UA79801C2 - Novel derivatives of cycloalcanodiones, method for the production thereof and their pharmacological applications - Google Patents
Novel derivatives of cycloalcanodiones, method for the production thereof and their pharmacological applications Download PDFInfo
- Publication number
- UA79801C2 UA79801C2 UAA200500843A UA2005000843A UA79801C2 UA 79801 C2 UA79801 C2 UA 79801C2 UA A200500843 A UAA200500843 A UA A200500843A UA 2005000843 A UA2005000843 A UA 2005000843A UA 79801 C2 UA79801 C2 UA 79801C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- butyl
- group formed
- alkyl
- imidazole
- dioxoperhydropyrrolo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000022306 Cerebral injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 40
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 24
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 24
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 abstract description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 abstract description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 abstract 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 12
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 5
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 5
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- -1 and in this sense Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 3
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZQKKSLKJUAGIC-NSHDSACASA-N (S)-(-)-pindolol Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MDZDZKKIXUPBSY-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)ethanamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)CCCC2=C1 MDZDZKKIXUPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BRVUZJVOHZQUSX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCCN BRVUZJVOHZQUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091005436 5-HT7 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229910014813 CaC2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000293 three-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових хімічних сполук, їх приготування, фармацевтичних складників, що містяться 2 в них, та їх використання в медицині; даний винахід, зокрема, стосується нових похідних циклоалкандіону, які є агоністами серотонінного (5-гідрокситріптамін, 5-НТ) підтипу рецептора 5-НТ.д. Тому вони корисні у лікуванні патологічних станів, для яких показаний агоніст цих рецепторів.
Зокрема, сполуки даного винаходу корисні як нейропротекторні агенти, які надають їм особливої зацікавленості при лікуванні і профілактиці церебральних ушкоджень через травматичний або ішемічний удар. 70 Фармакологічні можливості для лікування гострих церебральних ударів дуже обмежені; досі тільки тромболітична терапія, використовуючи плазміногенний активатор тканини (РА), може бути помірно ефективною. Хоча головне ушкодження клітин, спричинене ішемією, не чутливе до лікування, є можливість діяти на вторинну смерть нейронів у зоні напівтіні, де відбувається серія процесів, що поширює ушкодження. Серед них особливу увагу слід звернути на масове виділення збуджуючих амінокислот, і у цьому сенсі ліки, що 12 перешкоджають виділенню глутамату, антагоністи рецептора глутамату, як ММОА, так і АМРА рецепторів, є ефективними у різних експериментальних моделях.
Уданий час відомі 14 різних підтипів серотонергічних рецепторів. Рецептори 5-НТ.д, локалізація яких є як пресинаптичною, так і постсинаптичною, є метою групи нейроліптичних ліків і, можливо, вони також уведені у дію специфічних антидепресантних ліків.
ГУ Е5 2052829) розкриті заміщені аміноетил тетраліни та аналогічні гетероциклічні сполуки як селективні агоністи 5-НТ/д підтипу серотонергічних рецепторів. Один із продуктів, розкритий у згаданому документі,
ВАУХЗ702, показав експериментально, як іп мйго |(Зиспапек та ін., 1998; АПіетеуег та ін., 1999), так і іп мімо (Зспарег та ін., 2000; Тогир та ін., 2000; Кіїпе та ін., 2001) свій нейропротекторний ефект завдяки його агоністичній дії на 5-НТ А рецептор. с 29 Іспанська патентна заявка номер 200102113 тих же самих авторів), що і даного винаходу, розкриває серію (У сполук, які поводяться як чисті агоністи 5-НТ 4д рецептора, хоча тільки з помірною силою, причому їх нейропротекторна дія може бути продемонстрована, тільки використовуючи головним чином нейрональні культури пацюків.
Нейропротекторний ефект агоністів 5-НТ" рецептора може виявлятися завдяки різним механізмам, серед - яких гіперполяризацію у активуванні каналів К ", гальмування виділення глутамату |Маїзоуата та ін., 1996; о
Машіег та ін., 20011 та збільшення у ВОМЕ виразі нейротрофіну (Саїег та ін. 2000) підкреслюють як головні. со
Наведені вище дані дають можливість передбачити нове застосування для сполук, здатних активувати
З-НТТА рецептори, а саме, їх використання у лікуванні церебральних ушкоджень, пов'язаних з процесами о ішемія/гіпоксія або травматичними нещасними випадками. Тому вони представляють великий інтерес, щоб мати ч- нові сполуки агоністів серотонергічних 5-НТ"" рецепторів, які мають нейропротекторні ефекти, і які можуть забезпечити ефективне лікування церебральних ушкоджень, пов'язаних з процесами ішемії/гіпоксії або черепно-мізковими травматичними випадками. «
Даний винахід, як зазначено у заголовку, стосується нових похідних циклоалкандіону, способу його приготування і його фармакологічних застосувань. - с У першому аспекті даного винаходу згадані похідні циклоалкандіону відрізняються тим, що вони відповідають хз» загальній формулі І: рих рр чу -І М М Кк
Кк, о к-т в те (ее) о 50 о ! - й де:
Ку вибраний із групи, утвореної Н, -«СН»)»з-, ««СНа)у-, -«СНо-3-СН», -5-СНо-СНо»о-;
Е» вибраний із групи, утвореної М, 5; п має значення 0 або 1; о 7 вибраний із групи, утвореної Со-С10-алкілом, Со-Сіо-алкенілом, Со-С.о-алкінілом;
Ез вибраний із групи, утвореної Н, С.4-С4о-алкілом, арилом, аралкілом; ко т має значення від 0 до 2;
ЕК. вибраний із групи, утвореної 0, СН2; 60 К5 вибраний із групи, утвореної такими хімічними структурами: б5 т -
Хе чх ре роя (ср
ЕЕ -ї 70 СО С х С В, во, н и З Зх - | у; --1 -- н я В - я н Мн Кк н
Ше М
Кк «М А -ї Кк н н М Н о (8) де:
Ке вибраний із групи, утвореної Н, С.-Св-алкілом, С4--Св-алкоксилом, ОН, НЕ, СІ, Вг,
І; «-
Х вибраний із групи, утвореної 0, 5, МН, МСНу»; о
ХМ вибраний із групи, утвореної О, МН;
МУ вибраний із групи, утвореної 5, МН. со
У кращому втіленні даного винаходу сполуки формули (І) є такими, де: 7 представляє групу Со-Сіо-алкіл, а б
К5 вибраний із групи, утвореної такими хімічними структурами: м. ре ся ,
Кк ши
З В Й нт І ща - й ші с . з» тк я ТВ нак прп 4-пійнйнинни о ї-о де визначення КІ, Ко, Рз, п, т, Ку та Ке ідентичні тим, що зроблені раніше. (ее) Навіть ще кращими є сполуки формули (І), де: 7 є бутил, Кз є Н, а К5 вибраний із групи, утвореної такими хімічними структурами: о 50 руктур - т
Ф) ! ! с, де визначення К., Ко, п, т, Ку та КК; ідентичні тим, що зроблені раніше. ко Якщо не вказано інше, то алкільні групи, на які посилаються у даному винаході, так само як алкільні залишки інших груп, на які посилаються у даному винаході (наприклад, алкоксил), можуть бути лінійними або 60 розгалуженими, і можуть бути також циклічними (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил), або лінійними чи розгалуженими і містять ці циклічні залишки.
Якщо не вказано інше, алкенільні групи, на які посилаються у даному винаході, є лінійними (наприклад, 1-пропеніл, 2-бутеніл) та їх ізомерними формами.
Якщо не вказано інше, алкінільні групи, на які посилаються у даному винаході, є лінійними (наприклад, бо 2-бутиніл).
Термін арил включає будь-яку моноциклічну ароматичну групу, що містить від 5 до 12 атомів вуглецю, не обов'язково перервану одним або декількома гетероатомами, вибраними серед М, О чи 5.
Термін аралкіл стосується арильної групи, прикріпленої до визначеної раніше алкільної групи, такої як бензил або фенетил.
У сфері дії даного винаходу сполуки відповідно до винаходу можуть мати декілька асиметричних атомів вуглецю і тому мають різні стереохімічні форми. Сполуки відповідно до винаходу можуть також бути у формі своїх солей. Взагалі можна відмітити їх солі з неорганічними або органічними кислотами.
У сфері дії даного винаходу ті солі, які є фізично сумісними, мають бути кращими.
Зокрема, кращими є, наприклад, солі з хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною 7/0 Кислотою, фосфорною кислотою, метансульфоновою кислотою, етансульфоновою кислотою, о-толуол сульфоновою кислотою, р-толуол сульфоновою кислотою, р-толуол сульфоновою кислотою, бензол сульфоновою кислотою, о-нафталін сульфоновою кислотою, м-нафталін сульфоновою кислотою, р-нафталін сульфоновою кислотою, оцтовою кислотою, пропіоновою кислотою, молочною кислотою, щавлевою кислотою, малоновою кислотою, янтарною кислотою, малеїновою кислотою, фумаровою кислотою, яблучною кислотою, /5 Виннокам'яною кислотою, лимонною кислотою або бензойною кислотою.
Тому сполуки з потенційною агоністичною дією на 5-НТ"" рецептор, розкриті у даному винаході, представляють ефективні продукти для лікування хвороб центральної нервової системи, які включають тривожні розлади, різні форми депресії та мішані розлади тривоги-депресії, такі як нав'язливі вимушені розлади, фобії, підвищене відчуття голоду та інші. Вони також зручні для профілактики та лікування нейрональних ушкоджень у епізодах церебрального інфаркту, у сприянні виживанню клітин, локалізованих у зоні напівтіні, яка оточує ішемічний фокус.
Нові активні продукти можуть бути трансформовані відомим чином у звичайні форми, такі як таблетки, покриті таблетки, капсули, пілюлі, гранули, мікро гранули, аерозолі, сиропи, емульсії, суспензії та розчини, з використанням фармацевтично зручних, не токсичних, інертних ексципієнтів або розчинників. У цьому випадку с терапевтично активна сполука може бути присутньою у концентраціях приблизно від 0,595 до 9095 за вагою від загальної ваги суміші, тобто, у достатніх кількостях, щоб досягти дози визначеного рівня. о
Розкриті тут сполуки є чистими серотонергічними агоністами 5-НТ"" рецептора, які були продемонстровані за допомогою підходящих функціональних досліджень. Тому сполуки, суб'єкти даного винаходу, мають захисний ефект на нейрональну смерть апоптотичного або некротичного характеру, спричинену втратою сироватки або «- глутаматом у нейрональних культурах.
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, забезпечені два альтернативні способи приготування сполук о загальної формули (І): шляхом реакції проміжних галогенових похідних ІІ (І -СІ, Вг) з підходящими амінами ПІ (ее) в ацетонітрилі як реакційному розчиннику (схема І, наведена нижче), або шляхом реакції проміжних амінів ЇМ з підходящими галогенними похідними М (1-СІ, Вг) в ацетонітрилі як Ф реакційному розчиннику (схема ІЇ, наведена нижче). ї-
Схема і) 7 « "м ! З пре - ні че Ацетонітрил, с А " и? б й І
Схема Її -І о рань бо п іні . д кикЧетонітрил у
Ге ШІ шк я І Е Ф - їж М
Сполуки з Кз, відмінним від Н, утворюються шляхом алкілування аналогів, де КЗ є галогеном.
Визначення Кі К», п, 7, т, Ку. та К5 у цих схемах ідентичне таким же, зробленим раніше для продуктів
ГФ) винаходу. 7 Проміжні сполуки формули ІІ одержані шляхом реакції гідантоїну, дикетопіперазину або циклічного іміду з підходящим галогеновим похідним у присутності гідриду натрію і М,М-диметилформаміду як реакційного во розчинника, як представлено у схемі ІП. б5
Схема Пі о о су ; нан стр ли дв нн у й " ній Ше 70 о Шк
Проміжні сполуки формули ІМ одержують шляхом реакції гідантоїну, дикетопіперазину або циклічного іміду з підходящим галонітрилом у присутності гідриду натрію і М,М-диметилформаміду як реакційного розчинника, і наступної каталітичної гідрогенізації, як представлено у схемі ІМ.
Схема У 0 їх, рань ях І 4 шен -ке 2-Х. ск ніс де нн,
Й » у п Ж о й М
Деякі з проміжних сполук ЇЇ та М є комерційними. Можливо також одержати згадані проміжні сполуки за процедурами, розкритими в літературі, або звичайними шляхами синтезу. с
Кінцеві продукти структурно охарактеризовані за допомогою методик інфрачервоної спектроскопії, ЯМР (ядерного магнітного резонансу) та кількісного елементарного аналізу. Для полегшення обробки, якщо кінцевий і) продукт не є кристалічним, його перетворюють у фармацевтично прийнятну сіль, похідну від неорганічної або органічної кислоти.
Спорідненість іп мійго сполук загальної формули | до 5-НТід, 9-НТга, 9-НТІз, 5-НТ;, 5-НТ;, 04 та 02 «- зо церебральних рецепторів оцінена за допомогою тестів по заміщенню радіолігандів. Були використані такі специфічні ліганди та тканини: - (а) 5-НТд рецептори, (НІ-3-ОН-ОРАТ, церебральна кора головного мозку пацюка; (ее) (Б) 5- НТод рецептори, І"НІ кетансерін, церебральна кора головного мозку пацюка; ФУ (с) 5-НТа рецептори, (НІМ 278584, церебральна кора головного мозку пацюка; (4) 5-НТ. рецептори, ІН) СВ. 113808, борозни мозку пацюка; - (є) 5-НТ7 рецептори, (ЗНІ-5-СТ, гіпоталамус пацюка; () о4 рецептори, ІЗНІ працозин, церебральний головний мозок пацюка; (9) О» рецептори, І'НІ спіперон, борозни мозку пацюка. «
Функціональний характер (агоніст/антагоніст) сполук даного винаходу був досліджений іп мйго шляхом шщ с визначення пригнічення стимулюючого ефекту форсколіну на аденилат циклазу у клітинній лінії, зараженій ц 5-НТід рецептором, іноді порівнюючи з ефектом, одержаним за допомогою тесту з фіксування (225) СТРУу5, щоб "» контролювати секції мозку пацюка, а також гіперполяризуючий ефект у гіпокампальній зоні САТ, і шляхом подальшого вивчення, іп мімо, характеру 5-НТ /д агоніста нових сполук за допомогою аналізу типових ефектів поведінки, а також гіпотермії, і оцінки можливості запобігання цим ефектам за допомогою селективного -І антагоніста УУАМ - 100635.
Далі, нейропротекторна активність сполук, розкритих у даному винаході, була досліджена, розглядаючи їх шо здатність запобігати смерті клітини некротичної чи апопротичної природи, головним чином у нейрональних (оо) культурах, і вивчення іп мімо запобігання нейрональній смерті у гіпокампальній зоні САТ ої дегріїв після Короткочасної глобальної ішемії, а також відновлення у об'ємі церебрального інфаркту після перманентної о окклюзії у середній церебральній артерії пацюка. - Даний винахід ілюструють такими не обмежуючими прикладами.
ПРИКЛАД 1: Синтез сполук загальної формули І. Загальний спосіб.
До 1,5ммоль проміжного аміну І чи ІМ, розчиненого у 2мл ацетонітрилу, краплями додали розчин 1,0ммоль галогенного похідного ІІ чи М у 1,5мл ацетонітрилу. Реакційну суміш нагріли до 602С при збовтуванні впродовж 6-24 годин ((І.с). Після охолодження розчинник видалили при зменшеному тиску, залишок розчинили в метилен о хлориді (2Омл) і промили водним розчином 2095 карбонату калію. Потім органічну фазу висушили над безводним іме) Ма»зО),, і видалили розчинник при зменшеному тиску. Одержану олію очистили за допомогою хроматографії у колонці з силікагелем, одержавши кінцевий продукт у формі вільної основи. Сполуку відокремили у формі 60 гідрохлориду і очистили рекристалізацією. Дані інфрачервоної спектроскопії і ядерного магнітного резонансу (ЯМР) відповідають вільній основі. (9 - 2-І- (хроман-2-іл)уметиламінібутилі|-1,3-діоксопергідропірролі1,2-с|іімідазол,1.
Хроматографія: толуол/метанол, 9:1. Вихід: 3595. Інфрачервона спектроскопія (СНСІ з, см"): 1772, 1709, 1581, 1489, 1443. "Н-ЯМР (СОСІЗ 5): 1,47-1,86 (т, 5Н), 1,91-2,12 (т, 4Н), 2,16-2,34 (т, 1Н), 2,64-2,92 (т, бо б6Н), 3,16-3,28 (т, 1), 3,48 (5 9-7,1 герц, 2Н), 3,66 (а 9-11,2; 7,3 герц, 1Н), 4,05 (да, 2-9,1; 7,3 герц,
1Н), 4,11-4,18 (т, 1Н), 6,81 (ф 9-7,6Гц, 2Н), 7,00-7,10 (т, 2Н). "ЗС-ЯМР (СОСІ5, 5): 24,6; 25,6; 25,8; 26,9; 27,1; 27,5; 38,7; 454; 49,3; 54,1; 632; 75,0; 116,7; 120,1; 121,95 127,1;129,4; 154,5; 160,8; 173,9.
Аналіз, розрахований для С24Но4М20,5.НСЇІ: С, 57,72; Н, 5,77; М, 6,41; знайдено: С, 57,64; Н, 5,96; М, 6,19.
ПРИКЛАД 2: (-)-2-І4-Кхроман-2-іл)метиламін|бутил/)-1,3-діоксопергідроімідазо|1,5-Б|гіазол, 2.
Хроматографія: толуол/етанол, 9,5:0,5 Вихід: 4395; температура плавлення 149-151 9С (етил ацетат).
Інфрачервона спектроскопія (СНСЇІЗ, см 7; 3400, 1770, 1718, 1610, 1558, 1488. "Н-ЯМР (СОСІ», 6): 1,48-1,86 (т, 5Н), 2,01-2,10 (т, 1Н), 2,59-3,18 (т, 9Н), 3,53 (5 9-7,0гц, 2Н), 3,95-4,27 (т, 71Н), 4,49 (аа, МН, 0 4-12,0; б,Огц), 5,08 (в, 1Н), 6,56-6,92 (т, 2Н), 7,03-7,13 (т, 2Н). ЗС-ЯМР (СОСІз, 5): 23,9; 24,4; 25,5; 25,9; 32,7; 39,1; 48,4; 54,0; 58,3; 63,2; 74,8; 116,7; 120,0; 122,0; 127,1; 1294; 154,6; 159,6; 171,6. Аналіз, розрахований для С9Н24МаО35.НСЇІ: С, 55,40; Н, 6,36; М, 10,20, знайдено: С, 55,38; Н, 6,44; М, 9,87.
ПРИКЛАД 3: (--)-2-(4-Кхроман-2-іл)уметиламін|бутил/)-1,3-діоксопергідроімідазої|1,5-с|-тіазол, 3.
Хроматографія: толуол/етанол, 9,5:0,5. Вихід: 3895, температура плавлення 142-144 оС (етил ацетат). 75 Інфрачервона спектроскопія (СНСІ 3, см"): 3400, 3500, 1770, 1716, 1582, 1540, 1508. "Н-ЯМР (СОСІ»в, 5): 1,49-1,74 (т, 5Н), 1,98-2,05 (т, 71Н), 2,60-2,84 (т, 6Н), 3,12 (аа, 9-11,7; 5,8гц, 71Н), 3,33 (да, 9-13,5; 8,5Бгц, 1Н), 3,52 (Б 9-7,0гц, 2), 4,12 (а, 9-9,9гц, 1Н), 4,22-4,28 (т, 1Н), 4,33 (аа, 9-8,5; 5,8гц, 1Н), 5,01 (9, 9-9,9гц, 1Н), 6,77-6,88 (т, 2Н), 7,04-7,13 (т, 2Н). ЗС-ЯМР (СОСІ», 5): 23,8; 24,4; 25,6; 25,9; 32,7; 29,1; 49,2; 54,1; 58,2; 644; 74,2; 116,7; 120,3; 122,0; 127,1; 129,5; 154,5; 159,6; 171,9. Аналіз, розрахований для С19Но4МаО85.НОСЇІ: С, 55,40; Н, 6,36; М, 10,20, знайдено: С, 55,02; Н, 6,44; М, 9,85.
ПРИКЛАД 4: (--)-3-І(4-Кхроман-2-іл)метиламін|бутил/)-2,4-діоксотіазолідин, 4.
Хроматографія: толуол/етанол, 9,5-0,5. Вихід: 45965, температура плавлення 126-127 оС (етил ацетат).
Інфрачервона спектроскопія: (СНО з, см": 3400, 1750, 1683, 1608, 1558, 1508. "Н-ЯМР (СОСІв, 5): 1,47-1,76 (т, 5Н), 2,01-2,06 (т, 71Н), 2,57-3,01 (т, 6Н), 3,62 (5 9-7,2гц, 2Н), 3,92 (в, 2Н), 4,10-4,25 (т, 1Н), с 6,74-6,83 (т, 2Н), 7,01-7,08 (т, 2Н). "С -ЯМР (СОСІ5, 5): 24,2; 24,5; 25,3; 25,9; 33,7; 41,8; 54,2; 58,4; і) 74,3; 116,7; 120,0; 122,0; 127,1; 129,5; 154,5; 171,4; 171,8. Аналіз, розрахований для С47Н24М2Оз5.НСЇ: С, 55,05;
Н, 6,25; М, 7,55, знайдено: С, 54,98; Н, 6,33; М, 7,15.
ПРИКЛАД 5: (--)-3-(5-Кхроман-2-іл)метиламін|пентил/|-2,4-діоксотіазолідин, 5. --
Хроматографія: толуол/етанол, 20:1-»8:2. Вихід: 3895; температура плавлення 172-1742С (хлороформ/етил о ацетат). Інфрачервона спектроскопія (СНСІ 3, см"): 1751, 1682, 1683, 1608, 1581, 1488, 1456. "Н-ЯМР (СОСІ., 6): 1,25-2,04 (т, 8Н), 2,67 (Б 9-7,Огц, 2Н), 2,75-2,94 (т, 4Н), 3,63 (5 9У-7,З3гц, 2Н), 3,92 (в, 2Н), со 4,08-4,17 (т, 1Н), 6,78-6,85 (т, 2Н), 7,01-7,11 (т, 2Н). ЗС-ЯМР (СОСІ», 5): 24, 4; 24,6; 25,7; 27,4; 294; 33,7; ФІ з 42,0; 49,6; 54,2; 75,0; 116,7; 120,2; 122,0; 127,2; 129,5; 154,6; 171,4; 171,7. Аналіз, розрахований для М
СівНод4М2О35.НСЇІ: С, 56,17; Н, 6,55; М, 7,28, знайдено: С, 55,49; Н, 6,49; М, 7,10.
ПРИКЛАД 6: (--)-3-І6-Кхроман-2-іл)метиламін)гексил)|-2,4-діоксотіазолідин, бю
Хроматографія: толуол/етанол, 20:11. Вихід: 30956, температура плавлення 175-177 С (хлороформ/етил ацетат). Інфрачервона спектроскопія (СНІ з, см": 3416, 3321, 1751, 1670, 1608, 1581, 1489, 1456. "Н-ЯМР « 470 (СОС, 5): 1,25-2,01 (т, ТОН), 2,66 (5 9-7,1гц, 2Н), 2,76-2,95 (т, 4Н), 3,62 (5 9-7,3гц, 2Н), 3,93 (в, 28 с 2Н), 4,09-4,19 (т, 1Н), 6,78-6,85 (т, 2Н), 7,01-7,11 (т, 2Н). ЗС-ЯМР (СОСІ5, 5): 24,6; 25,7; 26,6; 26,8; 27,5; "» 29,8; 33,7; 42,0; 49,8; 54,2; 75,1; 116,7; 120,2; 122,0; 127,2; 129,5; 154,6; 171,4; 171,7. Аналіз, розрахований " для Сл9НовбМ2О38.НСЇІ: С, 57,18; Н, 6,82; М, 7,02, знайдено: С, 56,78; Н, 6,72; М, 6,94.
ПРИКЛАД 7: 2-І4-Кнафт-1-іл)уметиламін|бутил|д|-1,3-діоксопергідропірролі1,2-с|імідазол, 7.
Хроматографія: етил ацетат. Вихід 4290; температура плавлення 150-153 9 (хлороформ/гексан). - Інфрачервона спектроскопія (СНО з, см": 3300-3500, 1770,1708, 1696, 1510, 1442, 1416. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 6): се) 1,48-1,71 (т, 5Н), 1,99-2,08 (т, 2Н), 2,16-2,24 (т, 1), 2,74 (5 9- бОгц, 2Н), 3,16-3,24 (т, 1Н), 347 (6 со У-6,9гц, 2Н), 3,64 (а 0-11,1; 7,8гц, 71), 4,02 (ай, -9,3; 7,8гц, 71Н), 4,20 (в, 2Н), 7,37-7,54 (т, 4Н), 7,74 (0, 9-7,2 гц, 1Н), 7,82-7,85 (т, 1Н), 8, 08 (а, 9-8,4гц, 18). ЗС-ЯМР (СОСІЗ, 5): 25,9; 27,0: 27,2; 27,5; о 38,8; 45,55 49,3; 51,6; 63,3; 123,6; 1254; 125,6; 125,95 126,1; 127,7; 128,7; 131,8; 133,9; 136,0; 160,9; щкч 173,9. Аналіз, розрахований для С24Но5МаО».НСЇІ: С, 65,02; Н, 6,76; М, 10,83, знайдено: С, 64,53; Н, 6,71; М, 10,44.
ПРИКЛАД 8: 2-І4-(нафт-2-іл|Іметиламін|бутил|)|-1,3-діоксопергідропірролі1,2-с| імідазол, 8.
Хроматографія: хлороформ/метанол, 9:1. Вихід: 25965, температура плавлення 125-127 «С (етил ацетат).
Інфрачервона спектроскопія (СНСЇІ з, см": 3417, 769, 1707. "Н-ЯМР (СОСІЗ 5): 1,52-1,80, 1,92-2,23 (т, ЗН), 2,80 (ї, 9-7, 1гц, 2Н), 3,13-3,25 (т, 1Н), о 3,42 (5 9-6,бгц, 2Н), 3,56-3,74 (т, 1Н), 4,06-4,13 (т, ЗН), 5,19 (ва, 1Н), 7,45-7,50 (т, 2Н), 7,61 (а, о У-8,8гц, 1), 7,78-7,92 (т, 4Н). "ЗС-ЯМР (СОСІз, 5): 25,2; 26,8; 27,3; 29,5; 37,8; 45,3; 46,2; 51,5; 63,2; 126,3; 126495 126,7; 127,5; 127,8; 128,6; 129,0; 130,0; 132,9; 133,0; 160,5; 173,8. Аналіз, розрахований для 60 СоіНоБМаО»-НСІ.НЬО: С, 62,14; Н, 6,95; М, 10,35. Знайдено: С, 62,54; Н, 7,06; М, 9,95.
ПРИКЛАД 9: 2-І4-(2-(нафт-1-іллетиламін|бутил|)|-1,3-діоксопергідропірролі1,2-с| імідазол, 9.
Хроматографія: етил ацетат/етанол, 1:11. Вихід: 4895; температура плавлення 95-97 С (етил ацетат).
Інфрачервона спектроскопія: (СНСЇІ 3, см"): 3400 (МН), 1770, 1710. 1Н-ЯМР (СОСІз, 5): 1,56-1,78 (т, 5Н), б 2,00-2,28 (т, ЗН), 2,72 (5 9-6,8гц, 2Н), 3,02 (Б 9-7,1гц, 2Н), 3,11-3,38 (т, ЗН), 3,48 (5 9-7,2гц, 2Н), 3,63-3,74 (т, 1Н), 4,01-4,10 (т, 1Н), 7,37-7,54 (т, 4Н), 7,71-7,76 (т, 1Н), 7,82-7,86 (т, 1Н), 7,08-7,13 (т,
1). ЗЗС-ЯМР (СОСІв, 5): 27,9; 27,0; 27,1; 27,6; 33,4; 37,8; 45,5; 49,3; 50,4; 63,3; 123,7; 125,5; 125,9; 126,6; 127,0; 128,8; 132,0; 134,0; 136,0; 160,8; 174,0. Аналіз, розрахований для С 22Н27МаО»о.НСІ.НьО: С, 62,92;
Н, 7,20; М, 10,01, знайдено: С, 63,40; Н, 7,09; М,9,61.
ПРИКЛАД 10: 3-І4-(2-(нафт-1-іл)етиламінібутил/)-2,4-діоксотіазолідин, 10.
Хроматографія: етил ацетат. Вихід: 3796, температура плавлення 128-129 «С (етил ацетат). Інфрачервона спектроскопія (СНСІ 3, см"): 1751, 1682, 1682, 1510. "Н-ЯМР (СОСІ5, 5): 1,52-1,63 (т, 4Н), 2,70 (6 9-6,8гц, 2Н), 2,94 (в, 1), 3,03 (ї 0О-68гц, 2Н), 3,32 (55 9-7,6бгц, 2Н), 3,62 (ї -6,8гц, 2Н), 3,93 (в, 2Н), 7,33-7,55 (т, 4Н), 7,71-7,75 (т, 1Н), 7,83-7,88 (т, 1Н), 8,04-8,08 (т, 1Н). 13С-ЯМР (СОСІ»5, 5): 254; 26,3; 32,7; 70 33,8; 41,7; 48,7; 49,9; 123,7; 125,7; 125,8; 126,1; 126,8; 127,3; 128,9; 131,0; 134,0; 135,4; 171,0; 171,5.
Аналізи, розраховані для С49Но2М2О025.НСЇІ: С, 60,82; Н, 6,85; М, 7,09, знайдено: С, 62,87; Н, 6,45; М, 6,90.
ПРИКЛАД 11: 2-І4-(2-(нафт-2-іл)етиламін|бутилі|-1,3-діоксопергідропірролі1,2-с| імідазол, 11.
Хроматографія: етил ацетат/етанол, 9:1. Вихід: 2595; температура плавлення 130-132 оС (етил ацетат).
Інфрачервона спектроскопія (СНСІ 3, см'): 3421, 1769, 1705. 1Н-ЯМР (СОСІЗ, 5): 1,59-1,89 (т, 5Н), 2,03-2,27(т, ЗН), 2,98 (Б 9-7,8гц, 2Н), 3,01-3,532 (т, 5Н), 3,47 ( 9-6,бгц, 2Н), 3,57-3,77 (т, 1Н), 4,05 (аа, 9-9,3; 7,Згц, 1Н), 6,29 (ва, 1Н), 7,32-7,48 (т, ЗН), 7,68-7,80 (т, 4Н). "ЗС-ЯМР (СОСІ5, 5): 254; 27,1; 27,5; 31,2; 33,1; 37,95 45,5; 47,1; 49,1; 634; 125,5; 125,85 126,2; 126,9; 127,4; 127,6; 128,6; 131,8;, 133,5; 139,5; 160,7; 174,1. Аналізи, розраховані для С 22Н27МазО»о.-НСІ.Н2гО: С, 62,92; Н, 7,20; М, 10,01, знайдено: С, 63,34; Н, 7,46; М, 9,65.
ПРИКЛАД 12: 2-І4-(2-(фенокси)етиламін|бутил|д|-1,3-діоксопергідропірролі1,2-с| імідазол, 12.
Хроматографія: толуол/етанол, 9,5:0,5. Вихід: 5495, температура плавлення 145-147 оС (етил ацетат).
Інфрачервона спектроскопія (СНСІ з, см"): 3315, 1770, 1709, 1599, 1587, 1497. "Н-ЯМР (СОСІв5, 5): 1,47-1,77 (т, 6Н), 1,98-2,29 (т, ЗН), 2,70 (5 9-6,8гц, 2Н), 2,99 (5 0-4,9гу, 2Н), 3,23 (ааа, о-11,2; 7,6; 5,2гц, 1Н), с 29 3,49 (Б, 9-7,Згц, 2Н), 3,67 (а, 9-11,2; 7,бгц, 1Н), 4,02-4,10 (т, ЗН), 6,87-6,98 (т, ЗН), 7,23-7,32 (т, 2Н). ЗС-ЯМР Ге) (СОСІз, 8): 26,05 27,1; 27,3; 27,7; 38,9; 45,7; 48,95 494; 634; 67,3; 114,7; 121,0; 129,6; 158,3; 160,7; 174,0. Аналізи, розраховані для С48НоБМа3Оз-НСЇІ: С, 58,77; Н, 7,12; М, 11,42, знайдено: С, 58,79; Н, 7,04; М, 11,16.
ПРИКЛАД 13: 3-І4-(2-(фенокси)етиламін|бутил|/|-2-4-діоксотіазолідин, 13. Хроматографія: етил ацетат -»етил «- зо ацетат/етанол, 9:1. Вихід: 3795, температура плавлення 1733-1749 (етил ацетат). Інфрачервона спектроскопія (СНСІз, см"): 3413, 3327, 1751, 1685, 1599, 1587, 1497. "Н-ЯМР (СОСІ5, 5): 1,48-1,72 (т, 4Н), 2,70 (Б -
У-7,1гц, 2), 2,99 (5 9-7,9гц, 2Н), 3,65 (5 9-7,1гц, 2Н), 3,93 (в, 2Н), 4,06 (ї О-51гц, 2Н), 688-6,98 Що (т, ЗН), 7,23-7,32 (т, 2Н). "ЗС-ЯМР (СОСІ5, 5): 25,4; 27,1; 33,7; 41,8; 48,8; 49,1; 67,1; 114,5; 120,8; 129,4; б» 158,8; 171,4; 171,5. Аналізи, розраховані для С .45Но20М2О35.НСЇІ: С, 52,17; Н, 6,14; М, 8,12, знайдено: С, 51,77;
Н,б6,04; М, 8,10. ї-
ПРИКЛАД 14: 2-І(4-(2-(нафт-1-окси)етиламін|бутиліІ-1,3-діоксопергідропірролі1,2-с|іімідазол, 14.
Хроматографія: етил ацетат. »етил ацетат/етанол, 9:1. Вихід: 4395; температура плавлення 163-1642С (етил ацетат). Інфрачервона спектроскопія (СНІ з, см": 3354, 1771, 1707, 1582, 1508. "Н-ЯМР (СОСІв, 5): 1,58-1,77 « (т, 5Н), 1,93-2,30 (т, ЗН), 2,86 ( 9-7,1гц, 2Н), 3,15-3,27 (т, ЗН), 3,49 (Її, 9-6,8гц, 2Н), 3,60-3,73 (т, З7З 70 1), 4,05 (аа, 0Ю-9,0; 7,Згц, 71Н), 4,30 (ї 9-49гц, 2Н), бо (ай, 9-8,5;5 1,2гц, 71Н), 7,31-7,53 (т, 4Н), с 7,75-7,83 (т, 1Н), 8,22-8,28 (т, 1Н). ЗС-ЯМР (СОСІ», 5): 25,7; 26,3; 27,0; 27,5; 38,5; 45,5; 48,3; 48,8; 63,3; :з» 66,7; 104,9; 120,6; 121,9; 125,3; 125,8; 126,4; 127,5; 125,5; 134,5; 154,3; 160,8; 174,0. Аналізи, розраховані для
Со2На7МзОз-НСІ.НЬО: С, 60,61; Н, 6,94; М, 9,64, знайдено: С, 61,00; Н, 6,57; М, 9,46.
ПРИКЛАД 15: 3-І4-(2-(нафт-1-окси)етиламін|бутил/)-2,4-діоксотіазолідин, 15. -І Хроматографія: етил ацетат-»етил ацетат/етанол, 9:1. Вихід: 4695; температура плавлення 149-151 С (етил ацетат). Інфрачервона спектроскопія (СНСЇІ з, см"): 3332, 2684,1582,1508. "Н-ЯМР (СОСІв, 5): 1,58-1,70 (т, ї-о 4Н), 2,81 (5 9-68гц, 2Н), 3,17 (5 О-54гц, 2Н), 3,65 (ї 9-6,6гц, 2Н), 3,92 (в, 2Н), 4,27 (5 9-5/гц, со 2Н), 6,81 (аа, 9У-7,1; 1,5гц, 1Н), 7,30-7,56 (т, 4Н), 7,75-7,83 (т, 1Н), 8,22-8,38 (т, 1Н). "ЗС-ЯМР (СОСІЗ, 5): 25,3; о 20 26,7; 33,7; 41,7; 48,5; 48,9; 67,1; 104,95 120,5; 121,95 125,2; 125,8; 126,4; 127,5; 125,6; 134,5; 154,4; 171,4; 171,5. Аналізи, розраховані для С 49Н22М2Оз8.НСЇІ: С, 57,79; Н, 5,87; М, 7,09, знайдено: С, 57,75; Н, ть 5,79; М, 6,59.
ПРИКЛАД 16: 2-(4-(бензімідазол-2-іл)уметиламіні бутил/)|-1,3-діоксопергідропіррол (|1,2-с|імідазол, 16.
Хроматографія: толуол/етанол, 9,5:0,5. Вихід: 5095; температура плавлення 208-210 оС (етил ацетат). 99 Інфрачервона спектроскопія (СНО з, см": 3400, 1775, 1714. 1Н-ЯМР (СОСІ», 5): 1,42-1,70 (т, 5Н), 1,92-2,28
ГФ) (т, ЗН), 2,63 (Б 9-6,5гц, 2Н),3,13-3.25 (т, 1Н), 3,43 ((0-6,5гц, 2Н), 3,55-3,64 (т, 1Н), 4,00 (т, 2Н),
ГІ 7,10-7,18 (т, 2Н), 7,47-7,53 (т, 2Н). ЗС-ЯМР (СОСІ5, 5): 25,4; 26,2; 27,0; 27,5; 38,4; 45,4; 47,6; 48,5; 63,3; 115,0; 122,0; 139,0; 154,0; 160,8; 174,0. во ПРИКЛАД 17: 2-І4-Ко-метоксифеніл)метиламіні|бутил/)-1,3-діоксопергідропіррол (|1,2-с|імідазол, 17.
Хроматографія: етил ацетат/гексан. Вихід: 42965; олія. Інфрачервона спектроскопія (СНСІ з, см"): 3016-2837, 1770, 1706, 1600, 1492, 1442, 1415, 1242. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 5): 1,47-1,72 (т, ЗН), 1,95-2,09 (т, 2Н), 2,17-2,28 (т, 78), 2,59 (Б, 9-7,1гу, 2Н), 3,18-3.26 (т, 71), 3,45 (ї 0-7,1гц, 2Н), 3,65 (аб -11,1; 7,9гц, 7Н), 3,76 (в, 2Н), 3,82 (в, ЗН), 4,04 (да, У-9,3; 7,9гц, 1Н), 6,83-6,91 (т, 2Н), 7,20-7,25 (т, 2Н). ЗС-ЯМР (СОСІ», 5): 24.4; бо 26,0; 27,0; 27,5; 38,9; 45,5; 47,1; 53,3; 63,3; 110,1; 120,3; 127,1; 130,3; 157,5; 160,9; 174,0. Аналіз,
розрахований для С8НокМаОз.НСІ.3/2Н20: С, 54,88; Н, 7,16; М, 10,67, знайдено: С, 54,52; Н, 7,09; М, 10,52.
ПРИКЛАД 18: 2-І4-(2-(о-метоксифеніл)етиламін|бутил|)-1,3-діоксопергідропіррол (1,2-с|іімідазол, 18.
Хроматографія: етил ацетат/гексан. Вихід: 2590; температура плавлення 160-162 «С (хлороформ/гексан).
Інфрачервона спектроскопія (СНО з, см": 3018-2899, 1770, 1709, 1495, 1443, 1418, 1244, "Н-ЯМР (СОСІ», 68): 1,60-1,77 (т, 5Н), 1,96-2,27 (т, ЗН), 2,75 (5 9-68гц, 2Н), 2,92 (в, 4Н), 3,15-3,27 (т, 71Н), 3,45 (ї,
У-6,бгц, 2Н), 3,65 (й 9-11,0; 7,бгу, 7Н), 3,79 (в, ЗН), 4,05 (аа, 2-90; 7,Згц, 1Н), 4,62 (за, ЗН), 6,80-6,89 (т, 2Н), 7,13-7,22 (т, 2Н). ЗС-ЯМР (СОСІв, 5): 25,6; 27,0; 27,5; 27,5; 29,7; 38,4; 45,5; 48,3; 48,7; 55,2; 63,3; 110,3; 120,5; 127,2; 127,7; 130,4; 157,5; 160,7; 173,9. Аналіз, розрахований для С419Нов6Мз3Оз.-НСІ.НьЬО:
С, 57,20; Н, 7,33; М, 10,53, знайдено: С, 57,43; Н, 7,03; М, 10,41.
ПРИКЛАД 19: 2-І4-І(З-(о-метоксифеніл)пропіламін|бутилі-1,3-діоксопергідропірролі1,2-с| імідазол, 19.
Хроматографія: толуол/метанол. Вихід: 5296; олія. Інфрачервона спектроскопія (СНСІ з, см'): 3018-2700, 1772, 1709, 1492, 1442, 1418, 1244. "Н-ЯМР (СОСІв, 5): 1,60-1,81 (т, 5Н), 1,93-2,34 (т,5Н), 2,67 (ї, У-6,8гц, 75 2Н), 2,77 (т, 4Н), 3,16-3,28 (т, 71Н), 3,46 (5 -6,бгц), 3,67 (аб 9-11,1; 7,бгц, 7Н), 3,75 (в, ЗН), 4,07 (ад, 9-9,3; 7,Згц, 1Н), 6,81-6,90 (т, 2Н), 7,10-7,21 (т, 2Н). ЗС-ЯМР (СОСІз, 5): 24,9; 25,6; 27,1; 27,5; 27,6; 27,9; 38,3; 45,6; 48,1; 48,4; 554; 634; 1104; 120,6; 127,4; 129,3; 130,0; 157,4; 160,8; 174,0. Аналіз, розрахований для СооНовМа3Оз.-НСІ.3/2Н20: С, 56,93; Н, 7,64; М, 9,93, знайдено: С, 57,23; Н, 7,21; М, 9,40.
ПРИКЛАД 20: 2-(4-(4--ометоксифеніл)бутиламін|бутил|д|-1,3-діоксопергідропірролі1,2-с|імідазол, 20.
Хроматографія: хлороформ/метанол, 9,5:0,5. Вихід: 2796 (олія). Інфрачервона спектроскопія (СНСІ з, см"): 3700, 1770, 1709, 1601, 1443, 1495, 1585, 1215. "Н-ЯМР (СОСІв, 5): 1,58-1,74 (т, 9Н), 2,01-2,11 (т, 2Н), 2,17-2,27 (т, 1), 2,60 (5 9У-7,З3гц, 2Н), 2,65-2,570 (т, 4Н), 3,18-3,26 (т, 1), 3,46 (ї 9-6,8гц, 2Н), 3,66 (аб 9-11,2; 7,бгц, 1Н), 3,79 (в, ЗН), 4,05 (ад, 9-9,0; 7,бгц, 1Н), 6,80-6,87 (т, 2Н), 7,09-7,17 (т, 2Н). Зс-яЯМР (СОСІУ, 5) 23,4; 252; 26,3; 27,0; 274; 29,6; 37,8; 454; 471; 47,85 551; 634; 110,1; 120,3; 1271; с 129,7; 129,95 157,2; 160,6; 173,9. Аналіз, розрахований для С 24Н51М3О5-НСІ.3/2Н20: С, 60,31; Н, 7,95; М, о 10,05, знайдено: С, 60,70; Н, 7,56; М, 9,77.
ПРИКЛАД 21: 2-І3-ІЗ-"о-метоксифеніл)пропіламін|Іпропіл/|-1,3-діоксопергідропірролі|1,2-с|мідазол, 21.
