UA79558C2 - Heterocyclic compounds for treating inflammatory and allergic disorders, method for their production - Google Patents

Heterocyclic compounds for treating inflammatory and allergic disorders, method for their production Download PDF

Info

Publication number
UA79558C2
UA79558C2 UAA200510680A UAA200510680A UA79558C2 UA 79558 C2 UA79558 C2 UA 79558C2 UA A200510680 A UAA200510680 A UA A200510680A UA A200510680 A UAA200510680 A UA A200510680A UA 79558 C2 UA79558 C2 UA 79558C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
carboxamide
furan
dichloropyrid
Prior art date
Application number
UAA200510680A
Other languages
English (en)
Inventor
Balasubramanian Gopalan
Laxmikant Atmaram Gharat
Aftab Dawoodbhai Lakdawala
Usha Karaunakaran
Original Assignee
Glenmark Pharmaceuticals Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glenmark Pharmaceuticals Sa filed Critical Glenmark Pharmaceuticals Sa
Publication of UA79558C2 publication Critical patent/UA79558C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Дана заявка є заявкою з пріоритетом |на підставі Індійської попередньої патентної заявки 363/МОМ/2003, що 2 подана 11 квітня 2003 року і Попередньої патентної заявки США 60/519,967, що подана 13 листопада 2003 року).
Обидві пріоритетні заявки включені в дану заявку у всій повноті через посилання.
Даний винахід відноситься до нових гетероциклічних сполук, їхніх аналогів. таутомерів, регіоізомерів, стереомерів, енантіомерів, діастереомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей і фармацевтичних складів, що їх містять. Даний винахід відноситься, зокрема, до нових інгібіторів 70 фосфодіестерази типу 4 (РОЕ4) формули (1), їх аналогів, таутомерів, регіоїзомерів, стереомерів, енан номерів. діастереомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей і фармацевтичних складів, що їх містять.
Таким чином, винахід відноситься до сполук формули (1) (0
Ж
, "' й с
Й
(8) шр со де в
В", 82 ї ВЗ можуть бути однаковими або різними і незалежно обрані в кожному окремому випадку з груп: що) водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений Ф алкініл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений чи
Зо незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений - чи незаміщений гетероарил, заміщена чи незаміщена гетероциклічна група, заміщений чи незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарилалкіл, нітро, -ОН, циано, форміл, ацетил, галоген, захисні групи, -С(0)-К2, -«Ф(О0)Ооке, -Ф(Оо)МкКекае, -5(0)4-К2, -5(0)4-МКекКе, -МмКеКе, -оКе, -5К2 або де два З « замісника, що знаходяться в положенні орто відносно один одного, можливо, утворюють насичене чи ненасичене З 70 3-7--ленне кільце, що включає, можливо, до двох гетероатомів, однакових чи різних, обраних з О, МК чи 5. с де Б" являє собою -МЕ 925; де В? і КУ можуть бути однаковими чи різними і незалежно обрані з груп: :з» водень, заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений чи незаміщений 415 циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи -1 незаміщений гетероарил, заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений чи незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарилалкіл, нітро, -ОН, циано, галоген, -С(0)-К2, -(О)ОМУ, ї-о -«Ко)меве, -(О)3-МКеве, -С(яМтг)-Ке, -С(яМе)-Кеве, -с(х5)-МКеве, -б(55)-Ке, -«МАС(Кеве), «МКУ, -ОКУ, 1 ЗВ, захисні групи, або де замісники КЕ? і У можливо, утворюють насичене чи ненасичене 3-7-членне кільце, що сл 50 включає, можливо до двох гетероатомів, однакових чи різних. обраних з О, МК або 5;
Аг обраний з групи: заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщене чи і42) незаміщене гетероциклічне кільце і заміщене чи незаміщене гетероарильне кільце;
Аг переважно обраний з групи: можливо заміщений феніл, можливо заміщений бензил, можливо заміщений піримідий, можливо заміщений піриди. обраний з: 4-піридил, З-піридил і 2-піридил або можливо заміщений піридил-М-оксид, обраний з: 4-тридил-М-оксид, З-піридил-М-оксид і 2-піридил-М-оксид, де можливі замісники о можуть бути однаковими чи різними та обрані незалежно з груп, що включаю і ь водень, гідроксил, галоген, циано, нітро, карбоксил, трифторалкіл, заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкоксил, іме) заміщений чи незам і їдений алкоксикарбоніл, заміщений чи незаміщений алкилкарбоніл. заміщений чи незаміщений алкілкарбонілокси, заміщений чи незаміщений аміно чи моно- чи двох-заміщений чи незаміщений 6Оо алкіламін;
Х обрано з групи: О, 5(О)ці Мка;
У обрано із групи: -С(О)МА 7, -МА /8(О)4, -З(О)4МА 7 ї-МА/С(О);
В обрано з групи: водень, заміщений чи незаміщений алкіл, гідроксил. -ОКа, заміщений чи незаміщений арил і заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце; бо у якому Р обрано з групи, що включає О і 5;
де т являє собою 0-3; п являє собою 1-4; д являє собою 0, 1 або 2; за умови, що В" не є МН» де КУ незалежно обраний з групи: водень, заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений арил. заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарил. заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, 70 заміщений чи незаміщений гетероциклілалкіл. заміщений чи незаміщений гетероарилалкіл, -ОН, циано, форміл, ацетил, галоген, захисні групи, -С(0)-Ке, -С(Ф0)оке, -С(Оо)МКеке, -5(0)4-МКее, -МКеке, -ОМе, -8КУ, а також їхні аналоги, таутомери, регіоїзомери, стереоізомери, енантіомери, діастереомери, поліморфні форми, фармацевтично прийнятні солі, їхні М-оксиди, їхні фармацевтично прийнятні сольвати та фармацевтичні склади, що містять їх або їх фармацевтично прийнятні солі.
Даний винахід відноситься також до способу одержання вищезгаданих нових гетероциклічних сполук формули (1).
Сполуки загальної формули (1), зокрема, знижують або інгібірують вироблення ТМЕ-А, оскільки є інгібіторами РОЕ4, внаслідок чого корисні при лікуванні різних алергійних і запальних порушень, включаючи астму, хронічний бронхіт, атопічний дерматит, кропив'яну лихоманку, алергійний риніт, алергій ни и кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт, еозинофільну гранулему, псоріаз, ревматоїдний артрит, септичний шок, виразковий коліт, хворобу Крона, реперфузне ураження міокарда і реперфузне ураження мозку, хронічний гломерулонефрит, ендотоксичний шок і синдром дихальної недостатності у дорослих. Сполуки, згідно із даним винаходом, зокрема, корисні при лікуванні астми чи хронічного обструктивного легеневого захворювання (СОРОБ). с
Запалення дихальних шляхів виникає при деяких серйозних легеневих захворюваннях, таких як астма і о хронічне обструктивне легеневе захворювання (СОРО)). Серед причин, що призводять до обструкції дихальних шляхів, набряк стінок дихальних шляхів, інфільтрація клітин запального осередку до легеню, вироблення різних медіаторів запалення і підвищене відділення слизу. Дихальні шляхи хворих астмою інфільтровані запальними лейкоцитами, серед яких переважають еозинофіли. Сила астматичних реакцій прямо залежить від кількості г) присутніх у легенях еозинофілів. ю
Виявлено, що в легенях пацієнтів, хворих астмою, значно підвищується кількість еозинофілів; у той час як у легенях здорової людини їх зовсім небагато. Еозинофіли сприяють лізису або активації клітин і руйнують Іс) тканини. Активовані еозинофіли виробляють запальні цитокіни, такі як ІІ -1, 1-3, ТМЕ-А і медіатори запалення, Фо такі як РАН, І Т04 і відповідні сполучення кисню, що можуть викликати набряки і бронхостеноз. Відомо, що в патогенезі ряду аутоїмунних і запальних захворювань бере участь фактор некрозу пухлини (ТМЕ-А). Отже, в. вплинувши на вироблення сигнальних цитокінов чи шляхів . біосинтезу, пов'язаних з цими білками, можна забезпечити додатковий терапевтичний ефект при лікуванні таких хворобливих станів. Переконливо показано, що вироблення ТМЕ-А у протизапальних клітинах знижується при підвищенні внутрішньоклітинної концентрації « циклічного аденозин 3'5'-монофосфату (САМР). Цей вторинний мессенджер (посередник у передачі сигналів) регулюється ферментами сімейства фосфодіестерази (РОЕ) Ферменти фосфодіестерази відіграють істотну роль о) с у роботі клітинних сигнальних механізмів через гідроліз САМР і СОР у неактивні 5 форми. Таким чином, "» інгібірування ферментів РОЕ проявляється в зниженні рівня САМР і/або соОР і змінює внутрішньоклітинну реакцію " (внутрішньоклітинну відповідь) на позаклиинні сигнали, за допомогою впливу на процеси, у яких медіаторами є циклічні нуклеотиди. Оскільки вважається, що еозинофіли являють собою основну прозапальну мішень при астмі, виявлення експресії сімейства генів РОЕ4 у еозинофілах призвела до вибору РОЕ4А у якості потенціальної - терапевтичної мішені при лікуванні астми Ц(Кодеге, О.Р. Сіетрус:, М.А., Тгтепаз РНаптасої. зЗсі, 19,
Ге! 160-164(1998); Вагпев, Р.)., Ттепаз Рпагтасої. Зсі., 19, 415-423 (1998) включено у всій повноті через посилання).
Фосфодіестерази циклічних нуклеотидів ссавців (РОЕв) підрозділяються на десять сімейств за 1 послідовностями амінокислот і/або послідовності ДНК, специфіці субстрату і чутливості до впливу г 20 фармакологічних агентів. |Зодегіпо, 5.Н., Ваушда, 5.9У., апа Веамо, 9У.А., Ргос. Май. Асай. Зсі., О5А, 96,7071-7076 (1999), Рціївпіде. К. Коїега, 9., Міспіраїа, Н., Миаза, К., ТаКерауавзні, 5і, ОКатига, К. апа со Отогі, К., У. Віої Спет., 274, 18438-18445 (1999) включено у всій повноті через посилання). Багато типів кліток експресують більш ніж один тип РОЕ, причому розподіл ізоферментів від клітини до клітини значно варіює. Тому розробка високоселективних інгібіторів ізоферментів РОЕ надає унікальну можливість для 22 вибіркового впливу на різні патофізиологічні процеси.
Ге) Фосфодіестераза типу 4 (РОЕ4) являє собою фермент, що регулює активність клітин, які приводять до запалення легенів. РОЕ4, сАМР-специфічний і Са"?-незалежний фермент, є ключовим ізоферментом в процесі о гідролізу САМР в мастоцитах, базофілах, еозинофілах, моноцитах і лімфоцитах. Зв'язок між збільшенням кількості САМР в клітках осередка запалення і розслабленням і ладної мускулатури дихальних шляхів і бо інгібіруванням вироблення медіатора привела до виникнення загальної зацікавленості в розробці інгібіторів
РОЕ4. ПторпуТ.9д., Ат У). Кезріг. Стій. Саге Мей., 157, 351-370 (1998) включено у всій повноті через посилання| Вважається, що розвиток або ускладнення деяких небажаних фізіологічних станів, а саме ряду захворювань, включаючисостеоартрит і інші артритні стани, септичний шок. синдром респіраторного захворювання і хвороби, пов'язані з резорбцією кості є наслідком надлишкової чи нерегульованої продукції бо ТМЕ-А; оскільки ТМЕ-А також відіграє певну роль у виникненні і прогресуванні аутоїмунних захворювань,
інгібітори РОЕ4 можуть знайти застосування у якості терапевтичних агентів при ревматоїдному артриті, розсіяному склерозі і хворобі Крона. (Майте Меадісіпе, 1, 211-214 (1995) апа іріа., 244-248, включено у всій повноті через посилання).
Сильний інтерес до препаратів, що здатні до селективного інгібірування РОЕ4, виник з кількох причин.
Розподіл РОЕ4 у тканинах дозволяє припустити, що на патології, пов'язані з центральною нервовою та імунною системою, можна впливати за допомогою селективних інгібіторів РОЕ4. Крім того, підвищення внутрішньоклітинної концентрації САМР, очевидного біохімічного наслідку інгібірування РОЕ4, добре відомо для імунокомпетентних клітин, де воно служить сингалом деактивації. 70 Нещодавно сімейство РОЕ4 розширилося за рахунок появи чотирьох підтипів - від РОЕ4А до РОЕ40, кожний з них кодується окремим геном (Вгійзпй доигпа! ої Рпаптасоіоду; 1999; М.128; р.1393-1398, включено у всій повноті через посилання).
Показано, що підвищення рівня САМР в таких клітинах виявляється в придушенні клітинної активації, що у свою чергу інгібірує продукцію і виділення прозапальних цитокінів, таких як ТМЕ-А. Оскільки вважають, що /5 возинофіли являють собою найважливішу протизапальну мішень при астмі, ідентифікація експресії сімейства генів РОЕ4 у еозинофілах, виявила РОЕЯ4 як потенційну терапевтичну мішень при лікуванні астми.
Застосування деяких інгібіторів РОЕ4, на жаль, обмежено через ряд небажаних побічних ефектів, таких як нудота і блювота (через вплив РОЕ4 на центральну нервову систему) і підвищення шлункової кислотної секреції через вплив РОЕ4 на париетальні клітини кишечника. |Ваглеце, М.5., Сгоив, М., СіевіїпеКу. І.В., Вигтап, М.,
СпПгівіепзеп, 5.В., Тгорпу, Т у9., уУ. РНагтасо! Ехр. ТНег., 273,1396-1402 (1995)), включено у всій повноті через посилання). Один з перших препаратів - інгібіторів РОЕ4, Коїїргаттм, був знятий із клінічних випробувань через виникнення ряду неприйнятних важких побічних ефектів. (ЛеМег Е. еї. аІ.,, Рпаптасорзуспіаїг, 17, 188-190 (1984)), включено у всій повноті через посилання.
Причина виникнення важких побічних ефектів при використанні деяких інгібіторів РОЕ4 у ході клінічних с іспитів на людському організмі з'ясувалася недавно.
Існує два сайти зв'язування РОЕ4 ссавців, у яких молекули інгібітору можуть утворювати зв'язок. Крім о того, РОЕА4А існує в двох різних формах, що представляють різні конформації. їх визначають як сайт зв'язування
РОЕЯ4Н високої спорідненості до Коїїргат і сайт зв'язування РОЕ4Ї низької спорідненості до Коїїргат Юасорбіїх.
З., Мсіацдпіїп, М.М., Гімі, б.Р., Виптап, М., Тгорпу, Т.9У., Мої. Рпагтасо., 50, 891-899 (1996)), включено У с зо всій повноті через посилання. Показано, що деякі небажані побічні ефекти (нудота і шлункова кислотна секреція) пов'язані з РОБЕ-4Н-інгібіруванням, у той час як деякий сприятливий ефект асоціювали з РОЕ-4Ї. о інгібіруванням. Було виявлено, що рекомбінантна РОЕ-4 людини існує в чотирьох ізоформах А, В, С і 0 |МиПег, ю
Т., Епдеїв, Р., Ролага, 9У.К., Тгтепаз РНагтасої Зсі., 17, 294-298 (1996) включено у всій повноті через посилання. Відповідно виявлено, що сполуки, які виявляють велику селективність у відношенні ізоферменту іа
РО-4О, викликають менше побічних ефектів, ніж Коїїргат (Нидпез. В ейаїЇ., Вг 9) РНагтасої, 1996, 118, ї- 1183-1191), включено у всій повноті через посилання. Тому селективні інгібітори ізоферментів РОЕ-4 можуть мати терапевтичний ефект при лікуванні запальних захворювань, таких як астма та інші респіраторні захворювання.
Незважаючи на те, що по всьому світу працює кілька груп дослідників, що займаються пошуком « Ввисокоселективних інгібіторів ізоферментів РОЕ-4. дотепер їм вдалося домогтися лише обмеженого успіху. 8 с Інгібіручий вплив на РОЕ-4 проявляють багато сполук. й Сполуки "Агйо" від ЗтпййКіїпе Вееспат формули А, КоПитіїаві від ВУК Сцідеп формули О і Вау-19-8004 від «» Вауег формули Е знаходяться на просунутих етапах клінічних іспитів на людському організмі. Інші сполуки, що виявили виражену РОЕ-4 інгібіруючу дію, включають: СОР-840 від СеїйКесп формули В,0-4418 від Зспегіпа Ріоцдй формули С, 5СР-220,629 від Ріїгег формули Е, РО-168787 від Рагке Юамів формули 5 і Рііатіпавзі від УУуеїй -і формули Н. Однак, нещодавно через проблеми, що пов'язані з ефективністю і побічними ефектами, Агійо,
СОР-840 і Вау-19-8004 в якості засобів лікування астми були зняті з клінічних іспитів. Інші сполуки Сі у о даний час проходять першу фазу клінічних іспитів. с По ходу дослідження, метою якого було дослідження нових антиастматичних сполук, що мають потенціальну
РОЕА інгібіруючу активність, ми зареєстрували |заявку на патент М/ТО під Мо 922/МОМ/2002 від 23 жовтня 2002 іні року і заявку Мо РСТ//ВОЗ3/04442 від 4 жовтня 2003 року), включені тут у всій повноті через посилання, на нові о серії трициклічних сполук, застосовних при лікуванні порушень запальної чи алергійної природи.
Відповідно, даний винахід пропонує нові гетероциклічні сполуки загальної формули
Ф) іме) 60 б5
(0 "
І-й " 0 . де
В", 2 їі З можуть бути однаковими чи різними і незалежно обрані в кожному окремому випадку з груп: водень, заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарил, заміщена чи незаміщена гетероциклічна група, заміщений чи незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарилалкіл, нітро, -ОН, циано, форміл, ацетил, галоген, СМ захисні групи, -С(0)-КУ. -С(0)ОКе, -С(О)МКее, -5(0)4-К2; -5(О)4-МКеКа, -МКеКа, -ОКа, -8К2 або де два 3 о замісника, що знаходяться в положенні орто відносно один одного, можливо, утворять насичене чи ненасичене 3-7--ленне кільце, що включає, можливо, до двох гетероатомів, однакових чи різних, обраних з О, МК або 5; де Б" являє собою -М В З Кб; де КЗ і 25 можуть бути однаковими чи різними і незалежно обрані з груп: водень, заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, со заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарил, заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений чи незаміщений о гетероциклілалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарилалкіл, нітро, -ОН, циано, галоген, -С(0)-К2,-СК(030К8, О Ф) -Ф(о)Мете, -5(О)д-ке, -8(О)0- Ме, -(-М2)-ке, -С(-МК)-КеМе, -б(-5)-МКете, -6(-85)-К8, -М-С(КеКУ), їм -МКУакКа, -оКе, ЗКУ, захисні групи, або де заступники 25 і 29 можливо, утворюють насичене чи ненасичене 3-7--ленне кільце, що включає, можливо до двох гетероатомів, однакових чи різних, обраних з О, МК чи 5;
Аг обраний з групи: заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщене чи « незаміщене гетероциклічне кільце і заміщене чи незаміщене гетероарильне кільце;
Аг переважно обраний з групи: можливо заміщений феніл, можливо заміщений бензил, можливо заміщений (й ОЗ с піримідин, можливо заміщений піридил, обраний з: 4-піридил, З-піридил і 2-піридил або можливо заміщений є піридил-М-оксид, обраний з 4-піридил-М-оксид, З-піридил-М-оксид і 2-піридил-М-оксид, де можливі замісники "» можуть бути однаковими або різними й обрані незалежно з груп, що включають водень, гідроксил, галоген, циано, нітро, карбоксил, трифторалкіл, заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкоксил, заміщений чи незаміщений алкоксикарбоніл, заміщений чи незаміщений алкілкарбоніл, заміщений чи -І незаміщений алкі л карбоніл окси, заміщений чи незаміщений аміно чи моно- чи двох-заміщений чи незаміщений алкіламін;
Ф Х обраний із групи: О, З5(О)д і Ммка; 1 Х обраний із групи: -«С(О)МА", -МА"8(0)4, -В(О)4МА 7 і -МА/С(О); с 20 К обраний з групи: водень, заміщений чи незаміщений алкіл, гідроксил. -ОКУ, заміщений чи незаміщений арил і заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, со у якому Р обраний із групи, що включає О і 5; де т являє собою 0-3; п являє собою 1-4; 29 д являє собою 0, 1 або 2;
ГФ! за умови, що В" не є МН» 7 де да незалежно обраний з групи: водень, заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи бо незаміщений арилалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарил, заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений чи незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарилалкіл, -ОН, циано, форміл, ацетил, галоген, захисні групи, -С(0)-К2, -С(Ф)Ооке, -С(о)МКекае, -5(0)4-МКеке, -МКеке, -оКе, -5К2; а також їхні аналоги, таутомери, регіоїзомери, стереоізомери, енантіомери, діастереомери, поліморфні 65 форми, фармацевтично прийнятні солі, їхні М-оксили, їхні фармацевтично прийнятні сольвати і фармацевтичні склади, що містять їх або їхні фармацевтично прийнятні солі.
Даний винахід відноситься також до способу одержання вищезгаданих нових гетероциклічних сполук формули (1). Сполуки загальної формули (1) зокрема знижують або інгібірують вироблення ТМЕ-А, оскільки є інгібіторами РОЕ4, внаслідок чого можуть застосовуватися при лікуванні різних алергійних і запальних порушень, включаючи астму, хронічний бронхіт, атопічний дерматит, кропив'яну лихоманку, алергійний риніт, алергійний кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт, еозинофільну гранулему, псоріаз, ревматоїдний артрит, септичний шок, виразковий коліт, хворобу Крона, реперфузне ураження міокарда і реперфузне ураження мозку, хронічний гломерулонефрит, ендотоксичний шок і синдром дихальної недостатності у дорослих. Сполуки згідно із дійсним винаходом, зокрема, корисні при лікуванні астми або хронічного обструктивного легеневого /о захворювання (СОРБ).
Далі перевага віддається сполукам, у яких замісники в ряді: заміщений алкіл, заміщений алкоксил, заміщений алкеніл, заміщений алкініл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений циклоалкеніл, заміщений арилалкіл, заміщений арил, заміщене гетероциклічне кільце, заміщене гетероарильне кільце, заміщений гетероарилалкіл, заміщене гетероциклілалкільне кільце, заміщений амін, заміщений алкоксикарбоніл, заміщене циклічне кільце, заміщений алкілкарбоніл, заміщений алкілкарбонілокси можуть бути однаковими чи різними, причому один чи декілька замісників обрані з наступних груп, водень, гідроксил, галоген, карбоксил, циано, нітро, оксо (-0), тио (-5), заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкоксил, заміщений чи незаміщений алкені, заміщений чи незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи 2о незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений амін, заміщений чи незаміщений гетероарил, заміщений "заміщеним гетероциклічним кільцем" чи незаміщений гетероарилалкіл, заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений чи незаміщений гуанідин, -СООВХ, -С(О)ВХ, -С(8)ВХ, -С(О)МВЛВХ, -С(ООМЕХВУ, мАсОоМАКУВЯ, -Щ(КОБОКУ, -Щ(ОВОовУ, -1ї-М-М(КОвУ), -МеХо(0)овх, -МАХВУ, -МАХО(ОвКУ-, -МАКХС(ЗВУ, -Махо(5ІМКУВУ, -«БВОМАХВУ-, -БООМАХАХ, -ОКХ, «ОКХС(ОМАУ ВУ, -ОКХС(0ООКУ-, -оС(ОвКХ -ОоС(ОМАХВУ, - Є
РХМВУСОВІ, -ВХОВУ, -ВХС(ООВУ, -ВХС(ОМВУВІ, -ВХС(ОВХ, -ВХОС(ОВУ, -88Х, -ВОВХ, -8058Х, -ОМО», де Ге)
ЕХ, ВУ ї В: у кожній з вищезгаданих груп може являти собою атом водню, заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкоксил, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалки, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений амін, замішений чи незаміщений со гетероарил, заміщений "заміщеним гетероциклическим кільцем" чи незаміщений гетероарилалкіл, заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце. ю
Далі бажано надати перевагу сполученню, де В! являє собою незаміщений алкіл.
Далі бажано надати перевагу сполученню, де КЕ! являє собою метил. ме)
Далі бажано надати перевагу сполученню, де ВЕ являє собою заміщений алкіл. -
Далі бажано надати перевагу сполученню, де В являє собою -СНЕ».
Далі бажано надати перевагу сполученню, де Р являє собою 0.
Далі бажано надати перевагу сполученню, де Х являє собою 0, М-СН»з, 5. «
Далі бажано надати перевагу сполученню, де У являє собою -С(О)МН.
Далі бажано надати перевагу сполученню, де Аг обрано з групи: заміщений чи незаміщений 4-піридил; - с заміщений чи незаміщений 4-піридил-М-оксид; заміщений чи незаміщений З-піридил. ч Далі бажано надати перевагу сполученню, де зазначений замісник Аг являє собою галоген. "» Далі бажано надати перевагу сполученню, де зазначений замісник Аг являє собою хлор.
Далі бажано надати перевагу сполученню, де Аг обрано з групи: -І (Те) Б 1 со о Далі бажано надати перевагу сполученню, де Аг являє собою іме) 60 бе Далі бажано надати перевагу сполученню, де т-0, п-1 і КЕ? обраний з групи
Ок що пу. пря, 70 лщ В. Ще: І їх - В. Е и із т ее я Є, М ну: ак т г. - . | як | 7 й у, М уекоя | мук, о ні со зи. т зді ц зо ЩІ Ї ї ю м. г» що ; -1 ! я : Е ї-о й г , с
Далі бажано надати перевагу сполученню, де т-0, п-1 і КЕ? обраний з групи ій ще : сви Я і юю п я й : І 4 що ях 60 65 -7 й й. ща в
Даний винахід особливо виключає наступне сполучення --
Термін "алкіл" відноситься к вуглеводневим радикалам, що містять прямий чи розгалужений вуглеводневий ланцюг, який складається винятково з атомів вуглецю і водню, повністю насиченим; що містить від одного до /5 Восьми атомів вуглецю, зв'язаним з рештою молекули простим зв'язком. Приклади: метил, зтил, н-пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, н-пентил, 1,1-діметилетил (Ї-бутил), і т. п. Термін "алкеніл" відноситься до аліфатичних вуглеводневих груп, що містять подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок; вуглецевий ланцюг може бути прямим чи розгалуженим, або мати відгалуження, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю. Приклади: етени, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізопропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл і т.п.
Термін "алкініл" відноситься до вуглеводневих радикалів з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить принаймні один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, з кількістю атомів вуглецю від 2 до 12 (радикали з кількістю атомів вуглецю від 2 до 10 у даному випадку будуть переважні). Приклади: етиніл, пропініл, бутиніл і т.п.
Термін "алкоксил" позначає описану вище алкільну групу, що приєднується до решти молекули через сч кисневий зв'язок. Репрезентативні приклади подібних груп: -ОСН»з, -ОСьоНв і т.п.
Термін "алкілкарбоніл" позначає описану вище алкільну групу, приєднану до решти молекули через і) карбонільний зв'язок. Репрезентативні приклади подібних груп: -ССО)СН»з, - С(О)СЬ Нв і т.п.
Термін "алкоксикарбоніл" позначає описану вище алкоксильну групу, приєднай) до решти молекули Через карбонільний зв'язок. Репрезентативні приклади подібних груп: -С(О0)-ОСН», - С(0)-ОСЬНвб і т.п. со зо Термін "алкілкарбонілокси" позначає описану вище алкілкарбонільну групу, приєднану до решти молекули через кисневий зв'язок. Репрезентативні приклади подібних груп: О-С(О)СН», - О-С(О)СоНв і т.п. о
Термін "алкіламіно" позначає описану вище алкільну групу, приєднану до решти молекули через амінний ю зв'язок. Репрезентативні приклади подібних груп: -МНЬСНз, -МН(СНУз)», -Щ(СН»)з і т.п.
Термін "циклоалкіл" позначає неароматичну моно або поліциклічну кільцеву систему, що містить приблизно Ме зв Від З до 12 атомів вуглецю, наприклад: циклопропіл. циклобутил, циклопентил, циклогексил; приклади М мультициклічних циклоалкільних груп, включають пергідронафтил-, адамантил- і норборнілові групи, циклічні групи. що містять місток, чи спіробіциклічні групи, наприклад, спіро (4,4) нон-2-іл.
Термін "циклоалкілалкіл" відноситься до циклічних радикалів, що містять кільця, до складу яких входить приблизно від З до 8 атомів вуглецю, прямо зв'язаних з алкільною групою, що у свою чергу зв'язана з основною « структурою через будь-який атом вуглецю алкільної групи, з утворенням, в результаті, стабільної структури, з с такої як циклопропілметил, циклобутилетил, циклопентилетил і т.п. . Термін "циклоалкеніл" відноситься до циклічних радикалів, що містять кільця, до складу яких входить а приблизно від З до 8 атомів вуглецю, щонайменше, з одним подвійним вуглець-вуглецевим зв'язком, такі як циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл і т.п.
Термін "арил" відноситься до ароматичних радикалів, до складу яких входить приблизно від 6 до 14 атомів -І вуглецю, таких як феніл, нафтил, тетрагидронафтил, інданіл, біфеніл і т.п.
Термін "арилалкіл" відноситься до описаної вище арильної групи, прямо зв'язаної з алкільної групою, що іс, описана вище. Приклади: -СНоСеНв, -СоНьСеНв і т.п. с Термін "гетероциклічне кільце" відноситься до стабільного 3-15 членного кільцевого радикала, що складається з атомів вуглецю і від одного до п'яти гетероатомів, обраних з групи: азот, фосфор, кисень або о сірка. В рамках задач дійсного винаходу гетероциклічний кільцевий радикал може являти собою моноциклічну, с біциклічну або трициклічну кільцеву систему, яка може включати конденсовану, що містить місток, або спіралевидну кільцеву систему, а атоми азоту, фосфору, вуглецю, кисню або сірки, що входять до гетероциклічного кільцевого радикалу, можливо окислені до різних ступенів окислювання. Крім того, атом азоту ов не обов'язково може бути кватернізован; а кільцевий радикал може бути частково або повністю насиченим (напр., гетероароматичним або гетероариловим ароматичним). Приклади подібних гетероциклічних кільцевих (Ф. радикалів включають без обмеження: азетиндил, акринідил, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, бензофуран, ка карбазоліл, циннолініл, діоксоланіл, індолізиніл, нафтиридиніл, пергідроазепініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, піридил, птеридиніл, пуриніл, хіназолініл, хінооксалініл, хінолініл, ізохінолініл, во тетразоіл, імідазоліл, тетрагідроізоуіноліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопшеразиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопірролідиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, піроліл, 4-піперидоніл, пірролідиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, оксазолініл, оксазолідиніл, тріазоліл, інданіл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазоліл, тіазолініл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, індоліл, ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, хіноліл, ізохіноліл, 65 декагідроізохіноліл, бензимідазоліл, тіадіазоліл, бензопіраніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, тетрагідрофуртил, тетрагідропіраніл, тіеніл, бензотіеніл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид,
тіаморфолініл сульфон, діоксафосфоланіл, оксадіазоліл, хроманіл, ізохроманіл і т.п.
Термін "гетероарил" відноситься до описаних вище гетероциклічних кільцевих радикалів. Гетероариловий кільцевий радикал може бути зв'язаний з основною структурою через будь-який з гетероатомів або через атом
Вуглецю, в результаті чого утворюється стабільна структура.
Термін "гетероарилалкіл" відноситься до описаного вище гетероарилового кільцевого радикала, прямо пов'язаного з алкільною групою. Гетероарилалкільний радикал може бути зв'язаний з основною структурою через будь-який з атомів вуглецю алкільної групи, в результаті чого утворюється стабільна структура.
Термін "гетероцикліл" відноситься до описаного вище гетероциклічного кільцевого радикала. 7/0 Гетероциклічний кільцевий радикал може бути зв'язаний з основною структурою через будь-який з гетероатомів або атомів вуглецю, в результаті чого утворюється стабільна структура.
Термін "гетероциклілалкіл" відноситься до описаного вище гетероциклічного кільцевого радикала, прямо пов'язаного з алкільною групою. Гетероциклілалкільний радикал може бути зв'язаний з основною структурою через атом вуглецю алкільної групи, в результаті чого утворюється стабільна структура.
Термін "циклічне кільце" відноситься до циклічної групи, що містить 3-10 атомів вуглецю.
Термін "захисна група" відноситься до карбобензилокси (СВ72) або трет-бутилокси карбонілу (ВОС) і т.п.
Термін "галоген" відноситься до фтор-, хлор-, бром- і йод-радикалів.
Частиною даного винаходу є фармацевтично прийнятні солі неорганічних основ таких як Її, Ма, К, Са, Ма,
Бе, Си, 2п, Мп; органічних основ, таких як М,М'-діацетилетилендіамін, глюкамін, триетиламін, холін, гідроксид, дициклогесиламін, метформін, бензиламін, триалкіламін, тіамін і т.п.; хіральні основи, такі як алкілфеніламін, гліцинол, феніл гліцинол і т.п., солі природних амінокислот, таких як гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеїн, метіонін, пролін, гідроксипролін, гістидин, омітин, лізин, аргінін, серин і т.п.; четвертинні амонійні солі сполук по даному винаходу й алкилгалідів, алкіл сульфати, такі як Меї, (Ме) 250,5 і т.п. Неприродні амінокислоти, такі як сч р-ізомери або заміщені амінокислоти; гуанідин, заміщений гуанідин, в якому замісники обрані з групи: нітро, аміно, алкіл, алкеніл, алкініл, амоній або заміщені солі амонію і солі алюмінію. Там, де це можливо, солі о можуть являти собою кислі солі, наприклад: сульфати, нітрати, фосфати, перхлорати, борати, гідрогаліди, ацетати, тартрати, малеати, цитрати, сукцинати, пальмоати, метансульфонати, бензоати, саліцилати, бензосульфонати, аскорбати, гліцерофосфати, кетоглутарати і т.п. со зо Фармацевтично прийнятні сольвати можуть являти собою гідрати; або містити молекули інших розчинників, наприклад, спиртів. о
Ще одним об'єктом винаходу є спосіб лікування запальних захворювань і станів, які характеризуються або ю асоційовані з небажаними імунними запальними реакціями, а також усіх захворювань і станів, викликаних надлишковою секрецією ТМЕ-А і РОЕ-4, або зв'язаних з нею, який включає введення в організм суб'єкта Ме)
Зв терапевтично ефективної кількості сполуки по формулі 1. М
Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб лікування запальних станів і імунних порушень у суб'єкта, що потребує лікування, який включає введення в організм названого суб'єкта терапевтично ефективної кількості сполуки по формулі 1.
Запальні захворювання та імунні порушення переважно вибирають з групи: астма, бронхіальна астма, «
Хронічне обструктивне легеневе захворювання, алергійний риніт, еозинофільна гранулема, нефрит, з с ревматоїдний артрит, кістозний фіброз, хронічний бронхіт, розсіяний склероз, хвороба Крона, псоріаз, . кропив'яна лихоманка, весняний (мегпа!) кон'юнктивіт у дорослих, синдром респіраторного захворювання, и? ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, подагричний артрит, запалення судинної оболонки очного яблука, алергійний кон'юнктивіт, запальні захворювання кишечника, виразковий коліт, екзема, атопічний дерматит і
Хронічне запалення. Більш переважними є алергійні запальні стани. -І Більш переважними є запальні стани та імунні порушення, обрані з групи: запальні стани та імунні розлади легень, суглобів, очей, кишечнику, шкіри і серця. і, Більш переважними є запальні стани обрані з групи: бронхіальна астма, нефрит і алергійний риніт. с Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб зменшення запалення в ушкодженому органі або тканині, який
Включає доставку до названого органа або тканини терапевтично ефективної кількості сполуки, представленої о сполукою по формулі 1. с Ще одним об'єктом дійсного винаходу є спосіб лікування захворювань центральної нервової системи у суб'єкта, який потрібує лікування, що включає введення в організм названого суб'єкта терапевтично ефективної кількості сполуки по формулі 1.
Переважно захворювання центральної нервової системи вибирають з групи: депресія, амнезія, слабоумство, хвороба Альцгеймера, серцева недостатність, шок і цереброваскулярне захворювання.
Ф) Ще одним об'єктом винаходу є спосіб лікування інсулін-резистентного діабету у суб'єкта, який потребує ка лікування, що включає введення в організм названого суб'єкта терапевтично ефективної кількості сполуки по формулі 1. во Термін "лікування" стану включає: (1) запобігання або уповільнення прояву клінічних симптомів стану, порушення або захворювання, що розвиваються в організмі ссавця, який можливо знаходиться або є схильним до стану, порушенню або захворюванню, у стадії коли ще не проявилися клінічні чи субклінічні симптоми стану, порушення або захворювання. 65 (2) Полегшення стану, порушення або захворювання, тобто, запобігання або уповільнення розвитку захворювання, щонайменше, одного з його клінічних чи субклінічних симптомів, або
(3) Полегшення плину захворювання, тобто поява регресії стану, порушення чи захворювання, або, щонайменше, одного з його клінічних і субклінічних симптомів.
Користь для суб'єкта, який одержує лікування, або оцінюється статистично, як значна, або, щонайменше, визнається такою пацієнтом або лікарем.
Термін "терапевтично ефективна кількість" означає достатню кількість сполуки, яка будучи введеною до організму ссавця для лікування стану, порушення або захворювання, підтримує дане лікування. "Терапевтично ефективна кількість" варіює в залежності від сполуки, захворювання та його важкості, а також віку, ваги, фізичного стану і реакції організму ссавця, що одержує лікування. 70 Чотирма класичними симптомами гострого запалення є почервоніння, підвищена температура, набряк і біль в ураженій області, а також порушення функціонування ураженого органа.
Симптоми та ознаки запалення, зв'язаного з визначеними станами включають: - ревматоїдний артрит - біль, набряклість, підвищена температура і чутливість в уражених суглобах; загальна чи ранкова ригідність; - інсулін-залежний діабет - тейЙйив- іпзцІйів; це захворювання може приводить до безлічі ускладнень із запальною складовою, включаючи: ретинопатію, невропатію, нефропатію; захворювання коронарної артерії, периферичне васкулярне захворювання і цереброваскулярне захворювання; - аутоїммунний тироідит - слабість, запор, задишка, набряклість обличчя, рук і ступней, периферичний набряк, брадикардія; - розсіяний склероз - еластичність, нечіткий зір, запаморочення, слабість у кінцівках, парестезія; - увеальний ретиніт - погіршення нічного зору, утрата периферичного зору; - червона волчанка - біль у суглобах, висипка, світлочутливість, лихоманка, біль у м'язах, набряклість рук і ступнів, розладу сечовиділення (гематурія, циліндурія, протеїнурія), гломерулонефрит, когнітивний розлад, тромбоз судин, перикардит; с - склеродерма - хвороба Рзйнода (Каупаца); припухлість кистей рук, верхніх і нижніх кінцівок і обличчя; стовщення шкіри; біль, набряки і припухлість пальців і колін, шлунково-кишковий розлад, рестриктивний і) легеневий процес; перикардит: ниркова недостатність; - інші артритні стани з запальною складовою, наприклад, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, септичний артрит і поліартрит-лихоманка, біль, набряклість, чутливість; со зо - інші запальні захворювання мозку, такі як менінгіт, хвороба Альцгеймера, асоційований зі СНІД синдром деменція енцефаліт-фотофобія, когнітивний розлад, втрата пам'яті; о - інші запальні захворювання очей, наприклад, ретиніт - зниження гостроти зору; ю - запальні шкірні порушення, наприклад, екзема, інші дерматити (напр. атопічний, контактний), псоріаз, опіки від ультрафіолетового випромінювання (сонячні промені та інші джерела УФ-випромінювання) - еритема, Ме біль, лущення, набряк, чутливість; ї- - запальні захворювання кишечнику, такі як хвороба Крона, виразковий коліт - біль, діарея, запор, аноректальна кровотеча, лихоманка, артрит; астма - задишка, подих із свистінням; - інші алергійні розлади, такі як алергійний риніт - чихання, свербіння, нежить; - стани, пов'язані з гострою травмою, такі як ушкодження мозку внаслідок забитого місця - сенсорні « порушення, моторні порушення, утрата свідомості; в с - ушкодження серцевої тканини внаслідок міокардиальної ішемії - біль, задишка; - поразки легень, подібні тим, що виникають при синдромі респіраторного захворювання у дорослих - з задишка, гіпервентиляція, зниження оксигенації, легеневі інфільтрати; - запалення, що супроводжує інфекцію, таку як сепсис, септичний шок, синдром токсичного шоку - лихоманка, респіраторна недостатність, тахікардія, гіпотензія, лейкоцитоз; -І - інші запальні стани в окремих органах або тканинах, такі як нефрит (напр. гломерулонефрит) - олігурія, порушення сечовиділення; іс, - запалення апендикса - лихоманка, біль, чутливість, лейкоцитоз; с - подагра - біль, чутливість, припухлість і почервоніння навколо ураженого суглоба, підвищення кількості сироватки і/або сечової кислоти в сечі; о - запалення жовчного міхура - біль і чутливість в області живота, нудота, лихоманка, лейкоцитоз; с - хронічне обструктивне легеневе захворювання - задишка, подих зі свистінням; - застійна серцева недостатність - задишка, вологі хрипи, периферичний набряк; - Діабет І типу - призводить зрештою до ускладнень у внутрішніх органах, включаючи виникнення ов кардиоваскулярних, очних, ниркових і периферичних васкулярних захворювань; легеневий фіброз - гіпервентиляція, задишка, зниження оксигенації;
Ф) - васкулярні захворювання, такі як атеросклероз і гевіепозівз- біль, утрата чутливості, ослаблення пульсу, ка порушення функції та алоімунітет, що приводить до відторгнення трансплантанта - біль, чутливість, лихоманка.
Субклінічні симптоми включають без обмеження діагностичні маркери запалення. поява яких може бо передувати маніфестації клінічних симптомів. Один клас субклінічних симптомів представляють імунологічні симптоми, такі як інвазія або акумуляція в органі чи тканині протизапальних лімфоїдних клітин, місцева або периферична присутність активованих ПРО-запальних лімфоїдних клітин, які розпізнають (специфічних до) патоген чи антиген, характерний для орган) чи тканини. Активацію клітин можна вимірити способами, відомими фахівцям у даній галузі. 65 "Доставка" терапевтично ефективної кількості активного інгредієнта в конкретну частину організму пацієнта означає створення терапевтично ефективної концентрації активного інгредієнта в крові пацієнта у зазначеній частині організму. Цього можна досягти, наприклад, шляхом місцевого або системного введення активного інгредієнта в організм пацієнта. "Суб'єкт" чи "пацієнт" - терміни, що відносяться до ссавців тварин та до людини, переважно.
Окремі репрезентативні сполуки по дійсному винаходу представлені нижче, однак вони не обмежують дійсного винаходу; 1... м-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-метансульфонамід-дибензої|Б,а|фуран-1-карбоксамід. 2. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(М,М-диметилсульфонамід)-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід. 3. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-"-етансульфонамід)-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід. 70 4. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|Б,а|фуран-1-карбоксамід. 5. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(З-хлорпропілкарбоксамід)-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід. 6. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-етилкарбоксамід-дибензо|(р,а|фуран-1-карбоксамід. 7. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-і-бутилкабоксамід-дибензо|,а|фураїї-1-карбоксамід. 8. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-етоксикарбонілкарбоксамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід. 9. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-гідроксикарбонілкарбоксамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід. 10. Натрієва сіль
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-гідроксикарбонілкарбоксамід-дибензої|Б,а|фуран-1-карбоксаміда. 11... Мч-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(фур-2-ил-карбоксамід-дибензо|Б,а|фуран-1-карбоксамід. 12... М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(циклопропілкарбоніламіно)-дибензо|Б,а|фуран-1-карбоксамід. 13. 7 ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(М,М-дициклопропілкарбоніламіно)-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід. 14. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-трифторацетамід)-дибензо|р,а|фуран-1 -карбоксамід. 15... М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-етоксикарбамід-дибензо|Б,а|фуран-1-карбоксамід. 16. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-ізобутилоксикарбоксамід-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамід. сч 17. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-феноксикарбоксамід-дибензо (Б,а|Іфуран-1-карбоксамід. 18... М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-циклопропілметоксикарбоксамід-дибензо|Б,а|фуран-1-карбоксамід. і) 19... ч-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметилметоксикарбоксамід-дибензо
ІБ,а1фуран-1-карбоксамід. 20. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-М,М-діетиламінокарбоксамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід. со зо 21. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-дциклопентиламінокарбоксамід-дибензо|,а|фуран-1-карбоксамід. 22. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-М-метилпіперазин-4-ил о карбоксамід-дибензої|Б,а|фуран-1-карбоксамід. ю 23. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-М-метилпіперазин-4-ил карбоксамід-дибензої|Б, а|фуран-1-карбоксаміда гідрохлорид. Ме 24. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(4-гідроксипіперидин-1-ил М карбоксамід)-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамід. 25. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-"морфол-4-ил карбоксамід)-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамід. 26. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-ізопропіламіно карбоксамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід. 27. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-п-гексиламіно карбоксамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід. « 28. М-(3,5-дихлортрид-4-ил)-4-метокси-8-етиламіно карбоксамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід. з с 29. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-метиламіно карбоксамід-дибензо|,а|фуран-1-карбоксамід. . 30. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамід-дибензо|,а|фуран-1-карбоксамід. а 31 Натрієва сіль
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамід-дибензої|Б,а|фуран-1-карбоксамід. 32 М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-етансульфонамід-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамід. з3 т ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-М,М-диметиламіносульфонамід-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамід. і, 34. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-ацетамід-дибензо|б,а|фуран-1 -карбоксамід. 35. в 50 ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-(1-хлорпропілкарбоксамід)-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамід. о 36. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-циклопропілкарбоксамід-дибензо|,а|фуран-1-карбоксамід. с 37. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-етоксикарбонілкарбоксамід-дибензо
ІБ,а1фуран-1-карбоксамід. 38.
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-гідроксикарбонілкарбоксамід-дибензої|,а|фуран-1-карбоксамід. 39. Двунатриєва сіль
Ф) ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-гідроксикарбонілкарбоксамід-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксаміда. ка 40. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-фур-2-ил-карбоксамід-дибензо|(,а|фуран-1-карбоксамід. 41. М1-феніл-4-метокси-8-ацетамід-дибензої|Б,а|фуран-1-карбоксамід. во 42. М1-(4-метоксифеніл)-4-метокси-8-ацетамід-дибензої|Б,а|фуран-1-карбоксамід 43. М1-бензил-метокси-8-ацетамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід. 44. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-«етиламінотіокарбоксамід)-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід. 45. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(п-бутиламінотіокарбоксамід)-дибензо |б,а|фуран-1-карбоксамід. 46. М1-(пірид-3-ил)-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|(Б,а|фуран-1-карбоксамід. 65 47. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід-М-оксид. 48. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-метансульфонамід-дибензо|Б,а|фуран-1-карбоксамід-М-оксид.
49. М1-(пірид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|(Б,а|фуран-1-карбоксамід.
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2-етокси-2-оксо-етиламінокарбоніламіно)-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамі
В. 51.
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2-гідрокси-2-оксо-етиламінокарбоніламіно)-дибензої|Б,а|фуран-1-карбокса мід. 52. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2-етокси-2-оксо-етиламіно)-дибензо|(р,а|фуран-1-карбоксамід. 70 53. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2-гідрокси-2-оксо-етиламіно)-дибензо|Б,а|фуран-1-карбоксамід. 54. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-б6-ацетамід-9Н-4-карбазолкарбоксамід. 55. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-метансульфонамід-9Н-4-карбазолкарбоксамід. 56. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-б-етансульфонамід-9Н-4-карбазолкарбоксамід. 57. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-б6-пропіонамід-9Н-4-карбазолкарбоксамід. 58. Двунатриєва сіль
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамід-дибензої|р,а|фуран-1-карбоксаміда. 59. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-6-ацетамід-дибензої|Б,а|гіофен-4-карбоксамід. 60. Натрієва сіль М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-ацетамід-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксаміда. 61. Натрієва сіль
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-фур-2-ил-карбоксамід-дибензої|б,а|фуран-4-карбоксаміда, а також фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук.
Сполуки по дійсному винаходу можна приготувати наступними способами Символи, що використовуються в нижчеподаних формулах Р, Аг, Х, М, В", 2, В! ї В? представляють групи з опису до формули (1), якщо не зазначене інше. Га
Даний винахід описує процес приготування сполук загальної формули (1). о (0 с т" ю
ІС) (22) 35 . і - 7 п, Ше щ с
І.Й є» По одному прикладу реалізації бажані сполуки формули (1), у яких У являє собою СОМВ 7"; В" являє собою -МЕ?ре; р, Аг, Х, У, В", 2,3, В ве, во В, т та п приймають значення, вказані в загальному опису винаходу, можна синтезувати і загального напівпродукту формули (16). - Загальний напівпродукт формули (16) можна синтезувати за загальною методикою, описаною в схемі синтезу
І«е) Ї.
Схема-синтезу І. 1 со згин щи Ге кі кв УЗ ех я таня сх. Ай ов - кох вв іме) ше же. че щи -що КЕ Й ці 6о з. Й й і шк. в а о, фа Е га 65 0 ше І
Відповідно до вищеописаної схеми синтезу сполука загальної формули (10), у якому 7 являє собою галоген,
переважно фтор, вступає у взаємодію з сполукою загальної формули (11), де МУ являє собою галоген, переважно бром або йод, у лужному середовищі (калієві солі в ОМЕ або ОМ5О, Ма у ОМЕ або ОМ5О і тому подібні) в результаті утворюється напівпродукт загальної формули (12). Напівпродукт загальної формули (12) утворює додатковий цикл в ході реакції за участю сполуки металу або при утворенні зв'язку в присутності металевого каталізатора (ацетат паладію в ДМФ або крижаній оцтовій кислоті, нікелевий каталізатор у піридині чи ДМФ тетракистрифенілфосфін паладію в ДМФ і тому подібне), переважно ацетат паладію в ДМФ; при цьому утворюється трициклічний напівпродукт (13). Трициклічний напівпродукт загальної формули (13) далі окислюють до утворення напівпродукту загальної формули (14) за допомогою стандартних способів (хлорит натрію чи 7/0 перманганат калію і тому подібне), що описані в літературі. Напівпродукт загальної формули (14) далі перетворюють у напівпродукт загальної формули (15), де Х являє собою -- СОМЕ ", приведенням у взаємодію відповідним чином активованого напівпродукту карбонової кислоти (кислого галіду, або змішаного ангідриду, або активного складного ефіру) загальної формули (14) з можливо заміщеним арил- або гетороариламіном (АГМНЕ У) у лужному середовищі (Ман у ДМФ, диізопропіламіно або триетиламін, або піридин у ТНЕ і тому 75 подібне), спосіб описано в літературі. Напівпродукт загальної формули (15) далі відновлюють стандартними способами (нікель Ранея/гідразин, залізо/хлорид амонію, гідрогенізація в присутності Ра/С, і тому подібне), що описані в літературі, до напівпродукту загальної формули (16).
Напівпродукт загальної формули (16) перетворюють у бажану сполуку загальної формули (1), де М являє собою - СОМА ", В" являє собою -МЕ ОР; Р, Аг, Х, У. В", 2, 23, Кл, 5, Кб, В", т та п приймають значення, що зазначені в загальному описі винаходу, загальноприйнятими способами, описаними в літературі.
А А пе т --- сч х при Да. х 4 і) вих ! «їх ав с) со
Отримані бажані сполуки загальної формули (1) далі перетворюють у відповідні солі і/або М-оксиди і, за юю бажанням, перетворюють отримані солі сполук формули (1) у вільні форми. ю
За іншим прикладом реалізації, бажані сполуки формули (1), де У являє собою -СОМЕ ", 27 являє собою б» -МВ?В 5; Р, Аг, Х, У, В", В, ВУ, В7, В», 25, В", т та п приймають значення, вказані в загальному опису винаходу, можна синтезувати з загального напівпродукту формули (16). Загальний напівпродукт формули (16) можна її синтезувати способом, що описано у схемі синтезу ІІ.
Схема синтезу ІІ. « га | зе - с М 6 в
ОН ча Яко- и ї ва 1 югх РЕ з сті ав айв) (т, -І о їм УА їй е - 1 50 га з ях нин но ре х Є, со Юм х 1 0 у німу РА" а "ав й)
Ф) Відповідно до вищеописаної схеми сполука загальної формули (17), де 7 являє собою галоген, переважно ка фтор; МУ також являє собою галоген, перевалено бром чи йод вступає у взаємодію із сполукою загальної формули (18), де ЕС являє собою СНО, СОСН», СМ або -СООКЗ, у лужному середовищі (калієві солі в ДМФ чи 60 ДдМсО, Ман у ДМФ чи ДМСО і тому подібне); в результаті утворюється напівпродукт загальної формули (19).
Напівпродукт загальної формули (19) утворює додатковий цикл в ході реакції за участю сполуки металу або при утворенні зв'язку в присутності металевого каталізатора (хлорид нікелю, ацетат паладію і тому подібне), переважно ацетат паладію; при цьому утворюється трициклічний напівпродукт (20). Трициклічний напівпродукт загальної формули (20) далі окисляють за допомогою КМпО ,, Маосі» і тому подібного, якщо БО являє собою 65 СНО чи СОСН»; або піддають гідролізу в присутності МаОН або НьбЗО,), якщо БО являє собою СМ чи -СООК З. до напівпродукту загальної формули (14); спосіб описаний у літературі. Напівпродукт загальної формули (14)
далі перетворюють у напівпродукт загальної формули (15), де У являє собою - СОМ ", через взаємодію відповідним чином активованого напівпродукту карбонової кислоти (кислого галіду, чи змішаного ангідриду, чи активного складного ефіру) загальної формули (14) з можливо заміщеним арил- або гетероариламіном (АТНЕ 7) у відповідному лужному середовищі, наприклад, МанН у ДМФ, чи триетиламін, або тому подібне, спосіб описано в літературі. Напівпродукт загальної формули (15) далі відновлюють стандартними способами (хлорид паладію або нікель Ранея) до напівпродукту загальної формули (16).
Напівпродукт загальної формули (16) перетворюють у бажану сполуку загальної формули (1), де М являє собою - СОМЕ", КЕ? являє собою -МА РЕ; Р, Аг, Х, У, В", 2. ВЗ, в, 5, 5, В", т та п приймають значення, 70 вказані в загальному опису винаходу. загальноприйнятими способами, описаними в літературі. "А й а п тд
Х їв ї (ав, 1 жЖх ЕК (п 0)
Отримані бажані сполуки загальної формули (1) далі перетворюють у відповідні солі і/або М-оксиди через взаємодію із т-хлор пер-бензойною кислотою або НьО» і тому подібним; далі, за бажанням, отримані солі сполук формули (1) перетворюють у вільні форми. сч 29 За ще одним прикладом реалізації бажані сполуки формули (1), де У являє собою -СОМЕ 7, В? являє собою о -ІМІНСОСН 3, п-1; Р, Аг, Х, М, В", 2, КЗ, вл, В», Кб, В" та т приймають значення, вказані в загальному опису винаходу, можна синтезувати за схемою ІІІ. Далі, Ку; там, де Ку; являє собою -МНСОСН»з, можна перетворити в -МАРЕ5 способами, що описані в літературі. со
Схема синтезу ІІІ. зо -- Ж ЖЖ -ххемасинтезуй З /. - ою й Й ШЕ й МН а» я Й й ще Р в ю -х чайди ЕК. Ре уках й нт й з ши з то і х ї-
Же « " ши "» зав Ех дови паслін І пит ні п йде з сло 0 вікон ще їв: со и
Відповідно до вищезгаданої схеми сполука формули (21), де 7 являє собою галоген, переважно фтор, реагує зі сполукою загальної формули (22) у лужному середовищі (калієві солі в ДМФ чи ДМСО, Ман у ДМФ чи ДМСО і тому подібне); в результаті утворюється напівпродукт загальної формули (23). Далі напівпродукт загальної формули (23) відновлюють до напівпродукту загальної формули (24) за допомогою стандартних відновлювачів, іФ) таких як нікель Ранея/гідразин або паладій на вуглеці в атмосфері водню. Напівпродукт загальної формули (24) ко перетворюють стандартними способами (оксид міді в 0,1 М сірчаній кислоті, мідь у ДМСО) у трициклічний напівпродукт загальної формули (25) реакцією азосполучення. Ацетильну групу трициклічного напівпродукту бо загальної формули (25) далі перетворюють в ацетамідну групу через перегрупування Бекмана; у результаті утворюється напівпродукт загальної формули (26). Напівпродукт загальної формули (26) формилірують стандартними способами, наприклад, приведенням у взаємодію з дихлорметил метиловим ефіром із хлоридом олова (ІМ) і т.п.; в результаті утворюється напівпродукт загальної формули (27). Далі, напівпродукт загальної формули (27) окислюють за допомогою КМ1104 або МасОсСтп до напівпродукту загальної формули (28) 65 стандартними способами, що описані в літературі. Напівпродукт загальної формули (28) перетворюють у бажану сполуку загальної формули (1), де У являє собою - СОМ 7, В" являє собою -МНСОСН 5, п-1; Р, Аг, Х, У, В", В, В
З. в, в, ей В' та т приймають значення, вказані в загальному опису, через взаємодію з відповідним чином активованим напівпродуктом карбонової кислоти (кислого галіду, чи змішаного ангідриду, або активного складного ефіру) загальної формули (28) з можливо заміщеним арил- або гетороариламіном (АгМНК); спосіб описаний у літературі. Далі Ку там, де Б4 являє собою -«МНСОСН», можна перетворити в -МЕУК5 способами, що описані в літературі.
