UA79267C2 - Peroral composition of solid solution of poorly water-soluble active substance and process for its preparation - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід стосується твердого розчину слаборозчинної діючої речовини для орального введення до організму. 2 Зокрема, винахід стосується твердого розчину слаборозчинної діючої речовини, біозасвоюваність якої набагато поліпшується.

Фармаційні тверді розчини, звичайно у вигляді желатинових капсул, добре відомі фахівцям. У (ЕР 00018221 описані фармаційні композиції у вигляді твердих желатинових капсул, заповнених рідким наповнювачем, який містить діючу речовину і який застигає у тверду масу або тиксотропний гель. У (05 4795643) описана композиція 70 на базі твердого розчину з уповільненим виділенням діючої речовини. Уповільнена дія забезпечується застосуванням спеціальних полімерів, наприклад, акрилатних полімерів або етерифікованої целюлози.

Багато діючих речовин дуже погано розчиняються у воді. Потрапляючи до організму, такі речовини часто мають низьку біозасвоюваність, бо майже не розчиняються у травних рідинах. Запропоновано кілька способів вирішення цієї проблеми, наприклад, мікронізація, включення до циклодекстринів, застосування інертних 12 водорозчинних носіїв, застосування твердих дисперсій ІМУО 00/00179| або надання діючій речовині нанокристалічних чи аморфних форм.

Вплив зазначених способів на біозасвоюваність часто-густо залежить від властивостей діючої речовини. Крім того, усі досі запропоновані випускні форми мають ті або інші недоліки, наприклад, низьку термодинамічну стабільність, нетехнологічність або погану відтворюваність.

В основу цього винаходу покладено завдання створити оральну композицію на основі слаборозчинної діючої речовини зі значно кращою біозасвоюваністю у порівнянні з традиційними композиціями зазначеної діючої речовини. Також завданням цього винаходу є створення композиції, яку можна одержувати звичайними прийомами на звичайному устаткуванні, що не потребуватиме великих капітальних вкладень.

Це завдання згідно з винаходом вирішується оральною композицією негайного виділення з поліпшеною с біозасвоюваністю, з вмістом твердого однорідного та термодинамічно стабільного розчину слаборозчинної (3 біологічно активної речовини, яка відрізняється тим, що зазначений твердий розчин містить а) діючу речовину в кількості до 5095 від загальної маси композиції,

Б) неіонну гідрофільну поверхнево активну речовину, що при температурах від 15 до 302С знаходиться у рідкому стані, у кількості від 20 до 7095 загальної маси композиції, - с) фармаційно прийнятний органічний полімер або суміш полімерів, яка знаходиться у рідкому стані при Ге) температурах вище за 602 і у твердому стані нижче З02С, у кількості від 5 до 7095 загальної маси композиції, а) за бажанням також містить розкладальний агент у кількості від 1 до 10905 загальної маси композиції. с

Нижченаведені визначення полегшують розуміння деяких термінів, застосованих у цьому винаході. (о)

Негайне виділення означає виділення принаймні 7595 дози діючої речовини у розчиненому вигляді протягом 90 хвилин. ге

Термодинамічна стабільність означає відсутність значних хімічних або фізичних змін у продукті, що можуть вплинути на якість продукту при зберіганні, протягом періоду до 5 років при кімнатній температурі.

Слабкорозчинною є така діюча речовина, що має розчинність у воді менше ніж 1:1000. За визначенням « дю фармакопеї, такі речовини класифікуються як "дуже погано розчинні", "практично нерозчинні" та "нерозчинні" з (ОБР 2А4/МЕ 19, стор.10, січень 2000). с Неїонна гідрофільна поверхнево активна речовина - це амфіфільна речовина, яка розчиняється у воді (має :з» вищий показник ГЛВ), посідає поверхневу активність і не іонізується у водних розчинах |Н. Ашегної,

УУопегрисі! дег Ріпагта?гіє, Муіззепзспаїтіспе Мегіадздезеїївспай стрн, 5ішноагі, 1981, 5.192).

ГЛВ - це величина на шкалі від 0 до 20, яка присвоюється кожній ПАР у залежності від співвідношення у ній - 15 гідрофільної та гідрофобної частини молекули. Олієрозчинні ПАР мають нижчі значення ГЛВ, тоді як водорозчинні - вищі значення ГЛВ. (Се) Величина ГЛВ розраховується як юю глв-20(1-МО/М) де М - молекулярна маса молекули, а Мо - молекулярна маса гідрофобної частини молекули. (о) 50 Співвідношення між діючою речовиною у композиції та неіонною гідрофобною поверхнево активною ще речовиною становить від 1:0,75 до 1:5, переважно від 1:1,5 до 1:4, краще за все 1:3. Співвідношення між неїонною гідрофобною поверхнево активною речовиною та фармаційно прийнятним полімером або сумішшю полімерів становить від 1:4 до 1:0,05, переважно від 1:1,5 до 1:01, краще за все приблизно 1:0,75.

Нейїонну гідрофобну поверхнево активну речовину переважно обирають з групи, що містить ефіри жирних кислот поліоксіетиленглікольсорбітану (полісорбати) та негідрогеновані поліоксіетиленові похідні рицинової

ГФ) олії, причому такі ПАР мають значення гідрофільно-ліпофільного відношення (ГЛВ) у межах від 14 до 16. г Поліоксоетиленглікольполісорбати випускаються фірмою ІСІ Іпс. під товарним знаком Тмееп У. Для цілей даного винаходу придатні Тмееп?40, Тмееп?бо або, найкраще, ТмеепУ 80. Негідрогеновані поліоксіетиленові бо похідні рицинової олії випускаються фірмою ВАЗБЕ під товарним знаком Стеторпог. Найпридатнішим для цього винаходу є СтеторпогУЕЇ..

В одному з варіантів здійснення винаходу фармаційно прийнятний полімер або суміш полімерів складається здебільшого з поліетиленгліколю (ПЕГ) або суміші поліетиленгліколів. ПЕГ - це полімери конденсації окису етилену, що їх випускає фірма Опіоп Сагріде Согрогайоп під товарним знаком Сагрожшах?У. Переважно 65 застосовуються ПЕГ з молекулярною масою від 1000 до 50000 дальтонів. Найпридатніші ПЕГ мають молекулярну масу від 4000 до 10000 дальтонів, краще за все біля 6000 дальтонів.

У наступному варіанті здійснення винаходу фармаційно придатний полімер або суміш полімерів складається здебільшого з полівінилпіролідону (ПВП) або суміші полівінилпіролідонів, що їх випускає фірма ВА5БЕ під товарним знаком Коїїадоп?, з молекулярною масою від 2500 до 3000000 дальтонів.

У ще одному варіанті здійснення винаходу фармаційно придатний полімер або суміш полімерів складається здебільшого з полівинилового спирту (ПВС) або суміші полівінилових спиртів, що їх випускає фірма Зпіп-Еї8и

Спетіса! Со. під товарним знаком Рома? з молекулярною масою від 30000 до 200000 дальтонів.

За бажанням композиція може містити розкладальний агент у кількості від 1 до 1095 від загальної маси композиції. Зазвичай розкладальний агент не потрібен, але у низці випадків може виявитися доцільним додати 70 невеличку кількість такого агенту, щоб посилити надходження води до композиції при контакті з розчинювальним середовищем. Прикладом розкладального агенту може бути Ргіто|еі?, що його випускає фірма Реппмаїї

Рпагтасеціїсаів. Можна також застосовувати такі розкладальні агенти, як Ас-аі-Зоі? фірми ЕМС, Коїйїйдоп СІ? фірми ВАЗЕ або Роїуріаздопе ХІ З - продукт фірми ІЗР.

Найпридатнішою випускною формою зазначеної композиції є тверда желатинова капсула, до якої дозують 79 гомогенний розплав суміші та дають стверднути на місці.

Інший варіант випускної форми композиції одержують дозуванням розплаву суміші до м'якої еластичної желатинової капсули або пресуванням таблеток, тобто заливанням розплаву суміші до таблеткових форм, або введенням частково затверділих розплавлених сумішей до таблеткових форм, як у процесі екструзії з розплаву фірми Кноль АГ у Людвігсгафені, Німеччина.

Перелік діючих речовин, які можна вводити до композицій згідно з винаходом, є по суті невичерпний. Як зазначено вище, діючі речовини, що їх вводять до композиції, погано розчиняються у воді, й винахід поліпшує розчинні властивості зазначених діючих речовин настільки, що вони стають більш розчинними у по суті водній системі людського травного тракту. Діючу речовину зазвичай використовують у кількості від 1 до 5095 від загальної маси, переважно від 10 до 5095 маси. с

Класом діючих речовин, що погано розчиняються у воді, для яких цей винахід вважається особливо Ге) корисним, є речовини, описані у (ЕР 07336421, загальної формули с - «ев Си : ' щі Й - є м й СО с : Я ! и: ця | : і ; . - и Ше

Я є Е о 2. Ге») б Ви й зе ча

Я Я М де «

Ку обрано з групи, що містить (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл, який може бути заміщений - с (С1-Св)алкоксі, феніл-( С4-Св)-алкілом та фенілоксі-( С4-Св)-алкілом, де фенільна є група може бути заміщена (С.4-Св)алкілом, (С4-Св)алкоксі або галогеном, та нафтил-( Сі-Св)-алкілом, "» Е» та Кз обидва являють собою незалежно один від одного водень або галоген,

КЕ, - біолабільна ефірутворююча група,

М - іон металу, переважно іон двовалентного металу, -І М - 1,2,3.

А - СН»,О або 5 ї-о (Сі-Сл)алкіл - це алкільна група з прямим або розгалуженим ланцюгом, яка містить від 1 до 4 атомів ко вуглецю. (Сі-С;алкоксі - це алкоксігрупа з прямим або розгалуженим ланцюгом, яка містить від 1 до 4 атомів вуглецю. б Отже, винахід також стосується композиції описаного вище твердого розчину слаборозчинної сполуки що формули І. М - переважно іон Гі", Мд?", 7п"" або Са?", краще за все іон Са?", Б. - переважно фенілетил,

К, та Кз - переважно водень, а КК; - переважно етил. Найбажанішою сполукою є кальцієва сіль 1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти, 3-ІЩ1-(2К)-2-(етоксікарбоніл)-4-фенілбутил|циклопентилікарбоніл|амін-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-. Найкраще ця

Ге! сполука представлена своєю формою 35, 2'К. Ця сполука називається Сполука 5-Са, відповідна кислота (1Н-1-бензазаєпін-1-оцтова кислота, де 3-(ЩЩ1-(2К)-2-(етоксікарбоніл)-4-фенілбутил|циклопентилікарбоніліІамін-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-)-Сполука 5-Н, а відповідна 5-5--метилбензиламінова сіль - Сполука 5-Мба. 60 Вищеописану композицію можна одержувати відомими способами на звичайному устаткуванні. Отже, ще один аспект цього винаходу полягає у створенні способу одержання зазначеної композиції, який відрізняється тим, що а) неіонну гідрофільну поверхнево активну речовину змішують з фармаційно прийнятним полімером або сумішшю полімерів при температурах 50-1002С, переважно від бО0 до 7092С, Б) додають діючу речовину й розчиняють при зазначеній температурі, с) за бажанням заливають зазначену суміш до капсули, а) стверджують бо одержану суміш при кімнатній температурі.

Або ж неіонну гідрофільну поверхнево активну речовину, фармаційно прийнятний полімер або суміш полімері та діючу речовину змішують разом і нагрівають до температури 50-1002С, переважно від бО до 709С, до одержання прозорого розчину, який за бажанням заливають до капсули.

Наступні приклади лише більш докладно ілюструють винахід, ніяким чином не обмежуючи обсяг винаходу.

Приклади

Приклад 1. Вплив виду та кількості ПАР на виділення

Приготування композиції

Нейонну гідрофільну ПАР Тмееп80 або СгеторпогЕї!. нагрівають разом з гідрофільним полімером ПЕГ 6000 до температури вище 6б092С. Додають діючу речовину та розчиняють її у розплаві при цій температурі. 70 Одержаним розчином заповнюють капсулу 0 розміру. Розчин твердне у капсулі при кімнатній температурі.

У композиції збільшували кількість ПАР разом із слаборозчинною діючою речовиною. У табл.1 наведені склади композиції для заповнених рідиною капсул, що містять 5Омг діючої речовини. Визначали вплив кількості та виду ПАР на виділення діючої речовини з заповненої рідиною капсули. ів

Вплив кількості та виду ПАР кв ре о ге 81 8 ю

Лмеелюо 0001000 200 мо зво

Стеторюті: 00 | - | - / - мо | мо во

Пегвою 0000вао | то 0 боб | зво воо | 800 зво "Кальцієва сіль 1нН-1-бензазепін-1-оцтової кислоти, 3-((1-(2К)-2-(етоксікарбоніл)-4- с

Випробування розчинення іп мйго

Система розчинення -

Випробування розчинення заповнених рідиною капсул провадять у штучному шлунково-кишковому середовищі при 372 за допомогою апарата ОБР ІІ, де використовується мішалка зі швидкістю 1О00об/хв та о виїмка для кожної капсули. При розчиненні послідовно підвищують рН середовища, починаючи з 400мл рн 2, с приготованої з 40Омл 0,01М соляної кислоти. За годину після початку розчинення відбирають 15мл середовища та змінюють рН буферу до 4,5 доданням 88,5мл 0,05М крижаної оцтової кислоти й 211,5мл розчину 0,05М Ф ацетату натрію. За 30 хвилин відбирають 5мл середовища та змінюють рН буферу до 6,8 доданням 180мл 0,2М їч- дінатрійгідрофосфату та 120мл 0,2М дікалійгідрофосфату. За 2,5 години відбирають бмл середовища та припиняють розчинення.

Хроматографічна система «

Високоефективна рідинна хроматографічна система містить термостатовану колонку, детектор 470 УФ-поглинання з регульованою довжиною хвилі та інтегрувальну систему. Аналітична колонка (довжина Зсм, - с внутрішній діаметр Змм) заповнена С18-модифікованим кремнеземом, переважно Іпегіві? 005-3 з розміром ч частинок Змкм. Рухома фаза утворена знегазованою сумішшю З5Омл води з вмістом 80Омг ацетату амонію і -» 80Омкл трифтороцтової кислоти та б50мл ацетонітрилу. Швидкість руху О,5мл/хв. Температура колонки 4096.

Обсяг впорскування 5мкл, довжина хвилі детектора УФ поглинання 23бнм. Заради зовнішньої стандартизації 0,12мг Сполуки 5-Мра К5 розчиняють у Імл рухомої ази. Кількість розчиненої Сполуки 5-Н у відсотках до - величини, зазначеної на упаковці, дається рівнянням 1: о - со 7о розчинення ва ж па; ж Мая хСх0діБ2 т Їж х Ма; х І.С

ФО 50

Рівняння 1. Розрахунок кількості розчиненої Сполуки "М де І-і - пікова площа Сполуки 5-Н на стандартній хроматограмі

Іса - пікова площа Сполуки 5-Н на дослідній хроматограмі

Ма - обсяг розбавлення стандартного розчину, мл (-5Омл)

Мва - обсяг розбавлення дослідного розчину, мл (-400,700 та 1000мл) ть зважена кількість Сполуки 5-МбБа КБ, мг (Ф) С - чистота Сполуки 5-Мбра К5, Уомас. ка І С - номінальна кількість Сполуки 5-Н у дослідній капсулі 0,8152 - співвідношення молекулярних мас Сполуки 5-Н та Сполуки 5-Мва. 60 Результати розчинення композицій А, В, С та О (табл.1), де поверхнево активною речовиною є Тмееп 80, визначені зазначеним методом високоефективної рідинної хроматографії, наведено на Фіг (0-090; щ-12; д-24965; 6е-489о5 Туееп 80). Результати розчинення композицій Е, Е та о (табл.1) з Стеторгог ЕГ. у якості ПАР зображено на Фіг.2 (0-095; щ-12; д-24905; 6е-4895 Стеторпог ЕІ).

З результатів, наведених на Фіг.1 та Фіг.2, видно, що виділення діючої речовини з заповненою рідиною бо капсули визначається кількістю гідрофільної ПАР у складі композиції. Кількість виділеної діючої речовини збільшується зі зростанням вмісту ПАР.

Більш детально це можна побачити на прикладі виділення діючої речовини при рН 2 (дані про виділення за перші 60 хвилин випробування розчинення), де чітко видно, що виділення визначається кількістю ПАР у композиції. Зміна рН з 2 на 4,5 (дані про виділення протягом наступних ЗО хвилин) поліпшує виділення діючої Дечовини з композиції з низьким вмістом гідрофільної ПАР. Наприкінці періоду з рН 5 помітно, що діюча речовина повністю розчинилася, якщо композиція містить принаймні 1295 ПАР Стеторпог ЕЇ!. або 2495 Тмееп 80.

Нарешті, зміна рН з 4,5 на 6,8 більше не впливає на хід розчинення. Діюча речовина так само лишається повністю розчиненою, якщо композиція містить принаймні 1295 ПАР Стеторгог ЕЇ. або 2495 Туееп 80.

Приклад 2. Вплив виду гідрофільного полімеру на виділення 70 Гідрофільний полімер у заповнених рідиною капсулах може бути продуктом поліетиленгліколю. Вплив молекулярної маси цього полімеру на розчинення випробували на композиціях за табл.2. Композиції готували згідно з прикладом 1. 18 етан пгаю 0003006 пегвюю 10361 пегвюю 312016 с 29 Розчинення випробується згідно з прикладом 1. Результати розчинення композиції з Тмееп 80 і різними Ге) вадами поліетиленгліколю наведено на Фіг.3 (0-ПЕГ 4000; щш-ПЕГ 6000; д-ПЕГ 50000). Ясно видно, що показники виділення діючої речовини з композицій, що містять ПЕГ 4000 та ПЕГ 50000, мають один порядок, уповільнений у порівнянні з композиціями з ПЕГ 6000, хоча їх не можна назвати композиціями уповільненої дії. м

Найкращим гідрофільним полімером є ПЕГ 6000, оскільки ПЕГ 4000 веде до надто прискореного витікання з капсул завдяки своїй нижчій точці топлення. З іншого боку, ПЕГ 50000 нетехнологічний внаслідок відносно (Се) високої в'язкості у розтопленій фазі. сч

Вплив виду гідрофільного полімеру демонструють також капсульні композиції, де у ролі ПАР виступає

Стеторнпог ЕЇ.. У композиціях 0, Н та у за попередніми прикладами Гмееп 80 замінюється такою само кількістю (о)

Стгеторпог ЕГ. Випробування розчинення відбувається таким само чином. Результати розчинення заповнених м рідиною капсул з вмістом 48906 Стеторпог ЕЇ! наведено на Фіг.4 (02-ПЕГ 4000; щш-ПЕГ 6000; д-ПЕГ 50000). На

Фіг.4 видно, що показники виділення діючої речовини з заповнених рідиною капсул, що містять ПЕГ 4000 та ПЕГ 50000, мають один порядок, але уповільнені у порівнянні з композицією з ПЕГ 6000. Втім, ці композиції не можна назвати композиціями уповільненої дії. « 20 Приклад 3. Вплив різних катіонів на виділення діючої речовини - с Найбільш прийнятний іон Са?" у формулі діючої речовини замінюються на іони кількох інших металів, як ч Ма?, Ма" та Гі". Склад цих композицій згідно з композицією ОО у прикладі 1. Отже, вони містять 1695 діючої ,» речовини, 4895 Тмуееп 80 та 3695 ПЕГ 6000. Композицію готують за способом, наведеним у прикладі 1.

Результати розчинення діючої речовини з іонами Са 27, Мод", Ма" або їі" показано на Фіг.5. 49 (65Са?", д-Ма?", щ-Ма" або д-11"). З результатів розчинення видно, що зазначені катіони не впливають на - виділення діючої речовини. Криві при рН 2, рН 4,5 та рН 6,8 схожі. (се) Приклад 4. Дослідження біозасвоюваності

Перехресне дослідження на 15 чоловіках виконувалося для дослідження біозасвоюваності заповнених о рідиною твердих желатинових капсул. Діючими речовинами слугували Сполука 5-Са (композиції І та ІІ) ії Сполука (Ге) 20 в8-н (композиція ІЇ). . Піддослідні одержували наступні композиції: (І) 2х103,7мг сполуки 5-Са (еквівалентно 100мг сполуки 5-Н) у з заповненій рідиною твердій желатиновій капсулі за прикладом 1 (композиція 0), (ІІ) 2 х10Омг сполуки 5-Н у порошковій суміші 25мас.9о сполуки з трикальційфосфатом, (ІІ) вх25мг таблетки, що містять 25,94мг сполуки

З-Са (еквівалентно 25мг сполуки 5-Н), 172мг мікрокристалічної целюлози РНІ01,172мг манітолу-25, 8мг гідроксіпропилметилцелюлози Е5,20мг крохмального гліколяту натрію та 2мг натрійстеарилфумарату. При (Ф) середніх рівнях у плазмі, що їх показано на Фіг.б, одержані результати наведено у табл.3. іме)

Результати перехресного в) бля опо лев б5

Результати за табл.3 свідчать, що біозасвоюваність заповненої рідиною твердої желатинової капсули, що містить 103,7мг Сполуки 5-Са, З311мг Тмееп 80 та 234мг поліетиленгліколю 6000, на 8095 вища у порівнянні з біозасвоюваністю композиції Ії, де 25мас.9о Сполуки 5-Н абсорбовано на поверхні трикальційфосфату у вигляді порошкової суміші, і на 2095 вища, ніж таблетки зі Сполукою 5-Са.

Claims (13)

Формула винаходу

1. Оральна композиція негайного виділення з підвищеною біозасвоюваністю, що містить твердий гомогенний ут 7а термодинамічно стабільний розчин слаборозчинної біологічно активної речовини, яка відрізняється тим, що зазначений твердий розчин містить: а) сполуку загальної формули в. - сн --єс 2 " снА -сос- сч о п (8) де Кі вибрано з групи, що містить (С.--Св)алкоксі(С--Св)алкіл, який може бути заміщений (С 4-Св)алкоксі, - феніл-«(С1-Св)-алкілом та фенілоксі-«-Сі-Св)-алкілом, де фенільна група може бути заміщена (С.--Св)алкілом, с (С4-Св)алкоксі або галогеном та нафтил-(С.1-Св)-алкілом, Е» та Кз обидва являють собою незалежно один від одного водень або галоген, с КЕ, - біолабільна ефіроутворююча група, б» М - іон металу, переважно іон двовалентного металу, М-1,2, З, і - А - СН» О або 5; в кількості до 50 90 від загальної маси композиції, Б) неіонну гідрофільну поверхнево-активну речовину, що при температурах від 15 до 30 «С знаходиться у « рідкому стані, у кількості від 20 до 70 9о загальної маси композиції, с) фармацевтично прийнятний органічний полімер або суміш полімерів, яка знаходиться у рідкому стані при т с температурах, вищих за 60 еС, і у твердому стані - нижче 30 еС, у кількості від 5 до 70 9о загальної маси "» композиції, " а) необов'язково також містить розкладальний агент у кількості від 1 до 10 95 загальної маси композиції.

2. Оральна композиція негайного виділення з підвищеною біозасвоюваністю, що містить твердий гомогенний та термодинамічно стабільний розчин слаборозчинної біологічно активної речовини, яка відрізняється тим, що - зазначений твердий розчин містить: о а) сполуку загальної формули іме) ФО 50 в. В - о, А М о п-снА -слбн; ці іме) й 60 о п де Кі вибрано з групи, що містить (С.--Св)алкоксі(С--Св)алкіл, який може бути заміщений (С 4-Св)алкоксі, б5 й й й й й й й й феніл-(С1-Св)-алкілом та фенілоксі--Сі-Св)-алкілом, де фенільна група може бути заміщена (С.--Св)алкілом,

(С4-Св)алкоксі або галогеном та нафтил-(С.1-Св)-алкілом, Е» та Кз обидва являють собою незалежно один від одного водень або галоген, КЕ, - біолабільна ефіроутворююча група, М - іон металу, переважно іон двовалентного металу, М-1,2, 3, А - СН». в кількості до 50 90 від загальної маси композиції, Б) неіонну гідрофільну поверхнево-активну речовину, що при температурах від 15 до 30 «С знаходиться у 70 Відкому стані, у кількості від 20 до 70 9о загальної маси композиції, с) фармацевтично прийнятний органічний полімер або суміш полімерів, яка знаходиться у рідкому стані при температурах, вищих за 60 еС, і у твердому стані - нижче 30 еС, у кількості від 5 до 70 9о загальної маси композиції, а) необов'язково також містить розкладальний агент у кількості від 1 до 10 95 загальної маси композиції.

3. Оральна композиція негайного виділення за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що співвідношення між діючою речовиною та неіонною гідрофільною поверхнево-активною речовиною становить від 1:0,75 до 1:55, а співвідношення між поверхнево-активною речовиною та фармацевтично прийнятним органічним полімером або сумішшю полімерів становить від 1:4 до 1:0,05.

4. Оральна композиція негайного виділення за п. З, яка відрізняється тим, що співвідношення між поверхнево-активною речовиною та фармацевтично прийнятним органічним полімером або сумішшю полімерів становить від 1:1,5 до 1:01.

5. Оральна композиція негайного виділення за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що неіонну гідрофільну поверхнево-активну речовину переважно вибирають з групи, що містить ефіри жирних кислот поліоксіетиленглікольсорбітану (полісорбати) та негідрогеновані поліоксіетиленові похідні рицинової олії, су причому такі ПАР мають значення гідрофільно-ліпофільного відношення (ГЛВ) у межах від 14 до 16.

6. Оральна композиція негайного виділення за п. 5, яка відрізняється тим, що неіонною гідрофільною о поверхнево-активною речовиною є Тмеепе), переважно Тм/"ееп?80 або Стеторнпог ЕЇ.

7. Оральна композиція негайного виділення за будь-яким з пп. 1- 6, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятним органічним полімером є поліетиленгліколь або суміш поліетиленгліколів, кожний з яких має рч- молекулярну масу від 1000 до 50000 дальтонів, переважно від 4000 до 10000 дальтонів.

8. Оральна композиція негайного виділення за будь-яким з пп. 1- 6, яка відрізняється тим, що фармацевтично і-й прийнятним органічним полімером є полівінілпіролідон або суміш полівінілпіролідонів, кожний з яких має Ге молекулярну масу від 2500 до 3000000 дальтонів, або полівініловий спирт або суміш полівінілових спиртів з молекулярною масою від 30000 до 200000 дальтонів. о

9. Оральна композиція негайного виділення за будь-яким з пп. 1- 8, яка відрізняється тим, що М у загальній /-|ча формулі (І) є кальцієм у формі Са?",

10. Оральна композиція негайного виділення за будь-яким з пп. 1 - 9, яка відрізняється тим, що зазначеною слаборозчинною діючою речовиною є кальцієва сіль /1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти, 3-|(Ц1 « -(-2Кк)-2-(етоксикарбоніл)-4-фенілбутил|циклопентилікарбонілІамін-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-, переважно у формі 35,28. - с

11. Композиція за будь-яким з пп. 1-10, яка міститься у твердій або м'якій желатиновій капсулі. ч

12. Спосіб одержання композиції за будь-яким з пп. 1-11, який відрізняється тим, що є» а) неіонну гідрофільну поверхнево-активну речовину змішують з фармацевтично прийнятним полімером або сумішшю полімерів при температурах 50-100 2С, Б) додають сполуку загальної формули (І) й розчиняють при зазначеній температурі, - с) необов'язково заливають зазначену суміш до капсули, со а) отверджують одержану суміш при кімнатній температурі.

13. Спосіб одержання композиції за будь-яким з пп. 1-11, який відрізняється тим, що іме) а) неіонну гідрофільну поверхнево-активну речовину змішують з фармацевтично прийнятним органічним о 50 полімером або сумішшю полімерів та сполукою загальної формули (І) при температурі 50-100 2С, Б) необов'язково заливають зазначену суміш до капсули, "м с) отверджують одержану суміш при кімнатній температурі. Ф) іме) 60 б5