Хроматографія: хлороформ/метанол, 9,5:0,5. Вихід: 2796 (олія). Інфрачервона спектроскопія (СНСІ з, см"): - зо 3700, 1770, 1707, 1601, 1587, 1493, 1445, 1215. "Н-ЯМР (СОСІз, 5): 1,62-1,86 (т, 5Н), 2,02-2,32 (т, ЗН), 2,56-2,67 (т, 6Н), 3,24 (т, 1Н), 3,54 (ї, 0-6,8гц, 2Н), 3,67 (аб 9-11,2; 7,бгц, 1Н), 3,81 (в, ЗН), 4,06 (аа, о 4-9,0; 7,Згц, 1Н), 6,81-6,91 (т, 2Н), 7,10-7,22 (т, 2Н). "ЗС-ЯМР (СОСІв, 5): 26,9; 27,5; 27,8; 28,4; 30,0; 36,95 0 45,5; 46,7; 49,55 55,2; 63,3; 110,2; 120,3; 127,0; 129,8; 130,5; 157,4; 160,9; 174,0. Аналізи, розраховані для о
СівНоБМаОз-НСІ.ЗН2О: С, 51,24; Н, 7,64; М, 9,96, знайдено: С, 51,26; Н, 7,25; М, 9,57.
Зо ПРИКЛАД 22: Визначення рецепторної спорідненості. -
Біологічні вивчення з метою визначення спорідненості синтезованих сполук були проведені за допомогою експериментів по заміщенню радіоліганда, експерименти були проведені з метою визначення рецепторної спорідненості для рецепторів 5-Н ТТ д, 5-Н Тод, 9-Н Тз, 9-НТа, 5-НІТ7, а4 та О». «
Умови для кожного вивченого рецептора зведені в таблиці 1, наведеній нижче, в той час як дані з рецепторної спорідненості зведені в таблиці 2, наведеній нижче. но) с Таблиця 1 (додана окремо) "» Таблиця 2 (додана окремо) " ПРИКЛАД 23: Функціональна характеристика іп міго.
Функціональний характер нових сполук спочатку визначили шляхом вивчення їх впливу на аденілат циклазу у
Не-га клітинах, трансфектованих (заражених вірусними нуклеїновими кислотами) 5-людським НтТд рецептором, це. вимірюючи його інгібувальний ефект (вплив) на стимулювання ензиму, індукованого Бу їогеКоїїп (таблиця 3,
Ге) наведена нижче). Сполуки, включені в цю таблицю, поводяться у всіх випадках як чисті агоністи, так, щоб досягти значень, близьких до 10095 інгібування активації, спричиненої ру їогзсоїїп. Ефективна концентрація 50 бо (СЕ5о), концентрація, яка призводить до одержання 5095 гальмування збільшення активності ензиму через о 20 тогеКкоїїп, була у наномолярних межах. Дія нових сполук у цьому тесті була опосередкована рецептором 5-НТ 4, а як це можна вивести із блокування впливу всіх сполук, вивчених за допомогою селективного антагоніста 5-НТ 14 " МУАУ-100635 (108М). о з бо
Агоністичний характер іп мійго нових сполук був також оцінений у деяких випадках за допомогою фіксувального тесту (281-СТРУуЗ, щоб контролювати секції мозку пацюка. У цьому тесті результати, одержані з бо сполуками номер 1 та номер З при концентрації ЛОММ, були особливо подібними до таких, одержаних з прототипом агоніста 5-НТд, 8-ОН-ОРАТ. В ауторадіограмі спостерігалось збільшення інтенсивності сигналу у гіпокампусі (САТ, СА2, САЗ та зубчастій звивині головного мозку), таламічному (належному зоровому нерву) ядрі, мигдальниковому комплексі, корі головного мозку та у медіобазальному (середньому) ядрі гіпоталамусу.
Збільшення інтенсивності маркування цих церебральних зон зменшувалось до тих пір, поки було досягнуто контрольних рівнів , коли була проведена інкубація у присутності як молекул, що вивчались, так і селективності 5-НТ.д антагоніста ММАУ-100635 (1ММ).
П'ять сполук, включених в таблицю 3, подібним чином призводять до гіперполяризації потенціалу нейронів гіпокампальної зони САЇ. Шляхом проведення кривих доза-ефект спостерігали, що дія сполук номер 1 та номер 2 7/0 У цьому тесті не відрізнялась за потенцією від такої агоніста типу 5-НТд, 8-ОН-ОРАТ (ТММ).
ПРИКЛАД 24: Функціональна характеристика іп мімо.
Всі сполуки, які раніше характеризувались іп мійго як 5- НТ 44 агоністи (Таблиця 3), були уведені до миші шляхом підшкірної ін'єкції щоб кількісно виміряти гіпотермію, пов'язану зі стимулюванням цього серотонергічного підтипу рецептора. У всіх випадках спостерігалось зменшення ректальної температури миші різної тривалості у межах від ЗО до 120 хвилин. В таблиці 4, наведеній нижче, показані мінімальні ефективні дози для кожної вивченої сполуки і рівень гіпотермії, досягнутий при цій дозі. Максимальний гіпотермічний ефект був досягнутий з дозами, у 4-8 разів вищими, ніж дози, наведені у цій таблиці 4, досягаючи у деяких випадках зменшення температури на 496. ю сч щі
ПРИКЛАД 25: Визначення іп міїго нейропротекторної! дії. «- зо Нейропротекторний ефект розглянутих сполук був вивчений на експериментальних моделях іп міго, використовуючи головним чином культури гіппокампуса пацюка, підданого дії відбирання сироватки, токсичної о концентрації глутамату або інкубування в умовах гіпоксії та відсутності глюкози. со
В моделі апопротеїнової нейрональної смерті, спричиненої інкубацією мішаних культур нейронів та нейроглиальних клітин впродовж 24 годин у середовищі без сироватки, нейропротекторний ефект сполуки номер Ме з5 1 має бути замаскований, з яким залежний від концентрації ефект спостерігався, який був навіть вищий (більше, ча ніж 4095 захисту), ніж той, що одержаний з агоністом 8-ОН-ОРАТ. Інші сполуки також показали, що вони ефективні, як і номер 4 та номер 12, хоча в обох випадках ступінь захисту був дещо нижчий при різних концентраціях, використаних у тестах.
В моделі екссітотоксичної нейрональної смерті Через витримку нейрональних культур у їІмМоль глутаматі « сполука 1 була такою, яка більш ефективно перешкоджає (3795) пов'язаному з цим пошкодженню. Подібним шщ с чином ця сполука виявляє нейропротекторний ефект ( 22095) в моделі нейрональної сперті через експозицію культур у короткочасній ситуації гіпоксії при відсутності глюкози і наступній інкубації в атмосфері 595 СО». ;» ПРИКЛАД 26: Визначення іп мімо нейропротекторної дії.
Іп мімо нейропротекторну дію оцінювали як у моделі короткочасної глобальної ішемії у дегріїв, так і в
Моделі тривалої фокальної ішемії у пацюків. -І В моделі тривалої ішемії в дегріїв. спричиненої тимчасовою окклюзією обох сонних артерій, доставка (надходження) сполук номер 1 та номер 12 зазЗо хвилин до уведення ішемії, і за 24 та 48 годин після, значно ік перешкоджає шкоді, спричиненій ішемічним процесом у гіппокампальній зоні САЇ, яка була оцінена за допомогою о барвника МівзвІ. Нейропротекторний ефект був залежний від дози, у межах 1-5мг/кг при підшкірній ін'єкції, досягаючи, з сполукою номер 1, ступеню загального захисту від шкоди у приблизно половини тварин при дозі о Бмг/кг. Цей захист супроводжувався гіпотермічним ефектом, подібно до залежності від уведеної дози. як В моделі фокальної ішемії Через тривалу окклюзію середньої церебральної артерії у пацюка, уведення сполуки номер 1 шляхом внутрішньовенної ін'єкції за 45 хвилин до і за 45 хвилин після окклюзії, значно зменшився об'єм зони, підданій інфаркту. Зокрема, при дозі 2мг/кг величина інфаркту зменшилась більше, ніж на дво 20. о ю в 11000001 (Сожедовице метра цею, б5 5Б-НТ7 ІЗНІ-5-СТ Гіпоталамус пацюка 5-НТ лоОММ 5 239С 120хв.
зи | ВНІпрацозин Церебральна кора головного мозку пацюка Фентоламін 1Л0ОММ 6001 овисо | зохв.
Середовище інкубації: 1. МозО4 5мМ та ЕОТА 0,5мМ у тріс-НСІ 5ОММ, рН 7,4 2. МазО41ОММ, ЕОТА 0,5мМ, аскорбінова кислота 0,195 та паргілін ЛОММ у тріс-НСЇІ 5ОмММ, рн 7,4 3. Паргілін 10 ММ, аскорбінова кислота 0О,бмМ та Сасіо 5мМ у тріс-НСІ 5ОмМ, рН 7,4 4. НЕРЕЗ 5ОММ, рН 7,4 5. СасСі24 мМ, аскорбінова кислота мг/мл, паргілін О,01МмМ та (-) піндолол ЗММ у тріс-НСІ 5ОмМ, рН 7,4 6. Мдеї2 2,5 мМ у тріс-НСЇІ 50 мМ, рн 7,4 7. масі 120мм, КСІ 5мМ, Сасі2 1мм та аскорбінова кислота 5,7мММ у тріс-НСІ 5ОмММ, рН 7,4
Таблиця 2
Одержані дані спорідненості рецепторів
Сеня | вною вн ни | вн | хв; 1,23--0,09 | 210000 210000 210000 | 299,3--7,7 121,1-,8) 21000 19,9--6,0 21000 210000 210000 | 492,7-41,5 | 50,0--6,2 | 770000 13,2-1,0 21000 210000 210000 21000 8,5-40,6 ) 210000 30,1-0,6 21000 210000 210000 168,8 -18,1) 21000 | 210000 5,5--0,4 21000 210000 210000 |123,0--17,8 | 27,7--4,0 | 270000 в 1,302 21000 210000 210000 87,03,1 /26,3--2,4 | 730000 21000 21000 210000 210000 /|49,6-2,9 | 510000 Га 80 БТО1юМ 21000 210000 8,04-0,87 | 210000 ) 210000 о
ШЕ 27,9531 210000 21000 210000 21000 21000 /| 210000 15,0-1,0 21000 21000 21000 210000 21000 /| 210000 43,24,5 |157,3-0,65| 210000 /|594,3-43,7| 74,05--7,3 99,05:14| Немає 25,5-0,9 210000 21000 210000 21000 21000 | 21000 -- 9,8-0,7 210000 210000 21000 55,0-0,3 /26,9-4,5 | 210000 І «в 2,А-0,6 41,5--7,5 21000 210000 42,6-4,4 )|30,0-4,9| »1000 со 4,5-0,2 38,54-7,7 | 210000 19,9-40,8 0 54,7--1,8) 21000 210000 210000 21000 210000 210000 21000 /| 210000 (є) 770000 | Немає Немає Немає | Немає 10000 Немає 17 10000 Немає Немає Немає Немає 10000 / Немає ча ово ввіз 210000 210000 21000 /| 210000 73,9--5,0 21000 210000 210000 210000 21000 /| 210000 020 1376263 210000 21000 210000 210000 21000 /| 210000 « 21000 210000 210000 21000 210000 21000 /| 210000 0,8430,27 | 590,2 |13,8-2,4 | 53,8--3,3 4,2-0,5 ЕМ - и? - ЗО, - (ее) (ав)
Claims (1)
- Формула винаходу-1. Сполука загальної формули (1): о " (Ф) ща тд а р. юю т Б. 1 | ) во п Кк 2 де: в5 Ку вибраний з групи, утвореної Н, -«СНо)з-, -««СНа)д-, -«СНо-5-СН»о-, -5-СНо-СН»о-; Е» вибраний з групи, утвореної М, 5;п має значення 0 або 1; 7 вибраний з групи, утвореної Со-С4о-алкілом, Со-Сіо-алкенілом, Со-С.о-алкінілом; Ез вибраний з групи, утвореної Н, С.4-С.о-алкілом, арилом, аралкілом; т має значення від 0 до 2;ЕК. вибраний з групи, утвореної О, СН»; К5 вибраний з групи, утвореної таким: , Ев , Кв , , , - ех -- бе - "| | | р -ї- ше -Е ра р ш- | | тя / роя - х - дет М | Ше: пе М Н ІЧ ' ' ' ' с -х М Ме: сти т (8) У-- й У як Н «- то о - - (ге) ж с М б» М і - Ше Ше Ше М ш- - рр М ш- р о, т с М М І» - - ОМ Н се) а о о | » ше ше -з яке о о де: Ке вибраний з групи, утвореної Н, С4-Св-алкілом, С4-Св-алкоксилом, ОН, РЕ, СІ, Ве, І; Х вибраний з групи, утвореної О, 5, МН, МСН»; о У вибраний з групи, утвореної О, МН; МУ вибраний з групи, утвореної 5, МН; іме) та де кожен "алкіл" може бути лінійним або розгалуженим та може також бути циклічним, або може бути лінійним або розгалуженим та містити ці циклічні залишки, та де кожен "арил" включає будь-яку моноциклічну 60 ароматичну групу, що містить 5-12 атомів вуглецю, за необхідністю перервану одним або кількома гетероатомами, вибраними з М, О або 5; та її солі і сольвати.2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 7 представляє групу С о-С.о-алкіл, а К5 вибраний з групи, утвореної таким: б5Ев ' Бе ' С ? дО ШЕ тя Бо -- ! й ШЕ р о де: Ке вибраний з групи, утвореної Н, С4-Св-алкілом, С4-Св-алкоксилом, ОН, РЕ, СІ, Ве, І.З. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2, яка відрізняється тим, що 7 є бутил, Кз є Н і К5 вибраний з групи, утвореної таким: ть Є - шо а де: Ке вибраний з групи, утвореної Н, С4-Св-алкілом, С4-Св-алкоксилом, ОН, РЕ, СІ, Ве, І.4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, вибрана з групи, що включає: с (--2-І4-Кхроман-2-іл)метиламіно|бутил/)-1,3-діоксопергідропіроло!|1,2-с|імідазол; Ге) (--2-І4-Кхроман-2-іл)метиламіно|бутил/)-1,3-діоксопергідроімідазо|1,5-5|гіазол; (--2-І4-Кхроман-2-іл)метиламіно|бутил/)-1,3-діоксопергідроімідазо!|1,5-с|-тіазол; (--3-І4-Кхроман-2-іл)метиламіно|бутил)-2,4-діоксотіазолідин; «- зо (у-3-І5-Кхроман-2-іл)метиламіно|пентил/д-2,4-діоксотіазолідин; ()-3-І6-Кхроман-2-іл)метиламіно)гексил/д-2,4-діоксотіазолідин; о 2-І4-Кнафт-2-ил)метиламіно|бутилі|-1,3-діоксопергідропіроло|1,2-с|імідазол; Ге) 2-ІД-(2-(нафт-1-ил)етиламіно|бутил/)-1,3-діоксопергідропіроло!|1,2-с|імідазол; 3-І4-(2-(нафт-1-ил)етиламіно|бутил/ц-2,4-діоксотіазолідин; іа 2-ІД-(2-(нафт-2-ил)етиламіно|бутил/)-1,3-діоксопергідропіроло!|1,2-с|імідазол; ї- 2-ІД-(2-(феноксі)етиламіно|бутилі|-1,3-діоксопергідропіроло|1,2-с|імідазол; 3-І4-(2-(феноксі)етиламіно|бутил/)-2,4-діоксотіазолідин; 2-ІД-(2-(нафт-1-оксі)етиламіно|бутилі|-1,3-діоксопергідропіроло|1,2-с|імідазол; 3-І4-(2-(нафт-1-оксі)етиламіно|бутил/1-2,4-діоксотіазолідин; « 2-ІД-ІЗ-«со-метоксифеніл)пропіламіно|бутиліц|-1,3-діоксопергідропіроло!|1,2-с|імідазол шщ с та й 2-ІД4-І4-(о-метоксифеніл)бутиламіно|бутилі|-1,3-діоксопергідропіроло|1,2-с|імідазол. и? 5. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що: якщо Кз має бути Н (А) проміжні похідні галогену І піддають реакції, де | означає Сі, Вг, з амінами І в ацетонітрилі, -і відповідно до схеми реакції І: со о , І 7 бо ту Ге ШІ й щи ра а. Ацетонітрил НМ тво 00755555 -з 5 п 4 а ЇЇ ПІ Схема (В) проміжні аміни ІМ піддають реакції з придатними похідними галогену М, де | означає СІ, ВГ, в ю ацетонітрилі, відповідно до схеми реакції І: 60 б5 о , С ре М МН2 . 1 я ї ЕЕ АЦцетонітрил "в 7 п 4 п ІК У Схема якщо К» має бути іншим, ніж Н (А) як зазначено вище, плюс проводять алкілування аналогів, де Кз означає водень, (В) як зазначено вище, плюс проводять алкілування аналогів, де Кз означає водень, де визначення К., Ко, п, 2, т, КА та К5 у цих схемах є ідентичними до таких, що визначені раніше.б. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить терапевтично ефективну кількість будь-якої зі сполук, визначених у попередніх пунктах від 1 до 4, разом з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом.7. Застосування сполуки за будь-яким із попередніх пп. 1-4 для виготовлення медичних препаратів, призначених для лікування і/або запобігання патологічним станам, де показані агоністи рецептора 5-НТ уд.8. Застосування сполуки за будь-яким з попередніх пп. 1-4 для виготовлення медичних препаратів, призначених для лікування і/або профілактики церебральних ушкоджень, спричинених тромбоемболічним ударом або черепно-мозковими травматичними пошкодженнями. с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2007, М 11, 25.07.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. «- «в) (ее) (о) і -- . и? -і се) (ее) («в) - іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200201811A ES2199086B1 (es) | 2002-07-31 | 2002-07-31 | Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas. |
| PCT/ES2003/000394 WO2004014915A1 (es) | 2002-07-31 | 2003-07-29 | Nuevos derivados de cicloalcanodionas procedimiento para su preparación y sus aplicaciones farmacológicas |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79801C2 true UA79801C2 (en) | 2007-07-25 |
Family
ID=31198114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200500843A UA79801C2 (en) | 2002-07-31 | 2003-07-29 | Novel derivatives of cycloalcanodiones, method for the production thereof and their pharmacological applications |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7351732B2 (uk) |
| EP (1) | EP1544201B1 (uk) |
| JP (1) | JP2005539017A (uk) |
| KR (1) | KR20050042471A (uk) |
| CN (2) | CN101172977A (uk) |
| AT (1) | ATE331717T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003254512A1 (uk) |
| BR (1) | BR0313375A (uk) |
| CA (1) | CA2492837A1 (uk) |
| CY (1) | CY1106170T1 (uk) |
| DE (1) | DE60306534T2 (uk) |
| DK (1) | DK1544201T3 (uk) |
| ES (2) | ES2199086B1 (uk) |
| IL (1) | IL166469A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA05001245A (uk) |
| NO (1) | NO20051068L (uk) |
| NZ (1) | NZ538489A (uk) |
| PL (1) | PL373644A1 (uk) |
| PT (1) | PT1544201E (uk) |
| RU (1) | RU2322445C2 (uk) |
| UA (1) | UA79801C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004014915A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200500784B (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2199086B1 (es) | 2002-07-31 | 2005-06-01 | Cepa Schwarz Pharma Sl | Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas. |
| ES2238015B1 (es) * | 2004-01-30 | 2006-11-01 | Cepa Schwarz Pharma, S.L. | Derivados de cicloalcanodionas con actividad neuroprotectora. |
| WO2008015538A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Schwarz Pharma S.L. | Use of diaza- and thiaza-cycloalkanediones for preventing and/or treating pain and /or migraine |
| EP2338873A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-29 | Gmeiner, Peter | New aminotetraline derivatives |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4055410A (en) * | 1976-03-15 | 1977-10-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted bromo- or chloroacetamide herbicides |
| EP0002978B1 (fr) * | 1977-12-29 | 1982-10-06 | Synthelabo | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| CA2067031C (en) * | 1991-04-26 | 2003-02-18 | Shigekazu Nagata | Dna coding for human cell surface antigen |
| TW288010B (uk) * | 1992-03-05 | 1996-10-11 | Pfizer | |
| AP486A (en) * | 1993-04-27 | 1996-04-16 | Pfizer | Indole derivatives. |
| AU3079295A (en) | 1994-09-01 | 1996-03-22 | Universidad Complutense De Madrid | New arylpiperazine derivatives |
| ES2082727B1 (es) | 1994-09-01 | 1996-10-16 | Univ Madrid Complutense | Nuevos derivados de arilpiperazinas. |
| ES2094690B1 (es) | 1994-11-22 | 1997-08-01 | Univ Madrid Complutense | Nuevos derivados de imida-piperazinas. |
| ES2109190B1 (es) | 1996-03-22 | 1998-07-01 | Univ Madrid Complutense | Nuevos derivados de bencimidazol con afinidad por los receptores serotoninergicos 5-ht /5-ht |
| ES2129370B1 (es) | 1997-09-23 | 2000-03-01 | Univ Madrid Complutense | Procedimiento para la obtencion del 2-(4-(4-(m-etilsulfonamidofenil)p iperazin-1-il(butil)-1,3-dioxoperhidropirrolo)1,2-c(imidazol |
| US6133277A (en) | 1997-12-05 | 2000-10-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties |
| ES2154605B1 (es) | 1999-09-14 | 2001-11-16 | Univ Madrid Complutense | Nuevos derivados mixtos de bencimidazol-arilpiperazina con afinidad por los receptores serotoninergicos 5-ht1a y 5-ht3 |
| DE10148425A1 (de) | 2001-10-01 | 2003-04-17 | Bayer Ag | Chromane |
| ES2199086B1 (es) | 2002-07-31 | 2005-06-01 | Cepa Schwarz Pharma Sl | Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas. |
| ES2238015B1 (es) | 2004-01-30 | 2006-11-01 | Cepa Schwarz Pharma, S.L. | Derivados de cicloalcanodionas con actividad neuroprotectora. |
| EP1674103A1 (en) | 2004-12-27 | 2006-06-28 | Cepa Schwarz Pharma s.l. | Arylpiperazine derivatives and use thereof as 5-HT1A receptor ligands |
-
2002
- 2002-07-31 ES ES200201811A patent/ES2199086B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-29 JP JP2004526925A patent/JP2005539017A/ja active Pending
- 2003-07-29 US US10/522,697 patent/US7351732B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-29 UA UAA200500843A patent/UA79801C2/uk unknown
- 2003-07-29 PT PT03784210T patent/PT1544201E/pt unknown
- 2003-07-29 EP EP03784210A patent/EP1544201B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-29 CA CA002492837A patent/CA2492837A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-29 BR BR0313375-3A patent/BR0313375A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-29 AT AT03784210T patent/ATE331717T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-07-29 PL PL03373644A patent/PL373644A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-07-29 KR KR1020057001543A patent/KR20050042471A/ko not_active Ceased
- 2003-07-29 AU AU2003254512A patent/AU2003254512A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-29 NZ NZ538489A patent/NZ538489A/en unknown
- 2003-07-29 CN CNA2007101694908A patent/CN101172977A/zh active Pending
- 2003-07-29 ES ES03784210T patent/ES2271673T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-29 DE DE60306534T patent/DE60306534T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-29 DK DK03784210T patent/DK1544201T3/da active
- 2003-07-29 CN CNB038183390A patent/CN100422185C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-29 RU RU2005102821/04A patent/RU2322445C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-29 WO PCT/ES2003/000394 patent/WO2004014915A1/es not_active Ceased
- 2003-07-29 MX MXPA05001245A patent/MXPA05001245A/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-01-24 IL IL16646905A patent/IL166469A0/xx unknown
- 2005-01-25 ZA ZA200500784A patent/ZA200500784B/xx unknown
- 2005-02-25 NO NO20051068A patent/NO20051068L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-09-26 CY CY20061101376T patent/CY1106170T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1544201E (pt) | 2006-11-30 |
| IL166469A0 (en) | 2006-01-15 |
| KR20050042471A (ko) | 2005-05-09 |
| JP2005539017A (ja) | 2005-12-22 |
| EP1544201B1 (en) | 2006-06-28 |
| CN1671708A (zh) | 2005-09-21 |
| ATE331717T1 (de) | 2006-07-15 |
| CN101172977A (zh) | 2008-05-07 |
| RU2005102821A (ru) | 2005-10-10 |
| MXPA05001245A (es) | 2005-09-12 |
| EP1544201A1 (en) | 2005-06-22 |
| ES2199086B1 (es) | 2005-06-01 |
| CN100422185C (zh) | 2008-10-01 |
| PL373644A1 (en) | 2005-09-05 |
| BR0313375A (pt) | 2005-06-21 |
| ES2271673T3 (es) | 2007-04-16 |
| ES2199086A1 (es) | 2004-02-01 |
| US7351732B2 (en) | 2008-04-01 |
| WO2004014915A1 (es) | 2004-02-19 |
| DE60306534D1 (de) | 2006-08-10 |
| NZ538489A (en) | 2006-09-29 |
| US20050250777A1 (en) | 2005-11-10 |
| NO20051068L (no) | 2005-02-25 |
| RU2322445C2 (ru) | 2008-04-20 |
| ZA200500784B (en) | 2006-08-30 |
| DE60306534T2 (de) | 2007-04-19 |
| CA2492837A1 (en) | 2004-02-19 |
| DK1544201T3 (da) | 2006-10-30 |
| CY1106170T1 (el) | 2011-06-08 |
| AU2003254512A1 (en) | 2004-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5802792B2 (ja) | パーキンソン病の治療のために有用なカテコールアミン誘導体 | |
| HUT61719A (en) | Process for producing 2-aminotetraline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US8389544B2 (en) | Isoquinolone compounds as subtype-selective agonists for melatonin receptors MT1 and MT2 | |
| JP2002514620A (ja) | 新しい置換環状化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物 | |
| AU2023266373A1 (en) | Kv7 channel activators compositions and methods of use | |
| RU2114827C1 (ru) | Производные изатина или изатиноксима, способ получения производных изатиноксима и фармацевтическая композиция | |
| HU211928A9 (en) | Therapeutically useful 2-aminotetraline derivatives | |
| US6235789B1 (en) | Benzocycloalkene compounds, their production and use | |
| CA3125321A1 (en) | (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)(phenyl)-acetamide derivatives and their use in the treatment of neurological diseases | |
| US6825213B2 (en) | β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of using | |
| WO2020257261A1 (en) | SUBSTITUTED HETEROCYCLES AS c-MYC TARGETING AGENTS | |
| UA79801C2 (en) | Novel derivatives of cycloalcanodiones, method for the production thereof and their pharmacological applications | |
| AU755115B2 (en) | New cyclic compounds having a cycloalkylene chain, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP4015546B2 (ja) | 置換ビフェニル誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JP2026067759A (ja) | Ｃ３ａ受容体拮抗化合物及びその利用 | |
| WO2024097805A1 (en) | Mixed lineage kinase domain like pseudokinase (mlkl) activators | |
| CA2193398C (en) | Benzocycloalkene compounds, their production and use | |
| JPH0517441A (ja) | スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体 | |
| JP2009518359A (ja) | 新規なキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体及び小コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネルの調節剤としてのそれらの使用 |