Отримані бажані сполуки загальної формули (1) далі перетворюють у відповідні солі і/або М-оксиди; далі, за бажанням, отримані солі сполук формули (1) перетворюють у вільні форми.
Способи одержання М-оксидів добре відомі фахівцям, що працюють у даній галузі, наприклад, Через 70 взаємодію з т-перхлорбензийною кислотою в дихлорметані при кімнатній температурі. Рядовому фахівцю відомі умови проведення даної реакції.
Сполуки згідно даному винаходу виділяють і очищують загальноприйнятими способами, наприклад, відгоном розчинника у вакуумі, рекристалізацією осаду з відповідного розчинника, або одним із традиційних методів очищення: наприклад, колонковою хроматографією на відповідному носії.
Солі одержують розчиненням вільної сполуки у відповідному розчиннику, наприклад, у хлорованому вуглеводні: метилен хлориді або хлороформі, або в низькомолекулярному аліфатичному спирті (етанол, ізопропанол), що містить бажану кислоту чи основу, або ж до спирту потім додають бажану кислоту або основу.
Солі одержують фільтрацією, переосадженням, осадженням з рідини, у якій вони не розчинні або випаром розчинника. Отримані солі можна перетворити у вільні сполуки реакцією з кислотою або основою; їх, у свою
Чергу, можна перетворити в солі.
Загалом, ефірні розчинники, що застосовуються у вищеописаному способі готування сполук по формулі (1) обрані з наступних: диетиловий ефір, 1,2-диметоксиетан, тетрагідрофуран, диізопропіловий ефір, 1,4 диоксан і т.п.
Застосовуваний хлорований розчинник можна вибирати з наступних: дихлорметан, 1,2-дихлоретан, С хлороформ, четирьохлористий вуглець і т.п. Застосовувані ароматичні розчинники можна вибирати з бензолу | о толуолу. Спиртові розчинники вибирають з наступних: метанол, етанол, п-пропанол, ізопропанол, трет-бутанол і т.п. Апротонні розчинники вибирають з М,М-диметилформаміду, диметилсульфоксиду і т.п.
Загалом, сполуки, виготовлені за описаними вище методиками, одержують у чистому виді, завдяки застосуванню добре відомих способів очищення, як: кристалізація із застосуванням таких розчинників, як (се) пентан, диетиловьш ефір, ізопропіловий ефір, хлороформ, дихлорметан, етилацетат, ацетон, метанол, етанол, ізопропанол, вода або їх сполучення; або колонкова хроматографія на алюмо- або силікагелі з застосуванням в й якості елюенту таких розчинників, як гексан, петролейний ефір, хлороформ, етилацетат, ацетон, метанол або їх юю сполучення.
Різні поліморфні модифікації сполук загальної формули (1), що складають частину цього винаходу, можна Ф приготувати кристалізацією сполуки формули (1) у різних умовах, наприклад, із застосуванням різних - традиційних розчинників або їх сумішей для рекристалізації; кристалізацією при різних температурах, з різними режимами охолодження - від дуже швидкого до дуже повільного режиму кристалізації. Поліморфні модифікації можна одержувати нагріванням або плавленням сполуки з наступним поступовим або швидким охолодженням. «
Наявність поліморфних модифікацій визначають ЯМР-спектроскопією зразка твердої речовини, |Ч-спектроскопією, диференціальною скануючою калориметрією, дослідженням дифракції рентгенівських - с променів на порошку або подібними способами. ч Даний винахід пропонує нові гетероциклічні сполуки, їхні аналоги, таутомери, регіоїзомери, стереоізомери, ,» енантіомери, діастереомери, поліморфні модифікації, їхні фармацевтично прийнятні солі, відповідні М-оксиди та їхні фармацевтично прийнятні солі.
Даний винахід пропонує також фармацевтично прийнятні склади, що містять вищеописані сполуки загальної -і формули (1), їх похідні, аналоги, таутомерні форми, стереоізомери, поліморфні модифікації, енантіомери, с діастереомери, їхні фармацевтично прийнятні солі або їх фармацевтично прийнятні сольвати в сполученні з традиційними носіями, що використовуються у фармакології, розріджувачами і т.п. Фармацевтичні склади за цим 1 винаходом можна застосовувати для лікування порушень алергійної природи. сл 50 Бажано, щоб деякі вищеописані сполуки загальної формули (1) за цим винаходом, містили один чи більше асиметрично заміщених атомів вуглецю. Присутність одного або більше асиметричних центрів в сполуках
ІЧ е) загальної формули (1) породжує велику кількість стереоізомерів, і в кожному окремому випадку винахід поширюється на всі стереоїзомери, включаючи енантіомери і діастереомери, а також їхні суміші, включаючи рацемічні суміші. Винахід може включати геометричні ізомери Е і 7, там, де це можливо в сполуках загальної формули (1), це відноситься як до окремого ізомеру, так і до суміші обох ізомерів.
Фармацевтичні склади можна готувати в традиційно застосовуваних формах, таких як таблетки, капсули, о порошки, сиропи, розчини, суспензії і т.п., вони можуть також містити ароматизатори, підсолоджувачи і т.п. у ко відповідних твердих чи рідких носіях або розчинниках, або ж у відповідному стерильному середовищі для готування розчинів, і суспензій для ін'єкцій. Активні сполучення формули (1) повинні бути присутніми у таких 60 фармацевтичних складах у кількості, що. забезпечує введення необхідної дози у вищевказаному діапазоні.
Таким чином, для перорального введення сполуки формули (1) можна сполучати з відповідним твердим чи рідким носієм або розріджувачем, виготовляючи капсули, таблетки, порошки, сиропи, розчини, суспензії і т.п.
Фармацевтичні склади можуть, за бажанням, містити додаткові компоненти, такі як ароматизатори, підсолоджувачи, наповнювачи і т. п. Парентеральне введення сполуки формули (1) можна проводити зі 65 стерильними водяними чи органічними середовищами, виготовляючи розчини і суспензії для ін'єкцій. Наприклад, розчини в кунжутній чи арахісовій олії, водяному пропіленгліколі і т. п. можна застосовувати поряд з водяними розчинами водорозчинних фармацевтично прийнятних кислих чи основних солей сполучення формули (1).
Виготовлені в такий спосіб розчини для ін'єкцій можна вводити в організм внутрівенно, внутріочеревно, підшкірно, внутрім'язово; для людини переважно внутрім'язове введення.
Сполуки можна вводити шляхом інгаляції, у випадках, коли необхідне введення препарату в дихальні шляхи.
Готування лікарських складів, що містять дані сполуки, має особливе значення для препаратів респіраторної інгаляції, там де сполучення формули (1) вводять в організм у виді аерозолю під тиском. Переважно тонке здрібнювання часток сполуки формули (1) після гомогенізації, наприклад, у лактозі, глюкозі, вищих жирних кислотах," натрієвій солі діоктилсульфоянтарної кислоти або, найбільше переважно, у карбоксиметилцеллюлозі, 70 щоб більшість мікрочастинок не перевищували розмір 5мкм. Склад для інгаляцій, аерозоль можна змішувати з газом або рідиною для розпилення активної субстанції. Можливе застосування інгалятора, пульверизатора або розпилювача. Подібні пристрої відомі. |Див., напр.. Мем/тап еї аіЇ.. Тпогах, 1985, 40: 61-675; Вегепрего, М.,
У. Авіпта ЗА, 1985, 22: 87-921; включено в даний винахід у всій повноті через посилання. Можливо також застосування розпилювача Вігаа. |Див. також Патенти США 6,402,733; 6,273,086; і 6,228,346), включені в даний /5 винахід у всій повноті через посилання. Сполуки структури (1) краще застосовувати для інгаляції у вигляді сухого порошку з тонко здрібненими частками. Дозування сполук за даним винаходом можливо також за допомогою дозуючого інгалятора у спосіб, (описаний в Патенті США 6,131,566), який включено в даний винахід у всій повноті через посилання.
Крім сполук по формулі (І) фармацевтичні сполуки за даним винаходом можна застосовувати чи вводити в 2о організм одночасно з одним або кількома препаратами, обраними з інших клінічно корисних терапевтичних агентів.
Докладний опис винаходу наведений в описаних нижче прикладах, що представлені винятково як ілюстрації, і ні в якій мірі не обмежують винаходи, що зведені у представлену нижче Таблицю 1. с з (8) (ее)
ІФ)
ІФ) (о) і - - - и? -і се) 1 1
ІЧ е) іме) 60 б5
Азблипкі і сни пил як т 70 ша сх ШИ Й
Зо
Її
Я ІА оз Ше 9 Її. : і «І й я Що і г о і і і Я. Г ве "Ж з І
Е жан зав се сви ект тож з ння - Ї г ЕН и вий нт ; : т. " ша : --Е і Ге) во | АРЕНІ
Еш лишки с ЩЕ ен па ще ;з» шк! і ШЕ щ вті и г. -- ; т : ко -Е Й Н Кл 7. ВД - -а 27 Бере фе ріж дю | | і ШЕ. со шк (Ф) ко 60 65
70 М А --ДЕ "Я к , м б й с й З у е и їв 7 : зе Ї Її о : ШК ЧО Я, | «вон со ще ШИ! ШИ ШО лін ми и ик я ЧИ МАННЯ ою іст ще 4 інт х з не що шк зе ша: НЕ БК с се ШИНИ в. ше ши лий
Е ЩЕ я з шт у, й Ї : як; : є | ! в. Й Й ю 51 | ши ши шщш ин к
З | І : ьЬьк | Ж я 5 Її ї « "фе тій В 5 й ст т тн шк і ; сл, ННЯ ще не шен і ей | а. : - ,» Е : ЩЕ. й ще : | ж К-Я і
Ф що. кі її І М й со со
Ф) ко во 65 їі (т що , ї й чесай | Й До щи ди й нини пнів ший й й ай - АТ не вари АНІ ЧЧИИ нині В а ; Тл же Як й ; ак НИ С я ке жіно інше Б ох а ак свнвслевнанЕ ТЯ б Ж Вісн Р сша: ай Ес чяжн се св йочнй г з г. і І. р й Як ГЕ у: ГА ее й шк я зи: ВІЧНІ ШЕ ИН М ЖИ В ; Шк їй що го : ЩЕ Я ї і: Я я з З Зсьскоії ЯК. З й ЩЕ 7 й 7 Ї - - й ние Ї ою
Л- ще я Ж фей ; Е ; а ст. й в ше | з МИ ЩЕ р р
Е у в й з 1 с со (Ф) ко 6о 65
І й чі Чи щі Кн я а че т інн ссвннасліьки В пі окзнвйнс в с ан сенсов іні іній ант ній й попит зара 4 вені Б. с І Бей М : ЯЩЕ 7 | ю
НН ІЙ Гн й : ай - А й 1 -У РІКУ хо
Е а шк с і ній Ма с г ин й в й св гі іх дя тк Б - "і і ще Ж ч оче Ж. Е Її Ї. я я «ЕЕ 1 - ! й ж шия ше І «
Є х н 7 у к« же пе га : І ож г: Б; «: В : гій е пет ниинни : т НЕ 1 0. Ї же ; же ШИ | Е ши и -в - й В : г р Е : НА драйв ; "Я , Е яке : КВ ЩО м пййшни :» 1 7 Ед. й
Сл ія пар ще жк ШІ ЕЕ дк - У й р що "рн й ІЗ Г й Кк : ря Я с ри ше си її 16 1 с 50 42) ко бо б5 жи Я, і -й свв Н ю Шо сей че ї і тю рей я з Ж: ; Її "я ння жав с нет шк КХ во ї бані 4, піні нів ' те ен речі з Пнів Бійісййнтій ! з ж ки . Е я я : шишще Я г пря ян ги ста й | Я ншК; ні | 2
І що я - ія ие: й : ї - додання : ше п шви Я ів) жара ьо Брови) шим зд: ши зн . ІІ Го, | са В Р : ли ши ще ЧИ Я ЩЕ З ІН Я Ми .. -І се) 1 сл о
ІЧ е)
Ф) іме) бо 65
; ; : ші й ноти сочдт хай с я ши 170 м й Й Кай
Загальна струйтурнах тю. зі в: турні форнаулі а х ДИНИ сити ; шешеш жи шля як - ги сіні зв с як шо нс "Гея: що | й "ан г | ше о що й сч
Е Е й. сту й | 1 з ке й | ! о з ат ї г. й | я соя а я с ЕЕ и Е ас ВЕ ссання р " ; 7 с: їй пт - Фу
Й о т Яд є я ща шко 4 нія ! яд ше Я чі пр як ЕК яшма зей вот
А БА ШИ ой ВН Я й й з « ри Ше І; з М І у вах и З г» жа Шк ШО що ак зм 45. й З ї Ії ' І (Се) 1 ся 20 со (Ф) ко 6о 65 а ; з Я
Ї
170 ом а не її фрі.
УЖ ЕЕ: Е, Я й БЙ НЕ Е, з Я , Я і й в. Є ! й. З ги І Й ж г. з -- а й сч им кине
ЩЕ ще м - , ЇТ| со 1 | і Ї в. ї : я ї Ф ни ши скине «1 | | ще шин ШИН
ПД сл Ними 1 "5 ! пою ях со
Ф) т бо б5
70 йо й ай ' у; Ї є я й ц Є пк Нд ук, І Щі На ЩО й е й щи й Й и й " ї : ї а сту ! прин | ою тім сх змій ми нс ке в | Щі т і | | | ши! 7) сл сл 50 со
Ф) о бо 65
| Е о ке кед чн щей ; з | й дю | воно ні пінні нт нні інн
ГР ето Ге зай яр ; с З Її і ! . ія 1 сч | ше й УНН Т -ї о т ; не інв й сей й пнівнннй Ге ше ож 1 о
МІНИ СНИ к ла о ГТ В рай т шисли я і ма ЕК, -4 - З з і аг - 7 зі г т ле шк! р Лв Б: Я ЖК - кину й ін же які "ж ши ж Я Щ р ш | ще ше Ї о ЕЛ жи яшшк зи ле МИ я. сл 50 со (Ф) ко бо 65
; у 2. і х ; п, що що щу то ій Е ; оф тенісі -ДДНЙ ; 4 Б. К: ї ВА їм щ й й
Затильли струуптуувацармухи СА
Е Й Щи г, гі З ли г . І, І леви ь 74 -кі і м й с зви шко: жіншь; ; - г я і ; щ- Ї ; шк 5 Ї 1 я шо є. свх,, руч Ще - а оно. ія шия З
Я Є ше ЕЕ і ; З 2 " ; Й М й й " Я І
Е. - Ії: я "з «ЩІ ше й : В. Бий м НИРЦІ 5 ю . ж. ї / :. : Н М ! ! й, и г ! а : б зе В ! пани г ж А ЧЕ М а Янка | " І я! - 20 й Е Й . и М щі Ще дикі й : | | я т ШІ а вит с --й є й х - г» ж й щ Як ШИ
З ; чи іні чиея ! : І ЗИ А, т | Б Її щ, т У З і
Те) з ; ШЕ, Е | Ж сл РР дк к й ІН де. Є Н а Що кін "ще ре . Й ; кава же ! кн І ри пера Я чі 7 й «| 11 ТІ ТІ
При синтезі сполучень, що являють собою репрезентативні приклади по дійсному винаходу, були застосовувані наступні напівпродукти. 29 Напівпродукт 1
ГФ) ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-аміно дибензо|Ь,а4|фуран-1-карбоксамид іме) 60 б5 тя т я «ше:
У І с
ОО й
Етап 1: 2-Бромизованілін
Ізованілін (бгм, 0,03Змоль) розчинили в крижаній оцтовій кислоті (ЗОмол). До вищезгаданого розчину додали безводний ацетат натрію (5,4гм), потім порошок заліза (0,15гм). Систему ретельно продули азотом. До вищезгаданої суспензії протягом 15 хвилин додавали при перемішуванні розчин брому (5,79гм, 0,0362моль) у крижаній оцтовій кислоті (1Омл) при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Реакційну суміш вилили в 295 водяний розчин бісульфіту натрію (200мл) і 2о перемішували протягом 10 хвилин. Відфільтрований осад промили водою (100мл), висушили і одержали в результаті 3,5 гм 2-бромізованіліна у вигляді білого порошку, темп, пл.: 200-20296.
ІВ (КВг) 3233, 2990, 2891, 2844, 1669, 1593, 1564, 1494, 1463, 1286, 1238, 1205, 1019, 987, 805, 786ст7.
ТН ММе (З00МНе, СОС») 5 3.99 (з, ЗН), 6.13 (в, 1Н), 6.89 (й, 1Н, У-8.4 Но), 7.55 (д, 1Н, 9У-8.4 Н2г), 10.23 (в, 1Н).
Етап 2: 2-бром-3-(р-нітрофенокси)-4-метокси бензальдегід с
До суспензії фториду калію (1,89гм, 0,032бмоль) у безводному ДМСО (1Омл) додали розчин о 2-бромізованіліна (5,Огм, 0,0217моль) у ДМСО (1Омл). Розчин 4-фторнітробензола (5,Огм, 0,026О0моль) у ДМСО (Бмл) додали до вищезгаданої суспензії і реакційну суміш перемішували при 1402С протягом 4 годин. Реакційну суміш остудили до кімнатної температури і вилили вміст у воду (15Омл) і проекстрагували етилацетатом (5Омлх3). Органічні екстракти об'єднали і промили 1М гідроксидом натрію (25млх2), водою і сольовим розчином, со потім висушили над безводним сульфатом натрію. Збезводнений органічний шар сконцентрували під вакуумомі о очистили осад колонковою хроматографією з використанням у якості елюенту 2095 суміш етилацетат-петролейного ефіру; в результаті одержали 2-бром-3-(р-нітрофенокси)-4-метокси бензальдегід у о вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (5,Огм), темп. пл. 132-14020, Ге»! з ІВ(КВг) 3084, 2874, 1689, 1584; 1506, 1486, 1348, 1285, 1253, 1234, 1114, 1025, 848, 815, 747ст". М "Но ММ (ЗО0МН2, СОСІз) 5 3.86 (5, ЗН), 6.89 (4, 2Н, 9-72 Но), 7.07 (8, 1Н,9-9.0 Но), 7.92 (а, МН, 3-8.4Нз), 8.17 (9,2Н, 9-90 Н?з), 10.24 (в, 1Н).
Етап 3: 4-метокси-8-нітро-1-формил дибензо|р,а|фуран 2-бром-3-(р-нітрофенокси)-4-метокси бензальдегід (3,5гм, 0,0087моль), безводний карбонат натрію (1,125гм, « 0,0106бмоль) і ацетат паладію (ІІ) (0,19гм, 0.0008моль) у диметилацетаміді (15мл) нагріли і перемішували в Ше с атмосфері азоту при 1702С протягом 2 годин. Воду (9О0мл) додали до охолодженої реакційної суміші. Осаджену є тверду речовину відфільтрували і промили 595 соляною кислотою, потім водою. В результаті одержали продукт у "» вигляді твердої речовини жовтого кольору (З3,4гм).
Етап 4: 4-метокси-8-нітро дибензої|Б,а|фуран-1-карбонова кислота 4-метокси-8-нітро-1-форміл дибензо|б,а|фуран (1,1гм, 0,0034моль) в ацетоні (бмл) нагрівали до 60-702С - І протягом 10 хвилин. До вищезгаданої суспензії протягом 10 хвилин додавали по краплях гарячий розчин со перманганату калію (1,07гм, 0,00б8моль) у суміші вода:ацетон (1:3) (15мл). Реакційну суміш нагрівали до 60-702С на протязі 10 хвилин, остудили до кімнатної температури, відфільтрували Осад промили ацетоном і о проекстрагували фільтрат 1095 розчином гідроксиду натрію. Після підкислення, подальшого фільтрування і сл 50 промивання осаду одержали 4-метокси-8-нітро-дибензо|б,а|фуран-1-карбонову кислоту (0,бгм) у вигляді твердої речовини білого кольору; темп. пл. 1789 (дес). со ІВ (КВг) 3467, 2942, 1711, 1694, 1633, 1610, 1574, 1522, 1453, 1417, 1344, 1278, 1069, 846, 826, 74Зст".
ТН ММ (З00МН:, МБО) 5 4.08 (в, ЗН), 7.36 (4, 1 Н, 9-84 Но), 7.98 (а, 1Н 4-90 Но), 8.07 (4, 1Н, 3-8.4 Нл), 8.44 (ад, 1Н, У-9.0 Н2, 2.7 Нл), 9.79 (й, 1Н, 9-24 Нз) 59 Етап 5а: 4-метокси-8-нітро дибензо|р,а4|фуран-1-карбонової кислоти хлорангідрид
ГФ) Суспензію 4-метокси-8-нітро дибензо|(р,а|фуран-1-карбонової кислоти (150мг, 0,52ммоль) (по етапу 4) у т суміші бензолу (2мл) і свіжоперегнаного тіонілхлориду (2мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Надлишок і тіонілхлориду відігнали під вакуумом, в результаті одержали відповідний хлорангідрид, що вступив в реакцію на наступному етапі. бо Етап 5Б: М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-нітро дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід
До попередньо промитої суспензії гідриду натрію (52мг, 2,5екв., 1,3ммоль, 6095 масляна дисперсія) у ДМФ (2мл) додали по краплях розчин 4-аміно-3,5-дихлоропіридину (9Змг, 0,52ммоль) у ДМФ (2мл) при температурі -10а60. Попередньо охолоджений розчин вищезгаданого хлорангідриду (0,52ммоль) (по етапу ба) у ТГФ (2мл) в5 додали в один прийом до реакційної суміші і перемішували вміст при -109С7 протягом 30 хвилин. Реакцію погасили додаванням сольового розчину, розбавили водою і відфільтрували, в результаті утворилася неочищена тверда речовина; після промивання етанолом одержали
ІМ-І-(3,5-дихлоропірид-4-ил)-4-метокси-8-нітро дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамід у вигляді білої твердої речовини (8Омг); темп. пл. 315-31790,
ІК (КВг): 3245, 3092, 2845, 1662, 1614, 1581, 1554, 1519, 1483, 1461, 1439, 1391, 1337, 1282, 1205, 1181, 1067ст 7.
ТН ММеЕ (З00МН:, МБО) 5 4.12 (8,3Н), 7.48 (й, 1Н, 9-81 Но), 8 03 (а, їн, 0-8.1 Но), 8 О6(а, МН, 3-8.4Н2), 8.44 (ад, 1Н, 9У-7.2Н2), 8.81 (в, 2Н) 9.43 (й, 1Н, 9-12 Нл). 10.95 (в, 1Н).
Етап 6: М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-аміно-дибензо|Б,а|фуран-1-карбоксамід
Порошок заліза (467мг, 8,35ммоль) і хлорид амонію (742мг, 13,5ммоль) нагрівали протягом 15 хвилин при 802С. Суспензії М-(3,5-пірид-4-ил)-4-метокси-8-нітро дибензо|б,а|фуран-1-карбоксаміду (800мг, 1,85ммоль) у метанолі дозволили вільно стекти у вищезгадану реакційну суміш при нагріванні зі зворотним холодильником.
Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин і відфільтрували в гарячому вигляді.
Після випару метанолу осад промили водою і використовували його без додаткового очищення при синтезі 75 сполук по наступних прикладах.
Напівпродукт 2
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-аміно-дибензої|,а|фуран-1-карбоксамід с о с
Етап 1: 4-циклопентокси-3-гидрокси-бензальдегід ю
Суспензію 3,4-дигідроксибензальдегіду (5,0гм, 0,0362моль), безводного карбонату калію (б,Огм, 0,0434мМоль) і циклопентил броміду (б,5гм, 0,0434моль) у безводному ДМФ (5Омл) нагрівали протягом 24 годин при юю температурі 802С. Потім реакційну суміш остудили і розбавили водою (500мл), підкислили ІМ НС! Її д) проекстрагували етилацетатом (Зх100мл). Етилацетатний екстракт промили 595 бікарбонатом натрію потім сольовим розчином і висушили над безводним сульфатом натрію Після концентрування з безводного екстракту - виділився осад, що очистили колонковою хроматографією на силікагелі з використанням як елюенту 1090 етилацетату у петролейному ефірі; в результаті утворилося 5,0 гм названого продукту у вигляді білої твердої речовини, темп. пл. 87-8990. « 20 ІВ (КВг) 2964, 1670, 1605, 1580, 1500, 1463, 1358, 1271, 1122, 976, 806, 748ст" ш-в с "Но ММеЕ (З00МН2:, СОСІз) 5 1.65-2.04 (т, 8Н), 4,93 (т, 1Н), 5.83 (в, 1Н), 6 94 (а, 1Н), 7.38-7.43 (т, 2Н), 9.82 (в, 1Н). з Етап 2: 2-бром-4-циклопентокси-3-гідрокси-бензальдегід 4-циклопентокси-3-гидрокси-бензальдегід (1,0гм, 4,84ммоль) розчинили в крижаній оцтовій кислоті (20мл).
Додали до названого розчину безводний ацетат натрію (0.8гм, 9,7ммоль), потім порошок заліза (0,22гм). Систему -І ретельно продули азотом. До названої суспензії при перемішуванні за 15 хвилин додали розчин брому (0,854гм, 5,32ммоль) у крижаній оцтовій кислоті (1Омл) при 152С. Реакційну суміш перемішували при 1592 протягом 45 о хвилин. Реакційну суміш вилили в 295 водяний розчин бісульфіту натрію (100мл) і перемішували протягом 15 с хвилин. Осад відфільтрували, промили водою (1О0Омл) і висушили; в результаті одержали 800 мі вро 2-бром-4-циклопентокси-3-гідрокси-бензальдегіду у вигляді білого порошку, темп, пл. 107-10996. п ТН ММе (З00МНае, СОСІ»з) 5 1.66-2.03 (т, 8Н), 4.92 (т, 1Н), 6.15 (в, 1Н), 6.90 (а, 1Н), 7.54 (й, 1Н), 10.25 (в, 1Н). 42) Етап 3: 2-бром-4-циклопентокси-3-(р-нітрофенокси)-бензальдегід
До суспензії фториду калію (125мг, 2,104ммоль) у безводному ДМСО (2,5мол) додали при перемішуванні розчин 2-бром-4-циклопентокси-3-гідрокси-бензальдегід (500мг, 1,754ммоль) у ДМСО (2,5мл). До названої суспензії додали розчин 4-фторнітробензолу (500мг, 2,631ммоль) у ДМСО (2,5мл). Реакційну суміш о перемішували при 1402 протягом б годин, потім охолодили до кімнатної температури і вилили вміст у воду (100мл) і проекстрагували етилацетатом (5Омлх3). Органічні екстракти об'єднали і промили 1М гідроксидом о натрію (25млх2), водою і сольовим розчином, висушили над безводним сульфатом натрію. Безводний органічний шар сконцентрували під вакуумом; в результаті одержали 2-бром-3-(р-нітрофенокси)-4-метокси бензальдегід у 6о вигляді блідо-жовтої твердої речовини (500Омг), темп. пл. 115-117960, "Но ММеЕ (З00МН2, СОСІз) 5 1.18-1.23 (т, 2Н), 1.39-1.53 (т, 4Н), 1.73-1.81 (т. 2Н), 5,01 (т, 1Н), 7.09 (аа, 2н), 7.43 (а, 1Нн), 7.87 (д, 1Н), 8.24 (да. 2Н), 10.13 (в, 1Н).
