UA79163C2 - Substituted compounds of benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole, method for preparation thereof and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
Substituted compounds of benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole, method for preparation thereof and pharmaceutical composition containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA79163C2 UA79163C2 UAA200504633A UA2005004633A UA79163C2 UA 79163 C2 UA79163 C2 UA 79163C2 UA A200504633 A UAA200504633 A UA A200504633A UA 2005004633 A UA2005004633 A UA 2005004633A UA 79163 C2 UA79163 C2 UA 79163C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- same
- compounds
- branched
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 191
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- BQQZTPKNPHOKAB-UHFFFAOYSA-N C1=COC2=C3C=NC=C3C3=CC=CC=C3C2=N1 Chemical compound C1=COC2=C3C=NC=C3C3=CC=CC=C3C2=N1 BQQZTPKNPHOKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- DSOGWVPLLQYWIO-UHFFFAOYSA-N phenoxazine-1,3-dione Chemical compound O=C1CC(=O)C2=NC3=CC=CC=C3OC2=C1 DSOGWVPLLQYWIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 claims description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 101100296015 Mus musculus Ovos gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVRWIAHBVAYKIZ-UHFFFAOYSA-N dec-3-ene Chemical compound CCCCCCC=CCC GVRWIAHBVAYKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- -1 atom hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)COC2=C1 QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N Aethyl-heptyl-keton Natural products CCCCCCCC(=O)CC XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- MQUPWTBHHPUUMC-UHFFFAOYSA-N isoindole Chemical compound C1=CC=C[C]2C=NC=C21 MQUPWTBHHPUUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- ONLIYEOTUMZIKY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-1,4-benzoxazine-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)COC2=C1 ONLIYEOTUMZIKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N triphenylarsine Chemical compound C1=CC=CC=C1[As](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D497/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових сполук бензо(е)(/1,Цоксазиної|3,2-д|ізоїндолу, до способу їх одержання 2 ідо фармацевтичних композицій, які їх містять. Сполуки за даним винаходом є корисними у терапевтичному застосуванні завдяки їх протипухлинній активності.
В літературі, М. РІапт. Зсеіїпсез5, 1974, 63(8), стор.1314-1316| розкритий синтез сполук бензоксазинохіноліну, які володіють протипухлинними властивостями. Заявка на патент (ЕР 0841337) заявляє заміщені сполуки 7,12-діоксабензо|а|)антрацену і розкриває їх протипухлинні властивості. 70 Новизна сполук за даним винаходом виявляється як в їх структурі, так і у їх застосуванні як протипухлинних агентів. Їх біодоступність також є дуже переважною у порівнянні зі сполуками попереднього рівня техніки.
Даний винахід відноситься більш конкретно до сполук формули (1): о АСВ; -
КЕ.
Е в в зе т
Її
В 7 де: - МУ являє собою, з атомами вуглецю, до яких він прикріплений, фенільну групу або піридильну групу, - 7 являє собою групу, вибрану з водню, галогену, і груп лінійного або розгалуженого (С /-Св)алкілу, арилу, арил-(Сі-Св)алкілу, в якому оалкільна частина може бути лінійною або розгалуженою, арилокси, с арил-(С.і-Св)алкокси, в якому алкокси частина може бути лінійною або розгалуженою, гідрокси і лінійного або о розгалуженого (С.і-Св)алкокси, - К; являє собою групу, вибрану з водню і груп лінійного або розгалуженого (С 4-Св)алкілу, арилу, арил-(
С.-Св)алкілу, в якому алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою, -С(О)-К 5 і лінійного або розгалуженого (С.4-Св)алкіленового ланцюга, які заміщені однією або більше однаковими або різними групами, і вибраними з галогену і груп ціано, -ОРв, -МРеВБ, -СО»Вв, -С(ОВ в і -«С(О)-МНЕ, де: «о
Кь являє собою групу, вибрану з водню і груп лінійного або розгалуженого (С 4-Св)алкілу, гідрокси, лінійного або розгалуженого (С--Св)алкокси, арилу, арил-(С--Св)алкілу, в якому алкільна частина може бути - лінійною або розгалуженою і арилокси, Ф
Кв і Ку, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою групу, вибрану з водню і груп 32 лінійного або розгалуженого (С.4-Св)алкілу, арилу і арил-(С--Св)алкілу, в якому алкільна частина може бути - лінійною або розгалуженою, або
КаеАК; разом утворюють з атомом азоту, який несе їх, моноциклічний гетероцикл, який має 5 або 6 кільцевих членів і необов'язково містить в кільцевій системі другий гетероатом, який вибирають з кисню і азоту, « - К» являє собою атом водню або групу формули -СНоЬСНоО-Вв, де:
Ка являє собою групу, вибрану з водню і груп лінійного або розгалуженого (С 4-Св)алкілу, арилу, в) с арил-(С1-Св)алкілу, в якому алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою, -5(0)-Ке (де Ке є таким "» же, як визначено вище і ї являє собою ціле число від 0 до 2, включно) і Т 4-Ке (де Т/ являє собою лінійний або " розгалужений (С.і-Св)алкіленовий ланцюг і Ко являє собою групу, вибрану з галогену, ціано, -ОК в, -МКек», -Ф«О)Н, -О0ОК і -«(О)МКоК», де Кб і К; є такими ж, як визначено вище), - Кз і Ку, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою, незалежно від іншого, групу, - вибрану з водню і груп лінійного або розгалуженого (С.-Св)алкілу, арилу і арил-(Сі-Св)алкілу, в якому алкільна со частина може бути лінійною або розгалуженою, або Кз і К; разом утворюють з атомом азоту, який несе їх, моноциклічний гетероцикл, який має 5 або б кільцевих членів і необов'язково містить в кільцевій системі - другий гетероатом, який вибирають з кисню і азоту, б 50 -п являє собою ціле число від 1 до б включно, до їх енантіомерів, діастереоізомерів, М-оксиду і до адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою бю» або основою, де "арил", як повинно бути зрозумілим, означає фенільну, нафтильну, дигідронафтильну, тетрагідронафтильну, інденільну або інданільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена однією або більше 22 однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С.і-Св)алкілу, лінійного
Ф! або розгалуженого (С.--Св)тригалоалкілу, гідрокси, лінійного або розгалуженого (С.--Св)алкокси і аміно, необов'язково заміщеного однією або двома лінійними або розгалуженими (С.4-Св)алкільними групами. де Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфонова кислота, оцтова кислота, трифтороцтова 60 кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, метансульфонова кислота, камфорна кислота і т.д.
Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін і т.д. бо Переважні сполуки за даним винаходом являють собою сполуки формули (І), які відповідають більш конкретно формулі (ІА):
о. иИсна-М е ' х тк о а
Зв сю ще
Я ал де Ку, Ко, Кз, Ка, М/4, 7 і п є такими ж, як визначено для формули (1). 70 Відповідно до другого переважного втілення, переважні сполуки за даним винаходом являють собою сполуки формули (І), які відповідають більш конкретно формулі (ІВ): в , в я ся. о ща їв
Кк; ке | ява ія . де Ку, К», КУ, Ка, 4 і п є такими ж, як визначено вище.
Відповідно до третього переважного втілення, переважні сполуки за даним винаходом являють собою сполуки формули (І), які відповідають більш конкретно формулі (ІС): о дере ' й В,
Ся о оо 7
Кк, о де Ку, К», КУ, Ка, 4 і п є такими ж, як визначено вище.
В одному втіленні, яке представляє інтерес, група 7, якій віддають перевагу згідно з даним винаходом, о являє собою атом водню. Ге)
В іншому втіленні, яке представляє інтерес, група К 5, якій віддають перевагу згідно з даним винаходом, являє собою атом водню і групу -С(О0)-Кв, де К5 являє собою більш конкретно атом водню. --
Переважно, група К», якій віддають перевагу згідно з даним винаходом, являє собою атом водню і групу Ге»! -СНо.СНоО-Ка, де Ка являє собою більш конкретно атом водню.
Особливо переважно, переважними сполуками за даним винаходом є ті, де п являє собою ціле число 2. -
Особливо переважно, групи Кз і К/, яким віддають перевагу згідно з даним винаходом, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожна являє собою незалежно від іншої лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу. «
Сполуки, яким віддають перевагу згідно з даним винаходом, являють собою: З 70 - 2-(2-(диметиламіно)етилі-5-гідроксибензо|а|піроло|З,4-с|феноксазин-1,3-діон, с - 2-(2-(діетиламіно)етил|-5-гідроксибензо(а|піроло|3,4-с|реноксазин-1,3-діон, и - з 2-(2--диметиламіно)етил|ц-5-(2-гідроксіетокси)-2,3-дигідробензо(а|піроло-І|З,4-с|-феноксазин-8-карбальдегід-1,3- діон, - 2-(2-(диметиламіно)етил|-5-(2-гідроксіетокси)бензо(|(а|піроло|3,4-с|-феноксазин-1,3-діон, і - 2-(2-(диметиламіно)етилі|-5-(2-гідроксіегилметансульфонат)бензо|а|піроло-І|3,4-с|феноксазин-1,3-діон, (Се) - 2-(2-(диметиламіно)етил|-5-(2-гідроксіетокси)бензо(е|піридо|2",3:5,61(1,41-оксазиноїЇЗ3,2-д|ізоіндол-1,3-діон. з Енантіомери, діастереоіїзомери, М-оксиди, і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою переважних сумішей утворюють невід'ємну частину винаходу.
Ге») 20 Винахід відноситься також до способу одержання сполук формули (І), який відрізняється тим, що як вихідний сю матеріал використовують сполуку формули (І): її г , «ЇЇ ї ав
Її 2
ГФ) де МУ. і 7 є такими ж, як визначено для формули (1), аміно функцію сполуки формули (Ії) захищають захисною групою Ро, добре відомою кваліфікованому в даній де галузі техніки фахівцю з тим, щоб одержати сполуку формули (ІІ): ї о бо «Ух Фо ї с
Ра де Ро являє собою трет-бутоксикарбонільну або феноксикарбонільну групу і ММ 4 і 7 є такими ж, як б5 Визначено вище, сполуку формули (ІІІ) обробляють літій дізопропіламідом, з наступним дифеніл хлорфосфатом з тим, щоб одержати сполуку формули (ІМ): 2 о ,
С Ї,
С
Ії о
Ка де Ро, МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (ІМ) обробляють у присутності біс(трифеніл-фосфін)паладій хлориду сполукою формули (Му: ля ' я Й ши, о. з тим, щоб одержати сполуку формули (МІ): 75 сн) ,
КГ | «в
Й
Ра й де Ро, МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (МІ): - або обробляють в інертній атмосфері диметил ацетилендикарбоксилатом з тим, щоб одержати сполуку формули (МІ): оме , с 29 і) сооме Ге) та пото
Г с «со де Ро, МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (МІ): -- - або обробляють М-бромсукцинімідом і бензоїл пероксидом з тим, щоб одержати сполуку формули (МІ): о собме 7, соооме - ча са 7 т « де Ро, МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, не) с сполуку формули (МІ) піддають дії хлористоводневої кислоти з тим, щоб одержати сполуку формули (ІХ): п ос "» ' г їз че 7 ! Ні по як -І н а (се) де МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, - сполуку формули (ІХ) піддають дії ди-трет-бутил дикарбонату у присутності 4-диметиламінопіридину з тим, щоб одержати сполуку формули (Х): (22) , 2 с ХІМ
Фе ЖІ в ч
В. зо є
М поши й й де ............. ЯВЛЯЄ Собою одинарний або подвійний зв'язок, Вос являє собою трет-бутоксикарбонільну групу і (Ф; МУ. і 2 є такими ж, як визначено вище,
ГІ сполуку формули (Х) піддають дії 2,3-дихлор-5,б-диціано-1,4-бензохінону з тим, щоб одержати сполуку формули (ХІІ): ом , бо т сопе «Ж ю ща
Вас овес б5 де Вос, МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище,
сполуку формули (ХІ) піддають дії натрій метанолату і потім гідролізують з тим, щоб одержати сполуку формули (ХІЇ):
І , я їх Союнив
ОСС ще де Вос, МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, 70 сполуку формули (ХІЇ) піддають дії сполуки формули (ХІІ): в. повно сат де Кз, К; і п є такими ж, як визначено для формули (І) з тим, щоб одержати сполуку формули (1/а), конкретний випадок сполук формули (1):
І-й о АСНИМ ' й, ва й ця і їх й шк ек СІ де Вос, КУ, Ка, МУ., 2 і п є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (І/а) необов'язково піддають тим же умовам реакції, що і сполуку формули (МІЇЇ) з тим, щоб одержати сполуку формули (1/5), конкретний випадок сполук формули (1): с о даю ' Ге)
М ше
К- СВ го » о |: г он (Се) де Ку, Ку, МУ/4, 7 і п є такими ж, як визначено вище, - - або піддають тим же умовам реакції, що і сполуку формули (Х) з тим, щоб одержати сполуку формули (ХІМ): Фо 2 о сом че ія і и он ше « де Ро, МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, з с сполуку формули (ХІМ) піддають тим же умовам реакції, що і сполуку формули (ХІЇ) з тим, щоб одержати . сполуку формули (І/с), конкретний випадок сполуки формули (1):
І» л , ау см ще й - Ето о я, Ці пе се)
ОН
- в. Фе 7
Ге») 20 де Ро, Кз, Ка, МУ/4, 47 і п є такими ж, як визначено вище, з сполуку формули (І/с): « - або необов'язково піддають дії мурашиної кислоти з тим, щоб одержати сполуки формул (1/4) і (І/е), конкретні випадки сполук формули (1): у, вик аг Кая " ' х - о тут ие ку ФІ Й ю Кк І й С бо | птн бе о поч Трек де Ку, Ку, МУ/4, 7 і п є такими ж, як визначено вище, - або необов'язково піддають дії сполуки формули (ХМ): 65 де ОС являє собою відхідну групу і К да, який відрізняється від атома водню, має те ж визначення, щоі Ка у формулі (І) з тим, щоб одержати сполуку формули (ІЛ), конкретний випадок сполук формули (1):
из а дсвдЮВ,
В, о о я
Ї
Ва дреди, де Ро, Кз, Ка, Кда, МУ4, 4 і п є такими ж, як визначено вище, для аміно функції сполук формули (ІЛ) необов'язково знімають захист відповідно до звичайних методів органічного синтезу з тим, щоб одержати сполуку формули (1/д), конкретний випадок сполук формули (1): и ' - "шин я, т -о о Щі те р де Ку, Ку, Кда, ММ4, 4 і п є такими ж, як визначено вище, сполуки формул (1/5), (1/4) і (/9) складають сполуки формули (1/п): ит , із ри ще
М к с 7 о о
З » о сої, . со де Ко, Кз, Ка, МУ, 4 і п є такими ж, як визначено вище, сполуки формули (1/п) необов'язково піддають дії сполуки формули (ХМІ): |се) 7 де Ва, який відрізняється від атома водню, має те ж визначення, що і К 4 у формулі (І), ії б є таким же, як - визначено вище з тим, щоб одержати сполуку формули (І/), конкретний випадок сполук формули (1): Фо
В
Й г Ас, ч-
Я
2 о о зо » « ща ви о, т с де Ка, Ко, Ку, Ку, МУ 4, 4 і п є такими ж, як визначено вище, ч Н Н . и» - обробляють М-метилмалеїімідом з тим, щоб одержати сполуку формули (ХМІ!Ї): а
Е г) сх м п ї-о
РК
- а нд й
Ге) де Ро, МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, с» сполуку формули (ХМІЇ) піддають тим же умовам реакції, що і сполуку формули (МІ) з тим, щоб одержати сполуку формули (ХМ):
А
М їх Гв) У о ст Ого) (Ф) З | 2 ко І
Е ОН г ал во де Ро, МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (ХМІІІ) піддають тим же умовам реакції, що і сполуку формули (ХІЇ) з тим, щоб одержати сполуку формули (1/4), як описано вище, сполуки формул (І/а)-(І/ї) складають сукупність сполук формули (І), сполуки якої необов'язково очищують, відповідно до звичайної техніки очищення, можуть, якщо бажано, бути розділені на їх різні ізомери відповідно 65 ДО звичайної техніки розділення і, якщо бажано, перетворені у їх М-оксиди і, необов'язково, в адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
Винахід відноситься також до сполук формули (Х), (ХІ) і (ХІМ), які є проміжними сполуками синтезу для застосування при одержанні сполук формули (1).
Сполуки формул (ІІ), (М), (ХІІ), (ХМ) ї (ХМІ) є або комерційно доступними сполуками, або сполуками, які одержують відповідно до звичайних способів органічного синтезу, добре відомими кваліфікованому в даній галузі фахівцю.
Сполуки формули (І) володіють цінними фармакологічними властивостями. Вони мають відмінну іп мйго цитотоксичність не тільки на лініях лейкемії, але також на лініях солідних пухлин, і також мають дію на клітинний цикл і є активними іп мімо на моделі лейкемії. Такі властивості дають їм можливість бути 7/0 використаними терапевтично як протипухлинні агенти.
Серед типів раку, які піддаються лікуванню сполуками за даним винаходом, можуть бути згадані наступні, без будь-якого обмеження: аденокарциноми і карциноми, саркоми, гліоми і лейкемії.
Даний винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, які включають продукти формули (1), їх енантіомери, діастереоізомери, М-оксиди або одну з фармацевтично прийнятних адитивних солей з основою або /5 КИСЛОТОЮ, самі або у поєднанні з одним або більше інертними, нетоксичними ексципієнтами або носіями.
Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані більш конкретно ті, які придатні для орального, парентерального, назального, ректального, під'язикового, очного або респіраторного введення, і особливо таблетки або драже, під'язикові таблетки, саше, желатинові капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі, ін'єкговані або придатні для пиття препарати, аерозолі, очні краплі 2о або краплі для носа.
Беручи до уваги характеристику фармакологічних властивостей сполук формули (І), фармацевтичні композиції, які включають вказані сполуки формули (І) як активний інгредієнт, таким чином є особливо корисними у лікуванні різних типів раку.
Корисне дозування змінюється відповідно до віку і ваги пацієнта, шляху введення, природи терапевтичного сч об показання і будь-якого пов'язаного лікування і варіює від 0,1 до 40Омг на день за одне або більше введень.
Наступні Приклади ілюструють винахід, але не обмежують його жодним чином. Вихідні матеріали, які (8) залучаються, являють собою відомі продукти або продукти, одержані відповідно до відомих методик.
Структури сполук, які описуються у Прикладах, були визначені відповідно до звичайної спектрофотометричної техніки (інфрачервоний, ядерний магнітний резонанс, мас-спектрометрія і т.д.). с зо Приготування А: трет-Бутил 3-((дифеноксифосфорил/)окси|-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат
Стадія А: трет-Бутил 2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-3-он-4-карбоксилат со
В інертній атмосфері, 7Зммол 2Н-1,4-бензоксазин-3-ону розчиняють у 10О0мл ацетонітрилу у присутності «- 3,65ммол 4-диметиламінопіридину і 8Оммол ди-трет-бутил дикарбонату. Суміш перемішують протягом 4 годин.
Після концентрування, залишок додають до етилацетату. Органічну фазу промивають насиченим розчином Ме зв хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Після випаровування розчинника і ї- очищення хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 8/2) виділяють очікуваний продукт.
Точка плавлення: 7290.
ІЧ (КВг): ус-о 1713, 1779см717; усос-1148см 7. «
Мас-спектр: п/2 250 (М'н1).
Стадія В: трет-Бутил 3-((дифеноксифосфорил)окси)|-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат - с У безводній атмосфері, 12ммол ТМЕБА додають до розчину ТОммол продукту, одержаного на попередній и Стадії А, у ХОмл безводного ТГФ. Після охолодження розчину до -782С, 12ммол 2М ІА (у розчині гептан/тГФ) я додають краплями. Після перемішування протягом 2 годин, 12ммол дифеніл хлорфосфату додають краплями до реакційної суміші, яка підтримується при -782С протягом наступних 2 годин. Після повернення до температури навколишнього середовища, розчин гідролізують і потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над і сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Після очищення залишку хроматографією на силікагелі со (нафтовий ефір/етилацетат: 9/1), виділяють очікуваний продукт.
Точка плавлення: 6490. т ІЧ (КВ): ус-о-1732см 7; ур-о 1313Зсм". (є) 50 Мас-спектр: пп/2 482 (М'н1). со Приготування В: Феніл 3-(дифеноксифосфорил)окси)-2,3-дигідро-4Н-піридо-І|3,2-51(11,Цоксазин-4-карбоксилат
Стадія А: Феніл 2,3-дигідро-4Н-піридоїЇЗ,2-8111,Цоксазин-3-он-4-карбоксилат
У ббезводній атмосфері, розчин Л7Оммол 2Н-піридоїЇ3,2-5111,ЩЦоксазин-З-ону в 5БОмл тетрагідрофурану охолоджують до -782С. При цій температурі, 11ммол 1,6М розчину п-бутиллітію в гексані додають краплями. 59 Після ЗО хвилинного контакту при -7892С, 11ммол феніл хлорформіату додають краплями і перемішування (Ф) підтримують протягом наступних 2 годин. Після повернення до температури навколишнього середовища, розчин г гідролізують і потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випаровують. Після очищення хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 8/2) виділяють во очікуваний продукт.
Точка плавлення: 9720.
ІЧ (КВг): ус-о-1717см 7; 1803см".
Мас-спектр: п/2 271 (М'1).
Стадія В: Феніл 3-(дифеноксифосфорил)окси1|-4Н-піридої|3,2-5111,Доксазин-4-карбоксилат 65 Очікуваний продукт одержують згідно з методикою, описаною на Стадії В Приготування А, починаючи зі сполуки вищезазначеної Стадії.
Точка плавлення: 82290.
ІЧ (КВг): ус-о-1749см 7; ур-о 1294см7.
Мас-спектр: пт/2 503 (М 1).
Приготування С: 8-(Пінаколбороніл)-1,4-діоксаспіро|4.5)дец-7-ен
Стадія А: 8-"Трифторметил)сульфонілокси-1,4-діоксастро|4.5|дец-7-ен
У безводній атмосфері, 2М розчин б,4ммол І ОА в суміші ТГФ/гептан розбавляють вмл ТГФ. Температуру знижують до -7892С і потім повільно додають б,4ммол 1,4-діоксаспіро(4.5|декан-8-ону, розчиненого у вмл ТГФ.
Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при вказаній температурі і додають 9,бммол 10. М-фенілтрифторметансульфоніміду, розчиненого у вЗмл ТГФ. Після перемішування протягом 15 хвилин при -71890 і потім повернення до температури навколишнього середовища протягом ночі, суміш концентрують. Після очищення на нейтральному алюмогелі (нафтовий ефір/етилацетат: 95/5) виділяють очікуваний продукт.
ІЧ (плівка Масі): ус-с-1692см 7; уво»-1418см 7.
Стадія В: 8-(Пінаколбороніл)-1,4-діоксаспіро|4.5)дец-7-ен
В інертній атмосфері, 0,7ммол продукту, одержаного на попередній Стадії А, 1,05ммол пінаколборану, 0,02в8ммол біс(трифенілфосфін)паладій(Ії) хлориду, О0,084ммол трифеніларзину і 2,1ммол триетиламіну перемішують у Змл толуолу і потім нагрівають при 802С протягом 2 годин. Після охолодження, залишок додають до етилацетату і промивають насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Після очищення залишку хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 9/1), виділяють очікуваний продукт.
Точка плавлення: 5820.
ІЧ (КВ): ус-о-1635Бсм 7; усос 1115, 114Зсм".
Мас-спектр : т/2 267 (М.-1). с
Приклад 1: 8-(трет-Бутоксикарбоніл)-2-(2--диметиламіно)етил|-5-гідрокси-2,3-дигідробензо(а|піроло|3,4-с|реноксазин-1,3-ді о он
Стадія А: трет-Бутил 3-(1,4-діоксаспіро|4.5|дец-7-ен-8-іл)-А4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат
В інертній атмосфері, 1М розчин їммол продукту Приготування А і 595 біс(трифенілфосфін)паладій(Ії) со зо хпориду в тетрагідрофурані перемішують протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища. 1,5ммол продукту Приготування С, кілька крапель етанолу і 2ммол 2М водного розчину карбонату натрію ке, додають до реакційної суміші, яку потім нагрівають зі зворотним холодильником протягом однієї години. Після «- охолодження і гідролізу, розчин екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, який фільтрують і концентрують. Після очищення хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 6/4), Ме.
Зз5 Виділяють очікуваний продукт. че
Точка плавлення: 92-93960,
ІЧ (КВг): ус-о-1711см 7; мсос-1113, 1163см".
Мас-спектр: пт/:2 372 (М'1). «
Стадія В: Диметил 12-(трет-бутоксикарбоніл)-3,3-(1,2-етилендіокси)-1,2,3,4,4а,ба-гексагідро-12Н-бензо(а|феноксазин-5,6-дикарбокс - с илат и У закритій системі 8ммол продукту, одержаного на попередній Стадії А, і 4Оммол диметил -» ацетилендикарбоксилату перемішують при 809С протягом 22 годин. Після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 7/3), виділяють очікуваний продукт.
Точка плавлення: 234-23526. ї ІЧ (КВг): ус-о-1728см 7; усос-1152см7. (Се) Мас-спектр: п/2 514 (М'н1). з Стадія С. Диметил 12-(трет-бутоксикарбоніл)-3,3-(1,2-етилендіокси)-1,2,3,4-тетрагідро-12Н-бензо(а|феноксазин-5,6-дикарбоксилат
Ге») 250 В інертній атмосфері 0,92ммол продукту, одержаного на попередній Стадії В, і 2,75ммол перекристалізованого М-бромсукциніміду нагрівають у 23мл дистильованого тетрахлориду вуглецю протягом 10 с» хвилин зі зворотним холодильником, використовуючи бОУУ лампу, у присутності каталітичної кількості бензоїл пероксиду. Після охолодження, розчин фільтрують і потім концентрують. Після очищення хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 6/4), виділяють очікуваний продукт. 59 Точка плавлення: «5020, (Ф. ІЧ (КВг): ус-о-1701, 1717, 173Зсм'; усос-:1152, 1195см". ко Мас-спектр: п/2 512 (Мт).
Стадія ОЮ: Диметил 3-оксо-1,3,4,12-тетрагідро-2Н-бензо(а|феноксазин-5,б-дикарбоксилат во Змл 12М хлористоводневої кислоти додають краплями до О,бммол продукту, одержаного на попередній
Стадії С, розчиненого у Змл етанолу. Суміш перемішують протягом 1,5 години при температурі навколишнього середовища. Після нейтралізування насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагування етилацетатом, органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Після очищення хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 5/5 до 0/10), виділяють очікуваний продукт. 65 Точка плавлення: 250-251260,
ІЧ (КВг): ус-о-1695, 1720 см"; ууц-343Осм 7.
Мас-спектр: п/2 366 (М 1).
Стадія Е: Диметил 12-(трет-бутоксикарбоніл)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-окси|-1,2-дигідро-12Н-бензо(а|феноксазин-5,б-дикарбоксила т й В інертній атмосфері, О,бОммол сполуки, одержаної на попередній Стадії О, розчиняють в 1Омл тетрагідрофурану. Після додавання 1,7З3ммол 4-диметил-амінопіридину і 1,7Зммол ди-трет-бутил дикарбонату, суміш перемішують протягом 12 годин. Після концентрування, залишок додають в етилацетат і промивають двічі розчином ІМ хлористоводневої кислоти. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і 7/0 концентрують, дозволяючи одержати очікуваний продукт.
ІЧ (плівка Масі): ус-о-1728, 1756см"; усос-1139см 7.
Мас-спектр: п/2 568 (М'н1).
Стадія Е. Диметил 12-(трет-бутоксикарбоніл)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-окси|-12Н-бензо(а|феноксазин-5,6-дикарбоксилат
В інертній атмосфері, 0,62ммол сполуки, одержаної на попередній Стадії Е, розчиняють в б5мл толуолу у присутності 4,9бммол 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінону і суміш нагрівають при 902С протягом 24 годин.
Після охолодження і концентрування, реакційну суміш додають у дихлорметан і промивають 895 розчином гідроксиду натрію. Водну фазу екстрагують дихлорметаном і органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують.
Після очищення хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 7/3), виділяють очікуваний продукт.
Точка плавлення: 101-10296,
ІЧ (КВг): ус-о-1731, 1739, 1756, 1766бсм; усос-1149см'.
Мас-спекгр: т/2 566 (М'н1). с 29 Стадія с: Диметил 12-(трет-бутоксикарбоніл)-3-гідрокси-12Н-бензо(а|-феноксазин-5,6-дикарбоксилат ге)
В інертній атмосфері 0,28ммол сполуки, одержаної на попередній Стадії Е, розчиняють в 2мл метанолу у присутності О,З4ммол метанолату натрію. Суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 12 годин. Після концентрування і гідролізу, суміш екстрагують етилацетатом, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випаровують. Після очищення хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: Ше 30 7/3), виділяють очікуваний продукт. «со
Точка плавлення: 90-912С (розкладання).
ІЧ (КВг): ус-о-1722см7; усос-1152см7; уон-3442см 7. -
Мас-спектр: т/2 466 (М'-1). (о) з Стадія н: М 8-(трет-Бутоксикарбоніл)-2-(2--диметиламіно)етил|-5-гідрокси-2,3-дигідробензо(а|піроло|3,4-с|реноксазин-1,3-ді он
В інертній атмосфері, О0,2бммол сполуки, одержаної на попередній Стадії с, нагрівають при 10092С у 4 мл
М,М-диметил етилендіаміну протягом 7 годин. Після охолодження, надлишок діаміну випаровують. Після « 70 чищення хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол: 95/5), виділяють очікуваний продукт. з с Точка плавлення: 1902 (розпад). . ІЧ (КВг): ус-о-1705, 1762см"; усо-1249см 7; уонеЗ44всм 7. "» Мас-спектр: пп/2 490,5 (М 1).
Приклад 2: 2-(2-(Диметиламіно)етил|-5-гідроксибензо(|а|піроло|3,4-с|-феноксазин-1,3-діонгідрохлорид 45 Змл 12М хлористоводневої кислоти додають краплями до О0,2ммол сполуки Прикладу 1, розчиненої у 4мл -І етанолу. Реакційну суміш перемішують протягом 1,5 години при температурі навколишнього середовища і потім концентрують. Шляхом додавання етилового ефіру утворюється осад, який відфільтровують, дозволяючи ї-о одержати очікуваний продукт. - ІЧ (КВо): ус-о-1686, 1744см"; умн.он-3431см 7. б 20 Мас-спектр: пт/2 390 (М 1).
Приклад 3: с» 8-(трет-Бутоксикарбоніл)-2-(2--диметиламіно)етил|ц-5-(2-гідроксіетокси)-2,3-дигідробензо(а|піроло|3,4-с|ренокса зин-1,3-діон
Стадія А: Диметил 12-(трет-бутоксикарбоніл)-3-(2-гідроксіетокси)-12Н-бензо(а|феноксазин-5,6-дикарбоксилат
Очікуваний продукт одержують згідно з методикою, описаною на Стадії Е Прикладу 1, починаючи зі сполуки
Ге! Стадії В Прикладу 1.
Точка плавлення: 87-8820. о ІЧ (КВг): ус-о-1725см 7; удне3440см 7.
Мас-спектр: пт/2 510 (М'я1). 60 Стадія В: 8-(трет-Бутоксикарбоніл)-2-(2--диметиламіно)етил|ц-5-(2-гідроксіетокси)-2,3-дигідробензо(а|піроло|3,4-с|ренокса зин-1,3-діон
Очікуваний продукт одержують згідно з методикою, описаною на Стадії Н Прикладу 1, починаючи зі сполуки вищезазначеної Стадії А. бо Точка плавлення: 2802С (розпад).
ІЧ (КВг): ус-о-1707, 1763см""; уон-3447см 7.
Мас-спектр: п/з: 534 (М 1).
Приклад 4: 8-(трет-Бутоксикарбоніл)-2-(2--диметиламіно)етилі|-5-22-(метилсульфоніл)окси|етокси)-2,3-дигідробензої(а|піроло -ІЗ,4-с|феноксазин-1,3-діон
В інертній атмосфері, О0,9Зммол триетиламіну і потім 0,9Зммол мезил хлориду додають до розчину 0,0бммол сполуки Прикладу З в Змл дихлорметану при 02С. Перемішування підтримують при 09 протягом 8 годин. При температурі навколишнього середовища, розчин гідролізують і потім екстрагують дихлорметаном. Органічну 70 фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол: 95/5), виділяють очікуваний продукт.
Точка плавлення: 700-802 (смола).
ІЧ (КВг): ус-о-1707, 1763Зсм".
Мас-спектр: п/2 612 (М'я1). 19 Приклад 5: 2-(2--(Диметиламіно)етил/)-5-2-Кметилсульфоніл)окси|етокси)-1,2,3,8-тетрагідробензо(а|піроло|З3,4-с|реноксазин- 1,3-діон
ООЗммол сполуки Прикладу 4 розчиняють в їмл мурашиної кислоти і перемішують при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Після концентрування, залишок додають до дихлорметану і промивають 2М розчином карбонату натрію і потім водою. Органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Після очищення хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол: 9/1), виділяють очікуваний продукт.
ІЧ (КВг): ус-о-1686, 1702см"; уюн-3432сМм 7.
Мас-спектр: п/2 512 (Мт). сч
Приклад 6: 2-(2--(Диметиламіно)етил)-5-(2-гідроксіетокси)бензо-(а|-піроло|З3,4-с|феноксазин-1,3-діон о
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики Прикладу 5, починаючи зі сполуки Прикладу 3.
Точка плавлення: 2162 (смола).
ІЧ (КВг): ус-о-1690, 1741см"!; мун-3427сМ 7. с зо Мас-спектр: пп/2 434 (М 1).
Приклад 7: 8-(Форміл)-2-(2-(диметиламіно)етил|)-5-(2-гідроксіетокси)-бензо(|(а|піроло|3,4-с|феноксазин-1,3-діон ікс,
Очікуваний продукт одержують в ході очищення хроматографією на силікагелі Прикладу 6. -
Точка плавлення: 20226.
ІЧ (КВг): ус-о-1693, 1732см"; умн-3428сМм 7. Ф
Мас-спектр: т/2 462 (М.-1). -
Приклад 8: 8-(Феноксикарбоніл)-5-(2-гідроксіетокси)-2-метил-2,3-дигідробензо(е|піридо|2,3:5,6111,Цоксазино ІЗ,2-9) ізоіндол-1,3-діон «
Стадія А: Феніл 3-(1,4-діоксаспіро(4.5|дец-7-ен-8-іл)-4Н-піридої|3,2-51(1,4)-оксазин-4-карбоксилат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики Стадії Прикладу 1, починаючи зі сполуки - с Приготування В. и ІЧ (КВг): ус-о-Ур: т/2 393 (М'н1). -» Стадія в: 8-(Феноксикарбоніл)-5,5-(1,2-етилендіокси)-2-метил-2,3,3а,30,4,5,6,7,1За,13р-декагідрообензо(е|піридо|2",3"5, 6111,ЩДоксазиної|3,2-д|ізоіндол-1,3-діон -і У закритій системі, їТммол продукту, одержаного на попередній Стадії А, і Зммол М-метилмалеїіміду о перемішують при 959С протягом 2 годин у присутності декількох крапель толуолу. Після очищення хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 6/4), виділяють продукт. - Точка плавлення: 1502 (смола). б) 70 ІЧ (КВг): ус-о-1701, 1786см7.
Мас-спектр: п/2 504 (М 1). сю» Й
Стадія С. 8-(Феноксикарбоніл)-5-(2-гідроксіетокси)-2-метил-2,3-дигідробензо-(е|Іпіридо|2",3:5,61(11,ЦоксазиноїЗ,2-91ізої ндол-1,3-діон 99 Очікуваний продукт одержують згідно з методикою, описаною на Стадії С Прикладу 1, починаючи зі сполуки
ГФ) вищезазначеної Стадії В. 7 Точка плавлення: 2502 (смола).
ІЧ (КВг): ус-о-1707, 1752см"1; усост1191см 7; уон-3463Зсм 7. во Мас-спектр: пп/2 498 (М'н1).
Приклад 9: 2-(2--(Диметиламіно)етил/)-5-(2-гідроксіетокси)бензо(е|піридо-(2",3":5,61(11,ЦоксазиноїЇЗ,2-д|ізоіндол-13-діон
Очікуваний продукт одержують згідно з методикою, описаною на Стадії Н Прикладу 1, починаючи зі сполуки
Прикладу 8. 65 Мас-спектр: п/2 435 (М'н1).
Приклад 10:
8-(трет-Бутоксикарбоніл)-2-(2-(діетиламіно)етил/|-5-гідрокси-2,3-дигідробензо(а|піроло|З,4-с|феноксазин-13-діон
Очікуваний продукт одержують згідно з методикою, описаною на Стадії Н Прикладу 1, починаючи зі сполуки
Стадії С Прикладу 1 і М,М-діетилетилендіаміну.
Приклад 11: 2-(2-(Діетиламіно)етилі-5-гідроксибензо|(а|піроло|3,4-с|-феноксазин-1,3-діон
Очікуваний продукт одержують згідно з методикою Прикладу 2, починаючи зі сполуки Прикладу 10.
Фармакологічні дослідження сполук за даним винаходом
Приклад 12: Іп міїго активність 1210 мишача лейкемія 70 Ї1210 мишачу лейкемію використовували іп мйго. Клітини культивували в КРМІ 1640 повному культуральному середовищі, яке містить 1095 фетальну бичачу сироватку, 2МмМ глутаміну, 5бодиниць/мл пеніциліну, 50цГ/мл стрептоміцину і ТММ Нерез, рН-7 4. Клітини розподіляють на мікропланшетах і піддають дії цитотоксичних сполук протягом 4 дублюючих періодів, або 48 годин. Кількість життєздатних клітин потім визначають шляхом колориметричного аналізу, Місгосийиге Те(гагоїтт Авззау |У. Саптіснавеєї! еї аіІ., Сапсег Кезв.; 75 47, 939-942 (1987) Результати виражають як ІС во, концентрація цитотоксичного агента, що інгібує проліферацію оброблених клітин до 5095. Всі сполуки даного винаходу показують хорошу цитотоксичність відносно цієї клітинної лінії. З метою прикладу, сполука Прикладу 2 має ІСво, що складає 0,2510М щодо 11210.
Людські клітинні лінії
Сполуки даного винаходу також були тестовані на людських клітинних лініях, що походять від солідних пухлин, згідно з тим же тест-протоколом, що був описаний для 11210 мишачої лейкемії, але з інкубаційними періодами, що складають 4 дні замість 2 днів. З метою прикладу, сполука Прикладу 2 має ІСб5о, що складає 0,27уМ щодо 00145 карциноми простати, 0,16уМ щодо А549 недрібноклітинної легеневої карциноми легень,
О,буиМ щодо НТ-29 карциноми ободової кишки і 0,2биМ щодо КВ-3-1 епідермоїдної карциноми.
Такі різні результати очевидно демонструють сильний протипухлинний потенціал сполукза даним винаходом. СМ щодо лейкемій і солідних пухлин. о
Приклад 13: Дія на клітинний цикл 1210 клітини інкубують протягом 21 годин при 372С у присутності різних концентрацій тестованих сполук.
Клітини потім фіксують 7095 (об./об.) етанолу, двічі промивають в РВ5 та інкубують протягом 30 хвилин при 202С в РВ5, що містить 10бцдг/мл РНК ії 5О0ЦГ/мл пропідій йодиду. Результати виражають як процент клітин, які і, накопичились у 02-М фазі через 21 годину, порівняні з контролем (контроль: 2095). Сполуки винаходу (Те) представляють особливий інтерес; у концентрації менше ніж 2,5уМ вони індукують накопичення щонайменше 8090 клітин у С2-М фазі через 21 годину. -
Приклад 14: Іп мімо активність Ге)
Протипухлинна активність на Р 388 лейкемію
Лінію Р388 (мишача лейкемія) одержували від Майопа! Сапсег Іпзійціе (Егедегіск, О5А). Пухлинні клітини (105 ї- клітин) інокулювали у день 0 в черевну порожнину самиць мишей В602Е1 (Ша Стгедо, Егапсе). Використовують шість мишей, які важать від 18 до 20г, на тест-групу. Продукти вводять інтраперітонеальним шляхом у день 1.
Протипухлинну активність виражають як 9о Т/С: « те (миша) - Середній час виживаннятварин, яких обробляють х1оп З
Середній часвиживаннжонтрольних тварин с Одержані результати демонструють відмінну іп мімо активність на Р 388 моделі лейкемії, з Т/С, що складає "» 21095 для дози 5Омг/кг, разом з низькою токсичністю сполук, вказуючи на відмінний терапевтичний індекс. " Приклад 15: Фармацевтична композиція: ін'єкційний розчин
Сполука Прикладу 2 1Омг -| Дистильована вода для ін'єкційних розчинів 25мл се)
Claims (14)
- - Формула винаходу б 50 ГК) 1. Сполуки формули (1): Кз ' (СН шк а пиши зв, Ф) ї а (6) о «Г Ф 6о " ов. в, й де: У являє собою, з атомами вуглецю, до яких він прикріплений, фенільну групу або піридильну групу,65 7 являє собою групу, вибрану з водню, галогену і груп лінійного або розгалуженого (С --Св)алкілу, арилу,арил-(Сі-Св)алкілу, в якому оалкільна частина може бути лінійною або розгалуженою, арилокси,арил-(Сі-Св)алкокси, в якому алкоксичастина може бути лінійною або розгалуженою, гідрокси і лінійного або розгалуженого (С.і-Св)алкокси, Кі являє собою групу, вибрану з водню і груп лінійного або розгалуженого (С 4-Св)алкілу, арилу, арил-(С4-Св)алкілу, в якому алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою, -С(0)-К 5 і лінійного або розгалуженого (С.4-Св)алкіленового ланцюга, які заміщені однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену і груп ціано, -ОК», -МКеК», -СОоКе, -С(ОК в і -С(О)-МНЕ», де: Кь являє собою групу, вибрану з водню і груп лінійного або розгалуженого (С 4-Св)алкілу, гідрокси, лінійного або розгалуженого (С--Св)алкокси, арилу, арил-(С--Св)алкілу, в якому алкільна частина може бути 70 лінійною або розгалуженою і арилокси, Кв і Ку, які можуть бути однаковими або відрізнятися, кожний являє собою групу, вибрану з водню і груп лінійного або розгалуженого (С.і-Св)алкілу, арилу і арил-(С--Св)алкілу, в якому алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою, або КеїКкУ разом утворюють з атомом азоту, який несе їх, моноциклічний гетероцикл, який має 5 або 6 кільцевих 7/5 членів і необов'язково містить в кільцевій системі другий гетероатом, який вибирають з кисню і азоту, ЕК» являє собою атом водню або групу формули -СНЬСНоО-Ка, де: Ка являє собою групу, вибрану з водню і груп лінійного або розгалуженого (С 4-Св)алкілу, арилу, арил-(С1-Св)алкілу, в якому алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою, -5(0)-Ке (де Ке є таким же, як визначено вище, і ї являє собою ціле число від 0 до 2, включно) і Т 4-Ко (де Т4 являє собою лінійний або розгалужений (С.і-Св)алкіленовий ланцюг і Ко являє собою групу, вибрану з галогену, ціано, -ОК в, -МКек», -Ф«О)Н, -О0ОК і -«(О)МКоК», де Кб і К; є такими ж, як визначено вище), Ез і Ку, які можуть бути однаковими або відрізнятися, кожний являє собою, незалежно від іншого, групу, вибрану з водню і груп лінійного або розгалуженого (С.-Св)алкілу, арилу і арил-(Сі-Св)алкілу, в якому алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою, або Кз і К; разом утворюють з атомом азоту, який несе їх, сч моноциклічний гетероцикл, який має 5 або б кільцевих членів і необов'язково містить в кільцевій системі другий гетероатом, який вибирають з кисню і азоту, і) п являє собою ціле число від 1 до б включно, їх енантіомери, діастереоіїзомери, М-оксид і їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, со зо де "арил", як повинно бути зрозумілим, означає фенільну, нафтильну, дигідронафтильну, тетрагідронафтильну, інденільну або інданільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена однією або більше ісе) однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (Сі-Св)алкілу, лінійного - де або розгалуженого (С.--Св)тригалоалкілу, гідрокси, лінійного або розгалуженого (С.--Св)алкокси і аміно, необов'язково заміщеного однією або двома лінійними або розгалуженими (С.4-Св)алкільними групами. ме)
- 2. Сполуки формули (І) за п. 1, які відрізняються тим, що вони представляють сполуки формули (ІА): М Й ' а ДеМ, М Кк, « ї о о - с «Г пз т Ї є, вні ал -І де Кч, Ко, Кз, Ка, М/4, 24 і п є такими ж, як визначено для формули (І), їх енантіомери, діастереоізомери, М-оксид і їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. ї-о
- 3. Сполуки формули (І) за п. 1 або 2, які відрізняються тим, що вони представляють сполуки формули (ІВ): - КК, , -« (о) а ен ко сю й К, І І (в) по, о І з Кк, -- але де К., Ко, Кз, Ку, 27 і п є такими ж, як визначено вище, їх енантіомери, діастереоізомери, М-оксид і їх 60 адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
- 4. Сполуки формули (І), за п. 1 або 2, які відрізняються тим, що вони представляють сполуки формули (ІС): б5Кк. ' щ о Ден ч Кк, а а й 7 і пс п шк Кк, Хо ал: де К., Ко, Кз, Ку, 27 і п є такими ж, як визначено вище, їх енантіомери, діастереоізомери, М-оксид і їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
- 5. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, що 7 являє собою атом водню, їх 75 енантіомери, діастереоізомери, М-оксид і їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
- 6. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-5, які відрізняються тим, що Кі являє собою атом водню або групу -С(О0)-К5, де Кь5 являє собою більш конкретно атом водню, їх енантіомери, діастереоізомери, М-оксид і їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
- 7. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-6, які відрізняються тим, що Ко являє собою атом водню або групу -СНОСНоО-Бв, де Ка являє собою більш конкретно атом водню, їх енантіомери, діастереоізомери, М-оксид і їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
- 8. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-7, які відрізняються тим, що п являє собою ціле число 2, їх енантіомери, діастереоізомери, М-оксид і їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
- 9. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-8, які відрізняються тим, що Кз і К/, які можуть бути однаковими су або відрізнятися, кожний являє собою незалежно від іншого лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу, їх о енантіомери, діастереоізомери, М-оксид і їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
- 10. Сполуки формули (І) за п. 1, які являють собою: 2-(2--(диметиламіно)етил|-5-гідроксибензо(а|піроло|3,4-с|феноксазин-1,3-діон, 2-(2-(діетиламіно)етил/|-5-гідроксибензо(а|піроло|3,4-с|реноксазин-1,3-діон, со 2-(2-(диметиламіно)етил|ц-5-(2-гідроксіетокси)-2,3-дигідробензо(а|піроло|3,4-с|реноксазин-8-карбальдегід-1, З-діон, о 2-(2-(диметиламіно)етил|ц-5-(2-гідроксіетокси)бензо(а|піроло|3,4-с|феноксазин-1,3-діон, «ч- 2-(2--диметиламіно)етилі|-5-(2-гідроксіегилметансульфонат)бензо|(а|піроло|3,4-с|феноксазин-1,3-діон, 2-(2-(диметиламіно)етил|ц-5-(2-гідроксіетокси)бензо(е|піридо|2",3":5,61(11,ЦоксазиноїЗ3,2-д|ізоіндол-1,3-діон, о їх енантіомери, діастереоіїзомери, М-оксид і їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або - основою.
- 11. Спосіб одержання сполук формули (І) за п.1ї7, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (ІІ): 7 « о , - с Му 01 я ч М Го "» Н де МУ. і 7 є такими ж, як визначено для формули (1), аміногрупу сполуки формули (Ії) захищають захисною групою Ро, добре відомою кваліфікованому фахівцю в -і даній галузі техніки, з тим, щоб одержати сполуку формули (І): ї се) о ! - й ї С б» 50 І сю» Ре де Ро являє собою трет-бутоксикарбонільну або феноксикарбонільну групу і ММ 4 і 7 є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (ІІІ) обробляють літійдіззопропіламідом, з наступною обробкою дифенілхлорфосфатом з ГФ) тим, щоб одержати сполуку формули (ІМ): ї іме) о ! ! ТО 60 Р(ГОРИ- о Ре де Ро, МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, 65 сполуку формули (ІМ) обробляють у присутності біс(трифенілфосфін)паладію хлориду сполукою формули (М):од й ' в ; о Се Що ; и з тим, щоб одержати сполуку формули (МІ): ї о , КУ юю М | в) М й Ре о щи де Ро, МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (МІ) або обробляють в інертній атмосфері диметилацетилендикарбоксилатом з тим, щоб одержати сполуку формули (МІ): сОосме ; ї с сооме мч МІ) с Ї о Р з о щи со де Ро, МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (МІЇ) «со або обробляють М-бромсукцинімідом і бензоїл пероксидом з тим, щоб одержати сполуку формули (МІ): сосме ; ьо ї о сОоОмМе Ге») «А зв Смт) ї- І Р я о « 9) чи - с де Ро, МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, :з» сполуку формули (МІ) піддають дії хлористоводневої кислоти з тим, щоб одержати сполуку формули (ІХ): сооме , ї -і м пох ісе) М тд Н Що б 50 де МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, с» сполуку формули (ІХ) піддають дії ди-трет-бутил дикарбонату у присутності 4-диметиламінопіридину з тим, щоб одержати сполуку формули (Х): сОоОоме , ї 25 о сооме о «Г Те ко М : 7-2 ОВО во Вос де ::1-------- являє собою одинарний або подвійний зв'язок, Вос являє собою трет-бутоксикарбонільну групу і МУ; і 7 є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (Х) піддають дії 2,3-дихлор-5,б-диціано-1,4-бензохінону з тим, щоб одержати сполуку формули (ХІІ): б5 сооме ,; ї о сосме М С) 1 Вос се оВос де Вос, МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (ХІ) піддають дії натрію метанолату і потім гідролізують з тим, щоб одержати сполуку формули (ХІЇ): сОооМе , ї а саме і з КГ счз І ОН Вос --- де Вос, МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (ХІЇ) піддають дії сполуки формули (ХІЇЇ): / Кк. ,н.м-(сн-У--м СКП) 7 -Кк. де Кз, К; і п є такими ж, як визначено для формули (І), з тим, щоб одержати сполуку формули (Ї1/а), с конкретний випадок сполук формули (1): о Из ' НА --М о Кк че 7 " о а ів. (Се) паз «Ї т М (22) Он Вос ок, чн де Вос, КУ, Ка, МУ., 2 і п є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (І/а) необов'язково піддають тим же умовам реакції, що і сполуку формули (МІ/), з тим, щоб одержати сполуку формули (1/5), конкретний випадок сполук формули (1): « Кк, ' / о а НА --М с Кк я и Кк, и? ї а а п) Ш- М Н іс), т ОН- . де Ку, Ку, МУ/4, 7 і п є такими ж, як визначено вище, Ге») 20 або піддають тим же умовам реакції, що і сполуку формули (Х) з тим, щоб одержати сполуку формули (ХІМ): сОооМе , сю» ї а саме «Ї хі! Є щі САМ пол ня(Ф. рі о о о де Ро, МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (ХІМ) піддають тим же умовам реакції, що і сполуку формули (ХІЇ), з тим, щоб одержати 60 сполуку формули (І/с), конкретний випадок сполуки формули (1): б5Из ' (сна -- М о им КЕ ї ї о а с ! он 70 Ре -- Мох де Ро, Кз, Ка, МУ/4, 24 і п є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (1/с) або необов'язково піддають дії мурашиної кислоти з тим, щоб одержати сполуки формул (1/4) і (І/е), конкретні випадки сполук формули (1):Кк. . Кк. о. (сна М (сна М о тм о тм М Кк, М Кк, ї ї а 8) а 8) м, м, ї " Он ей Н о ей а дн с о пек леї де Ка, Ка, МУ/4, 2 і п є такими ж, як визначено вище, або необов'язково піддають дії сполуки формули (ХМ): со те-о Її, ісе, де ОС являє собою відхідну групу і К да, який відрізняється від атома водню, має те ж визначення, щоі Ка у - формулі (І), з тим, щоб одержати сполуку формули (ІЛ), конкретний випадок сполук формули (1): Кз , (22) (сну М а и ку - Кк, ї о а Ї | ші с "» Ре й али ОК аа п де Ро, Кз, Ку, Кда, МУ4, 7 і п є такими ж, як визначено вище, для амінофункції сполук формули (ІЛ) необов'язково знімають захист - відповідно до звичайних методів органічного синтезу з тим, щоб одержати сполуку формули (1/д), конкретний випадок сполук формули (1): се) Из , яд а Нам, ФО 20 7 М Кк, с» о 9 У (ор М Н Ок о се али заз ка де Кз, Кіа, Кда, МУ-, 24 і п є такими ж, як визначено вище, сполуки формул (1/5), (1/4) і (9) складають сполуки формули (1/п): 60 б5Кк т ' (сн м "лищаннх М в, ї о а М й пОв. де Ко, Кз, Ка, МУ, 4 і п є такими ж, як визначено вище, сполуки формули (1/п) необов'язково піддають дії сполуки формули (ХМІ): Кк Із -5 (Ам) ' ви й й й й де Ка, який відрізняється від атома водню, має те ж визначення, що і К 5 у формулі (І), і б є таким же, як визначено вище, з тим, щоб одержати сполуку формули (І/ї), конкретний випадок сполук формули (1): Кк, ' (СН м оси, М в, ї о а « пла с " | о Кк Із бе Ок. де Ка, Ко, Ку, Ку, МУ 4, 4 і п є такими ж, як визначено вище, обробляють М-метилмалеїмідом з тим, щоб одержати сполуку формули (ХМІЇ): о Го) И , (Се) «- ї а а (22) мч сем м. Ї Ре 8) що З - с де Ро, МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, а сполуку формули (ХМІЇ) піддають тим же умовам реакції, що і сполуку формули (МІ), з тим, щоб одержати "» сполуку формули (ХМ): о , чі -і ї о о се) М оСМИ) - М я Сон Ра тних сю де Ре, МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (ХМІЇЇ) піддають тим же умовам реакції, що і сполуку формули (ХІЇ), з тим, щоб одержати сполуку формули (1/4), як описано вище, сполуки формул (І/а)-(І/) складають сукупність сполук формули (І), сполуки якої необов'язково бути іФ) очищені, відповідно до звичайної техніки очищення, можуть, якщо бажано, бути розділені на їх різні ізомери ко відповідно до звичайної техніки розділення і, якщо бажано, перетворені у їх М-оксиди і, необов'язково, в адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. во
- 12. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку формули (І) відповідно до будь-якого з пп. 1-10, одну або в поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними інертними, нетоксичними ексципієнтами або носіями.
- 13. Фармацевтична композиція за п. 12 для застосування як ліків у лікуванні різних видів раку.
- 14. Сполуки формул (Х), (ХІ) і (ХІМ): б5 сОооМе , ї а савоме Мч Те М й п. Я ОВос Вос чі сосоме , ї (8) сосме М С) 1 Вос іх: ово сОооМе , ї а саме Мч САМ М он Ра -- для застосування як проміжних сполук у синтезі сполук формули (1). с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2007, М 7, 25.05.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. со (Се) «- (22) і - - с ;» -І се) - б 50 сю» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0212964A FR2845994B1 (fr) | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Nouveaux derives de benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR2003/003068 WO2004037830A1 (fr) | 2002-10-18 | 2003-10-17 | Derives de benzo (e) (1,4) oxazino & (3,2-g) isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79163C2 true UA79163C2 (en) | 2007-05-25 |
Family
ID=32050501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200504633A UA79163C2 (en) | 2002-10-18 | 2003-10-17 | Substituted compounds of benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole, method for preparation thereof and pharmaceutical composition containing thereof |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7312213B2 (uk) |
| EP (1) | EP1556387B1 (uk) |
| JP (1) | JP2006506375A (uk) |
| KR (1) | KR100699661B1 (uk) |
| CN (1) | CN100338071C (uk) |
| AR (1) | AR041653A1 (uk) |
| AT (1) | ATE358677T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003301531A1 (uk) |
| BR (1) | BR0314877A (uk) |
| CA (1) | CA2502484A1 (uk) |
| DE (1) | DE60313012T2 (uk) |
| DK (1) | DK1556387T3 (uk) |
| EA (1) | EA009697B1 (uk) |
| ES (1) | ES2285259T3 (uk) |
| FR (1) | FR2845994B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20074180B (uk) |
| MA (1) | MA27339A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA05003693A (uk) |
| NO (1) | NO20052373L (uk) |
| NZ (1) | NZ539194A (uk) |
| PL (1) | PL375957A1 (uk) |
| PT (1) | PT1556387E (uk) |
| SI (1) | SI1556387T1 (uk) |
| UA (1) | UA79163C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004037830A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200502831B (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2906249B1 (fr) * | 2006-09-26 | 2008-12-19 | Servier Lab | Composes tetracycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8800312D0 (en) * | 1988-01-07 | 1988-02-10 | Glaxo Group Ltd | Process |
| DK0556310T3 (da) * | 1990-11-06 | 1995-08-21 | Pfizer | Quinazolinderivater til forhøjelse af antitumoraktivitet |
| PT2177517E (pt) * | 1996-07-24 | 2011-11-10 | Celgene Corp | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimida amino-substituída para redução dos níveis de tnf-alfa |
| FR2755691B1 (fr) * | 1996-11-08 | 1998-12-04 | Adir | Nouveaux derives 7,12-dioxa-benzo[a]anthraceniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2757855B1 (fr) * | 1996-12-30 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2002
- 2002-10-18 FR FR0212964A patent/FR2845994B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-10-17 AR ARP030103788A patent/AR041653A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-17 US US10/531,648 patent/US7312213B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-17 MX MXPA05003693A patent/MXPA05003693A/es active IP Right Grant
- 2003-10-17 BR BR0314877-7A patent/BR0314877A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-17 NZ NZ539194A patent/NZ539194A/en unknown
- 2003-10-17 JP JP2004546097A patent/JP2006506375A/ja active Pending
- 2003-10-17 EA EA200500654A patent/EA009697B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-17 WO PCT/FR2003/003068 patent/WO2004037830A1/fr not_active Ceased
- 2003-10-17 ES ES03809362T patent/ES2285259T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-17 DE DE60313012T patent/DE60313012T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-17 PL PL03375957A patent/PL375957A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-17 UA UAA200504633A patent/UA79163C2/uk unknown
- 2003-10-17 DK DK03809362T patent/DK1556387T3/da active
- 2003-10-17 KR KR1020057006697A patent/KR100699661B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-17 EP EP03809362A patent/EP1556387B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-17 CN CNB2003801015822A patent/CN100338071C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-17 PT PT03809362T patent/PT1556387E/pt unknown
- 2003-10-17 CA CA002502484A patent/CA2502484A1/fr not_active Abandoned
- 2003-10-17 GE GEAP20038799A patent/GEP20074180B/en unknown
- 2003-10-17 SI SI200330818T patent/SI1556387T1/sl unknown
- 2003-10-17 AU AU2003301531A patent/AU2003301531A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-17 AT AT03809362T patent/ATE358677T1/de not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-30 MA MA28178A patent/MA27339A1/fr unknown
- 2005-04-07 ZA ZA200502831A patent/ZA200502831B/en unknown
- 2005-05-13 NO NO20052373A patent/NO20052373L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7312213B2 (en) | 2007-12-25 |
| ES2285259T3 (es) | 2007-11-16 |
| AU2003301531A1 (en) | 2004-05-13 |
| DE60313012D1 (de) | 2007-05-16 |
| NZ539194A (en) | 2007-05-31 |
| ZA200502831B (en) | 2006-07-26 |
| HK1084112A1 (en) | 2006-07-21 |
| SI1556387T1 (sl) | 2007-08-31 |
| US20060003997A1 (en) | 2006-01-05 |
| CA2502484A1 (fr) | 2004-05-06 |
| DE60313012T2 (de) | 2007-12-27 |
| MA27339A1 (fr) | 2005-05-02 |
| FR2845994A1 (fr) | 2004-04-23 |
| DK1556387T3 (da) | 2007-08-06 |
| BR0314877A (pt) | 2005-08-02 |
| AR041653A1 (es) | 2005-05-26 |
| NO20052373L (no) | 2005-05-13 |
| KR20050059272A (ko) | 2005-06-17 |
| CN100338071C (zh) | 2007-09-19 |
| WO2004037830A1 (fr) | 2004-05-06 |
| EP1556387B1 (fr) | 2007-04-04 |
| ATE358677T1 (de) | 2007-04-15 |
| JP2006506375A (ja) | 2006-02-23 |
| EA200500654A1 (ru) | 2005-10-27 |
| KR100699661B1 (ko) | 2007-03-23 |
| CN1705669A (zh) | 2005-12-07 |
| PT1556387E (pt) | 2007-06-26 |
| PL375957A1 (en) | 2005-12-12 |
| FR2845994B1 (fr) | 2006-05-19 |
| EP1556387A1 (fr) | 2005-07-27 |
| EA009697B1 (ru) | 2008-02-28 |
| MXPA05003693A (es) | 2005-06-17 |
| GEP20074180B (en) | 2007-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4567253A (en) | 2-Substituted derivatives of podophyllotoxin and etoposide | |
| CA2861150A1 (en) | Morphinan derivative | |
| JP3023990B2 (ja) | カンプトテシン誘導体及びその製造方法 | |
| AU2008276492A2 (en) | Benzenesulfonyl-chromane, thiochromane, tetrahydronaphthalene and related gamma secretase inhibitors | |
| JP2004535450A (ja) | 新しいピリド−ピリド−ピロロ〔３，２−ｇ〕ピロロ〔３，４−ｅ〕インドール及びピリド−ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール化合物、その製造方法並びにこれらを含む医薬組成物 | |
| ES2197061T3 (es) | Nuevos derivados de 12,13-(piranosil)indol(2,3-a)pirrol(3,4-c)carbazol y 12,13-(piranosil)furo(3,4-c)indol(2,3-a)carbazol, su proceso de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| CN101238133A (zh) | 新的喜树碱类似物化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物 | |
| JP3545332B2 (ja) | 新規カンプトテシン類似化合物、それらの製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| US20040101574A1 (en) | Carbamate and thiocarbamate podophyllotoxin derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20030073841A1 (en) | New benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one compounds | |
| US7056929B2 (en) | Benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one compounds | |
| JP4308156B2 (ja) | 新規なベンゾ［ｂ］クロメノ−ナフチリジン−７−オン及びピラノ［２′，３′：７，８］キノ［２，３−ｂ］キノキサリン−７−オン化合物、それらの製法並びにそれらを含む医薬組成物 | |
| JPWO1995001950A1 (ja) | テトラヒドロナフタレン誘導体およびその製造法並びにこれを有効成分とするレトロウイルス感染症治療剤 | |
| US7312213B2 (en) | Substituted benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole compounds | |
| UA79997C2 (en) | Substituted compounds of [1,4] benzodioxine [2,3-e]izoindole, process for preparation thereof and pharmaceutical composition, which comprises them | |
| US6071945A (en) | 8H-thieno-[2,3-b]pyrrolizin-8-one compounds | |
| NZ533747A (en) | New benzo[a]pyrano[3,2-h]acridin-7-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK151630B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phthalidyl-5-fluoruracilderivater | |
| NZ565397A (en) | Novel camptothecin analogue compounds, a method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds |