RS52481B - Formulacija hfa-suspenzije koja sadrži anhidrat - Google Patents
Formulacija hfa-suspenzije koja sadrži anhidratInfo
- Publication number
- RS52481B RS52481B YU86004A YUP86004A RS52481B RS 52481 B RS52481 B RS 52481B YU 86004 A YU86004 A YU 86004A YU P86004 A YUP86004 A YU P86004A RS 52481 B RS52481 B RS 52481B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- suspensions
- hfa
- acid
- contain
- fact
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Suspenzije kristalnog tiotropijumbromid-anhidrata, u potisnim gasovima HFA 227 i/ili HFA 134a, u datom slučaju, u smeši sa jednim ili sa više drugih potisnih gasova, odabranih iz grupe koju čine propan, butan, pentan, dimetiletar, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, izobutan, izopentan i neopentan, pri čemu kristalni tiotropijum bromid-anhidrat je okarakterisan sa elementarnom ćelijom a = 10.4336(2)Å, b = 11.3297(3)Å, c = 17.6332(4)Å, α = 90°, β = 105.158(2)° i γ = 90° sa zapreminom ćelije = 2011.89(8) Å3.Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva.
Description
Opis pronalaska
Pronalazak se odnosi na preparate pod pritiskom gasa, za doziranje aerosola sa formulacijom suspenzije, kristalnog anhidrata (la,2p,4p,5a,7p)-7-[(hidroksidi-2-tienilacetil)oksi]-9,9-dimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3.3.1.0<2,4>]nonan-bromida.
Osnovni podaci u vezi sa pronalaskom
Jedinjenje (la,2p,4p,5a,7p)-7-[(hidroksidi-2-tienilacetil)oksi]-9,9-dimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3.3.1.0<2>'<4>]nonan-bromid, poznato je na osnovu Evropske patentne prijave EP 418 716 Al, a ima sledeću hemijsku strukturu:
Jedinjenje ima dragocena farmakološka svojstva i poznato je pod imenom tiotropijumbromid (BA679). Tiotropijumbromid predstavlja veoma delotvoran antiholinergik, pa zato može da bude od terapeutske koristi u terapiji astme ili COPD (chronic obstructive pulmonarv disease = hronično obstruktivno oboljenje pluća).
Tiotropijumbromid se koristi prvenstveno inhalacionim putem.
Zadatak ovog pronalaska je pripremanje HFA-solova sa doziranjem koji sadrže tiotropijumbromid kao jedinu delotvornu supstancu, u suspendovanom obliku.
Detaljan opis pronalaska
Utvrđeno je da se tiotropijumbromid, u zavisnosti od izbora uslova, koji se mogu primeniti, prilikom prečišćavanja sirovog proizvoda dobijenog pod tehničkim uslovima, javlja u različitim kristalnim modifikacijama.
Utvrđeno je da ove različite modifikacije mogu da se dobiju u željenom obliku, u zavisnosti od izbora rastvarača upotrebljenog pri kristalizaciji, kao i od izbora odabranih uslova pri kristalizaciji. Jedna od tih kristalnih modifikacija je kristalni monohidrat tiotropijumbromida.
Neočekivano je otkriveno, da polazeći od tog, na osnovu stanja tehnike takođe još nepoznatog kristalnog monohidrata tiotropijumbromida, može da se dobije bezvodna kristalna modifikacija tiotropijumbromida (tiotropijum-anhidrat), koja je izuzetno pogodna za pripremanje suspenzija, u potisnim gasovima HFA 227 i/ili HFA 134a, koje se mogu inhalativno primeniti.
Prema tome, ovaj se pronalazak odnosi na suspenzije kristalnog tiotropijumbromid-anhidrata, u potisnim gasovima HFA 227 i/ili HFA 134a, u datom slučaju, u smeši sa jednim ili sa više drugih potisnih gasova, prvenstveno odabranih iz grupe koju čine, propan, butan, pentan, dimetiletar, CHC1F2, CH2F2, CF3CH3, izobutan, izopentan i neopentan.
Ako se u okviru ovog pronalaska u obzir uzme kristalni tiotropijumbromid-anhidrat, onda on treba da se smatra referencom za onu bezvodnu kristalnu modifikaciju titropijumbromida koja se može dobiti putem sušenja kristalnog titropijumbromid-monohidrata. Ova kristalna modifikacija se u okviru ovog pronalaska, u datom slučaju, označava takođe i kao kristalni tiotropijumbromid u bezvodnom obliku.
Na osnovu pronalaska, prednost imaju one suspenzije koje kao potisni gas sadrže, samo HFA 227, smešu HFA 227 i HFA 134a, ili samo HFA 134a. Ako se u formulaciji suspenzije, na osnovu pronalaska, koristi smeša potisnih gasova HFA 227 i HFA 134a, onda se slobodno mogu menjati maseni odnosi, u kojima se ove obe komponente potisnih gasova mogu upotrebiti.
Ako se u formulacijama suspenzije, na osnovu pronalaska, pored potisnih gasova HFA 227 i/ili HFA 134a unose jedan ili više drugih potisnih gasova odabranih iz grupe koju čine, propan, butan, pentan, dimetiletar, CHC1F2, CH2F2, CF3CH3, izobutan, izopentan i neopentan, onda je udeo ovih daljih komponenata potisnih gasova, prvenstveno ispod 50%, povoljno je ispod 40%, a naročito je povoljno ispod 30%.
Suspenzije, na osnovu pronalaska, sadrže prvenstveno između 0,001 do 0,8% tiotropijuma. Na osnovu pronalasak, prvenstvo imaju suspenzije koje sadrže, 0,08 do 0,5%, a naročito je povoljno 0,2 do 0,4% tiotropijuma.
Pod tiotropijumom se podrazumeva slobodan amonijum-katjon. Za suspenzije potisnog gasa, na osnovu pronalaska, karakteristično je da sadrže tiotropijum u obliku tiotropijumbromid-anhidrata, koji je za tu primenu izrazito pogodan. S obzirom na to, ovaj se pronalazak prvenstveno odnosi na suspenzije, koje sadrže između 0,0012 i 96% kristalnog tiotropijumbromid-anhidrata. Na osnovu pronalaska, od posebnog značaja su suspenzije koje sadrže, 0,096 do 0,6%, a naročito je povoljno 0,24 do 0,48% kristalnog tiotropijumbromid-anhidrata.
Navedeni procentualni udeli, u okviru ovog pronalaska, uvek su maseni procenti. Kada su maseni udeli tiotropijuma izraženi masenim procentima, odgovarajuće vrednosti za uneti kristalni monotropijumbromid-anhidrat, koji ima prednost u okviru ovog pronalaska, dobijaju se množenjem sa faktorom za preračunavanje, 1,2036.
U datom slučaju, u okviru ovog pronalaska, umesto naziva suspenzija koristi se takođe naziv suspenziona formulacija (formulacija suspenzije). U okviru ovog pronalaska, oba naziva imaju isto značenje.
Inhalacioni aerosolovi, odn. suspenzione formulacije, koji sadrže potisni gas na osnovu pronalaska, mogu da sadrže još i druge sastojke, kao što su površinski aktivna sredstva (tenzidi, serfaktanti), adjuvansi, antioksidansi ili sredstva koja daju ukus.