Етап 4: 4-циклопентокси-8-нітро-1-форміл дибензо|б,а|фуран ве Напівпродукт 2-бром-4-циклопентокси-3-(р-нітрофенокси)-бензальдегід (500мг, 1.09ммоль), безводний карбонат натрію (15Омг, 1,325ммоль) і ацетат палладія (Ії) (25мг, О0,09бммоль) у диметилформаміді (1Омл)
нагріли і перемішували в атмосфері азоту при 1302 протягом 7 годин. До охолодженої реакційної суміші додали воду (9Омл) і проекстрагували етилацетатом (2х25мл). Об'єднані органічні екстракти промили 595 соляною кислотою, потім водою, і висушили над безводним сульфатом натрію; в результаті одержали продукт у вигляді жовтої твердої речовини (200мг); темп, пл 2300-2406.
ТН ММ (З00МН:, МБО) 5 1.70 (т, 2Н), 1.77-1.92 (т, 4Н). 2.09 (т, 2Н), 5.25 (т, 1Н), 7.53 (й, 1Н), 8.05 (й, 1Н), 8.14 (а, 1Н), 8.51 (д, 1Н), 9.80 (в, 1Н), 10.14 (в, 1Н).
Етап 5: 4-гідрокси-8-нітро-1-форміл дибензо|б,а|фуран 4-циклопентокси-8-нітро-1-форміл дибензо|б,а|фуран (200мг, 0,53Омоль) протягом 7-8 годин нагрівали в НВг 70. (4795 в оцтовій кислоті) (бмл) у крижаній оцтовій кисло 11 (10мл) при 502С. Реакційну масу вилили в крижану воду (200мл) і проекстрагували етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднані органічні екстракти промили насиченим розчином бікарбонату натрію, потім водою, і висушили над безводним сульфатом натрію. Після видалення органічного розчинника під вакуумом утворився неочищений продукт у вигляді білої твердої речовини (15ОмгГг).
Неочищену тверду речовину використали далі в синтезі без додаткового очищення, темп. пл. 227090. то "Но ММеЕ (З00МН:, МО) 5 7.28 (0, 1), 8.01 (д, 1Н), 8.04 (д, 1), 8 50 (4, 1Н), 9.83 (в, 1Н), 10.09 (85, 1Н), 11.92 (в, 1Н).
Етап 6: 4-дифторметокси-8-нітро-1-форміл дибензої|Б,а|фуран
Суспензію 4-гідрокси-8-нітро-1-формил дибензої|б,а|фурана (15Омг, 0,485ммоль) і безводного карбонату калію (200мг, 1,455ммоль) у безводному ДМФ (5,0мл) перемішували протягом 10 хвилин при 802. Газоподібний хлордифторметан пропускали через реакційну суміш протягом 45 хвилин. Реакційну суміш остудили, розбавили водою (5Омл) і проекстрагували етилацетатом (Зх25мл). Об'єднаний органічний екстракт промили водою і висушили над безводним сульфатом натрію. Видалили органічний розчинник під вакуумом; в результаті одержали продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (15Омг), темп. пл. 245-24896. сч
Етап 7: 4-дифторметокси-8-нітро дибензо|Ь,а4|фуран-1-карбонова кислота о 4-дифторметокси-8-нітро-1-форміл дибензо|р,а|фуран (15Омг, 0,48ммоль) в ацетоні (2Омл) і воді (бмл) нагрівали протягом 10 хвилин до 60-702С. До вищезгаданого розчину додали за 10 хвилин по краплях розчин перманганату калію (15Омг, 0.97З3ммоль) у воді (бмл). Реакційну суміш нагрівали до 60-70 протягом ЗО хвилин, потім профільтрували в гарячому стані Через цеолітний шар. Фільтрат підкислили, після чого відбулося (се) випадання осаду, який відфільтрували і промили водою, в результаті одержали 4-дифторметокси-8-нітро-дибензо|(р,а|фуран-1-карбонову кислоту (10Омг) у вигляді білої твердої речовини; темп. о пл. 227090, юю "Но ММ (ЗО0МН:, МО) 5 7.61 (Б ЯН, 9-72 Но), 7.60 (а, 1), 8.07 (4. 1Н), 8.13 (а, 1), 8.52 (4, 1Н), о 9.77 (в, 1Н), 13.80 (в, 1Н).
Зо Етап 8: М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-нітро дибензо|(Б,а|фурай-1-карбоксамід ї-
Розчин 4-дифторметокси-8-нітро дибензо|р,а|Іфуран-1-карбонової кислоти (10Омг, 0О,ЗОммоль) у суміші бензолу (2мл) і свіжоперегнаного тіонилхлориду (2мл) нагрівали до температури рефлюксу протягом 4 годин.
Надлишок тіонілхлориду видалили під вакуумом, в результаті одержали відповідний тіонілхлорид. «
До попередньо промитої суспензії гідриду натрію (25мг, 6096 масляна дисперсія) у ДМФ (Змл) додали по 40 краплях розчин 4-аміно-3,5-дихлорпіридину (5Змг, 0,3О0ммоль) у ДМФ (2мл) при -102С. До реакційної суміші З с додали попередньо охолоджений розчин вищезгаданого хлорангідриду (0,30ммоль) у ТГФ (5мл), після чого
Із» реакційну масу перемішували при -102С протягом 30 хвилин. Реакцію погасили сольовим розчином, розбавили водою і відфільтрували неочищений осад, що утворився, який очистили колонковою хроматографією на силікагелі з використанням у якості елюенту 10956 ацетону в хлороформі; в результаті одержали 100мг п-(3.5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-нітро-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксаміду у вигляді твердої речовини білого кольору, темп. пл. 227096. іс) ІВ (КВг): 3213, 2926, 1664, 1555, 1526, 1488, 1339, 1285, 1199, 1090, 904. 823ст7. г "Н ММК (З00МН:, МО) 5 7.63 (Б ЯН, 9-72 Но), 7.77 (4, 1), 8.09 (4. 1Н), 8.13 (4, 1Н), 8.52 (449, 1Н, 5ро 5 9.3 На, 2.4 Но), 8.86 (в, 2Н), 9.39 (й, 1Н, У-2.7 На), 11.21 (в, 1Н). і-й Етап 9: М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-амін-дибензо|(Ь,а|фурай-1-карбоксамід со Суміш М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-нітро-дибензої|Б5,а|фуран-1-карбоксаміду (етап 8) (10ОмгГг), метанолу (1Омл) і 1095 Ра/З (1Омг) гідрогенізували при бОрзі протягом 12 годин. Реакційну суміш профільтрували через цеолітний шар, під розрідженням видалили розчинник метанол; в результаті одержали вв 0 М-(3.5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-аміно-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамід у вигляді білої твердої речовини, темп. пл. 227096. о ІВ (КВг): 3436, 3360, 3185, 2921, 1659, 1555, 1484, 1391, 1292, 1195, 1133, 1055, 910, 811, 674ст". ко ТН ММ (ЗО0МН:, ОМ8О) 5 5.14 (рів. 2Н), 6.86 (ад, 1Н, 9-8.7 Но, 2.4 Но), 7.53 (Б МН, 9-72 Нд), 7.46-7.51 (т, 2Н), 7.80 (д, 1Н, 2-9.0 Н?о), 8 80 (в, 2Н), 10 96 (в, 1Н). бо Напівпродукт З
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-аміно-9Н-4-карбазолкарбоксамід б5 й ; а
Етап 1: іметил-3-(2-бром-4-нітроанілін)-4-метоксибензоат
З-аміно-4-метокси-метилбензоат (3,5гм, 0,019З3моль) (технічний) розчинили в ДМФ (20мл) і додали до т5 суспензії гідриду натрію (6095 дисперсія) (1,54гм, 0,038бмоль) у ДМФ (20мл). Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, потім при 02С за 10 хвилин додали розчин
З-бром-4-фторнітробензол (5,05гм, 0,0231моль) у ДМФ (20мл). Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакцію погасили сольовим розчином і розбавили суміш крижаною водою (500мл); осад, що утворився, відфільтрували, висушили і одержали неочищений продукт. Продукт очистили колонковою хроматографією з використанням у якості елюенту 4095 етилацетату в петролейному ефірі; в результаті одержали чистий продукт у вигляді жовтої твердої речовини.
ІК (КВг): 3363, 3103, 3005, 2952, 2951, 1720, 1600, 1581, 1506, 1492, 1443, 1327, 1295, 1255, 1144, 1117, 1103, 1020, 1003, 824, 760, 74З3ст" сч
ТН ММ (З00МН:, МБО): 5 3.83 (в, ЗН), 3.85 (в, ЗН), 6.50 (д, ІН, 9-9.0 На), 7.29 (4, 1Н, 9У-9.0 Нз), 7.86 (в, 1Н), 8.01 (а, 1Н, 2-7.2 Н), 8 03 (а, 1Н, 9-7.2 Нл), 8.19 (в, 1Н), 8.37 (8, 1Н). о
Етап 2: метил-1-метокси-6б-нітро-УН-карбазолкарбоксилат
Метил-3-(2-бром-4-нітроанілін)-4-метоксибензоат (Згм, 0,009Змоль), безводний карбонат натрію (2,96гм, 0,0275Моль) і ацетат паладію (Ії) (1гм, 0,004бмоль) у диметилформаміді (бОмл) нагрівали і перемішували в. су зо атмосфері азоту при 1402 протягом 18 годин. Реакційну суміш охолодили і профільтрували крізь цеолітний шар. До охолодженої реакційної суміші додали воду (дОмл) Осад, що утворився підкислили, відфільтрували і о промили водою. В результаті одержали продукт у виді твердої речовини жовтого кольору (З,4гм) ою
ІК (КВг); 3404, 3133, 3017, 2964, 1724, 1626, 1615, 1571, 1513, 1461, 1435, 1318, 1267, 1231, 1200, 1070, 920, 741ст". Ф "ЯН ММе (З00МН:, ОМ): 5 3.99 (в, ЗН), 4.11 (з, ЗН), 7 24 (4, ІН, 9-8.7 На), 7.67 (а, 1Н, 9-90 Н2), її 8.01 (а, 1Н, У-9.0 Но), 8.34 (аа, 1Н, 9-8 7 апа 2.4 Нл), 9.05 (а, 1Н, 9-24 Нл), 12.57 (8, 1Н).
Етап 3: метил-1-метокси-9-метил-б6-нітро-9Н-4-карбазолкарбоксилат
До суспензії гідриду натрію (104мг, 0,0052моль) додали за 10 хвилин « метил-1-метокси-6б-нітро-9Н-4-карбазолкарбоксилат (1гм, 0,002бмоль), який розчинено у ДМФ (1Омл) при кімнатній температурі. Розчин метиліодиду (549мг, 0,0039моль) у ДМФ (10мл) додали до реакційної суміші і З с перемішували її ще протягом 1 години. Потім реакцію погасили додаванням сольового розчину і розбавили "» реакційну суміш водою. Осад, що утворився, підкислили, потім відфільтрували, в результаті одержали тверду " речовину жовтого кольору.
ІВ (КВг): 3131, 2943, 2846, 1730, 1618, 1572, 1514, 1438, 1324, 1251, 1136, 1068, 1017, 809, 740ст7. -І 75 "Н ММ (З00МН:, ОМ): 5 3.97 (з, ЗН), 4.05 (в, ЗН), 4 19 (в, ЗН), 7.22 (а, МІН, 9-8.7 Но), 7.75 (й, 1Н, 2-9.0 Но). 7.95 (а, 1Н, У-9.0 Но), 8.34 (ад, 1Н, 9У-8.7 апа 2.4 Но), 9.90 (й, 1Н, 9У-2.4Н2). (Се) Етап 4: 1-метокси-9-метил-б-нітро-9Н-4-карбазолкарбонова кислота
Приготували суспензію метил-Іметокси-9-метил-б-нітро-9Н-4-карбазолкарбоксилату (500мг) у метанолі 1 й м у . . (І5мл) і додали 1М Маон (1Омл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин. 1 50 Після випару метанолу сполуку розбавили водою, потім додали..НСІ. Осад відфільтрували, в результаті со одержали тверду речовину коричневого кольору.
ТН ММе (З00МН:, ОМ): 5 4.06 (5, ЗН), 4.23 (в, ЗН), 7.24 (а, 1Н, 9-8.7 Но). 7.82 (й, 1Н, 9-90 Нз), 7.95 (а, 9-9.0 Но), 8.36 (ад, 1Н, У-9.0 апа 2.4 Нл), 10.03 (9, 1Н, 9У-2.4Н2), 13.01(рге, 1Н).
Етап 4а: 1-метокси-9-метил-6-нітро-9Н-4-карбазолкарбонової кислоти хлорангідрид
Приготували суспензію 1-метокси-9-метил-6-нітро-9Н-4-карбазолкарбонової кислоти (З0Омг) у (Ф. свіжоперегнаному тіонілхлориді (2мл), нагрівали до температури рефлюкса протягом 4 годин. Надлишок ко тіонілхлориду видалили під вакуумом і одержали відповідний хлорангідрид, який безпосередньо використовували на наступному етапі синтезу. во Етап 5: М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-нітро-9Н-4-карбазолкарбоксамід
До попередньо промитої суспензії гідриду натрію (10Омг, 2,5екв., 0,0025: 6096 масляна дисперсія) у ДМФ (Змл) додали по краплях розчин 4-аміно-3,5-дихлорпіридину (244мг, 0,0015моль) у ДМФ (Змл) при температурі -1409ФС. До реакційної суміші додали в один прийом попередньо охолоджений розчин вищезгаданого хлорангідриду) у-ТГФ (бмл) при температурі -5022 і перемішували вміст при -509С впродовж 1 години. Реакцію 65 погасили додаванням сольового розчину, розбавили водою і відфільтрували; в результаті одержали
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-нітро-9Н-4-карбазолкарбоксамід у виді жовтої твердої речовини
(25Омг); темп. пл. 225096.
ІККВг): 3432, 3199, 2936, 2841, 1662, 1575, 1513, 1479, 1398, 1323, 1313, 1275, 1254, 1095, 1067,1018, 809, 74Бст".
ТН ММ (З00МН2:, ОМ): 5 4.08 (в, ЗН), 4.25 (в, ЗН), 7.32 (0, 1Н, 9-84 НІ), 7.76-7.83 (т, 2Н), 8.36 (да, 1Н, 9У-9,0 апа 2.4 Н?2), 8.84 (5, 2Н), 10.03 (а, 1Н, 9У-2.4 Но), 10.89 (в, 1Н).
Етап 6: М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-аміно-9Н-4-карбазолкарбоксамід
Приготували суспензію ІМ-(3,5.-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-нпро-9Н-4-карбазолкарбоксаміда (250мг) у ДМФ (20мл) і метанолі (1Омл), додали до суспензії нікель Ранея (25мг, 1095 вага/вага) і проводили 70 відновлення при підвищеному тиску (бОрзі) впродовж 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш профільтрували через цеоліт, і після випару ДМФ утворилася тверда речовина зеленого кольору, яку промили водою і одержали в результаті 1М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-аміно-9Н-4-карбазолкарбоксамід.
Перевірено реакцією і нінгідрином.
Сполучення без додаткового очищення використовували при синтезі сполучення по прикладах 54, 55, 56 і 57.
Репрезентативні сполучення по даному винаходу ніяк не обмежують даного винаходу і представлені в
Таблиці 1 загальною структурною формулою (1А).
Приклад 1
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-метансульфонамід-дибензо-(5,а4|-фуран-1-карбоксамід
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-аміно-дибензо-(Б,а4|-фуран-1-карбоксамід (10Омг, О,249ммоль) (напівпродукт 1) обробили метансульфонілхлоридом (24мг, 0.299ммоль) у ТГФ (10мл), який містить піридин (23мг, 0,299ммоль) при 09С і витримували до нагрівання до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Після випару ТГФ осад промили насиченим розчином бікарбонату натрію і водою. Отриману тверду речовину очистили колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 3095 суміш ацетону і хлороформу; в результаті одержали ЗОмг с
М-(3.5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-метансульфонамід-дибензо-І|р,а|-фуран-І-карбоксамиду у виді білої о твердої речовини; темп. пл. 315960.
ІВ (КВг): 3272, 3147, 2925, 1661, 1607, 1490, 1393, 1313, 1288, 1145, 1101, 810ст.
ТН ММ (З00МН:, МБО) 5 2,91 (5, ЗН), 4.07 (в, ЗН), 7.35 (а, 18 4-84 Но), 7.44 (4, 1Н, 9-84 Нз), со 7.73 (9, 1Н, 0-84 Н?з), 7.80 (й, 1Н, У-8.4 Но), 8.31 (8, 1Н), 8 77 (в, 2Н), 9.65 (в, 1Н), 10.80 (в, 1Н).
Сполуки по прикладах 2 і З синтезували в умовах, аналогічних умовам по прикладу 1, за винятком Іс) застосування відповідного заміщеного сульфонілхлориду замість метансульфонілхлориду. ю
Приклад 2
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(М,М-диметилсульфонамід)-дибензо-(р,а4|фуран-1-карбоксамід (є)
ІВ (КВг): 3370, 2922, 1675, 1608, 1483, 1278, 1147, 963, 899, 801, 701ст". ї-
ТН ММеЕ (З00МН:, МО) 5 2.65 (в, 6Н), 4.07 (в, ЗН), 7.33 (94, ІН, 9У-8.7 Но), 7.43 (ад, 1Н, У-8.7 апа 1.8 Но), 7.68 (а, 1Н, 9У-8.7 Но), 7.88 (а, 1Н, У-8.7 Но), 8.31 (а, 1Н, 9У-1.8 Н2), 8.77 (в, 2Н), 9.82 (в, 1Н), 10.79 (в, 1Н).
Приклад З «
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-«-етансульфонамід)-дибензо-|Б,а4|-фуран-1-карбоксамід
ТН ММе (З300МНа2, ОМ5О-дв) 5 1.19 (6 ЗН, 9У-7.2 Но), 5 2.99 (4, 2Н, 9У-7.5 Но), 5 4.07 (в, ЗН), 5 7.36 (а, 1нН, - с 3У-8.4 Н?з), 6 7.41 (ад, 1Н, 9У-8.7 Но апа 9-24 Нл), 5 7.72 (д, 1Н, 9-8.7Н2), 5 7.91 (0, 1Н, 2-8.4 Но), 5 8.32 (алн, "» 42.4 Н?з), 5 8.77 (в, 2Н). 6 9.73 (в, 1Н) 5 10.80 (в, 1Н). " ІВ (КВг) 3304, 2968, 2933, 1680, 1608, 1484, 1461, 1332, 1282, 1196, 1143, 1101, 1022, 957, 810, 780ст.
Приклад 4 15 ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамід-дибензо-(|5,а4|-фуран-1-карбоксамід - ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-аміно-дибензо-(Б,а4|-фуран-1-карбоксамід (10Омг, О,249ммоль) (Се) (напівпродукт 1) обробили ацетилхлоридом (22мг, 0,299ммопь) у ТГФ (1Омл), що містить піридин (2Змг, сл 0,299ммоль) при 02С і витримали до нагрівання до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Після випару ТГФ осад промили насиченим розчином бікарбонату 1 50 натрію і водою. Тверду речовину, що отримали, очистили колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи в якості елюєнту З09о суміш ацетону і хлороформу; в результаті одержали 25мг
ІЧ е) . . . . о. .
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамід-дибензо-|р,а|-фуран-1-карбоксаміда у виді білої твердої речовини темп. пл. 25290.
ІВ (КВг): 3271, 2961, 2925, 2852, 1660, 1607, 1542, 1499, 1468, 1392, 1285, 1261, 1101, 1021, 805ст.
ТН ММ (З00МН:, МБО) 5 2.01 (в, ЗН), 4.07 (в, ЗН), 7.32 (4, 1Н. 9-84 Но), 7.65 (а, 1Н, 9-84 Нз), о 7.93 (т,2Н), 8.41 (в, 1Н), 8.76 (в, 2Н), 10.06 (в, 1Н), 10.76 (в, 1Н) ко Сполучення за прикладами 5, 6, 7, 8, 11, 12 і 13 синтезували в умовах, аналогічних умовам за прикладом 4, за винятком застосування відповідного заміщеною хлорангідриду замість ацетилхлориду. 60 Приклад 5
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(З-хлорпропілкарбоксамід)-дибензо-(ІБ5,а4|-фуран-1-карбоксамід
ІК (КВг): 3244, 2940, 1655, 1606, 1543, 1493, 1446, 1393, 1283, 1222, 1199, 1090, 1022, 936, 810, 722, 670, 575ст". "Но ММ (З00МН2, МО): 5 2.00 (т, 2Н), 2 50 (ї 2Н), 3.7 (5 2Н), 4.07 (в, 1Н), 7.34 (а, їн, 5-8 4 бо Но), 7.68 (а, 1Н, 9-8.7 Но) 7.94 (а, 1Н, 9-84 Но), 7.94 (0, 1Н, 9-8.7 Но) 8.44 (в, 1Н, 9-24 Но) 8.76 (в, 2Н,), 10.12 (в, 1Н), 10.77 (в, 1Н).
Приклад 6
М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-етилкарбоксамід-дибензо-|(р,а|-фуран-1-карбоксамід
ІВ (КВг): 3302, 2937, 1649, 1607, 1500, 1392, 1196, 1103, 809, 72Зст".
ТН ММеЕ (З00МН:, МО) 5 1.10 ( 2Н), 2.34 (д, ЗН), 4.07 (в, ЗН), 7.33 (4, 1Н, 9-9 Но), 766 (а, тн), 7.97-7.91 (т, 2Н), 8.44 (в, 1Н, 9У-2.4 Н?з), 8.75 (в, 2Н), 9.95 (8, 1Н), 10.72 (8, 1Н).
Приклад 7
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-і-бутилкарбоксамід-дибензо-(|5,а4|-фуран-1-карбоксамід
ІК (КВг): 3327, 3201, 2958, 1647, 1606, 1522, 1495, 1444, 1395, 1289, 1197, 1099, 1025, 936, 806, 779, 70. 670, Бдост7.
ТН ММ (З00МН:, МБО) 5 1.22 (з, 9Н), 4.07 (в, ЗН), 7.33 (а, ІН, 9-9 Но), 7.66 (а, 1Н) 7.79 (4, 1Н, 3У-8.7 Нз), 7.93 (а, 1Н, У-9Н2), 8.51 (в, 1Н, У-2.4 Но), 8.75 (в, 2Н) 9.38 (8, 1Н), 10.71 (в, 1Н).
Приклад 8
М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-метокси-8-етоксикарбонілкарбоксамід-дибензої|В,а|фуран-1-карбоксамід то ІВ (КВг): 3349, 3214, 2928, 1753, 1708, 1671, 1606, 1392, 1281, 1199, 1183, 1022, 806, 685ст. "Н ММЕ (З00МН2, ОМ) 5 1.33 (Її, ЗН), 4.08 (в, ЗН), 4.32 (4, 2Н), 7.37 (9, 1Н, 9-84 Но), 7.75 (д, 1Н, 3У-8.7 Но), 7.88 (й, 1Н, 9-9 Но), 7.95 (й, 1Н, У-8.1 Н?2), 8 69 (в, 1Н, 9У-1.8 Нзо) 8.77 (в, 2Н,) 10.78 (в, 1Н), 10.95 (в, 1Н).
Приклад 9
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-гідроксикарбонілкарбоксамід-дибензої|Б,а|фуран-1-карбоксамід
Сполучення синтезували шляхом гідролізу
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-мегокси-8-етоксикарбонілкарбоксамід-дибензо|(Ь4|фуран-1-карбоксамід (Приклад 8) з використанням гідроксиду калію (Зекв.) в метанолі.
Темп. пл. 2250960, с
Отримане сполучення безпосередньо використовували для приготування речовини за прикладом 10 без о додаткової ідентифікації.
Приклад 10
Натрієва сіль ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-гідроксикарбоніл карбоксамід-дибензої|Б, а|)фуран-1-карбоксаміда со зо Сполучення синтезували з ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-гідроксикарбоніл карбоксамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксаміду (приклад 9) з використанням 195 метанольного гідроксиду натрію о (1,Оекв.). ю "Но ММеЕ (З00МН:, МО) 5 4.08 (в, ЗН), 7.32 (д, 1Н, 9-84 Но), 7.68 (а, 1Н, 9-8.7 На), 7.92 (а, 2Н), 8.62 (в, 1Н) 8.74 (8, 2Н,) 10.19 (в, 1Н), 10.80 (в, 1Н). Ф
Приклад 11 -
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(фур-2-ил-карбоксамід)-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід
ІВ (КВг): 3247, 2925, 1660, 1606, 1566, 1548, 1491, 1465, 1391, 1333, 1221, 1091, 1021, 890, 814, 768, 611ст7.
ТН ММ (З00МН:, МБО) 5 4.08 (5, ЗН), 6.68 (0, 1Н, 9-33 НІ), 7.36 (а, 2Н. 9-84 Нл), 7.74 (й, МН, « 4-9.0 Нз), 7.95-7.89 (т, ЗН,), 8.66 (в, 1Н, 9-1.8 Но), 8.76 (в, 2Н) 10.36 (в, 1Н), 10.77 (в, 1Н).
Приклад 12 в с ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(циклопропілкарбоніламіно)-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід з ТН ММЕ (З00МНа, ОМ8О-йв) 5 0.77 (т, 4Н), 1.80 (т, 1Н), 4.08 (в, ЗН). 7.36 (а, 1Н, 9-84 Но), 7.69 (4, 1Н, 2-9.0 Нз), 7.80 (т, 2Н), 8.47 (й, 1Н, 9У-1.8 Но). 8.79 (в, 2Н) 10.34 (8, 1Н), 10.80 (в, 1Н).
ІВ (КВг) 3290, 3164, 1650, 1546, 1492, 1398, 1292, 1198, 1100, 960, 812, 640ст7. -1 Приклад 13
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(М,М-дициклопропілкарбоніламіно)-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід ее, ТН ММ (З00МНа, ОМ8О-йв) 5 0.98 (т, 4Н), 1.14 (т, 4Н), 1.82 (т, 1Н), 2.12 (т, 1Н) 4.07 (в, ЗН), 7.19 сл (9, 1Н, 2-8.7 Нл), 7.58 (Д,1Н, У-8.7 Нл), 7.68 (а1Н, 9-9.0 Н?2), 8.28 (в, 1Н), 8.79 (в, 2Н), 10.40 (в, 1Н).
ІК (КВг) 3311, 3059, 3009, 2843, 1711, 1677, 1631, 1607, 1556, 1470, 1393, 1314, 1297, 1282, 1197, 1173, і-й 1105, 1016, 810, 648ст". со Приклад 14
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-трифторацетамід-дибензо|Ь,а|фурай-1-карбоксамід
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-аміно-дибензо-(Б,а4|-фуран-1-карбоксамід (10Омг, О,249ммоль) (напівпродукт 1) обробили трифтороцтовим ангідридом (57мг, 0.27ммоль) у дихлорметані (бмл), що містить піридин (2Змг, 0,299ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 20 годин при о кімнатній температурі. Після випару дихлорметану осад розтирали з холодною водою, в результаті утворилася іме) тверда речовина білого кольору. Осад відфільтрували і очистили колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи в якості о елюенту бою суміш ацетону і хлороформу; одержали /ЗОомг 60 /М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-трифторацетамід-дибензо|(р,а|фуран-1-карбоксаміда у вигляді білої твердої речовини; темп. пл. 230090.
ІВ (КВг): 3281, 1717, 1668, 1608, 1500, 1394, 1290, 1203, 1154, 1099, 1024, 901, 809. 651ст7.
ТН ММе (зЗ00МН2, МО) 5 4.09 (в, ЗН), 7.38 (4, 1Н, 9-9 Но), 7.80 (4, 1Н), 7.89 (й, 1Н, 9-1.8 Нл), 7.98 (д, 1Н, У-8.4 Но), 8.67 (в, 1Н, У-1.8 Нз), 8.76 (в, 2Н). 10.77 (8. 1Н), 11.42 (в, 1Н). бо Приклад 15
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-етоксикарбоксамід-дибензо|Б,а|фуран-1-карбоксамід
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-аміно-дибензо-(Б,а4|-фуран-1-карбоксамід (10Омг, О,249ммоль) (напівпродукт 1) обробили етилхлорформатом (40мг, 0.374ммоль) у ТГФ (1Омл), що містить піридин (29мг, 0,374ммоль) при 02С і витримали до нагрівання до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували при кімнатні температурі протягом ЗО хвилин. Після випару ТГФ осад промили водою. Тверду речовину, що отримали, очистили колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 1095 суміш ацетону і хлороформу; в результаті одержали 4Омг
ІМ-(3,5-дихлортрид-4-ил)-4-метокси-8-етоксикарбоксамід-дибензо|р, а|фуран-1-карбоксаміду у вигляді твердої 7/0 речовини білого кольору; темп. пл. 27496,
ІК (КВг): 3244, 3074, 2970, 2928, 1733, 1674, 1600, 1578, 1550, 1479, 1391, 1278, 1236, 1210, 1102, 1062, 80Зст.
ТН ММеЕ (З00МН:, МО) 5 1.24 (Б ЗН), 4.07 (з, ЗН), 4.08 (д, 2Н), 7.32 (8, 1Н, 9-8.1 Но), 7.60-7.67 (9, 2Н), 7.88 (й, 1Н, У-8.1 Но), 8.45 (в, 1Н), 8.76 (в, 2Н), 9.62 (8. 1Н), 10.76 (в, 1Н).
Сполучення за прикладами 16 і 17 синтезували при умовах, аналогічних умовам реакції за прикладом 15, за винятком використання відповідного заміщеного хлорформату замість егилхлорформату.
Приклад 16
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-ізобутилоксикарбоксамід-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамід "Но ММ (ЗО0МН:, ОМ5О-йв) 5: 0.91 (0, 9-6.6 Но, 6Н), 1.84-1.96 (т, 1Н). 3.84 (а, 9У-6.9 Но, 2Н), 4.08 (5, ЗН), 7.34 (а, 9-8.4 Н2, 1Н), 7.67 (в, 2Н), 7.92 (а, 9-8.7 Нз, 1Н), 8.48 (в, 1Н), 8.79 (в, 1Н), 9.69 (в, 2Н), 10.78 (в, 1Н)
ІВ (КВг): (ст) 3318, 3175, 2960, 1688, 1293, 1102.
Приклад 17
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-феноксикарбоксамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід сч
ТН ММЕ (З00МНа, ОМ50О-дв) 5 4.09 (в,3Н), 5 7.12 (й, 1Н, 9-8.4 На), 5 7.23-7 47 (т,5Н), 5 7.73 (д, 1Н, 9У-9.0 Но), 5 7.80 (ан, 9-8.7Н2), 6 8.02 (ДН, 9-8.7 Нл), 5 8.31 (а, 1Н, 9У-6.4 Н?2), 5 8.97 (в, 2Н), 5 10.45 (в, 1Н). і)
ІВ (КВг) 3358, 2918, 1777, 1750, 1610, 1560, 1493, 1391, 1284, 1235, 1192, 1003, 803, 619ст7.
Приклад 18
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-циклопропілетоксикарбоксамід-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамід (ее)
Розчин циклопропілметанолу (7Омг, 0,27Зммоль) у ТГФ (Змл) охолодили до -302С. До цього розчину додали триетиламін (З7мг, 0,374ммоль) і переміщували протягом 10 хвилин. До названого розчину додали розчин ю трифосгену (7Змг, 0,249ммоль) у ТГФ (Змл) при -309С і перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній ІС о) температурі. Далі цей розчин додали до суспензії Фу
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-аміно-дибензо-(рБ,4|-фуран-1-карбоксаміда (10Омг, О,249ммоль) (напівпродукт 1) і триетиламіна в ТГФ (5мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом і -
ЗО хвилин. Після випару ТГФ осад промили водою. Тверду речовину, що отримали, очистили колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 1095 суміш ацетону і хлороформу; в результаті одержали 15мМг «
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-циклопропілметоксикарбоксамід-дибензої|Б, а)|)фуран-1-карбоксаміду у виді твердої речовини білого кольору; темп. пл. 27259. т с ТН ММе (З300МНа2, ОМ5О-дв) 5 0.29(д, 2Н, 9-6.0 Но), 5 0.52 (4, 2Н, 9-6.3 Но), 5 1.14 (т, 1Н), 5 3.88 (4, 2Н, з» У-7.2 Но), 6 4.06 (в, ЗН), 5 7.32 (й, 1Н, 9У-8.1 Но), 5 7.60 (а, 1Н, У-8.4 Но), 5 7.66 (й, 1Н, 2-8.7 Но), 5 7.90 (ав, 1Н, 98.1 Н2), 6 8.48 (й, 1Н, 92-2.4). 5 8.76 (в, 2Н), 5 9.69 (в, 1Н), 5 10.75 (в, 1Н).
ІВ (КВг) 2960, 2735, 1672, 1596, 1473, 1461, 1323, 1271, 1180, 1113, 1089, 1001, 945, 817, 767ст". -1 Приклад 19
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметилметоксикарбоксамід-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамід ре) Сполучення синтезували при умовах, аналогічних умовам реакції за прикладом 17, за винятком використання сл 2,2,2-трифторетанолу замість циклопропілметанолу, темп. пл. 225090. "ЯН ММ (З00МН:, ОМ5О-йв) 5 4.07 (в, ЗН), 4.77 (4, 2Н, 9-9.0 Но), 7.35 (а, 1Н, 9-84 Нл), 7.63 (ЙИН, і-й 4-9.3 Нз), 7.72 (ан, 2-9.0 Но ), 7.93 (а, 1Н, 9У-8.4 Но), 8.52 (8, 1Н), 8.76 (в, 2Н), 10.18 (ргв, 1Н), 10.76 (в, 1Н). с ІВ (КВг) 3342, 2921, 1670, 1640, 1547, 1482, 1389, 1284, 1256, 1184, 954, 810, 758ст7.
Приклад 20
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-М,М-диетиламінокарбоксамід-дибензої|, а|фуран-1-карбоксамід
Етап 1. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-феноксикарбоксамід-дибензої|5,а|фуран-1-карбоксамід о ІМ-(3,5-дихлортрид-4-ил)-4-метокси-8-аміно-дибензо-|Б,а4|-фуран-1-карбоксамід (40Омг, О,99мМмоль) (напівпродукт 1) обробили феніл хлорформатом (190мг, 1,09ммоль) у ТГФ (15мл), що містить піридин (0,5мол) їмо) при 02С і витримали до нагрівання до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Після випару ТГФ осад промили водою і гарячим етанолом, в результаті 60 одержали 400мг М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-меіокси-8-феноксикарбоксамід-дибензо|(р,а|фуран-1-карбоксаміда у виді твердої речовими білого кольору, яку використовували в наступному етапі синтезу.
Етап 2. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-М,М-диетиламінокарбоксамід-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамід
До М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-феноксикарбоксамід-дибензо|(р,а|фуран-1-карбоксаміду (за етапом 1) (100мг, 0,19ммоль), розчиненому в ДМСО (2,Омл). повільно додали розчин М,М-диетиламіну (2Омг, 0,28ммоль) 65 у ДМСО (мл) Реакційну суміш перемішували протягом 5 годин при 50 2С, потім остудили до кімнатної температури і розбавили крижаною водою (25мл). Осад, що виділився, відфільтрували, висушили і очистили колонковою хроматографією на силікагелі з використанням у якості елюенту 1096 метанолу в хлороформі; в результаті одержали 45Мг
ІМ-(3,5-дихлорприд-4-ил)-4-метокси-8-М,М-диетиламінокарбоксамід-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини; темп. пл. 225020.
ТН ММе (З300МНа2, ОМ5О-дв) 5 1.08 ( 6Н, 9-7.2 Но), 5 3.25 (а, 4Н, У-5.1 Но), 5 4.06 (в, ЗН), 5 7.31 (а, тн, 3-8.4Н2), 5 7.59 (в, 2Н), 5 7.90 (Д1Н, 9У-8.4 Н?2), 5 8.32 (8, 1Н), 5 8.75 (8, 2Н), 6 10.74 (в, 1Н).
ІВ (КВг) 3357, 2932, 1673, 1631, 1552, 1474, 1396, 1285, 1198, 1101, 952, 805, 670ст".
Сполучення за прикладами 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28 і 29 синтезували в умовах, що є аналогічними умовам 70 реакції за етапом 2 прикладу 21, за винятком використання відповідного первинного чи вторинного аміну замість
М,М-диетиламіну.
Приклад 21
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-циклопентиламінокарбоксамід-дибензої|, а|фуран-1-карбоксамід
ТН ММ (З00МН2, ОМ) 5 1.355 (т, 2Н), 1.57 (т, 4Н), 1.81(т, 2Н) 3.94 (т, 1Н), 4.07 (в, ЗН), 6.03 (4, т 1Н), 7.34 (й, 1Н), 7.63 (9, 1Н), 7.96 (т, 2Н), 8.11 (1Н), 8.43 (8, 1Н), 8.79 (в, 2Н), 10.8 (в, 1Н)
ІВ (КВг): 3311, 3142, 2957, 1658, 1633, 1564, 1491, 1477, 1295, 1223, 1198, 1101, 1025, Вобст".
Мазгг: (МАН) -513.3
Приклад 22
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(М-метилпіперазин-4-ил-карбоксамід)-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід
ТН ММ (З00МН2:, ОМ8О-4в) 5 2.23 (5, ЗН), 2.50 (ргт, 4Н), 3.43 (ргт, 4Н), 4.08 (з, ЗН), 7.34 (а, 1Н, 3У-8.7 Нз), 7.63 (8, 2Н), 7.95 (Д1Н, 9-8.4 Н?2), 8.35 (в, 1Н), 8.68 (в, 1Н), 8.78 (в, 2Н), 10.77 (8, 1Н).
ІВ (КВг) 3358, 2919, 1667, 1635, 1556, 1593, 1479, 1397, 1285, 1241, 1106, 1002, 802. 619ст7.
Приклад 23 Га
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(М-метилпіперазин-4-ил-карбоксамід)-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід о а гідрохлорид
Сполучення синтезували Кк!
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(М-метилпіперазин-4-ил-карбоксамід)-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксаміду реакцією з метанольним НС Темп. пл. 22509, с
ТН ММ (З00МН2:, ОМ8О-йв) 5 2.77 (а, ЗН, 9-42 НІ), 3.02 (т, 2Н), 3.24-3.43 (рт, 4Н), 4.08 (з, ЗН), ю 4.23 (т, 2Н), 7.34 (й, 1Н, 2-8.7 Но), 7.63 (в, 2Н), 7.89 (ДН, 2-8.4 Но), 8.37 (в, 1Н), 9.03 (в, 1Н), 10.63 (8, 2Н), 11.23 (в, 1Н). ів)
Приклад 24 о
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(4-гідроксипіперидин-1-ил-карбоксамід)-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамі д і -
ТН ММеЕ (зЗ00МН2, ОМ8О-йв) 5 1.30 (т, 2Н), 1.73 (т, 2Н), 3.02 (т, 2Н), 3.64 (т, 1Н). 3.64 (т, 2Н), 4.08 (5, ЗН), 4.75 (рів, 1Н), 7.34 (0, 1Н, 2-8.7 Но), 7.63 (в, 2Н), 7 94 (а, 1Н, -8.4Н2), 8.35 (в, 1Н), 8.64 (в, 1Н), 8.78 (в, 2Н), 10.77 (в, 1Н). « й ІВ (КВг) 3349, 2912, 1662, 1636, 1561, 1596, 1480, 1391, 1285, 1244, 1113, 1005, 811, 621ст7. -о
Приклад 25 с ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-"(морфол-4-ил-карбоксамід)-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід з ТН ММ (З00МН», ОМ5О-ав) 5 3.40 (, 4Н, 9-5.1 Но), 5 3.58 (ї, 4Н, 9-5, 1Н2). 5 4.06 (в, ЗН), 5 7.32 (МН, 3-8.4Н?з), 5 7.61 (в, 2Н), 5 7.93 (д, 1Н, У-8.4 Н?о), 5 8 33 (в, 1Н), 5 8.66 (8, 1Н), 5 8.75 (8, 2Н), 5 10.75 (в, 1Н).
ІВ (КВг) 3345, 2911, 2782, 1665, 1642, 1551, 1479, 1397, 1278, 1251, 1187, 1026, 945, 810, 761, ст". -І Приклад 26
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-ізопропіламіно карбоксамід-дибензо|Б,а|фуран-1-карбоксамід ї-о ТН ММе (З300МН2, ОМ8О-йв) 5 1.08 (д, ЗН, 9-6.6 Но), 1.23 (т, 1Н), 1.31 (а, 2Н, У-6.6 Но), 4.07 (в, ЗН), 1 7.33 (0, 1Н, 0-8.7НІ), 7.38 (й, ЯН, 0-7.8 Но), 7.66 (0, 1Н, 9-93 Но), 7.72 (да, ЯН, 9У-9,3 Но апа 9-21 Нз), сл 507.91 (а, 1Н, 2-8.4 Но), 8.39 (й, 1Н, 9У-2.1 Нл), 8.75 (в, 2Н), 9.68 (в, 1Н), 10.77 (в, 1Н).
ІВ (КВг) 3354, 2927, 1668, 1638, 1552, 1491, 1396, 1280, 1251, 1196, 951, 802, 761, ст". со Приклад 27
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-п-гексиламіно карбоксамід-дибензо|Б,а|фуран-1-карбоксамід
ТН ММеЕ (ЗО0МН:, ОМ5О-йв) 5 0.85 ( ЗН), 1.23 (т, 8Н), 3.1 (4, 2Н), 4 06 (в, ЗН) 5.96 (ї, 1Н), 7.30 25 (ДН, 9-8.7 Нл), 7.60 (д0,1Н, 9У-9.0 Но), 7.90 (т, 2Н), 8.10 (8, 1Н), 8.53 (в, 1Н), 8.75 (в, 2Н), 10.76 (в, 1Н).
ГФ) ІВ (КВг) 3360, 2938, 1667, 1634, 1582, 1478, 1398, 1284, 1241, 1196, 953, 803, 671, ст".
ГФ Приклад 28
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-етиламіно карбоксамід-дибензо|Б5,а|фуран-1-карбоксамід во ТН ММе (З00МН:, ОМ5О-йв) 5: 1.03 (5 9-7.2 Но, ЗН), 3.07-3.12 (4, 2Н), 4 07 (з. ЗН), 5.96 (ї, 9-6 Не, 1Н)У, 7.33 (0, 9-8.7 Но, 1), 7.62 (40, .90-9 Но, 1Н), 7 92 (да, 9-13 Но, 8.7 Нл, 2Н), 8.14 (а, 0-21 Не, 1Н), 8.59 (в, 1Н), 8.79 (в, 1Н), 10.81 (5, 2Н).
ІВ (КВг): 3322, 3146, 1657, 1637, 1294, 1101, ст".
Приклад 29 65 ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-метиламіно карбоксамід-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамід
ТН ММ (З00МН2:, ОМ8О-йв) 5: 2.63 (а, 4-48 Но, ЗН), 4.07 (в, ЗН), 5.86-5 89 (т, 1Н), 7.33 (й, 9У-8.7
На, 1Н), 7.62 (а, 9-9 Н2, 1Н), 7.92 (а, 9-8.7 Но, 2Н), 8 16 (а, 9-1.8 Нео, 1Н), 8.66 (в, 1Н), 8.79 (в, 1Н), 10.81 (5, 2Н).
ІВ (КВг): 3337, 3149, 1659, 1637, 1295, 1098, ст".
Приклад 30
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамід-дибензої|р,а|фуран-1-карбоксамід
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-аміно-дибензої|,а|фуран-1-карбоксамід (7Омг, О,159ммоль) (напівпродукт 2) обробили метансульфоніл хлоридом (22мг, 0,194ммоль) у ТГФ (10мл), що містить піридин (О,5мл) при 02 і витримали до нагрівання до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після випару ТГФ осад промили насиченим розчином бікарбонату натрію, 70 водою. Твердий осад, що утворився, очистили колонковою хроматографією на силікагелі з використанням у якості елюенту 1290 суміші ацетон-хлороформ; в результаті одержали З7мМг
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамід-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксаміду у виді білої твердої речовини; темп. пл. 22509, "ІН ММе (З00МН2, ОМ8О-йв) 5 2.95 (в, ЗН), 7.5 (да, 1Н, 9У-8.7 Нл апа 9-24 1Н2), 7.58 ( 1Н, 9-72 Но), 72 7.6 (й, їн, 9-84 Но), 7.85 (90, 1Н, 9-9.3 Но), 7.93 (й, ЯН, 9У-8.1 Но), 8.30 (й, МН, 9-2.4 Но), 8.82 (в, 2Н), 9.77 (в, 1Н), 11.06 (в, 1Н).
ІВ (КВг) 3323, 2926, 1698, 1636, 1489, 1396, 1283, 1266, 1142, 1040, 812, 621, ст".
Приклад 31
Натрієва сіль
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамід-дибензої|р,а|фуран-1-карбоксаміду
Сполучення синтезували Кк!
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамід-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксаміду (приклад 30) реакцією з 195 метанольним гідроксидом натрію (1,Оекв.).
ТН ММеЕ (З00МН:, ОМ56-4в) 5 2.95 (в, ЗН), 7.26 (0, 2Н, 9-8.7 На), 7.40 (5 МН, 9-72 Нз), 7.52 (й, 1Н, сч 3-8.4 Нл), 7.95 (а, 1Н, У-9.3 Нз), 8.19 (в, 2Н), 8.68 (рге, 1Н), 9.66 (ргв, 1Н). о
ІВ (КВг) 2920, 1651, 1524, 1463, 1391, 1278, 1194, 1105, 1005, 882, 815ст.
Сполуки за прикладами 32 і 33 синтезували в умовах, аналогічних умовам реакції за прикладом З0, за винятком використання відповідного заміщеного сульфоніл хлориду замість метансульфоніл хлориду. с зо Приклад 32
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-етансульфонамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід т)
ТН ММ (З00МН2, ОМ8О-йв) 5 1.19 (6 ЗН, 9-12 Но), 3.03 (4, 2Н, 9-7.2 Но), 7.49 (ад, 1Н, 9-8.7 Но апа ю
У-2.1 Но), 7.58 (Б, 1Н, 9-73 Но), 7.81 (а, їн, 2-84 Но), 7.93 (а, 1Н, 9-8.7 Но), 8.29 (а, 1Н, 9-24 Но) 8.82 (5, 2Н), 9.85 (в, 1Н), 11.06 (в, 1Н). б
ІВ (КВг): 3264, 2988, 1672, 1590, 1562, 1472, 1256, 1192, 1134, 1028, 973, 73Зст". -
Приклад 33
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-М,М-диметиламіносульфонамід-дибензої|р,а|фуран-1-карбоксамі й « "ЯН ММе (З00МН:, ОМ5О-йв) 5 2.7 (в, 6Н), 7.49 (а9,1Н, 9-8.7 Но апа 9-21 Но), 7.57 (5 МН, 9-73 Нз), 40. 7.59 (8, 1Н, 2-8.4 Нл), 7.81 (ад, 1Н, 9У-8.7 Нл), 7.92 (й, 1Н, У-8.4 Н2), 8.28 (в, 2Н), 9.93 (в, 1Н), 11.05(5, 1Н). в) с ІВ (КВг) 3274, 3012, 1660, 1602, 1579, 1483, 1279, 1200, 1121, 1009, 823, 62Зст". ч» Приклад 34 " ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-ацетамід-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамід
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-аміно-дибензої|,а|фуран-1-карбоксамід (7Омг, О,159ммоль) (напівпродукт 2) обробили ацетил хлоридом (22мг, 0,299ммоль) у ТГФ (1Омл), що містить піридин (0О,5мл) при 02 і витримали до нагрівання до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при (се) кімнатній температурі. Після випару ТГФ осад промили насиченим розчином бікарбонату натрію, 595 НСІ, водою. с Твердий осад, що утворився, очистили колонковою хроматографією на силікагелі з використанням у якості елюєнту 1090 суміші ацетон-хлороформ; в результаті одержали 25Мг 1 50 М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-ацетамід-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксаміду у виді білої твердої со речовини; темп. пл. 2349,
ТН ММеЕ (З00МН:, ОМ5О-йв) 5 2.15 (в, ЗН), 7.4 (а, 1Н, 9-84 Нл ), 7.53 (Б 1Н, 9-7.3 Но), 7.56 (4, 1Н, 34-8.4 Нз), 7.77-7.86 (т, ЗН), 8.36 (д, 1Н, 9-24 Н?л). 8.81 (в, 211), 10.25 (в, 1Н).
ІВ (КВг) 3344, 2924, 1727, 1712, 1686, 1555, 1390, 1367, 1288, 1269, 1116, 1047, 822, 5в4ст".
Сполучення за прикладами 35, Зб, 37 і 40 синтезували в умовах, аналогічних умовам реакції за прикладом
Ф, 34, за винятком використання відповідного заміщеною хлорангідриду замість ацетил хлориду. ко Приклад 35
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-(1-хлорпропілкарбоксамід)-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамід 60 ТН ММе (З00МН2, ОМ8О-йв) 5 2.12 (т, 2Н), 2.61 (Б 2Н, 9-12 На ), 3.75 (6 2Н, 4-6.9 Но ), 7.61 (а, 1Н, 9У-7.8 Но), 7.63 (Б, 1Н, 90-73 Но), 7.79 (а, ЯН, 9-8.7 Но), 8.07 (а. 1нН, 9-84 Но), 8.18 (да, 1Н, 9-9,3 Но апа 4-24 Но), 8.65 (й, 1Н, 2-2.2 Но ) 8.82 (в. 2Н), 10.35 (8, 1Н).
ІВ (КВг) 3281, 3156, 2987, 1664, 1650, 1526, 1496, 1381, 1284, 1217, 1146, 1110, 814, 677ст".
Приклад 36 бо ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-циклопропілкарбоксамід-дибензої|Б,а|фуран-1-карбоксамід
ТН ММме (З00МНа, ОМ5О-ав) 5 0.78 (т, 2Н), 1.23 (т, 2Н), 1.80 (т, 1Н), 7.60 (а, 1Н, 9У-8.4 Н?л), 7.58 (6 1Н, 7-73 Ні), 7.76 (а, 1Н, 9-84 Но), 7.94 (а, 1Н, У-8.4 Но), 8.02 (0, їн, -8.4 Н?7), 8.44 (5, 1Н), 8.81 (в, 2Н), 10.40 (5, 1Н), 11.02 (5, 1Н).
ІВ (КВг) 3289, 3143, 1660, 1650, 1528, 1494, 1400, 1279, 1195, 1150, 1106, 1056, 819ст7.
Приклад 37
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-етоксикарбонілкарбоксамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід
ТН ММе (З00МН:, ОМ8О-4в) 5 1.33 (5, ЗН), 4.32 (94, 2), 7.57 (6 1Н, 9-72 Но). 7.62 (а, 1Н, 9-87 Нз), 7.84 (0, 1Н, 02-8.7 Но), 7.86-7.96 (т, 2Н),, 8.69 (д, 1Н, 9У-1.8 Но) 8.81 (5,2Н,) 11.04 (в, 2Н).
ІВ (КВг) 3206, 3107, 2987, 1759, 1702, 1669, 1548, 1499, 1384, 1296, 1279, 1222, 1191, 1118, 1055, 810ст 7.
Приклад 38
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-гідроксикарбонілкарбоксамід-дибензо|(Ь,а|фуран-1-карбоксамід
Сполучення синтезували шляхом гідролізу
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-етоксикарбонілкарбоксамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід (приклад 37) у присутності гідроксиду калію (Зекв.) у метанолі.
ТН ММ (З00МНа, ОМ5О-ав) 5 7.58 (Б МН, 9-72 Ні), 7.62 (а, їн, 2-8 4 Но), 7.86 (а, їн, 9-8.7 НН), 7.91-7.96 (т, 2Н), 8.76 (а, 1Н, 9-1.8 Но) 8.81 (5, 2Н,) 10.97 (в, 1Н). 11.04 (5, 1Н).
Приклад 39
Натрієва сіль
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-гідроксикарбонілкарбоксамід-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксаміда
Сполучення синтезували з
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-гідроксикарбонілкарбоксамід-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксаміду (приклад 38) реакцією з етанольним етоксидом натрію (2,Оекв.) сч
ТН ММе (З00МН2, ОМ8О-йв) 5 7.30 (а, 1Н, 9-8.7 На) ,7.42 (Б 1Н, 9-72 Но), 7.65 (а, 1Н, 9-8.7 Нз), 7.98 (а, тн, 20-8.7 Но), 8.06 (ад, 1Н, 92-9.0 апа 1.8 Но) 8.21 (5, 2Н) 9.08 (й, 1Н, 9-24 Н?2), 10.08 (5, 1Н). і)
Приклад 40
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-фур-2-ил-карбоксамід-дибензої|Б,а|фуран-1-карбоксамід
ТН ММе (З00МНа, ОМ5О-ав) 6 6.68 (а, 1Н, 20-3.3 Но), 7.35 (а, 1Н, 0-33 НІ), 7 59 (Б 1Н, 00-72 Но), 7.62 що (й, тн, 00-84 НІ), 7.82 (0, 1Н, 9У-9.0 Ні), 7.93-7.99 (т, ЗН), 8.66 (85, 1Н, 9-1.8 Но), 8.81 (в, 2Н), 10.44 (в, 1Н), 11.04 (в, 1Н) о
ІВ (КВг) 3288, 3031, 1651, 1586, 1556, 1518, 1498, 1386, 1281, 1193, 1117, 1046, 809. 750ст". ІФ)
Приклад 41 Фо
М1-феніл-4-метокси-8-ацетамід-дйбензої|б,а|фуран-1-карбоксамід
Етап 1: М1-феніл-4-метокси-8-нітро-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід і -
Реакцію взаємодії 4-метокси-8-нітро дибензо|р,а|фуран-1-карбоксилат хлориду (200мг, 0,69бммоль) (за етапом ба синтезу напівпродукту 1) з аніліном (2екв.) у ТГФ (1Омл) у присутності диізопропілетиламіну (Зекв.) проводили при кімнатній температурі протягом 16 годин. Жовту суспензію відфільтрували і отриманий твердий « осад промили БУ НОСІ і водою; в результаті одержали 110мг
М1-феніл-4-мегокси-8-нітро-дибензої|5,а|фуран-1-карбоксаміду у виді білої твердої речовини. ші с "ЯН ММЕ (З00МН:, ОМ5О-йв) 5 4.15 (в, ЗН), 7.18 (, 1Н), 7.43 (т, ЗН),7.80 (4, 2Н), 7.95 (й, 1Н), 8.01 "» (а, 1Н), 8.45 (й, 1Н), 9.40 (5, 1Н), 10.60 (5, 1Н). " Етап 2. М1-феніл-4-метокси-8-аміно-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід
М1-феніл-4-метокси-8-нітро-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамід (10Омг) (за етапом 1) відновлювали за допомогою нікелю Ранея (10Омг) у метанолі (4Омл) і ДМФ (1Омл) у присутності гідразин гідрату (бБмл) в умовах і м'якого рефлюкса протягом 1 години. (Те) Реакційну суміш профільтрували крізь цеоліт і сконцентрували фільтрат під вакуумом. Осад розтирали з водою, в результаті утворилася тверда речовина, яку відфільтрували і висушили; в результаті одержали продукт іні реакції у виді білої твердої речовини (9Омг). с 20 "Но ММ (ЗО0МН:, ОМ5О-4в) 5 4.15 (з, ЗН), 5.03 (ргв, 2Н), 6.80 (4, 1), 7.08 (1), 7.11 (49, 1Н), со 7.40 (т, 4Н),7.60 (4, 1Н), 7.93 (й, 2Н), 10.43 (5, 1Н).
Етап 3. М1-феніл-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|(Ь,а|фуран-1-карбоксамід
М1-феніл-4-метокси-8-аміно-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамід (б9мг, 0.207ммоль) (етап 2) обробили ацетилхлоридом (1,Текв.) у ТГФ (1Омл), що містить піридин (1,1екв.) при 02С і залишили для нагрівання до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після випару (Ф) ТгФ осад промили етанолом; в результаті одержали 4Омг
Ге М1-феніл-4-метокси-8-ацетамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамідуу виді білої твердої речовини; темп. пл. 25259.
ІВ (КВг): 3316, 3237, 2937, 1650, 1531, 1596, 1507, 1472, 1439, 1292, 1195, 187, 1100, 809, 753ст". 60 ТН о ММеЕ (З00МН:, ОМ8О) 5 2.03 (8, ЗН), 4.05 (в, ЗН), 7.14 (5 1), 7.28 (а, 1), 7.39 (5 2Н), 7.66-7.74 (т, 2Н), 7.82 (9, 2Н), 7.91 (ад, 1Н, У-9.0 апа 2.7 Но), 8.37 (а, 1Н, 9У-2.4 Нл), 10.10 (в, 1Н), 10.50 (5, 1Н).
Приклад 42
М1-(4-метоксифеніл)-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамід
Етап 1: М1-(4-метоксифеніл)-4-метокси-8-нітро-дибензо|(Ь,а4|фуран-1-карбоксамід бБ Реакцію взаємодії хлорангідриду 4-метокси-8-нітро дибензо|(р,а|фуран-1-карбонової кислоти (20Омг,
О,б9бммоль) (за етапом ба синтезу напівпродукту 1) з 4-метокси-аніліном (2екв.) у ТГФ (1Омл) у присутності диіїзопропілетиламіну (Зекв.) проводили при кімнатній температурі протягом 16 годин. Жовту суспензію відфільтрували, і отриманий твердий осад промили 595 НСІ і водою; в результаті одержали 153мг
М1-(4-метоксифеніл)-4-метокси-8-нітро-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини.
ТН ММе (З00МН:, ОМ5О-4в) 5 3.90 (в, ЗН), 4.15 (з, ЗН), 6.99 (0, 2Н), 7.42 (д, 1), 7.77 (9, 2Н), 7.96 (д, 1н), 8.02 (й, 1Н), 8.43 (а, 1Н), 9.40 (в, 1Н), 10.60 (в, 1Н).
Етап 2: М1-(4-метоксифеніл)-4-метокси-8-аміно-дибензо|(Ь,а4|фуран-1-карбоксамід
М1-(4-метоксифеніл)-4-метокси-8-нітро-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід (14Омг) (за етапом 1) відновлювали за допомогою нікелю Ранея (100мг) у метанолі (40мл) і ДМФ (1Омл) у присутності гідразин гідрату (мл) в 70 умовах м'якого рефлюкса протягом 1 години. Реакційну суміш профільтрували крізь цеоліт, і сконцентрували фільтрат під вакуумом. Осад розтирали з водою, в результаті утворилася речовина, яку відфільтрували і висушили; одержали продукт у вигляді білої твердої речовини (9Омг).
ТН о ММеЕ (З00МН:, ОМ5О-4в) 5 3.88 (з, ЗН), 4.05 (в, ЗН), 5.03 (ргв, 2Н), 6.90 (а, 1), 7.01 (4, 2Н), 7.20 (й, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 7.60 (й, 1Н), 7.88 (д, 2Н), 10.43 (в, 1Н).
Етап 3: 1-(4-метоксифеніл)-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамід
М1-(4-метоксифеніл)-4-метокси-8-аміно-дибензо|б,а|фуран-1-карбоксамід (9Омг, 0,248ммоль) (етап 2) обробили ацетилхлоридом (1,1екв.) у ТГФ (1Омл), що містить піридин (1,1екв.) при 092С і залишили для нагрівання до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Після випару ТгФ осад промили етанолом; в результаті одержали 4Омг
М1-(4-метоксифеніл)-4-метокси-8-ацетамид-дибензо|б,а|фуран-1-карбоксаміду у виді білої твердої речовини; темп. пл. 2859
ТН о ММеЕ (ЗО0МН:, ОМ8О-4в) 5 2.03 (в, ЗН), 3.77 (в, ЗН), 4.05 (в, ЗН), 6.96 (а, 2Н), 7.27 (й, НН), 7.65-7.74 (т, 4Н), 7.91 (да, 1Н, 9У-9,0 апа 2.7 Но), 8.37 (а, 1Н, У-2.4 Но), 10.10 (в, 1Н), 10.36 (в, 1Н). ре ІВ (КВг) 3256, 2938, 2839, 1645, 1599; 1531, 1514, 1469, 1412, 1291, 1195, 1178, 1099, 1023, 825, 812ст". с
Приклад 43 (о)
М1-бензил-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамід
Етап 1: М1-бензил-4-метокси-8-нітро-дибензо|б,а|фуран-1-карбоксамід
Реакцію взаємодії хлорангідриду 4-метокси-8-нітро дибензо|(р,а|фуран-1-карбонової кислоти (20Омг, со 0,69бммоль) (за етапом ба синтезу напівпродукту 1) з бензиламіном (2екв.) у ТГФ (10мл) у присутності диізопропілетиламіну (Зекв.) проводили при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суспензію відфільтрували, МО і отриманий твердий осад о промили 595 НС! і водою; ов результаті одержали 17Омг ю
М1-бензил-4-метокси-8-нітро-дибензо|Б,а|фуран-1-карбоксаміду у виді білої твердої речовини.
ТН ММеЕ (З00МН:, ОМ5О-йв) 5 4.08 (в, ЗН), 4.62 (а, 2Н), 7.15 (а, 1), 7.18-7.23 (т, 5Н), 7.84 (й, 1Н), б» з5 8.01 (й, 1Н), 8.42 (ад, 9У-8.4 апа 2.4 На), 9.14 (Бл, 1Н), 9.58 (й, 1Н, 9-24 Н2). че
Етап 2: М1-бензил-4-метокси-8-аміно-дибензо|б,а4|фуран-1-карбоксаміду
Із М1-бензил-4-метокси-8-нітро-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксаміду (125мг, 0,3Зммоль) (за етапом 1) і порошку заліза (5бмг, 1,0ммоль) приготували суспензію в 5095 водному етанолі (1Омл) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 10 хвилин. Потім до реакційної суміші додали розчин концентрованої НСІ (7ціІ у 5мп « 20 5Обо водяного етанолу) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Гарячу реакційну суміш 8 с профільтрували через цеоліт, довели реакцію фільтрату до основної додаванням 1595 етанольного КОН, й профільтрували і сконцентрували фільтрат під вакуумом. Осад розтирали з водою; одержали тверду речовину. «» яку відфільтрували і висушили; в результаті одержали продукт у виді білої твердої речовини (9ОмгГ), темп. пл. 2289. "Но ММ (З00МН:, ОМ5О-4в) 5 3.99 (з, ЗН), 4.57 (4, 2Н), 4 97 (рів, 2Н), 6.80 (ад, 1Н) 7.12 (а, 1н), - 7.29 (й, 1Н), 7.34-7.42 (т, 5Н),7 51-7.59 (т, 2Н), 9.01 (ї, 1Н). со Етап 3: М1-бензил-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|Б,а|фуран-1-карбоксамід
М1-бензил-4-метокси-8-нітро-дибензо|Б,а|фуран-1-карбоксамід (8Омг, О0,2Зммоль) (етап 2) обробили ацетил о хлоридом (1,1екв) у ТГФ (1Омл), що містить піридин (1,0екв.) при 02 і залишили для нагрівання до кімнатної с 50 температури. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш відфільтрували, фільтрат сконцентрували Осад розтирали і етанолом; в результаті одержали бЗмг со М1-бензил-4-метокси-8-ацеіамід-дибензо|(р,а|фуран-1-карбоксаміду у виді білої твердої речовини, темп пл 264-2659
ТН ММе (З00МН:, ОМ5О-йв) 5 2.07 (з, ЗН), 4.03 (5, ЗН), 4.58 (0, 2Н), 7.21-7.27 (т, 2Н), 7.33-7.43 (т, 59 4Н), 7.64 (а, 2Н), 7.87 (ад, 1Н, 9-8.7 апа 2.7 Но), 8.54 (а, 1Н 2-2.7 1Н). 9.09 (ї, 1Н), 10.14 (в, 1Н).
ГФ) ІК (КВг) 3313, 3261, 3035, 2925, 2844, 1660, 1637, 1626, 1530, 1506. 1287, 1227, 1192, 1103, 1025, 810, т 741, в9бст".
Приклад 44
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(етиламінотіокарбоксамід)-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамід 60 й й й
Приготували суспензію ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-аміно-дибензої|5, а|фуран-1-карбоксамида (100мг, 0,249ммоль) (напівпродукт 1) у ТГФ (2мл), потім додали піридин (29мг, 0.37ммоль) при кімнатній температурі. Рсакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин, потім додали розчин етилізоцианата (32мгГ, 0,374ммоль) у ТГФ (2мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3-4 днів. Після ве випару ТГФ осад розмішали у воді (бмл). Після фільтрування отриманий осад очистили колонковою хроматографією на силікагелі з використанням у якості елюенту 1595 ацетон-хлороформеної суміші; в результаті одержали 4Омг
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(етиламінотіокарбоксамід)-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини, темп. пл. 2609,
ТН ММе (З00МН:, ОМ5О-йв) 5 1.29 ( ЗН), 3.24 (4, 2Н), 4.14 (в, ЗН), 7.34 (д, 1Н, 9-84 Нг), 7.59 (т,
ЗН), 7.70 (90, 1Н, 9-8.1 Но), 7.89 (а, 1Н, 9-8.1 Но), 8.32 (8, 1Н), 8.76 (в, 2Н), 9.45 (в, 1Н), 10.79 (в, 1Н).
ІВ (КВг) 3434, 3200, 3049, 2928, 1656, 1606, 1553, 1493, 1394, 1286, 1257, 1099, 8В0Зст 7.
Приклад 45
М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(п-бутиламінотіокарбоксамід)-дибензо|Б, 4|фуран-1-карбоксамід 70 ТН ММЕ (З00МНа, ОМ8О-йв) 5 0.92 (ї, ЗН), 1.24 (т, 2Н), 1.54 (т, 2Н), 3.34 (т, 2Н), 4.14 (в, ЗН), 7.34 (9, 1Н, У-8.4Н2), 7.65 (т, 2Н), 7.91(4, 1Н, 9У-8.1Н2), 8.24 (в, 1Н). 8.32 (8, 1Н), 8.75 (в, 2Н), 9.44 (8, 1Н), 10.75 (в, 1Н).
ІВ (КВг) 3195, 2928, 1658, 1606, 1549, 1480, 1393, 1283, 1257, 1194, 1100, 1021, 807ст 7.
Приклад 46
М1-пірид-3-ил)-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|,а|фуран-1-карбоксамід т Етап 1: М1-пірид-3-ил)-4-метокси-8-нітро-дибензої|Б5,а|фуран-1-карбоксамід
Реакцію взаємодії хлорангідриду 4-метокси-8-нітро-дибензо|р,4|фуран-1-карбонової кислоти (бООмг, 1,92ммоль) (за етапом ба синтезу напівпродукту 1) з З-амінопіридином (1,1екв.) у ТГФ (2Омл) у присутності диіїзопропілетиламіну (0О,5мл) проводили при кімнатній температурі протягом 12 годин. Суспензію відфільтрували, отриманий твердий осад промили 595 НСІ і водою; в результаті одержали 500мг
М1-(пірид-3-ил)-4-метокси-8-нітро-дибензої|Б,4|фуран-1-карбоксаміду у виді білої твердої речовини.
ТН ММЕ (З00МНа, ОМ8О-йв) 5 4.15 (в, ЗН), 7.44 (т, 2Н), 8.00 (т, 2Н), 8.26 (4, 1Н, 9-7.5 Но), 8.35 (4, 1Н, 2-4.5 Но), 8.46 (ад, 1Н, У-9.0, 2.7 Но), 8.95 (в, 1Н), 9.37 (й, 1Н, 9У-2.7 Н?з), 10.77 (8, 1Н).
Етап 2:М1-(пірид-3-ил)-4-метокси-8-аміно-дибензо|(Б,а|фуран-1-карбоксамід сч
М1-(пірид-3-ил)-4-метокси-8-нітро-дибензо|б,а4|фуран-1-карбоксамід (500мг) (за етапом 1) відновлювали за допомогою нікелю Ранея (15О0мг) (3095 вага/вага водна суспензія) у метанолі (1Омл) в присутності гідразин (8) гідрату (0,32мл) в умовах м'якого рефлюкса протягом 4 годин. Реакційну суміш профільтрували Через цеоліт, і сконцентрували фільтрат під вакуумом. Осад розтирали з водою, в результаті утворилася речовина, яку відфільтрували і висушили; в результаті одержали продукт у виді білої твердої речовини (ЗООмг). с зо Етап 3: М1-(пірид-3-ил)-4-метокси-8-ацетамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід
М1-(пірид-3З-ил)-4-метокси-8-аміно-дибензої|5,а|фуран-1-карбоксамід (100мг, 0,ЗОммоль) (етап 2) обробили М) ацетилхлоридом (1,1екв.) у ТГФ (1Омл), що містить піридин (1,Текв.) при 02 і залишили для нагрівання до ю кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Після випару ТГФ отриманий осад очистили колонковою хроматографією на силікагелі з використанням у якості Ме
Зз5 елюенту 2590 ацетон-хлороформеної суміші; в результаті одержали бмг в
М1-(пірид-3-ил)-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|(Ь"|фуран-1-карбоксаміду у виді білої твердої речовини; темп. пл. 22509 "ЯН ММ. (ЗО0МН:, ОМ8О-йв) 8; 2.04 (в, ЗН), 4.07 (в, ЗН), 7.31 (94, 1Н, 9У-8.1 На), 7.43-7.47 (да, МН, « 35-8.2, 4.8 Но), 7.68 (й, їн, 0у-8.7 Но), 7.78 (а, їн, 9-84 Но), 7.90 (да, їн, 9-24 Н7, 9 Но), 8.22-8.25 (а, 40. 1Н), 8.35 (а, 1Н, 9У-3.9 Н?з), 8.41 (й, 1Н, У-2.4 Н?2), 8.98 (в, 1Н), 10.10 (в, 1Н), 10.71 (в, 1Н). - с ІВ (КВг): (ст) 3271, 2922, 1646, 1289, 1102, 803. "» Приклад 47 " ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|Б,а|фуран-1-карбоксамід-М-оксид
Приготували суспензію /-М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|б,4|фуран-1-карбоксаміду (0,2156гм, 0,49ммоль) (Приклад 4) у дихлорметані. До цієї реакційної суміші додали 0,507гм (2,9ммоль) і метахлорпербензойної кислоти (5095), далі нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом З годин і со перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Дихлорметан видалили під вакуумом, отримане сполучення очистили на силікагелевій колонці; в результаті одержали 0,06бгм (30905) М-оксиду. і-й ТН ММ (З00МНа2, ОМ8О-йв) 5: 2.01 (в, ЗН), 4.06 (в, ЗН), 7.33 (а, 1), 7.67 (а, 1Н), 7.90 (т, 2Н), 8.43 сл 20 (д, 1Н), 8.75 (в, 2Н), 10.07 (в, 1Н), 10.61 (в, 1Н). со ІВ (КВг): 3308, 3118, 2926, 2853, 1656, 1606, 1542, 1489, 1285, 1102, 8В28ст".
Магзг: (М-Н)-460.1
Приклад 48
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-метансульфонамід-дибензої|Б,а|фуран-1-карбоксамід-М-оксид 59 Сполучення синтезували в умовах, аналогічних умовам реакції готування сполучення за прикладом 47, за
ГФ) винятком того, що вихідною речовиною є т ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-метансульфонамід-дибензої|Б,а|фуран-1-карбоксамід (0.2гм, 4мМмоль) (Приклад 1) замість М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|(р,а|фуран-1-карбоксамід. (Приклад 4). бо Вихід -0.04гм (1996).
ТН ММе (З00МНа, ОМ5О-йв) 5: 2.93 (в, ЗН), 4.082 (в, ЗН), 7.373 (й, 1Н),7.44 (а, 1Н),7.77 (9, 1Н), 7.91 (д, 1Н), 8.34 (в, 1Н), 8.77 (в, 2Н), 9.7 (в, 1Н), 10.67 (8, 1Н).
ІВ (КВг): -526, 3304, 2926, 2851,1654, 1606,1484, 1279, 1235, 1150, 1103, 987, 828ст7. 65 Магзг: (М-Н)-496.1
Приклад 49
М-(пірид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамід
Розчин М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|(р,а|фуран-1-карбоксаміду (бОмг) (Приклад 4) і 25-28965 водного гідроксиду амонію (Змл) у ТГФ (З5мл) гідрогенізували при 5Орзі у присутності 1095 Ра/С (бОмг) протягом 24 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш профільтрували через цеоліт, фільтрат сконцентрували. Осад розчинили в ЮСМ, промили водою і сольовим розчином. висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували. Осад очистили колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням 2-1090 метанолу в ром у якості елюенту; в результаті одержали 21мг (42965)
М-(пірид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|б,а4|фуран-1-карбоксаміду у виді білої твердої речовини, темп. пл. 7/0. 257-268 "Но ММ (З00МН:, ОМ5О-4в) 8: 2.04 (в, ЗН), 4.07 (в, ЗН), 7.30 (4, 2Н, 9-8.7 Но), 7.68 (4, 1Н, 9У-8.7
На), 7.78 (0, 1Н, 0-8.4 Но), 7.82 (а, 2Н, 2-6.6 Но), 7.88 (да, ЯН, 9-1.8 апа 8.7 Но), 8.40 (й, 1Н, 9У-1.8 Н?2), 8.52 (8, 2Н, 9У-6.0 Н?з), 10.11 (5, 1Н), 10. 88 (в, 1Н).
ІК (КВг): 3243, 3140, 2976, 2931, 2844, 1696, 1669, 1633, 1599, 1579, 1509, 1473, 1385, 1330, 1285, 75. 1269,1202, 1102, 827, 80в8ст".
Приклад 50
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2-етокси-2-оксо-етиламінокарбоніламіно)-дибензо|Ь,а4|фуран-1-карбокс амід
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-феноксикарбоксамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід (Приклад 17) (100мг, 0.19ммоль), розчинили в ОМ5О (2,Омл) і до названого розчину повільно додали розчин гліцинетилового складного ефіру гідрохлориду (2бмг, 0,19ммоль)-і триетиламіну (1О0мл) у ЮОМ5О (2,О0мл). Реакційну суміш перемішували при 502С протягом 5 годин, остудили до кімнатної температури і розбавили крижаною водою (25мл), потім підкислили 595 соляною кислотою. Тверду речовину, що виділилася в результаті, відфільтрували, висушили очистили хроматографією на силікагелі з використанням у якості елюенту 595 суміші метанолу в с хлороформі; в результаті одержали ЗОмг о
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2-етокси-2-оксо-етиламінокарбоніламіно)-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамі ду у виді білої твердої речовини; темп. пл. 22509
ТН ММ (З00МН2:, ОМ8О-4в) -5: 1.19 (6 ЗН), 3.87 (4, 2Н), 4.08-4.14 (т, 5Н), 6.31 (ї, 1Н), 7.35 (й, т, 3У-8.7 Нз), 7.65 (а, 1Н, У-9.3 Но), 7.90-7.94 (т, 2Н), 8.19 (а, 1Н, 9-2.1 Но), 8.79 (в, 2Н), 8.98 (в, 1Н), 10.80 (в, 1Н). со
Зо ІВ (КВг) 3339, 3148, 2959, 1763, 1659, 1640, 1579, 1489, 1392, 1292, 1199, 1159, 1100, 1022, 910, ВОобст". Іс)
Приклад 51 ю
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2-гідрокси-2-оксо-етиламінокарбоніламіно)-дибензо|Б,а|фуран-1-карбок самід (22)
М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2-етокси-2-оксо-етиламінокарбоніламіно)-дибензої| Б, а|фуран-1-карбокс їч- амід (Приклад 50) (150мг, О,28ммоль) піддавали гідролізу з використанням гідроксиду калію (2екв.) у Змл води і Змл метанолу протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Осад, що виділився, відфільтрували і промили метанолом, в результаті одержали продукт у виді білої твердої речовини (5Омг), темп. пл. 22509 "Но ММ (З00МН:, ОМ5О-4в) -5: 3.80 (а, 2Н), 4.08 (в, ЗН), 6.28 (5 1), 7.33 (а, 1Н, 9-8.7 Нл), 7.64 « 40. (а, 1Н, 92-9,3 Н?з), 7.93 (т, 2Н), 8.18 (й, 1Н, 9У-2.1 Но), 8.79 (в, 2Н), 8.97 (в, 1Н), 10.80 (в, 1Н), 12.5 (ргв, 1Н). - с ІК (КВг) 3322, 3138, 2936, 1740, 1657, 1638, 1567, 1522, 1394, 1293, 1218, 1198, 1098, 1024, 910, 886, ц 806, 721ст". ,» Приклад 52
М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2-етокси-2-оксо-етиламіно)-дибензо|Б,4|фуран-1-карбоксамід
Приготували суспензію М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-аміно дибензо|б,а4|фуран-1-карбоксаміду (500мг, -і 1.24ммоль) в етанолі і додали до суспензії 5095 розчин етилгліоксалату в толуолі (З84мг, 3,72ммоль). Реакційну с суміш гідрогенізували при 4Орзі у присутності попередньо активованого нікелю Ранея (5095 вага/вага) протягом 24-48 годин. Реакційну суміш профільтрували і сконцентрували фільтрат під вакуумом. Осад очистили 1 колонковою хроматографією на силікагелі (100-200) з використанням 0,595 метанолу в дихлорметані; в сл 50 результаті одержали сполучення у виді блідо-жовтої твердої речовини (18Омг), темп. пл. 22709
ТН ММе (З00МН:, ОМ5О-йв) 5: 1.06 (ї, ЗН), 3.85 (0, 2Н), 4.01-4.05 (т, 5Н). 6.09 (ї, 1Н), 6.88 (94, МН, со У-8.7 апа 3.0 Но), 7.26 (а, 1Н, 9-8.7 Нл), 7.43-7.55 (т, 2Н), 7.81 (а, 1Н, 2-8.7 Но), 8.79 (в, 2Н), 10.75 (в, 1Н).
ІВ (КВг): 3405, 3182, 2985, 1741, 1663, 1610, 1487, 1285, 1198, 1096, 1023, 807ст7.
Приклад 53 99 ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2-гідрокси-2-оксо-етиламіно)-дибензої|5,а|фуран-1-карбоксамід
ГФ) ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2-етокси-2-оксо-етиламіно)-дибензо|(р,а|фуран-1-карбоксамід. (Приклад т 52) (100мг, 0.204ммоль) піддавали гідролізу з гідроксидом калію (бекв.) у Змл води і Змл метанолу протягом 12 годин при кімнатній температурі. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтрували і промили етанолом; в результаті утворилася блідо-жовта тверда речовина (5Омг), темп. пл. 22609
ТН ММ (З00МНа, ОМ8О-йв) 5: 3.77 (в, 2Н), 4.05 (в, ЗН), 6.88 (ад, ІН, 9-9.0 апа 2.1 На), 7.26 (4, МН, 4-9.0 Нз), 7.47-7.50 (т, 2Н), 7.81 (д, 1Н, У-8.4 Н?2), 8.79 (в, 211), 10.77 (в, 1Н).
ІВ (КВг) 3416, 3177, 2936, 1726, 1662, 1609, 1487, 1398, 1285, 1196, 1095, 8В02ст".
Приклад 54 65 ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-ацетамід-9Н-4-карбазолкарбоксамід
Приготували суспензію ІМ-(3,5-дихлорприд-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-аміно-9Н-4-карбазолкарбоксамід
(75мг, 0.00018моль) у ТГФ (5мл), додали піридин (28мг, 0,0003бмоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. До отриманого розчину додали розчин ацетилхлориду в безводному ТГФ (5мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Після випару ТГФ, твердий осад, що утворився промили водою, очистили колонковою хроматографією з використанням 1075 метанолу в хлороформі, в результаті одержали М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-ацетамід-9Н-4-карбазолкарбоксамід 2ОмгГг), темп. пл. 250960,
ІВ (КВг): 3292, 3171, 2935, 2838, 1658, 1575, 1547, 1483, 1397, 1283, 1260, 1234, 1106, 808ст. "Но ММ (ЗО0МН:, МО): 5 2.01 (з, ЗН), 4.04 (в, ЗН), 4.15 (в, ЗН), 7.15 (д, 1Н, 9-84 Нг), 7.51 (й, 70. 1Н, 20-8.7 Но), 7.62 (а, 1Н, 9-8.1 Но), 7.85 (ад, 1Н, 9У-9.0 апа 2.4 Но) 8.31 (й, 1Н, 2-2.1 Нл), 8.78 (в, 2Н), 9.89 (в, 1Н), 10.67 (в, 1Н).
Приклад 55
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-метансульфонамід-9Н-4-карбазолкарбоксамід
Приготували суспензію М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-аміно-9Н-4-карбазолкарбоксамід (75мг, 0.00018ммоль) у ТГФ (бмл), додали піридин (28мг, 0,000З3бмоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин До отриманого розчину додали розчин метансульфоніл хлориду (ЗОмг, 0,00027моль) у безводному ТГФ (мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Після випару ТГФ твердий осад промили водою і очистили колонковою хроматографією і використанням 1095 метанолу в хлороформі; в результаті одержали -(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-метансульфонамід-9Н-4-карбазолкарбоксамід (20мг), темп. пл. 225096,
ІВ (КВг): 3268, 3138, 2962, 2935, 1655, 1573, 1547, 1483, 1400, 1311, 1257, 1235, 1144, 938, 804ст". "ЯН ММ (З00МН:, ОМ): 5 2.50 (5, ЗН), 4.05 (з, ЗН), 4.17 (в, ЗН), 7.18 (д, 1Н, 9-84 Нл), 7.40 (да, в 1Н, 2-9,0 апа 2.1 Но), 7.41-7.64 (т, 2Н), 8.30 (й, 1Н, 9-24 Н?2), 8.79 (в. 2Н), 9.41 (в, 1Н), 10.71 (в, 1Н). с
Приклад 56 о
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-б-етансульфонамід-9Н-4-карбазолкарбоксамід
Приготували суспензію ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-аміно-9Н-4-карбазолкарбоксаміду (75мг, 0.00018моль) у ТГФ (5мл), додали піридин (28мг, 0,0003бмоль) і перемішували при кімнатній температурі со протягом 10 хвилин. До отриманого розчину додали розчин етансульфоніл хлориду (З4мг, 0,00027моль) у но й й й - безводному ТГФ (мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Після випару ТГФ твердий осад І в) промили водою і очистили колонковою хроматографією з використанням 1095 метанолу в хлороформі; в ою результаті одержали М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-б-етансульфонамід-9Н-4-карбазолкарбоксаміл (20мг), темп. пл. 225026. (о)
ІВ (КВг): 3270, 3140, 2935, 1677, 1574, 1481, 1325, 1256, 1144, 1108, 949, 732ст". ї- "Но ММ (ЗО0МН:, МО): 5 1.24 (, ЗН), 2.95 (4, 2Н), 4.05 (в, ЗН), 4.17 (в, ЗН), 7.16 (а, 1Н, 9-84
На), 7.40 (аа, 1Н, У-9.0 апа 2.1 Нл), 7.58-7.63 (т, 2Н), 8.29 (й, 1Н, 9У-2.4 Н?), 8.79 (в, 2Н), 9.49 (в, 1Н), 10.70 (в, 1Н).
Приклад 57 «
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-б6-пропіонамід-9Н-4-карбазолкарбоксамід
Приготували суспензію М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-б-аміїю-9Н-4-карбазолкарбоксаміду -- с (75мг, 0.00018моль) у ТГФ (5мл), додали піридин (28мг, 0,0003бмоль) і перемішували при кімнатній температурі ч протягом 10 хвилин. До отриманого розчину додали розчин пропіоніл хлориду (24мг, 0,00027моль) у безводному ,» ТГФ (5мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Після випару ТГФ твердий осад промили водою і очистили колонковою хроматографією з використанням 1095 метанолу в хлороформі; в результаті одержали
М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-б6-пропіонамид-9Н-4-карбазолкарбоксамід (2Омг), темп. пл. 225020. і ІВ (КВг): 3282, 3138, 2966, 2938, 1656, 1645, 1481, 1397, 1313, 1283, 1260, 1232, 1106, 1087, 802ст".
Ге) їн ММ (З00МН:, ОМ): 5 1.15 (5 ЗН), 2.15 (д, 2Н), 4.04 (в, ЗН), 4.14 (в, ЗН), 7.15 (й, 1Н,
У-8.4Н2), 7.52 (а, 1Н, -8.7, Но), 7.62 (й, 1Н, 9У-8.1 Но), 7.88 (ад, 1Н, 9У-9.0 апа 2.4 Н?), 8.33 (а, 1нН, і-й уУ-2.1 Но), 8.77 (8, 2Н), 9.82 (в, 1Н), 10.66 (в, 1Н). 4! 20 Приклад 58
Натрієва сіль со ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамід-дибензої|р,а|фуран-1-карбоксаміду
Сполучення синтезували Кк!
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамід-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамиду (Приклад 29 30) за допомогою етанольного етоксиду натрію.
ГФ) ТН ММ (З00МН2, ОМ5О-йв) 5 2.53 (в, ЗН), 7.06 (да, 1Н, У-8.7 апа 2.1 На), 7.14 (а, 1Н, 9-84 Нз), 7.29
ГФ (0, 1Н,0О-8.7 Но), 7.37 (6 1Н, 9У-7.2 Но), 7.85 (д, 1Н, У-8.4 Н?з) 8.18 (в, 2Н), 8.22 (й, 1Н, 92-2.4 Н?з).
ІВ (КВг) 2929, 1524, 1462, 1395, 1275, 1197, 1105, 1005, 890, 814ст". во Приклад 59
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-6-ацетамід-дибензої|,агіофен-4-карбоксамід
Етап 1: З-нітро-4-(-2-метокси тіофенокси)-ацетофенон
До суспензії фториду калію (2,48гм, 0,0428бмоль) у безводному ОМ5О (10мл) додали при перемішуванні розчин 2-метокси тіофенолу (5гм, 0,0357моль) у ОМ5О (1Омл) До вищезгаданої суспензії додали розчин 4-фтор 65 З-нітро ацетофенолу (7,88гм, 0,0428бмоль) і протягом 4 годин перемішували реакційну суміш при температурі 70-80 в атмосфері азоту. Реакційну суміш остудили до кімнатної температури, вилили у воду (15Омл) і перемішували протягом 15 хвилин. Утворилася блідо-жовта речовина; її відфільтрували, промили насиченим розчином бікарбонату натрію, потім водою і висушили під вакуумом. В результаті одержали сполуку у виді твердої речовини блідо-жовтого кольору (8,1гм); темп. пл. 136-13820.
ІВ (КВг): 3374, 3095, 3054, 2920, 1958, 1831, 1694, 1611, 1538, 1351, 1262, 1104, 978, 853, 814, 724ст7.
ТН ММеЕ (З00МН:, ОМ): 5 2.59 (в, ЗН), 3.75 (з, ЗН), 6.86 (9, 1Н, 9-8.7 На), 7.11 (Б МН, 9-7.8 На), 7.26 (9, 1Н, 9У-8.4 Н?з), 7.65 (т, 2Н), 8.05 (а, 1Н, 2-8.7 Нл), 8.68 (в 1Н).
Етап 2: З-аміно-4-(-2-метокси тіофенокси)-ацетофенон
До розчину З-нітро-4-(2-метокси тіофенокси)-ацетофенон (8гм, 0,2631моль) у метанолі додали нікель Ранея 70. (5095), Потім протягом 7 годин при кімнатній температурі через суміш пропускали водень під тиском 4-5кг/см 7.
Реакційну суміш профільтрували крізь цеоліт для видалення нікелю Ранея. Фільтрат сконцентрували. Отриману густу маслянисту рідину (5.11) використовували на наступному етапі.
ІВ (КВг): 2958, 2922, 2852, 1682, 1557, 1465, 1420, 1261, 1092, 1021, 803, 757ст7. /5 "Но ММ (ЗО0МН:, МО): 5 2.50 (в, ЗН), 3.85 (в, ЗН), 5.55 (в, 2 Н) 6.65 (а, ІН, 9-7.8 Но), 6.84 (ї, 1Н,9-7.2), 7.03 (й, 1Н, 9У-8.4 Ні ), 7.19 (т, 2Н), 7.29 (й, 1Н, 9-7.8). 8.37 (8, 1Н).
Етап 3:1-метокси-6-ацетил дибензої|Б,а|гіофен
З-аміно-4-(2-метокси тіофенокси)-ацетофенон (5гм, 0,01824моль) розчинили в 1:1 НСІ (5Омл). Реакційну суміш остудили до температури нижче 520. До даної реакційної суміші повільно додали нітрит натрію (1,88гм, 0,0273бмоль), після додавання температуру підтримували на рівні нижче 5 С. Реакційну суміш перемішували протягом ЗО хвилин при температурі нижче 52. Потім долали фторборат натрію (3,97гм, 0,03648моль) і перемішували ще протягом 30 хвилин при температурі, що не перевищує 52С. Потім вищезгаданий діазотований розчин долали при перемішуванні до розчину оксиду міді (І) (5.21гм, 0.03648моль) у 0.1М сірчаній кислоті (180О0мл) при 35-402С7. Реакційну суміш перемішували протягом 15-30 хвилин. До реакційної суміші додали Га етилацетат і відфільтрували для видалення неорганічної сполуки. Потім фільтрат проекстрагували етилацетатом (З3х15О0мл). Органічний шар промили водою, потім сольовим розчином, сконцентрували піл о вакуумом. В результаті одержали тверду речовину коричневого кольору; темп. пл. 136-1389С
ІВ (КВг): 3432, 2943, 2841, 1673, 1572, 1488, 1429, 1362, 1269, 1051, 888, 822, 782ст.
ТН ММ (З00МН2:, ОМ): 5 2.73 (в, ЗН), 4.02 (в, ЗН), 7.19 (0, 1Н, 9-7.8 Но), 7.56 (Б МН, 9-7.8 Н2з), со 8.06 (а, 1Н, 2-8.7), 8.16 (т, 2Н), 8.94 (в, 1Н). ю
Етап-4: Готування оксиму
Приготували суспензію 1-метокси-б6-ацетил дибензо|р,а|гіофен (3.5гм, 0.0128бмоль) у метанолі (ЗОмл), що додали гідроксиламіно гідрохлорид (1.78гм, 0.0257Змоль), гідроксид натрію (1.029гм, 0.0257Змоль) і воду. Ге»)
Потім реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 6-7 годин. Потім під вакуумом відігнали 39 метанол Додали до реакційної маси воду. Тверду речовину білого кольору, що утворилася, відфільтрували і - висушили під вакуумом (2,7гм); темп. пл. 168-17090.
ІК (КВг): 3217, 3060, 2966, 2919, 2833, 1570, 1485, 1470, 1428, 1328, 1256, 1054, 1026, 936, 887, 776, 759, 70Бст". « "ЯН ММ (З00МН:, ОМ): 5 2.30 (в, ЗН), 4.0 (в, ЗН), 7.14 (0, 1Н,0-7.8 Но), 7.51 (Б МН, 2-7.8Н2), 7.86. З с (д, 1Н,0-8.7 Но ), 8.03 (т, 2Н ), 8.53 (8, 1Н), 11.28 (в, 1Н). ц Етап 5: 1-метокси-6-ацетамід дибензої|Б,а|гіофен и"? Оксим (2,7гм, 0,00992моль) розчинили в безводному ТГФ. Потім при 2593 додали тіонил хлорид (3,54гм, 0,02977моль) і перемішували розчин протягом 30 хвилин Реакційну масу занурили в крижану воду. Твердий осад
Червоного кольору, що утворився, відфільтрували і промили водою. Тверду речовину очистили колонковою - І хроматографією на силікагелі (100-200) з використанням 2095 етилацетату в хлороформі в якості елюенту; вихід со - 1,5гм, темп. пл. - розкладається при 170-1749
ІВ (КВг): 3296, 2938, 1658, 1568,1471, 1428, 1260, 1096, 1025, 805, 775ст". о "Но ММ (З00МН:, МО): 5 2.10 (в, ЗН), 3.46 (в, ЗН), 7.12 (д, 1Н, 9-7.8 На), 7.49 (ф МН, 9-7.8Н2), с 20 7.63 (й, 1Н, 2-84 Но), 7.76 (а, 1Н, 9У-7.8 Но), 7.94 (а, 1Н, 9-9 Но), 8.56 (в, 1Н), 10.22 (в, 1Н).
Етап 6: 1-метокси-6-ацетамід дибензо|б,а|гіофен-4-карбальдегід со Приготували суспензію 1-метокси-б6-ацетамід дибензо|р,а|гіофен (1,5гм, О,0055моль) у дихлорметані (25мл) і остудили розчин до -10г. До даного розчину додали хлорид олова (ІМ) (7.Згм, 0.0275моль) в один прийом при -102 в атмосфері азоту, даті по краплях додали розчин дихлорметил метилового ефіру (0,948гм, О,008молі,) у 59 дихлорметані (бмл) при -10г. Реакційну суміш залишили охолоджуватися до кімнатної температури при
ГФ) перемішуванні протягом ЗО хвилин. До реакційної суміші додали холодну воду (2Омл) і проекстрагували з дихлорметаном (25млх3) Органічний шар промили водою і висушили над безводним сульфатом натрію.
Органічний шар сконцентрували під вакуумом; в результаті утворився неочищений продукт у вигляді липкої во твердої речовини коричневого кольору (80Омг), темп. пл. 247-25096.
ІК (КВг): 3347, 2923, 2851, 1678, 1664, 1578, 1557, 1530, 1459, 1278, 1248, 1222, 1067, 1014, 822, 753, 693, 599ст.
ТН ММе (З00МН2, ОМ): 5 2.10 (з, ЗН), 4.12 (з, ЗН), 7.36 (д, 1Н, 9-8.10 Нл), 7.94 (ад, 1Н, 9-9.0 Нз), 8.03 (9, 1Н, 9У-8.7 Но), 8.13 (й, 1Н, 7-8.4 Нл), 9.75 (в, 1Н), 10.23 (в, 1Н), 10.49 (в, 1Н). 65 Етап 7: 1-метокси-6-ацетамід дибензо|р,аІгіофен-4-карбонова кислота
До розчину 1-метокси-б-ацетамід дибензо|Б,4|гіофен-4-карбальдегіду (800мг, 0.0026бмоль) у ТГФ (15мл) і води (2мл) додали при перемішуванні сульфамінову кислоту (387мг, О.004ммоль) при температурі 1090. 8090 розчин хлориту натрію (ЗбОмг, 0.004ммоль) у воді (2,0мл) додавали по краплях до вищезгаданої реакційної суміші протягом 5 хвилин і залишили перемішуватися ще на 30 хвилин. Після додавання води (150мл) утворився осад, що відфільтрували і висушили під вакуумом (З50мг).
Темп, пл.: розкладається при температурі вище 27590.
ІВ (КВг): 3349, 3132, 3048, 2611, 1670, 1587, 1561, 1537, 1459, 1264, 1013, 821, 782ст7.
Етап 8: Готування змішаного ангідриду 1-метокси-6-ацетамід дибензо|р а|гіофен-4-карбонову кислоту (З0Омг, 0.000949моль) розчинили в ДМФ 70. (1Омл) і остудили розчин до -2020. При -202С додали ізобутил хлорформат (190Омг, 0,00142Змоль) і диізопропіл п-етил амін (244мг, 0.0019моль). Реакційну масу занурили у воду (10Омл). Тверду речовину, що утворилася, відфільтрували і висушили під вакуумом (27Омг). Темп. пл. 125-13096.
ІК (КВг): 3283, 2960, 1779, 1743, 1658, 1561, 1527, 1459, 1370, 1293, 1269, 1197, 1178, 1066, 1007, 813, 770, 730ст". т "Н ММЕ (З00МН2, ОМ): 5 0.95 (а, ЄН, У-6.9Н2), 2.08 (т, 4Н), 4.13 (т, 5Н), 7.27 (д, 1Н, 9-81), 7.91 (9, 1Н, 2-8.7), 8.02 (й, 1Н, 9-9 Но), 8.15 (а, 1Н, 9У-8.4 Н?2), 8.81 (в, 1Н), 10.2 (8, 1Н).
Етап 9: М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-6-ацетамід-дибензо|,а|гіофен-4-карбоксамід
До розчину ангідриду (27Омг, 0,000655моль) і 4-аміно З,5-дихлорпіридину (118мг, 0,00072моль) у ДМФ (1Омл) при температурі -209С7 додали при перемішуванні бО9о гідрид натрію (52мг, 0,001Змоль). Реакція проходила 720 протягом 30 хвилин. Реакційну масу помістили у воду (100мл). Твердий осад, що утворився, підкислили 1095 НСІ і відфільтрували. Осад промили насиченим розчином бікарбонату натрію, потім водою. Потім осад очистили колонковою хроматографією на силікагелі (100-200) з використанням 2095 ацетону в хлороформі в якості елюенту. Вихід - 12мг. Темп. пл. - розкладається при температурі вище 27590. сч
ІВ (КВг): 3430, 3349, 3293, 1657, 1563, 1527, 1458, 1260, 1025, 807, 775ст. "Но ММеЕ (ЗО0МН:, МО): 5 2.08 (в, ЗН), 4.07 (в, ЗН), 7.26 (а, 1Н, 9-84 На), 7.77 (а, їн, У-8и1Н2), о 7.89 (9, 1Н, 9-8.7 Но), 7.99 (а, 1Н, 9У-8.7 Но), 8.19 (8, 1Н), 8.37 (в, 1Н)
Приклад 60
Натрієва сіль. М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-ацетамід-дибензої|, а|фуран-1-карбоксаміду (се)
Сполучення синтезували Кк!
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-ацетамід-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамиду (Приклад 34) за о допомогою етанольного етоксиду натрію (1.Оекв.) у ТГФ/етанолі. юю
ТН ММеЕ (З00МН:, ОМ5О-йв) 5 2.02 (в, ЗН), 7.30 (д, 1Н, 9-7.8 На), 7.42 (5 1Н, 9-73 Но), 7.60 (а, 1Н, Фу 3-9.0 Нзо), 8.02-8.07 (т, 2Н), 8.19 (в, 2Н), 8.98 (а, 1Н, 9У-2.1 Нл), 10.25 (в, 1Н).
Зо Приклад 61 -
Натрієва сіль ІМ-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-фур-2-ил карбоксамід дибензо
Іб,афуран-1-карбоксаміду
Сполучення синтезували Кк! «
ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-фур-2-илкарбоксамид-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксаміду (Приклад 40) за допомогою етанольного етоксиду натрію (1.Оекв.) у ТГФ/етанолі. З с ТН ММе (З00МН2, ОМ8О-йв) 5 6.68 (т, 1Н2), 7.32 (д, 1Н, 9-8.7 Но), 7.37 (д, 1Н. 9-36 Нг), 7.44 (ї, 1Н, з» У-72 Но), 7.68 (0, ЯН, 0-8.7 Но), 7.88-7.92 (т, 2Н)), 7.82 (й, їн, 9У-8.7 Нло),), 8.18 (в, 2Н)). 9.20 (а, тн, 4-24 Нз), 10.33 (8, 1Н).
Дослідження іп міго
Інгібіруванння ферментів фосфодіестерази (РОЕ4)
В В експериментальній системі, що використовується, фермент РОЕ4 перетворює | ЗНІ сАМР у відповідний іс) ІЗНІ 5-АМР у кількості, пропорційній кількості присутнього РОЕ4. Потім (НІ) 5-АМР кількісно перетворюють з с вивільненням вільного | ЗН| аденозину і фосфату впливом 5'-нуклеотидази зміїної отрути. Отже, кількість їло вивільнилась ІЗНІ аденозину пропорційно активності РОЕ4. і-й Дослідження проводили за допомогою модифікованого методу Томпсона і Аппельмана | потрзоп апа (Че Арріетап (Віоспетівігу; 1971; 10; 311-316) та Шварца і Пассоно |Зспмагі: і Раззопеаи (Ргос. Май. Асайд. збі.
О.5.А. 1974; 71, 3844-3848))| при температурі 342, обидва посилання включені в даний винахід у всій повноті.
Загальний обсяг реакційної суміші склав 200мкл, реакційна суміш містила 12.5т Ттгів, бт МосСі», 10М сАМР ("холодний") і ЗН сАМР (0.1исі), (Атегепат). Базовий розчин досліджуваних сполук готували на основі ДМСО в о таких концентраціях, щоб зміст ДМСО в досліджуваних зразках не перевищував 0,0595 за обсягом, для того, щоб уникнути впливу на активність РОЕ4. Потім зразки препаратів додавали в реакційну суміш (25мкл/на пробірку). ко На початку експерименту додали суміш ферментів (/бмкл), далі витримували суміш при температурі 349С протягом 20 хвилин. Реакцію зупинили, витримавши пробірки протягом 2 хвилин при температурі 100 С на 60 киплячій водяній лазні. Після п'ятихвилинного охолодження на льоду і додавання БОмкг/на реакцію 5'-чуклеотидази зміїної отрути від Стоїаішз аїгох пробірки витримали ще 20 хвилин при 342. Субстрат, що не вступив у реакцію, відокремили від (-Н) аденозину додаванням Юожшех АС 1-Х8 (Віогай І аб) (40Омкл), який попередньо привели до рівноваги (1:1:1) з водою і етанолом. Потім реакційну суміш ретельно перемішали, помістили на лід на 15 хвилин, віддентрифугували на швидкості 14,000об./хв. протягом 2 хвилин. Після бо центрифугування взяли зразок супернатанту і помістили в 24 ямкові планшети, що містять ЗсіпійПапі (Тмл), і добре перемішали. Потім визначили радіоактивність зразків у лунках в Тор Сошпіег і оцінили активність РОЕ4.
Фермент РОЕ4 був присутній у кількостях, що забезпечують вихід «3095 загального гідролізу субстрату (у лінійних умовах дослідження).
Крім того, активність досліджуваних сполучень перевіряли по активності інших ферментів фосфодіестерази, а саме: РОЕ 1(Са.зир.2-/кальмодулін-залежний). РОЕ 2(сОоР-стимульований), РОЕ З (соР-інгібірований), РОЕ 5 (соР-специфічний) і РОЕ 6 (соР-специфічний, фоторецептор).
Результати виражені у величинах відсотку інгібірування (ІСво) у ПМ концентраціях. Величини ІСрсо визначали по кривим концентрацій способом нелінійної регресії. ів в в | яв по3 в лов втв з | мо | | сч о 5 вв 1 ви 1 905035 со зо ю ю
Ф з т в | в « чо що - з» 7» ме 1 вв 47
Ф сл со яті в 1 ев 1 з яв тввжатм 3 о юю яв | 938 |. во 65
БА 236.9 -

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполука загальної формули (1): щ ві (75 " Р--в ); І де В", 82 ї ВЗ можуть бути однаковими чи різними і незалежно вибраними у кожному окремому випадку з груп: водень, заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений чи незаміщений с циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи (3 незаміщений гетероарил, заміщена чи незаміщена гетероциклічна група, заміщений чи незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарилалкіл, нітро, -ОН, ціано, форміл, ацетил, галоген, захисні групи, -С(0)-К2, -С(Ф)ОокКа, -С(О)МкКемае, -5(0)4-К2, -5(О)4-МкКеКа, -МКаке, -оКае, -ЗКе, або де два ві со замісники, що знаходяться в положенні орто відносно один одного, можливо утворять насичене чи ненасичене 3-7--ленне кільце, що можливо включає до двох гетероатомів, однакових чи різних, вибраних з О, МЕ або 5; Іо) де В" являє собою -МЕ У; де ЕК? і КЗ? можуть бути однаковими чи різними і незалежно вибрані з груп: ю водень, заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений чи незаміщений (9 циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи їм- незаміщений гетероарил, заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений чи незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарилалкіл, нітро, -ОН, ціано, галоген, -С(0)-К2, -(ООНУ, -Фко)мКене, -(О)д-МКекя, -с(-Мт2)-Ке, «с(-Мг)-Кеке, -(-85)-МКеМе, -0(-5)- 8, -МАС(Кераг), -«МКеКе, -ОКе, « 582, захисні групи, або де замісники ЕК? і КУ, можливо, утворять насичене чи ненасичене 3-7-членне кільце, що включає, можливо, до двох гетероатомів, однакових чи різних, вибраних з О, МЕ: або 5; о, с Аг вибраний з групи: заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщене чи з» незаміщене гетероциклічне кільце і заміщене чи незаміщене гетероарильне кільце; Х вибраний із групи: О, 5(О)д і Ммка; Х вибраний з групи: -С(О)МА", -МА"8(О)4; -В(О)4МА ї -МАС(О); -1 що в! вибраний з групи: водень, заміщений чи незаміщений алкіл, гідроксил, -ОКУ, заміщений чи незаміщений арил і заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце; се) у якому Р вибрано з групи, що включає О і 5; сл де т являє собою 0-3; п являє собою 1-4; 1 50 д являє собою 0, 1 або 2; со за умови, що В" не є МН», де К? незалежно вибраний із групи: водень, заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарил, заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, іФ) заміщений чи незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарилалкіл, нітро, -ОН, ціано, ко форміл, ацетил, галоген, захисні групи, -«С(0)-К2, -«С(0)0-Ке, -С(О)Мкеке, -5(0)4-К2, -5(О)4-Мее, -МКере, -ОКе чи -5К8; 60 а також їхні аналоги, таутомери, регіоїзомери, стереоізомери, енантіомери, діастереомери, поліморфні модифікації, їх фармацевтично прийнятні солі, їх М-оксиди і фармацевтично прийнятні сольвати і фармацевтичні склади, що їх містять, і їх фармацевтично прийнятні солі, за умови, що вони не включають нижчеописану структуру: б5
    СІ ' й о
    Ф. 9 Х й ФІ фі й о ОСНЕ,
    2. Сполука за п. 1, у якій Аг являє собою можливо заміщений феніл, можливо заміщений бензил, можливо заміщений піримідин, можливо заміщений піридил, вибраний із групи: 4-піридил, З-піридил і 2-піридил або можливо заміщений піридил-М-оксид, вибраний із групи: 4-піридил-М-оксид, З-піридил-М-оксид і 2-піридил-М-оксид, де можливі замісники (один або більше) можуть бути як однаковими, так і різними, і вибрані незалежно з груп, що включають водень, гідроксил, галоген, ціано, нітро, карбоксил, трифторалкіл, заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкоксил, заміщений чи незаміщений алкоксикарбоніл, заміщений чи незаміщеннй алкілкарбоніл, заміщений чи незаміщений алкілкарбонілокси, заміщений чи с 29 незаміщений амін або одно- чи двозаміщений або незаміщений алкіламін. Ге)
    З. Сполука за п. 1, у якій замісники в ряді: заміщений алкіл, заміщений алкоксил, заміщений алкеніл, заміщений алкініл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений циклоалкеніл, заміщений арилалкіл, заміщений арил, заміщене гетероциклічне кільце, заміщене гетероарильне кільце, заміщений гетероарилалкіл, заміщене гетероциклілалкільне кільце, заміщений амін, заміщений алкоксикарбоніл, заміщене со циклічне кільце, заміщений алкілкарбоніл, заміщений алкілкарбонілокси можуть бути однаковими чи різними, причому один чи декілька замісників вибрані з груп: водень, гідроксил, галоген, карбоксил, ціано, нітро, оксо (59), тіо (-5), заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкоксил, заміщений чи незаміщений о алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений Ф) арилалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи Зо незаміщений амін, заміщений чи незаміщений гетероарил, заміщений "заміщеним гетероциклічним кільцем" чи - незаміщений гетероарилалкіл, заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений чи незаміщений гуанідин, -СООКХ, -С(О)КХ, -С(8)АХ, -С(О)МАХВУ, -С(О)ОМАХВУ, -МАХСОМКУКУ, -ЩКОБОКУ, -МЩ(КО5О»ВУ, -(-М-ЖЩ(АвЮКУ), -МАХОС(О)ОКУ, -МАХКУ, -«МКХС(ОКУ-, -МАХО()КУ, -«МКХО(ІМКУКаУ, -«ВОМеХКУ-, -БО2ЗМАХКУ-, -ОКХ, « ОРвиС(О)МКУВА, -ОКХС(О)ОВУ-, -ОС(О)КХ, -ОС(О)МАХВУ, «ЕМО, -ХОКУ, -АХС(О)ОВУ, -КХС(О)МКУВУ, пт) с -КХС(О ЖК, -АХОС(ОВУ, -52Х, -ВОКХ, -502ЕХ, -«ОМО», де КХ, КУ і К- у кожній з вищеназваних груп може являти ц собою атом водню, заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкоксил, заміщений чи "» незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений амін, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений гетероарил, -І гетероарилалкіл, незаміщений чи заміщений "заміщеним гетероарилалкільним кільцем", заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце.
    і 4. Сполука за п. 1, у якій В являє собою незаміщений алкіл, такий як метил, або заміщений алкіл, такий як 1 -СНЕ».
    5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або 4, де Р являє собою 0. 1 : но - :
    6. Сполука згідно з п. 1, у якій Х вибраний з групи: 0, 5 і М-СНз. ІЧ е) 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або 6, у якій М являє собою -С(О)МН.
    8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або 7, у якій Аг вибраний з групи: заміщений чи незаміщений 4-піридил; заміщений чи незаміщений 4-піридил-М-оксид; заміщений чи незаміщений З-піридил.
    9. Сполука за п. 8, у якій вищеназваний замісник являє собою галоген, такий як хлор. о 10. Сполука за п. 8, у якій Аг вибраний з групи: іме) 60 б5 до м- ду 7 с ; | |і м у А, й о А, нн ун бисинр грот | й 0 ' о ' їй т Н й о п ак Мод, й я А й ' а | о ою б, св, КМ. о ю Й й с. «й т и т - й» 2 о - « Фо НЯ. о Но М. ом ст. | 7 Із брериту АЖ 2 КА щ бог а, Ку и І й Й | "ШИХ рорчу оре щи чі ни и ша ши у во М М.
    М р Д и т її й а ал а а та ! Ж . Й р «Ж ( р З «Арк, и м й он о о
    12. Сполука за п. 11, у якій т-0, п-1, а КЕ" вибраний з групи: 10 о с ц о | р в а Н -, А ру НЯ та ТИ 7 ех і о о 5 0 у, ; та и М х Н шк - 4 в М й о | М М т м М о с о
    13. Сполука за п. 1, вибрана з наступної групи: ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-метансульфонамід-дибензої|Б,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(М,М-диметилсульфонамід)-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамід або його со фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-«-етансульфонамід)-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід або його о фармацевтично прийнятна сіль; ю ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; іа М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(З-хлорпропілкарбоксамід)-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамід або його |- фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-етилкарбоксамід-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; « ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-і-бутилкарбоксамід-дибензо|Б,а|фуран-1-карбоксамід або його 70 фармацевтично прийнятна сіль; - с ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-етоксикарбонілкарбоксамід-дибензої|б, а|фуран-1-карбоксамід або його є фармацевтично прийнятна сіль; "» ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-гідроксикарбонілкарбоксамід-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; натрієва сіль -І ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-гідроксикарбонілкарбоксамід-дибензої|Б,а|фуран-1-карбоксаміду; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(фур-2-ил-карбоксамід)-дибензої|б,а|фуран-І-карбоксамід або його ї-о фармацевтично прийнятна сіль; 4! ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(циклопропілкарбоніламін)-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; і-й ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(М,М-дициклопропілкарбоніламін)-дибензо|Б, а|фуран-1-карбоксамід або о його фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-трифторацетамід-дибензо|,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-етоксикарбоксамід-дибензо|Б,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; Ф, ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-ізобутилоксикарбоксамід-дибензо|(р,а|фуран-1-карбоксамід або його ко фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-феноксикарбоксамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід або його бо фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-циклопропілметоксикарбоксамід-дибензої|, а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметилметоксикарбоксамід-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; 65 ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-М,М-діетиламінкарбоксамід-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль;
    ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-циклопентиламінкарбоксамід-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(М-метилпіперазин-4-іл-карбоксамід)-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; гідрохлорид М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(М-метилпіперазин-4-іл карбоксамід)-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксаміду; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(4-гідроксипіперидин-1-іл карбоксамід)-дибензо|(Ь,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; 70 ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-"(морфол-4-іл. карбоксамід)-дибензо|б,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-ізопропіламін карбоксамід-дибензо|р, а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятні солі; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-п-гексиламін карбоксамід-дибензо|р, а|фуран-1-карбоксамід або його 7/5 фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-етиламін карбоксамід-дибензо|б,а|фуран-1-карбоксамід або /- його фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-метиламін карбоксамід-дибензо|б,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамід-дибензої|р,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; натрієва сіль ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамід-дибензої|р,а|фуран-1-карбоксаміду; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-етансульфонамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід або його сч фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-М,М-диметиламінсульфонамід-дибензої|Б,а|фуран-1-карбоксамід і) або його фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-ацетамід-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; со зо ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-(1-хлорпропілкарбоксамід)-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; о ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-циклопропілкарбоксамід-дибензої|, а|фуран-1-карбоксамід або ю його фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-етоксикарбонілкарбоксамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід Ме зв або його фармацевтично прийнятна сіль; ї- ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-гідроксикарбонілкарбоксамід-дибензо|(Ь,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; двонатрієва сіль ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-гідроксикарбонілкарбоксамід-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксаміду; « М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-фур-2-ил карбоксамід-дибензо|Ь,а|фуран-1-карбоксамід або пт, с його фармацевтично прийнятна сіль; . М1-феніл-4-метокси-8-ацетамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; а М1-(4-метоксифеніл)-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; М1-феніл-4-метокси-8-ацетамід-дибензої|б,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; -І ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(етиламінтіокарбоксамід)-дибензо|б,а|фуран-1-карбоксамід або /- його фармацевтично прийнятна сіль; і, ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(п-бутиламінтіокарбоксамід)-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамід або його с фармацевтично прийнятна сіль; сл 50 М1-(пірид-3-ил)-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; с ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|Б,а|фуран-1-карбоксамід-М-оксид або його фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-метансульфонамід-дибензої|Б, а|)фуран-1-карбоксамід-М-оксид або його дв фармацевтично прийнятна сіль; М-(пірид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамід-дибензо|б,а4|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна
    (Ф. сіль; ка ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2-етокси-2-оксо-етиламінкарбоніламін)-дибензо|Б,а|фуран-1-карбоксам ід або його фармацевтично прийнятна сіль; во ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2-гідрокси-2-оксо-етиламінкарбоніламін)-дибензої|б,а|фуран-1-карбокса мід або його фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2-етокси-2-оксо-етиламін)-дибензо|б, а|фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2-гідрокси-2-оксо-етиламін)-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксамід або 65 його фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-ацетамід-9Н-4-карбазолкарбоксамід або його фармацевтично -БО0-
    прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-метансульфонамід-9Н-4-карбазолкарбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-б-етансульфонамід-9Н-4-карбазолкарбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-б6-пропіонамід-9Н-4-карбазолкарбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; двонатрієва сіль 70 14-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамід-дибензо|,а|фуран-1-карбоксаміду; ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-6-ацетамід-дибензої|р,а|гіофен-4-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; натрієва сіль М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-ацетамід-дибензо|Б,а|фуран-1-карбоксаміду; натрієва сіль ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-фур-2-ил /5 карбоксамід-дибензо|р,а|фуран-1-карбоксаміду.
    14. Спосіб одержання сполук загальної формули (1) СО-м й о (фйт5 " Р-в що де: со Зо В", 22 ї ВЗ можуть бути однаковими чи різними і незалежно вибраними в кожному окремому випадку згруп: М водень, заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, ю заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи /Ф) незаміщений гетероарил, заміщена чи незаміщена гетероциклічна група, заміщений чи незаміщений їч- гетероциклілалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарилалкіл, нітро, -ОН, ціано, форміл, ацетил, галоген, захисні групи, -С(0)-К2, -Ф(0)ОК8, -С(О)МКеМе, -5(О)д-те, -5(О)40- Мет, -МКете, -оМКе, -ЗК?, або де два ВЗ замісники, що знаходяться в положенні орто відносно один одного, можливо, утворюють насичене чи « ненасичене 3-7--ленне кільце, що включає, можливо, до двох гетероатомів, однакових чи різних, вибраних з 0, МВ чи 8; - с де БК? являє собою -МЕ. ?В5; де ВЗ і КУ можуть бути однаковими чи різними і незалежно вибрані з груп: ж водень, заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, » заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарил, заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений чи незаміщений - гетероциклілалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарилалкіл, нітро, -ОН, ціано, галоген, -С(0)-К?, -С(ФОКУ, (Се) -Фко)мкене, -(0)3-МКее, -С(-Мг)-Ке, -(-М2)-Кеве, -С(-5)-МКетае, -(-5)-К2, -МАС(Кене), -«МАКеКе, «ОКУ, сл ЗКУ, захисні групи, або де замісники во ї 89. можливо, утворять насичене чи ненасичене 3-7--ленне кільце, що включає, можливо, до двох гетероатомів, однакових чи різних, вибраних з О, МЕ або 5; 1 Аг вибраний з групи: заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщене чи «со незаміщене гетероциклічне кільце і заміщене чи незаміщене гетероарильне кільце; Х вибраний з групи: О, З(О)д і Ммка; Х вибраний з групи: -С(О)МА", -МА"8(О)4; -В(О)4МА ї -МАС(О); В" вибраний із групи: водень, заміщений чи незаміщений алкіл, гідроксил, -ОК2, заміщений чи незаміщений арил і заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце; о у якому Р вибраний з групи, що включає О і 5; ко де т являє собою 0-3; п являє собою 1-4; 60 д являє собою 0, 1 або 2; за умови, що ВЕ не є МН»; де К? являє собою водень, заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений бо арилалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарил, заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений чи незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарилалкіл, нітро, -ОН, ціано, форміл, ацетил, галоген, захисні групи, -С(0)-Ке, -С(0)0-к28, -С(О)МкКеа, -5(0)4-К2, -5(0)4-МКака, -МКакае, -ОК або -5К28; а також їхні аналоги, таутомери, регіоїзомери, стереоізомери, енантіомери, діастереомери, поліморфні модифікації, їхні фармацевтично прийнятні солі, їхні М-оксиди і фармацевтично прийнятні сольвати і фармацевтичні склади, що містять їх та їхні фармацевтично прийнятні солі, що включає будь-яку з приведених нижче послідовностей операцій: послідовність А: а) приведення у взаємодію сполуки загальної формули (10) із сполукою загальної формули (11) у присутності 70 основи сно я шу м » аву РЕ а) сч сно о іі со (у щі о ІС) (о й м. ві а2 їй ші с де 7 являє собою галоген, МУ являє собою галоген; в результаті утворюється напівпродукт загальної формули "» (12); " р) перетворення напівпродукту загальної формули (12) із застосуванням реагенту, вибраного з групи: ацетат паладію в ДМФ чи крижаній ооцтовій кислоті, нікелевий каталізатор у піридині чи ДМФ, або -1 45 тетракистрифенілфосфін паладію в ДМФ у трициклічний напівпродукт загальної формули (13): се) 5 : 1 : (Б) и во ІЧ е) . Х 25 (95), о вік ' іме) (13) 60 с) окислювання трициклічного напівпродукту загальної формули (13) до напівпродукту загальної формули (14) через взаємодію з хлоритом натрію або перманганатом калію б5 сон: : (Б) и во Х Й (95), І Ї і ' 18 (14) а) перетворення напівпродукту загальної формули (14) у напівпродукт загальної формули (15), де ХУ являє собою -СОМЕ", через взаємодію активованого напівпродукту карбонової кислоти, вибраного з групи: кислий галід, змішаний ангідрид або активний складний ефір загальної формули (14) з можливо заміщеним арил- або гетероариламіном (АгМНЕ 7) у лужному середовищі
    20 . ч-Аг : с (В) в о Х (924) со вік ' во ІС) (15) Ф е) відновлення напівпродукту загальної формули (15) до напівпродукту загальної формули (16); М ч-Аг « 10 (ВЗ) : ші ;» Х І т» Нв
    В. вік ' се) с (16, сл 50 7) перетворення напівпродукту загальної формули (16) у бажану сполуку загальної формули (1), де У являє с собою -СОМЕ ", В" являє собою -МЕ 5 і) . ч-Аг о (8 т Х 60 (у І Ї і ' б5 (а)
    9) можливе перетворення сполук загальної формули (1) у відповідні солі і/або М-оксиди; послідовність Б: а) приведення у взаємодію сполуки загальної формули (17) із сполукою загальної формули (18) у присутності ОСНОВИ М га й хв 2 (М), НЕ й ит Р де 7 являє собою галоген, МУ являє собою галоген, РО вибраний із групи: СНО, СОСН з, СМ, СООКУ, у лужному середовищі; в результаті утвориться напівпродукт загальної формули (19) ра сч м о (кт я со ю (05) ю РЕ! й м. (15) р) перетворення напівпродукту загальної формули (19) із застосуванням реагенту, вибраного з групи: ацетат « паладію в ДМФ або крижаній ооцтовій кислоті, нікелевий каталізатор у піридині чи ДМФ, або тетракистрифенілфосфін паладію в ДМФ у трициклічний напівпродукт загальної формули (20) - с ра з» : - (в во со . Х
    1 . пою (ОЖХ ! со РЕ 25 с) окислювання трициклічних напівпродуктів загальної формули (20), якщо РО являє собою СНО чи СОСН з, ГФ) або гідроліз, якщо ЕС являє собою СМ чи СООКЗ, у напівпродукт загальної формули (14) іме) 60 б5 -Б4-
    сон: : (Б) и во Х Й (95), І Ї і ' 18 (14) а) перетворення напівпродукту загальної формули (14) у напівпродукт загальної формули (15), де ХУ являє собою -СОМЕ", через взаємодію активованого напівпродукту карбонової кислоти, вибраного з групи: кислий галід, змішаний ангідрид або активний складний ефір загальної формули (14) з можливо заміщеним арил- чи гетероариламіном (АгМНЕ 7) у лужному середовищі
    20 . ч-Аг : с (Ви р: о Х (924) со вік ' во ІС) (15) Ф е) відновлення напівпродукту загальної формули (15) у напівпродукт загальної формули (16) М ч-Аг « 10 (ВЗ) : ші ;» Х І т» Нв
    В. вік ' се) с (16, сл 50 7) перетворення напівпродукту загальної формули (16) у бажану сполуку загальної формули (1), де У являє с собою -СОМЕ ", В" являє собою -МЕ 5 і) . ч-Аг о (8 т Х 60 (у І Ї і ' б5 (а)
    9) можливо перетворення сполучень загальної формули (1) у відповідні солі і/або М-оксиди; послідовність В: а) приведення у взаємодію сполуки загальної формули (21) із сполукою загальної формули (22) у присутності ОСНОВИ М, ю (п в 7 Ну нос їв (213 РЕ де 7 являє собою галоген, в результаті утворюється напівпродукт загальної формули (23) (в я с о насос х РА со ю (23) ІС) в) відновлення напівпродукту загальної формули (23) до напівпродукту загальної формули (24) Ф Н, і - (вт з о нНюОС х нов) с хз» ри (24) їм с) циклування напівпродукту загальної формули (24) реакцією діазосполучення з наступним зв'язуванням із (Се) застосуванням реагенту, вибраного з групи: оксид міді в 0,1 М сірчаній кислоті і мідь у ДМСО, з утворенням в сл результаті трициклічного напівпродукту загальної формули (25) й 1 ; ІЧ е) Й (Кт Не о нсос іме) віт 60 (Б) а) перетворення ацетильної групи трициклічного напівпродукту загальної формули (25) в ацетамідну групу.
    15. Спосіб лікування запальних захворювань і імунних порушень або захворювань центральної нервової бд5 Системи, або інсуліностійких форм діабету, або зменшення запалення в ураженому органі чи тканині у суб'єктів, що потребують даної терапії, який полягає у введенні в організм названого суб'єкта, або доставці в названий -58в-
    орган чи тканини, терапевтично ефективної кількості сполуки за пп. 1-12 або 13.
    16. Спосіб лікування за п. 15, де згадані запальні захворювання та імунні порушення вибрані з групи: запальні захворювання, розлади і стани, які характеризуються або асоційовані з небажаною запальною імунною реакцією, і всі хвороби і стани, що викликані надлишковою секрецією ТМЕ- дк і РОЕ4 або асоційовані з нею.
    17. Спосіб лікування за п. 15, де згадані запальні захворювання та імунні порушення вибрані з групи: астма, бронхіальна астма, хронічне обструктивне легеневе захворювання, алергійний риніт, еозинофільна гранульома, нефрит, ревматоїдний артрит, кістозний фіброз, хронічний бронхіт, розсіяний склероз, хвороба Крона, псоріаз, кропив'яна лихоманка, весняний кон'юнктивіт у дорослих, синдром респіраторного захворювання, 70 ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, подагричний артрит, запалення судинної оболонки очного яблука (увеїт), алергійний кон'юнктивіт, запальні захворювання кишечнику, виразковий коліт, екзема, атопічний дерматит і хронічне запалення, або названий запальний стан являє собою алергійний запальний стан, або запальний стан, вибраний з групи: бронхіальна астма, нефрит і алергійний риніт.
    18. Спосіб за п. 17, де названі запальні стани та імунні порушення вибрані з групи: запальні стани та імунні розлади легень, суглобів, очей, кишечнику, шкіри і серця.
    19. Спосіб за п. 15, де названі захворювання центральної нервової системи вибрані з групи: депресія, амнезія, слабоумство, хвороба Альцгеймера, серцева недостатність, шок і цереброваскулярне захворювання. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 9, 25.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с з (8) (ее) ІФ) ІФ) (о) і -
    -
    І.Й и? -і се) 1 1 ІЧ е) іме) 60 б5
UAA200510680A 2003-04-11 2004-11-02 Heterocyclic compounds for treating inflammatory and allergic disorders, method for their production UA79558C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN363MU2003 2003-04-11
PCT/IB2004/000355 WO2004089940A1 (en) 2003-04-11 2004-02-11 Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79558C2 true UA79558C2 (en) 2007-06-25

Family

ID=36947516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200510680A UA79558C2 (en) 2003-04-11 2004-11-02 Heterocyclic compounds for treating inflammatory and allergic disorders, method for their production

Country Status (34)

Country Link
US (4) US7223789B2 (uk)
EP (1) EP1620429B1 (uk)
JP (1) JP2006522789A (uk)
KR (1) KR20060017494A (uk)
CN (1) CN1829711B (uk)
AP (1) AP2008A (uk)
AR (1) AR043199A1 (uk)
AT (1) ATE427308T1 (uk)
AU (1) AU2004228453B2 (uk)
BR (1) BRPI0409747A (uk)
CA (1) CA2522023A1 (uk)
CL (1) CL2004000526A1 (uk)
CO (1) CO5700824A2 (uk)
DE (1) DE602004020332D1 (uk)
DK (1) DK1620429T3 (uk)
EA (1) EA010634B1 (uk)
ES (1) ES2320888T3 (uk)
GE (1) GEP20084526B (uk)
HR (1) HRP20050944A2 (uk)
IS (1) IS8123A (uk)
MA (1) MA27801A1 (uk)
MX (1) MXPA05010948A (uk)
MY (1) MY136516A (uk)
NO (1) NO20055316L (uk)
NZ (1) NZ542882A (uk)
OA (1) OA13154A (uk)
PL (1) PL378813A1 (uk)
PT (1) PT1620429E (uk)
SI (1) SI1620429T1 (uk)
TN (1) TNSN05252A1 (uk)
TW (1) TW200508212A (uk)
UA (1) UA79558C2 (uk)
WO (1) WO2004089940A1 (uk)
ZA (1) ZA200508240B (uk)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA010408B1 (ru) * 2002-10-23 2008-08-29 Гленмарк Фармасьютикалс Лтд. Трициклические соединения для лечения воспалительных и аллергических нарушений, способы их приготовления и содержащие их фармацевтические составы
OA13154A (en) * 2003-04-11 2006-12-13 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
MX2007004400A (es) 2004-10-13 2007-06-19 Glenmark Pharmaceuticals Sa Procedimiento para la preparacion de n-(3,5-dicloropirid-a-il)-4- ifluorometoxi-8-metanosulfonamido-dibenzo [b,d] difuran-1-carboxamida.
WO2006051390A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders, pharmaceutical compositions containing them, and methods of preparing them
US7943634B2 (en) 2004-12-17 2011-05-17 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors
BRPI0517211B8 (pt) * 2004-12-17 2021-05-25 Glenmark Pharmaceuticals Sa composto, composição farmacêutica e seu uso.
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
ES2443342T3 (es) 2006-07-05 2014-02-19 Takeda Gmbh Combinación de inhibidor de la HMG-CoA reductasa rosuvastatina con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, tal como roflumilast, roflumilast-N-óxido para el tratamiento de enfermedades pulmonares inflamatorias
WO2008005955A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Forest Laboratories Holdings Limited Synthesis of heterocyclic compounds
CA2661850A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine carboxamide derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor containing the same
US20090318385A1 (en) * 2006-09-06 2009-12-24 Yasushi Kohno Pyrazolopyride derivative and phosphodiesterase ( pde) inhibitors containing the same as active ingredient
CA2663178C (en) * 2006-09-11 2016-01-12 Matrix Laboratories Ltd. Dibenzofuran derivatives as inhibitors of pde-4 and pde-10
JP2010507674A (ja) * 2006-10-27 2010-03-11 ワイス エルエルシー マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤としての三環式化合物
WO2008065522A2 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for the synthesis of 4-difluoromethoxy-8-nitro-1-formyl dibenzo[b,d] furan-an intermediate for pde iv inhibitors
EP2125841A1 (en) * 2006-12-13 2009-12-02 Gilead Sciences, Inc. Monophosphates as mutual prodrugs of anti-inflammatory signal transduction modulators (aistm's) and beta-agonists for the treatment of pulmonary inflammation and bronchoconstriction
CA2677649A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Forest Laboratories Holdings Limited Bioavailable formulations of heterocyclic compounds
US8524905B2 (en) 2007-05-22 2013-09-03 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Processes for preparing 6-(difluoromethoxy)[1]benzofuro[3,2-c]pyridine-9-carbaldehyde, a novel intermediate for the synthesis of PDE IV inhibitors
US20110171195A1 (en) * 2007-06-15 2011-07-14 Duke University Methods and compositions for treating urinary tract infections using agents that mimic or elevate cyclic amp
EP2070913A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO2009147476A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-10 Matrix Laboratories Ltd. Novel pde inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation
TWI474282B (zh) * 2008-10-03 2015-02-21 Himax Tech Ltd 深度相關的影像加強
US8084620B2 (en) 2008-12-19 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
WO2011132051A2 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Tricycle compounds as phosphodiesterase-10 inhibitors
BR112013014890B1 (pt) * 2010-12-15 2023-10-24 Contravir Pharmaceuticals, Inc Composto análogo de moléculas pertencentes à família ciclosporina, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, uso terapêutico ou profilático do referido composto e processos para a preparação dos mesmos
JP6225161B2 (ja) * 2013-02-28 2017-11-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 呼吸器疾患の予防治療剤
CN104177612A (zh) * 2013-05-28 2014-12-03 韩文毅 一种新的非线性聚合物及其制备和用途
CN104211947A (zh) * 2013-05-31 2014-12-17 韩文毅 一种非线性聚合物及其制备和用途
CN104211950A (zh) * 2013-06-04 2014-12-17 韩文毅 一种非线性聚合物及其制备与用途
CN104211949A (zh) * 2013-06-04 2014-12-17 韩文毅 一种非线性聚合物及其制备与用途
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
SG10202004618TA (en) 2015-11-19 2020-06-29 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
AU2016379372A1 (en) 2015-12-22 2018-08-02 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
RU2616617C1 (ru) * 2016-04-12 2017-04-18 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук 5-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-4-[5-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-тиофен-2-ил]-пиримидин
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
HUE060256T2 (hu) 2016-06-20 2023-02-28 Incyte Corp Heterociklusos vegyületek mint immunmodulátorok
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018044783A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP7101678B2 (ja) 2016-12-22 2022-07-15 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としての複素環式化合物
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
US20180179202A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
SMT202500157T1 (it) 2018-03-30 2025-05-12 Incyte Corp Composti eterociclici come immunomodulatori
HUE061503T2 (hu) 2018-05-11 2023-07-28 Incyte Corp Tetrahidro-imidazo[4,5-C]piridin-származékok mint PD-L1 immunmodulátorok
CN109651232A (zh) * 2018-12-12 2019-04-19 河北华清光电材料有限公司 制备4-溴咔唑及其衍生物的方法
JP7665593B2 (ja) 2019-08-09 2025-04-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の塩
PE20221038A1 (es) 2019-09-30 2022-06-17 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d] pirimidina como inmunomoduladores
CA3160131A1 (en) 2019-11-11 2021-05-20 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
CR20230230A (es) 2020-11-06 2023-07-27 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de pd-1/pdl1 y sales y formas cristalinas del mismo
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
CN114163417B (zh) * 2021-12-06 2023-08-04 郑州海阔光电材料有限公司 一种3-溴硫芴的合成方法

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1041861A (en) 1962-03-14 1966-09-07 Organon Labor Ltd Pyrrolidone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US3759948A (en) * 1969-06-25 1973-09-18 Merck & Co Inc Non-steroid anti-inflammatory compounds
NL7008628A (uk) * 1969-06-25 1970-12-29
US3846553A (en) * 1969-12-03 1974-11-05 Merck & Co Inc 3-substituted-2-pyridones in the treatment of pain, fever or inflammation
NL7016899A (uk) 1969-12-03 1971-06-07
US4222944A (en) * 1978-07-31 1980-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Halo-3-dibenzofuran alkanonitriles
JPS62158253A (ja) 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンアミド誘導体
JPH0812430B2 (ja) 1986-07-07 1996-02-07 キヤノン株式会社 電子写真感光体
US5202344A (en) 1990-12-11 1993-04-13 G. D. Searle & Co. N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
WO1993019747A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
CZ14795A3 (en) 1992-07-28 1996-07-17 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzene derivative containing phenyl group bound to aryl or heteroaryl fraction through an aliphatic or hetero atom containing group, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
MX9306311A (es) * 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US5814651A (en) 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
DE59410119D1 (de) 1993-07-02 2002-06-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren
GB9315595D0 (en) 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
WO1995009837A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Cyano compounds
GB9401460D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
GB9404706D0 (en) 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
HUT76923A (hu) 1994-07-27 1998-01-28 Sankyo Company Limited Muszkarinreceptorokra alloszterikus hatást kifejtő heterociklusos vegyületek
AU735013B2 (en) * 1996-09-04 2001-06-28 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
TWI243828B (en) 1998-03-19 2005-11-21 Vertex Pharma Inhibitors of caspases
EP1077970A1 (en) 1998-05-12 2001-02-28 American Home Products Corporation 11-aryl-benzo(b)naphtho(2,3-d)furans and 11-aryl-benzo(b)naphtho(2,3-d)thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6110962A (en) * 1998-05-12 2000-08-29 American Home Products Corporation 11-aryl-benzo[B]naphtho[2,3-D]furans and 11-aryl-benzo[B]naphtho[2,3-D]thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
IL151552A0 (en) 2000-03-17 2003-04-10 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
DE60125026T2 (de) 2000-03-23 2007-06-28 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
JP4224566B2 (ja) * 2000-12-18 2009-02-18 株式会社医薬分子設計研究所 炎症性サイトカイン産生遊離抑制剤
AU2002228316A1 (en) * 2001-01-29 2002-08-12 Insight Strategy And Marketing Ltd Carbazole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
AU2002306687A1 (en) 2001-03-13 2002-09-24 Glenmark Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW200302726A (en) * 2002-01-31 2003-08-16 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing bicyclic compound and medicament containing same as active ingredient
AU2003253130A1 (en) 2002-08-19 2004-03-03 Glenmark Pharmaceuticals Limited Condensed heterocyclic compounds as pde-iv inhibitors for the treatment of inflammatory and allergic disorders
WO2004022536A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EA010408B1 (ru) * 2002-10-23 2008-08-29 Гленмарк Фармасьютикалс Лтд. Трициклические соединения для лечения воспалительных и аллергических нарушений, способы их приготовления и содержащие их фармацевтические составы
OA13154A (en) * 2003-04-11 2006-12-13 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US7943634B2 (en) * 2004-12-17 2011-05-17 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US7384962B2 (en) 2008-06-10
MXPA05010948A (es) 2006-05-31
TW200508212A (en) 2005-03-01
NO20055316D0 (no) 2005-11-10
AP2008A (en) 2009-06-29
PL378813A1 (pl) 2006-05-29
BRPI0409747A (pt) 2006-05-09
EP1620429A1 (en) 2006-02-01
HRP20050944A2 (en) 2006-02-28
US7223789B2 (en) 2007-05-29
MY136516A (en) 2008-10-31
GEP20084526B (en) 2008-11-10
DE602004020332D1 (de) 2009-05-14
KR20060017494A (ko) 2006-02-23
JP2006522789A (ja) 2006-10-05
EP1620429B1 (en) 2009-04-01
US20050027129A1 (en) 2005-02-03
MA27801A1 (fr) 2006-03-01
AP2005003424A0 (en) 2005-12-31
TNSN05252A1 (en) 2007-07-10
US7393846B2 (en) 2008-07-01
OA13154A (en) 2006-12-13
AU2004228453A1 (en) 2004-10-21
NO20055316L (no) 2006-01-11
ES2320888T3 (es) 2009-05-29
EA010634B1 (ru) 2008-10-30
CO5700824A2 (es) 2006-11-30
SI1620429T1 (sl) 2009-08-31
AR043199A1 (es) 2005-07-20
AU2004228453B2 (en) 2010-08-19
NZ542882A (en) 2007-10-26
CA2522023A1 (en) 2004-10-21
US20070105855A1 (en) 2007-05-10
ZA200508240B (en) 2006-05-31
WO2004089940A1 (en) 2004-10-21
DK1620429T3 (da) 2009-05-18
PT1620429E (pt) 2009-04-28
US20070105854A1 (en) 2007-05-10
EA200501617A1 (ru) 2006-04-28
CN1829711A (zh) 2006-09-06
CN1829711B (zh) 2010-06-16
CL2004000526A1 (es) 2005-03-18
ATE427308T1 (de) 2009-04-15
US20090182143A1 (en) 2009-07-16
IS8123A (is) 2005-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA79558C2 (en) Heterocyclic compounds for treating inflammatory and allergic disorders, method for their production
JP5122974B2 (ja) 炎症性障害およびアレルギー障害の治療に有用な新規な複素環式化合物
JP4417622B2 (ja) Ｐａｒｐの阻害剤として用いるためのチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン
TWI357327B (en) Pyrazoline compounds
CN107849037A (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的三环4‑吡啶酮‑3‑甲酸衍生物
JP2006506379A (ja) 炎症性およびアレルギー性疾患の治療に有用な新規三環式化合物：その調製方法およびそれらを含む医薬組成物
JP2003533524A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤として有効な置換ピロロピリジノン誘導体
CZ99797A3 (en) Purine and guanine compounds as pnp inhibitors
JP2002507611A (ja) イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体
TW200906416A (en) 3-amino-6-(1-amino-ethyl)-tetrahydropyran derivatives
WO2019223732A1 (zh) 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN119173505A (zh) 抗病毒杂环化合物
CN101124229B (zh) 用于治疗炎性和过敏性障碍的新杂环化合物
WO2004111044A1 (en) Tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders:process for their preparation
WO2004014873A1 (ja) 4-置換キナゾリン-8-カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩
JP3497168B2 (ja) 抗腫瘍活性を有する２−アミノアルキル−５−アミノアルキルアミノ置換イソキノインダゾール−６−（２ｈ）−オン類
CN100384849C (zh) 喹啉3-氨基苯并二氢吡喃衍生物
WO1995034556A1 (en) Cyclobut-3-ene-1,2-dione derivatives as smooth muscle relaxants
TW202428270A (zh) 15-pgdh抑制劑
WO2006040650A1 (en) 4-methoxyacridine-1-carboxamide derivatives and the phenazine and oxanthrene analogs as pde4-inhibitors for the treatment of asthma and chronic pulmonary disease (copd)
WO2006051390A1 (en) Heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders, pharmaceutical compositions containing them, and methods of preparing them
EA009464B1 (ru) Бензамиды 4-(аминометил)пиперидина, замещённого гидроксикарбонилфенилом, в качестве антагонистов 5нт-рецепторов
HK1111147B (en) Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders
HK1101400A1 (en) Non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors
HK1101400B (en) Non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors