UA80559C2 - The derivatives of r(+)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid having the glycinergic action - Google Patents
The derivatives of r(+)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid having the glycinergic action Download PDFInfo
- Publication number
- UA80559C2 UA80559C2 UAA200501927A UA2005001927A UA80559C2 UA 80559 C2 UA80559 C2 UA 80559C2 UA A200501927 A UAA200501927 A UA A200501927A UA 2005001927 A UA2005001927 A UA 2005001927A UA 80559 C2 UA80559 C2 UA 80559C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amino
- pharmaceutically acceptable
- hydroxypropionic acid
- acceptable salts
- alkyl
- Prior art date
Links
- 230000000575 glycinergic effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 42
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims abstract description 41
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 230000027682 synaptic transmission, glycinergic Effects 0.000 claims abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- GZRGHDIUPMPHCB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-acetylphenoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 GZRGHDIUPMPHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- ZRVBMNHMJLBKSY-UHFFFAOYSA-N 2-phenacyloxy-1-phenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)COCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZRVBMNHMJLBKSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUVAACFIEPYYOP-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopropane Chemical compound COC1CC1 ZUVAACFIEPYYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- -1 N,N'-disubstituted lysinoyl Chemical group 0.000 abstract description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001980 alanyl group Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- GWCPTZNOWFHMER-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-1-phenylbut-1-enyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCCBr)C1=CC=CC=C1 GWCPTZNOWFHMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- DJQUGRJFLXSMHS-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-1-phenylbutyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCCBr)C1=CC=CC=C1 DJQUGRJFLXSMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBQWQBSRIAGTJT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylmorpholine Chemical compound CCC1COCCN1 JBQWQBSRIAGTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 229940073735 4-hydroxy acetophenone Drugs 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- IPWKGIFRRBGCJO-QWWZWVQMSA-N D-alanyl-D-serine zwitterion Chemical compound C[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(O)=O IPWKGIFRRBGCJO-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- MFKPHBJFWOOEDT-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl(diphenyl)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1CC1 MFKPHBJFWOOEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- BLQBVPNQNGGJEG-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopropane;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1CC1 BLQBVPNQNGGJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000007593 synaptic transmission, glutaminergic Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується застосування похідних КК ()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти для 2 виготовлення препаратів для лікування хвороб центральної нервової системи (ЦНС), які обумовлені зниженою гліцинергічною передачею, фармацевтичних композицій, що включають у якості діючих агентів нові похідні К (-)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти, а також нових похідних К ()-2-шіно-3-гідроксипропіонової кислоти.
Після відкриття гліцинового сайту, що зв'язаний з М-метил-О-аспартат-рецептором (ММОА-рецептором) на рівні ЦНС, припущено, що недостатність гліцинергічної і/чи глютамінергічної передачі на рівні ММОА рецептора 70 - одна з причин хвороб, що включають когнітивні розлади і розлади пам'яті, такі як аутизм, порушення навченості у дітей, шизофренію і хворобу Альцгеймера.
Речовини, що здатні підсилити гліцинергічну передачу, таким чином, здатні полегшити когнітивні та мнестичні розлади, що супроводжують ці хвороби.
Відомо, що гліцин - один із самих сильних агоністів гліцинового сайту ММОА рецептора, і що інші
О-амінокислоти, включаючи Ю-серин, є дуже гарними агоністами, але з більш слабкою спорідненістю, чим до гліцину. Інформація з даної проблеми була (опублікована в СМ5 ЮОгид Кеміємуз, 1995, 1(2), 227-260).
Також відомо, що негативні і когнітивні розлади шизофренії можуть лікуватися гліцином або його попередниками, навіть антагоністами зворотного захоплення гліцину. Зокрема, (у патентах США 5837730 і 5854286) показано, що дуже високі пероральні дози (2ЗО0г/день) гліцину або сполук, що викликають підвищення в
ЦНС рівня гліцину, і що діють як попередники гліцину чи здатні замістити гліцин на гліциновому сайті ММОА комплексу, що приводить до оздоровлення негативних симптомів у хворих шизофренією. Серед таких сполук патенти згадують гліцинамід, треонін і О-серин.
ЇУ патенті США 6228875) показано, що психоневрологічні хвороби, які характеризуються недостатністю нейропередачі ММОА рецептора, можуть бути полегшені за допомогою композиції, що діє як агоніст гліцинового с сайту ММОА рецептора. Серед таких агоністів, зазначений патент згадує О-серин, ефіри ЮО-серину, алкіловані (9
О-серин або попередники Ю-серину. Патент описує подвійний контрольний дослід, у якому ЮО-серин уводять дозою 2г/день, що ефективно для лікування шизофренії, навіть у хворих, які мають невелику реакцію на традиційне лікування нейролептиками. Результати дослідження, що описані в цьому патенті, приводять до висновку, що Ю-серин, незважаючи на наявність більш низької спорідненості в порівнянні з гліцином, клінічно о активний у дозі в 15 разів більш слабкої, чим передбачено для гліцину, є, безсумнівно, не тільки простим ю замісником гліцину.
Виявлено, що похідні О-серину, а саме похідні К (ж)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти, що оцінювали в о прогностичних дослідах на поліпшення активності гліцинергічної передачі, підтвердили перевагу над Ю-серином. Га»)
Докладніше, виявлено, що КК (ж)-2-аміно-З-гідроксипроігіонова кислота, що заміщена по азоту 3о (С3-Св)алкенілом, З-оксо(С5-Св)алкілом, З-оксо(С,-Св)алкен-2-ілом, феніл(С.--Св)алкілом, со феніл(Со-Св)алкенілом, гем-дифеніл(С.4-Св)алкілом, гем-дифеніл(С.--Св)алкенілом, (С4-Св)алканоїлом, 2-амінопропіонілом, що необов'язково М-заміщений, 2,6-діаміно-п-гексаноїлом, що необов'язково
М,М'-двозамінений, феніл(С--Св)алкіліденом або гем-дифеніл(С.-і-Св)алкіліденовою групою, незважаючи на її « більш низький вміст у Ю-серині, здатна поліпшити гліцинергічну передачу, у хворих, що страждають хворобами З 50 ЦНС унаслідок зниження гліцинергічної передачі, особливо у пацієнтів, що страждають аутизмом, шизофренією с чи хворобою Альцгеймера, при набагато більш слабких дозах, чим ті, які застосовуються для гліцину, і при
Із» найбільше високих, які застосовуються для ЮО-серину.