Površinski aktivna sredstva (tenzidi, serfaktanti) koja, u datom slučaju, sadrže suspenzije, na osnovu pronalaska, prvenstveno su odabrana iz grupe koju čine, Polvsorbat 20, Polysorbat 80, Mvvacet 9-45, Mvvacet 9-08, izopropilmiristat, oleinska kiselina, propilenglikol, polietilenglikol, Brij, etiloleat, gliceriltrioleat, glicerilmonolaurat, glicerilmonooleat, glicerilmonostearat, glicerilmonoricinoleat, cetil alkohol, steril alkohol, cetiilpiridinijumhlorid, blok-polimeri, prirodno ulje, etanol i izopropanol. Od prethodno navedenih suspenzionih pomoćnih sredstava, za upotrebu su povoljni prvenstveno, Polvsorbat 20, Polvsorbat 80, Mvvacet 9-45, Mvvacet 9-08 ili izopropilmiristat. Naročito je povoljna primena Myvacet-a 9-45 ili izopropilmiristata. Ukoliko suspenzije, na osnovu pronalaska, sadrže površinski aktivna sredstva, ona se unose prvenstveno u udelu od 0,0005 - 1%, naročito je povoljno 0,005 - 0,5%. Adjuvansi, u datom slučaju, prisutni u suspenzijama na osnovu pronalaska, prvenstveno su odabrani iz grupe koju čine, alanin, albumin, askorbinska kiselina, aspartam, betain, cistein, fosforna kiselina, azotna kiselina, sona kiselina, sumporna kiselina i limunska kiselina. Naročito povoljna je primena askorbinske kiseline, fosforne kiseline, sone kiseline ili limunske kiseline, posebno sone kiseline ili limunske kiseline.
Ukoliko suspenzije, na osnovu pronalaska, sadrže adjuvanse, oni se unose prvenstveno u udelu od 0,0001- 1,0%, povoljno je 0,0005- 0,1%, a naročito je povoljno 0,001-0,01%, pri čemu, na osnovu pronalaska, poseban značaj ima udeo od 0,001- 0,005%.
Antioksidansi, koji se u datom slučaju nalaze u suspenzijama, na osnovu pronalaska, izabrani su prvenstveno iz grupe koju čine askorbinska kiselina, limunska kiselina, natrijum-edetat, editinska kiselina, tokoferoli, butilhidroksitoluol, butilhidroksianizol i askorbilpalmitat, pri čemu za upotrebu prvenstveno odgovaraju, tokoferoli, butilhidroksitoluol, butilhidroksianizol ili askorbilpalmitat.
Sredstva koja daju ukus, koja se u datom slučaju nalaze u suspenzijama, prvenstveno su izabrana iz grupe koju čine nana, saharin, Dentomint, aspartam i etarska ulja (na primer cimet, anis, mentol, kamfor), pri čemu su naročito povoljni nana ili Dentomint®.
S obzirom na inhalativnu primenu, potrebno je da se delotvorna supstanca pripremi u obliku finih čestica. Za to se, kao što je u eksperimentalnom delu objašnjeno, kristalni tiotropijumbromid-anhidrat koji se koristi, dobija u obliku finih čestica, ili mlevenjem (mikroniziranje) ili putem drugih tehničkih postupaka principijelno poznatih, na osnovu stanja tehnike, (npr. precipitacijom, sprej-sušenjem).
Postupci za mikroniziranje su poznati, na osnovu stanja tehnike. Prvenstveno, posle mikroniziraivja. delotvorna supstanca ima srednju veličinu čestica od 0,5 do 10 (im, povoljno je od i do 6 um, a naročito je povoljno od 1,5 do 5 um. Prvenstveno, najmanje 50%, povoljno je najmanje 60%, a naročito je povoljno najmanje 70% čestica delotvorne supstance, ima veličinu čestica koja se nalazi u opsegu prethodno pomenutih veličina. Naročito je povoljno, da se veličina, najmanje 80%, a najpovoljnije je najmanje 90%, čestica delotvorne supstance nalazi u prethodno navedenim opsezima.
Neočekivano je pronađeno, da se mogu takođe pripremiti suspenzije koje pored pomenutih potisnih gasova sadrže samo delotvornu supstancu, bez drugih dodataka. Prema tome, jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na suspenzije, koje sadrže samo delotvornu supstancu, bez drugih dodataka.
