладанням). "ЯН ЯМР (д, 050): 5 2,48-2,56 (м, 2Н), 2,74-2,79 (м, 2Н), 3,94-3,99 (м, 2Н), 6,47 (д, 1Н, 9У-0,7Гц), 6,94 29 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н); (М.--Н) 291.
ГФ! Приклад 7
Одержання натрієвої солі о (5К)(62)-6-(5,6-дигідро-8Н-імідазо|2,1-с|/1,Цоксазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен- 2-карбонової кислоти бо Стадія 1: морфолін-3-он
Морфолін-3-он одержують способом за |патентом США 5349045).
Стадія 2: морфолін-3-тіон
Суміш морфолін-З-ону (4,7г) і реагенту І ажжеззоп (10,3г) в сухому ТНЕ (94мл) нагрівають до кипіння з поверненням флегми протягом 1,5год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і реакційний бо розчинник видаляють у вакуумі. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі і елююють сумішшю
СНСІз-метанол (50:11), одержуючи жовту тверду речовину. Перекристалізація сирого продукту з гексану-етилацетату дає вказане в заголовку (4,0г, 72,2905) у вигляді жовтого порошку.
Т"Н ЯМР (СОСІ») 5 3,45 (т, 2Н, У-5,1ГЦ), 3,91 (т, 2Н, 9-5,1Гц), 4,55 (с, 2Н).
Стадія 3: 5-метилтіо-3,6-дигідро-2Н-П1 Доксазин
Суміш морфолін-З-тіону (4,7г) і метилиодиду (1Змл) в сухому СНЬСІ» (140мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 15год. Реакційну суміш фільтрують і тверду речовину промивають СН Сі». Одержану тверду речовину розчиняють у 5095 водному розчині КСО» (150мл) і водний шар екстрагують СНоСІі» (Вх100мл).
Об'єднаний шар СНЬСІ» сушать (Ма5О)) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску і вказане в заголовку одержують у вигляді блідо-жовтої олії (3,6бг, 67,895).
Т"Н ЯМР (СОС) 5 2,32 (с, ЗН), 3,71-3,74 (м, 4Н), 4,14-4,15 (м, 2Н).
Стадія 4: гідрохлорид З-іміноморфоліну
Суміш 5-метилтіо-3,6-дигідро-2Н-П1,Я|оксазину (3,бг) і хлориду амонію (1,5г) в сухому етанолі (1Збмл) нагрівають до кипіння з поверненням флегми протягом год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. Реакційний розчинник видаляють у вакуумі і вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді 75 блідо-коричневої твердої речовини (3,6г, 97,7905). "ІН ЯМР (ДМСО-д) 3,34 (м, 2Н), 3,86 (т, 2Н, У-5,2ГЦ), 4,47 (с, 2Н).
Стадія 5: 5,6-дигідро-8Н-імідазо|2,1-с|/1,Цоксазин-2-карбальдегід (9) і 5,6-дигідро-8Н-імідазо|2,1-с|/1,Цоксазин-3-карбальдегід
Суміш 2-бром-3-гідроксипропеналю (4,1г), моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (52мг) і 2-пропанолу (5,2мл) в циклогексані (42мл) піддають азеотропній перегонці, поки температура пари не досягне 80 260.
Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок розчиняють в сухому етанолі (5Омл). Суміш розчину в сухому етанолі (200мл) гідрохлориду З-іміноморфоліну (3,4г) і 2895 розчину метилату натрію в метанолі (4,8г) додають при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2год. і потім реакційний розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють в хлороформі (125мл) і с 29 додають триетиламін (3,5мл), потім реакційну суміш нагрівають до температури кипіння з поверненням флегми Ге) протягом 2год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і потім концентрують при зниженому тиску. Залишок розчиняють в дихлорметані (ЗООмл) і промивають 5095 водним розчином КСО» (2х100мл).
Органічний шар сушать (МозО),) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі і елююють сумішшю СНСІз-ацетон (4:1), одержуючи вказане в заголовку - (блідо-оранжева тверда речовина, 1,4г, 36,3905) та інший регіоїзомер (блідо-оранжева тверда речовина, бООмМг, ж: 16,190). -
Бажаний продукт: ІН ЯМР (СОСІ») 5 4,08-4,15 (м, 4Н), 4,88 (с, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н).
Небажаний регіоізомер: ІН яЯМР (СОСІз) 6 4,06 (т, 2Н, 9-52Гцщ), 4,40 (т, 2Н, 9У-5,2Гц), 4,90 (с, 2Н), б» 7,15 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н). рч-
Стадія 6: (5К),(62)-6-(5,6-дигідро-8Н-імідазої|2,1-с111,Доксазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен- 2-карбонова кислота, натрієва сіль. «
Розчин в сухому ацетонітрилі (ббмл) 5,6-дигідро-ЗН-імідазо(|2,1-с111,Цоксазин-2-карбальдегіду (1,2г) додають до розчину МоВго (3,6г) в сухому ацетонітрилі (ббмл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі, - с потім суміш перемішують протягом 10хв. Розчин в сухому ТНЕ (132мл) ц п-нітробензил-(5К,65)-6-бромпенем-3-карбоксилату (3,4г) додають і суміш охолоджують до -202С, потім додають "» триетиламін (2,вмл) однією порцією. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом 4год. при -20 С і обробляють 4-диметиламінопіридином (10Омг) і оцтовим ангідридом (1,5мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 18год. при 020. - До реакційної суміші додають 1095 водний розчин лимонної кислоти (1л) і водний шар екстрагують етилацетатом о (Зх50Омл). Об'єднаний органічний шар промивають водою, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі, сушать (МазО,) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску і сирий - п-нітробензиловий складний ефір - 20 (БК)-6-(ацетокси(5,6-дигідро-8Н-імідазо|2,1-с|/1,оксазин-2-іл)метил)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло!|3.2.0) гепт-2-ен-2-карбонової кислоти одержують у вигляді коричневої аморфної твердої речовини. "м Свіжоактивований 7п пил (14г) швидко додають з 0,5моль/л фосфатним буфером (рН 6,5, 72мл) до розчину в
ТНЕ (72мл) п-нітробензилового складного ефіру (5К)-6-Ї ацетокси(5,6-дигідро-8Н-імідазо|2,1-с|/1,Цоксазин-2-іл)метил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-е го н-2-карбонової кислоти. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш
ГФ! енергійно перемішують протягом 2,5год. при кімнатній температурі. Реакційний розчин фільтрують через прокладку целіту і прокладку промивають водою (17Омл) і н-бутанолом (17Омл). Водний шар відділяють і потім о органічний шар екстрагують О,Бмоль/л фосфатним буфером (рН 6,5, 2х50мл). Об'єднаний органічний шар концентрують до 90г, додають Тїмоль/л Маон, щоб довести рН до 7,5, і піддають колонковій хроматографії на 60 смолі Оіаїоп НР-21 (120мл, Міїзирівпі Кавзеї Со. Ца.). Після адсорбування колонку елююють водою і потім 595 водним розчином ацетонітрилу. Об'єднані активні фракції концентрують у високому вакуумі при 359С і ліофілізують, одержуючи вказане в заголовку у вигляді жовтої аморфної твердої речовини (756мг, 29,1905). Т.пл. 13022 (з розкладанням). в "ЯН ЯМР (ДМСО-йв) 5 3,98-4,01 (м, 2Н), 4,04-4,07 (м, 2Н), 4,74 (АВ, 2Н, 9У-15,3, 22,9Гц), 6,40 (д, 1Н, 4-0,8Гц), 6,55 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н, У-0,6Гц), 7,54 (с, 1Н); ІВ (КВг) 3412, 1741, 1672, 1592, 1549см7; дак. (НО)
зЗб4нм.
Приклад 8
Одержання натрієвої солі (5КУ62)-6-(5,6-дигідро-4Н-піроло||,2-б|піразол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карбо нової кислоти
Стадія 1: етиловий складний ефір 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-в|піразол-2-карбонової кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержують таким же шляхом як КапдапаїНап і співробітники (Іпаїап У. Спет. 1991, ЗО В, 169-175). 70 Стадія 2: (5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-в|піразол-2-ілметанол
Меон (2,7Змл) додають до розчину в ТНЕ (180мл) ГІВН; (1,63г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі і потім до суспензії додають етиловий складний ефір 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-2-карбонової кислоти (8,11г) і перемішують протягом 2год. при 4020. Суміш гасять Тмоль/л НСЇІ при рН 1 і перемішують протягом год. при кімнатній температурі. Твердий К»СО»з додають 75 дО розчину, щоб довести рН до 8 і суміш екстрагують АСОЕЇ. Органічний шар сушать (Мо5О,) і фільтрують.
Фільтрат концентрують при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневих кристалів (4,87г, 78905). "ЯН ЯМР (СОСІВ) 5 2,44 (т, ІН, 9-5,8ГЦ), 2,54-2,62 (м, 2Н), 2,87 (т, 2Н, 9-7,4Гц), 4,10 (т, 2Н, 9У-7,2Гу), 4,63 (д, 2Н, У-5,8ГЦ), 5,96 (с, 1Н).
Стадія 3: 5,6-дигідро-4Н-піролої 1,2-Б|Іпіразол-2-карбальдегід
Мпо» (активований) (24,4) додають до розчину в СНО (35Омл) (5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-в|піразол-2-іл)уметанолу (4,87г) і кип'ятять з поверненням флегми протягом год. в атмосфері азоту. Реакційну суміш фільтрують через прокладку целіту. Об'єм фільтрату зменшують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють сумішшю СУ н-тексан-АСОЕЦ(1/1-1/2). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої олії (4,35г, 91905). (5)
Т"Н ЯМР (СОСІ»В) 5 2,63-2,71 (м, 2Н), 2,95 (т, 2Н, 9У-7,4Гц), 4,22 (т, 2Н, 9-7 4АГц), 6,52 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н).
Стадія А: (5), (62)-6-(5,6-дипдро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбо нова кислота, натрієва сіль ї- 5,6-Дигідро-4Н-піроло|1,2-р|піразол-2-карбальдегід (1,3бг додають до розчину в сухому ацетонітрилі (п (148мл) безводного МоВго (5,52г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Розчин в сухому ТНЕ (148мл) 4-нітробензилового складного ефіру /(5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло(/3.2.0О)гепт-2-ен-2-карбонової (87 кислота (вміст 9790) (3,97г) додають до суміші, охолоджують до -202С і додають ЕБМ (4,18мл) однією порцією. Ф
Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом 4год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,89мл) і ОМАР (12Змг) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають - до 02С і перемішують протягом 14год. при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 5956 водним розчином лимонної кислоти, насиченим розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим розчином солі.
Органічний шар сушать (Мо95О,) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. «
Залишок розчиняють в ТНЕ (10бмл) і ацетонітрилі (49мл). Свіжоактивований 7п пил (22,5г) швидко додають з 7 70 0,5М фосфатним буфером (рН 6,5, 155мл). Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. с Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 1,5год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують з через прокладку целіту. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар охолоджують до 39С і додають ТМ МаонН, щоб довести рН до 8,0. Суміш концентрують у високому вакуумі при 3596.
Конценграт піддають колонковій хроматографії на смолі Оіаїоп НР-21 (7Умл, Міївибрізпі Казеї Со. Це.) Після й ' й - - адсорбування колонку елююють сумішшю Н 20-Месм (1/0-9/1). Об'єднані фракції концентрують у високому вакуумі при 352С і ліофілізують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої іс), речовини (848мг, 29965, рН 7,1). Т.пл. 19022 (з розкладанням). - Т"Н ЯМР (0-0) 5 2,49 (м, 2Н), 2,78 (т, 2Н, 9-7 4Гц), 4,02 (т, 2Н, 9-7 4Гц), 6,01 (с, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 6,90 (с, 2Н).
Приклад 9 - Одержання натрієвої солі "І (5К),(62)-7-оксо-6-(4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3,2.0)гепт-2-ен-2 -карбонової кислоти
Стадія 1: тетрагідропіридиної|1,2-с|1,2,3)оксадіазолон
Концентровану НСІ (1,9бмл) і Мамо» (2,2г) додають до розчину в.НьО (21мл) і -піпеколінової кислоти (3,04г) в атмосфері азоту при 02С і перемішують протягом год. Розчин екстрагують СНоСі» і органічний шар
ІФ) промивають насиченим розчином солі. Суміш сушать над Ма»ЗзО) і концентрують при зниженому тиску, ко одержуючи сиру (2К5)-1-нітрозопіперидин-2-карбонову кислоту у вигляді блідо-жовтих кристалів.
Трифтороцтовий ангідрид (1,93г) додають до розчину в ТНЕ (92мл) сирий 60 (2к5)-1-нітрозопіперидин-2-карбонової кислоти в атмосфері азоту при 02С і перемішують протягом 5год. при 02 і протягом 2год. при кімнатній температурі. Розчин концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють сумішшю н-гексан-АсОЕт (1/1-0/1). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді безбарвних кристалів (1,10г, 33905).
Т"Н ЯМР (СОСІ») 5 1,93-1,99 (м, 2Н), 2,08-2,15 (м, 2Н), 2,65 (т, 2Н, У-6,5Гц), 4,26 (т, 2Н, У-6,1Гц). бо Стадія 2: етиловий складний ефір 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіридин-2-карбонової кислоти
Етилпропіолат (804мг) додають до розчину в о-ксилолі (15мл) тетрагідропіридино!|1,2-с|(/1,2,3|оксадіазолону
(1,04г) в атмосфері азоту і кип'ятять з поверненням флегми протягом 16бгод. Розчин концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі потім колонку елююють сумішшю н-гексан-АсОЕї (2/1-1/1). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої олії (871мг, 6590) і егиловий складний ефір 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонової кислоти одержують у вигляді жовтої олії (345мг, 2696).
ТН яЯМР (СОСІв) 5 1,39 (т, ЗН, 9-7,1Гц), 1,84-1,91 (м, 2Н), 2,02-2,09 (м, 2Н), 2,82 (т, 2Н, 9У-6,4Гу), 4,22 (т, 2Н, 9-6,2Гу), 4,39 (кв, 2Н, У-7,1Гц), 6,53 (с, 1Н).
Стадія 3: (4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-2-іл)уметанол
Меон (0,29мл) додають до розчину в ТНЕ (19мл) ГіІВН, (вміст 9095) (174мг) в атмосфері азоту при кімнатній температурі, потім до суспензії додають етиловий складний ефір 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіридин-2-карбонової кислоти (862мг) і перемішують протягом год. при кімнатній температурі і 1,5год. при 402С. Суміш гасять моль/л НОСІ при рН 1 і перемішують протягом год. при кімнатній температурі. Твердий К»СО»з додають до розчину, щоб довести рН до 8, і суміш екстрагують АсСОБЕЇї. 75 Органічний шар сушать (Мо95О),) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтої олії (691мг, 95905). "ЯН яЯМР (СОСІВЗ) 5 1,80-1,87 (м, 2Н), 1,98-2,05 (м, 2Н), 2,77 (т, 2Н, У-6,4Гц), 2,81-2,84 (уш., 1Н), 4,09 (т, 2Н, 9У-6,1Гц), 4,62 (д, 2Н, У-5,3ГцЦ), 5,96 (с, 1Н).
Стадія 4: 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіридин-2-карбальдегід
Мпо» (активований) (3,36г) додають до розчину в СНО (44мл) (4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіридин-2-іл)уметанолу (67Змг) і кип'ятять з поверненням флегми протягом 1год. в атмосфері азоту. Реакційну суміш фільтрують через прокладку целіту. Об'єм фільтрату зменшують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють сумішшю н-гексан-АсоОЕї (2/1-1/2). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді блідо-жовтої олії (51Омг, 7790). с 29 "Н ЯМР (СОСІ») 5 1,90 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 2,84 (т, 2Н, 9-6,4Гц), 4,23 (т, 2Н, 9-6,2ГЦ), 6,52 (с, 1Н), 9,92 (с, 1Н). Го)
Стадія 5: (5К),(62)-7-оксо-6-(4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0Ігепт-2-ен-2 -карбонова кислота, натрієва сіль 4,5,6,7-Тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіридин-2-карбальдегід (483мг) додають до розчину в сухому ацетонітрилі - (48мл) безводного МоВго (1,81г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Розчин в сухому ТНЕ (48мл) -- 4-нітробензилового складного ефіру /(5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (вміст 97905) (1,28г) додають до суміші, охолоджують до -202С і додають ЕБМ (1,35мл) однією порцією. -
Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. (о) при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (0,61мл) і ОМАР (40Омг) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають м до 02С і перемішують протягом 1бгод. при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 5956 водним розчином лимонної кислоти, насиченим розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим розчином солі.
Органічний шар сушать (Мо95О,) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску.
Залишок розчиняють в ТНЕ (З5мл) і ацетонітрилі (1бмл). Свіжоактивований 7п пил (7,43г) швидко додають з « 20 0,5М фосфатним буфером (рН 6,5, 51мл). Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. з с Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 1,5год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують через прокладку целіту. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар охолоджують :з» до 32С і додають 1М МаонН, щоб довести рН до 8,0. Суміш концентрують у високому вакуумі при 35260.
Концентрат піддають колонковій хроматографії на смолі Оіаїоп НР-21 (105мл, Міївирізнпі Казеї Со. Ца.). Після адсорбування колонку елююють сумішшю Н.О-Месм (1/0-85/15). Об'єднані фракції концентрують у високому -І вакуумі при 352С і ліофілізують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої речовини (427мг, 4195, рН 7,7). Т.пл. 19092 (з розкладанням).
Ф "ЯН яЯМР (050) 5 1,67-1,71 (м, 2Н), 1,85-1,89 (м, 2Н), 2,64 (т, 2Н, У-6,3ГЦ), 3,97 (т, 2Н, 9У-6,1Гц), 5,97 -й (с, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н). -л 20 Приклад 10
Одержання натрієвої солі "м (5), (62)-6-(7-метил-6б-оксо-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2 «ОІгепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: 5-метокси-1-метил-3,б-дигідро-1Н-піразин-2-он
Вказану в заголовку сполуку одержують таким же шляхом як 5.Каїіарра і В.б.Адмапі |Теігапеадгоп. 1973, 29, о 1299-1302).
Стадія 2: 5-аміно-1-метил-3,6б-дигідро-1Н-піразин-2-он ко Суміш 5-метокси-1-метил-3,б-дигідро-1Н-піразин-2-ону (2,3г) і хлориду амонію (93бмг) в сухому етанолі (З2мл) перемішують при кімнатній температурі протягом год. і потім кип'ятять з поверненням флегми протягом 60 2год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і випаровують при зниженому тиску. Залишок розтирають з хлороформом при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Осад відфільтровують і сушать у вакуумі.
Гідрохлорид 5-аміно-1-метил-3,б-дигідро-1Н-піразин-2-ону одержують у вигляді блідо-коричневого порошку (1,7г, 6ббоб).
Розчин гідрохлориду 5-аміно-1-метил-3,6-дигідро-ТН-піразин-2-ону (662мг) в метанолі (1Омл) доповнюють 65 1095 водним розчином гідрокарбонату калію при 092 і потім перемішують протягом 4Охв. при 02С. Суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок розтирають з хлороформом (18мл) і метанолом (2мл) при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Осад відфільтровують і сушать у вакуумі. Сполуку одержують у вигляді блідо-коричневого порошку (515мг, кількісний вихід).
ТН ЯМР (ДМСО-д) 5 2,88 (с, ЗН), 3,94 (с, 2Н), 4,42 (с, 2Н).
Стадія З: 7-метил-6-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбальдегід і 7-метил-6-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразин-3-карбальдегід
Розчин 2-бром-3-ізопропоксипропеналю (1,3г) в сухому ацетонітрилі (бОмл) додають до розчину 5-аміно-1-метил-3,б-дигідро-1Н-піразин-2-ону (782мг) в сухому ацетонітрилі (бОмл) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20год., додають триетиламін (0,95мл) і потім 70 кип'ятять з поверненням флегми протягом 2год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і потім випаровують при зниженому тиску. Залишок розчиняють в хлороформі (1Омл) і промивають 5095 водним розчином К»СОз (1Омл). Водний шар екстрагують хлороформом. Органічний шар сушать (Мо5оО)) і фільтрують. Фільтрат випаровують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі і елююють сумішшю СНСІЗ-Меон (955), одержуючи вказану в заголовку сполуку 75 7-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-карбальдегід у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (541мг, 49,195) і його регіоїзомер 7-метил-б-оксо-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-3-карбальдегід. у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (128мг, 11,695). 7-Метил-6-оксо-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-карбальдегід: "Н яЯМР (СОСІ5) 5 3,17 (с, ЗН), 4,68 (с, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н). 7-Метил-6-оксо-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіразин-3-карбальдегід: "Н яЯМР (СОСІв) 5 3,16 (с, ЗН), 4,70 (с, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 7,82 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н).
Стадія А: (5К,бк5)-6-(ацетокси(7-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-іл)уметиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1- азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонова кислота, 4-нітробензиловий складний ефір с 7-Метил-6-оксо-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-карбальдегід (319мг) додають до розчину в сухому (3 ацетонітрилі (32мл) безводного МоВго (78бмг) в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Розчин в сухому
ТНЕ (З2мл) 4-нітро-бензилового складного ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти (687мг) додають до суміші, охолоджують до -202С і додають триетиламін (0,бОмл) однією порцією. Реакційну посудину покривають фольгою, - щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом Згод. при -20 9Сб і обробляють «- 4-диметиламінопіридином (44мг) і оцтовим ангідридом (0,3Б5мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02 і перемішують протягом 20год. при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і Н 20. Після відділення -- органічного шару водний шар екстрагують етилацетатом. Органічні шари об'єднують і промивають 596 водним ФО» з розчином лимонної кислоти і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Мо50,) і фільтрують. Фільтрат М концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім елююють хлороформом. Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді суміші діастереоізомерів (жовтої аморфної твердої речовини; 41Омг, 38905). "ЯН яЯМР (СОСІВЗ) 5 2,03 (с, 0,7х3Н), 2,09 (с, 0,3х3Н), 3,15 (с, ЗН), 4,59-4,62 (м, 2Н), 4,66 (с, 0,3хХ2Н), « 420 8,67 (с, 0,7х2Н), 5,28 (д, 1Н, 9У-13,5Гу), 543 (д, 0,З3Х1Н, 9У-13,5Гц), 545 (д, 0,7х1Н, 9У-13,5Гц), 6,07 (с, У с О,3х1Н), 6,28 (с, 0,7х1Н), 6,32 (с, 0,7х1Н), 6,83 (с, 0,3х1Н), 6,86 (с, 0,3Х1Н), 7,10 (с, 0,7хХ1Н), 7,44 (с, . 0О,ЗХ1Н), 7,47 (с, 0,7х1Н), 7,60 (д, 0,7х2Н, 9У-8,6Гц), 7,61 (д, 0,3х2Н, У-8,6Гцу), 8,24 (д, 2Н, 2-8,6Гц). ит Стадія 5: натрієва сіль (5), (62)-6-(7-метил-6б-оксо-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2 дІгепт-2-ен-2-карбонової кислоти і натрієва сіль -і (5К)(6Е)-6-(7-метил-6б-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіразин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2 «ОІгепт-2-ен-2-карбонової кислоти іс, 4-Нітробензиловий складний ефір - (5К,бк5)-6-(ацетокси(7-метил/|-6б-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіразин-2-ілуметиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1 5о -азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (481мг) розчиняють в ТНЕ (6б,7мл) і ацетонітрилі (З,Тмл). - Свіжоактивований 7п пил (1,92г) і О0,5М фосфатний буфер (рН 6,5, 9,9мл) додають до суміші. Реакційну посудину "І покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакційний розчин змішують з етилацетатом і фільтрують через прокладку целіту.
Прокладку промивають водою і водний шар відділяють. Водний шар охолоджують до 32С і додають 1М Ммаон, щоб довести рН до 8,0. Суміш концентрують у високому вакуумі при З352С і ліофілізують. Залишок відділяють препаративною ВЕРХ (Іпегізі О005-2, (| Зсіепсе Іпс. 10х250мм, 0,05моль/л фосфатний буфер (рн о 7,1);СнНЗСНн-о93:7, 4 Омл/хв.). Відділені фракції натрієвої солі іме) (5), (62)-6-(7-метил-6б-оксо-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2 «ОІгепт-2-ен-2-карбонової кислоти і натрієвої солі 60 (5К)БЕ)-6-(7-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2 «бІгепт-2-ен-2-карбонової кислоти охолоджують до 32С і додають 1М Маон, щоб довести рН до 8,0, відповідно.
Кожний розчин концентрують у високому вакуумі при 359С. Кожний концентрат піддають колонковій хроматографії на смолі Оіаїоп НР-21 (бОмл, Міїзирізпі Казеії Со. Ца.). Після адсорбування колонку елююють водою і потім сумішшю 595 ацетонітрил-вода. Об'єднані фракції концентрують у високому вакуумі при 359 і бо ліофілізують, одержуючи вказану в заголовку сполуку - натрієву сіль (5К),(62)-6-(7-метил-б-оксо-5,6,7,8-тетрагідроімідазої
1,2-а|піразин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти у вигляді жовтої аморфної твердої речовини (125мг, 44495, т.пл. 115-11727 (з розкладанням)) і сполуку - натрієву сіль (5К)(6Е)-6-(7-метил-6б-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіразин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2 «б)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти у вигляді жовтої аморфної твердої речовини (19мг, 6,790) відповідно.
Сполука (5), (62)-6-(7-метил-6б-оксо-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2 «бІгепт-2-ен-2-карбонова кислота, натрієва сіль "Н яЯМР (5, 020) 2,99 (с, ЗН), 4,54 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н).
Сполука (5К)(6Е)-6-(7-метил-6б-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіразин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2 «бІгепт-2-ен-2-карбонова кислота, натрієва сіль ІН ЯМР (5, 020) 2,94 (с, ЗН), 4,45 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н).
Приклад 11
Одержання натрієвої солі (5КХ(62)-6-(6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-сІ(1,)тіазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О1гепт-2-ен-2 -карбонової кислоти
Стадія 1: (ЗК)-тіоморфолін-3-карбонова кислота
Вказану в заголовку сполуку одержують таким же шляхом, як Зпігаїма і співробітники (|Віовсі. ВіоФїесппої. Віоснет. 1998, 62, 2382-2387).
Стадія 2: 3З-оксо-За,4,6,7-тетрагідро-ЗН-2-окса-5-тіа-1-аза-7а-азоніоінденід
Мамо» (3,14г) додають до розчину в Тмоль/л НОСІ (33,7мл) (ЗК)-тіоморфолін-3-карбонової кислоти (4,96г) в атмосфері азоту при 02С і перемішують протягом 0,5год. Розчин екстрагують СНО» (5 разів) і органічний шар промивають насиченим розчином солі. Суміш сушать над Мо950, і концентрують при зниженому тиску, с 29 одержуючи сиру (3К)-4-нітрозотіоморфолін-3-карбонову кислоту у вигляді блідо-жовтих кристалів. ге)
Трифтороцтовий ангідрид (7,07г) додають до розчину в ТНЕ (169мл) сирий (3К)-4-нітрозотіоморфолін-3-карбонової кислоти в атмосфері азоту при 02 і перемішують протягом Згод. при 02 і протягом 17год. при кімнатній температурі. Розчин концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють сумішшю н-гексан-АСсОЕї (1/1-0/1). Вказану в - заголовку сполуку одержують у вигляді блідо-коричневих кристалів (3,41г, 64905). --
Т"Н ЯМР (СОСІ») 5 3,15 (т, 2Н, У-5,5ГЦ), 3,71 (с, 2Н), 4,54 (т, 2Н, У-5,5ГЦ). -
Стадія З: етиловий складний ефір 6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-сІ(1,тіазин-2-карбонової кислоти
Етилпропіолат (2,33Гг) додають до розчину в о-ксилолі (лУ2дмл) ФІ
З-оксо-За,4,6,7-тетрагідро-ЗН-2-окса-5-тіа-1-аза-7а-азоніоінденіду (3,41г) в атмосфері азоту і кип'ятять з чн поверненням флегми протягом 15год. Розчин концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють сумішшю н-гексан-АСсОЕї (2/1-1/1). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої олії (3,13г, 68905) та інший небажаний регіоїзомер етиловий складний ефір 6,7-дигідро-4Н-піразоло|5,1-с|(/1,)гіазин-3-карбонової кислоти одержують у вигляді жовтої олії (556мг, 12905). «
ТН ЯМР (СОСІв) 5 1,31 (т, ЗН, 9У-7,1Гц), 3,04 (т, 2Н, 9-5,7Гц), 3,81 (с, 2Н), 4,32 (кв, 2Н, 9У-7,1Гц), З с 4,40 (т, 2Н, 9-5,7Гу), 6,54 (с, 1Н). й Стадія 4: (6,7-дигідро-4Н-піразолої5,1-с|1,тіазин-2-іл)уметанол "» ІІВН,А (вміст 90965) (53бмг) і МеонН (0,9мл) додають до розчину в ТНЕ (59Умл) етилового складного ефіру 6,7-дигідро-4Н-піразолої5,1-сІ(1,)гіазин-2-карбонової кислоти (3,13г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі і перемішують протягом Згод. при 4020. Суміш гасять Тмоль/л НСІ при рН 1 і перемішують протягом -І 1год. при кімнатній температурі. Твердий КСО» додають до розчину, щоб довести рН до 8, і суміш екстрагують со АсОКї. Органічний шар сушать (КСО) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтої олії (2,51г, кількісний вихід). -й ТН ЯМР (СОСІї) 5 2,58 (уш., 1Н), 3,07 (т, 2Н, 9-5,7Гц), 3,84 (с, 2Н), 4,33 (т, 2Н, 9-5,7ГЦ), 4,63 (д, -о 20 2Н,.-3,9Гц), 6,05 (с, 1Н).
Стадія 5: 6,7-дигідро-4Н-піразоло|5,1-с|/1,4)тіазин-2-карбальдегід "м Мпо» (активований) (11,46г) додають до розчину в СНО (1З35мл) (6,7-дигідро-4Н-піразоло|5,1-с|(/1,)тіазин-2-ілуметанолу (2,31г) і кип'ятять з поверненням флегми протягом 1год. в атмосфері азоту. Реакційну суміш фільтрують через прокладку целіту. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють сумішшю
Ге! н-гексан-АсОЕї (1/1). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді блідо-жовтих кристалів (1,78г, 78905).
Т"Н ЯМР (СОСІ») 5 3,15 (т, 2Н, У-5,8ГЦ), 3,90 (с, 2Н), 4,48 (т, 2Н, У-5,8ГЦ), 6,58 (с, 1Н), 9,92 (с, 1Н). ді Стадія 6: натрієва сіль (5КХ(62)-6-(6,7-дигідро-4Н-піразоло|5,1-с|(1,4)тіазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0Ігепт-2-ен-2 бо -карбонової кислоти 6,7-Дигідро-4Н-піразоло|5,1-с|(/1,4Зтіазин-2-карбальдегід (841мг) додають до розчину в сухому ацетонітрилі (ЗОмл) безводного МоВго (1,88г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Розчин в сухому ТНЕ (ЗО9мл) 4-нітробензилового складного ефіру /(5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (вміст 99,70) (1,93г) додають до суміші, охолоджують до -202С і додають ЕБМ (2,79мл) однією порцією. бо Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом Згод.
при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (0,94мл) і ОМАР (6б1мг) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 17год. при 020.
Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Мо5зО)) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску.
Залишок розчиняють в ТНЕ (8Змл) і ацетонітрилі (ЗОмл). Свіжоактивований 7п пил (7,72г) швидко додають з 0,5М фосфатним буфером (рН 6,5, 122мл). Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло.
Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 1,5год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують 70 через прокладку целіту. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар охолоджують до 3аС і додають ТМ МаонН, щоб довести рН до 8,0. Суміш концентрують у високому вакуумі при 3526.
Концентрат піддають колонковій хроматографії на смолі Оіаїоп НР-21 (15О0мл, Міївирізнпі Казеї Со. Ца.). Після адсорбування колонку елююють сумішшю Н.О-Месм (1/0-85/15). Об'єднані фракції концентрують у високому вакуумі при 352 і ліофілізують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої 75 речовини (371мг, 2295, рН 8,0). Т.пл. 19022 (з розкладанням).
ТН ЯМР (050) 5 3,03 (т, 2Н, 9-5,7ГЦ), 3,75 (с, 2Н), 4,22 (т, 2Н, 9-5,7Гц), 6,07 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н).
Приклад 12
Одержання натрієвої солі (5К(62)-7-оксо-6-(4Н-5-тіа-1,б6а-діазепентален-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: З-оксо-За,4-дигідро-ЗН,бН-2-окса-5-тіа-1-аза-ба-азоніо-За-пенталенід
Концентровану НОСІ (15мл) і Мамо» (16,б6г) додають до розчину в НьО (16ббмл) І-тіопроліну (24,3г) в атмосфері азоту при 02С і перемішують протягом 2год. Розчин екстрагують СНоСі», органічний шар сушать над с 29 МаЗО, і концентрують при зниженому тиску, одержуючи сире М-нітрозо-похідне у вигляді жовтої твердої Ге) речовини.
Трифтороцтовий ангідрид (5,Омл) додають до розчину в ТНЕ (З5Омл) сирого М-нітрозотіопроліну в атмосфері азоту при 02С і перемішують протягом бгод. при 09С. Розчин концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють сумішшю н-гексан-АсОЕЇї (1:1). Вказану - в заголовку сполуку одержують у вигляді блідо-коричневої твердої речовини (4,Ог, 15,1905). --
ТН ЯМР (СОСІ») 5 4,04 (т, 2Н, 9-1,7Гц), 5,40 (т, 2Н, 9-1,7Гц). «-
Стадія 2: етиловий складний ефір 4Н-5-тіа-1,ба-діазапентален-2-карбонової кислоти
Етилпропіолат (З,Тмл) додають до розчину в о-ксилолі (130мл) ФІ
З-оксо-За,4-дигідро-ЗН,бН-2-окса-5-тіа-1-аза-ба-азоніо-За-пенталеніду (4,0г) в атмосфері азоту і кип'ятять з їм поверненням флегми протягом 19год. Розчин охолоджують до кімнатної температури і концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють сумішшю н-гексан-АсоОкї (4:1). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини (2,7г, 49,390) і етиловий складний ефір 4Н-5-тіа-1,ба-діазапентален-3-карбонової кислоти одержують у вигляді блідо-жовтих « 20 кристалів (1,2г, 21,790). 2 с ТН яЯМР (СОСІї) 5 1,40 (т, ЗН, 9-7,1Ггцщ), 4,11 (д, 2Н, 9У-2,1Ггц), 4,40 (кв, 2Н, 9-7,1Гц), 5,24 (т, 2Н, й -1,6Гу), 6,61 (с, 1Н). и"? Стадія 3: (4Н-5-тіа-1,ба-діазапентален-2-іл)уметанол
ІІВНА (вміст 9095) (459мг) додають до розчину в простому ефірі (12бмл) етилового складного ефіру 4Н-5-тіа-1,6ба-діазапентален-2-карбонової кислоти (2,57) і Меон (0,77мл) в атмосфері азоту при кімнатній -І температурі, потім кип'ятять з поверненням флегми протягом 1,5год. Суміш гасять Імоль/л НОСІ (25мл) і перемішують протягом год. при кімнатній температурі. іш Суміш нейтралізують насиченим розчином гідрокарбонату натрію і розділяють. Водний шар екстрагують - дихлорметаном (10х25мл). Органічний шар сушать (МаЗО),) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому шу бо тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють АсОЕїЇ. Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (1,7г, 87,9905). що ТН ЯМР (СОСІ») 5 2,95 (т, 1Н, У-5,6Гц), 4,07 (с, 2Н), 4,62 (д, 2Н, 9-5,1Гц), 5,13 (т, 1Н, 9У-1,6Гц), 6,04 (с, 1Н).
Стадія 4: 4Н-5-тіа-1,ба-діазапентален-2-карбальдегід
Розчин в сухому дихлорметані (8мл) диметилсульфоксиду (2,2мл) додають краплями до розчину в сухому 2о дихлорметані (11Омл) оксалілхлориду (2,Омл) при -782С. Реакційну суміш перемішують протягом 15хв. при тій же
Ф! температурі. Розчин в сухому дихлорметані (4Омл) (4Н-5-тіа-1,ба-діазапентален-2-іл)уметанолу (1,7г) додають краплями до реакційної суміші при -782С і перемішування продовжують протягом додаткових 15хв. Реакційній о суміші дозволяють нагрітись до -4592С і перемішують протягом год. Триетиламін (11,3мл) додають краплями і реакційній суміші дозволяють нагрітись до 02С. Через 20хв. додають насичений розчин хлориду амонію (5Омл) і 60 воду (10О0мл) і проводять розділення. Водний шар екстрагують АсОЕїЇ (3 х15О0мл). Об'єднані органічні шари промивають водою (200мл) і насиченим розчином солі (200мл), сушать (Мо95О)) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють сумішшю гексан - АСОЕЇ (1:11). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої в речовини (1,7г, кількісний вихід). "ІН ЯМР (СОСІ») 5 4,13 (с, 2Н), 5,26 (д, 2Н, У-1,4Гц), 6,59 (с, 1Н), 9,90 (с, 1Н).
Стадія 5: (5КХ(62)-7-оксо-6-(4Н-5-тіа-1,ба-діазапентален-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонова кислота, натрієва сіль
Розчин в сухому ацетонітрилі (92мл) 4Н-5-тіа-1,ба-діазапентален-2-карбальдегіду (1,7г) додають до розчину в сухому ацетонітрилі (92мл) МоВго (5,0г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі, потім суміш перемішують протягом 1Охв. Розчин в сухому ТНЕ (184мл)п-нітробензил-5К,65)-6-бромпенем-3-карбоксилату (4,3г) додають і суміш охолоджують до -202С, потім додають триетиламін (7,4мл) однією порцією. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом Згод. при -209С і 70 обробляють 4-диметиламінопіридином (1З8мг) і оцтовим ангідридом (2,1мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15год. при 02С. Водний розчин Тмоль/л лимонної кислоти (100Омл) додають до реакційної суміші і водний шар екстрагують етилацетатом (Зх40Омл). Об'єднані органічні шари промивають водою, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі, сушать (Ма5О)) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску і сирий п-нітробензиловий складний ефір 75. (5К)-6-(ацетокси(4Н-5-тіа-1,ба-діазапентален-2-іл)уметил|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О)гепт-2-ен-2-ка рбонової кислоти одержують у вигляді коричневої аморфної твердої речовини.
Свіжоактивований 7п пил (19,3г) швидко додають з О,бмоль/л фосфатним буфером (рН 6,5, 100мл) до розчину в ТНЕ (10Омл) сирого п-нітробензилового складного ефіру (5К)-6-(ацетокси(4Н-5-тіа-1,ба-діазапентален-2-іл)метил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен-2-ка рбонової кислоти. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2,5год. при кімнатній температурі. Реакційний розчин фільтрують через прокладку целіту і прокладку промивають водою (200мл) і н-бутанолом (200мл). Водний шар відділяють і потім органічний шар екстрагують О,5моль/л фосфатним буфером (рН 6,5, 2х5Омл). Об'єднані органічні шари концентрують до 9Ог, додають Тмоль/л Маон, щоб довести рН до 8,0, і піддають колонковій хроматографії на смолі Оіаіоп НР-21 гевіп с (180мл, Міївирізпі Казеї Со. ЦЯ.) Після адсорбування колонку елююють водою і потім 1596 водним розчином о ацетонітрилу. Об'єднані активні фракції концентрують у високому вакуумі при 352С і ліофілізують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої речовини (634мг, 17,4905, рН 7,25). Т.пл. 15090 (з розкладанням).
ТН ЯМР (050) 5 4,00 (с, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 6,14 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н); ІВ -
Зо (КкВг) 3381, 1752, 1683, 1600, 1558см"; умак. (НО) 292, 196нм. «-
Приклад 13 «--
Одержання натрієвої солі (5КХ(62)-6-(7 Н-імідазо|1,2-с|гіазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабщиклоїЇ3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (2)
Стадія 1: тіазолідин-4-он їм
Вказану в заголовку сполуку одержують таким же шляхом як Магміп М. і АІеп К. НагКкпезз. |Геггапедгоп
Ї еНегв. 1994, 35, 6971-6974).
Стадія 2: тіазолідин-4-тіон
Реагент І ам'езвоп (33,5г) додають до розчину тіазолідин-4-ону (14,2г) в сухому ТНЕ (690мл) і реакційну « 20 суміш кип'ятять з поверненням флегми протягом 2год. Суміш охолоджують до кімнатної температури і - с випаровують при зниженому тиску. Залишок розтирають з розчином СНСІЗ:МеонН-7:3 (ббмл) при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Осад відфільтровують, промивають розчином СНО! з:н-гексан-7:З (15мл) і сушать з у вакуумі. Тіазолідин-4-тіон одержують у вигляді блідо-жовтого порошку (10,7г, 6590). "ІН ЯМР (СОСІ») 5 4,08 (с, 2Н), 4,70 (с, 2Н).
Стадія 3: 4-метилтіо-2,5-дигідротіазол -І Метилйодид (28,4г) додають до киплячого розчину тіазолідин-4-тіону (9,5г) в хлороформі (40Омл) і реакційну суміш кип'ятять з поверненням флегми протягом 1,5год. До реакційної суміші додають додатковий іш метилйиодид (56,8г) 5-ма порціями з інтервалами 30-бОхв. Після додаткового кип'ятіння з поверненням флегми - протягом год. реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. Потім додають 1095 водний розчин гідрокарбонату калію (200мл) і перемішують протягом 15хв. при кімнатній температурі. Після відділення - органічного шару водний шар екстрагують СНСІз (100млх3). Органічні шари об'єднують, сушать (Мао5О,) і "і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску і сушать у вакуумі. Після сушіння Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді коричневої олії (11,0Ог, кількісний вихід).
Т"Н ЯМР (СОСІ») 5 2,51 (с, ЗН), 3,91 (т, 2Н, У-3,5Гц), 5,21 (т, 2Н, У-3,5ГЦ). 52 Стадія 4: тіазолідин-4-іліденамін о Суміш 4-метилтіо-2,5-дигідротіазолу (10,7г) і хлориду амонію (6б,4г) в сухому етанолі (40Омл) кип'ятять з поверненням флегми протягом 27,5год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і випаровують о при зниженому тиску. Залишок розчиняють в хлороформі (З0Омл) і 1095 водному розчині гідрокарбонату калію (200мл), потім перемішують протягом 2Охв. при кімнатній температурі. Після відділення органічного шару водний 60 шар екстрагують хлороформом (100млх5). Органічні шари об'єднують, сушать (М950,) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску і сушать у вакуумі, одержуючи сирий тіазолідин-4-іліденамін (5,5г) у вигляді коричневої твердої речовини, яка міститься в продукті, якою є етокси-похідне і 4-метилтіо-2,5-дигідротіазол, який є вихідним матеріалом. Співвідношення вказаних трьох сполук визначене 1ТН-ЯМР як 61:34:5, відповідно.
ТН ЯМР (СОСІ») 5 3,75 (т, 2Н, 9-2,8ГЦ), 4,97 (т, 2Н, 9-2,9ГЦ). бо Стадія 5: 7Н-імідазо|1,2-с|гіазол-2-карбальдегід
Розчин 2-бром-3-ізопропоксипропеналю (6б,9г) в сухому ацетонітрилі (32бмл) додають до розчину сирого тіазолідин-4-іліденаміну (3,3г) в сухому ацетонітрилі (32бмл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 19,5год., додають триетиламін (4,9мл) і потім кип'ятять з поверненням флегми протягом 2год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і потім випаровують при зниженому тиску. Залишок розчиняють в дихлорметані (ЗООмл) і промивають 5095 водним розчином гідрокарбонату калію (20г). Після фільтрування і розділення водний шар екстрагують дихлорметаном (5Омлх4). Органічні шари об'єднують, сушать (Ма5О)) і фільтрують. Фільтрат випаровують при зниженому тиску.
Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі і елююють сумішшю СНСІЗ-МеонН (100:3), одержуючи 7/0 сирий 7Н-імідазо|1,2-с|тіазол-2-карбальдегід у вигляді коричневої твердої речовини. Сирий продукт піддають перекристалізації двічі з суміші СНОСІз-н-гексан (1-ий раз: 30:5, 2-ий: 30:60) при 02С, одержуючи необхідний альдегід у вигляді блідо-коричневих кристалів (Вихід: 1,84г, 15905).
Т"Н ЯМР (СОСІ») 5 4,09 (т, 2Н, У-1,3ГЦ), 5,08 (т, 2Н, 9-1,2Гц), 7,63 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н).
Стадія 6: 15. (5Е(62)-6-(7Н-імідазої|1,2-с|гіазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонова кислота, натрієва сіль 7Н-імідазої|1,2-с|гіазол-2-карбальдегід (841мг) додають до розчину в сухому ацетонітрилі (11бмл) безводного МоВго (2,93г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі Розчин в сухому ТНЕ (116бмл) 4-нітробензилового складного ефіру /(5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (вміст 99,70) (2,51г) додають до суміші, охолоджують до -202С і додають ЕБМ (2,20мл) однією порцією.
Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом 4год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,2бмл) і ОМАР (16Омг) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15год. при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 5956 водним розчином лимонної кислоти, насиченим розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим розчином солі. с
Органічний шар сушать (Мо95О,) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Го)
Залишок розчиняють в ТНЕ (5Змл) і ацетонітрилі (25мл). Свіжоактивований 7п пил (15,1г) і О0,5М фосфатний буфер (рН 6,5, 7вмл) додають до суміші. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло.
Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 1,5год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують через прокладку целіту. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар охолоджують - до ЗеС і додають 1М Маон, щоб довести рН до 8,0. Суміш концентрують у високому вакуумі при 3596. «--
Концентрат піддають колонковій хроматографії на смолі Оіаїоп НР-21 (321мл, Міївирівзнпі Казеї Со. Ца.). Після адсорбування колонку елююють сумішшю Н 20-Месм (1/0-9/1). Об'єднані фракції концентрують у високому - вакуумі при 352С і ліофілізують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої Ге») речовини (1,1г, 51965, рН 7,5). Т.пл. 14590 (з розкладанням). м що Т"Н ЯМР (0-0) 5 3,85 (с, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н).
Приклад 14
Одержання (5К,62)-7-оксо-6-((4-оксо-6,7-дигідро-4Н-піразолої5,1-с1(11,Цоксазин-2-іл)метилен|-4-тіа-1-азабіцикло!|3.2.О0Іге « пт-2-ен-2-карбонової кислоти з с Стадія 1: діетил 1-(2-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксизетил)-1Н-тразол-3,5-дикарбоксилат . До розчину діетил-3,5-піразолдикарбоксилату (2,17г, 1ТОммоль) в ацетонітрилі (ЛОмл) в атмосфері азоту и?» додають карбонат калію (2,07г, 15ммоль) і 2-брометокси-трет-бутилдиметилсилан (2,90г, 12ммоль). Суміш перемішують при кип'ятінні з поверненням флегми протягом 18год. Потім її охолоджують до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом (2О0мл) і фільтрують через Мадпезої. Фільтрувальну прокладку -І елююють 2х1Омл етилацетатом і об'єднаний фільтрат випаровують. Залишок розчиняють в гексанах і пропускають через колонку силікагелю (7Ог) Після елюювання гексанами (10О0мл) колонку елююють о етилацетатом. Етилацетатний елюент випаровують, одержуючи 3,7 1г безбарвної олії. МС т/е 371 (МН). - Стадія 2: 1-(2-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксизетил)-1Н-піразол-3,5-диметанол
До розчину діетил-1-(2-Чтрет-бутилідиметил)силіл|іокси)етил)-1Н-піразол-3,5-дикарбоксилату (0,74г, - 2ммоль) в метиленхлориді (мл) в атмосфері азоту додають 12мл 1,0М розчину гідриду дізобутилалюмінію в "І метиленхлориді при 092С. Після перемішування при 0 С протягом 0,5год. суміш нагрівають до кімнатної температури протягом 0,5бгод. Потім її гасять 15мл насиченого розчину хлориду амонію і екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом
Натрію і випаровують, одержуючи 0,44г білої твердої речовини. Т.пл. 82-832С; МС т/е 287 (МН Кк).
Стадія 3: 1-(2- Лгрет-бутилідиметил)силіл|окси)етил)-1Н-піразол-3,5-дикарбальдегід о До розчину, що перемішується, 1-(2-Чтрет-бутилідиметил)силіл|оксизетил)-1Н-піразол-3,5-диметанолу іме) (1,18г, 4-ммоль) в метиленхлориді (2О0мл) додають 4-метилморфолін-М-оксид (2,89г, 24ммоль) і молекулярне сито 4А (4г). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 10Охв. і потім обробляють пірутенатом бо тетрапропіламонію (0,15г, О04ммоль). Перемішування продовжують протягом 2год. Розчин метиленхлориду концентрують і розбавляють простим ефіром (40мл). Суміш фільтрують через прокладку силікагелю (40Гг) і фільтрувальну прокладку елююють 2х20мл простим ефіром. Об'єднаний елюент промивають Ін. НСІ і насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію і випаровують, одержуючи 0,79г білої твердої речовини. Т.пл. 63-6492С, МС т/е 283 (МНУ). 65 Стадія 4: 4-оксо-6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-с|(/1,Цоксазин-2-карбальдегід
До розчину 1-(2-ІЧтрет-бутилідиметил)силіл|)окси)етил)-1Н-піразол-3,5-дикарбальдегіду (1,02г, 6,07ммоль) в
ТНЕ (ЗОмл) додають 6б,бв8мл 1,0М розчину фториду тетрабутиламонію в ТНЕ при 02С. Після перемішування протягом год. суміш обробляють 1Омл насиченого розчину хлориду амонію і екстрагують етилацетатом.
Органічний розчин промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують
Через Мадпезої і випаровують. Сиру клейку речовину промивають гексанами, сушать у вакуумі і потім розчиняють в метиленхлориді (20мл). До цього розчину додають 4-метилморфолін-М-оксид (2,89г, 24ммоль) і молекулярне сито 4А (бг). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1Охв. і потім обробляють пірутенатом тетрапропіламонію (0,11г, 0О,Зммоль). Перемішування продовжують протягом 2год. Розчин метиленхлориду концентрують і розбавляють етилацетатом (40мл). Суміш фільтрують через прокладку 70 силікагелю (40г) і фільтрувальну прокладку елююють 2х20мл етилацетатом. Об'єднаний елюент промивають Ін.
НОЇ ї насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію і випаровують, одержуючи 0,30г білої твердої речовини. Т.пл. 135-1362С, МС т/е 167 (МН).
Стадія 5: 4-нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(4-оксо-6,7-дигідро-4Н-піразоло-|5,1-с|(/1,Цоксазин-2-іл)метил/|-6-бром-7-окс 75 о-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат
До розчину МоВго (046бг, 2,52ммМоль) в ацетонітрилі (1Змл) в атмосфері азоту додають 4-оксо-6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-с|(/1,Цоксазин-2-карбальдегід (0,14г, О,84ммоль) при кімнатній температурі при перемішуванні. Потім додають розчин 4-нітробензилового складного ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло-І|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (0,327, О084ммоль) в ТНЕ (1Змл) і суміш охолоджують до -202С. Додають триетиламін (0,3б5мл, 2,52ммоль) і суміш -д-перемішують при -202С в темряві протягом 4год. Потім її обробляють оцтовим ангідридом (0,2мл, 2,Оммоль) і 4-М,М-диметиламінопіридином (12мг, О,Т1ммоль) і витримують при 09 протягом 18год. Суміш концентрують і залишок розчиняють в етилацетаті. Етилацетатний розчин промивають 596 лимонною кислотою, насиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію і СМ випаровують. Сирий матеріал піддають хроматографії на силікагелі (ЕЮАс-СНьоСІ»/1:5), одержуючи 0,27г не Ге) зовсім білої твердої речовини. Т.пл. 107-1102С, МС т/е 595 (МН).
Стадія 6: (5К,62)-7-оксо-6-((4-оксо-6,7-дигідро-4Н-піразолої5,1-с|(/1,Цоксазин-2-іл)метилен)-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0ге пт-2-ен-2-карбонова кислота -
До розчину «- 4-нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(4-оксо-6,7-дигідро-4Н-піразолої5,1-с|11,Цоксазин-2-іл)метилІ|-6-бром-7-оксо -4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилату (0,22г, 0,37ммоль) в ТНЕ (1Бмл) в атмосфері азоту додають (57 15мл розчини фосфатного буфера (0,5М, рН 6,5) і ВОмг 1095 Ра/С. Суміш гідрогенізують при 40-5Офунт/кв. дюйм ду протягом Згод. і потім фільтрують через целіт. Фільтрувальну прокладку промивають ТНЕ і фільтрат екстрагують
Зо етилацетатом. Органічний екстракт сушать над безводним сульфатом магнію і випаровують. Залишок - промивають простим ефіром, одержуючи 0,07г жовтої твердої речовини. МС т/е 320 (МН к).
ТН ЯМР (ДМСО-дб) 5 4,55-4,57 (м, 2Н), 4,76-4,80 (м, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н).
Приклад 15 «
Одержання -о 70 6-(6,7-дигідро-4Н-тієно|З,2-с|Іпіран-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти с Стадія 1: Одержання 6,7-дигідро-4Н-тієно|3,2-с|Іпіран-2-карбальдегіду :з» РОСІ» (3,8З3мл, 5Оммоль) додають краплями до ОМЕ, що охолоджується на крижаній бані, (3,85мл, 5Оммоль) протягом З хвилин. Додають ОСМ (20мл) і баню видаляють, коли реакційне середовище стає в'язким. Реакцію підтримують при 232С протягом 2год. Потім знов охолоджують до 02С. Потім 4Н-піран-4-он (5г, ХОммоль) в 1Омл -1 но ОСМ додають краплями протягом З хвилин. Реакцію підтримують при 02С протягом.2год. Суміш виливають на розчин ацетату натрію з льодом і екстрагують ОСМ (2х200). Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом се) магнію. Відфільтровують осушувальний агент і концентрують, одержуючи 5,0г продукту. Сполуку розчиняють в - ОСМ (200мл) і додають 6,0г етил 2-6,7-дигідро-4Н-тієно|3,2-с|гіопіран-2-карбальдегідацетату і 1О0мл ТЕА. Суміш кип'ятять з поверненням флегми протягом 18год. Потім її промивають водою і сушать над сульфатом магнію. - Потім її фільтрують, концентрують і піддають флеш-хроматогафії з 2095 етилацетатом в гексані. Зібраний
І матеріал розчиняють в 100мл ТНЕ і вприскують ГАН (15О0мл, 0,5М в ТНЕ) і залишають при 232С на 10 хвилин.
Потім його кип'ятять з поверненням флегми протягом 18год. Гасять при 23 «С додаванням води і в кінці Тн.
НОЇ, щоб освітлити суміш. Екстрагують етилацетатом (2х200Омл) і об'єднані органічні шари сушать над сульфатом магнію. Фільтрування і концентрування дають 2,3г продукту. Сирий матеріал розчиняють в ОСМ (З0Омл) і додають діоксид марганцю (15г). Реакцію проводять при 232С протягом О,5год. Потім додають 2 х15г о оксиданту через кожні півгодини. Матеріал потім фільтрують через прокладку целіту і концентрують. Колонкова іме) флеш-хроматографія дає 1,206г (1495 вихід) маслянистого продукту.
Н-ЯМР: 5 9,84 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,00 (т, 2Н, 2-5,6Гц), 2,96 (т, 2Н, 1-5,6Гц); МС: 169,1 (М'-Н). бо Стадія 2: Одержання 6-(6,7-дигідро-4Н-тієно|З,2-с|Іпіран-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти 6,7-Дигідро-4Н-тієноЇЗ,2-с|Іпіран-2-карбальдегід (33бмг, 2ммоль) розчиняють в 20мл ацетонітрилу і потім додають бромід магнію (51бмг, 2ммоль) в атмосфері Мо. Суміш перемішують при 232 протягом півгодини.
Потім 4-нітробензиловий складний ефір б-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.Ф|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти 65 (77Омг, 2ммоль) в 20мл ТНЕ вприскують весь відразу і суміш негайно охолоджують до -202С. Потім вприскують триетиламін (мл) і суміш перемішують при -202С протягом трьох годин. Потім вприскують оцтовий ангідрид (О4мл) і суміш перемішують при 02С протягом 18год. Реакційне середовище потім розбавляють 400мл етилацетату і промивають 100мл 595 лимонної кислоти, 100мл насиченого розчину бікарбонату натрію і 100мл насиченого розчину солі. Органічний шар потім сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують.
Колонкова флеш-хроматографія з використанням 2095 етилацетату в гексані дає 491мг (4195) продукту. Цей продукт потім розчиняють в ї5мл ТНЕ і 1ї5мл водного фосфатного буфера (рН-6,5). Суміш потім піддають впливу водню при 45фунт/кв.дюйм протягом однієї години з 0,5г 1095 паладію на вуглеці. Потім її фільтрують через прокладку целіту і концентрують у вакуумі, щоб видалити велику частину ТНЕ. Розчин потім охолоджують 70 до нуля градусів і підлуговують до рН-8 Ін. гідроксидом натрію. Потім її очищають за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою з використанням 2 літрів води і потім 595 ацетонітрилу у воді. Воду потім видаляють концентруванням у вакуумі і збирають 10Омг (3895) продукту. Т.пл.: 225096.
Н-ЯМР: 5 7,36 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 3,88 (м, 2Н), 2,86 (м, 2Н), 2,27 (м, 2Н), 1,43 (т, ЗН); МС: 320,3 (М-Н).
Приклад 16
Одержання 6-(6,7-дигідро-4Н-тієної|З,2-с|тіопіран-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: Одержання 6,7-дигідро-4Н-тієно|3,2-с|гіопіран-2-карбальдегіду
РОСІ» (4,02мл, 4З3ммоль) додають краплями до ОМЕ, що охолоджується на крижаній бані, (3,34мл, 43ммоль) протягом З хвилин. Додають ОСМ (2Омл) і баню видаляють, коли реакційне середовище стає в'язким. Реакційне середовище підтримують при 232 протягом 2год. Потім її охолоджують до 09 знов. Тетрагідротіопіран-4-он (5г, 4З3ммоль) в 10мл ОСМ потім додають краплями протягом З хвилин. Реакційне середовище підтримують при 02С протягом 2год. Розбавляють ЮОСМ (25Омл) і потім промивають 200мл охолодженого льодом насиченого водного розчину ацетату натрію. Органічний шар сушать над сульфатом натрію. Відфільтровують осушувальний СМ агент, концентрування і колонкова флеш-хроматографія з використанням 1095 етилацетату в гексані дають 1,3г ге) (вВммоль) продукту. Сполуку розчиняють в ОСМ (100Омл) і додають 1,2мл (11ммоль) етил-2-меркаптоацетату і Тмл
ТЕА. Суміш кип'ятять з поверненням флегми протягом 18год. Потім її промивають водою і сушать над сульфатом магнію. Фільтрування, концентрування і флеш-хроматографія з 2095 етилацетатом в гексані дають 1,1г (1195 вихід) продукту. -
Н-ЯМР: 5 6,68 (с, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,04 (т, 2Н, 2-1,6Гу), 2,91 (т, 2Н, 1-1,6Гц); МО (ЕЇ): 185,99 (Мк). «-- 1,1г етилового складного ефіру (4,8ммоль) 6,7-дигідро-4Н-тієно|З3,2-с|гтіопіран-2-карбонової кислоти розчиняють в 100мл ТНЕ і вприскують ГАН (40мл, 0,5М в ОМС) і реакційну суміш залишають при 239С на 10. 7-7 хвилин. Потім її кип'ятять з поверненням флегми протягом 18год. Гасять при 2323 водою (1Омл). Органічний шар. ФУ декантують та решту промивають 20мл ОСМ. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію.
Зо Фільтрування, концентрування і колонкова флеш-хроматографія з 10-2096 етилацетатом дають 94Омг сирого - продукту. Цей сирий матеріал розчиняють в ЮОСМ (40Омл) і додають діоксид марганцю (2 грами). Реакцію проводять при 2392 протягом півгодини. Матеріал потім фільтрують через прокладку целіту і концентрують.
Колонкова флеш-хроматографія дає 32Омг (3695) продукту. «
Н-ЯМР: 5 9,82 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 3,56 (с, 2Н), 3,15 (т, 2Н, 9-7,2Гц), 2,95 (т, 2Н, 9-7,2Гц); МО (ЕІ): 228,02 (Мк). -о то Стадія 2: Одержання с 6-(6,7-дигідро-4Н-тієної|З,2-с|тіопіран-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти :з» 6,7-Дигідро-4Н-тієно|З,2-с|гіопіран-2-карбальдегід (320мг, 1,72ммоль) розчиняють в 17мл ацетонітрилу і потім додають ефірат броміду магнію (45Омг, 1,74ммоль) в атмосфері Мо. Суміш перемішують при 2323 протягом півгодини. Потім вприскують 4-нітробензиловий складний ефір -І б-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (6ббОмг, 1,72ммоль) в 17мл ТНЕ весь відразу і суміш негайно охолоджують до -202С. Після цього вприскують триетиламін (мл) і суміш перемішують ісе) при -2029С7 протягом трьох годин. Потім вприскують оцтовий ангідрид (0,4мл) і суміш перемішують при 02 - протягом 18год. Реакційне середовище потім розбавляють 400мл етилацетату і промивають 100мл 595 лимонної 5р Кислоти, 100мл насиченого розчину бікарбонату натрію і 100мл насиченого розчину солі. Органічний шар потім - сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Колонкова флеш-хроматографія з використанням "І 2090 етилацетату в гексані дає 461мг (44965) продукту. Цей продукт потім розчиняють в 20мл ТНЕ і 20мл водного фосфатного буфера (рН-б6,5). Суміш потім піддають впливу водню під тиском 40фунт/кв.дюйм протягом півтори годин з 0,5г 1095 паладію на вуглеці. Потім фільтрують через прокладку целіту і концентрують у вакуумі, щоб видалити велику частину ТНЕ. Розчин потім охолоджують до нуля градусів і підлуговують до рН-8 н. гідроксидом натрію. Потім його очищають за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою з використанням 2 літрів води іФ) і потім 595 ацетонітрилу у воді. Воду потім видаляють концентруванням у вакуумі і збирають 21мг (8,690) ко продукту. Т.пл.:225090
Н-ЯМР: 7,34 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 2,93 (с, 2Н), 2,50 (с, 2Н); 6о Ме: 338,0 (М'-Н).
Приклад 17
Одержання 6-(5-Метил-4,5,6,7-тетрагідротієно|3,2-с|Іпіридин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0)гепт-2-ен-2-карб онової кислоти 65 Стадія 1: Одержання (5-метил-4,5,6,7-тетрагідротієно|З,2-с|Іпіридин-2-іл)-метанолу
Діетиловий складний ефір 6,7-дигідро-4Н-тієно|3,2-с|Іпіридин-2,5-дикарбонової кислоти (4бграм, 16З3ммоль)
розчиняють в 200мл ТНРЕ. У розчин вприскують ГАН (1М, ТНЕ) ЗООмл при 2320. Потім все це перемішують при 2392С протягом 18год. Реакційну суміш гасять їОмл води і сушать безпосередньо над сульфатом натрію.
Фільтрування і концентрування дають 29,3 грами (1бО0ммоль, 98965) сирого продукту.
Н-ЯМР: 6,55 (с, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 2,86 (т, 2Н, 9-5,6ГцЦ), 2,73 (т, 2Н, 9У-5,6Гц), 2,38 (с,
ЗН); МС: 184,0 (МН).
Стадія 2: Одержання 5-метил-4,5,6,7-тетрагідротієноЇЗ3,2-с|Іпіридин-2-карбальдегіду
ДМСО (1,7мл, 24ммоль) в бмл СНоСіІ» охолоджують до -50 - -6029С. Оксалілхлорид (1мл, 11ммоль) в 20мл
ОСМ потім додають протягом 5 хвилин при 502С. Суміш витримують при -509С7 протягом 5 хвилин і потім 70 додають 1,67г (дФммоль) (5-метил-4,5,6,7-тетрагідротієно|З,2-с|Іпіридин-2-іл)уметанолу в 20мл ОСМ при 5022 і суміш перемішують протягом інших 15 хвилин при 502С. Потім додають яриетиламін (7/мл) при -509С і, через 5 хвилин, баню видаляють і суміш природним чином нагрівається аж до 23 2б. її промивають 100мл води і екстрагують 100мл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом магнію. Фільтрування, концентрування і колонкова флеш-хроматографія з використанням 0-1595 метанолу в етилацетаті дають 7/Збмг 75 (4595 вихід) продукту.
Н-ЯМР: 9,81 (с, 1), 7,42 (с, 1Н), 3,56 (с, 2Н), 3,00 (т, 2Н, 9-5,6ГцЦ), 2,91 (т, 2Н, 9У-5,6Гц), 2,51 (с,
ЗН); МС: 182,1 (М.Н).
Стадія З: Одержання 6-(5-метил-4,5,6,7-тетрагідротієно|З3,2-с|Іпіридин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карб онової кислоти
Етиловий складний ефір 2-форміл-6,7-дигідро-4Н-тієноЇЗ,2-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти (724мг, 4ммоль) розчиняють в 4Омл ацетонітрилу і потім додають ефірат броміду магнію (1,2г, 4,65ммоль) в атмосфері М». Суміш перемішують при 232С протягом півгодини. Потім вприскують 4-нітробензиловий складний ефір б-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (1,54г, 4Аммоль) в 40мл ТНЕ весь відразу с | суміш негайно охолоджують до -202С. Потім вприскують триетиламін (2мл) і суміш перемішують при -209С../ (3 протягом Згод. Потім вприскують оцтовий ангідрид (0,6бмл) і суміш перемішують при 09С протягом 48Ггод.
Реакційне середовище потім розбавляють 500мл етилацетату і промивають 5О0мл 595 лимонної кислоти, 5Омл насиченого розчину бікарбонату натрію і ЗОмл насиченого розчину солі. Інші ЗОО0мл етилацетату використовують для промивання кожного водного розчину. Об'єднані органічні шари потім сушать над сульфатом натрію. -
Фільтрування, концентрування і флеш-хроматографія з використанням 2095 етилацетату в гексані дають 1,56 - грами (6495 вихід) продукту. Цей продукт потім розчиняють в 20мл ТНЕ і 20мл водного фосфатного буфера (рН-б6,5). Суміш потім піддають впливу водню під тиском 4О0фунт/кв.дюйм протягом двох годин з 0,5г 1095 - паладію на вуглеці. Потім її фільтрують через прокладку целіту і концентрують у вакуумі, щоб видалити велику (Ф) частину ТНЕ. Розчин потім охолоджують до нуля градусів і підлуговують до рН-8 Ін. гідроксидом натрію. Потім його очищають за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою, використовуючи 2 літри води, а потім 595 ацетонітрил у ге воді. Воду потім видаляють концентруванням у вакуумі і збирають 112мг (13905) продукту. Т.пл.: 225096.
Н-ЯМР: 5 7,48 (с, 1Н), 7,37 (с, 1), 7,21 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 3,41 (с, 2Н), 2,88 (с, 2Н), 2,68 (с, 2Н), 2,37 (с, ЗН); МС: 335,0 (МНН). « 20 Приклад 18 | з с Одержання етилового складного ефіру 2-(2-карбокси-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-б6-іліденметил)-6,7-дигідро-4Н-тієно|3,2-с|Іпіридин-5-ка з рбонової кислоти
Етиловий складний ефір 2-форміл-6,7-дигідро-4Н-тієноЇЗ3,2-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти (48Омг, 2ммоль) розчиняють в 20мл ацетонітрилу і потім додають ефірат броміду магнію (51бмг, 2ммоль) в атмосфері Мо. Суміш -І перемішують при 232С протягом півгодини. Потім вприскують 4-нітробензиловий складний ефір б-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (77Омг, 2ммоль) в 20мл ТНЕ весь відразу ісе) і суміш негайно охолоджують до -202С. Потім вприскують триетиламін (мл) і суміш перемішують при -202С - протягом Згод. Потім вприскують оцтовий ангідрид (0О04мл) і суміш перемішують при 09С протягом 48год. цу Реакційне середовище потім розбавляють 200мл етилацетату і промивають послідовно 5Омл 595 лимонної кислоти, 5бОбмл насиченого розчину бікарбонату натрію і бОмл насиченого розчину солі. Органічний шар потім "І сушать над сульфатом натрію. Фільтрування, концентрування і флеш-хроматографія з використанням 2090 етилацетату в гексані дає бООмг (5095 вихід) продукту. Фракцію цього продукту (45бмг, 0,б9ммоль) потім розчиняють в 15мл ТНЕ і 15мл водного фосфатного буфера (рН-б6,5). Суміш потім піддають впливу водню під тиском 40фунт/кв.дюйм протягом двох годин з 0,5г 1095 паладію на вуглеці. Потім її фільтрують через прокладку целіту і концентрують у вакуумі, щоб видалити велику частину ТНЕ. Розчин потім охолоджують до нуля градусів і
Ф, підлуговують до рН-8 1н. гідроксидом натрію. Потім його очищають за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою, ко використовуючи 2 літри води, а потім 595 ацетонітрил у воді. Воду потім видаляють концентруванням у вакуумі і збирають 18мг (595) продукту. Т.пл.: 225096. бо Н-ЯМР: 7,35 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,08 (кв, 2Н, 9У-7,2Гц), 3,68 (м, 2Н), 2,87 (м, 2Н), 1,20 (т, ЗН, 9-7,2Гц); МС: 393,0 (МАН).
Приклад 19
Одержання 7-оксо-6-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,2-а|азепін-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен-2-карбоно 65 вої кислоти
Стадія 1: Одержання 6,1,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,2-а|азепін-2-карбальдегіду
Тіокапролактам (6,45г, 5бммоль) розчиняють в 400мл СН 2Сі» і потім додають метилийодид (1бмл, 5бекв.).
Суміш перемішують в атмосфері азоту протягом 18год. Потім її обробляють 100мл карбонату калію (50905, водний). Органічний шар потім сушать над сульфатом магнію. Після фільтрування і концентрування одержують 7,3г матеріали. Цей матеріал розчиняють в З0Омл етанолу і додають 2,83г хлориду амонію. Суміш кип'ятять з поверненням флегми протягом 1год. Потім розчинник видаляють у вакуумі. До половини матеріалу додають 200мл етанолу з подальшим додаванням 1,35г (25ммоль) метоксиду натрію і 4,8г (25ммоль) 2-бром-3-ізопропоксипропеналю і суміші перемішують при 232 протягом 2год. Потім розчинник видаляють і 200мл хлороформу додають поряд з 10мл триетиламіну. Суміш кип'ятять з поверненням флегми протягом 2год. і 7/0 потім охолоджують до 232С. Реакційне середовище розподіляють між ЗОО0мл ОСМ і 2 х150 карбонату калію (5095). Органічний шар сушать над сульфатом магнію. Після фільтрування і концентрування одержують 2,1г маслянистого продукту.
Н-ЯМР: 9,62 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 2,96 (2м, Н), 1,90 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н); МС: 164,9 (М.Н).
Стадія 2: Одержання 7-оксо-6-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,2-а|азепін-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен-2-карбоно вої кислоти 6,7,8,9-Тетрагідро-5Н-імідазо|1,2-а|азепін-2-карбальдегід (1,312г, вммоль) розчиняють в 8Омл ацетонітрилу і потім додають ефірат броміду магнію (2,94г, вммоль) в атмосфері Мо. Суміш перемішують при 232 протягом півгодини. Потім вприскують 4-нітробензиловий складний ефір б-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (1,155г, Зммоль) в бОмл ТНЕ весь відразу і суміш негайно охолоджують до -202С. Потім вприскують триетиламін (4мл) і суміш перемішують при -202С; протягом 4год. Потім оцтовий ангідрид (Імл) вприскують і суміш перемішують при 09С протягом 20год.
Реакційне середовище потім розбавляють 500мл етилацетату і промивають 100мл 595 лимонної кислоти, ї00мл. СМ насиченого розчину бікарбонату натрію і 1ї00мл насиченого розчину солі. Органічний шар потім сушать над о сульфатом натрію. Фільтрування, концентрування і флеш-хроматографія з використанням 2095 етилацетату в гексані дає 800мг продукту. Цей продукт потім розчиняють в 20мл ТНЕ і 20мл водного фосфатного буфера (рн-б6,5). Суміш потім піддають впливу водню під тиском 40фунт/кв.дюйм протягом год. з 0,5г 1095 паладію на вуглеці. Потім її фільтрують через прокладку целіту і концентрують у вакуумі, щоб видалити велику частину /ї-
ТНЕ. Розчин потім охолоджують до нуля градусів і підлуговують до рН-8 Ін. гідроксидом натрію. Потім його «- очищають за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою, використовуючи 2 літри води, а потім 595 ацетонітрил у воді.
Воду потім видаляють за допомогою концентрування у вакуумі і збирають 131мг (31905) продукту. Т.пл.: 225096. --
Н-ЯМР: 5 7,78 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,36 (с, 1), 3,92 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 1,78 (м, б 2Н), 1,61 (м, 2Н), 1,54 (м, 2Н); МС: 318,2 (МАН).
Зо Приклад 20 -
Одержання натрієвої солі (5К),(62)-6-(7-бензил-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіразин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|геп т-2-ен-2-карбонової кислоти «
Стадія 1: етиловий складний ефір 7-бензил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-карбонової кислоти
ЕБМ (6,27мл), РИСНО (4,92мл) додають послідовно до розчину в ЕЮН (81мл) гідрохлориду етилового З с складного ефіру /5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-карбонової кислоти (947г) при кімнатній "з температурі і перемішують протягом Згод. в атмосфері азоту. Потім Мавн зом (2,97г) додають до реакційної " суміші і перемішують протягом 19год. Суміш фільтрують через прокладку целіту і розбавляють СН 5Сі» і промивають 5095 водним розчином КоСОз. Органічний шар сушать (К»СО»5) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку - елююють сумішшю СНеСІз-ацетон (1/0-9/1) і СНСІЗ--меон (19/1-9/1). Вказану в заголовку сполуку одержують у
Ге) вигляді блідо-жовтих кристалів (4,16г, 3695). з "ЯН ЯМР (СОСІВ) 5 1,36 (т, ЗН, 9-7,1Гц), 2,87 (т, 2Н, 9У-5,2Гц), 3,71 (с, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 4,01 (м, 2Н), 4,34 (кв, 2Н, 9-7,1Гц), 7,25-7,34 (м, 5Н), 7,51 (с, 1Н). - 70 Стадія 2: 7-бензил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-карбальдегід «мч 1,01М розчин ОІВАГ в толуолі (ТІмляб0,2мляО,Змл) додають до розчину в сухому СНЬСіІ» (мл) етилового складного ефіру 7-бензил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-карбонової кислоти (283мг) в атмосфері азоту при -782С і перемішують протягом 1,5год. Суміш гасять 1М НСЇ (5мл). Реакційну суміш фільтрують через 5 прокладку целіту. Фільтрат промивають 5095 водним розчином КоСОз водний шар екстрагують СНьосСі».
Об'єднаний органічний шар сушать (КСО) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок
ГФ) піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють сумішшю СНеіІз-ацетон (9/1-4/1) і з СНеСІЗ-меон (19/1). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді безбарвних кристалів (148мг, 61905). "ЯН ЯМР (СОСІВ) 5 2,90 (т, 2Н, 9У-5,5ГЦ), 3,74 (с, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 4,06 (т, 2Н, 9-5,5Гц), 7,28-7,35 (м, во 5Н), 7,53 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н).
Стадія З: 4-нітробензиловий складний ефір (5К,бк5)-6-(К5)-ацетокси(7-бензил-5,6,7 8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|Іпіразин-2-іл)уметилІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-а забіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (суміш діастереоізомерів) 7-Бензил-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-карбальдегід (13Омг) додають до розчину в сухому 65 ацетонітрилі (8,7мл) безводного МоВго (325мг) в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Розчин в сухому
ТНЕ (8,7мл) 4-нітробензилового складного ефіру
(5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (223мг) додають до суміші, охолоджують до -202С і додають ЕБМ (0,24мл) однією порцією. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом 5бгод. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (011мл) і ОМАР (7мг) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15год. при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Мо5О),) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють сумішшю н-гексан-АсоОЕї (3/1-1/1). Вказану в заголовку сполуку одержують у 70 вигляді суміші двох діастереоізомерів (80/20, пурпурна аморфна тверда речовина, 23Змг, 61905). "ЯН яЯМР (СОСІЗ) 5 1,99 (с, 0,8Хх3Н), 2,23 (с, 0,2х3Н), 2,83-2,89 (м, 2Н), 3,68 (д, 2Н, 9-4,9Гц), 3,71 (с, 2Н), 3,94-4,13 (м, 2Н), 5,27 (д, 1Н, 9-13,6ГЦ), 5,41 (д, 0,2х1Н, 9-13,6ГЦ), 5,45 (д, 0,8х1Н, 9У-13,6Гц), 6,05 (с, 0,2хХ1Н), 6,28 (с, О0,8х1Н), 6,31 (с, 0,8х1Н), 6,790 (с, 0,2х1Н), 6,793 (с, 0,2х1Н), 7,01 (с, О8Хх1Н), 7,27-7,36 (м, 5Н), 7,42 (с, 0,2хХ1Н), 7,46 (с, 0,8хХ1Н), 7,61 (д, 2Н, У-8,6Гц), 8,22 (д, 2Н, У-8,6Гц).
Стадія 4: натрієва сіль (5К),(62)-6-(7-бензил-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіразин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|геп т-2-ен-2-карбонової кислоти 4-Нітробензиловий складний ефір (5К,бк5)-6-(К5)-ацетокси(7-бензил-5,6,7 8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|Іпіразин-2-іл)уметилІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-а забіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти (1,27г) розчиняють в ТНЕ (5Бмл) і ацетонітрилі (25мл).
Свіжоактивований 7п пил (5,08г) швидко додають з 0,5М фосфатним буфером (рН 6,5, 8Омл). Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують через прокладку целіту. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар охолоджують до 329С і додають ТМ Маон, щоб довести рн с 29 до 80. Суміш концентрують у високому вакуумі при 352С. Концентрат піддають колонковій хроматографії на (3 смолі Оіаїоп НР-21 (79мл, Міївибізйпі Казеї Со. Ца.). Після адсорбування колонку елююють сумішшю Н.Оо-Месм (1/0-4/1). Об'єднані фракції концентрують у високому вакуумі при 359 і ліофілізують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої речовини (39Омг, 4995, рН 7,7). Т.пл. 180 90 (з м розкладанням). "ЯН яЯМР (050) 5 2,84-2,95 (м, 2Н), 3,61 (д, 2Н, 9-7,2Гц), 3,67 (с, 2Н), 3,96 (т, 2Н, 9-5,7Гц), 643 (с, ї- 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,28-7,37 (м, 6Н). «-
Приклад 21
Одержання (22) (БК,62)-7-оксо-6-15-(піридин-3-ілметил)-4,5,6,7-тетрагідротієно|З,2-с|Іпіридин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-аза ї- біцикло|3.2.Ф|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: 2-форміл-(5-(піридин-3-ілметил)-4,5,6,7-тетрагідротієної||3,2-с|Іпіридин
До розчину, що перемішується, 2-(форміл)-6,7-дигідротієноЇЗ,2-с|-5(4Н)піридину (1,05г, 5,2ммоль) в ЮОМЕ (20мл), додають гідрохлорид З-піколілхлориду (0,852г, 5,2ммоль) і М,М-діїізопропілетиламін (1ІОмл, надлишок) « при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують протягом 24год. і гасять водою. Реакційну суміш з с екстрагують хлороформом, добре промивають водою і сушать над безводним Мо95О,). її фільтрують і . концентрують. Продукт очищають колонковою хроматографією на 5іО», елююючи етилацетатом. Блідо-жовта и? напівтверда речовина. Вихід: 80Омг, 5990. МАН 259.
Стадія 2: 4-нітробензил-6-(ацетилокси)|(5-(піридин-3-ілметил/і-4,5,6,7-тетрагідротієноїЇЗ,2-с|Іпіридин-2-іл)уметиліІ-6-бром-7 -І -оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карбоксилат 2-Форміл-|(5-(піридин-3-ілметил)-4,5,6,7-тетрагідротієно|(3,2-с|піридин (51бмг, 20Оммоль) і розчин в ік сухому ТНЕ (20мл) 4-нітробензилового складного ефіру - (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (772мг, 2,Оммоль) додають 5ор послідовно до розчину в сухому ацетонітрилі (15мМл) безводного МаВго:О(ЕО» (390мг, 1,5ммоль) в атмосфері - аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -20 «С, додають ЕБМ (2,Омл) однією порцією. "І Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. при -202С; і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15год. при 02. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар о сушать (Ма5зО)) і фільтрують через прокладку целіту. Прокладку промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку іме) елююють сумішшю етилацетаттексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереоізомерів забирають на наступну стадію. Блідо-жовта аморфна тверда речовина. Вихід: 7О0Омг, 51905. бо МН 685 і 687.
Стадія З: (5К,62)-6-Ц5-(піридин-3-ілметил)-4,5,6,7-тетрагідротієної|З,2-сІ-піридин-2-ілУ)метилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіци кло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонова кислота 4-Нітробензил-6-(ацетилокси)|5-(піридин-3-ілметил)-4,5,6,7-тетрагідротієно|3,2-с|Іпіридин-2-іл)метил1І-6-бр 65 ом-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен-2-карбоксилат (68бмг, 1,0ммоль) розчиняють в ТНЕ (2Омл) і ацетонітрилі (1Омл). Свіжоактивований 7п пил (5,2г) швидко додають з О0,5М фосфатним буфером (рн 6,5, 28мл).
Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 392 і додають 01М
Маон, щоб довести рН до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар Концентрують у високому вакуумі при 3592, одержуючи жовтий осад. Продукт очищають хроматографією з оберненою фазою на колонці зі смолою НР-21. Спочатку колонку елююють деіонізованою водою (2 літри) і пізніше сумішшю 1095 САМ:вода. Фракції, що містять продукт, збирають і концентрують при зниженому тиску при кімнатній температурі. Жовту тверду речовину промивають ацетоном і фільтрують. Сушать. Вихід: 5Омг, 1295, У вигляді жовтих кристалів. Т.пл. 134-13620. (М'АН) 412. "ЯН ЯМР (ДМСО-йв) 5 д 2,8 (м, 2Н), 2,92 (уш.м, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 6,3 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,54 (с, 1Н).
Приклад 22
Одержання (5К,62)-7-оксо-6-Ц5-(піридин-3-карбоніл)-4,5,6,7-тетрагідротієно-|3,2-с|Іпіридин-2-іл|Іметилен)-7-оксо-4-тіа-1- 75 азабіцикло|3.2.О)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти:
Стадія 1: 2-форміл-|(5-(піридин-З-ілкарбоніл)-4,5,6,7-тетрагідротієно)|3,2-с|-піридин
До розчину, що перемішується, 2-(форміл)-6,7-дигідротієно|З,2-с|-5(4Н)піридину (бОобмг, З Оммоль) в ОМЕ (20мл), додають гідрохлорид нікотиноїлхлориду (531мг, З, Оммоль) і М,М-діїіззопропілетиламін (1Омл, надлишок) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують протягом 24год. і гасять водою. Реакційну суміш екстрагують хлороформом, добре промивають водою і сушать над безводним Ма5О). Її фільтрують і концентрують. Продукт очищають колонковою хроматографією на 5іО», елююючи етилацетатом. Блідо-жовта напівтверда речовина. Вихід: бО0Омг, 7390. МАН 273.
Стадія 2: 4-нітробензил-6-Кацетилокси)|(б(піридин-3-ілкарбоніл)-4,5,6,7-тетрагідротієно|З,2-с|Іпіридин-2-іл)карбоніл|-6-6 с ром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло-І3.2.01-гепт-2-ен-2-карбоксилат о 2-Форміл-І5-(піридин-3-ілкарбоніл)-4,5,6,7-тетрагідротієно)|3,2-с|піридин (400мг, 1,4ммоль) і розчин в сухому ТНЕ (20мл) 4-нітробензилового складного ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (772мг, 2,Оммоль) додають послідовно до розчину в сухому ацетонітрилі (15мл) безводного МоВго:О(ЕОд» (619мг, 2,4ммоль) в атмосфері в. аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -20 оС, додають ЕМ (2,0мл) однією порцією. «--
Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до оС і 07 перемішують протягом 15год. при 02. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином Ге») лимонної кислоти, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Ма5зО)) і фільтрують через прокладку целіту. Прокладку промивають етилацетатом. Фільтрат - концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють сумішшю етилацетат.тексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереоізомерів забирають на наступну стадію. Блідо-жовта аморфна тверда речовина. Вихід: З0Омг, 30905. «
Т.пл. 7126. МАН 701. - 70 Стадія З: натрієва сіль с (5К,62)-6-Ц5-(піридин-3-ілкарбоніл)-4,5,6,7-тетрагідротієноЇЗ,2-с|Іпіридин-2-іл|метилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіц :з» икло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти 4-Нітробензил-6-К(ацетилокси)|5(піридин-3-ілкарбоніл)-4,5,6,7-тетрагідро-тієно|3,2-с|Іпіридин-2-іл|метил/|-6 -бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (800мг, 1,14ммоль) розчиняють в ТНЕ (2Омл) і -1 395 ацетонітрилі (1Омл). Свіжоактивований 7п пил (5,2г) швидко додають з О0,5М фосфатним буфером (рн 6,5, 28мл).
Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш енергійно перемішують (Се) протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 392 і додають 01М - Маон, щоб довести рН до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі при 359С, одержуючи жовтий осад. Продукт очищають хроматографією з - оберненою фазою на колонці зі смолою НР-21. Спочатку колонку елююють деіонізованою водою (2 літри) і «М пізніше сумішшю 1095 САМ:вода. Фракції, що містять продукт, збирають і концентрують при зниженому тиску при кімнатній температурі. Жовту тверду речовину промивають ацетоном і фільтрують. Сушать. Вихід: 5Омг, 1295, У вигляді жовтих кристалів. Т.пл. 19520. (МАН) 426.
Приклад 23
Одержання (Ф. (5К,62)-7-оксо-6-Ц5-фенілацетат)-4,5,6,7-тетрагідротієно|З,2-с|-піридин-2-іл|Іметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцик ко ло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: 2-форміл-І(5-«(фенілацетил)-4,5,6,7-тетрагідротієно)(З,2-с|Іпіридин во До розчину, що перемішується, 2-(форміл)-6,7-дигідротієно|З,2-с|-5(4Н)-піридину (0,4їмг, 2ммоль) в ОМЕ (20мл) додають фенілацетилхлорид (0,35мг, 2,2ммоль) і М,М-діїізопропілетиламін (1Омл, надлишок) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують протягом 24год. і гасять водою. Реакційну суміш екстрагують хлороформом, добре промивають водою і сушать над безводним Маое5ЗО4. її фільтрують і концентрують.
Продукт очищають колонковою хроматографією на ЗіОо, елююючи етилацетатом. Біла тверда речовина. Вихід: 65 510мг, 8995. МАН 286.
Стадія 2:
4-нітробензил-6-(ацетилокси)(5-(фенілацетил)-4,5,6,7-тетрагідротієно|З,2-с|Іпіридин-2-іл|метиліІ-6-бром-7-оксо- 4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|-гепт-2-ен-2-карбоксилат 2-Форміл-І(5-(фенілацетил)-4,5,6,7-тетрагідротієно)(3,2-с|Іпіридин (З34Омг, 1,2ммоль) і розчин в сухому ТНЕ (20мл) 4-нітробензилового складного ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (3ООмг, 1,0ммоль) додають послідовно до розчину в сухому ацетонітрилі (15мл) безводного МОВКО:О(ЕО» (310мг, 1,2ммоль) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -20 «С додають ЕБМ (2,Омл) однією порцією.
Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. 7/0 при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15год. при 02. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Ма5зО)) і фільтрують через прокладку целіту. Прокладку промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку 75 елююють сумішшю етилацетаттексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереоізомерів забирають на наступну стадію. Блідо-жовта аморфна тверда речовина. Вихід: ЗбОмг, 50905.
МН 713.
Стадія З: (5К,62)-6-Ц5-(фенілацетил)-4,5,6,7-тетрагідротієно|З,2-с|Іпіридин-2-іл)|метилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2 20 .Ф|ігепт-2-ен-2-карбонова кислота 4-Нітробензил-6-(ацетилокси)|5-(фенілацетил)-4,5,6,7-тетрагідротієно|3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметил/|-6-бром-7-о ксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (З0Омг, О4ммоль) розчиняють в ТНЕ (5Омл) і 05М фосфатному буфері (рН 6,5, 28мл). Проводять гідрогенізацію під тиском 40фунт/кв.дюйм у присутності 1095 Р/С (вОмг) протягом 2год., в кінці реакційну суміш фільтрують через прокладку целіту і концентрують. Відділену Ге жовту тверду речовину розчиняють в етилацетаті і добре промивають водою. Органічний шар сушать і о концентрують. Відділену жовту тверду речовину розтирають з діетиловим простим ефіром і фільтрують. Жовту тверду речовину промивають ретельно діетиловим простим ефіром і одержують сполуки 9595 чистоти. Вихід: 16Омг, 9195. Жовта тверда речовина, т.пл. 166-16990. (МАН) 439.
Приклад 24 ї-
Одержання натрієвої солі «- (52)(62)-6-(5,5-діоксо-4,5,6,7-тетрагідро-5 5-піразоло|5,1-с1(/1,4)тіазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої 3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти -
Стадія 1: 5,5-діоксо-4,5,6,7-теірагідро-57,б-піразолої5,1-с|/1 "А гіазин-2-карбальдегід Ге») м-Хлорпербензойну кислоту (вміст 695) (6,36бг) додають до розчину в СНоСіІ» (111мл)
Зо 6,7-дигідро-4Н-піразолої5,1-сІ(1,4)гіазин-2-карбальдегіду (1,86г) при 02С. Реакційну суміш перемішують протягом -
О,бБгод. при тій же температурі і перемішують протягом 18год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок розтирають з 1Омл ТНЕ і фільтрують, одержуючи кристали.
Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок розтирають з 5мл ТНЕ і фільтрують, одержуючи кристали. « дю Об'єднані кристали сушать при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвних з кристалів (1,96г, 89965). с Т"Н ЯМР (СОСІ») 5 3,60 (т, 2Н, У-6,1Гц), 4,47 (с, 2Н), 4,87 (т, 2Н, У-6,1ГцЦ), 6,71 (с, 1Н), 9,94 (с, 1Н). ; » Стадія 2: 4-нітробензиловий складний ефір (52,62 5)-6-(25)-ацетокси(5,5-діоксо-4,5,6,7-тетрагідро-5 5,-піразоло|5,1-с1/1,4)тіазин-2-ілуметилІ|-б-бром-7-окс о-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти -і 5,5-Діоксо-4,5,6,7-тетрагідро-5 2-піразолої5,1-с|(/1,)тіазин-2-карбальдегід (1,95г) додають до розчину в со сухому ацетонітрилі (112мл) безводного МоВго (вміст 98905) (5,448г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Розчин в сухому ТНЕ (112мл) 4-нітробензилового складного ефіру - (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти (вміст 96,590) (3,88г) додають -кло 20 до суміші, охолоджують до -202С і додають ЕМ (вміст 99905) (3,79мл) однією порцією. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом Згод. при -20 С і
Що. обробляють оцтовим ангідридом (вміст 9790) (3,7У9мл) і ОМАР (вміст 99905) (120мг) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 16бгод. при 02. До реакційної суміші додають оцтовий ангідрид (вміст 9790) (0,95мл) і ОМАР (вміст 99905) (120мг) однією порцією. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 25 Бо водним розчином лимонної кислоти, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі.
ГФ) Органічний шар сушать (М950,). а потім концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (СНСіз:ацетон-19:1-4:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді о блідо-коричневої аморфної твердої речовини (діастереосуміш (8:2), 1,35г, 2290). "ЯН ЯМР (СОСІв) 5 2,07 (с, ЗНХО,2), 2,25 (с, ЗНХО,8), 3,45-3,60 (м, 2Н), 4,39 (д, 1Н, 9-17,0Гц), 4,44 (д, бо 1Н, 9-17,0Гц), 4,65-4,78 (м, 2Н), 5,28 (д, 1Н, 9-13,5ГЦ), 543 (д, ї1НхХО8, 9У-13,5Гц), 5,44 (д, 1Нх0,2,
У-13,5Гц), 6,05 (с, 1НхО,8), 6,20 (с, 1нНх0,8), 6,22 (с, 1нх0,2Н), 6,38 (с, 1Нх0,2), 6,39 (с, 1нх0,2), 6,79 (с, 1НХО,8), 7,42 (с, 1НХО, 8), 7,44 (с, 1НХО,2), 7,60 (д, 2Н, 9У-8,7Гц), 8,24 (д, 2Н, У-8,7 ГЦ).
Стадія З: натрієва сіль 65 (52)(62)-6-(5,5-діоксо-4,5,6,7-тетрагідро-5 5,9-піразолої|5,1-с1(11,4)гіазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклоїЇ 3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти
4-Нітробензиловий складний ефір (56,62 5)-6-((К5)-ацетокси(5,5-діоксо-4,5,6,7-тетрагідро-5 75,9-піразолої5,1-с1(11,4Зтіазин-2-іл)уметиліІ-6-бром-7-окс о-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (1,33г) розчиняють в ТНЕ (19мл) і ацетонітрилі (дУмл). Свіжоактивований 7п пил (5,32г) швидко додають з 0,5М фосфатним буфером (рН 6,5, 27мл). Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 1,5год. при кімнатній температурі. Нерозчинний матеріал відфільтровують і промивають НьО (27мл). До фільтрату додають НоО (27мл) і промивають етилацетатом (27мл) і водний шар охолоджують до 32С і додають 1М НС, щоб довести рН до 2,5. Суміш перемішують протягом год. при тій же температурі і додають НоО (55мл), потім 70 перемішують протягом 4год. при тій же температурі. Суміш перемішують протягом 1Огод. при кімнатній температурі. Одержану суміш охолоджують до 39Сб і додають 1М МаонН, щоб довести рН до 8. Суміш концентрують у високому вакуумі при 3520. Концентрат обробляє колонковою хроматографією на смолі Оіаіоп
НР-21 (8Омл, Міївирізпі Казеії Со. Ца.). Після адсорбування колонку елююють сумішшю Н 50-Месм (1/0-9/1).
Об'єднані фракції концентрують у високому вакуумі при 352С і ліофілізують, одержуючи вказану в заголовку 12 сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої речовини (ЗОбмг, 3890, рН 7,4). Т.пл. 18022 (з розкладанням).
ІН ЯМР (050) 5 3,83 (т,.2Н, 9У-6,1ГЦ), 4,68 (с, 2Н), 4,72 (т, 2Н, 9-6,1Гц), 6,37 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н).
Приклад 25
Одержання натрієвої солі (5КХ(62)-7-оксо-6-(4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2- карбонової кислоти
Піперазин-2-карбонова кислота, дигідрохлорид;
Вказану в заголовку сполуку одержують таким же шляхом, як М. Т. УМи і співробітники ІВіоогд. Мед. Спет. сч ре Ї ей. 1993, 3, 2023-2028).
Стадія 1: 1-(4-нітробензиловий) складний ефір піперазин-1,3-дикарбонової кислоти (о)
СиСоз.Сц(ОН)»НЬО (15,8г) додають до розчину в НьО (275мл) дигідрохлориду піперазин-2-карбонової кислоти (22,3г), потім суміш кип'ятять з поверненням флегми і перемішують протягом 1Охв. Нерозчинний матеріал відфільтровують і промивають гарячої НоО (16б5мл). Фільтрат охолоджують до кімнатної температури і їм зо Мансо» (9,2г) і 1,4-діоксан (220мл) додають до темно-синього розчину. Суміш охолоджують до 02 і МансСо»з (18,57) ії 5095 розчин 4-нітробензил-хлороформіат в 1,4-діоксані (61,7г) додають до суміші протягом 0,5год. --
Після перемішування протягом додаткових 1,5год. при 0 С осад відфільтровують і промивають холодною НоО -с де (140мл), ЕЮН (100мл), ацетоном (200мл) і ЕБО (100мл), потім йому дозволяють сохнути при зниженому тиску до одержання блідо-голубих кристалів. Кристали додають до розчину в Тмоль/л НСІ (З3ЗОмл) ЕОТА-2Ма (20,5Гг) іа
Зз5 протягом ЗОхв. і перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Суспензію фільтрують і відфільтровують р. матеріал розбавляють ЕОН-НОО (7:3, 550мл) і кип'ятять з поверненням флегми протягом 10Охв. Реакційну суміш фільтрують, одержуючи безбарвні кристали. Перекристалізацію з фільтрату проводять З рази, одержуючи додаткові кристали. Об'єднані кристали сушать при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (26,25г, 7795) у вигляді безбарвних кристалів. «
ТїН ЯМР (050) 5 2,54-2,61 (м, 1), 2,89 (дт, 2Н, 9-12,7, 3ЗАГц), 2,97 (уш., 1Н), 313 (уш., 1), - с 3,62-4,04 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 7,49 (д, 2Н, У-8,6Гц), 8,14 (д, 2Н, У-8,6ГЦ). и Стадія 2: 5-(4-нітробензилоксикарбоніл)-3-оксо-За,4,6,7-тетрагідро-ЗН-2-окса-1,5-діаза-7а-азоніаінден-За-ід є» Розчин в НьО (З0О0мл) Мамо» (вміст 98,590) (6,66бг) додають до розчину в оцтовій кислоті (86б4мл) 1-(4-нітробензилового) складного ефіру піперазин-1,3-дикарбонової кислоти (26,72г) в атмосфері азоту при 0гС протягом О,5год. і перемішують протягом год. Додатково розчин в Н 20 (132мл) Мамо» (вміст 98,590) (2,41г) - додають до розчину при 02С протягом 0,5год. і перемішують протягом 1год. Розчин концентрують при зниженому со тиску і до залишку додають НО (500мл). Розчин екстрагують АсОЕї (5 разів) і органічний шар промивають насиченим розчином солі. Суміш сушать над Ма5О), фільтрують і концентрують при зниженому тиску, - одержуючи сирий 1-(4-нітробензиловий) складний ефір 4-нітрозопіперазин-1,3-дикарбонової кислоти у вигляді --о/у 20 блідо-коричневої аморфної речовини (27,83г (брутто), 25,77г (нетто), 88,295).
Розчин в ТНЕ (1Омл) трифтороцтового ангідриду (24,0г) додають до розчину в ТНЕ (371мл) сирого "м 1-(4-нітробензилового) складного ефіру 4-нітрозопіперазин-1,3-дикарбонової кислоти в атмосфері азоту при 02 протягом 15хв. Розчин перемішують протягом 1,5год. при 0 9С і протягом год. при кімнатній температурі.
Розчин в ТНЕ (5мл) трифтороцтового ангідриду (8,0г) додають до розчину протягом 5хв. і перемішують протягом 22 20год. при кімнатній температурі. До розчину додають трифтороцтовий ангідрид (8,0г) протягом 5хв. і розчин (ФІ перемішують протягом 4год. Осад фільтрують і промивають ТНЕ і Е2О. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок розтирають з ТНЕ, фільтрують і промивають ЕБО. Ці матеріали об'єднують і сушать при о зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвних кристалів (22,3г, 9190). "ЯН яЯМР (СОСІВ) 5 4,06 (т, 2Н, 9-54Гц), 4,37 (т, 2Н, У-5,4Гц), 4,63 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 7,54 (д, 2Н, 60 у-8,7ГЦ), 8,25 (д, 2Н, У-8,7ГЦ).
Стадія З: 5-(4-нітробензиловий) складний ефір 2-етилового складного ефіру 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-2,5-дикарбонової кислоти
Етилпропіолат (вміст 9996) (8,28г) додають до розчину в о-ксилолі (348мл) 5-(4-нітробензилоксикарбоніл)-3-оксо-За,4,6,7-тетрагідро-ЗН-2-окса-1,5-діаза-7а-азоніаінден-За-іду (22,3г) в 65 атмосфері азоту і кип'ятять з поверненням флегми протягом 1бгод. Розчин концентрують при зниженому, тиску,
потім піддають колонковій хроматографії на силікагелі З рази (н-гексан/АсОЕг-2/1-1/3). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді блідо-жовтих кристалів (16,78г, 6495). Крім цього, одержують 5-(4-нітробензиловий) складний ефір З-етилового складного ефіру 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-3,5-дикарбонової кислоти. у вигляді блідо-жовтих кристалів (6,18г, 24965).
ТН яЯМР (СОСІв) 5 1,39 (т, ЗН, 9У-7,1Гц), 4,01 (т, 2Н, 9-5,5Гц), 4,31 (т, 2Н, 9-5,5ГЦ), 4,40 (кв, 2Н,
У-7,1Гу), 4,79 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 7,54 (д, 2Н, У-8,6Гц), 8,24 (д, 2Н, У-8,6Гц).
Стадія 4: 4-нітробензиловий складний ефір 2-гідроксиметил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбонової кислоти 70 І ївН, (640мг) і Меон (1,2мл) додають до розчину в ТНЕ (267мл) 5-(4-нітробензилового) складного ефіру 2-етилового складного ефіру 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-2,5-дикарбонової кислоти (10г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі і перемішують протягом Згод. при 402. Додатковий ГІВНуА (523мг) і меон (1,Омл) додають до розчину і перемішують протягом год. при 402С і Тгод. при 5020. Суміш підкисляють Змоль/л
НОЇ до рН 2 і перемішують протягом год. при кімнатній температурі, потім твердий КоСО»з додають до розчину, 75 щоб довести рН до 8. Нерозчинний матеріал відфільтровують і фільтрат екстрагують. АСОЕЇ. Органічний шар сушать (К»СОз) і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (СНСІЗ/Меон-49/1-19/1), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтих кристалів (8,44г, 9596).
ТН ЯМР (СОСІї) 5 1,69 (уш, 1Н), 3,98 (т, 2Н, 9-5,5ГЦ), 4,19 (т, 2Н, 9У-5,5Гц), 4,65 (с, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 6,08 (с, 1Н), 7,53 (д, 2Н, У-8,7Гц), 8,24 (д, 2Н, У-8,7ГЦ).
Стадія 5: 4-нітробензиловий складний ефір 2-форміл-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбонової кислоти
МпоО» (активований) (84,2г) додають до розчину в СНСІЗ-Меон (95:5, 253мл) 4-нітробензилового складного ефіру 2-гідроксиметил-6б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбонової кислоти (8,42г) і суміш кип'ятять з с 29 поверненням флегми протягом 1год. в атмосфері азоту. Реакційну суміш фільтрують через прокладку целіту. До ге) фільтрату додають силікагель (20г) і розчинник видаляють при зниженому тиску, одержуючи силікагель, покритий сирим реагентом. Вказаний силікагель піддають адсорбції в процесі колонкової хроматографії на силікагелі і колонку елююють СНСІЗ-Меон (49/1 до 19/1). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді жовтих кристалів (2,82г, 3496). - "ЯН ЯМР (СОСІВ) 5 4,05 (т, 2Н, 9У-5,5ГЦ), 4,32 (т, 2Н, 9У-5,5Гц), 4,81 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 6,62 (с, 1), «-- 7,54 (д, 2Н, У-8,7Гу), 8,24 (д, 2Н, У-8,7Гц), 9,93 (с, 1Н).
Стадія 6: 4-нітробензиловий складний ефір -- 2-(К5)-ацетокси(5К,6К5)-6-бром-2-(4-нітробензилоксикарбоніл)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-6-ілі Ге) метил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбонової кислоти 4-Нітробензиловий складний ефір 2-форміл-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбонової кислоти - (2,717) додають до розчину в сухому ацетонітрилі (1б4мл) безводного МоВго (вміст 9890) (6,17г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі Розчин в сухому ТНЕ (164мл) 4-нітробензилового складного ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти (вміст 96,590) (3,27г) додають « до суміші, охолоджують до -202С і додають ЕБМ (вміст 9995) (9,24мл) однією порцією. Реакційну посудину - то покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом 1,5год. при -209С і с обробляють оцтовим ангідридом (вміст 9795) (3,19мл) і ОМАР (вміст 9995) (20Змг) однією порцією. Реакційну :з» суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом год. при 020. Оцтовий ангідрид (3,19мл) додають до розчину і перемішують протягом 15год. при 02. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим розчином солі. Органічний -і шар сушать (Ма5О)) з подальшим концентруванням при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі три рази (н-гексан - АСОЕЦ(1/1 до 2/3), СНСІз-ацетон (29/1 до 19/1) і СНСІз-ацетон ее, (29/1)). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої аморфної речовини (діастерео-суміш (64:36), - З,ЗОг, 53905). шу 20 ТН ЯМР (СОСІї) 5 2,06 (с, ЗНХО,36), 2,26 (с, ЗНхХО,64), 3,95-4,04 (м, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 4,73 (д, 1Н,
У-18,2Гц), 4,78 (д, 1Н,0-18,2ГЦ), 5,28 (д, 1Н, 9У-13,5Гц), 5,28 (с, 2Н), 5,43 (д, 1нхО0,64, 9У-13,5Гц), 5,44 (д, що 1НхО,36), 6,06 (с, 1НхО,64), 6,08 (с, 1НхО,64), 6,24 (с, 1нх0,36), 6,27 (с, 1нНхО,36), 6,41 (с, 1нНхО,36), 6,79 (с, 1НХх0О,64), 7,42 (с, 1НхО,64), 7,44 (с, 1нх0,36), 7,53 (д, 2Н, 9У-8,6ГЦ), 7,60 (д, 2Н, У4-8,8Гц), 8,24 (д, 2Н, у-8,8Гцу), 8,24 (д, 2Н, У-8,6Гц).
Стадія 7. натрієва сіль (5К),(62)-7-оксо-6-(4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2 о -карбонової кислоти іме) До розчину в ТНЕ (4З3мл) і ацетонітрилі (2Омл) 4-нітробензилового складного ефіру 2-(К5)-ацетокси(5К,6К5)-6-бром-2-(4-нітробензилоксикарбоніл)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-6-ілі 60 метил/)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5--карбонової кислоти швидко додають 7п пил (12,36бг) з 0,5М фосфатним буфером (рн 6,5, бЗмл). Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 1,5год. при кімнатній температурі Нерозчинний матеріал відфільтровують і промивають НьО (бЗмл). Фільтрат промивають етилацетатом (бЗмл) і водний шар охолоджують до 32С і додають 1М НСЇІ, щоб довести рН до 2,5. Суміш перемішують протягом 4год. при тій же 65 температурі і додають НО (бЗмл) і 1М НОСІ, щоб довести рН до 2,5, потім перемішують протягом 17год. при тій же температурі. До суміші додають ТМ Маон, щоб довести рН до 8. Суміш концентрують у високому вакуумі при
359С. Концентрат обробляє колонковою хроматографією на смолі Оіаїоп НР-21 (124мл, Міїзибрізнпі Казеї Со. ца). Після адсорбування колонку елююють сумішшю Н 20-Месм (1/0-95/5). Об'єднані фракції концентрують у високому вакуумі при 352 і ліофілізують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої речовини (288мг, 2295, рН 8,8). Т.пл. 1609 (з розкладанням).
ТН яЯМР (050) 5 2,94 (т, 2Н, 9-5,6Гц), 3,67 (д, 1Н, 9У-17,2Гц), 3,70 (д, 1Н, уУ-17,2Гц), 3,82 (т, 2Н, 4-5,6ГЦ), 5,84 (с, 1Н), 6,03 (с, 1 Н), 6,65 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н).
Приклад 26
Одержання похідного 5,5-диметил-2-піперидону натрієвої солі 70. (52К,62)-6-(5,5-диметил-4Н-1,ба-діазапентален-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонов ої кислоти 5-5-Диметил-2-піперадинон одержують за методом Мадазама |У. Мед. Спет., 20, 1176(1977)).
Стадія 1: 3,3-дихлор-5,5-диметил-2-піперидон
До холодного (02С) розчину, що перемішується, 5,5-диметил-2-піперидону (30,2г, 0,24моль) в 475мл СНО з 79 додають РСіБ (57 1г, 0,2бмоль) з такою швидкістю, що температура ніколи не перевищує 72С. Після завершення додавання перемішування продовжують протягом 1О0хв. Сульфурилхлорид (96,6г, О0,72моль) повільно додають і суміш нагрівають з поверненням флегми протягом год. Розчин концентрують при зниженому тиску. Залишок охолоджують на крижаній бані і розбавляють 250мл води з льодом. Продукт потім екстрагують СНСІ» (бх25Омл) і органічний шар сушать (Мо5зО),) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі і потім колонку елююють сумішшю СНСІЗ--Меон (50:1). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини (41,3г, 88,8905). (У. Мед. Спет., 20, 1176 (1977)). "ІН ЯМР (СОСІ») 5 1,17 (с, 6Н), 2,76 (с, 2Н), 3,19 (д, 2Н, У-3,0Гц), 6,82 (уш.с, 1Н).
Стадія 2: З-хлор-5,5-диметил-2-піперидон сч
До 40,8г (0,21моль) З3,3-дихлор-5,5-диметил-2-піперидону, розчиненого в 4А1Омл АсОН, додають 1095 Ра/С (вологість 5095, 6,2г) і МасАС.ЗНоО (624г, О,4бмоль) і суміш гідрогенізують під тиском ЗО0кПа протягом 20хв. (о)
Тиск водню доводять до З00кПа кожні 5хв. Каталізатор видаляють фільтруванням і фільтрат концентрують при зниженому тиску. До залишку додають СНО» (400мл) і воду (З0Омл) і водний шар нейтралізують 4моль/л Ммаон.
Суміш відділяють і водний шар екстрагують СНСЇІ з (5хЗООмл) і органічний шар сушать (Мо5О),) і фільтрують. їм
Зо Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі і потім колонку елююють сумішшю гексан-АсОЕїй (1:1). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої (87 речовини (20,4г, 59,9905). У. Мед. Спет., 20, 1176 (1977). -
ІН ЯМР (СОСІв) 5 1,10 (с, ЗН), 1,12 (с, ЗН), 2,02 (дд, 1Н, 9У-10,8, 13,6Гц), 2,20 (ддд, 1Н, 9-22, 6,7, 13,6Гц), 2,97 (ддд, 1Н, 9-2,3, 3,9, 12,1Гу), 3,22 (д, 1Н, 9У-121Гу), 4,44 (дд, 1Н, У-6,8, 10,7Гц), 6,66 (уш.с, 1Н). Ф
Стадія З: 4,4-диметилпіролідин-2-карбонова кислота че
Суспензію 20,4г (0,1Змоль) З-хлор-5,5-диметил-2-піперидону і 45,2г (0,14моль) Ва(ОН)з-8НоО в 252мл води нагрівають в апараті Ра при 1509227 протягом бгод. Потім додають 18,бг (0,14моль) сульфату амонію. Осад відфільтровують і розчин концентрують при зниженому тиску до сухості. Сиру 4,4-диметилпіролідин-2-карбонову « кислоту одержують у вигляді білої твердої речовини (37,5г). М. Мед. Спет, 20, 1176 (1977), ЕР 0447704 А1, стор.17). - с 'Н Н 'ЯМР (020) 5 1,10 (с, ЗН), 1,11 (с, ЗН), 1,88 (дд, 1Н, 9-7,8, 13,2ГЦ), 2,21 (дд, 1Н, 9-92, 13,2Гу), "» 3,12 (дд, 2Н, 911,5, 23,5Гц), 4,22 (дд, 1Н, 9-81, 8,9Гц). " Стадія 4: 5,5-диметил-3-оксо-За,4-дигідро-ЗН,бН-2-окса-5-1-аза-ба-азоніо-За-пенталенід
До суспензії 37,5г сирої 4,4-диметилпіролідин-2-карбонової кислоти в 420мл АсОН додають розчин 13,3г (0,19моль) Мамо» в 210мл води протягом 15хв. при кімнатній температурі і перемішують протягом Згод. Розчин - концентрують при зниженому тиску. До залишку додають ацетон (25О0мл) і осад відфільтровують і розчин со концентрують при зниженому тиску до сухості і одержують сиру 4,4-диметил-1-нітрозопіролідин-2-карбонову кислоту у вигляді коричневої олії. - До розчину сирої 4,4-диметил-1-нітрозопіролідин-2-карбонової кислоти в 252мл сухого ТНЕ додають -щ 20 трифтороцтовий ангідрид (81,3г, 0,39моль) в атмосфері азоту при 02С і перемішують протягом бгод. при 02С.
Розчин концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі і потім
Що. колонку елююють сумішшю н-гексан - АСОКЇ (2:1). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді коричневої твердої речовини (12,0Ог, 61,70).
Т"Н ЯМР (СОСІ») 5 1,38 (с, 6Н), 2,71 (с, 2Н), 4,12 (с, 2Н). 59 Стадія 5: етиловий складний ефір 5,5-диметил-5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-в|піразол-2-карбонової кислоти
ГФ) Розчин 5,5-диметил-3-оксо-За,4-дигідро-ЗН,бН-2-окса-5-1-аза-ба-азоніо-За-пенталеніду (10,8г, О,07моль) і 7 етилпропіолату (10,8мл, О,11моль) в о-ксилолі (ЗбОмл) кип'ятять з поверненням флегми в атмосфері азоту протягом 1бгод. Розчин охолоджують до кімнатної температури і концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі і потім колонку елююють сумішшю н-гексан - АСОЕЇ (3:1). 60 Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді блідо-коричневої твердої речовини (4,63г, 31,790) і етиловий складний ефір 5,5-диметил-5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-в|піразол-3-карбонової кислоти одержують у вигляді жовтої твердої речовини (4,73г, 32,490).
Етиловий складний ефір 5,5-диметил-5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5Іпіразол-2-карбонової кислоти: "Н ЯМР бе (СОСІ») 5 1,29 (с, 6Н), 1,40 (Т, ЗН, 9У-7,1Гц), 2,71 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 4,39 (кв, 2Н, У-7,1Гц), 6,54 (с, 1Н).
Етиловий складний ефір 5,5-диметил-5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5Іпіразол-3-карбонової кислоти: "Н ЯМР
(СОСІз) СОСІ» 1,32 (с, 6Н), 1,33 (т, ЗН, 9-7 ,1Гу), 2,89 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 4,26 (кв, 2Н, 9У-7,1Гц), 7,90 (с, 1Н).
Стадія 6: 5,5-диметил-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|Іпіразол-2-карбальдегід
До 4,63г (22,2ммоль) етилового складного ефіру 5,5-диметил-5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5б|Іпіразол-2-карбонової кислоти в 222мл сухого ТНЕ додають ПАЇНА (0,85г, 22,3ммоль) в атмосфері азоту при 02С і потім перемішують протягом 1год. Суміш гасять водою (5,0мл) і осад фільтрують через прокладку целіту і прокладку промивають водою (5Омл) і ТНЕ (15Омл). Фільтрат концентрують при зниженому тиску і потім додають воду (5Омл). Водний шар екстрагують СНСЇІз (5х100мл).
Органічний шар сушать (М950,) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску і сирий 70 5,5-диметил-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-В|Іпіразол-2-іл)уметанол одержують у вигляді жовтої твердої речовини (3,19г).
До 3,19г сирого (5,5-диметил-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-2-іл)уметанолу в 222мл СНСЇз додають активований МпО» (18,5г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі і потім кип'ятять з поверненням флегми протягом год. Суміш фільтрують через прокладку целіту і фільтрат концентрують при зниженому тиску. 75 Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі і потім колонку елююють сумішшю гексан-АсоОЕї (3:1).
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді коричневої твердої речовини (2,48г, 68,095 від складного ефіру). "Н ЯМР (СОСІ») 5 1,32 (с, 6Н), 2,73 (с, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 9,90 (с, 1Н).
Стадія 7. натрієва сіль (5Е5(62)-6-(5,5-диметил-4Н-1 ба-діазапентален-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоно вої кислоти
Розчин в сухому ацетонітрилі (1бмл) 5,5-диметил-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-6|піразол-2-карбальдегіду (2,48г, 15,1ммоль) додають до розчину в сухому ацетонітрилі (ЗОмл) МоВго (3,07г, 1б,4ммоль) в атмосфері азоту при кімнатній температурі і потім суміш перемішують протягом 15хв. Розчин в сухому ТНЕ (10бмл) се п-нітробензил-(5К,65)-6-бромпенем-3-карбоксилату (5,30г, 13,8ммоль) додають і суміш охолоджують до -209С і о потім додають триетиламін (4,б6мл, 33,0ммоль) однією порцією. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом Згод. при -20 9ОСб і обробляють 4-диметиламінопіридином (172мг, 1,4ммоль) і оцтовим ангідридом (2,бмл, 27,бммоль) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 16бгод. при 02С. Етилацетат (420мл) і водний розчин Імоль/л - лимонної кислоти (210мл) додають до реакційної суміші і розділяють її. Органічний шар промивають насиченим -с де розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі, сушать (Мо950,4) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску і сирий п-нітробензиловий складний ефір 7-7 (5К)-6-(ацетокси(5,5-диметил-4Н-1,ба-діазапентален-2-іл)метиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-е Ф н-2-карбонової кислоти одержують у вигляді коричневої аморфної речовини.
Свіжоактивований 7п пил (32,0г) швидко додають з О,бмоль/л фосфатним буфером (рН 6,5, 167мл) до - розчину в ТНЕ (114мл) і ацетонітрилі (5Змл) сирого п-нітробензилового складного ефіру (5К)-6-(ацетокси(5,5-диметил-4Н-1,ба-діазапентален-2-іл)метиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-е н-2-карбонової кислоти. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш « енергійно перемішують протягом 1,5год. при кімнатній температурі. Реакційний розчин охолоджують при 02С і З 70 потім рН доводять до 8,0. Етилацетат (85мл) додають до суміші і фільтрують через прокладку целіту. Прокладку с промивають водою (120мл). Водний шар відділяють і потім органічний шар екстрагують О,5моль/л фосфатним "з буфером (рН 6,5, 2х5Омл). Об'єднані органічні шари охолоджують при 02С і потім рН доводять до 8,5. Суміш концентрують до 325г і потім піддають колонковій хроматографії на смолі Оіаіоп НР-21 (240Омл, Міїзибрізпі Казеї
Со. ца). Після адсорбування колонку елююють водою (480мл) і потім водним розчином ацетонітрилу (1090, - 15 48Омл, 2095, 720мл). Об'єднані активні фракції концентрують у високому вакуумі при 3592 і ліофілізують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої речовини (2,00г, 42,896, рН 7,16). се) Т.пл. 15022 (з розкладанням). - ТН ЯМР (020) 5 1,19 (с, 6Н), 2,67 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,03 цу 5 (с, 1Н); ІВ (КВ) 3422, 1752, 1683, 1598, 1557см"!; умакс. (НО) 296,198нм.
Приклад 27 що Одержання натрієвої солі (5К),(62)-6-(5,6-дигідро-4Н-циклопента|р|фуран-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбон ової кислоти
Стадія 1: метиловий складний ефір 5,6-дигідро-4Н-циклопента|р|Іфуран-2-карбонової кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержують згідно з процедурою Тіт доппзоп і співробітників (Зупіей 2001, 5, о 646-648). іме) Стадія 2: (5,6-дигідро-4Н-циклопента|р|фуран-2-іл)уметанол
Метиловий складний ефір 5,6б-дигідро-4АН-циклопента|р|фуран-2-карбонової кислоти (2,24г) додають до 60 розчину в ТНЕ (59мл) ГА!ІН, (511мг) в атмосфері азоту при 02С і перемішують протягом год. при 090. Суміш гасять 1Омл води і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску і одержаний водний розчин екстрагують СНСЇз. Органічний шар промивають насиченим розчином солі і сушать над Мо5О, і фільтрують.
Фільтрат концентрують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої олії (1,86г, кількісний вихід).
ІН ЯМР (СОСІї) 5 1,66 (т, 1Н, У-5,9Гц), 2,38-2,46 (м, 2Н), 2,50-2,55 (м, 2Н), 2,65-2,70 (м, 2Н), 4,54 бо (д, 2Н, 9-5,9Гц), 6,15 (с, 1Н).
Стадія 3: 5,6-дигідро-4Н-циклопента|р|фуран-2-карбальдегід
Активований МпОз (9,3г) додають до розчину в сне (1З35мл) (5,6-дигідро 4Н-циклопента|б|фуран-2-іл)уметанолу (1,86бг) і кип'ятять з поверненням флегми протягом год. в атмосфері азоту. Реакційну суміш фільтрують через прокладку целіту. Фільтрат концентрують при зниженому тиску.
Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елюклоть сумішшю н-гексан-АСОЕїЇ (9/1-7/1). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді жовтих кристалів (1,51г, 7790).
Т"Н ЯМР (СОСІВ) 5 2,47-2,57 (м, 2Н), 2,63 (т, 2Н, У-6,8Гц), 2,78 (т, 2Н, 9-7,3ГЦ), 7,06 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н).
Стадія 4: 4-нітробензиловий складний ефір 70 (Б5К,6К5)-6-КК5)-ацетокси(5,6-дигідро-4Н-циклопента|р|фуран-2-іл)метиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0
І|-гепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Розчин в ацетонітрилі (5Омл) 5,6-дигідро-4Н-циклопента|р|фуран-2-карбальдегіду (1,33г) додають до розчину в сухому ацетонітрилі (10їмл) безводного МоВго (вміст 9890) (5,52г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Розчин в сухому ТНЕ (151мл) 4-нітробензилового складного ефіру 75. (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти (вміст 96,590) (3,91г) додають до суміші, охолоджують до -202С і додають ЕБМ (вміст 9995) (8,28мл) однією порцією. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. при -20 90 і обробляють оцтовим ангідридом (вміст 9795) (4,1Змл) і ОМАР (вміст 99905) (121мг) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 16бгод. при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі.
Органічний шар сушать (М950,4), потім фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (н-гексан"АсОє(-4:1-3:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневої аморфної твердої речовини (3,34г, 61905). "ЯН ЯМР (СОСІВ) 5 2,21 (с, ЗН), 240-248 (м, 2Н), 2,53 (т, 2Н, 9-7,0Гц), 2,69 (т, 2Н, 9У-7,0Гц), 5,28 (д, с 29 1Н, 9У-13,5Гц), 5,43 (д, 1Н, 9У-13,5Гц), 6,00 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,60 (д, 2Н,. (У уУ8,1Гу), 8,24 (д, 2Н, У-8,1Гц).
Стадія 5: натрієва сіль (5К),(62)-6-(5,6-дигідро-4Н-циклопента|р|фуран-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбон ової кислоти т 4-Нітробензиловий складний ефір -- (5К,бк5)-6-(К5)-ацетокси(5,6-дигідро-4Н-циклопента|р|фуран-2-іл)метил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0 )гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (3,28г) розчиняють в ТНЕ (4бмл) і ацетонітрилі (21мл). Свіжоактивований 7п -- пил (13,12г) швидко додають з 0,5М фосфатним буфером (рН 6,5, б7мл). Реакційну посудину покривають Фу фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 1,25год. при кімнатній
Зо температурі. Реакційну суміш фільтрують через прокладку целіту. Фільтрат промивають етилацетатом і водний - шар відділяють. Водний шар охолоджують до 3 9С і додають 1М МаонН, щоб довести рН до 8,0. Суміш концентрують у високому вакуумі при 3523. Концентрат піддають колонковій хроматографії на смолі Оіаіоп НР-21 (181мл, Міїзирізпі Казеі Со. Ца.). Після адсорбування колонку елююють сумішшю Н 250-Месм (1/0-85/15). «
Об'єднані фракції концентрують у високому вакуумі при 359С і ліофілізують, одержуючи вказаний в заголовку - - ви й кот. й НН сирий продукт (288мг). Мого очищають колонковою хроматографією на смолі Оіаіоп НР-21 (100Омл, Міївибівні с Казеії Со. Ца.). Після адсорбування колонку елююють сумішшю Н 250-Месм (1/0-85/15). Об'єднані фракції :з» концентрують у високому вакуумі при 359 і ліофілізують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої речовини (185мг, 1095, рН 7,2). Т.пл. 17022 (з розкладанням).
ТН ЯМР (050) 5 2,24-2,30 (м, 2Н), 2,37 (т, 2Н, 9-6,5ГцЦ), 2,52-2,57 (т, 2Н, 9-7,1Гц), 6,32 (с, 1Н), 6,55 -І (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н).
Приклад 28 се) о нище . держання натрієвої солі - (5К)(62)-6-(4,5-дигідро-6-тіа-1,7а-діазаінден-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3,2.0)гепт-2-ен-2-карбоно шу 20 вої кислоти
Стадія 1: гідрохлорид ОІ -тетрагідро-1,3-тіазин-4-карбонової кислоти "і Гідрохлорид І -тетрагідро-1,3-тіазин-4-карбонової кислоти одержують згідно з методом і еміз |). Меа.
Спет., 21, 1070 (1978)).
Стадія 2: 4,5-дигідро-Зан,7Н-2-окса-3-оксо-6-тіа-1-аза-7а-азоніоінден
До суспензії гідрохлориду І -тетрагідро-1,3-тіазин-4-карбонової кислоти (48,б6г, 0,2бмоль) в бббмл Асон додають розчин 27,4г (0,40моль) Мамо» в ЗЗЗмл води протягом 16хв. при кімнатній температурі і перемішують
ІФ) протягом Згод. Розчин концентрують при зниженому тиску. Ацетон (З0О0мл) додає до залишку і осад ко відфільтровують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску до сухості і сиру
З-нітрозо|1,3)гіазинан-4-карбонову кислоту одержують у вигляді коричневої аморфної твердої речовини. 60 До розчину сирої З-нітрозо|1,3)гіазинан-4-карбонової кислоти в 53Омл сухого ТНЕ додають трифтороцтовий ангідрид (168,4г, О,8Омоль) протягом бОхв. в атмосфері азоту при 02 і перемішують протягом 5год. при 0260.
Розчин концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі і потім колонку елююють сумішшю н-гексан - АСОКЇ (1:2). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді коричневого порошку (28,Ог, 67,0905). 65 Т"Н ЯМР (СОСІ») 5 3,00 (т, 2Н, У-5,7ГЦ), 3,07 (т, 2Н, 9-5,7Гц), 5,16 (с, 2Н).
Стадія З: етиловий складний ефір 4,5-дигідро-6-тіа-1,7а-діазаінден-2-карбонової кислоти
Розчин 4,5-дигідро-Зан, 7Н-2-окса-3-оксо-6-тіа-1-аза-7а-азоніоїндену (28,0г, 0,18моль) і етилпропіолату (27,О0мл, 0,27моль) в о-ксилолі (59Омл) кип'ятять з поверненням флегми в атмосфері азоту протягом 16бгод.
Розчин охолоджують до кімнатної температури і концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі і потім колонку елююють сумішшю н-гексан-АсСОЕїЇ (3:1). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді блідо-коричневих голчатих кристалів (22,1г, 58,7965) і етиловий складний ефір 4,5-дигідро-б-тіа-1,7а-діазаіїнден-3-карбонової кислоти одержують у вигляді блідо-коричневих кристалів (12,7г, 33,996).
Етиловий складний ефір 4,5-дигідро-6-тіа-1,7а-діазаінден-2-карбонової кислоти: ІН яЯМР (СОСІв5) 5 1,39 (т, 70. ЗН, 9-71Гу), 2,98 (т, 2Н, У-6,1Гу), 3,21 (т, 2Н, 9-6,1Гцу), 4,40 (кв, 2Н, 9-7,1Гц), 5,17 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н).
Етиловий складний ефір 4,5-дигідро-6-тіа-1,7а-діазаінден-3З-карбонової кислоти: ІН яЯМР (СОСІв5) 5 1,34 (т,
ЗН, 9-7 ,1Гу), 2,99 (т, 2Н, У-6,1Гцу), 3,45 (т, 2Н, 9-6,1Гцу), 4,28 (кв, 2Н, 9-7,1Гу), 5,11 (с, 2Н), 7,85 (с, 1Н).
Стадія 4: 4,5-дигідро-6-тіа-1,7а-діазаіїінден-2-карбальдегід
До 22,1 грамів (0,1Омоль) етилового складного ефіру 4,5-дигідро-б-тіа-1,7а-діазаіїнден-2-карбонової 75 кислоти в 520мл сухого ТНЕ додають ГіАІН, (3,95г, О,1Омоль) в атмосфері азоту при 02С і потім перемішують протягом 45хв. Суміш гасять водою (20Омл) і осад фільтрують через прокладку целіту і прокладку промивають водою (10Омл) і ТНЕ (250мл). Фільтрат концентрують при зниженому тиску і потім додають воду (З0Омл). Водний шар екстрагують СНЬСІ» (бх5ООмл). Органічний шар сушать (Мо95О,) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску і сирий продукт одержують у вигляді блідо-жовтих кристалів (17,2).
До 17,2г сирого (4,5-дигідро-6-тіа-1,7а-діазаінден-2-іл)уметанолу в 520мл СНСІз додають активований МпО» (88,0г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі і потім кип'ятять з поверненням флегми протягом 2год.
Суміш фільтрують через прокладку целіту і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі і потім колонку елююють сумішшю гексан-АСсСОЕї (2:11). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді жовтих кристалів (13,Ог, 74,590). с "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,00 (т, 2Н, У-6,0Гц), 3,23 (т, 2Н, У-6,0Гц), 5,18 (с, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 9,92 (с, 1Н). Ге)
Стадія 5: натрієва сіль (5К)(62)-6-(4,5-дигідро-6-тіа-1,7а-діазаінден-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоно вої кислоти
Розчин в сухому ацетонітрилі (11мл) 4,5-дигідро-6б-тіа-1,7а-діазаіїнден-2-карбальдегіду (1,70г, 10,1ммоль) - 3о додають до розчину в сухому ацетонітрилі (бОмл) МоВго (2,03г, 11,0ммоль) в атмосфері азоту при кімнатній же температурі і потім суміш перемішують протягом їОхв. Розчин в сухому ТНЕ (7Тмл) п-нітробензил-(5К,65)-6-бромпенем-3-карбоксилату (3,55г, 9,2ммоль) додають і суміш охолоджують до -2090 і -- потім додають триетиламін (З,їмл, 22,2ммоль) однією порцією. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб (Ф) з виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом Згод. при -20 оС і обробляють М 4-диметиламінопіридином (0,11г, О,Уммоль) і оцтовим ангідридом (1,8мл, 18,бммоль) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15год. при 02С. Етилацетат (280мл) і водний розчин Імоль/л лимонної кислоти (140мл) додають до реакційної суміші і розділяють Її. Органічний шар промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі, сушать (Мо950,4) і фільтрують. Фільтрат «
Концентрують при зниженому тиску і сирий п-нітробензиловий складний ефір З с (5К)-6-(ацетокси(4,5-дигідро-6-тіа-1,7а-діазаінден-2-іл)уметиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-е н-2-карбонової кислоти одержують у вигляді коричневої аморфної твердої речовини. :з» Свіжоактивований 7п пил (21,4г) швидко додають з О,бмоль/л фосфатним буфером (рН 6,5, 112мл) до розчину в ТНЕ (7бмл) і ацетонітрилі (Збмл) сирого п-нітробензилового складного ефіру (3К)-6-(ацетокси(4,5-дигідро-6-тіа-1,7а-діазаінден-2-іл)метил/)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-е -І н-2-карбонової кислоти. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 1,5год. при кімнатній температурі. Реакційний розчин охолоджують при 09С і ее, потім рН доводять до 8,0. Етилацетат (5бмл) додають до суміші і фільтрують через прокладку целіту. Прокладку - промивають водою (150мл). Водний шар відділяють і потім органічний шар екстрагують О,5моль/л фосфатним 5р буфером (рН 6,5, 2х3ЗОмл). Об'єднані органічні шари охолоджують при 02С і потім рН доводять до 8,0. Суміш - концентрують до 236г і потім піддають колонковій хроматографії на смолі Оіаіоп НР-21 (480мл, Міїзибрізпі Казеї "І Со. Ца.). Після адсорбування колонку елююють водою (9бОмл) і потім водним розчином ацетонітрилу (5965,
Обомл, 1095, 9бОмл, 2095, 9бОмл). Об'єднані активні фракції концентрують у високому вакуумі при З352С і ліофілізують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої речовини (1,28г, 40,590, 550 рН 7,45). Т.пл. 2002С (з розкладанням).
Ге! "ЯН яЯМР (050) 5 2,95 (т, 2Н, 9У-6,1Ггц), 3,12 (Т, 2Н, 9-6,1Гц), 5,08 (с, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), юю 6,97 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н); ІВ (КВг) 3382, 1752, 1684, 1597, 1554см 1; умак. (НО) 366, 292, 197нМ.
Приклад 29
Одержання натрієвої солі 60 (5К),(62)-6-(6,6-димнтил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піризин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої/3.2.01 гепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: Одержання 5,5-диметил-2-піперидону 5,5-Диметил-2-піперадинон (1) одержують за методом Мадазама |). Мед. Спет., 23, 1176(1977)).
Стадія 2: Одержання З3,3-диметил-б-метокси-2,3,4,5-тетрагідропіридину бо Тетрафторборат триметилоксонію (9790, 11,9г, 7"вммоль) додають до розчину в сухому дихлорметані (15бмл)
5,5-диметил-2-піперидону (9,93г, 7вммоль) при кімнатній температурі і перемішують протягом 14год. Реакційну суміш нейтралізують 1095 водним розчином гідрокарбонату натрію і органічний шар відділяють. Водний шар екстрагують етилацетатом (З3Зх12Омл), потім об'єднаний органічний шар промивають 1095 водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Мао5О,) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску і вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді блідо-жовтої олії (9,ОГг, 82,090).
ТН ЯМР (СОСІ») 5 0,92 (с, 6Н), 1,49 (т, 2Н, 9У-7,0Гц), 2,18 (т, 2Н, 9-7,0Гц), 3,19 (с, 2Н), 3,63 (с, ЗН).
Стадія 3: моногідрохлорид 5,5-диметилпіперидин-2-іліденаміну
Суміш З3,3-диметил-б-метокси-2,3,4,5-тетрагідропіридину (9,0г, б4іммоль) і хлориду амонію (3,4г, біммоль) в сухому етанолі (160Омл) нагрівають до кипіння з поверненням флегми протягом 2год. Реакційну суміш потім концентрують при зниженому тиску і Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини (9,9г, 94,69). "ІН ЯМР (ДМСО-д) 5 0,95 (с, 6Н), 1,52 (т, 2Н, У-6,9ГЦ), 2,55 (т, 2Н, У-6,9Гц), 2,99 (д, 2Н, 9-2.1Гц).
Стадія А: 6,6-диметил-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піридин-2-карбальдегід і 6,6-диметил-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-карбальдегід
Суміш 2-бром-3-гідроксипропеналю (10,1г, б7ммоль), моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (0,13Гг,
О,бммоль) і 2-пропанолу (12,бмл, 1б6бммоль) в циклогексані (10Омл) піддають азеотропній перегонці, поки температура пари не перевищить 809С. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок розчиняють в сухому БЮ (200мл). Розчин в сухому БЕН (ЗБОмл) моногідрохлориду 5,5-диметилпіперидин-2-іліденаміну (9,9г, біммоль) і розчин в сухому ЕН (5Омл) МаОМе (285905, 11,7г, б1ммоль) додають при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатнщ температурі протягом 2год. і потім реакційний розчин видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють в СНСЇІ з (З0Омл) і додають триетиламін (8,5мл, б1ммоль) і потім реакційну суміш нагрівають до температури кипіння з поверненням флегми протягом с 29 2год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і потім реакційний розчин видаляють у вакуумі. ге)
Залишок розчиняють в СНоСІ» (б00мл) і промивають 5095 водним розчином КоСО»з (2х200мл). Об'єднаний водний розчин екстрагують СНоСіІ» (2х200мл). Об'єднаний органічний шар сушать (Ма5О)) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі елююють сумішшю СНеСЇІз-метанол (50:11) і одержують Вказану в заголовку сполуку - 6,6-диметил-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіридин-2-карбальдегід (коричнева тверда речовина, 4,4г, 40,7905) і че 6,6-диметил-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піридин-3-карбальдегід (оранжева тверда речовина, 1,7г, 15,80). 6,6-Диметил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіридин-2-карбальдегід: ТН яЯМР (СОСІз) 65 1,09 (с, 6Н), 1,78 -- (т, 2Н, 2У-6,9Гц), 2,95 (т, 2Н, У-6,9Гц), 3,71 (с, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н). (22) 6,6-Диметил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-карбальдегід: ТН яЯМР (СОСІз) 65 1,09 (с, 6Н), 1,74 ч- (т, 2Н, 2У-6,8Гц), 2,97 (т, 2Н, У-6,8Гц), 4,05 (с, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н).
Стадія 5: натрієва сіль (5К),(62)-6-(6,6-диметил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піризин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої/3.2.01 гепт-2-ен-2-карбонової кислоти «
Розчин в сухому ацетонітрилі (28мл) 6,6б-диметил-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піридин-2-карбальдегіду Щ-0 с (4,55г, 2бммоль) додають до розчину в сухому ацетонітрилі (152мл) МоВг» (5,22г, 28ммоль) в атмосфері азоту й при кімнатній температурі і потім суміш перемішують протягом 1Охв. Розчин в сухому ТНЕ (180мл) "» п-нітробензил-(5К,65)-6-бромпенем-3-карбоксилату (8,94г, 23ммоль) додають і суміш охолоджують до -209С і потім додають триетиламін (7,8мл, 5бммоль) однією порцією. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом Згод. при -20 9Сб і обробляють -і 4-диметиламінопіридином (0,29г, 2,4ммоль) і оцтовим ангідридом (4,4мл, 47ммоль) однією порцією. Реакційну со суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 1бгод. при 09С. Етилацетат (715мл) додають до реакційної суміші і потім органічний шар промивають Імоль/л водним розчином лимонної кислоти, насиченим розчином -й гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Мао5О,) і фільтрують. Фільтрат шу 20 концентрують при зниженому тиску і сирий п-нітробензиловий складний ефір (5К)-6-(ацетокси(6б,6б-диметил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піридин-2-іл)метил1І-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіци "м кло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти одержують у вигляді коричневої аморфної твердої речовини.
Свіжоактивований 7п пил (53,6г) швидко додають з О,бмоль/л фосфатним буфером (рН 6,5, 282мл) до розчину в ТНЕ (192мл) і ацетонітрилі (9Омл) п-нітробензилового складного ефіру (5К)-6-(ацетокси(6,6-диметил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піридин-2-іл)метиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіци о кло|3.2.01-гепт-2-ен-2-карбонової кислоти. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло.
Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 1,5год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш ко охолоджують при 09С і потім рН доводять до 7,6. Етилацетат (14О0мл) додають до реакційної суміші і потім суміш фільтрують через прокладку целіту і прокладку промивають водою (200мл). Водний шар відділяють і потім 60 органічний шар екстрагують О,5моль/л фосфатним буфером (рН 6,5, 2х50мл). рН об'єднаного органічного шару доводять до 8,1 і суміш концентрують до 584р. тїмоль/л МаоН додають, щоб довести рН до 8,2 і піддають колонковій хроматографії на смолі Оіаїоп НР-21 (420мл, Міїзирізпі Казеї Со. Ца.). Після адсорбування колонку елююють 2,595 (2 об'єми шару), 595 (2 об'єми шару), 1095 (1 об'єм шару) і 2095 водним розчином ацетонітрилу.
Об'єднані активні фракції концентрують у високому вакуумі при 352С і ліофілізують, одержуючи сиру натрієву 65 сіль
(5К),(62)-6-(6,6-диметил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піризин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої/3.2.01 гепт-2-ен-2-карбонової кислоти у вигляді жовтої аморфної твердої речовини (1,19Г).
Сиру натрієву сіль (5К),(62)-6-(6,6-диметил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піризин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої/3.2.01 гепт-2-ен-2-карбонової кислоти очищають препаративною ВЕРХ (Мідніузії КР-18 ОР (5), Капіою Спетіса! Со.Іпс,
ЗБ5х250мм, 0,05моль/л фосфатний буфер (рН 7,2):СНУСМ-70:30, 20мл/хв.). Очищений продукт знесолюють колонковою хроматографією на смолі Оіайоп НР-21 (5Омл) і вказану в заголовку сполуку одержують в кількості 23Омг (2,895) у вигляді жовтої аморфної твердої речовини. Т.пл. 210922 (з розкладанням).
ІН ЯМР (050) 5 0,91 (с, ЗН), 0,93 (с, ЗН), 1,63 (т, 2Н, 9У-6,8Гц), 2,72 (т, 2Н, 9У-6,8Гц), 3,60 (с, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н).
Приклад 30
Одержання (5К),(62)-6-(5,6-дигідро-8Н-імідазої|2,1-сІ(11,4)гіазин-3-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2 75 -карбонової кислоти
Розчин в сухому ацетонітрилі (4Омл) 5,6-дигідро-8Н-імідазо(|2,1-с1(11,гіазин-3-карбальдегіду (81Змг) додають до розчину в сухому ацетонітрилі (40мл) МоВго (2,2г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі, потім суміш перемішують протягом 10хв. Додають розчин в сухому ТНЕ (вВОмл) п-нітробензил-(5К,65)-6-бромпенем-3-карбоксилату (2,1г), суміш охолоджують до -209С, потім додають триетиламін (1,7мл) однією порцією. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом З,бБгод. при -209С і обробляють 4,4-диметиламінопіридином (б4мг) і оцтовим ангідридом (0,9мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 14год. при 02С.
До реакційної суміші додають 1095 водний розчин лимонної кислоти (500мл) і водний шар екстрагують етилацетатом (3х200мл). Органічний шар промивають водою, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і с 29 насиченим розчином солі, сушать (МоЗО),) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок. (9 піддають колонковій хроматографії на силікагелі і елююють сумішшю СНьоСі»-ацетон (20:1), одержуючи сирий п-нітробензиловий складний ефір (5К)-6-(ацетокси(5,6-дигідро-8Н-імідазої|2,1-сІ(1,тіазин-3-іл)уметиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.01г епт-2-ен-2-карбонової кислоти у вигляді коричневої твердої речовини. т
Тверду речовину, одержану вказаної хроматографією, розчиняють в ТНЕ (11мл). Свіжоактивований 7п пил -- (14г) швидко додають з 0,бмоль/л фосфатним буфером (рН 6,5, 11мл). Реакційну посуДину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2год. при кімнатній - температурі. Реакційний розчин фільтрують через прокладку целіту і прокладку промивають водою (2бмл)і ФдФ) н-бутанолом (2бмл). Водний шар відділяють і потім органічний шар екстрагують О,5моль/л фосфатним буфером 3о (рН 6,5, 2х5мл). Об'єднаний органічний шар концентрують до 18г, додають Імоль/л Маон, щоб довести рН до в 7,3 ії піддають колонковій хроматографії на смолі Оіаїп НР-21 (2О0мл, Міїзирізпі Казеі Со. Ца.). Після адсорбування колонку елююють водою і потім 596 водним розчином ацетонітрилу. Об'єднані активні фракції концентрують у високому вакуумі при 359 і ліофілізують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді « 20 жовтої аморфної твердої речовини (81мг). Т.пл. 1452 (з розкладанням). з с ТН ЯМР (050) 5 3,05-3,08 (м, 1Н), 3,83 (с, 1Н), 4,13-4,16 (м, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,01 (с, ц 1Н), 7,04 (с, 1Н); ІВ (КВг) 3371, 1770, 1672, 161Зсм""; умакс. (НО) 314нм. "» Приклад 31
Одержання натрієвої солі (5КХ(62)-7-оксо-6-(4Н-5-тіа-1,ба-діазапентален-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0|гепт-2-ен-2-карбонової -і кислоти с Стадія 1: Одержання З3-оксо-За,4-дигідро-ЗН,бН-2-окса-5-тіа-1-аза-ба-азоніо-За-пенталеніду
Концентровану НСІ (15мл) і Мамо. (16,бг) додають до розчину в Но (16ббмл) І-тіопроліну (24,3г) в - атмосфері азоту при 02С і перемішують протягом 2год. Розчин екстрагують СНоСі», органічний шар сушать над щ-к83 20 МозО, і концентрують при зниженому тиску, одержуючи сиру М-нітрозо-сполуку у вигляді жовтої твердої речовини. "ч Трифтороцтовий ангідрид (5,Омл) додають до розчину в ТНЕ (З5Омл) сирого М-нітрозо-тіопроліну в атмосфері азоту при 092 і перемішують протягом бгод. при 09С. Розчин концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють сумішшю н-гексан-АсОЕЇї (1:1). Вказану го в заголовку сполуку одержують у вигляді блідо-коричневої твердої речовини (4,0Ог, 15,19б5).
ГФ) ТН ЯМР (СОСІ») 5 4,04 (т, 2Н, 9-1,7Гу), 5,40 (т, 2Н, 9-1,7 Гц).
Стадія 2: Одержання етилового складного ефіру 4Н-5-тіа-1,ба-діазапентален-2-карбонової кислоти о Етилпропіолат (З,Тмл) додають до розчину в о-ксилолі (13Омл)
З-оксо-За,4-дигідро-ЗН,бН-2-окса-5-тіа-1-аза-ба-азоніо-За-пенталеніду (4,0г) в атмосфері азоту і кип'ятять з 60 поверненням флегми протягом 19год. Розчин охолоджують до кімнатної температури і концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють сумішшю н-гексан-АсоОкї (4:1). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини (2,7г, 49,390) і етиловий складний ефір 4Н-5-тіа-1,ба-діазапентален-3-карбонової кислоти одержують у вигляді блідо-жовтих кристалів (1,2г, 21,790). 65 ТН яЯМР (СОСІї) 5 1,40 (т, ЗН, 9У-7,1Гц), 4,11 (д, 2Н, 9-21Ггц), 4,40 (кв, 2Н, 9У-7,1Гц), 5,24 (т, 2Н, -БО0-
-1,6Гу), 6,61 (с, 1Н).
Стадія 3: Одержання (4Н-5-тіа-1,6а-діазапентален-2-іл)уметанолу
ІІВНА (вміст 9095) (459мг) додають до розчину в простому ефірі (12бмл) етилового складного ефіру 4Н-5-тіа-1,ба-діазапентален-2-карбонової кислоти (2,5г) і Меон (0,77мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі, потім кип'ятять з поверненням флегми протягом 1,5год. Суміш гасять Імоль/л НС (25мл) і перемішують протягом год. при кімнатній температурі. Суміш нейтралізують насиченим розчином гідрокарбонату натрію і розділяють. Водний шар екстрагують дихлорметаном (10х25мл). Органічний шар сушать (Мао5О,) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії 7/0 на силікагелі, потім колонку елююють АсОЕї. Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (1,7г, 87,990).
ТН ЯМР (СОС) 5 2,95 (т, 1Н, У-5,6Гц), 4,07 (с, 2Н), 4,62 (д, 2Н, 9-5,1Гц), 5,13 (т, 1Н, 9У-1,6Гц), 6,04 (с, 1Н).
Стадія 4: Одержання 4Н-5-тіа-1,ба-діазапентален-2-карбальдегіду
Розчин в сухому дихлорметані (8мл) диметилсудьфоксиду (2,2мл) додають краплями до розчину в сухому 75 дихлорметані (110мл) оксалілхлориду (2,Омл) при -782С. Реакційну суміш перемішують протягом 15хв. при тій же температурі. Розчин в сухому дихлорметані (4Омл) (4Н-5-тіа-1,ба-діазапентален-2-іл)уметанолу (1,7г) додають краплями до реакційної суміші при -782С і перемішування продовжують протягом додаткових 15хв. Реакційній суміші дозволяють нагрітись до -4592С і перемішують протягом год. Триетиламін (11,3мл) додають краплями і реакційній суміші дозволяють нагрітись до 02С. Через 20хв. додають насичений розчин хлориду амонію (5Омл) і воду (100мл) і розділяють суміш. Водний шар екстрагують АСОЕЇї (Зх15О0мл). Об'єднані органічні шар промивають водою (200мл) і насиченим розчином солі (200мл), сушать (МазО),) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють сумішшю гексан-АсОЕї (1:1). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини (1,7г, кількісний вихід). с
ТН ЯМР (СОСІ») 5 4,13 (с, 2Н), 5,26 (д, 2Н, У-1,4Гц), 6,59 (с, 1Н), 9,90 (с, 1Н). (о)
Стадія 5: Одержання натрієвої солі (5К(62)-7-оксо-6-(4Н-5-тіа-1,б6а-діазапентален-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти М
Розчин в сухому ацетонітрилі (92мл) 4Н-5-тіа-1,ба-діазапентален-2-карбальдегіду (1,7г) додають до розчину в сухому ацетонітрилі (92мл) МаоВго (5,0г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі, потім суміш ж перемішують протягом 1Охв. Розчин в сухому ТНЕ (184мл) п-нітробензил-(5К,65)-6-бромпенем-3-карбоксилату «- (4,3г) додають і суміш охолоджують до -202С, потім додають триетиламін (7,4мл) однією порцією. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом Згод. при -209С і. ФІ обробляють 4-диметиламінопіридином (138мг) і оцтовим ангідридом (2,1мл) однією порцією. Реакційну суміш ї- нагрівають до 02С і перемішують протягом 15год. при 02С. Водний розчин Тмоль/л лимонної кислоти (100Омл) додають до реакційної суміші і водний шар екстрагують етилацетатом (Зх40Омл). Об'єднані органічні шари промивають водою, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі, сушать (Ма5О)) і « фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску і сирий п-нітробензиловий складний ефір 40. (5К)-6-(ацетокси(4Н-5-тіа-1,б6а-діазапентален-2-іл)метилі|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-ка - с рбонової кислоти одержують у вигляді коричневої аморфної речовини. ц Свіжоактивований 7п пил (19,3г) швидко додають з О,бмоль/л фосфатним буфером (рН 6,5, 100мл) до "» розчину в ТНЕ (10Омл) сирого п-нітробензилового складного ефіру (5К)-6-(ацетокси(4Н-5-тіа-1,ба-діазапентален-2-іл)метил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен-2-ка рбонової кислоти. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш енергійно -І перемішують протягом 2,5год. при кімнатній температурі. Реакційний розчин фільтрують через прокладку целіту і прокладку промивають водою (200мл) і н-бутанолом (200мл). Водний шар відділяють і потім органічний шар шо екстрагують О,5моль/л фосфатним буфером (рН 6,5, 2х5Омл). Об'єднані органічні шари концентрують до 9Ог, -ї додають Імоль/л Маон, щоб довести рН до 8,0, і піддають колонковій хроматографії на смолі Оіаіоп НР-21 шу 20 (180мл, Міївибізпі Казеї Со. Ца.). Після адсорбування колонку елююють водою і потім 1595 водним розчином ацетонітрилу. Об'єднані активні фракції концентрують у високому вакуумі при 352С і ліофілізують, одержуючи "і вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої речовини (634мг, 17,4905, рН 7,25). Т.пл. 15090 (з розкладанням).
ТН ЯМР (050) 5 4,00 (с, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 6,14 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н); ІВ 59 (КкВг) 3381, 1752, 1683, 1600, 1558см"; умак. (НО) 292, 196нм.
ГФ) Приклад 32
ГФ Одержання натрієвої солі (5КХ(62)-6-(2,3-дигідропіразоло|5,1-5)гіазол-б-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонов ої кислоти бо Стадія 1: Одержання З3-оксо-За,4-дигідро-ЗН,бН-2-окса-4-тіа-1-аза-ба-азоніо-За-пенталеніду
До суспензії тіазолідин-2-карбонової кислоти (39,9г, 0,3О0моль) в 1000мл оцтової кислоти додають розчин 31,0г (0,45моль) нітриту натрію в 500мл води протягом 13 хвилин при кімнатній температурі і перемішують протягом 5 годин. Реакційний розчин концентрують при зниженому тиску. До залишку додають ацетон (500мл) і в осад фільтрують через прокладку целіту. Прокладку промивають ацетоном (500мл). Фільтрат концентрують при зниженому тиску до сухості і сиру З-нітрозотіазолідин-2-карбонову кислоту одержують у вигляді жовтої твердої речовини.
До розчину сирої З-нітрозотіазолідин-2-карбонової кислоти в бООмл сухого тетрагідрофурану додають трифіороцтовий ангідрид (189,6г, 0,90моль) протягом 20 хвилин в атмосфері азоту при 02С і перемішують протягом 19 годин при 0 С. Розчин концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі і потім колонку елююють сумішшю н-гексан-етилацетат (1:1). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді блідо-коричневих кристалів (19,2г, 44,590).
ТН ЯМР (СОСІ») 5 3,98 (т, 2Н, 9-7,7Гц), 4,65 (т, 2Н, 9-7,7ГЦ).
Стадія 2: Одержання етилового складного ефіру 2,3-дигідропіразоло|5,1-б)гіазол-б-карбонової кислоти і 70 етилового складного ефіру 2,3-дигідропіразоло|5,1-5|гіазол-7-карбонової кислоти
Етилпропіолат (20,Змл, О,20моль) додають до розчину в о-ксилолі (бООмл)
З-оксо-За,4-дигідро-ЗН,бН-2-окса-4-тіа-1-аза-ба-азоніо-За-пенталеніду (19,2г, 0,1Змоль) в атмосфері азоту і кип'ятять з поверненням флегми протягом 21 години. Розчин охолоджують до кімнатної температури і концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі і потім колонку 75 елююють сумішшю н-гексан-етилацетат (2:21 до 1:11). Суміш етилового складного ефіру 2,3-дигідропіразоло!|5,1-5гіазол-б6-карбонової кислоти і етилового складного ефіру 2,3-дигідропіразоло|5,1-5Ігтіазол-7-карбонової кислоти одержують у вигляді коричневої олії в співвідношенні 1:1,5, відповідно. (21,2г, Вихід: 80,090).
Етиловий складний ефір 2,3-дигідропіразоло|5,1-5Ігіазол-б-карбонової кислоти: "Н ЯМР (СОСІ5) 5 1,39 (т,
ЗН,1-7,1ГЦ), 3,82 (т, 2Н, 9-7,5Гц), 4,39 (кв, 2Н, У-7,1Гц), 4,42 (т, 2Н, 9-7,5Гц), 6,52 (с, 1Н).
Етиловий складний ефір 2,3-дигідропіразоло|5,1-5Ігіазол-7-карбонової кислоти: "Н ЯМР (СОСІв) 5 1,34 (т,
ЗН, 1-1,1Гц), 3,85 (т, 2Н, 9У-7,8Гц), 4,28 (кв, 2Н, 9У-7,1Гц), 4,39 (т, 2Н, У-7,8Гц), 7,87 (с, 1Н).
Стадія 3: 2,3-дигідропіразоло|5,1-5Ігіазол-б6-карбальдегід і 2,3-дигідропіразолої5,1-5)гіазол-7-карбальдегід
До суміші |(21г 2г (0,1їмоль)| етилового складного ефіру 2,3-дигідропіразоло|5,1-5|гіазол-б-карбонової сч кислоти і етилового складного ефіру 2,3-дигідропіразоло|5,1-р|гіазол-7-карбонової кислоти в 54Омл сухого (3 тетрагідрофурану додають ГіА!ІН, (4,05г, О,11моль) в атмосфері азоту при 02 і потім перемішують протягом 2,5 годин при кімнатній температурі. Суміш гасять водою (15мл) і осад фільтрують через прокладку целіту.
Прокладку промивають водою (10Омл) і тетрагідрофураном (500мл). Фільтрат концентрують при зниженому М 20 тиску і потім додають воду (15О0мл). Водний шар екстрагують дихлорметаном (15х25Омл). Об'єднані органічні шари сушать (М4о95О)) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску і суміш -- (2,3-дигідропіразолої5,1-б|гіазол-б-іл)уметанолу і (2,3-дигідропіразолої|5,1-5|гіазол-7-іл)уметанолу одержують у «- вигляді блідо-коричневої олії (15,5Гг).
До суміші (15,5г (0,1Омоль)) (2,3-дигідропіразоло!ї5,1-б)гіазол-б-іл)уметанолу і Ф (2,3-дигідропіразоло|5,1-б|гіазол-7-ілуметанолу в Б5ООмл хлороформу додають активований МпО» (77,7г) в чн атмосфері азоту при кімнатній температурі і потім кип'ятять з поверненням флегми протягом З годин. Суміш фільтрують через прокладку целіту і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі і потім колонку елююють сумішшю гексан-етилацетат (2:11 до 1:1). Вказану в заголовку сполуку 2,3-дигідропіразоло|5,1-5)гіазол-б6-карбальдегід одержують у вигляді жовтих кристалів « 20 (2,50г, 15,295) і 2,3-дигідропіразолої|5,1-5Ігіазол-7-карбальдегід одержують у вигляді блідо-коричневої твердої з с речовини (5,57г, 33,890). . 2,3-Дигідропіразоло!ї5,1-5)гіазол-б-карбальдегід: ТН яЯМР (СОСІ) 5 3,86 (т, 2Н, 9-7,5ГцЦ), 4,45 (т, 2Н, "» -7,5ГЦ), 6,50 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н). 2,3-Дигідропіразоло!|5,1-5)гіазол-7-карбальдегід: ТН яЯМР (СОСІ) 5 3,92 (т, 2Н, 9-7,9ГЦ), 4,40 (т, 2Н,
ЩдЕТ,9ГЦ), 7,91 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н). - і Стадія А: Одержання натрієвої солі с (5КХ(62)-6-(2,3-дигідропіразоло|5,1-5)гіазол-б-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонов ої кислоти - Розчин в сухому ацетонітрилі (19мл) 2,3-дигідропіразоло|5,1-5|гіазол-б-карбальдегіду (2,50г, 16,2ммоль) шоу 20 додають до розчину в сухому ацетонітрилі (1Обмл) МоВго (3,67г, 19,9ммоль) в атмосфері азоту при кімнатній температурі, потім суміш перемішують протягом 10 хвилин. Розчин в сухому тетрагідрофурані (125мл) що п-нітробензил-(5К,65)-6-бромпенем-3-карбоксилату (6,23г, 16,2ммоль) додають і суміш охолоджують до -202С, потім додають триетиламін (5,4мл, 38,7ммоль) однією порцією. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом З годин при -20 9С і обробляють го 4-диметиламінопіридином (198мг, 1,62ммоль) і оцтовим ангідридом (3,їмл, 32,9ммоль) однією порцією.
ГФ! Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 16 годин при 02С. Етилацетат (500мл) додають до реакційної суміші і потім органічний шар промивають водним розчином 1Імоль/л лимонної кислоти, насиченим ді розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Ма5зО,) і фільтрують.
Фільтрат концентрують при зниженому тиску і сирий п-нітробензиловий складний ефір 60 (БЕ)-6-(ацетокси(2,3-дигідропіразоло!|5,1-Б5)гіазол-бв-ілуметилІ|-б-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен -2-карбонової кислоти одержують у вигляді коричневої аморфної твердої речовини.
Свіжоактивований 7п пил (37,4г) швидко додають з О,бмоль/л фосфатним буфером (рН 6,5, 196бмл) до розчину в тетрагідрофурані (134мл) і ацетонітрилі (б2мл) п-нітробензилового складного ефіру (5К)-6-(ацетокси(2,3-дигідропіразоло!|5,1-5|гіазол-б-іл)уметил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О)гепт-2-ен бо -2-карбонової кислоти. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 1,5 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджують при 02С і потім рН доводять до 8,0. Етилацетат (100мл) додають до реакційної суміші. Суміш фільтрують через прокладку целіту і прокладку промивають водою (З0Омл). Водний шар відділяють і потім органічний шар екстрагують б,Бмоль/л фосфатним буфером (рН 6,5, 2х50мл). рН об'єднаного органічного шару доводять до 8,0 і суміш концентрують до 426бр. Концентрат доводить до рН 8,0 і піддають колонковій хроматографії на смолі Оіаїоп
НР-21 (54Омл, Міївибрізйпі Казеї Со. Ца.). Після адсорбування колонку елююють водою (1 об'єм шару) і потім 595 (2 об'єми шару), 1095 (2 об'єми шару) і 2095 водним розчином ацетонітрилу. Об'єднані активні фракції концентрують у високому вакуумі при 359 і ліофілізують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді 70 оранжевої аморфної твердої речовини (2,09г, 392905, рН 7,10). Т.пл. 15022 (з розкладанням).
ТН ЯМР (050) 5 3,75 (т, 2Н, 9У-7,5Гц), 4,27 (т, 2Н, 9У-7,5Гц), 6,00 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н); ІВ (КВг) 3392, 1755, 1596, 1554см"; умак. (НоО) 290, 22Знм.
Приклад 33
Одержання натрієвої солі т (5К(62)-6-(2,3-дигідропіразоло|5,1-в|оксазол-б-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоно вої кислоти
Стадія 1: Одержання етил-2,3-дигідропіразолої5,1-51(/1,3)оксазол-б6-карбоксилату
До суспензії, що перемішується, етил-5-гідрокси-1Н-піразол-З-карбоксилату (10,34г, 0О,ббмоль) і 36,62г карбонату калію в 500мл ацетонітрилу додають 13,68г 1,2-дибромметану і кип'ятять з поверненням флегми протягом 16 годин. Реакційній суміші дозволяють вихолонути до кімнатної температури, потім фільтрують, тверду речовину промивають ацетонітрилом. Фільтрат концентрують до олії. Залишок розчиняють в етилацетаті і екстрагують водою. Органічну фазу сушать над Мо5О, і випаровують до сухості. Одержують 5,80г бажаного продукту (4895).
Стадія 2: Одержання 2,3-дигідропіразолої|5,1-5111,9|оксазол-б6-метанолу с
До розчину, що перемішується, етил-2,3-дигідропіразолої|5,1-51(/1,3)оксазол-б6-карбоксилату (5,47г, Збммоль) Ге) в 100мл ТНЕ додають 1,05г боргідриду літію і 1,54г метанолу. Розчин нагрівають при 402С протягом 2,5 годин.
Реакційну суміш гасять Ін. НСІ і доводять до рН 1,3 і перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш доводять КоСО» до рН 8. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар м зо сушать над МаЗО, і концентрують до олії і піддають колонковій хроматографії, одержуючи 2,68г бажаного продукту (65965). --
Стадія 3: Одержання 2,3-дигідропіразолої|5,1-51(11,3)оксазол-б6-карбальдегіду -
До розчину, що перемішується, 2,3-дигідропіразолої5,1-51(/1,3)оксазол-б-метанолу (2,60г, 18,5ммоль) в бОмл
СНЗСЇ додають 12,9г МпО». Суспензію кип'ятять з поверненням флегми протягом 1,5 годин в атмосфері азоту. Ге)
Реакційну суміш фільтрують через прокладку целіту. Фільтрат концентрують, одержуючи жовту олію. Продукт , м. очищають хроматографією. Одержують 2,15г продукту (84,3905).
Стадія А: 4-нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(2,3-дигідропіразоло!ї5,1-51(1,3|-оксазол-б-іл)-)метил1І-6-бром-7-оксо-4-тіа-1 -азабіцикло|3.2.О)гепт-2-ен-2-карбоксилат « дю 2,3-дигідропіразолої|5,1-51(11,3)оксазол-б6-карбальдегід (б07мг, 4,Зммоль) і розчин в сухому ТНЕ (20мл) - 4-нітробензилового складного ефіру /(5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової с кислоти (1,54г, 4,6ммоль) додають послідовно до розчину в сухому ацетонітрилі (15мл) безводного МоВго:О(ЕО» :з» (2,21г, 8,5ммоль) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -20 «С додають ЕБМ (2,Омл) однією порцією. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш 415 перемішують протягом 2 год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл) однією порцією. Реакційну -1 суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15год. при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 596 водним розчином лимонної кислоти, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі. ік Органічний шар сушать (М950,4) і фільтрують через прокладку целіту. Прокладку промивають етилацетатом. - Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім 5р Колонку елююють сумішшю етилацетат':гексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш - діастереоізомерів забирають на наступну стадію. Блідо-жовта аморфна тверда речовина. Вихід: 1,9г, 8195. МАН
І 566.
ТН ЯМР (СОСІв) 8,24 (2Н, д, У-6,6Гц), 7,60 (2Н, д, 9-6,6Гц), 7,44 (1Н, с), 6,34 (1Н, с), 6,23 (1Н, ос), 5,56 (1Н, с), 5,44 (1Н, д, У-10,2ГцЦ), 5,27 (1Н, д, У-10,2ГцЦ), 5,04 (2Н, м), 4,30 (2Н, м), 2,10 (ЗН, с).
Аналіз. Розраховано для С24Н.47ВгМаОво: С 44,61, Н 3,03, М 9,91
Виявлено: С 45,00, Н 3,14, М 9,53. іФ) Стадія 5: натрієва сіль ко (5К,627)-6-(2,3-дигідропіразолої|5,1-51(11,3)оксазол-б-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-кар бонової кислоти во 4-Нітробензил-6-К(ацетилокси)(2,3-дигідропіразолої5,1-51)(1,3|оксазол-б-іл)-)метил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-а забіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (700мг, 1,2ммоль) розчиняють в ТНЕ (20Омл), ацетонітрилі (1Омл) і 0,5М фосфатному буфері (рН 6,5, 28мл) і гідрогенізують над 1095 Ра/С під тиском 40фунт/кв.дюйм. Через 4год. реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 39С і додають 0,1М МаонН, щоб довести рН до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі при 352С, 65 одержуючи жовтий.осад. Продукт очищають хроматографією з оберненою фазою на колонці зі смолою НР21.
Спочатку колонку елююють деішізованою водою (2 літри) і пізніше сумішшю 1095 ацетонітрил:вода. Фракції, що містять продукт, збирають і концентрують при зниженому тиску при кімнатній температурі. Жовту тверду речовину промивають ацетоном і фільтрують. Сушать. Вихід: 27бмг, 7395, у вигляді жовтої аморфної твердої речовини. (МА-Н--Ма) 314.
Т"Н ЯМР (020) 5 6,97 (1М, с), 6,95 (1Н, с), 6,46 (1Н, с), 5,56 (1Н, с), 5,07 (2Н, д, 4-6,3Гц), 4,30 (2Н, т, У-6,3Гц).
Приклад 34
Одержання (5К,62)-6-К5-ацетил-4,5,6,7-тетрагідротієно|3,2-с|Іпіридин-2-іл)-метилені|оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О01гепт-2- ен-2-карбонової кислоти (суміш Е7 ізомерів, натрієва сіль)
Стадія 1: 5-ацетил-4,5,6,7-тетрагідротієноЇЗ,2-с|Іпіридин-2-карбальдегід
До холодної (02С) суспензії 1,5г (7, 4ммоль) гідрохлориду 4,5,6,7-тетрагідротієноЇЗ3,2-с|Іпіридин-2-карбальдегіду в 5бмл метиленхлориду в атмосфері Мо в сухих умовах додають краплями при перемішуванні 2,бмл (2,5екв.) триетиламіну. РО перемішують протягом ЗОхв. при 09С і розчин 0,7г (8,1ммоль, 1,1екв.) ацдетилхлориду в ї5мл метиленхлориду додають краплями, РС дозволяють 75 досягнути КТ і перемішують протягом З годин. Фільтрують через прокладку целіту, фільтрат промивають Зх5Омл води, сушать, випаровують, одержуючи 1,1г (71,495) вказаної в заголовку сполуки, в'язка олія, (М--Н) 210,3.
Стадія 2: Одержання 4-нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(5-ацетил-4,5,6,7-тетрагідротієно|З,2-с|Іпіридин-2-іл)уметилі|-6-бром-7-оксо-4- тіа-1-азабіцикло/|3.2.01-гепт-2-ен-2карбоксилату 5-ацетил-4,5,6,7-тетрагідротієно|3,2-с|Іпіридин-2-карбальдегід (540мг, 2,57ммоль) і розчин в сухому ТНЕ (20мл) 4-нітробензилового складного ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (95О0мг, 2,Б5ммоль) додають послідовно до розчину в сухому ацетонітрилі (1І5мл) безводного МаоВго:О(ЕО» (2,21г, 8,5ммоль) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -20 С, додають ЕБМ (2,0мл) однією порцією. СМ
Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. г) при -202С; і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15год. при 02. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Ма5зО)) і фільтрують через прокладку целіту. Прокладку промивають етилацетатом. Фільтрат т концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку че елююють сумішшю етилацетаттексан (1:1).
Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереоізомерів забирають на наступну стадію. -
Блідо-жовта аморфна тверда речовина. Вихід: 87Омг, 5395. Т.пл. 46-482С. (МН) 637,6. (о)
ТН ЯМР (СОСІв) 5 2,15 (т, 6Н), 2,8-3,0 (м, 2Н), 3,7-3,9 (м, 2Н), 4,58-4,68 (м, 2Н), 5,30-5,45 (дд, 2Н), їч- 5,85 (д, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,35-7,45 (д, 1Н), 7,60 (дд, 2Н), 8,25 (дд, 2Н).
Стадія З: (5К,62)-6-К5-ацетил-4,5,6,7-тетрагідротієно|3,2-с|Іпіридин-2-іл)-метилені|оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2- ен-2-карбонова кислота (Суміш Е7 ізомерів. Натрієва сіль) «
Розчин 0,77г (121ммоль) У с 4-нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(5-ацетил-4,5,6,7-тетрагідротієно|З,2-с|Іпіридин-2-іл)уметилі|-6-бром-7-оксо-4- тіа-1-азабіцикло|3.2.01-гепт-2-ен-2-карбоксилату в 40мл ТНЕ і 40мл розчину фосфатного буфера (рн-б,36) з гідрогенізують під тиском 40фунт/кв.дюйм протягом З годин у присутності О,4г каталізатора 1095 паладію на вуглеці. Реакційну суміш фільтрують через прокладку целіту, фільтрат доводять до рН-8,0, концентрують у вакуумі, залишок очищають на колонці з оберненою фазою (амберліт), використовуючи суміш 5956-1096 АСМ/вода -І як розчинник, одержуючи 0,107г (2390) вказаної в заголовку сполуки, червонуватих кристалів, т.пл. 362,4 20, со (Мн) 409,5.
ТН ЯМР: 5 2,08 (с, ЗН), 2,80-2,95 (м, 1Н), 3,74 (м, 2Н), 3,9-4,06 (д, 2Н), 6,32-6,42 (с, 1Н), 6,50-6,60 - (с, 1Н), 6,98-7,20 (с, 1Н), 7,30-7,40 (с, 1Н). шу 20 Приклад 35
Одержання "м (5К,627)-6-(6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-с|(1,Цоксазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2 -карбонової кислоти
Стадія 1: 4-нітрозоморфолін-3-карбонова кислота 22 До розчину морфолін-3-карбонової кислоти (6,96г, 52ммоль) у воді (2Омл) при 02С в атмосфері азоту додають
ГФ! концентровану хлористоводневу кислоту (4мл), а потім нітрит натрію (5,0г, 72ммоль) маленькими порціями.
Суміш перемішують при 02С протягом год. і потім концентрують у вакуумі при 30-352С. Залишок перемішують з ді 200мл ацетону і фільтрують. Фільтрат випаровують і залишок обробляють 50мл ТНЕ і концентрують. Процес повторюють з 2х50мл ТНЕ, одержуючи 11,87г світло-жовтої піни. МС (ЕІ) т/: 159,2 (М-Н). бо Стадія 2: 6,7-дигідро-4Н-І(1,2,3|оксидіазолої|4,3-с|(1,Цоксазин-8-ій-3-олат
Сиру 4-нітрозоморфолін-3-карбонову кислоту (11,0Ог) зі стадії 1 розчиняють в ТНЕ (250мл) і охолоджують до 02б. Розчин трифтороцтового ангідриду (7,4мл, 52ммоль) в ТНЕ (20мл) додають при перемішуванні протягом 10хв. Одержану суміш перемішують при 092 протягом 5год. і нагрівають до кімнатної температури протягом в5 16год. Розчинник випаровують і залишок розбавляють 250мл етилацетату і перемішують з З0г безводного карбонату калію. Суміш фільтрують через прокладку силікагелю і фільтрат випаровують. Залишок промивають -Б4-
сумішшю етилацетат-простий ефір, одержуючи 3,80г білої твердої речовини. Т.пл. 132-1332С, МС (Е5І) т/2 143,1 (МН).
Стадія 3: етил-б,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-с1(1,ДЦоксазин-2-карбоксилат
До часткового розчину 6,7-дигідро-4Н-(1,2,3)оксидіазоло|4,3-с|1,Доксазин-8-іл-З-олату (3,41г, 24ммоль) в о-ксилолі (8Омл) додають етилпропіолат (2,7мл, 2бммоль). Суміш перемішують при 140927 протягом Згод.
Потім додають додаткові 2,0мл (19ммоль) етилпропіолату і суміш перемішують при кип'ятінні з поверненням флегми протягом 18год. Кінцевий розчин випаровують у вакуумі і залишок розчиняють в суміші метиленхлориду і гексанів (1:5). Розчин пропускають через прокладку силікагелю і фільтрувальну прокладку елююють сумішшю 70 метиленхлорид-гексани, а потім етилацетатом. Етилацетатний елюент випаровують і залишок промивають гексанами, одержуючи 4.,10г білої твердої речовини. Т.пл. 6323; МС (Е5І) т/2 197,1 (МАН).
Стадія 4: 6,7-дигідро-4Н-піразоло|5,1-с|/1,Цоксазин-2-ілметанол
До розчину етил-6б,7-дигідро-4Н-піразоло|5,1-с|/1,Цоксазин-2-карбоксилату (1,57г, 8,Оммоль) в метиленхлориді (ЗОмл) додають 24мл 1,0М розчини гідриду діізобутилалюмінію в метиленхлориді при 09С в 75 атмосфері азоту. Після перемішування протягом О,5год. при 0 «С суміш нагрівають до кімнатної температури протягом 2год. Потім її обробляють ЗОмл насиченого розчину хлориду амонію і екстрагують етилацетатом.
Органічний розчин промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і випаровують, одержуючи 1,27г безбарвної олії. МС (Е5І) т/2 155,3 (МАН).
Стадія 5: 6,7-дигідро-4Н-піразолої5,1-с1(11,Цоксазин-2-карбальдегід 20 До розчину 6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-с|1,Цоксазин-2-ілметанолу (1,08г, 7, Оммоль) в 1,2-дихлоретані (ЗОмл) додають 5,4г активованого діоксиду марганцю при кімнатній температурі при перемішуванні. Суміш нагрівають до 6092 протягом год. і потім перемішують при кімнатній температурі протягом 16бгод. Кінцеву суміш фільтрують через колонку силікагелю з целітом, що знаходиться на самій горі. Фільтрувальну прокладку елююють метиленхлоридом, а потім етилацетатом. Етилацетатний елюент випаровують і залишок розтирають, ЄМ 25 одержуючи 0,81г білої твердої речовини. Т.пл. 9120. МС (Е5І) т/2 153,2 (М.--Н). Ге)
Стадія 6: 4-нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-с1-(/1,Цоксазин-2-іл)метиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа -1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат
До розчину МаоВго (0,94г, 5ммоль) в ацетонітрилі (25мл) в атмосфері азоту додають - 30 в,7-дигідро-4Н-піразоло|5,1-с|(/1,Цоксазин-2-карбальдегід (0,26г, 1,7ммоль) при кімнатній температурі при - перемішуванні. Потім додають розчин 4-нітробензилового складного ефіру (52,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти (0,58г, 1,5ммоль) в ТНЕ (25мл) "7 ії суміш охолоджують до -202С. Вводять триетиламін (0,7їмл, 5,1ммоль) і суміш перемішують при -209Сб в ду темряві протягом бгод. Потім її обробляють оцтовим ангідридом (0,бмл, б, Оммоль) і 3о 4-М,М-диметиламінопіридином (24мг, 0,2ммоль) і витримують при 02 протягом 18год. Суміш концентрують і в залишок розчиняють в етилацетаті. Етилацетатний розчин промивають 596 лимонною кислотою, насиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію і випаровують. Сирий матеріал піддають хроматографії на силікагелі (ЕЮАс-СНьЬСІЬ/1:5) одержуючи 0,77г білої « піни. МС (Е5І) т/2 578,9 (М'-Н). З 70 Стадія 7. с (5К,627)-6-(6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-с(1,оксазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0)гепт-2-ен-2- "з карбонова кислота
До розчину 4-нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-с1-(/1,Цоксазин-2-іл)метиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа -1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилату (0,35г, О,бммоль) в ТНЕ (20мл) в атмосфері азоту додають 20мл ї розчини фосфатного буфера (0,5М, рН 6,5) і 120мг 1095 Ра/С. Суміш сгідрогенізують під тиском (Се) 40-БОофунт/кв.дюйм протягом Згод. і потім фільтрують через целіт. Фільтрувальну прокладку промивають ТНЕ і з фільтрат екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт сушать над безводним сульфатом магнію і випаровують. Залишок промивають простим ефіром, одержуючи 0,09г жовтої твердої речовини. НЕМ5: - 70 розраховано для С43Н44М3045 305,0470; виявлено (ЕІ), 306,05434. -ч ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 4,07-4,09 (т, 2Н), 4,13-4,17 (т, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 12,80 (уш.с, 1Н).
Приклад 36
Одержання натрієвої солі (5КХ(62)-6-(6,7-5Н-дигідропіразоло!ї5,1-р|оксазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карб (Ф. онової кислоти
ГІ Стадія 1: Одержання етил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3)оксазин-2-карбоксилату
До суспензії, що перемішується, етил-5-гідрокси-1Н-піразол-З-карбоксилату (10,34г, 0О,ббмоль) і 36,62г во карбонату калію в 500мл ацетонітрилу додають 14,7г 1,3-дибромпропану і кип'ятять з поверненням флегми протягом 16 годин. Реакційній суміші дозволяють вихолонути до кімнатної температури, потім фільтрують, тверду речовину промивають ацетонітрилом. Фільтрат концентрують до олії. Залишок розчиняють в етилацетаті і екстрагують водою. Органічну фазу сушать над Мо5О, і випаровують до сухості. Одержують 8,80г бажаного продукту (6890). Т.пл. 44-462С. (МН) "1971. 65 Стадія 2: Одержання 2,3-дигідро-5Н-піразолої5,1-51/1,3)оксазин-2-ілметанолу
До розчину, що перемішується, 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(1,3)оксазин-2-карбоксилату (4,0г, 20ммоль) в
100мл ТНЕ додають 0,71г боргідриду літію і 1,03г метанолу. Розчин нагрівають при 402С протягом 2,5 годин.
Реакційну суміш гасять Ін. НСІ і доводять до рН 1,3 і перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш доводять до рН 8 за допомогою КоСО»з. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом.
Органічний шар сушать над Мо5О, і концентрують до олії і піддають колонковій хроматографії, одержуючи 2,08г бажаного продукту (67965). (МАН) 155.
Стадія 3: Одержання 6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-81(11,3|оксазин-2-карбальдегіду
До розчину, що перемішується, 2,3-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,93|оксазин-2-ілметанолу (2,08г, 13,5ммоль) в 60 мл СНЗСІ додають 9,38г МпО». Суспензію кип'ятять з поверненням флегми протягом 2 годин в атмосфері 7/о азоту. Реакційну суміш фільтрують через прокладку целіту. Фільтрат концентрують, одержуючи жовту олію.
Продукт очищають хроматографією. Одержують 2,15г продукту (7895).
Стадія А: 4-нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(6,7-дигідро-6Н-піразолої5,1-01-(11,3)оксазин-2-іл)метиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа -1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат 6,7-Дигідро-5Н-піразоло|5,1-51(1,3)оксазин-2-карбальдегід (33Омг, 2ммоль) і розчин в сухому ТНЕ (20Омл) 4-нітробензилового складного ефіру /(5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (0,794г, 2,2ммоль) додають послідовно до розчину в сухому ацетонітрилі (15мл) безводного МоВго:О(ЕО» (1,2) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -20 «С додають ЕБМ (2,0мл) однією порцією. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15год. при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 5956 водним розчином лимонної кислоти, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Ма5О)) і фільтрують через прокладку целіту. Прокладку промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку СМ елююють сумішшю етилацетат:гексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш (5) діастереоізомерів забирають на наступну стадію. Блідо-жовта аморфна тверда речовина. Вихід: 0,76г, 6595. МАН 579.
Стадія 5: натрієва сіль (5КХ(62)-6-(6,7-5Н-дигідропіразолої|5,1-р|оксазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0)гепт-2-ен-2-карб - онової кислоти - 4-Нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(6,7-дигідро-6Н-піразоло|5,1-51(1,3)оксазин-2-іл)уметиліІ-6-бром-7-оксо-4- тіа-1-азабіцикло|3.2.Ф|гепт-2-ен-2-карбоксилат (З35Омг, О,бммоль) розчиняють в ТНЕ (20мл), ацетонітрилі (1Омл) - і 0,5М фосфатному буфері (рН 6,5, 28мл) і гідрогенізують над 1095 Ра/С під тиском 40фунт/кв.дюйм. Через 4год. ФУ реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 39С і додають 0,1М МаонН, щоб довести рН до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі при 352С, ї- одержуючи жовтий осад. Продукт очищають хроматографією з оберненою фазою на колонці зі смолою НР21.
Спочатку колонку елююють деіонізованою водою (2 літри) і пізніше сумішшю 1095 ацетонітрил:вода. Фракції, що містять продукт, збирають і концентрують при зниженому тиску при кімнатній температурі. Жовту тверду « речовину промивають ацетоном і фільтрують. Сушать. Вихід: 10Змг, 5295, у вигляді жовтої аморфної твердої речовини. (М--Н--Ма) 327. о) с Т"Н ЯМР (020) 5 6,97 (1Н, с), 6,93 (1Н, 8), 6,47 (1Н, с), 5,65 (1Н, с) 4,28 (2Н, м), 4,10 (2Н, м), 2,21 (2Н, м). "з Приклад 37
Одержання динатрієвої солі (5), (62)-6-І5-(3-карбоксипропіоніл)-4,5,6,7-тетрагідротразоло|1,5-а)гразин-2-ілметилені-7-оксо-4-тіа-1-азабіц икло|3.2.0)гепт-2-ен-карбонової кислоти - Вказану сполуку одержують процедурами, описаними в загальних рисах у наведених вище прикладах. (Се) Виходячи Кк! натрієвої солі -3з (5), (62)-6-15-І3-(4-нітробензилоксикарбоніл)пропіоніл|-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2-ілметилен)- 7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (467мг) і гідрозгенізуючи її над Ра/С (1095), - 0 ізолюють 276бмг (7490) динатрієвої солі . (5), (62)-6-І5-(3-карбоксипропіоніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|)гразин-2-ілметилен|-7-оксо-4-тіа-1-азабі і цикло|3.2.0)гепт-2-ен-карбонової кислоти у вигляді жовтої аморфної твердої речовини. Т.пл. 18090 (з розкладанням). 5 ТН ЯМР (050) 5 2,41 (т, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 3,95-4,09 (м, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 4,28 (т, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н). (Ф. Приклад З8 ко Одержання натрієвої солі (5), (62)-6-І5-(2-метоксіацетил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло!|1,5-а|Іпіразин-2-ілметилен|)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцик во ло|3.2.0)гепт-2-ен-карбонової кислоти
Натрієва сіль (5К),(62)-7-оксо-6-(4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|празин-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2- карбонової кислоти (Приклад 25)
До розчину в ТНЕ (б4імл) і но (б4імл) натрієвої солі в5 (5К),(62)-7-оксо-6-(4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2 -карбонової кислоти (Приклад 25) (638мг) повільно додають 0,1М водний Маон, щоб довести рН до 12,5, при -58в-
020. До суміші додають метоксіацетилхлорид (0,28мл) протягом 5хв. Суміш перемішують протягом 0,5год. при 02 і метоксіацетилхлорид (0,09мл) додають до суміші. Після перемішування суміші протягом О,5год. при тій же температурі додають 0,1М водн. Маон, щоб довести рН до 8,05. Суміш концентрують у високому вакуумі при 359С. Концентрат піддають колонковій хроматографії на смолі Оіаїюп НР-21 (7вмл, Міївирізпі Казеі Со. ца).
Після адсорбування колонку елююють Н 50-Месм (1:0 до 9:1). Об'єднані фракції концентрують у високому вакуумі при 352 і ліофілізують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої речовини (509мг, 6595, рН 7,58). Т.пл. 17092 (з розкладанням).
ТН ЯМР (050) 5 3,28 (с, ЗНх1/2), 3,29 (с, ЗНх1/2), 3,78 (т, 2Нх1/2, 4-54Гц), 3,89-3,93 (м, 2НХх1/2), 70 409 (т, 2НнНХх1/2, 9У-54ГуЦ), 4,14 (т, 2НХх1/2, 9-54Гцщ), 4,20 (с, 2Нх1/2), 4,25 (с, 2НхХ1/2), 4,61 (с, 2НХ1/2), 4,66 (с, 2НХ1/2), 6,19 (с, 1НХ1/2), 6,22 (с, 1НХ1/2), 6,37 (с, 1НХ1/2), 6,372 (с, 1НХ1/2), 6,87 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н).
Приклад 39
Одержання натрієвої солі (5К),(62)-6-І5-(4,5дигідротіазол-2іл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-2-ілметилен|-7-оксо-4-тіа-1-аза біцикло|3.2.Ф|гепт-2-ен-карбонової кислоти (4,5,6,7-Тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-2-іл)уметанол
Метанол (15Омл) додають до суміші 4-нітробензилового складного ефіру 2-гідроксиметил-6б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбонової кислоти (Приклад 25) (2,38г) і 1095 Ра/С (50905 вогкість, 1,19г). Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин в атмосфері водню. Суміш фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють 5095 метанолом в хлороформі. Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини (1,08г, 9890). "Н ЯМР (400МГЦц, СО50О0) 5 3,22-3,25 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,03-4,06 (м, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 6,06 (с, 1Н).
І5-(4,5-Дигідротіазол-2-іл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2-іл|метанол сч
Розчин хлориду водню (2моль/л) в простому діетиловому ефірі (0,7мл) додають до розчину в метанолі (20мл) (4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)уметанолу (1,08г) і 2-метилсульфаніл-4,5-дигідротіазолу (о) (1,03г). Реакційну суміш кип'ятять з поверненням флегми протягом 4 днів. Суміш гасять невеликою кількістю насиченого розчину карбонату калію, сушать (МаЗО,)) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій хроматографії на силікагелі, потім колонку елююють 1095 метанолом в їч- хлороформі. Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини (1,49г, 89905). "ЯН яЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 2,04 (уш.с, 1Н), 3,39 (т, 2Н, 9-7,5Гц), 3,90 (т, 2Н, 9-5,3Гц), 4,06 (т, 2Н, - 9У-7,5ГЦ), 4,21 (т, 2Н, У-5,3Гц), 4,66 (с, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 6,07 (с, 1Н). -
Натрієва сіль (5К),(62)-6-І5-(4,5-дигідротіазол-2-іл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло-(1,5-а|Іпіразин-2-ілметилен|-7-оксо-4-тіа-1- Ме.
Зз5 азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти че
Активований оксид о марганцю (ІМ) (16,75г) додають до суміші розчину в хлороформі (18Омл)
І5-(4,5-дигідротіазол-2-іл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2-іл|метанолу (3,35г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш кип'ятять з поверненням флегми протягом год. Після кип'ятіння з поверненням флегми суміш фільтрують через прокладку целіту і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок «
Сушать у вакуумі і сирий 5-(4,5-дигідротіазол-2-іл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2-карбальдегід ЩО с одержують у вигляді безбарвної твердої речовини. Одержаним таким чином сирий альдегід (2,56г) додають до й розчину в сухому ацетонітрилі (200мл) МоВг»о (7,36г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі, потім суміш «» перемішують протягом 10 хвилин. Розчин в сухому ТНЕ (200мл) УМ 20,014 (4,16г) додають і суміш охолоджують до -202С. Потім додають триетиламін (11,3мл) однією порцією. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш перемішують протягом 1,5 годин при -20 90 і обробляють - І 4-диметиламінопіридином (132мгГг) і оцтовим ангідридом (4,2мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають с до 02С і перемішують протягом 20 годин при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі. Органічний - шар сушать (Мо5О),) і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій -л 20 хроматографії на силікагелі, потім елююють сумішшю н-гексан-АсоОкКї (1:2) і сумішшю хлороформ-метанол (9:1).
Одержують 4-нітробензиловий складний ефір що (5К,бк5)-6-(К5)-ацетокси|5-(4,5-дигідротіазол-2-іл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло-|1,5-а|піразин-2-іл|метил)-6-б ром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (5,41г, 75,4905). 4-Нітробензиловий складний ефір (5,6 5)-6-(К5)-ацетокси|5-(4,5-дигідротіазол-2-іл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-2-іл|метил)-6-бр о ом-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (5,41г) розчиняють в ТНЕ (7бмл) і ацетонітрилі (Збмл). Свіжоактивований 27п пил (21,6г) і О,бмоль/л фосфатний буфер (рН 6,5, 111мл) додають до іме) суміші. Реакційну посудину покривають фольгою, щоб виключити світло. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2 годин при 30-352С. Реакційну суміш охолоджують при 02С і потім рН доводять до 7,6. Етилацетат 60 додають до реакційної суміші і фільтрують через прокладку целіту. Прокладку промивають водою і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі при 35 С. Концентрат піддають колонковій хроматографії на смолі Оіаіоп НР-21 (17О0мл, Міїзирізпі Казеі Со. Ца.). Після адсорбування колонку елююють водою і потім 5950-1595 водним розчином ацетонітрилу. Об'єднані активні фракції концентрують у високому вакуумі при 3590 і ліофілізують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді сирої жовтої аморфної бо твердої речовини (1,60Гг).
Сиру сполуку очищають препаративною ВЕРХ (Міднпіузії КР-18ОР, КАМТО СНЕМІСАГ СО., ІМС., З5х250мм,
О,О5моль/л фосфатний буфер (рН 7,1):ацетонітрил-80:20, 25мл/хв.) з подальшим знесолюванням на смолі
Оіаїоп НР-21 (15Омл, Міївирівпі Казеі Со. а), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої речовини (1,06г, 31,595, рН 8,33). Т.пл. 100202 (з розкладанням).
ТН ЯМР (050) 5 3,18 (т, 2Н, 9-7,6Гц), 3,60 (т, 2Н, 9-5,3ГЦ), 3,73 (т, 2Н, 9У-7,6Гц), 3,94 (т, 2Н, 4-5,3Гц), 4,37 (с, 2Н), 6,01 (с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н); ІВ (КВг) 3381, 1752, 160бсм"!; умакс. (НО) 369, 291, 208нм.
Приклад 40 70 Одержання натрієвої солі (5К),(62)-6-Ц6-(етоксікарбоніл)-4,5,6,7-тетрагідрофурої|2,3-с|Іпіридин-2-іл|метилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої 3.2.0)гепт-2-ен-карбонової кислоти
Одержання етил-2-Кацетилокси)(5К)-6-бром-2-((4-нітробензил)окси)|-карбоніл)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен- 15. в-іл)уметилі-4,7-дигідрофуро|2,3-сІпіридин-6(5Н)-карбоксилату
Вказану в заголовку сполуку одержують з 0,6бог метил-2-форміл-4,7-дигідрофуро|2,3-е|Іпіридин-6(5Н)-карбоксилату і 1155г 4-нітробензил-(5К)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карбоксилату з виходом 1,65 грама продукту (8490), який використовують безпосередньо на наступній стадії. МС: 652,2 (МАН)
Одержання (5К,62)-6-Ц6-(етоксикарбоніл)-4,5,6,7-тетрагідрофуро|2,3-с|Іпіридин-2-іл|метилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3. 2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержують з 1,65г етил-2-Кацетилокси)(5К)-6-бром-2-(4-нітробензил)окси|карбоніл)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-6- с іл)метил/)-4,7-дигідрофурої|2,3-с|Іпіридин-6(5Н)карбоксилату з виходом 0,386бг продукту (41965). Т.пл.: Го) розкладається при 17520. МС: 375,0 (М-Н).
ТН яЯМР (050) 5 6,91 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 4,41 (уш., 2Н), 4,04 (кв, 2Н,
У-5ГЦ), 3,52 (уш., 2Н), 2,42 (уш., 2Н), 1,14 (т, ЗН, У-5ГЦ). М
Claims (1)
- «- Формула винаходу «-1. Сполука формули І: (Ге) А,! М. М Ів о в. ЩІ й « де: т с один з А і В означає водень, а інший означає необов'язково заміщену конденсовану біциклічну м гетероарилгрупу, за умови, що коли ароматичне кільце біциклічної арильної групи являє собою імідазол, я неароматичне кільце не може містити 5, суміжний з основним зв'язувальним атомом вуглецю; х означає 5; К5 означає Н, С1-Сб-алкіл, С5-Сб-циклоалкіл або СНКЗОСОС1-Сб-алкіл; і -і Кз означає водень, С1-Сб-алкіл, С5-Сб-циклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково с заміщений гетероарил; або її фармацевтично прийнятна сіль, - де біциклічною гетероарилгрупою є шу 20 в 1-А п о і Її К г де 5Б 24, 7» | 753 незалежно означають СК», М, О, З або МК), крім одного з 724-753, який означає вуглець і зв'язаний з іншою частиною молекули; і) МУ, М/о і Муз незалежно означають СК,РК,, 5, 50, 505, О або М-К., за умови, що не відбувається утворення іме) ні 5-5, ні О-О, ні 5-О зв'язку з утворенням насиченої кільцевої системи; 1-1-4; 60 Кі означає Н, необов'язково заміщений С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил або моно- або біциклічні насичені сгетероцикли, необов'язково заміщений С5-С7-циклоалкіл, необов'язково заміщений С3-Сб-алкеніл, необов'язково заміщений С3-Сб-алкініл, за умови, що ні подвійний зв'язок, ні потрійний зв'язок не будуть присутні на атомі вуглецю, який безпосередньо зв'язаний з М; необов'язково заміщений С1-Сб-перфторалкіл, необов'язково -5(0) р заміщений алкіл або арил, 65 де р дорівнює 0-2, необов'язково заміщений -С-О-гетероарил, необов'язково заміщений -С-О-арил, необов'язково заміщений -С-О(С1-С6)-алкіл, необов'язково заміщений -С-О(С5-С6)-циклоалкіл, необов'язково заміщені -С-О моно- або біциклічні насичені гетероцикли, необов'язково заміщений С1-Сб-алкіларил, необов'язково заміщений С1-Сб-алкілгетероарил, необов'язково заміщений арил-С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений гетероарил-С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщені С1-Сб-алкіл моно- або біциклічні насичені Гетероцикли, необов'язково заміщений арилалкеніл, що містить 8-16 атомів вуглецю, -СОМК 67, -502МКК», необов'язково заміщений арилалкілоксіалкіл, необов'язково заміщений -алкіл-О-алкіларил, необов'язково заміщений -алкіл-О-алкілеетероарил, необов'язково заміщений арилоксіалкіл, необов'язково заміщений гетероарилоксіалкіл, необов'язково заміщений арилоксіарил, необов'язково заміщений арилоксигетероарил, необов'язково заміщений С1-Сб-алкіларилоксіарил, необов'язково заміщений С1-Сб-алкіларилоксигетероарил, 70 необов'язково заміщені алкіларилоксіалкіламіни, необов'язково заміщений алкоксикарбоніл, необов'язково заміщений арилоксикарбоніл або необов'язково заміщений гетероарилоксикарбоніл; Ко означає водень, необов'язково заміщений С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений С 25-Св-алкеніл, необов'язково заміщений С о-Сев-алкініл, галоген, ціано, М-КеК;, необов'язково заміщений С1-Сб-алкокси, гідрокси; необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, СООК 5, необов'язково заміщені /5 алкіларилоксіалкіламіни, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, необов'язково заміщений С3-Сб-алкенілокси, необов'язково заміщений С3-Сб-алкінілокси, С1-Сб-алкіламіно-С1-Сб-алкокси, алкілендіокси, необов'язково заміщений / арилоксі-С1-Сб-алкіламін, С1-Сб-перфторалкіл, необов'язково (0) у/-заміщений С1-Сб-алкіл, необов'язково (0) у-заміщений арил, де а дорівнює 0, 1 або 2, СОМЕ»К», гуанідино або циклічний гуанідино, необов'язково заміщений С1-Сб-алкіларил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений С1-Сб-алкілгетероарил, необов'язково заміщений гетероарил-С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщені С1-Сб-алкіл моно- або біциклічні насичені гетероцикли, необов'язково заміщений арилалкеніл, що містить 8-16 атомів вуглецю, ЗОМ, необов'язково заміщений арилалкілоксіалкіл, необов'язково заміщений арилоксіалкіл, необов'язково заміщений гетероарилоксіалкіл, необов'язково заміщений арилоксіарил, необов'язково заміщений арилоксигетероарил, необов'язково заміщений сч ов Гетероарилоксіарил, необов'язково заміщений С1-Сб-алкіларилоксіарил, необов'язково заміщений С1-Сб-алкіларилоксигетероарил, необов'язково заміщений арилоксіалкіл, необов'язково заміщений і) гетероарилоксіалкіл або необов'язково заміщений алкіларилоксіалкіламін;К. означає Н, необов'язково заміщений С1-Сб-алкіл, один з Ку; означає ОН, С1-Сб-алкокси, -5-С1-Сб-алкіл, соок, -МКекУ, -СОМКеК»;, або К.К. разом можуть бути -О, або К.Е. разом з атомом вуглецю, до якого вони М зо приєднані, можуть утворювати спіросистему з п'яти до восьми членів з наявністю або без гетероатомів, вибраних з М, О, 5-(О) п (де п- від 0 до 2) і М-В.; і - Кві Кк; незалежно означають Н, необов'язково заміщений С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений арил, - необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений С1-Сб-алкіларил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений гетероарилалкіл, необов'язково заміщений С1-Сб-алкілгетероарил, або К 6 ме) | К7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 3-7-членну насичену кільцеву систему, р. причому вказана кільцева система на додаток до атому М, до якого приєднані Кі К;, необов'язково має один або два гетероатоми, вибрані з М, О або 5.2. Сполука формули І: А и « щи -. о о А в І» : й де: - 45 один з А і В означає водень, а інший означає необов'язково заміщену конденсовану біциклічну гетероарилгрупу, за умови, що коли ароматичне кільце біциклічної арильної групи являє собою імідазол, (Се) неароматичне кільце не може містити 5, суміжний з головним атомом вуглецю місточкової групи; з х означає 5; К5 означає Н, С1-Сб-алкіл, С5-Сб-циклоалкіл або СНКЗОСОС1-Сб-алкіл; і - 70 Кз означає водень, С1-Сб-алкіл, С5-Сб-циклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково ч заміщений гетероарил; " або її фармацевтично прийнятна сіль, де біциклічною гетероарилгрупою є М, 1-8 29 ям Ди 000 от КЗ іме) де 24, 75 і 735 незалежно означають СК», М, О, 5 або М-К., крім одного з 24-75, який означає вуглець і зв'язаний 60 з іншою частиною молекули; УМ, М/о і М/з незалежно означають СК,К,, 5, ЗО, 505, О або М-К., 1-1-4; У ії Мо незалежно означають М або С, за умови, що якщо ароматичною кільцевою частиною біциклічної гетероарилгрупи є імідазол, неароматична кільцева частина не може містити атом 5, суміжний з головним бо атомом вуглецю місточкової групи, і Ку, Б», Ку, Кб і К мають значення, визначені в п. 1.З. Сполука формули І: А М г о й А в. ц т де: один з А і В означає водень, а інший означає необов'язково заміщену конденсовану біциклічну 70 гетероарилгрупу; х означає 5; К5 означає Н, С1-Сб-алкіл, С5-Сб-циклоалкіл або СНКЗОСОС1-Сб-алкіл; і Кз означає водень, С1-Сб-алкіл, С5-Сб-циклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетерсоарил; 19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де біциклічною гетероарилгрупою є ох АЛІНИ тод ть де 24, 72, 753 | 74 незалежно означають СК»о або М, крім одного з 24-74, який означає вуглець і зв'язаний з іншою частиною молекули; МУ, М/о і Муз незалежно означають СК,РК,, 5, 50, 505, О або М-К., за умови, що не відбувається утворення ні 5-5, ні О-О, ні 5-О зв'язку з утворенням насиченої кільцевої системи; с 1, і)У. і Мо незалежно означають С; ік, Ко, Ка, Кб і КУ мають значення, визначені в п. 2.4. Сполука за п. 1, де один з 24-73 означає СК».5. Сполука за п. 1 або п. 4, де один з 7» або 753 означає М, О або 5. -6. Сполука за одним з пп. 1, 4 і 5, де щонайменше один з М/4, УМ» і М/з означає СК... «-7. Сполука за п. 6, де МУ, М» і Муз незалежно означають СКК.8. Сполука за одним з пп. 1 і 4-6, де (-1-3. --9. Сполука за п. 2, де (-3. Ге!10. Сполука за п. 2 або п. 9, де щонайменше два з 2.4, 22, 73, Х4 і М» означають М. Зо 11. Сполука за п. 10, де три з 74, 7», 73, ХУ4 і Мо» означають М. в.12. Сполука за одним з пп. 2 і 9-11, де два з МУ., М/о і М/з незалежно означають СКК.13. Сполука за п.12, де К; означає Н.14. Сполука за будь-яким одним з пп. 2 і 9-13, де один з У. і Мо означає С та інший означає М. «15. Сполука за будь-яким одним з пп. 2 і 9-14, де два з 2.4, 2» і 73 незалежно означають СК».16. Сполука за п. З, де три з 24-74 незалежно означають СК», а інший означає С. о) с 17. Сполука за п. З або п. 16, де щонайменше один з 74-72; означає М. "» 18. Сполука за п. 17, де 74 означає М. " 19. Сполука за п. 17, де два з 24-27, означають М.20. Сполука за п. 17, де три з 24-77, означають М. -1 45 21. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-20, яка має структуруА .7. ЛИШ зр - а М о - 50 4 "І ще22. Сполука, вибрана з групи, яка складається з: (5К,62)-6-К5-бензил-4,5,6,7-тетрагідротієно|3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметилен|)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.01г епт-2-ен-2-карбонової кислоти; натрієвої солі (Ф) (5К)(62)-6-(7-метил-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіразин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.Ф)гепт ГІ -2-ен-2-карбонової кислоти; натрієвої солі во (5К),(62)-7-оксо-6-(5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0)гепт-2-ен-2- карбонової кислоти; натрієвої солі (5К,62)-6-Щ15-(4-метоксибензил)-4,5,6,7-тетрагідротієноЇЗ,2-с|Іпіридин-2-іл)У)|метилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклоІЗ.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти; 65 натрієвої солі (5К),(62)-6-(5,6-дигідро-8Н-імідазої|2,1-сІ(11,4)гіазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; натрієвої солі (5), (62)-6-(6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-кар бонової кислоти; натрієвої солі (5К),(62)-6-(5,6-дигідро-8Н-імідазої|2,1-с111,Доксазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен- 2-карбонової кислоти; натрієвої солі 70 (5К),(62)-6-(5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|Іпіразол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карб оноОової Кислоти; натрієвої солі (5КХ(62)-7-оксо-6-(4,5,6,7-тетрагідропіразоло!|1,5-а|Іпіридин-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2- карбонової кислоти; натрієвої солі (5), (62)-6-(7-метил-6б-оксо-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2 «бІгепт-2-ен-2-карбонової кислоти; натрієвої солі (5КХ(62)-6-(6,7-дигідро-4Н-піразоло|5,1-с|(1,4)тіазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0Ігепт-2-ен-2 -карбонової кислоти; натрієвої солі (5К(62)-7-оксо-6-(4Н-5-тіа-1,б6а-діазапентален-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; натрієвої солі сч (5КХ(62)-6-(7 Н-імідазо|1,2-с|гіазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; (5К,62)-7-оксо-6-((4-оксо-6,7-дигідро-4Н-піразолої5,1-с|(/1,Цоксазин-2-іл)метилені-4-тіа-1-азабіциклої|3.2. і) О)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; 6-(6,7-дигідро-4Н-тієно|З3,2-с|Іпіран-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло-І|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; ї- зо 6-(6,7-дигідро-4Н-тієно|З,2-с|тіопіран-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло-ІЗ3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоново ї кислоти; - 6-(5-метил-4,5,6,7-тетрагідротієно|З3,2-с|Іпіридин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2- «- карбонової кислоти; етилового складного ефіру ме) 2-(2-карбокси-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-б6-іліденметил)-6,7-дигідро-4Н-тієно|3,2-с|Іпіридин-5-ка ї- рбонової кислоти; 7-оксо-6-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,2-а|азепін-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-кар бонової кислоти; натрієвої солі « (5К,62)-6-(7-бензил-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.Ф|гепт- з с 2-ен-2-карбонової кислоти; . (БК,62)-7-оксо-6-Ї15-(піридин-3-ілметил)-4,5,6,7-тетрагідротієно|З,2-с|Іпіридин-2-іл)|метилен)-7-оксо-4-тіа и?» -1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; (5К,62)-7-оксо-6-Ц5-(піридин-3-ілкарбоніл)-4,5,6,7-тетрагідротієної|З,2-с|-піридин-2-ілУметилен)-7-оксо-4 -тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти, і -І (БК,62)-7-оксо-6-15-(фенілацетил)-4,5,6,7-тетрагідротієноїЇЗ,2-с|Іпіридин-2-іл)|метилен)-7-оксо-4-тіа-1-аза біцикло|3.2.Ф|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; ік натрієвої солі (5К),(62)-6-(5,5-діоксо-4,5,6,7-тетрагідро- 5М - -піразоло|5,1-с1(1,41-тіазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; -оУу 70 натрієвої солі (5К),(62)-7-оксо-6-(4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2 "м -карбонової кислоти; (5КХ(62)-6-(5,5-диметил-4Н-1,ба-діазапентален-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-кар бонової кислоти, натрієва сіль 5,5-диметил-2-піперидону; 22 натрієвої солі Ге! (5К,627)-6-(5,6-дигідро-4Н-циклопента|р|фуран-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонов ої кислоти; де натрієвої солі (5К)(62)-6-(4,5-дигідро-6-тіа-1,7а-діазаінден-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоно 60 вої кислоти; натрієвої солі (5К),(62)-6-(6,6-диметил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло!/3.2.0) гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; (5К),(62)-6-(5,6-дигідро-8-Н-імідазо|2,1-с|/1,4)тіазин-3-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0Ігепт-2 65 -ен-2-карбонової кислоти; натрієвої солі(5КХ(62)-6-(2,3-дигідропіразоло|5,1-5)гіазол-б-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонов ої кислоти; натрієвої солі (5К(62)-6-(2,3-дигідропіразоло|5,1-в|оксазол-б-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоно вої кислоти; (5К,62)-6-К5-ацетил-4,5,6,7-тетрагідротієно|3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметилені|оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.Ф)гепт -2-ен-2-карбонової кислоти (суміш Еї7 ізомерів, натрієвої солі); (5К,627)-6-(6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-с|(1,Цоксазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2- 70 ен-2-карбонової кислоти; натрієвої солі (5КХ(62)-6-(6,7-5Н-дигідропіразоло!ї5,1-р|оксазин-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карб оноОової Кислоти; динатрієвої солі (5), (62)-6-І5-(3-карбоксипропіоніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2-ілметилен|-7-оксо-4-тіа-1-азаб іцикло|3.2.0)гепт-2-ен-карбонової кислоти; натрієвої солі (5), (62)-6-І5-(2-метоксіацетил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло!|1,5-а|Іпіразин-2-ілметилен|)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцик ло|3.2.0)гепт-2-ен-карбонової кислоти; натрієвої солі (5), (62)-6-І5-(2-метоксіацетил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло!|1,5-а|Іпіразин-2-ілметилен|)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцик ло|3.2.0)гепт-2-ен-карбонової кислоти; натрієвої солі (5К),(62)-6-(5-(4,5-дигідротіазол-2-іл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2-ілметилен|-7-оксо-4-тіа-1-а сч забіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; натрієвої солі і) (5), (62)-6-Ц6-(етоксикарбоніл)-4,5,6,7-тетрагідрофурої|2,3-с|Іпіридин-2-іл|метилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклоїЇ3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти.23. Спосіб лікування бактеріальної інфекції або хвороби пацієнта, потребуючого такого лікування, який ї- зр Включає введення вказаному пацієнту ефективної кількості сполуки формули І за будь-яким одним з пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятної солі. --24. Спосіб за п. 23, де сполуку вводять спільно з В-лактамним антибіотиком. «-25. Спосіб за п. 24, де відношення В-лактамного антибіотика до сполуки використовують в межах від близько 1:11 до близько 100:1. (22)26. Спосіб за п. 25, де відношення В-лактамного антибіотика до сполуки складає менше ніж 10:1. ї-27. Спосіб за будь-яким одним з пп. 24-26, де В-лактамний антибіотик вибирають з групи, що складається з пеніцилінового антибіотика і цефалоспоринового антибіотика.28. Спосіб за будь-яким одним з пп. 24-26, де В-лактамний антибіотик вибирають з групи, що складається з піперациліну, амоксициліну, тикарциліну, бензилпеніцилінів, ампіциліну, сулбеніциліну, цефатризину, « Чефалоридину, цефалотину, цефазоліну, цефалексину, цефрадину, азтреонаму і латамоксефу. з с 29. Спосіб за будь-яким одним з пп. 24-26, де В-лактамним антибіотиком є піперацилін або амоксицилін. . 30. Спосіб за будь-яким одним з пп. 24-26, де В-лактамним антибіотиком є піперацилін і його вводять и?» пацієнту внутрішньовенно.31. Спосіб за будь-яким одним з пп. 24-26, де В-лактамним антибіотиком є амоксицилін і його вводять пацієнту перорально. -І 32. Фармацевтичний склад, який містить фармацевтично прийнятний носій і ефективну кількість сполуки формули І, визначеної за будь-яким одним з пп. 1-22, або її фармацевтично прийнятної солі. се) 33. Склад за п. 32, що додатково містить В-лактамний антибіотик. - 34. Спосіб одержання сполуки формули І, визначеної за п.1, що включає стадію відновного елімінування сполуки формули ІІ: - Р І, Ве "м ер (6) й З ше 25 Ге) ГФ) де А" означає А або В, які мають значення, визначені в пп. 1-3, Х означає О або 5, Р означає кю складноефірну відхідну групу, наприклад, ацетат, мезилат, трифлат або тозилат, і К означає захисну групу, з подальшим, якщо необхідно, видаленням захисної групи, щоб одержати сполуку формули І, де К 5 означає водень, і, якщо бажано, перетворенням у фармацевтично прийнятну сіль або у складний ефір, де К 5 означає 60 с1-Св-алкіл, С5-Сб-циклоалкіл або СНЕЗОСО-С1-Св-алкіл. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 7, 25.05.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37705202P | 2002-05-01 | 2002-05-01 | |
| PCT/US2003/013428 WO2003093279A1 (en) | 2002-05-01 | 2003-04-30 | BICYCLIC 6-ALKYLIDENE-PENEMS AS ß-LACTAMASES INHIBITORS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79117C2 true UA79117C2 (en) | 2007-05-25 |
Family
ID=29401437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041109833A UA79117C2 (en) | 2002-05-01 | 2003-04-30 | Bicyclic 6-alkyliden penems as beta-lactamase inhibitors, process for preparation thereof and the pharmaceutical composition based thereon |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7112582B2 (uk) |
| EP (2) | EP1499621A1 (uk) |
| JP (2) | JP4602759B2 (uk) |
| KR (1) | KR20050007368A (uk) |
| CN (2) | CN101570545A (uk) |
| AR (1) | AR039774A1 (uk) |
| AU (1) | AU2003231205A1 (uk) |
| BR (1) | BR0309757A (uk) |
| CA (1) | CA2483538A1 (uk) |
| CR (3) | CR7508A (uk) |
| EC (1) | ECSP045397A (uk) |
| IL (1) | IL164899A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA04010663A (uk) |
| NO (1) | NO20044549L (uk) |
| NZ (1) | NZ536182A (uk) |
| RU (1) | RU2339640C2 (uk) |
| SG (1) | SG162614A1 (uk) |
| TW (1) | TW200307687A (uk) |
| UA (1) | UA79117C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003093279A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200409686B (uk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040132708A1 (en) * | 2002-05-01 | 2004-07-08 | Wyeth | Process for preparing 6-alkylidene penem derivatives |
| AR039774A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-03-02 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas |
| AR039475A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa |
| AR039476A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | Proceso para preparar derivados de 6-alquiliden penem |
| JP2007503447A (ja) * | 2003-08-25 | 2007-02-22 | リヴァアックス ファーマスーティカルズ，エルエルシー | 神経治療セファゾリン経口投与組成物 |
| TW200716102A (en) * | 2005-06-01 | 2007-05-01 | Wyeth Corp | Bicyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors |
| TW200716104A (en) * | 2005-06-01 | 2007-05-01 | Wyeth Corp | Tricyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors |
| EP1909786A2 (en) * | 2005-07-27 | 2008-04-16 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | TRICYCLIC 6-ALKYLIDENE-PENEM ß-LACTAMASE INHIBITORS AND ß-LACTAM ANTIBIOTIC COMBINATION: A BROAD SPECTRUM ANTIBIOTIC |
| JP2009502934A (ja) * | 2005-07-27 | 2009-01-29 | ワイス | 二環式６−アルキリデンペネムβ−ラクタマーゼインヒビターおよびβ−ラクタム抗生物質の組み合わせ：広範なスペクトルの抗生物質 |
| GT200600380A (es) * | 2005-08-24 | 2007-03-29 | Proceso para la preparacion de inhibidores de beta-lactamasa | |
| US20090018332A1 (en) * | 2007-06-28 | 2009-01-15 | Wyeth | Processes For Preparing Bicyclic Oxazine Carboxaldehyde and Beta-Lactamase Inhibitors |
| CN104119857A (zh) * | 2013-04-27 | 2014-10-29 | 海洋王照明科技股份有限公司 | 一种铱金属配合物有机电致磷光材料及其制备方法和有机电致发光器件 |
| CN104119858A (zh) * | 2013-04-27 | 2014-10-29 | 海洋王照明科技股份有限公司 | 一种铱金属配合物有机电致磷光材料及其制备方法和有机电致发光器件 |
| SG11201806383TA (en) | 2016-02-23 | 2018-09-27 | Pfizer | 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide compounds |
| EP3448861B1 (en) * | 2016-04-28 | 2021-04-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | A process for the preparation of 2-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-ylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one |
| MA45918A (fr) | 2016-08-15 | 2019-06-19 | Bayer Ag | Dérivés hétérocycliques bicycliques condensés utilisés comme pesticides |
| CN114957258A (zh) * | 2021-02-25 | 2022-08-30 | 华东理工大学 | 基于碳青霉烯结构的广谱丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂的合成及其在耐药细菌抑制中的应用 |
| CN117279917A (zh) * | 2021-05-21 | 2023-12-22 | 成都百裕制药股份有限公司 | 哌嗪衍生物及其在医药上的应用 |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2004A (en) * | 1841-03-12 | Improvement in the manner of constructing and propelling steam-vessels | ||
| US4206067A (en) * | 1978-10-02 | 1980-06-03 | Chevron Research Company | Thermally stabilized erosion-inhibited functional fluids containing perhalometal compounds and an organic base |
| DE3176517D1 (en) | 1980-04-24 | 1987-12-17 | Beecham Group Plc | Beta-lactam compounds, their preparation and use |
| EP0120613A1 (en) | 1983-03-02 | 1984-10-03 | Beecham Group Plc | Penem derivatives and precursors |
| GB8402086D0 (en) | 1984-01-26 | 1984-02-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
| FI82471C (fi) | 1984-01-26 | 1991-03-11 | Beecham Group Plc | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater. |
| EP0150984B1 (en) | 1984-01-30 | 1991-09-11 | Pfizer Inc. | 6-(substituted) methylenepenicillanic and 6-(substituted) hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof |
| EP0167050A1 (en) * | 1984-06-21 | 1986-01-08 | Beecham Group Plc | Clavulanate compounds, their preparation and use and intermediates thereof |
| GB8518421D0 (en) | 1985-07-22 | 1985-08-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8518422D0 (en) | 1985-07-22 | 1985-08-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8518416D0 (en) | 1985-07-22 | 1985-08-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
| ATE159021T1 (de) | 1986-01-17 | 1997-10-15 | Beecham Group Plc | Verfahren zur herstellung von penem derivaten und zwischenprodukte zu dieser herstellung |
| US4891369A (en) * | 1986-12-03 | 1990-01-02 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | 2β-Substituted-methylpenicillanic acid derivatives, and salts and esters thereof |
| DE3725375A1 (de) * | 1987-07-31 | 1989-02-09 | Bayer Ag | Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren |
| GB8724566D0 (en) | 1987-10-20 | 1987-11-25 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| GB8729614D0 (en) | 1987-12-18 | 1988-02-03 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB8729613D0 (en) | 1987-12-18 | 1988-02-03 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| NZ237202A (en) | 1990-02-23 | 1994-01-26 | Bristol Myers Squibb Co | Composition containing beta-lactam antibiotic and cationic oligopeptide |
| EP0447704A1 (en) | 1990-03-21 | 1991-09-25 | Smithkline Beecham Farmaceutici S.p.A. | N-Acylated azacyclic compounds, processes for their preparations and their use as medications |
| GB9116236D0 (en) | 1991-07-27 | 1991-09-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9222700D0 (en) * | 1992-10-29 | 1992-12-09 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
| US5349045A (en) | 1993-01-26 | 1994-09-20 | United States Surgical Corporation | Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom |
| GB9326248D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
| BR9507521A (pt) | 1994-04-25 | 1997-09-16 | Smithkline Beecham Plc | Formulação farmacêutica método para o tratemento de infecções bacterianas em seres humanos e animais uso de uma formulação e processo para sua preparação |
| US5629322A (en) | 1994-11-15 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase |
| AU1705400A (en) * | 1998-10-15 | 2000-05-01 | Sarawak Medichem Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for treating and preventing tuberculosis |
| GB9928290D0 (en) * | 1999-12-01 | 2000-01-26 | Univ Belfast | Process for preparing ambient temperature ionic liquids |
| EP1199077A1 (en) * | 2000-10-19 | 2002-04-24 | Amura Limited | Stable compositions of oxapenem-3-carboxylic acids by Co-lyophilisation with pharmaceutical carriers |
| GB0106428D0 (en) * | 2001-03-15 | 2001-05-02 | Amura Ltd | Antibacterial composition |
| AR039476A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | Proceso para preparar derivados de 6-alquiliden penem |
| AR039774A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-03-02 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas |
| US20040132708A1 (en) * | 2002-05-01 | 2004-07-08 | Wyeth | Process for preparing 6-alkylidene penem derivatives |
| AR039475A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa |
| AR046041A1 (es) * | 2003-10-03 | 2005-11-23 | Aventis Pharma Inc | Procedimiento para la preparacion de compuestos heterociclicos n-amino sustituidos |
| TW200716104A (en) * | 2005-06-01 | 2007-05-01 | Wyeth Corp | Tricyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors |
| TW200716102A (en) * | 2005-06-01 | 2007-05-01 | Wyeth Corp | Bicyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors |
| JP2009502934A (ja) * | 2005-07-27 | 2009-01-29 | ワイス | 二環式６−アルキリデンペネムβ−ラクタマーゼインヒビターおよびβ−ラクタム抗生物質の組み合わせ：広範なスペクトルの抗生物質 |
-
2003
- 2003-04-28 AR ARP030101471A patent/AR039774A1/es unknown
- 2003-04-29 TW TW092110033A patent/TW200307687A/zh unknown
- 2003-04-30 JP JP2004501418A patent/JP4602759B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-30 KR KR10-2004-7017597A patent/KR20050007368A/ko not_active Ceased
- 2003-04-30 RU RU2004135082/04A patent/RU2339640C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-30 NZ NZ536182A patent/NZ536182A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-30 CN CNA2009101331547A patent/CN101570545A/zh active Pending
- 2003-04-30 UA UA20041109833A patent/UA79117C2/uk unknown
- 2003-04-30 EP EP03724340A patent/EP1499621A1/en not_active Ceased
- 2003-04-30 EP EP08004917A patent/EP1988093A1/en not_active Withdrawn
- 2003-04-30 CA CA002483538A patent/CA2483538A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-30 SG SG200607462-9A patent/SG162614A1/en unknown
- 2003-04-30 BR BR0309757-9A patent/BR0309757A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-30 CN CN038097338A patent/CN1649883B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-30 AU AU2003231205A patent/AU2003231205A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-30 WO PCT/US2003/013428 patent/WO2003093279A1/en not_active Ceased
- 2003-04-30 MX MXPA04010663A patent/MXPA04010663A/es active IP Right Grant
- 2003-05-01 US US10/427,380 patent/US7112582B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-06 CR CR7508A patent/CR7508A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-22 NO NO20044549A patent/NO20044549L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-10-28 IL IL16489904A patent/IL164899A0/xx unknown
- 2004-10-29 EC EC2004005397A patent/ECSP045397A/es unknown
- 2004-11-30 ZA ZA200409686A patent/ZA200409686B/xx unknown
-
2006
- 2006-06-06 US US11/447,814 patent/US20060217361A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-08-21 US US12/195,706 patent/US7812014B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-08-21 CR CR10983A patent/CR10983A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-08-21 CR CR10986A patent/CR10986A/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-06-02 JP JP2010127126A patent/JP2010215652A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7112582B2 (en) | 2006-09-26 |
| EP1988093A1 (en) | 2008-11-05 |
| US20080312203A1 (en) | 2008-12-18 |
| JP4602759B2 (ja) | 2010-12-22 |
| CN1649883B (zh) | 2010-05-26 |
| RU2004135082A (ru) | 2006-01-20 |
| NO20044549L (no) | 2005-01-25 |
| IL164899A0 (en) | 2005-12-18 |
| AU2003231205A1 (en) | 2003-11-17 |
| CN101570545A (zh) | 2009-11-04 |
| TW200307687A (en) | 2003-12-16 |
| AR039774A1 (es) | 2005-03-02 |
| RU2339640C2 (ru) | 2008-11-27 |
| KR20050007368A (ko) | 2005-01-17 |
| SG162614A1 (en) | 2010-07-29 |
| NZ536182A (en) | 2006-10-27 |
| US7812014B2 (en) | 2010-10-12 |
| CR7508A (es) | 2005-01-05 |
| BR0309757A (pt) | 2005-03-08 |
| JP2005533017A (ja) | 2005-11-04 |
| WO2003093279A1 (en) | 2003-11-13 |
| MXPA04010663A (es) | 2005-04-20 |
| CN1649883A (zh) | 2005-08-03 |
| EP1499621A1 (en) | 2005-01-26 |
| ZA200409686B (en) | 2007-09-26 |
| ECSP045397A (es) | 2005-01-03 |
| US20040077622A1 (en) | 2004-04-22 |
| CR10983A (es) | 2009-09-09 |
| CA2483538A1 (en) | 2003-11-13 |
| CR10986A (es) | 2009-09-09 |
| US20060217361A1 (en) | 2006-09-28 |
| JP2010215652A (ja) | 2010-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA79117C2 (en) | Bicyclic 6-alkyliden penems as beta-lactamase inhibitors, process for preparation thereof and the pharmaceutical composition based thereon | |
| AU2010200930A1 (en) | Process for preparing 6-alkylidene penem derivatives | |
| RU2139290C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 3β-АЛКЕНИЛПЕНАМА И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫЕ СОЛИ | |
| UA78312C2 (en) | Heterotricyclyl 6-alkyliden-penems as beta-lactamase inhibitors | |
| CN101217955A (zh) | 作为D类β-内酰胺酶抑制剂的双环6-亚烷基-青霉烯 | |
| IE46623B1 (en) | N-monosubstituted-9-amino-9-deoxyclavulanic acid derivatives | |
| CN113149990B (zh) | 铁载体-二氢叶酸还原酶抑制剂偶联物及其应用 | |
| IE903548A1 (en) | Novel compounds | |
| HK1124064A (en) | Bicyclic 6-alkylidene-penems as beta-lactamases inhibitors |