Також було, обгрунтоване те, що серед зазначених похідних К (ж)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти, необов'язково етерифікована К (х)-2-аміно-3-гідроксипропіонова кислота, що М-заміщена алкільною групою, і що має, принаймні, один фенільний радикал, який необов'язково заміщений, виявляє більш високу іп мімо
Со активність, чим активність О-серину і його алкілованих похідних. ав | Таким чином, відповідно до одного зі своїх аспектів, даний винахід стосується застосування похідного К (-)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти формули 1 с 50 Ка () с | о
Ка-нм " вв дна о о, іме) 60 бін де Ка - водень,
Ка - водень, (С3з-Св)алкеніл з прямим чи розгалуженим вуглецевим ланцюгом, 3-оксо(С /-Св)алкільна чи 65 З-оксо(С4-Св)алкен-2-ільна група, феніл(С.--Св)алкіл, феніл(Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алканоїл, гем-дифеніл(С-Св)алкіл, гем-дифеніл(Со-Св)алкеніл, (Сз-Св)алканоїл, К(-2-амінопропіл,
8(-)-2-амінопропіоніл, М(Со-Св)алканоїл-()-2-амінопротоніл, М-(Сь-Св)алканоїл-5(-)-2-амінопропіоніл,
М-бензилоксикарбоніл-()-2-амінопропіоніл, М-бензилоксикарбоніл-5(-)-2-амінопропіоніл,
К(Н-2,6-діаміно-п-гексаноїл, /-5(-)-2,6-діаміно-п-гексаноїл, /М,М'-біс-(Со-Св)алканоїл-К()-2,6-діаміно-п-гексаноїл,
М,М'(С»-Св)алканоїл-5(-)-2,6-діаміно-п-гексаноїл, М,М'-біс-бензилоксикарбоніл-К()-2,6-діаміно-п-гексаноїл,
М,М'-біс-бензилоксикарбоніл-5(-)-2,6-діаміно-п-гексаноїльна група; або Ка і Ка разом - феніл(С.4-Св)алкіліденова чи гем-дафеніл(С.-Св)алкіліденова група;
Ка" - водень, (С4-Св)алкіл з прямим чи розгалуженим вуглецевим ланцюгом, (С 3-Св)циклоалкіл(С -Св)алкіл, феніл(С.--Со)алкіл, фенацетильна чи фенільна група, фенільна група або групи, що знаходяться в Ка, Ка і Ка" /о замісниках, і що є незаміщеними чи заміщеними атомом галогену або гідрокси, (С4-Сз)алкокси, піано, нітро чи ацетильною групою, при умова, якщо і Ка і Ка! є воднем, тоді Ка" не є воднем, метилом чи етилом; або її фармацевтично прийнятної солі, для виготування препаратів для лікування когнітивних чи мнестичних розладів, що супроводжують захворювання ЦНС унаслідок зниженої гліцинергічної передачі, зокрема, для лікування аутизму, шизофренії і хвороби Альцгеймера.
Серед сполук формули І, де Ка - гем-дифеніл(С.-Св)алкільна група, ті, у яких Ка - о-бифеніл(Сь-Св)алкільна група, особливо переважні.
Активність цих сполук була оцінена за допомогою прогностичного досліду для оцінки рухової активності тварини. Його проводили на групах, що складалися з 10 мишей, яким перорально вводили сполуки, що випробувалися, (мг/кг) за 15 хвилин до ін'єкції феніліциклідину (4мг/кг). Тварини містилися на "відкриту площадку", що розділена на 9 рівних квадратів. За допомогою камери записували їх активність протягом 25 хвилин, рухова активність виражалася як кількість пересічених квадратів у хвилину.
Серед вищезгаданих похідних такі відомі сполуки з реєстраційним номером за СПпетіса! Абрзігасів Зегмісе (САЗ Мо.), що даний у дужках, ізопропіловий ефір К()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти (СА Мо.117426-05-8) і його фармацевтично с прийнятні солі, особливо гідрохлорид (САЗ Мо.104055-30-3), бензиловий ефір К(Ж)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти (СА Мо.133099-79-3) і його фармацевтично о прийнятні солі, особливо гідрохлорид (СА Мо.151651-44-4),
М-(КС)-2-амінопропіоніл|-К()-2-аміно-3-гідроксипропіонова кислота (СА5 Мо.61427-68-7) і її фармацевтично прийнятні солі, Ге»)
ІМ-(5(-)-2- амінопропіоніл-К((-)-2-аміно-3-гідроксипропіонова кислота (СА Мо.1115-50-0) і її фармацевтично прийнятні солі, юю
ІЧ-(2-І8(-)-бензилоксикарбоніламіно|пропіоніл|-()-2-аміно-3-гідроксипропіонова кислота (СА юю
Мо.17460-58-1) і її фармацевтично прийнятні солі,
М-ацетил-(ж)-2-аміно-3-гідроксипропіонова кислота (СА5 Мо.152612-69-6) і її фармацевтично прийнятні солі, -
М-бензил-(ж)-2-аміно-3-гідроксипропіонова кислота (СА5 Мо.106910-77-4) і її фармацевтично прийнятні солі, Ге) етиловий ефір /К(НУ-М-К1-метил-3-оксо)-1-бутен-1-іл|-2-аміно-З-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі,
К(У-М-(3-феніл)пропіл-2-аміно-3-оксипропіонова кислота і її фармацевтично прийнятні солі, етиловий ефір К()-М-(3-феніл)пропіл-2-аміно-3-гідроксипротонової кислоти і його фармацевтично прийнятні « солі, шщ с є особливо переважними для призначеного застосування. й Сполуки формули І, особливо сполуки, що згадані вище, вводять пацієнтам, які потребують збільшення и? гліцинергічної передачі, в добовій дозі що не перевищує Юг/дінь і складає переважно від 200 до 750Омг і більш переважно від 250 до 5000мг. Переважні дози, від 500 до З00Омг або від 750 до 2000мг, дозволяють посилити гліцинергічну передачу і також полегшити негативні симптоми шизофренії, симптоми хвороби о Альцгеймера і порушення поведінки при аутизмі.
Для введення пацієнтам сполуки, що застосовуються як діючі агенти для збільшення гліцинергічної передачі, о включені у фармацевтичні композиції, сформовані в лікарські форми, що містять від 1Омг до 1200Омг, переважно с від 50 до 100Омг діючого агента.
Згідно до наступного аспекту, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить у якості іні діючого агента фармакологічно ефективну дозу похідного «ж)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти формули ЇЇ 3е)
Те (І) | о о кЬ- м во" іме) ра 60 о 65 де КБ - водень,
КБ - водень, (Сз-Св)алкеніл з прямим чи розгалуженим вуглецевим ланцюгом, 3-оксо(С /-Св)алкільна або
З-оксо(С /-Св)алкен-2-ільна група, феніл(С.--Св)алкіл, феніл(Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алканоїл, гем-дифеніл(С.-Св)алкіл, гем-дифеніл(Со-Св)алкеніл, (Сз-Св)алкеноїл, М(Со-Св)алканоїл-К()-2-амінопропіоніл,
М(Со-Св)алканоїл-5(-)-2-амінопропіоніл, М-бензолоксикарбоніл-К()-2-амінопропіоніл,
М-бензилоксикарбоніл-5(-)-2-амінопропіоніл, К()-2,6-,діаміно-п-гексаноїл, 8(-)-2,6-діаміно-п-гексаноїл,
М,М'-біс-(Со-Св)алканоїл-(т)-2,6-діаміно-п-гексаноїл,. М,М'(Со-Св)алканоїл-5(-)-2,6-діаміно-п-гексаноїл,
М,М'-біс-бензилоксикарбоніл-К()-2,6-діаміно-п-гексаноїл,
М,М'-біс-бензилоксикарбоніл-5(-)-2,6-діаміно-п-гексаноїльна група; або КБ і КЕ" разом - феніл(С4-Со)алкіліденова або гем-дифеніл(С.-Сев)алкіліденова група; 70 КБ - водень, (С.-Св)алкільна група з прямим чи розгалуженим вуглецевим ланцюгом (С5-Св)циклоалкіл(С.-Св)алкіл, феніл(С.4-Со)алкіл, фенацетильна або фенільна групи, фенільна група чи групи, що знаходяться у КБ, КБ і Кр" замісниках, що є незаміщеними чи заміщеними атомом галогену або гідрокси, (С.4-Сз)алкокси, ціано, нітро або ацетильної групою, за умови, якщо і КБ і КЕ - водень, тоді КБ" не є воднем, метилом, етилом чи незаміщеним бензилом, і якщо КБ - водень і Кр" - незаміщений бензил, М-бензилоксикарбоніл-5(-)-2-амінопропіоніл, (ж)-2-амінопропіоніл чи 5(-)-2-амінопропіоніл, тоді Кр" не є воднем; або його фармацевтично прийнятна сіль, з додаванням фармацевтично прийнятного носія.
Серед сполук формули |! де КБ о - гем-дифеніл(С--Св)алкільна група, ті, у яких в - о-дифеніл(Со-Св)алкільна група, є особливо переважними.
Серед вищезгаданих діючих агентів формули ІІ 2-оксо-2-фенілетиловий ефір К(Ж)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, циклопропілметиловий ефір КС)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, 4-ацетилфеніловий ефір («)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, с
ІМ-(2-ІКСю-2,6-діаміногексаноїлі|-К()-2-аміно-3-гідроксипропіонова кислота і її фармацевтично прийнятні солі, о
ІЧ-(2-І5(-)-2,6-діаміногексаноїл|-()-2-аміно-3-гідроксипропіонова кислота і її фармацевтично прийнятні солі, етиловий ефір М-І5(-)-2-амінопропіоніл|-К()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, метиловий ефір М-І(2-І(85(-)-бензилоксикарбоніламіно|пропіоніл|-В(-2-аміно-З-гідроксипропіонової кислоти і /Ф) його фармацевтично прийнятні солі, ю етиловий ефір М-(2-І5(-)У-бензилоксикарбоніламіно|пропіоніл|-К()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, т)
ІМ-(2-ІК(ю-бензилоксикарбоніламіно|пропіоніл|-С)-2-аміно-3-гідроксипропіонова кислота і її о фармацевтично прийнятні солі, 3 метиловий ефір М-(2-ІВ(ю-бензилоксикарбоніламіно|пропіоніл|-(-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і 00 його фармацевтично прийнятні солі,
ІМ-(2-І5(-)-М,М'-біс-бензилоксикарбоніл-2,6-діаміногексаноїл|-()-2-аміно-3-гідроксипропіонова кислота і її фармацевтично прийнятні солі, « метиловий ефір 40. М-(2-ІК(У-М,М'-біс-бензилоксикарбоніл-2,6-діаміногексаноїл/|-()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і т с його фармацевтично прийнятні солі, "» метиловий ефір " ІМ-(2-І(5(-)-М,М'-біс-бензилоксикарбоніл-2,6-діаміногексаноїл|-К()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, етиловий ефір со ІМ-(2-ІКСЮ-М,М'-біс-бензилоксикарботл-2,6-діаміногексаноїл|-()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його о фармацевтично прийнятні солі, етил М-бензил-К()-2-аміно-3-оксипропіонат і його фармацевтично прийнятні солі, о етиловий ефір /К(НУ-М-К1-метил-3-оксо)-1-бутен-1-іл|-2-аміно-З-гідроксипропіонової кислоти і його с 20 фармацевтично прийнятні солі,
К(У-М-(3-феніл)пропіл-2-аміно-3-гідроксипротонова кислота і її фармацевтично прийнятні солі,
Ме, етиловий ефір К()-М-(3-феніл)пропіл-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, є особливо прийнятними діючими агентами. оо У зазначених фармацевтичних композиціях для перорального, під'язичного, підшкірного,
Ге! внутрішньом'язового, трансдермального або ректального введення, діючий агент може вводитися тваринам і людям у найбільш прийнятній лікарській формі в суміші з традиційними фармацевтичними носіями. Прийнятні ю лікарські форми включають пероральні форми, такі як, таблетки, капсули, порошки, гранули і пероральні розчини або суспензії, під'язичні і букальні, парентеральні або ректальні форми введення. 60 Відповідно до наступного зі своїх аспектів, даний винахід стосується нових похідних
К(-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти формули ПІІ б5 в (1 ! е инйінйййчині віч М і 07 он де К - водень;
К - водень, феніл(Со-Св)алкеніл, гем-дифеніл(С--Св)алкіл, за винятком бензгідрилу, гем-дифеніл(Со-Св)алкенілу; або К і К разом - феніл(С.4-Св)алкіліденова чи гем-дифеніл(С.-Се)алкіліденова група;
К" - водень або (С.4-Сфв)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл(С.4-Св)алкіл, феніл(С--Со)алкіл, фенацетильна чи фенільна групи; фенільна група або групи є незаміщеними чи заміщеними атомом галогену або гідрокси, (С.--Сз)алкокси, піано, нітро чи ацетильною групами, за умови, якщо і К і ВЕ - водень, тоді В" не є воднем; і їх фармацевтично прийнятні солі.
Серед сполук формули І, у яких К " - гем-дифеніл(С.--Св)алкільна група відмінна від бензгідрилу, ті, У яких К - є-дифеніл(Со-Св)алкільна група, особливо переважні. сч
Серед сполук формули ЇЇ (о)
К(У-м-(4,4-дифеніл)бутил-2-аміно-3-гідроксипрогаонова кислота і її фармацевтично прийнятні солі,
К(Н-м-К4,4-дифеніл)-3-бутеніл|-2-аміно-3-гідроксипротонова кислота і її фармацевтично прийнятні солі,
К(УЗ-М-КА-феніл-(2-гідрокси)бензилідені|-2-аміно-3-гідроксипротонова кислота і її фармацевтично прийнятні Фу 8р болі, особливо переважні. ів)
Сполуки за винаходом, що є похідними К (ж)-2-аміно-3-гідроксипропюнової кислоти, що заміщені по азоту, ю або їх складними ефірами і їх фармацевтично прийнятними солями, синтезуються відповідно до традиційних методик одержання складних ефірів амінокислоти або похідних амінокислоти, що заміщені по азоту, іїх складних «(2 ефірів. со
Складні ефіри К (ї)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти можуть бути отримані, реакцією функціонального похідного Ю-серину з етерифікованим спиртом чи фенолом або омиленням у положенні 4 метилового або етилового ефіру (К)-З-трет-бутоксикарбоніл-2,2-диметилоксазолідин-4-карбонової кислоти, етерифікацією (К)-3 -трет-бутоксикарбоніл-2,2-диметилоксазолідин-4-карбонової кислоти за допомогою реакції її функціонального « 20 похідного з етерифікованим спиртом чи фенолом у присутності протонного акцептора, наприклад третинної -о основи, такої як 4-диметиламінопіридину, метилморфоліну, етилморфоліну чи діізопропіламіну, і омиленням с складного ефіру трет-бутилу з трифторооцтовою кислотою, що одночасно забезпечує розкладання циклу :з» оксазолідину і формування цільового складного ефіру (()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти у формі солі трифторооцтової кислоти, яка, у свою чергу, може бути нейтралізована чи перетворена в іншу сіль. Складні 415 ефіри, що отримані таким чином, можуть бути перетворені в їх похідні М-заміщення і у їх фармацевтично со прийнятні солі.
М-монозаміщення може бути проведено шляхом реакції складного ефіру К(ї)-2-аміно-3-гідроксипропіонової («в») кислоти з галоїдною сполукою формули: сл Ка-Наї! (Ма), Ке-Наї! (МБ) або К-Наї! (ІМ), де Ка, КБ'ї КЕ мають значення, що згадані вище, у присутності органічної третинної основи, такої як о 4-диметиламінопіридин, 4-метил або 4-етилморфолін, або неорганічної основи, такої як гідрокарбонат натрію. с Коли Ка, КБ'ї Кк - алканоїльні групи, що необов'язково заміщені, відповідний ацилгалід може бути замінений іншим функціональним похідним, таким як змішаний ангідрид, активний складний ефір або вільна кислотна форма, відповідно активована, наприклад, дициклогексилкарбодиїмідом. Якщо алканоїльна група заміщена по алкілу аміногрупою, остання буде відповідно захищена однією зі звичайних захисних груп пептиду, наприклад бензилоксикарбонільною групою.
ГФ) Подібним чином, галіди, що згадані вище, у яких Ка, КБ або К' є відмінними від алканоїльної групи, г можуть бути заміщені сполуками формули
Ка-Х (Ма), КРАХ (ІМ) або КАХ (ІМ, во де Х являє собою групу, що заміщується, таку як алкансульфонілоксильний, метансульфонілоксильний або бензолсульфонілоксильний радикал, останній є незаміщеним чи заміщеним по бензольному кільцю переважно метальною групою, такою як р-толуолсульфонілоксильна.
Сполуки формули !, ІЇ або ІП, де Ка, КБ або К - водень, і Ка, КБ або К не є алканоїльною групою, можуть також бути отримані відновлюваним амінуванням за допомогою реакції альдегіду чи кетона, що ве відповідають сполуці Ка-Н, КБ-Н чи К-Н, з ЮО-серином, переважно у формі одного з його складних ефірів, у присутності відновника, такого як ціаноборгідрид натрію. Якщо складний ефір має групу, що здатна реагувати з відновником, наприклад кетоном, ця група відповідно захищена як кеталь чи ефір енол його.
Одержання сполук формули І, І або І, де Ка і Ка, або МКЬ і КЕ, або, відповідно, К і К, разом, утворюють феніл(С-і-Св)алкілдієнову групу, що отримана реакцією О-серину чи його складного ефіру з феніл(С.--Св)карбоксальдегідом при умовах утворення основ Шифа. Подібним чином, сполуки формули І, Ії або
І, де Ка і Ка, або Кр і КБ, або К і К' разом утворюють гем-дифеніл(С.--Св)алкіліденову групу, одержані реакцією ЮО-серину чи одним з його складних ефірів з бензофеноном, якщо цільовий продукт реакції має формулу І, П або І, де Ка і Ка, або Кр і КБ, або К і К разом утворюють гем-дифеніл(С.)алкільну (дифенілметильну) групу; або з гем-дифеніл(Со-Св)карбоксальдегідом, якщо цільовий продукт має формулу І, ЇЇ 70 або І, де Ка і Ка, або КБ і КЕ, або К і К' разом утворюють гем-дифеніл(Со-Св)алкільну груну, відповідно до умов утворення основи Шифа.
Термін "феніл", що згаданий вище в описі, має на увазі будь-яку фенільну групу, яка може бути незаміщеною чи заміщеною атомом галогену або гідрокси, (С4-Сз)алкокси, ціано, нітро чи ацетильною групами.
Коли метиловий або етиловий ефір Ю-серину застосовують як початкову сполуку, М-заміщене похідне, яке 7/5 одержано таким способом, є проміжною ланкою, що омилюється, при одержанні сполуки формули І, ІІ або ПІ, де
Ка", КБ" або К" є воднем, тоді як М-заміщене похідне, що одержано таким способом, є продуктом реакції, де як початкову речовину застосовують ефір, що відмінний від метилового чи етилового ефіру.
Похідні К(Ж)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти можуть бути виділені у вільній формі або у формі їх хімічно чи фармакологічно прийнятних солей. З огляду на амфотерну властивість сполук за даним винаходом, болями можуть бути ті, що утворюються мінеральними або органічними основами, наприклад гідроксидом натрію чи трометамолом, або мінеральними чи органічними кислотами, такими як хлороводнева або трифторацетатна.
У випадку сполуки формули І, хімічно або фармацевтично прийнятні солі включені у винахід. Вираз "хімічно прийнятний" відноситься до солей сполук формули І, що застосовуються для виділення чи очищення нових продуктів. сч
Наступні не обмежуючі приклади ілюструють винахід.
Приклад 1 (8)
Гідрохлорид циклопропілметилового ефіру 2-(К)-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти
До циклопропілкарбінолу (15мл), що охолоджений до 02С, долили ацетил хлорид (1,37мл). Після збовтування протягом ТОхв. при 02С, додали ЮО-серин (75Омг) і розчин нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 Ге») годин. Реакційну суміш згустили, відновили насиченим розчином карбонату калію і екстрагували етилацетатом.
Органічну фазу висушили на МазО), профільтрували і згустили. Продукт відновили мінімумом метанолу і що додали 1М розчин хлороводневої кислоти в ефірі. Розчинник випарили у вакуумі і отримали цільовий продукту вигляді коричневої твердої речовини (25О0мг). Температура плавлення: 112-118960.
Ядерно Магнітний Резонанс (ЯМР) "Н (СОЗО0) а 4,07 (т, 5Н); 1,18 (т, 1Н); 0,64 (т, 2Н); 0,37 (т, 2Н). о
Приклад 2 (ее)
Трифторацетат 4-ацетилфенілового ефіру 2-(К)-аміно-3-гідрооксипропіонової кислоти (а) метиловий ефір З-трет-бутоксикарбоніл-2,2-диметилоксазолідин-4-(К)-карбонової кислоти
Продукт отриманий за методом, |Що описаний в статті Р. Сзагпег, 9). М. Рагк, У. Огу. Спет. 1987, 52, « 2361-2364). (в) З-трет-бутоксикарбоніл-2,2-диметилоксазолідин-4-(К)-карбонова кислота ші с Метиловий ефір З-трет-бутоксикарбоніл-2,2-діметилоксазолідин-4-(«К)-карбонової кислоти (3,0г) розчинили у м суміші тетрагідрофурану (ТГФ) з НоО (3/1; ЗОмл) і додали ГІОН-НоО (684мг). Після збовтування протягом З годин я при кімнатній температурі, реакційну суміш підкислили ТМ лимонною кислотою (11мл). ТГФ згустили і водяну фазу екстрагували етилацетатом. Органічну фазу висушили на Ма5О,, профільтрували, випарили й одержали цільовий продукт у вигляді в'язкої жовтогарячої олії (1,36Гг). со (с) 4-ацетилфеніловий ефір З-трет-бутоксикарбоніл-2,2-диметилоксизолідин-4-(К)-карбонової кислоти о При 09 З-трет-бутоксикарбоніл-2,2-диметилоксазолідин-4-(К)-карбонову кислоту (1,0г) розчинили в етилацетаті (25мл), потім додали дициклогексилкарбодиімід (ДЦК; 1,26г), реакційну суміш збовтували протягом о 45 хвилин при 020. Послідовно додали диметиламінотридин (ДМАП; 1О0Омг) і 4-гідроксиацетофенон (565мгГ), с 20 реакційну суміш залишили для досягнення кімнатної температури. Після 5 годин збовтування, суміш профільтрували, фільтрат промили насиченим розчином гідрокарбонату натрію, потім - насиченим розчином ср хлориду натрію. Органічну фазу висушили на Мо5О,, профільтрували і згустили. Отриману жовтогарячу олію очистили хроматографією на двоокисі кремнію і отримали цільовий продукт у вигляді прозорої олії (94ОмгГ). (а) трифторацетат 4-ацетилфенілового ефіру 2-(К)-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти 59 В атмосфері азоту 4-ацетилфеніловий ефір З-трет-бутоксикарбоніл-2,2-диметилоксазолідин-4-(«К)-карбонової
ГФ) кислоти (440мг) розчинили у дихлорметані (1бмл) і додали трифторооцтову кислоту (ТФК; мл). Після збовтування протягом 1 години реакційну суміш згустили і додали діетиловий ефір. Осад, що утворився, де профільтрували, потім шляхом вакуумного сушіння отримали цільовий продукт у вигляді білого порошку (280мгГг).
Температура плавлення: 115-11826. бо ЯМР "Н (СО500) а 8,12 (4, 2Н); 7,39 (4, 2Н); 4,49 (т, 1Н); 4,25 (ад, 1Н); 4,08 (44, 1Н); 2,56 (в, ЗН).
Приклад З
Етиловий ефір М-(2-ІЗ(-)-бензилоксикарбоніламіно|пропіоніл|-К()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти
При 090 М-бензилоксикарбоніл-5(-)-аланін (3,0г), гідрохлорид ефіру К(нсерину (2,28г), гідрат 1-гідроксибензотриазолу (НОВІ.Н.-О; 1,82г) і М-етилморфолін (1,69мл) розчинили у ТГФ (ЗОмл). Потім до суміші 65 додали дициклогексилкарбодиімід (ДЦК) (2,91г), суміш залишили для досягнення кімнатної температури. Після збовтування протягом 5 годин, розчин профільтрували, фільтрат промили ТГФ і згустили. Залишок відновили дихлорметаном, і органічну фазу послідовно промили насиченим розчином карбонату натрію, водою і насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу висушили на МаЗО,), профільтрували і згустили. Отриману тверду
Вечовину очистили хроматографією на двоокисі кремнію і отримали цільовий продукт у вигляді білого порошку (2,5г).
Приклад 4
Гідрохлорид етилового ефіру М-(5(-)-2-амінопропіоніл|-К()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти
Етиловий ефір /М-(2-І5(-)-бензилоксикарбоніламіно|пропіоніл|-К)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти 70. Ч,Ог) отримали як описано у прикладі З, розчинили в етиловому спирті (25мл) і додали насичений розчин хлороводневої кислоти (0,25мл) і паладій на вуглеці (15Омг). Реакційну суміш помістили в атмосферу водню (Р-1,3раг) на 30 хвилин, потім профільтрували крізь целіт. Фільтрат випарили і отримали цільовий продукт у вигляді бежевого порошку (635мг). Температура плавлення: 163-168260.
ЯМР "Н (СО500) а 4,55 (т, 1Н); 4,21 (4, 2Н); 4,05 (т, 1Н); 3,9 (т, 2Н); 1,54 (4, ЗН); 1,28 (ї, ЗН).
Приклад 5
Етиловий ефір
ІМ-(2-ІКСЮ-М,М'-біс-бензилоксикарбоніл-2,6-діаміногексаноїл|-К()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти
При 09С М,М'-біс-бензилоксикарбоніл-К()-лізин (2,51г), гідрохлорид етилового ефіру К(нк)серину (1,03Г),
НОВвЕН-О (0,82г) і М-етилморфолін (0,7бмл) розчинили в ТГФ (ЗОмл). Потім додали ДЦК (1,31г) і реакційну суміш залишили при кімнатній температурі на 4 години. Реакційну суміш профільтрували через керамічний фільтр, промили ТГФ, потім фільтрат випарили. Залишок відновили етилацетатом і органічну фазу промили насиченим розчином карбонату натрію, потім насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу висушили на
Ма9зоО,, профільтрували і випарили. Отриману тверду речовину очистили хроматографією на двоокисі кремнію і отримали цільовий продукт у вигляді білої твердої речовини (1,14г). Температура плавлення: 133-1362С. Ге
ЯМР 'Н (СОСІз) а 7,28 (ргв, ТОН); 6,94 (рів, МН); 5,55 (рів, МН); 5,11 (в, 2Н); 5,08 (в, 2Н); 4,99 ге) (ргв, МН); 4,62 (т, 1Н); 4,22 (а, ЗН); 3,96 (ргв, 2Н); 3,21 (т, 2Н); 1,72 (т, 6Н); 1,27 (І, ЗН).
Приклад 6
Метиловий ефір К()-М-(4,4-дифеніл)бутил-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти (а) 1,1-дифеніл-4-бромбутен Ме)
При 02С циклопропіл-дифеніл-карбінол (10,0г) розчинили в 4895 розчині бромоводню (4Омл). Після ю збовтування протягом 5 годин при 0 С, реакційне середовище розбавили водою і дихлорметаном, потім органічну фазу промили три рази водою. Органічну фазу висушили на М950О,., профільтрували, згустили й о отримали цільовий продукт у вигляді жовтогарячої олії (11,89Г). ав (5) 1,1-дифеніл-4-бромбутан
Зо 1,1-дифеніл-4-бромбутен (10,0г) розчинили в абсолютному етиловому спирті (10Омл) і додали паладій на со вуглеці (400мг). Реакційну суміш помістили в атмосферу водню (Р-3,Зраг) на 6 годин. Суміш профільтрували крізь целіт, фільтрат згустили і одержали цільовий продукт у вигляді жовтогарячої олії (9,24Гг). (с) метиловий ефір (()-М-(4,4-дифеніл)бутил-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти «
Гідрохлорид етилового ефіру ЮО-серину (1,5г) розчинили в диметилформаміді (ДМФ; 20Омл), додали - 70 гідрокарбонат натрію (1,78г) і 1,1-дифеніл-4-бромбутан (3,35г), що розчинений у ДМФ (5мл). Реакційну суміш с витримали при 852С протягом 1 години, потім згустили на вакуумі. Залишок відновили етилацетатом і водою, з потім органічну фазу промили три рази насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу висушили на
Мао), профільтрували і згустили на вакуумі. Очистили хроматографією на двоокисі кремнію і одержали цільовий продукт у вигляді рідкої жовтої олії (1,38Г).
Приклад 7
Со Гідрохлорид /К()-М-(4,4-дифеніл)бутил-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти При 09С метиловий ефір (ав) К(Н-М-(4,4-дифеніл)бутил-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти (б0Омг) розчинили в суміші ТГФ/НЬО (3/1; сл 20мл) і додали 5М розчин гідроксиду натрію (0,7мл). Після 15 хвилин при 02С реакційну суміш залишили при кімнатній температурі. Після 45 хвилин, суміш знову остудили до 02С, додали 1М розчин хлороводневої кислоти о (мл), потім суміш згустили вакуумом. Отриману тверду речовину розтерли в порошок у киплячому
Ге) ізопропіловому спирті і гарячим профільтрували. Після випарювання фільтрату цільовий продукт отримали у вигляді прозорого жовтого порошку (З0Змг). Температура плавлення: 70-7590.
ЯМР "Н (СО05О0) а 7,18 (рів, 7Н); 7,05 (т, ЗН); 3,88 (т, 2Н); 3,83 (т, 2Н); 3,00 (т, 1Н); 2,08 (т, 2Н); 551,61 (т, 2Н); 1,24 (т, 2Н).
Приклад 8
Ф, Метиловий ефір ІК()-М-К4,4дифеніл)-3-бутеніл|-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти ко Гідрохлорид метилового ефіру К(н)-серину (1,0г) розчинили в диметилформаміді (ДМФ) і додали гідрокарбонат натрію (1,08г) і 1-(4-бром-1-фенілбут-1-еніл)бензол (2,03г). Після збовтування протягом ночі бо при кімнатній температурі реакційне середовище згустили на вакуумі. Залишок відновили етилацетатом, потім органічну фазу промили три рази водою. Органічну фазу висушили на Ма5О,), профільтрували і згустили.
Цільовий продукт одержали у вигляді білого порошку (бО0Омг).
Приклад 9
Гідрохлорид К()-М-К(4,4-дифеніл)-3-бутеніл|-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти 65 При 09С метиловий ефір К()-М-(4,4-дифеніл)-3-бутенил/|-2-аміно-3-гідроксипрошонової кислоти (бООмг) розчинили в суміші ТГФ/НЬО (3/1; 20мл), потім додали 5М розчин гідроксиду натрію (об'єм 7О0Омкл). Після збовтування протягом 15 хвилин при 0 С реакційну суміш залишили при кімнатній температурі протягом 45 хвилин, і потім розчин знову остудили до 02С. Додали 1М розчин хлороводневої кислоти (4мл) і суміш згустили на вакуумі. Отриману білу тверду речовину розтерли в порошок у киплячому ізопропіловому спирті, потім профільтрували. Після випарювання фільтрату, цільовий продукт одержали у вигляді прозорої жовтої піни (З30Змг). Температура плавлення: 1300-1352.
ЯМР "Н (СО500) а 7.31 (т, ЗН); 7.15 (т, 6Н); 6.00 (ї, 1Н); 3.79 (т, ЗН); 3.08 (т, 2Н); 2.44 (т, 2Н).
Приклад 10
Етиловий ефір К()-М-(3-феніл)пропіл-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти
Гідрохлорид етилового ефіру (ж)-серину (1,0г) привели у стан суспензії в безводному метанолі, додали молекулярне сито (4 А) і ціаноборгідрид натрію (МавнНасСМ, 267мг). Збовтували протягом 15 хвилин, додали
З-феніліропіональдегід (705мкл) однією порцією. Після збовтування протягом З годин ЗО хвилин при кімнатній температурі, реакційну суміш профільтрували через керамічний фільтр і фільтрат згустили. Відновлену в'язку прозору олію (1,95г) очистили хроматографією на двоокисі кремнію і одержали рідку прозору жовту олію (90Омг). 75 Залишок відновили з мінімумом ефіру і додали 1М розчин хлороводневої кислоти в ефірі (бмл). Осад, що утворився, профільтрували, потім висушили і отримали цільовий продукт у вигляді твердої білої речовини (990мг). Температура плавлення: 102-10726.
ЯМР 'Н (С0500) а 7.25 (т, 5Н); 4.30 (4, 2Н); 4.11 (т, 71Н); 3,9 (т, 2Н); 3.29 (т, 1Н); 3.08 (т, 2Н); 2.11 (,2Н); 2.05 (т, 2Н); 1.38 (ї, ЗН).
Приклад 11
Гідрохлорид К(ж)-М-(З-феніл)пропіл-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти
Етиловий ефір К(-М-(3-феніл)пропіл-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти за прикладом 10 (бООмг) розчинили в суміші ТГФ/НЬО (3/1; 20мл) і додали ГІОН-НЬО (175мг). Після збовтування протягом ночі при кімнатній температурі, ТГФ згустили і додали 1М розчин хлороводневої кислоти (2мл). Осад, що утворився, с 29 профільтрували, промили у воді, потім висушили у вакуумній сушильній шафі протягом ночі і отримали цільовий ге) продукт у вигляді білої твердої речовини (290мг). Температура плавлення: 190-196290.
ЯМР "Н (діетилсульфоксид) а 7.25 (т, 5Н); 3.73 (т, 1Н); 3.62 (т, 1Н); 3.20 (т, 1Н); 2.85 (т, 2Н); 2.58 (6 2Н); 1.90 (І, 2Н).
Приклад 12 Ф 3о Етиловий ефір К(-М-(1-метил-3-оксо)-1-бутен-1-іл|-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти ІС о)
Гідрохлорид етилового ефіру К(н)-серину (3З,0г) розчинили в метанолі (150мл), додали 5 шпателів молекулярних сит (4А) і потім ацетилацетон (2,55мл) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом й ночі. Розчин профільтрували крізь целіт, промили з метанолом і фільтрат випарили. Залишок відновили з «3 етилацетатом, додали ефір, фільтрат розтерли в порошок, профільтрували і згустили. Очистили хроматографією на двоокисі кремнію і отримали цільовий продукт у вигляді білої твердої речовини (1,21г). со
Температура плавлення: 7820.
ЯМР "Н (СОСІв) а 11.00 (4, 1Н); 5.00 (5, 1Н); 4.23 (т, 4Н); 3.94 (т, 2Н); 1.95 (т, 6Н); 1,27 (ї, ЗН).
Приклад 13 «
К(НУ-М-ІА-феніл-(2-гідрокси)бензиліден|-2-аміно-3-гідроксипропіонова кислота 2 с В атмосфері азоту К(к)-серин (1,0г), о-оксибензофенон (940мг), метанолат натрію (512мг) розчинили в етанолі (5Омл) і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин. Суміш згустили з вакуумом і відновили ефіром. Додали концентрований розчин лимонної кислоти і водяну фазу екстрагували діетиловим ефіром. Органічну фазу висушили на Мао), профільтрували і згустили. Залишок відновили мінімумом діетилового ефіру, розтерли в порошок, профільтрували і одержали цільовий продукт у вигляді о жовтого порошку (610мг). Температура плавлення: 17026. о ЯМР "Н (СО500) а 7.58 (т, ЗН); 7.34 (т, ЗН); 6.95 (т, 1Н); 6.82 (т, 1Н); 6.67 (т, 1Н); 4.17 (т, 1Н); 3.95 (т, 2Н). п Фо рмула винаходу с 50 (Че) 1. Застосування похідного («ж)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти формули їз ;() ка--мМ Ка" ат
Ф) іме) Он де Ка - водень, бо Ка - водень, (Сз-Св)алкеніл з прямим або розгалуженим вуглецевим ланцюгом, З3-оксо(С /-Сезалкіл,
З-оксо(С-Св)алкен-2-ільна група, феніл(С.--Св)алкіл, феніл(Со-Св)алкеніл, гем-дифеніл(С--Св)алкіл, гем-дифеніл(Со-Св)алкеніл, К(-2-амінопропіоніл, 8(-)-2-амінопропіоніл,
М-(Со-Св)алканоїл-К()-2-амінопропіоніл, М-(Со-Св)алканоїл-5(-)-2-амінопропіоніл,
М-бензилоксикарбоніл-()-2-амінопропіоніл, М-бензилоксикарбоніл-5(-)-2-амінопропіоніл, бо к(н-2,6-діаміно-п-гексаноїл, /-5(-)-2,6-діаміно-п-гексаноїл, /-М,М'-біс-(Со-Св)алканоїл-К()-2,6-діаміно-п-гексаноїл,
М,М'(С»-Св)алканоїл-5(-)-2,6-діаміно-п-гексаноїл, М,М'-біс-бензилоксикарбоніл-К()-2,6-діаміно-п-гексаноїл,
Claims (12)
- М,М'-біс-бензилоксикарбоніл-5(-)-2,6-діаміно-п-гексаноїльна група; або Ка і Ка разом - феніл(С.4-Св)алкіліденова чи гем-дифеніл(С.-Св)алкіліденова група; Ка" - водень, (С.і-Св)алкільна група з прямим або розгалуженим вуглецевим ланцюгом (С5-Св)циклоалкіл(С.--Св)алкіл, феніл(Сі-Со)алкіл або фенацетильна група, фенільна група або групи, що є присутніми у замісниках Ка, Ка і Ка", що є незаміщеними чи заміщеними атомом галогену або гідрокси,(С.4-Сз)алкокси, ціано, нітро чи ацетильною групами, за умови що, якщо і Ка і Ка являють собою водень, тоді Ка" не є воднем, (С4-Св)алкілом або незаміщеним бензилом; або однієї з його фармацевтично прийнятних солей, для приготування препаратів для лікування когнітивних 7/0 чи мнестичних розладів, що супроводжують хвороби ЦНС, які викликані зменшенням гліцинергічної передачі.
- 2. Застосування за п. 1, де зазначеною хворобою ЦНС, що викликана зменшенням гліцинергічної передачі, є шизофренія.
- 3. Застосування за п. 1, де зазначеною хворобою ЦНС, що викликана зменшенням гліцинергічної передачі, є аутизм.
- 4. Застосування за п. 1, де зазначеною хворобою ЦНС, що викликана зменшенням гліцинергічної передачі, є хвороба Альцгеймера.
- 5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де зазначене похідне І()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти вибрано з групи, що містить М-(К(ж)-2-амінопропіоніл|-К()-2-аміно-З-гідроксипропіонову кислоту і юїї фармацевтично прийнятні солі, М-(5(-)-2-амінопропіоніл|-К(ї)-2-аміно-З-гідроксипропіонову кислоту і її фармацевтично прийнятні солі, М-(2-І5(-)-бензилоксикарбоніламіно|пропіоніл|-К()-2-аміно-3-гідроксипропіонову кислоту і її фармацевтично прийнятні солі, М-бензил-К(Ж)-2-аміно-З-гідроксипропіонову кислоту і її фармацевтично прийнятні солі.
- б. Фармацевтична композиція, що містить як діючий агент фармацевтично ефективну дозу похідного К(-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти формули ЇЇ сч в їй ,( о к--М В" ге (22) де КБ - водень, КБ - водень, (Сз-Св)алкеніл з прямим або розгалуженим вуглецевим ланцюгом, З3-оксо(С /-Сезалкіл, Іс) З-оксо(С /-Св)алкен-2-ільна група, феніл(С.-Св)алкіл, феніл(Со-Св)алкеніл, гем-дифеніл(С.-Св)алкіл, о гем-дифеніл(Со-Св)алкеніл, /М-(Со-Св)алканоїл-К(т)-2-амінопропіоніл, М-(Со-Св)алканоїл-5(-)-2-амінопропіоніл, М-бензилоксикарбоніл-К(ж)-2-амінопропіоніл, М-бензилоксикарбоніл-5(-)-2-амінопропіоніл, с К(Н-2,6-діаміно-п-гексаноїл, /-5(-)-2,6-діаміно-п-гексаноїл, /М,М'-біс-(Со-Св)алканоїл-К()-2,6-діаміно-п-гексаноїл, М,М'(С»-Св)алканоїл-5(-)-2,6-діаміно-п-гексаноїл, М,М'-біс-бензилоксикарбоніл-К()-2,6-діаміно-п-гексаноїл, М,М'-біс-бензилоксикарбоніл-5(-)-2,6-діаміно-п-гексаноїльна група; « або КБ і КЕР" разом - феніл(С.4-Св)алкіліденова чи гем-дифеніл(С.-Св)алкіліденова група; КБ" - водень, (С.і-Св)алкільна група з прямим або розгалуженим вуглецевим ланцюгом т с (С3-Св)циклоалкіл(Сі-Св)алкіл, феніл(Сі-Со)алкіл або фенацетильна група, фенільна група або групи, що ч знаходяться в КБ, КБ'і КБ" замісниках, є незаміщеними чи заміщеними атомом галогену або гідрокси, -» (С4-Сз)алкокси, ціано, нітро чи ацетильною групою, за умови, якщо і КБ і КБ є воднем, тоді КБ" не є воднем, (Сі-Св)алкілом або незаміщеним бензином, і якщо Кр - водень і Кр - незаміщений бензил, / Н-бензилоксикарбоніл-К(-)-2-амінопропіоніл, К()-2-амінопропіоніл або 5(-)-2-амінопропіоніл, тоді КБ" не є (о) воднем; о або одну з його фармацевтично прийнятних солей у суміші з фармацевтично прийнятним носієм.
- 7. Фармацевтична композиція за п. б, де зазначений діючий агент вибраний із групи, що містить о 2-оксо-2-фенілетиловий ефір К()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, с 50 циклопропілметиловий ефір К()-2-аміно-3-гідроксипротонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, 4-ацетилфеніловий ефір К()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, Ме) ІМ-(2-ІКСю-2,6-діаміногексаноїл|-К()-2-аміно-3-гідроксипропіонову кислоту і її фармацевтично прийнятні солі, ІМ-(2-І5(-)-2,6-діаміногексаноїл)|-()-2-аміно-3-гідроксипропіонову кислоту і її фармацевтично прийнятні солі, етиловий ефір М-(5(-)-2-амінопропіоніл|-К()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, метиловий ефір Ге! ІЧ-(2-І8(-)-бензилоксикарбоніламіно|пропіоніл|-К()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, етиловий ефір де ІЧ-(2-І8(-)-бензилоксикарбоніламіно|пропіоніл|-К()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, М-(2-І(К(--бензилоксикарбоніламіно|пропіоніл)|-(()-2-аміно-3-гідроксипропіонову кислоту і її 60 фармацевтично прийнятні солі, метиловий ефір ІМ-(2-ІК(ю-бензилоксикарбоніламіно|пропіоніл|-()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, ІМ-(2-І5(-)-М,М'-біс-бензилоксикарбоніл-2,6-діаміногексаноїлІ|-К()-2-аміно-3-гідроксипропіонову кислоту іюиїї фармацевтично прийнятні солі, метиловий ефір 65 0 М-(2-ІКС-М,М'-біс-бензилоксикарбоніл-2,6-діаміногексаноїл|-К()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, метиловий ефірІМ-(2-І(5(-)-М,М'-біс-бензилоксикарбоніл-2,6-діаміногексаноїл|-К()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, етиловий ефір ІМ-(2-(КСЮ-М,М'-біс-бензилоксикарбоніл-2,6-діаміногексаноїл|-К()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, етиловий ефір М-бензил-К()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі.
- 8. Похідне ()-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти формули ПІ її ; (1) --м ЕЕ 70 ге он де К - водень; КО - водень, феніл(Со-Св)алкеніл, гем-дифеніл(Сі--Св)алкільна група, відмінна від бензгідрилу, гем-дифеніл(Со-Св)алкенілу; або К і К разом приймають форму феніл(С.-Се)алкіліденової чи гем-дифеніл(С.і-Се)залкіліденової групи; К" - водень або (С.-Сев)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл(С--Сев)алкіл, феніл(С1-Со)алкіл або фенацетильна група; фенільна група чи групи є незаміщеними або заміщеними атомом галогену або гідрокси, (С.--Сз)алкокси, Ціано, нітро чи ацетильною групою, за умови, якщо і К і К' є воднем, тоді К" не є воднем, (С.і-Св)алкілом або незаміщеним бензином; або одна з його фармацевтично прийнятних солей.
- 9. Похідне (ж)-2-аміно-3-гідроксипропіонової кислоти формули ЇЇ за п. 8, де К - 2 -дифеніл(Сь-Св)алкільна група. с
- 10. к(--М-(4,4-дифеніл)бутил-2-аміно-3-гідроксипропіонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль. о
- 11. к(-М-К4,4-дифеніл)-3-бутеніл)|-2-аміно-3-гідроксипропіонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль.