Pripremanje suspenzija, na osnovu pronalaska, može se izvesti prema postupcima poznatim na osnovu stanja tehnike. Za to se sastojci formulacije pomešaju sa jednim ili sa više potisnih gasova (u datom slučaju, na nižim temperaturama) pa se napune pogodne posude.
Prethodno pomenute suspenzije, na osnovu pronalaska, koje sadrže potisni gas, mogu da se koriste pomoću, na osnovu stanja tehnike, poznatih inhalatora (pMDIs = pressurized metered dose inhalers). Prema tome, jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na lek, u obliku prethodno opisanih suspenzija, koji je u vezi sa jednim ili sa više inhalatora, pogodnih za korišćenje ovih suspenzija. Dalje, ovaj se pronalazak odnosi na inhalatore za koje je karakteristično da sadrže, na osnovu pronalaska, prethodno opisane suspenzije koje sadrže potisni gas. Ovaj se pronalazak dalje odnosi na posude (npr. patrone) koje, snabdevene sa pogodnim ventilom, mogu da se primene u odgovarajućem inhalatoru, a koje sadrže prethodno pomenute suspenzije sa potisnim gasom, na osnovu pronalaska. Na osnovu stanja tehnike, poznate su pogodne posude (npr. patrone) i postupci za punjenje takvih patrona, suspenzijama koje sadrže potisni gas, na osnovu pronalaska.
S obzirom na farmaceutsku delotvornost tiotropijuma, ovaj pronalazak se odnosi još i na primenu suspenzija, na osnovu pronalaska, za pripremanje leka koji se primenjuje inhalativno ili nazalno, prvenstveno za pripremanje leka za inhalativno ili nazalno lečenje oboljenja u kojima antiholinergici mogu da budu od terapeutske koristi.
Naročito povoljno, ovaj pronalazak se odnosi još na upotrebu suspenzija, na osnovu pronalaska, za pripremanje leka za inhalativno tretiranje oboljenja disajnih puteva, prvenstveno astme ili COPD-a.
Sledeći primeri služe za egzemplarno, podrobnije ilustrovanje ovog pronalaska, pri čemu se njegova sadržina njima ne ograničava.
Polazni materijali
Kristalni tiotropijumbromid- monohidrat:
Za pripremanje kristalnog tiotropijumbromid-monohidrata može da se upotrebi tiotropijumbromid koji se dobija prema EP 418 716 Al. On se zatim tretira kao što je dalje opisano. U pogodnu reakcionu posudu uneto je 25,7 kg vode i 15,0 kg tiotropijumbromida. Smeša je zagrejana na 80 - 90 °C, pa je na toj temperaturi mešana sve dok nije nastao bistar rastvor. Aktivni ugalj (0,8 kg), ovlažen vodom, razmućen je u 4,4 kg vode, ova smeša je uneta u rastvor koji sadrži tiotropijumbromid pa je dodato 4,3 kg vode. Tako dobijena smeša je najmanje 15 min mešana na 80 - 90 °C pa je zatim preko zagrejanog filtra profiltrirana u prethodno zagrejanu aparaturu čiji je omotač bio na temperaturi od 70 °C. Filter je ispran sa 8,6 kg vode. Sadržina aparature je ohlađena na temperaturu od 20 - 25 °C, brzinom hlađenja od 3 - 5 °C za 20 minuta. Sa hladnom vodom, aparatura je dalje ohlađena na 10 - 15 °C, a kristalizacija je završena posle najmanje jednočasovnog mešanja. Kristalizat je izdvojen preko nuča za sušenje, izdvojeno kristalno brašno je oprano sa 9 lit. hladne vode (10 - 15 °C) i hladnog acetona (10 - 15 °C). Dobijeni kristali su na 25 °C sušeni više od 2 sata, u struji azota.
Prinos: 13,4 kg tiotropijumbromid-monohidrata (86 teor. %).
Tiotropijumbromid-monohidrat, koji se dobija prema prethodno opisanom načinu rada, ispitan je pomoću DSC (Differcntial Scanning Calorimetrv). DSC-dijagram pokazuje dva katakteristična signala. Prvi, relativno širok, endotermni signal između 50-120 °C odgovara uklanjanju vode iz tiotropijumbromid-monohidrata i vraćanju u bezvodni oblik. Drugi, relativno oštar, endoterman maksimum na 230 ± 5 °C, odgovara topljenju supstance. Ovi podaci su dobijeni pomoću Mettler-ovog uređaja DSC 821, a vrednost im je određena pomoću Mettler-ovog Software-Paket STAR. Podaci su dobijeni pri brzini grejanja od 10 K/min.
Karakterizacija tiotropijumbromid-monohidrata je izvršena pomoću IR-spektroskopije. Podaci su dobijeni pomoću Nicolet FTIR spektrometra, a preračunati su pomoću Nicolet Software-paket-a OMNIC, verzija 3.1. Merenja su izvođena sa 2,5 (j,mol tiotropijumbromid-monohidrata, u 300 mg KBr.
Sledeća tabela sadrži neke od bitnih traka IR-spektra.
Kristalni tiotropijumbromid-monohidrat koji može da se dobije prema prethodnom postupku, na osnovu rendgenske strukturne analize mono-kristala, ima prostu monoklini-čnu ćeliju, sledećih dimenzija: a = 18,0774 A, b = 11,9711 A, c = 9,9321 A,0=
102,691°, V = 2096,96 A<3>. Ovi podaci dobijeni su pomoću AFC7R-4-kružnog difrakto-metra (Rigaku) primenom monohromatskog Ka-zračenja bakra. Utvrđivanje strukture i usavršene kristalne strukture izvršeno je direktnim postupcima (program SHELXS86) i FMLQ-usavršavanjem strukture (program TeXsan).
Kristalni tiotropijumbromid- anhidrat:
Od kristalnog tiotropijumbromid-monohidrata, dobijenog kao što je gore opisano, pažljivim sušenjem na 80 - 100 °C pod smanjenim pritiskom, prvenstveno u visokom vakuumu, za vreme od najmanje 30 minuta, dobija se bezvodni oblik. Alternativno stupnju sušenja na 80 - 100 °C, u vakuumu, bezvodni oblik može takođe da se pripremi skladištenjem u prisustvu osušenog silikagela, na sobnoj temperaturi, za vreme od najmanje 24 sata.
Kristalna struktura bezvodnog tiotropijumbromida određena je na osnovu podataka visoke re?ohjcije rendgenske analize praha (sinhotronsko zračenje) pomoću postavke realnog prostora, preko tzv. "simuliranog postupka temperovanja" (simulated annealing). Zatim je izvršena Rietveld-analiza radi poboljšavanja strukturnih parametara. Ova ispitivanja su pokazala, da je za kristalni tiotropijumbromid-anhidrit, koji se kor'Eti u r-uspenzijama, na osnovu pronalaska, karakteristična elementarna ćelijaa= 10,4336(2) A,
b= 11,3297(3) A,
c= 17,6332(4) A i
a = 90°,
p = 105,158(2)° i
y = 90° (zapreraina ćelije - 2011,89(8) A<3>).
Za pripremanje suspenzija, na osnovu pronalaska, kristalni tiotropijumbromid-anhidrat, koji se može dobiti prethodnim postupkom, mikronizira se, zaštićeno od vlage, prema postupku već poznatom na osnovu stanja tehnike, da bi se delotvorna supstanca pripremila u obliku srednje veličine čestica, koji odgovara specifikacijama, na osnovu pronalaska.
Primeri formulacija
Suspenzije koje pored delotvorne supstance i potisnog gasa sadrže i druge sastojke:
a) 0,02 % tiotropijum<*>
0,20% Polvsorbat 20
99,78% HFA 227
b) 0,02% tiotropijum<*>
1,00 % izopropilmiristat
98,98 % HFA 227
c) 0,02 % tiotropijum<*>
0,3% Mvvacet 9-45
99,68 % HFA 227
d) 0,04 % tiotropijum<*>
1,00% Mvvacet 9-08
98,96% HFA 227
e) 0,04 % tiotropijum<*>
0,04% Polvsorbat 80
99,92% HFA 227
f) 0,04% tiotropijum<*>
0,005 % oleinska kiselina
99,955 % HFA 227
g) 0,02 % tiotropijum<*>0,1 % Mvvacet 9-45
60,00% HFA 227 39,88 % HFA 134a
h) 0,02% tiotropijum<*>0,30 % izopropilmiristat
20,00% HFA 227 79,68 % HFA 134a
i) 0,02% tiotropijum<*>
0,01% oleinska kiselina 60,00% HFA 227
39.97 % FIFA 134a
<*>unet u obliku tiotropijumbromid-anhidrata
(faktor za preračunavanje 1,2036)
Suspenzije koje sadrže samo delotvornu supstancu i potisni gas: j) 0,02% tiotropijum<*>
99.98 % HFA 227
k) 0,02 % tiotropijum *
99,98 % HFA 134a
1) 0, 04% tiotropijum<*>99,96% HFA 227
m) 0,04 % tiotropijum<*>
99,96% HFA 134a
n) 0,02% tiotropijum<*>
20,00% HFA 227 79,98% HFA 134a
o) 0,02 % tiotropijum<*>
60,00% HFA 227 39,98 % HFA 134a
p) 0,04 % tiotropijum<*>
40,00% HFA 227 59,96% HFA 134a
q) 0,04 % tiotropijum<*>
80,00% HFA 227 19,96% HFA 134a
Claims (9)
1) Suspenzije kristalnog tiotropijumbromid-anhidrata, u potisnim gasovima HFA 227 i/ili HFA 134a, u datom slučaju, u smeši sa jednim ili sa više drugih potisnih gasova, odabranih iz grupe koju čine propan, butan, pentan, dimetiletar, CHCIF2, CH2F2, CF3CH3, izobutan, izopentan i neopentan, pri čemu kristalni tiotropijum bromid-anhidrat je okarakterisan sa elementarnom ćelijoma= 10.4336(2)A,b -11.3297(3)A,c= 17.6332(4)A, a = 90°, p = 105.158(2)° iy =90° sa zapreminom ćelije-2011.89(8) A3.
2) Suspenzije, prema zahtevu 1, naznačene time, što sadrže između 0,001 i 0,8% tiotropijuma.
3) Suspenzije, prema zahtevu 1 ili 2, naznačene time, što kao dalje sastojke sadrže površinski aktivna sredstva (serfaktantc), adjuvanse, antioksidante i/ili sredstva koja daju ukus.
4) Suspenzije, prema zahtevu 3, naznačene time, što kao površinski aktivna sredstva (serfaktante) sadrže, jedno ili više jedinjenja odabranih iz grupe koju čine Polvsorbat 20, Polvsorbat 80, Mvvacet 9-45, Mvvacet 9-08, izopropilmiristat, oleinska kiselina, propilenglikol, polietilenglikol, Brij, etiloleat, gliceriltrioleat, glicerilmonolaurat, glicerilmonooleat, glicerilmonostearat, glicerilmonoricinoleat, cetil alkohol, steril alkohol, cetilpiridinijumhlorid, blok-polimeri, prirodno ulje, etanol i izopropanol.
5) Suspenzije, prema zahtevu 3, naznačene time, što kao adjuvanse sadrže jedno ili više jedinjenja odabranih iz grupe koju čine alanin, albumin, askorbinska kiselina, aspartam, betain, cistein, fosforna kiselina, azotna kiselina, sona kiselina, sumporna kiselina i limunska kiselina.
6) Suspenzije, prema zahtevu 3, naznačene time, što kao antioksidante sadrže jedno ili više jedinjenja odabranih iz grupe koju čine askorbinska kiselina, limunska kiselina, natrij um-edetat, editinska kiselina, tokoferoli, butilhidroksitoluol, butilhidroksianizol i askorbilpalmitat.
7) Suspenzije, prema zahtevu 1 ili 2, naznačene time, što pored delotvome supstance i jednog ili više potisnih gasova, ne sadrže druge sastojke.
8) Upotreba suspenzije, prema nekom od zahteva 1 do 7, za pripremanje farmaceutske kompozicije, prvenstveno za pripremanje farmaceutske kompozicije za inhalativni ili nazalni tretman oboljenja, u kojima antiholinergici mogu biti od terapeutske koristi.
9) Upotreba, prema zahtevu 8, naznačena time, što se radi o oboljenjima disajnih puteva, prvenstveno astme ili COPD-a.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10214264A DE10214264A1 (de) | 2002-03-28 | 2002-03-28 | HFA-Suspensionsformulierungen eines Anhydrats |
| PCT/EP2003/002899 WO2003082244A2 (de) | 2002-03-28 | 2003-03-20 | Hfa-suspensionsformulierungen eines anhydrats |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU86004A YU86004A (sh) | 2006-08-17 |
| RS52481B true RS52481B (sr) | 2013-02-28 |
Family
ID=28050990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU86004A RS52481B (sr) | 2002-03-28 | 2003-03-20 | Formulacija hfa-suspenzije koja sadrži anhidrat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1492498A2 (sr) |
| JP (1) | JP5147158B2 (sr) |
| KR (1) | KR101005717B1 (sr) |
| CN (1) | CN1642525A (sr) |
| AU (1) | AU2003221509B2 (sr) |
| BR (1) | BR0308709A (sr) |
| CA (1) | CA2479638C (sr) |
| DE (1) | DE10214264A1 (sr) |
| EA (1) | EA008610B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP045322A (sr) |
| HR (1) | HRP20040890A2 (sr) |
| IL (1) | IL163696A0 (sr) |
| ME (1) | ME00246B (sr) |
| MX (1) | MXPA04009338A (sr) |
| NO (1) | NO20044004L (sr) |
| NZ (1) | NZ536030A (sr) |
| PL (1) | PL371295A1 (sr) |
| RS (1) | RS52481B (sr) |
| UA (1) | UA79776C2 (sr) |
| WO (1) | WO2003082244A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA200405637B (sr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20080007656A (ko) * | 2005-05-02 | 2008-01-22 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 형태 |
| EP2085396A3 (en) * | 2005-05-02 | 2009-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel crystalline forms of tiotropium bromide |
| SI3106149T1 (sl) * | 2009-05-29 | 2020-07-31 | Pearl Therapeutics, Inc. | Sestavki za pljučno dostavo muskarinskih antagonistov z dolgotrajnim delovanjem in agonistov beta-2 adrenergičnega receptorja z dolgotrajnim delovanjem in povezani postopki in sistemi |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| AU2015201037C1 (en) * | 2009-05-29 | 2017-07-27 | Pearl Therapeutics, Inc. | Respiratory delivery of active agents |
| HK1219059A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-03-24 | 珍珠治疗公司 | 用於微粒晶体材料的状态调节的方法和系统 |
| EP3922240B1 (en) * | 2016-09-19 | 2023-06-21 | Mexichem Fluor S.A. de C.V. | Pharmaceutical composition comprising tiotropium bromide |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| AU749697B2 (en) * | 1998-08-04 | 2002-07-04 | Jagotec Ag | Medicinal aerosol formulations |
| GB0009605D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB0009606D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic combinations |
| GB0009592D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory combinations |
| GB0009583D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory formulations |
| DE10113366A1 (de) * | 2001-03-20 | 2002-09-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Endothelinantagonisten |
| CA2436537C (en) * | 2000-10-31 | 2009-05-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions comprising tiotropium salts and antihistamines |
| DE10111058A1 (de) * | 2001-03-08 | 2002-09-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten |
-
2002
- 2002-03-28 DE DE10214264A patent/DE10214264A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-03-20 MX MXPA04009338A patent/MXPA04009338A/es active IP Right Grant
- 2003-03-20 JP JP2003579782A patent/JP5147158B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 ME MEP-2008-473A patent/ME00246B/me unknown
- 2003-03-20 EA EA200401159A patent/EA008610B1/ru unknown
- 2003-03-20 RS YU86004A patent/RS52481B/sr unknown
- 2003-03-20 KR KR1020047015174A patent/KR101005717B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 AU AU2003221509A patent/AU2003221509B2/en not_active Expired
- 2003-03-20 BR BR0308709-3A patent/BR0308709A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-03-20 UA UA20041008758A patent/UA79776C2/uk unknown
- 2003-03-20 NZ NZ536030A patent/NZ536030A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-20 EP EP03717219A patent/EP1492498A2/de not_active Withdrawn
- 2003-03-20 PL PL03371295A patent/PL371295A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-03-20 CA CA2479638A patent/CA2479638C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-20 CN CNA038072475A patent/CN1642525A/zh active Pending
- 2003-03-20 WO PCT/EP2003/002899 patent/WO2003082244A2/de not_active Ceased
- 2003-03-20 IL IL16369603A patent/IL163696A0/xx unknown
- 2003-03-20 HR HR20040890A patent/HRP20040890A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-15 ZA ZA2004/05637A patent/ZA200405637B/en unknown
- 2004-09-23 NO NO20044004A patent/NO20044004L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-09-28 EC EC2004005322A patent/ECSP045322A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200401159A1 (ru) | 2005-04-28 |
| NO20044004L (no) | 2004-10-05 |
| JP2005527550A (ja) | 2005-09-15 |
| CA2479638C (en) | 2011-01-04 |
| YU86004A (sh) | 2006-08-17 |
| CN1642525A (zh) | 2005-07-20 |
| BR0308709A (pt) | 2005-01-04 |
| KR101005717B1 (ko) | 2011-01-05 |
| MXPA04009338A (es) | 2005-01-25 |
| AU2003221509A1 (en) | 2003-10-13 |
| AU2003221509B2 (en) | 2008-01-24 |
| KR20040098022A (ko) | 2004-11-18 |
| ECSP045322A (es) | 2005-01-28 |
| DE10214264A1 (de) | 2003-10-16 |
| ME00246B (me) | 2011-05-10 |
| ZA200405637B (en) | 2005-07-27 |
| MEP47308A (en) | 2011-02-10 |
| EA008610B1 (ru) | 2007-06-29 |
| WO2003082244A3 (de) | 2004-02-05 |
| JP5147158B2 (ja) | 2013-02-20 |
| CA2479638A1 (en) | 2003-10-09 |
| UA79776C2 (en) | 2007-07-25 |
| IL163696A0 (en) | 2005-12-18 |
| PL371295A1 (en) | 2005-06-13 |
| EP1492498A2 (de) | 2005-01-05 |
| NZ536030A (en) | 2006-07-28 |
| HRP20040890A2 (en) | 2005-06-30 |
| WO2003082244A2 (de) | 2003-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00243B (me) | Kristalni monohidrat, postupak za njegovo pripremanje i njegova primena za pripremanje lijeka | |
| US7736627B2 (en) | HFA suspension formulations containing an anticholinergic | |
| AU2018303782B9 (en) | New crystalline forms of vilanterol trifenatate and processes for their preparation | |
| RS52481B (sr) | Formulacija hfa-suspenzije koja sadrži anhidrat | |
| RS52178B (sr) | Formulacije hfa-suspenzija koje sadrže antiholinergik | |
| US7244415B2 (en) | HFA suspension formulations of an anhydrate | |
| HK1079091B (en) | Hfa-suspension formulations containing an anticholinergic | |
| HK1086557B (en) | Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament | |
| HK1079093A (en) | Hfa-suspension formulation of an anhydrate |