UA79776C2 - Hfa-suspension formulation of crystalline tiotropium bromide anhydrate and use thereof - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується композицій із пропелентом для дозованих аерозолів, які містять суспензійний 2 препарат на основі кристалічного ангідрату (1А,28,48,5А,78)-7-Кгідроксиди-2-тієнілацетил)окси)-9,9-диметил-3-окса-9-азоніатрицикло|3.3.1.0 24 нонанброміду.

Сполука 70. (1А,28,48,БА,78)-7-((гідроксиди-2-тієнілацетил)окси)-9,9-диметил-3-окса-9-азоніатрициклої|3.3.1.0 7нонанбромід

Івідома з заявки ЕР 418716 АТ1| і має наступну хімічну структуру: ()

Ме--. Ме о . о Н Вг

З о | й он са - Ф. с о, 2, 2. , Щ , н ,

Ця сполука має цінні фармакологічні властивості і відома під найменуванням тіотропійбромід (ВАб79). (о)

Тіотропійбромід являє собою високоефективний антихолінергічний засіб і тому може виявляти ефективну терапевтичну дію при лікуванні астми або хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ).

Тіотропійбромід вводять в організм переважно шляхом інгаляції. с 20 Враховуючи вищевикладене в основу даного винаходу була покладена задача запропонувати дозовані аерозолі з пропелентом НЕГА, які містять тіотропійбромід як єдину діючу речовину в суспендованому вигляді. -

Відповідно до винаходу було встановлено, що тіотропійбромід залежно від вибору умов, які можна їм використовувати для очищення отриманого в промисловому масштабі сирого продукту, утворюється в різних кристалічних модифікаціях. Далі було встановлено, що можливість цілеспрямованого одержання подібних різних /Ф) модифікацій значною мірою визначається вибором використовуваних для кристалізації розчинників, а також М вибором технологічних умов проведення процесу кристалізації. Одна з таких кристалічних модифікацій являє собою кристалічний моногідрат тіотропійброміду.

Як несподівано було встановлено, виходячи з цього також ще не відомого з рівня техніки кристалічного моногідрату тіотропійброміду можна одержувати безводну кристалічну модифікацію тіотропійброміду (ангідрат « 20 тіотропію), яка винятково успішно може застосовуватися для одержання суспензій, призначених для -в інгаляційного введення в організм за допомогою пропелентів НЕА 227 і/або НЕА 134а. с Відповідно до цього даний винахід стосується суспензій на основі вказаного кристалічного ангідрату :з» тіотропійброміду, які містять пропеленти НЕА 227 і/або НЕА 134а, необов'язково в суміші з ще одним або декількома іншими пропелентами, переважно вибраними з групи, яка включає пропан, бутан, пентан, 415 диметиловий ефір, СНСІР», СНог», СЕзСН», ізобутан, ізопентан і неопентан. -1 При згадуванні в контексті даного опису кристалічного ангідрату тіотропійброміду слід враховувати, що даним поняттям позначається та безводна кристалічна модифікація тіотропійброміду, яку одержують шляхом се) сушіння кристалічного моногідрату тіотропійброміду. У деяких випадках цим поняттям "кристалічна модифікація" -1 у контексті даного опису позначається також кристалічний тіотропійбромід у безводній формі.

Відповідно до винаходу переважними є такі суспензії, які як пропелент містять тільки НЕА 227, суміш з НЕА -і 227 і НЕА 134а або тільки НЕА 134а. При використанні в запропонованих відповідно до винаходу суспензійних

Ф препаратах суміші пропелентів НЕА 227 і НЕА 134а співвідношення за масою між цими обома компонентами може змінюватися довільно.

При використанні в запропонованих відповідно до винаходу суспензійних препаратах поряд із пропелентами

НЕА 227 і/або НЕА 134а ще одного або декількох інших пропелентів, вибраних із групи, яка включає пропан, бутан, пентан, диметиловий ефір, СНО», СНоРо, СЕРзСН»з, ізобутан, ізопентан і неопентан, на частку цих (Ф) інших компонентів припадає переважно менше 5095, більш переважно менше 4095 і особливо переважно менше г Зоо.

Запропоновані у винаході суспензії містять переважно від 0,001 до 0,890 тіотропію. Переважними відповідно во до винаходу є суспензії, які містять 0,08-0,595, особливо переважно 0,2-0,495 тіотропію.

Під тіотропієм мається на увазі вільний катіон амонію. Запропоновані у винаході суспензії з пропелентами відрізняються тим, що вони містять тіотропійбромід у вигляді його кристалічного ангідрату, який має винятково ефективну здатність до застосування саме в такій якості. Відповідно до цього даний винахід стосується переважно суспензій, які містять кристалічний ангідрат тіотропійброміду в кількості від 0,0012 до 96965. ве Особливий інтерес відповідно до винаходу представляють суспензії, які містять кристалічний ангідрат тіотропійброміду в кількості від 0,096 до 0,6, більш переважно від 0,24 до 0,4895.

Виражені в контексті даного опису у відсотках дані є у всіх випадках масовими відсотками. При вказівці масової частки тіотропію в масових відсотках відповідні значення для його кристалічного ангідрату, який переважно використовують відповідно до винаходу, одержують множенням на коефіцієнт перерахунку, який дорівнює 1,2036.

У ряді випадків у контексті даного опису замість поняття "суспензія" використовується також поняття "суспензійний препарат". Обидва поняття відповідно до винаходу є рівнозначними.

До складу запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів, які містять пропеленти, відповідно суспензійних препаратів можуть входити, крім вищезгаданих, і інші компоненти, такі як різні 70 поверхнево-активні речовини (ПАР), ад'юванти, антиоксиданти або смакові добавки.

Якщо в суспензіях відповідно до винаходу передбачається використання поверхнево-активних речовин, то такі ПАР переважно вибирати з групи, яка включає полісорбат 20, полісорбат 80, мівацет (Мумасеї 9-45, мівацет 9-08, ізопропілміристат, олеїнову кислоту, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, бридж (ВгіЇ), етилолеат, гліцерилтріолеат, гліцерилмонолаурат, гліцерилмоноолеат, гліцерилмоностеарат, 7/5 ліцерилмонорицинолеат, цетиловий спирт, стериловий спирт, цетилпіридинійхлорид, блокполімери, природне масло, етанол і ізопропанол. З переліку вищезгаданих допоміжних речовин переважно використовувати полісорбат 20, полісорбат 80, мівацет 9-45, мівацет 9-08 або ізопропілміристат, найбільш переважний з яких у свою Чергу мівацет 9-45 або ізопропілміристат. При наявності в запропонованих відповідно до винаходу суспензіях поверхнево-активних речовин їх вміст переважно повинен становити від 0,0005 до 195, особливо 2о переважно від 0,005 до 0,595.

Якщо в запропонованих відповідно до винаходу суспензіях передбачається використання ад'ювантів, то їх переважно вибирати з групи, яка включає аланін, альбумін, аскорбінову кислоту, аспартам, бетаїн, цистеїн, фосфорну кислоту, азотну кислоту, соляну кислоту, сірчану кислоту і лимонну кислоту. Особливо переважно при цьому використовувати аскорбінову кислоту, фосфорну кислоту, соляну кислоту або лимонну кислоту, більш с г переважна з них соляна кислота або лимонна кислота. При наявності в запропонованих відповідно до винаходу суспензіях ад'ювантів на їх частку повинно припадати переважно 0,0001-1,095, більш переважно 0,0005-0,195 і о особливо переважно 0,001-0,0195, при цьому найбільш переважна відповідно до винаходу їх частка порядку 0,001-0,00596.

Якщо в запропонованих відповідно до винаходу суспензіях передбачається використання антиоксидантів, то «о зо їх переважно вибирати з групи, яка включає аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, едетат натрію, едитинову кислоту, токофероли, бутилгідрокситолуол, бутилгідроксіанізол і аскорбіллальмітат, при цьому найбільш - переважно використовувати токофероли, бутилгідрокситолуол, бутилгідроксіанізол або аскорбілпальмітат. М

Якщо в запропонованих відповідно до винаходу суспензіях передбачається використання смакових добавок, то їх переважно вибирати з групи, яка включає м'яту перцеву, сахарин, ЮОепіотіпі У, аспартам і ефірні олії о (наприклад корицю, аніс, ментол, камфору), при цьому особливо переважно використовувати м'яту перцеву або р.

Оепюотіп?,

Враховуючи цільове застосування суспензійних препаратів шляхом інгаляції, необхідно, щоб діюча речовина була представлена в тонкодисперсній формі. З цією метою, як докладно пояснюється в експериментальній « частині опису, одержуваний кристалічний ангідрат тіотропійброміду або розмелюють (мікронізують), або за допомогою інших технологічних, у принципі відомих з рівня техніки методів (таких, наприклад, як осадження або - с розпилювальне сушіння) безпосередньо одержують у тонкодисперсній формі. а Методи мікронізації діючих речовин відомі з рівня техніки. Переважно середній розмір частинок діючої ,» речовини після мікронізації становить від 0,5 до 1Омкм, більш переважно від 1 до бмкм, особливо переважно від 1,5 до 5мкм. Переважно принаймні 5095, більш переважно принаймні 6095 і особливо переважно принаймні 7090 частинок діючої речовини мають розмір у вказаному діапазоні величини. Особливо переважно принаймні 8090, -і найбільш переважно принаймні 9095 частинок діючої речовини мають розмір у вказаному вище діапазоні с величини.

При створенні винаходу несподівано було встановлено, що можна одержувати також суспензії, які поряд з -| названими пропелентами містять тільки діючу речовину і ніякі інші добавки. Відповідно до цього ще одним - 50 об'єктом даного винаходу є суспензії, які містять тільки діючу речовину без яких-небудь інших добавок.

Для одержання запропонованих у винаході суспензій можуть використовуватися методи, відомі з рівня 4) техніки. З їх допомогою компоненти суспензії змішують із пропелентом або пропелентами (у разі потреби при низьких температурах) і потім розфасовують у відповідні ємкості.

Для введення запропонованих у винаході суспензій, які містять пропеленти, можна використовувати відомі з рівня техніки напірні інгалятори (інгалятори, які видають мірну дозу препарату). Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби у вигляді описаних вище суспензій у сполученні з одним або о декількома придатними для введення в організм таких суспензій інгаляторами. Винахід стосується також іме) інгаляторів, які відрізняються тим, що вони містять описані вище, запропоновані суспензії з пропелентами.

Даний винахід стосується, крім того, оснащених клапаном ємкостей (змінних балончиків), які можуть 60 застосовуватися у відповідному інгаляторі й у яких містяться описані вище запропоновані у винаході суспензії з пропелентами. Подібні ємкості (змінні балончики), так само як і методи заповнення цих змінних балончиків суспензіями, які містять пропеленти, відповідно до винаходу відомі з рівня техніки.

З урахуванням фармацевтичної ефективності тіотропію даний винахід стосується також застосування запропонованих у ньому суспензій для одержання призначеного для інгаляційного або назального введення 65 відповідного лікарського засобу, переважно для одержання лікарського засобу, призначеного для інгаляційного або назального лікування захворювань, при яких антихолінергічні засоби дозволяють досягти необхідного терапевтичного ефекту.

Особливо переважним об'єктом даного винаходу є застосування запропонованих у ньому суспензій для одержання лікарського засобу, призначеного для інгаляційного лікування захворювань дихальних шляхів, насамперед астми і хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ).

Нижче винахід більш докладний пояснюється на прикладах, які носять винятково ілюстративний характер і не обмежують його обсяг.

Вихідні матеріали

Кристалічний моногідрат тіотропійброміду 70 Для одержання кристалічного моногідрату тіотропійброміду можна використовувати тіотропійбромід, який одержують |згідно із ЕР 418716 А1). Цю сполуку піддають далі переробці за описаною нижче технологією.

У відповідну реакційну посудину заливають 25,7кг води і додають 15,0кг тіотропійброміду. Суміш нагрівають до 80-90 і перемішують при цій температурі до утворення прозорого розчину. У 4,4кг води суспендують зволожене водою активоване вугілля (0,8кг), цю суміш додають до розчину, який містить тіотропійбромід, і 7/5 додатково промивають 4,Зкг води. Отриману таким шляхом суміш перемішують принаймні протягом 15хв. при 880-902 і потім подають через фільтр, що обігрівається, в апарат із оболонкою, попередньо нагрітою до температури 709С. Фільтр додатково промивають 8,бкг води. Потім вміст апарата охолоджують зі швидкістю 3-592С/20хв. до температури 20-252С. Далі апарат охолоджують до 10-159С7 за допомогою холодної води і завершують кристалізацію шляхом наступного перемішування принаймні протягом однієї години. Кристалізат відокремлюють пропусканням через сушарку з нутч-фільтром і потім відділену суспензію кристалів промивають

Ул холодної води (10-15) і холодним ацетоном (10-15). Отримані кристали сушать при 2593 впродовж 2 год в потоці азоту.

Вихід: 13,4кг моногідрату тіотропійброміду (8695 від теорії).

Отриманий описаним вище способом кристалічний моногідрат тіотропійброміду досліджували за допомогою. /--СЄМ

ДСК (диференціальна сканувальна калориметрія). На отриманій ДСК-діаграмі є два характерні сигнали. Перший о з них, порівняно широкий ендотермічний сигнал, який знаходиться у діапазоні від 50 до 120 «С, зумовлений зневоднюванням моногідрату тіотропійброміду до безводної форми. Другий, порівняно вузький ендотермічний пік, який припадає на температуру 230 -52С, зв'язаний з розплавленням аналізованої речовини. Ці дані були отримані за допомогою приладу Мешег ОС 821, а для обробки використовували пакет програм ЗТАК фірми ікс,

Мешег. Дані одержували при швидкості нагрівання 1ОК/хв. ч-

Характеристики кристалічного моногідрату тіотропійброміду визначали за допомогою ІЧ-спектроскопії.

Експериментальні дані одержували за допомогою ІЧ-спектрометра з фур'є-перетворенням (ІЧФП-спектрометра) - фірми Місоїеї і обробляли з використанням розробленого фірмою Місоїе( пакета програм ОММІС, версія 3.1. б

Вимірювання проводили з використанням 2,5мкмолів моногідрату тіотропійброміду в ЗООмг КВг. 325 Дані для деяких з основних смуг отриманого ІЧ-спектра наведені нижче в таблиці. - « о 2 с їз»

Ш- Згідно із даними рентгеноструктурного аналізу монокристалів отриманий описаним вище способом со кристалічний моногідрат тіотропійброміду має просту моноклінну комірку наступних розмірів: а-18,0774А, р-11,9711ЄЕ, с-9,9321Є, В-102,6912, М-2096,96Е3. Ці дані були отримані за допомогою 4-кругового і дифрактометра тину АЕС7УК (Кідаки) з використанням монохроматичного КА-випромінювання міді. Для -і 20 уточнення структурних особливостей і деталізації кристалічної структури використовували прямі методи (програма ЗНЕЇ! Х586) і ЕМ! О-деталізацію (програма Техвап). щи Кристалічний ангідрат тіотропійброміду

З отриманого описаним вище способом кристалічного моногідрату тіотропійброміду шляхом його ретельного сушіння принаймні протягом ЗОхв. при температурі 80-100 «С і при зниженому тиску, переважно у високому 99 вакуумі, утворюють зневоднену форму. Як альтернативу такої операції сушіння при 80-100 2 в вакуумі

ГФ) зневоднену форму кристалічного тіотропійброміду можна одержувати витримкою над висушеним силікагелем 7 при кімнатній температурі протягом принаймні 24год.

Кристалічну структуру зневодненого тіотропійброміду визначали на основі даних рентгенівської порошкової дифрактометрії високого розділення (синхротронне випромінювання) за допомогою заснованого на реальному бо просторі підходу відповідно до так званого методу "модельованого відпалювання" ("зітціагеай аппеаїїпд"). На завершення для деталізації параметрів кристалічної структури проводили аналіз за методом Рітвелда. За результатами цих досліджень було встановлено, що кристалічний ангідрат тіотропійброміду, який використовується у суспензіях відповідно до винаходу, характеризується наявністю елементарної комірки з наступними параметрами: бо а-10,4336(2) А,

р-11,3297(3) А, с-17,6332(4) А З

А-909,

В-105,158(2)2 і у902 (об'єм комірки - 2011,89(8) АЗ).

Для одержання запропонованих у винаході суспензій одержуваний описаним вище способом кристалічний ангідрат тіотропійброміду за відомими з рівня техніки методами мікронізують в умовах, які виключають доступ вологи, що забезпечує потрібну наявність діючої речовини у вигляді частинок, середня велична яких відповідає 70 характеристикам, які передбачаються у винаході.

Приклади суспензій

Суспензії, які містять разом з діючою речовиною і пропелентом інші компоненти: а) тіотропій" 0,029 полісорбат 20 0,2096

НЕА 227 99,7896 б) тіотропій " 0,029 ізопропілміристат 1,0096

НЕА 227 98,9896 в) тіотропій" 0,029 мівацет 9-45 0,396

НЕА 227 99,6896 г) тіотропій" 0,049 мівацет 9-08 1,0096 с

НЕА 227 98,9696 Ге) д) тіотропій" 0,0496 полісорбат 80 0,0496

НЕА 227 99,9296 е) тіотропій" 0,049 со олеїнова кислота 0,00595 -

НЕА 227 99,95596 є) тіотропій" 0,029 - мівацет 9-45 0195 Ге!)

НЕА 227 60,0095

Зо НЕА 134а 39,8896 - ж) тіотропій" 0,029 ізопропілміристат 0,309

ПРА 227 20,0096 « й НА тла 79,6895 -о з) тіотропій" 0,029 с олеїнова кислота 0,0196 :з» НЕА 227 60,0096

НЕА 134а 39,9796

Примітка: - " застосування у вигляді ангідрату тіотропійброміду (коефіцієнт перерахунку 1,2036).

Суспензії, які містять тільки діючу речовину і пропелент: -І и) тіотропій" 0,029 і НЕА 227 99,9896 4») ї) тіотропій" 0,0296

НЕАТЗла 99,9896 ї) тіотропій" 0,049

НЕА 227 99,9696 й) тіотропій" 0,049 о НЕАТЗла 99,9696 ко ю) тіотропій" 0,029

НЕА 227 20,0096 60 НЕАТЗла 79,9895 п) тіотропій" 0,029

НЕА 227 60,0095

НЕА 134а 39,9896 м) тіотропій" 0,049 бо НЕА 227 40,0096

НЕА 134а 59,9696 н) тіотропій" 0,049

НЕА 227 80,0096

НЕА 134а 19,9696

Примітка: "застосування у вигляді ангідрату тіотропійброміду (коефіцієнт перерахунку 1,2036).

Claims (9)

Формула винаходу

1. Суспензія на основі кристалічного ангідрату тіотропійброміду, який має елементарну комірку наступних розмірів а-10,4336(2) 5 ,Б-11,3297(3) 5 , с-17,6332(4) 5 і с 909, р -105, 158 (2)2 і У 902 при об'ємі А А А комірки -2001,89(8) «3 , яка містить пропеленти 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан і/або 1,1,1,2-тетрафторетан, при необхідності в суміші з одним або декількома іншими пропелентами, вибраними з групи, яка включає пропан, бутан, пентан, диметиловий ефір, СНСІР», СНО», СЕЗОН», ізобутан, ізопентан і неопентан.

2. Суспензія за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить тіотропій у кількості від 0,001 до 0,8 95.

3. Суспензія за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вона додатково містить поверхнево-активні речовини, ад'юванти, антиоксиданти і/або смакові добавки.

4. Суспензія за п. З, яка відрізняється тим, що як поверхнево-активні речовини вона містить одну або с декілька сполук, вибраних із групи, яка включає полісорбат 20, полісорбат 80, мівацет (Мумасеї) 9-45, мівацет о 9-08, ізопропілміристат, олеїнову кислоту, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, бридж (Вгії), етилолеат, гліцерилтриолеат, гліцерилмонолаурат, гліцерилмоноолеат, гліцерилмоностеарат, гліцерилмонорицинолеат, цетиловий спирт, стериловий спирт, цетилпіридинійхлорид, етанол і ізопропанол.

5. Суспензія за п. 3, яка відрізняється тим, що як ад'юванти вона містить одну або декілька сполук, вибраних Ге) із групи, яка включає аланін, альбумін, аскорбінову кислоту, аспартам, бетаїн, цистеїн, фосфорну кислоту, азотну кислоту, соляну кислоту, сірчану кислоту і лимонну кислоту. -

6. Суспензія за п. З, яка відрізняється тим, що як антиоксиданти вона містить одну або декілька сполук, ча вибраних із групи, яка включає аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, едетат натрію, едитинову кислоту, токофероли, бутилгідрокситолуол, бутилгідроксіанізол і аскорбілпальмітат. о

7. Суспензія за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вона містить тільки діючу речовину і пропелент або суміш пропелентів.

8. Застосування суспензії за будь-яким з пп. 1-7 для одержання лікарського засобу, переважно для одержання лікарського засобу, призначеного для інгаляційного або назального лікування захворювань, при яких « антихолінергічні засоби дозволяють досягти необхідного терапевтичного ефекту.

9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що до вказаних захворювань належать захворювання - с дихальних шляхів, насамперед астма і хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ). . "» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 11, 25.07.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -і се) -і -і 4) іме) 60 б5