- 12. Кк(-У-М-| -феніл-(2-гідрокси)бензилідені-2-аміно-3-гідроксипропіонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль. (є) ю Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 16, 10.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і М науки України. о г) ші с ;» (ее) («в) 1 с 50 3е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0210306A FR2843590B1 (fr) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Derives de l'acide r(+)-2-amino-3-hydroxypropanoique a action glycinergique |
| PCT/FR2003/002447 WO2004016580A2 (fr) | 2002-08-14 | 2003-08-01 | Derives de l'acide r(+)-2-amino-3-hydroxypropanoique a action glycinergique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80559C2 true UA80559C2 (en) | 2007-10-10 |
Family
ID=30775996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200501927A UA80559C2 (en) | 2002-08-14 | 2003-01-08 | The derivatives of r(+)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid having the glycinergic action |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7488755B2 (uk) |
| EP (1) | EP1529030A2 (uk) |
| JP (1) | JP2005535715A (uk) |
| KR (2) | KR100890674B1 (uk) |
| CN (1) | CN1675169A (uk) |
| AU (1) | AU2003274213B2 (uk) |
| BR (1) | BR0313740A (uk) |
| CA (1) | CA2497347A1 (uk) |
| CR (1) | CR7736A (uk) |
| EA (1) | EA010417B1 (uk) |
| FR (1) | FR2843590B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20074194B (uk) |
| IL (1) | IL166778A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA05001761A (uk) |
| NO (1) | NO20050961L (uk) |
| NZ (1) | NZ538633A (uk) |
| PL (1) | PL375413A1 (uk) |
| UA (1) | UA80559C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004016580A2 (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2776388A4 (en) * | 2011-11-10 | 2015-07-08 | Davuluri Ramamohan Rao | AN INEDIC PROCESS FOR THE PREPARATION OF (R) -N-BENZYL-2-ACETAMIDO-3-METHOXYPROPIONAMIDE |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03236315A (ja) * | 1989-12-05 | 1991-10-22 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 抗精神病薬 |
| US5332758A (en) * | 1990-07-13 | 1994-07-26 | Kanebo, Ltd. | Collagen metabolism ameliorant and its use |
| ES2036926B1 (es) * | 1991-08-08 | 1994-01-16 | Uriach & Cia Sa J | "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina". |
| GB9425730D0 (en) | 1994-12-20 | 1995-02-22 | Nycomed Pharma As | Compounds |
| PT871440E (pt) * | 1995-12-07 | 2006-07-31 | Daniel C Javitt | Tratamento de sintomas negativos e cognitivos de esquizofrenia com antagonistas da captacao de glicina |
| IT1283489B1 (it) * | 1996-07-23 | 1998-04-21 | Chiesi Farma Spa | Ammidi di alfa-amminoacidi,loro preparazione e loro impiego terapeutico |
| AU765603C (en) * | 1998-04-14 | 2004-08-05 | General Hospital Corporation, The | Methods for treating neuropsychiatric disorders |
| GB2410947B (en) | 2004-02-11 | 2008-09-17 | Cambridge Lab Ltd | Pharmaceutical compounds |
-
2002
- 2002-08-14 FR FR0210306A patent/FR2843590B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-08 UA UAA200501927A patent/UA80559C2/uk unknown
- 2003-08-01 EP EP03758195A patent/EP1529030A2/fr not_active Withdrawn
- 2003-08-01 KR KR1020077013426A patent/KR100890674B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-01 MX MXPA05001761A patent/MXPA05001761A/es active IP Right Grant
- 2003-08-01 BR BR0313740-6A patent/BR0313740A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-08-01 CN CNA038188481A patent/CN1675169A/zh active Pending
- 2003-08-01 US US10/524,869 patent/US7488755B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-01 AU AU2003274213A patent/AU2003274213B2/en not_active Ceased
- 2003-08-01 WO PCT/FR2003/002447 patent/WO2004016580A2/fr not_active Ceased
- 2003-08-01 NZ NZ538633A patent/NZ538633A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-01 PL PL03375413A patent/PL375413A1/xx unknown
- 2003-08-01 KR KR1020057002073A patent/KR100756138B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-01 JP JP2004528582A patent/JP2005535715A/ja active Pending
- 2003-08-01 GE GEAP8683A patent/GEP20074194B/en unknown
- 2003-08-01 CA CA002497347A patent/CA2497347A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-01 EA EA200500333A patent/EA010417B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-09 IL IL16677805A patent/IL166778A0/xx unknown
- 2005-02-23 NO NO20050961A patent/NO20050961L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-03-11 CR CR7736A patent/CR7736A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100890674B1 (ko) | 2009-03-26 |
| CN1675169A (zh) | 2005-09-28 |
| KR20070067250A (ko) | 2007-06-27 |
| NZ538633A (en) | 2007-10-26 |
| PL375413A1 (en) | 2005-11-28 |
| WO2004016580A2 (fr) | 2004-02-26 |
| IL166778A0 (en) | 2006-01-15 |
| MXPA05001761A (es) | 2005-04-25 |
| CR7736A (es) | 2008-10-10 |
| CA2497347A1 (en) | 2004-02-26 |
| WO2004016580A3 (fr) | 2004-04-08 |
| NO20050961L (no) | 2005-04-28 |
| KR20050055697A (ko) | 2005-06-13 |
| AU2003274213A1 (en) | 2004-03-03 |
| EA200500333A1 (ru) | 2005-08-25 |
| AU2003274213B2 (en) | 2008-03-13 |
| JP2005535715A (ja) | 2005-11-24 |
| EP1529030A2 (fr) | 2005-05-11 |
| FR2843590B1 (fr) | 2007-10-05 |
| KR100756138B1 (ko) | 2007-09-05 |
| US7488755B2 (en) | 2009-02-10 |
| EA010417B1 (ru) | 2008-08-29 |
| BR0313740A (pt) | 2005-07-19 |
| FR2843590A1 (fr) | 2004-02-20 |
| GEP20074194B (en) | 2007-09-10 |
| US20050261372A1 (en) | 2005-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES3060188T3 (en) | Cyclopropyl-amide compounds as dual lsd1/hdac inhibitors | |
| CA2948589C (en) | 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors | |
| JP2022071046A (ja) | Ｗｄｒ５タンパク質－タンパク質結合の阻害剤 | |
| CN110891935A (zh) | 双环化合物及其在癌症治疗中的用途 | |
| CN102137856A (zh) | 作为蛋白激酶d抑制剂的可用于治疗ia心力衰竭和癌症的2,4’-联吡啶化合物 | |
| JP2009507816A (ja) | 抗ウィルス薬としての四環式インドール誘導体 | |
| HRP20041154A2 (en) | SUBSTITUTED 3-AMINO-THIENO[2,3-b] PYRIDINE-2-CARBO | |
| UA81186C2 (en) | N-heterocyclylmethyl benzamide derivatives, preparation thereof and use in therapy | |
| JP2023521237A (ja) | 抗ウイルス１，３－ジ－オキソ－インデン化合物 | |
| FR2891828A1 (fr) | Derives de la 1-amino-phtalazine substituee, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CA3113819A1 (en) | Pyrimidine and pyrazine hdac1,2 inhibitors | |
| JP2004536079A (ja) | 置換１−ベンズアゼピンおよびその誘導体 | |
| US6770654B2 (en) | Indole derivatives and use thereof in medicines | |
| TW202136243A (zh) | Zeste增強子同源物2抑制劑及其用途 | |
| JP7799847B2 (ja) | １，３－ベンゾジオキソール誘導体化合物およびそれを含む薬剤学的組成物 | |
| KR102603671B1 (ko) | 치환된 3-디알킬아미노메틸-피페리딘-4-일-벤즈아미드 및 이를 제조 및 사용하는 방법 | |
| US20250011303A1 (en) | Small molecule modulators of il-17a, methods of making and methods of using thereof | |
| AU2023205048A1 (en) | Bicyclic phthalazin-1(2h)-one derivatives and related uses | |
| KR100756138B1 (ko) | 글리신성 ｒ(+)-2-아미노-3-히드록시프로판산 유도체 | |
| US20230017312A1 (en) | Centrally active p38alpha inhibiting compounds | |
| CZ284383B6 (cs) | Nové deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto streptograminy obsahující | |
| JPH0717647B2 (ja) | テトラヒドロピリジン誘導体 | |
| WO2024149239A1 (zh) | 杂芳环化合物及其制备方法和用途 | |
| HK1173729A (en) | Indazole and pyrazolopyridine compounds as ccr1 receptor antagonists | |
| HK1122565A (en) | Derivatives of 4,5-diarylpyrrole, preparation method thereof and use of same in therapeutics |