UA80703C2 - Pharmaceutical composition comprising etonogestrel esters and use thereof for contraception and hormone replacement therapy - Google Patents
Pharmaceutical composition comprising etonogestrel esters and use thereof for contraception and hormone replacement therapy Download PDFInfo
- Publication number
- UA80703C2 UA80703C2 UA20041109285A UA20041109285A UA80703C2 UA 80703 C2 UA80703 C2 UA 80703C2 UA 20041109285 A UA20041109285 A UA 20041109285A UA 20041109285 A UA20041109285 A UA 20041109285A UA 80703 C2 UA80703 C2 UA 80703C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- etonogestrel
- undecanoate
- memt
- effective amount
- contraceptively
- Prior art date
Links
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical class O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 title claims description 106
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 title description 14
- 229960002941 etonogestrel Drugs 0.000 claims abstract description 112
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 19
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- -1 etonogestrel ester Chemical class 0.000 abstract description 23
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 abstract description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 14
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 14
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 14
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 12
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 11
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 10
- VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N testosterone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAFQYUQIAOWKSB-UHFFFAOYSA-N Ethyl undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC(=O)OCC IAFQYUQIAOWKSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003484 testosterone enanthate Drugs 0.000 description 9
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000746 testosterone undecanoate Drugs 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N testosterone undecanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 6
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 6
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-M pentadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 2
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 206010027295 Menometrorrhagia Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009933 reproductive health Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-7,13-dimethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBCZOTMMGHGTPH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCO)C=C1 LBCZOTMMGHGTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGLVWTFUWVTDEQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1Cl QGLVWTFUWVTDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000068645 Carya illinoensis Species 0.000 description 1
- 235000009025 Carya illinoensis Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N Equilin Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003089 Pariser Parr Pople method Methods 0.000 description 1
- 102000004451 Pituitary Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010081865 Pituitary Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 229920000265 Polyparaphenylene Polymers 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- ODZDZTOROXGJAV-IRWJKHRASA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 4-butylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CCCC)CCC1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 ODZDZTOROXGJAV-IRWJKHRASA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229960003836 estriol succinate Drugs 0.000 description 1
- VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M estrone sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M 0.000 description 1
- 229940081345 estropipate Drugs 0.000 description 1
- HZEQBCVBILBTEP-ZFINNJDLSA-N estropipate Chemical compound C1CNCCN1.OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HZEQBCVBILBTEP-ZFINNJDLSA-N 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- KPEUDULLQDHKAZ-VROINQGHSA-N ethinylestradiol sulfonate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OS(=O)(=O)C(C)C)=CC=C3[C@H]21 KPEUDULLQDHKAZ-VROINQGHSA-N 0.000 description 1
- 229950001118 ethinylestradiol sulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 1
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZUUYSISTUNDW-VAFBSOEGSA-N quinestrol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@]4(O)C#C)C)CC2=CC=3OC1CCCC1 PWZUUYSISTUNDW-VAFBSOEGSA-N 0.000 description 1
- 229960001424 quinestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000747 sodium estrone sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується контрацепції (жінок та чоловіків), гормонозамісної терапії (ГЗТ) (жінок та чоловіків) 2 та лікування/попередження гінекологічних розладів.
Способи контрацепції для чоловіків та жінок важливі для всесвітнього репродуктивного здоров'я.
Однак, поки відсутні ефективні та дієві способи контрацепції чоловіків.
Контрацепція чоловіків націлена на пригнічення сперматогенезу пригніченням гонадотропін-лютеостимулюючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). Це призводить до 710 виснаження внутрішньояєчкового тестостерону та призупинення сперматогенезу.
Застосування прогестагену призводить до залежного від дози пригнічення гіпофізарних гонадотропінів, а в результаті зниження рівня тестостерону та оборотного інгібування сперматогенезу. Потрібен екзогенний андроген для компенсації зниженого рівня тестостерону. Таким чином, ГЗТ чоловіків можна здійснити заміною тестостерону екзогенним андрогеном, який є безпечнішим для простати ніж ендогенний тестостерон. 12 Відоме застосування прогестогенів разом з андрогенами як контрацептивів для чоловіків |Зцегіп та КоїПеї (1988), Іпіегпайопаї! доигпаї! ої Апагоіоду 11, 187-199).
Однак, застосування специфічних естерів етоногестрелу для контрацепції чоловіків та ГЗТ чоловіків не запропоновано.
Крім того, відоме застосування прогестогенів разом з естрогенами для контрацепції жінок М. Таш»к, 9.Н.Н.
Тпі)взеп, Т).В. мап М/ітегета ОСгеїдапив, "РпаптакКоіодіе дег Ноптопе", Сеогд Тпіете Мегіад, ЗішНодагії, 1986).
Прогестагени широко використовують для контрацепції жінок та у ГЗТ жінок. У контрацепції найбільш широко використовують комбіновані прогестаген-естрогенові пероральні контрацептиви. Застосування такої комбінації призводить до ряду наслідків: це блокує овуляцію, заважає фазовому розвитку ендометрію, що зменшує шанс успішної імплантації, та викликає такий ступінь в'язкості цервікального слизу, що це заважає проникненню с сперми. Більшість таблеток тільки з прогестагеном (ТТП) націлені тільки на останній названий вплив. Ге)
ГЗТ жінок спрямована при поповненні ендогенного естрогену на лікування жалоб до та після менопаузи (приливів, сухості піхви), та для попередження симптомів довготермінового дефіциту естрогенів. Останнє охоплює остеопороз, коронарно-артеріальну хворобу, урогенітальне нетримання, і також, можливо, хворобу
Альцгеймера та колоректальний рак. Недолік довготермінового безальтернативного застосування естрогену о пов'язаний з підвищенням проліферації ендометрію, що у свою чергу, підвищує ризик колоректального раку. З ав цієї причини прогестагени співзастосовують у довгостроковому режимі внаслідок їх здатності зменшувати профілеративну активність ендометріального епітелію та індукувати секреторну конверсію. в
Однак, застосування конкретних естерів етоногестрелу для контрацепції жінок, ГЗТ жінок та Га») лікування/попередження гінекологічних розладів не запропоновано. 3о Згідно з винаходом запропоновано естери етоногестрелу з довжиною жирного ланцюга С7У-С15, переважно со
С10-С12, які мають хороший фармакокінетичний профіль та надають можливість застосування одноразової дози прогестогену з тривалим часом дії.
Згідно з винаходом запропоновано контрацептив для чоловіків та жінок та/(або комплект ГЗТ, що містить « контрацептивно та/або терапевтично ефективну кількість естеру етоногестрелу подовженої дії з довжиною З 50 жирного ланцюга С7-С15, переважно С10-С12. с Крім того, запропоновано застосування цих естерів для лікування та попередження жіночих гінекологічних
Із» розладів, ендометріозу, менорагії, менометрорагії, передменструального синдрому та дисменореї.
Фігури.
Фіг.1
Хімічні структури етоногестрел гептаноату (етоногестрел енантату), етоногестрел нонаноату, етоногестрел со деканоату, етоногестрел ундеканоату, етоногестрел додеканоату, етоногестрел тридеканоату, та етоногестрел ав! пентадеканоату.
Фіг.2а і Вплив однієї внутрішньом'язової ін'єкції етоногестрелу, етоногестрел гептаноату (етоногестрел енантату), о 20 етоногестрел нонаноату та етоногестрел ундеканоату на рівень етоногестрелу у плазмі інтактного самця кроля.
Середні значення та стандартне відхилення для М-3). с» Фігоь
Вплив однієї внутрішньом'язової ін'єкції етоногестрел гептаноату (етоногестрел енантату), етоногестрел нонаноату, етоногестрел деканоату, етоногестрел ундеканоату, етоногестрел додеканоату, етоногестрел 25 тридеканоату на рівень етоногестрелу у плазмі інтактного самця кроля. Середні значення та стандартне
ГФ) відхилення для М-З).
Фіг.З о Хімічні структури МЕМТ-ундеканоату, МЕМТ-буциклату, тестостерон гептаноату (тестостерон енантату) та тестостерон ундеканоату. 60 Фіг4
Залежність від часу дії однієї внутрішньом'язової ін'єкції 2Омг/кс МЕМТ-ундеканоату (МЕМТ-)),
МЕМТ-буциклату (МЕМТ-В), тестостерон-гептаноату (тестостерон-енантату, ТЕ) та тестостерон-ундеканоату (ТИ) у кастрованих самців кроля на сироваточний МЕМТ або тестостерон (Т). Результати - середні значення для М-3.
Фіг.5 бо Фармакокінетика тестостерон енантату, тестостерон ундеканоату та тестостерон буциклату після одної внутрішньом'язовової ін'єкції гіпогонадному чоловіку визначених доз на рівень тестостерону у плазмі сироватки. Нормальний рівень тестостерону у сироватці позначений пунктирною лінією. Наведено з (Е. Міезспіад та Н.М. Вейпге. Тевіовіегопе ТПегару. Іп: Апагоіїоду, Маїе гергодисіме Ппеайй апа аузішпсіоп, Терапія
Тестостероном, в: Андрологія, Репродуктивне здоров'я чоловіка та дисфункція., видано Е. Міезспіад та Н. М.
Венге, Вегійп, НеїдеІрегд та Мем ЖМогк:Зргіпдег-Метгіад, 1997, р.297-309).
Згідно з винаходом запропоновано контрацептив та/або комплект ГЗТ, що містить контрацептивно та/або терапевтично ефективну кількість естеру етоногестрелу подовженої дії з довжиною жирного ланцюга С7-С15, переважно С10-С12. 70 В одному втіленні комплект подалі містить контрацептивно та/або терапевтично ефективну кількість естеру андрогену переважно МЕМТ-ундеканоату.
В іншому втіленні комплект подалі містить контрацептивно та/або терапевтично ефективну кількість естрогену, як-то местранолу, етинілестрадіолу, етинілестрадіолсульфонату, естрадіолу, естрадіолвалерату, естріолу, естріолсукцинату, хінестролу, естропіпату, естронсульфату натрію або еквілінсульфату натрію.
Згідно з винаходом запропоновано крім того застосування контрацептивно та/або терапевтично ефективної кількості естеру етоногестрелу подовженої дії з довжиною жирного ланцюга С7У-С15, переважно С10-СІ2, для отримання медикаменту для контрацепції та/або ГЗТ.
У одному втіленні естер етоногестрелу використовують разом із контрацептивно та/або терапевтично ефективною кількістю естеру андрогену подовженої дії для отримання медикаменту для контрацепції чоловіків та/або ГЗТ чоловіків. Естером андрогену подовженої діїє переважно МЕМТ-ундеканоат.
В іншому втіленні, естер етоногестрелу використовують разом із контрацептивно та/або терапевтично ефективною кількістю естрогену для отримання медикаменту для контрацепції жінок та/або ГЗТ жінок, та/або для лікування, та/або попередження жіночого гінекологічного розладу, як-то ендометріозу, менорагії, менометрорагії, передменструального синдрому та дисменореї. сч
Згідно з винаходом також запропоновано спосіб контрацепції та/"або ГЗТ, що полягає у застосуванні до суб'єкту контрацептивно та/(або терапевтично ефективної кількості естеру етоногестрелу подовженої дії з і) довжиною жирного ланцюга С7-С15, переважно С10-С12.
В одному втіленні, контрацептивно та/або терапевтично ефективну кількість естеру андрогену подовженої дії, переважно МЕМТ-ундеканоату, застосовують разом з естером етоногестрелу. с зо В іншому втіленні, контрацептивно та/або терапевтично ефективну кількість естрогену застосовують разом з естером етоногестрелу. о
Згідно з винаходом запропоновано крім того спосіб лікування та/або попередження жіночого гінекологічного М розладу, що полягає у застосуванні до жінки терапевтично ефективної кількості естеру етоногестрелу подовженої дії з довжиною жирного ланцюга С7-С15, переважно С10-С12, ефективної у лікуванні та/або о з5 попередженні розладу. со
У згаданих вище аспектах предмета винаходу, контрацептивно та/(або терапевтично ефективна кількість
МЕМТ-ундеканоату дорівнює 50-40О0мг, а контрацептивно та/або терапевтично ефективна кількість естеру етоногестрелу дорівнює 25-200мг.
У переважному втіленні, контрацептивно та/або терапевтично ефективна кількість МЕМТ-ундеканоату « дорівнює 50-200мг, а контрацептивно та/або терапевтично ефективна кількість естеру етоногестрелу дорівнює пт») с 50-100мг.
В особливо кращому втіленні, контрацептивно та/або терапевтично ефективна кількість МЕМТ-ундеканоату ;» дорівнює 10Омг, а контрацептивно та/або терапевтично ефективна кількість естеру етоногестрелу дорівнює 5ОМмг.
Естери прогестогену та тестостерону можна одержати розчиненням їх у придатній кількості масляного о середовища, як-то арахісовій олії, олеїновій кислоті, касторовій олії, етил ундеканоаті, мигдальній олії, кунжутній олії, кокосовій олії, оливковій олії, соєвій олії, (очищеній) тригліцеризованій, пропіленгліколевих о естерах, етилолеаті та подібних, охоплюючи суміші масел. Розчинність естерів у вибраному середовищі може -І відрізнятися, але повинна бути у межах від 100 до 400мг. Кращими маслами є арахісова олія або етил Ундеканоат. о Звичайні добавки для рідин для ін'єкцій можна додавати до розчину, якщо потрібно. Придатні добавки відомі 4) фахівцям. Можливі добавки містять рідини, необхідні для! зниження в'язкості композиції, тобто бензиловий спирт, бензилбензоат, бензил пропіонат, етилолеат або етилундеканоат.
Сполуки винаходу можна застосовувати, головним чином, за допомогою будь-якого придатного способу, в Відомого фахівцям.
У разі перорального застосування запропоновано тверду дозовану одиницю, як-то таблетка або капсула.
Ф) Сполуки винаходу можна формувати з фармацевтично прийнятним носієм, як-то описаним у |довіднику, Сеппаго ка еї аі, Кеттіпдіоп: Зсіепсе та Ргасіїсе ої Рпагтасу, (2018 ед., І Ірріпсой УМПШіатве 8 УМіїКіп5, 2000, дивись особливо
Рай 5: Ріпагтасеціїса! Мапиїасіигіп9)). Сполуки винаходу та фармацевтично прийнятний носій можна пресувати у во тверді дозовані одиниці, як-то пілюлі, таблетки, або виробляти як капсули або супозиторії. За допомогою фармацевтично придатних рідин сполуки можна також застосовувати як препарати для ін'єкцій у формі розчинів, суспензій, емульсій, або як спрей, тобто назальний спрей. Для створення дозованих одиниць, наприклад, таблеток, запропоновано застосування звичайних добавок, як-то наповнювачів, барвників, полімерних зв'язуючих, змащувачів, підсилювачів плинності, ковзних засобів та подібних. 65 Узагалі, можна застосовувати будь-які фармацевтично прийнятні добавки, які не взаємодіють з активними сполуками. Сполуки винаходу можна також уводити в імплантат, вагінальне кільце, пластир, гель, та подібне.
Придатні носії, з якими композиції можна застосовувати, включають лактозу, крохмаль, похідні целюлози та подібне, або їх суміші, використані у придатних кількостях.
Доза та режим застосування сполук винаходу, або їх фармацевтичної композиції, залежатимуть від терапевтичного ефекту, який треба досягти, та змінюватимуться залежно від способу застосування, віку та стану конкретного суб'єкта, до якого застосовують медикамент, та/або конкретного контрацептива або режиму ГЗТ.
Типовими дозованими кількостями є 0,001-5мг на кг ваги тіла.
Даний винахід подалі описано у наступному прикладі, що ніяким способом не обмежує заявлений винахід.
Приклади 70 Приклад 1 - Кінетичні параметри естерів етоногестрелу С7. С9. С10. С11. С12 та. С13 у кролів
Одержані та випробувані на кролях такі естери етоногестрелу:
Етоногестрел гептаноат
Етоногестрел нонаноат
Етоногестрел деканоат
Етоногестрел ундеканоат
Етоногестрел додеканоат
Етоногестрел тридеканоат
Одержано також етоногестрел пентадеканоат
Фіг.1 показує хімічну структуру цих сполук.
Як посилання також уведено етоногестрел.
Отримання естерів етоногестрелу
Загальну методологію отримання естерів із спиртів можна знайти, наприклад, у |ОСгеепе, Т.МУ. еї аї, "Ргоїесіїме дгоирв іп огдапіс зупіпевів", допп ММПеу 5 Бопв, МУ, 1999 (третє видання))|. Отримання естерів із третинних спиртів (подібних етоногестрелу) можна проводити кількома способами, наприклад: с 1) третинний спирт, карбонова кислота, ангідрид трифлуороцтової кислоти, (ОЕ 1013284 (1956)); 2) о третинний спирт, хлорангідрид, піридин, (ММаївоп, Т.О. еї аїЇ, Зіегоіїдв 41, 255 (1983)); 3) третинний спирт, хлорангідрид, (ПІОЕЄ ЗПайее, А. еї аїЇ, Зіегоіїдз 41, 349 (1983)), 4) третинний спирт, ангідрид карбонової кислоти, ТОН, бензол, Юоппзоп, А.Ї., біегоїаз, 20,263 (1972)); та 5) третинний спирт, ангідрид карбонової кислоти, ОМАР, СНосСі», ІЗпайее, А. еї аї, Єбегоїдз 41,349 (1983)). со
Отримання (17 о)-13-етил-11-метилен-17-|(1-оксононіл)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел нонаноат) о а) розчин нонанової кислоти (1,95г) у сухому толуолі (дмл) охолоджували до 09С та очищали ангідридом /-|ч« трифлуороцтової кислоти (2,6г). Після Зо хвилин перемішування додавали (170)-13-етил-17-гідрокси-11-метилен-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел, 2,0г) у сухому толуолі о (1Б5мл) та реакційну суміш перемішували 17 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш промивали водою, 00 насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, водою та розчином солі. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на колонці (толуол/етилацетат 95:5). Продукт (2,08г) розчиняли у етилацетаті (40мл), охолоджували до 0 9С та « перемішували з водним гідроксидом натрію (1М. 1Змл) 2 години. Суміш екстрагували етилацетатом; об'єднані органічні фази промивали льодяним водним гідроксидом натрію (1М), водою та розчином солі, висушували та о) с концентрували під зниженим тиском. Хроматографія на колонці дала "з (170)-13-етил-11-метилен-17-|(1-оксононіл)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-З-ону (1,25г). "Н-ЯМР (СОСІв): 5 5,89 (т, 71Н), 5,08 (рев, 1Н), 4,85 (р5, 1Н), 2,82 (ада, їн, .-14,8, 9,5 та 6,3Гц), 2,73 (й, тн, 9У-12,8Гу), 2,69-2,19 (т), 2,63 (в, 1Н), 2,11 (т, 7Н), 1,90-1,21 (т), 1,15 (т, 71), 1,05 (ї, ЗН, 2-7,5Гц), 0,88 (ї, ЗН, о що У 7 Гу). Визначена маса МАНІ" 465,3358. Розрахована маса МАНІ" 465,3363.
Способом, аналогічним описаному вище, одержані етоногестрел гептаноат, етоногестрел деканоат, («в етоногестрел ундеканоат, етоногестрел додеканоат, етоногестрел тридеканоат, та етоногестрел пентадеканаоат: -1 б) (170)-13-етил-11-метилен-17-|(1-оксогептил)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел 5р Гептаноат). "Н-ЯМР (СОСІЗ): 5 5,89 (т, 71Н), 5,08 (р5, 1Н), 4,85 (р5, 1Н), 2,82 (да4, ІН, 9У-14,8, 9,5 та о 6,3Гц), 2,73 (а, 1Н, 9У-12,6Н2), 2,68-2,19 (т), 2,63 (в, 1Н), 2,11 (т, 1Н), 1,90-1,24 (т), 1,15 (т, 1Н), 1,05 сю (6 ЗН, 9-7,5Гц), 0,89 (ї, ЗН, 9У-7,1Гц). Визначена маса МАНІ" 437,3027. Розрахована маса МАНІ" 437,3050. в) (170)-13-етил-11-метилен-17-((1-оксодецил)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел деканоат). "Н-ЯМР (СОСІЗ): 5 5,89 (рев, 1Н), 5,08 (рв, 1Н), 4,84 (р5, 1Н), 2,82 (т, 1Н), 2,73 (49, МН, 22 )-12,6Гц), 2,67-2,18 (т), 2,63 (в, 1Н), 2,11 (т, 1Н), 1,90-1,21 (т), 1,15 (т, 71Н), 1,06 (ї ЗН, 9У-7,5Гц),
ГФ) 0,88 (ї, ЗН, 9-7 ,1Гц). Визначена маса (МАНІ 479,3508. Розрахована маса МАНІ" 479,3519. юю г) (170)-13-етил-11-метилен-17-((1-оксоундецил)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел ундеканоат). "Н-ЯМР (СОСІЗ): 5 5,89 (т, 1Н), 5,08 (рев, 1Н), 4,85 (р5, 1Н), 2,82 (44, ІН, 9-14,8, 9,5 та во 6,3ГцЦ), 2,73 (а, л1Н, 0-12,6ГЦ), 2,68-2,18 (т), 2,63 (5, 1Н), 2,11 (т, 1Н), 1,90-121 (т), 1,06 (ї, ЗН,
У-7,5Гц), 0,88 (ї, ЗН, 9-7,1Гуц). Визначена маса МАНІ" 493,3664. Розрахована маса МАНІ" 493,3676. д) (170)-13-етил-11-метилен-17-|(1-оксододецил)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел додеканоат). "Н-ЯМР (СОСІз): 5 5,89 (рев, 1Н), 5,08 (рве, 1Н), 4,85 (рв, 1), 2,82 (т, 1Н), 2,73 (а, тн, у-12,6Гц), 2,65-2,18 (т), 2,64 (в, 1Н), 2,11 (т, 1Н), 1,90-1,20 (т), 1,15 (т, 1Н), 1,06 (ї, ЗН, 2-7,5Гц),. 0,88 (ї, ЗН, бо )-7и1Гу). Визначена маса МАНІ" 507,3829. Розрахована маса МАНІ" 507,3832.
е) (170)-13-етил-11-метилен-17-((1-оксотридецил)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел тридеканоат). "Н-ЯМР (СОСІз): 5 5,89 (рве, 1Н), 5,08 (ре, 1Н), 4,85 (рев, 1Н), 2,82 (т, 1Н), 2,73 (4, /1Н,
У-12,6Гц), 2,65-2,18 (т), 2,64 (8, 1Н), 2,11 (т, 1Н), 1,90-1,20 (т), 1,15 (т, 7Н), 1,06 (ї, ЗН, 9-7,5ГЦ), 0,89 (І, ЗН, 9-7 1Гц). Визначена маса МАНІ" 521,4007. Розрахована маса МАНІ" 521,3989. ж) (170)-13-етил-11-метилен-17-((1-оксопентадецил)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел пентадеканоат). "Н-ЯМР (СОСІЗ): о 5,89 (рв, 1Н), 5,08 (рев, 1Н), 4,85 (рев, 1Н), 2,82 (т, 1Н), 2,73 (а, 1Н,
У-12,6Гц), 2,65-2,19 (т), 2,63 (8, 1Н), 2,11 (т, 1Н), 1,90-1,20 (т), 1,15 (т, 1), 1,06 (5, ЗН, -7,5Н2), /0 0,89 (ї, ЗН, 9-7 ,1Гц). Визначена маса МАНІ" 549,4278. Розрахована маса МАНІ" 549,4302.
Фармакокінвтичні дослідження на кролях
Для визначення фармакокінетичного профілю різних естерів етоногестрелу після парентерального застосування було вибрано модель внутрішньом'язового застосування замість підшкірного стосовно кастрованих кролів Коротше, кролям було введено одноразово (доба 1) зазначені естери етоногестрелу при 2Омг/кг в 75 арахісовій олії (концентрація - 4Омг/мл). На добу 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 77, 92, 106, 120 та 133 кров збирали з артерії вуха у пробірки з ЕДТА. Плазму з ЕДТА одержували (1500г, 15 хвилин) та зберігали при -202С. Кількість вихідної сполуки (етоногестрелу) у цих зразках визначали за допомогою РХ-МСМОС. Нижня межа цього нового дослідження дорівнює 0О,5нмол/л, у межах 0-25О0нмол/л одержана лінійна характеристика з коефіцієнтом кореляції 0,9998.
Як наведено на Фіг.2а, етоногестрел у результаті має дуже високі пікові рівні (20Онмол/л), які спадають за 28 днів до рівнів етоногестрелу нижче Інмол/л. Етоногестрел гептаноат також дає підвищення до високих вихідних пікових рівнів етоногестрелу (120нмол/л). Етоногестрел нонаноат дає нижчий піковий рівень та подовжену тривалість рівня сироватки етоногестрелу вище Інмол/л. Якщо порівняти з іншими двома естерами на Фіг.2а, етоногестрел ундеканоат дає найбільш оптимальний баланс між вихідним піковим рівнем сироватки сч (максимум 1Знмол/л після семи днів) та тривалістю дії (більше ніж 92 днів - вище Тнмол/л).
Як наведено у Фіг.20, етоногестрел деканоат дає вихідний піковий рівень 24нмол/л після 5 днів в той, час о як етоногестрел додеканоат дає вихідний піковий рівень Унмол/л після 8 днів. З етоногестрел тридеканоатом вихідного рівня етоногестрелу не спостерігали.
На Фіг.2а та 25 можна бачити, що кращими естерами етоногестрелу є етоногестрел деканоат, етоногестрел с зр ундекансат, та етоногестрел додеканоат.
Приклад 2 Кінетика двох МЕМТ-естерів у кролях («в»)
Фармакокінетичний профіль МЕМТ-ундеканоату та МЕМТ-буциклату порівнювали з профілем їч- тестостерон-енантату та тестостерон-ундеканоату.
Фіг.3 показує хімічну структури цих естерів андрогену. (ав)
МЕНТ-ундеканоат був одержаний, по суті, як описано у (МО 99/67271). МЕМТ-буциклат був одержаний, як со описано в МУО 99/67270). Тестостерон енантат та ундеканоат одержано від комерційного постачальника
Біозупій, Ов5, МеїПпегіапавз.
Як показано у Фіг.4, як для МЕМТ-ундеканоату, так і для МЕМТ-буциклату, фармакокінетичний профіль виділення МЕМТ подібний профілю сполуки для порівняння, тестостерон-ундеканоату, стосовно виділення « 70 тестостерону. Тестостерон-енантат має високий пік тестостерону через 2 доби після ін'єкції. ш-в
Таким чином, у кроля для обох МЕМТ-естерів, з одного боку, не спостерігають початкового підвищення с МЕМТ, а з іншого боку спостерігають подовжене вивільнення МЕМТ, що спонукає вважати це за більш :з» оптимальну фармакокінетичну поведінку ніж у сучасного стандарту тестостерон-енантату.
У людей були одержані оптимальні фармакокінетичні параметри з тестостерон ундеканоатом: низьке початкове вивільнення та стійкі довготривалі рівні (Фіг.5). У людей припускають оптимальні фармакокінетичні о параметри для обох МЕМТ-естерів, оскільки у кролів . фармакокінетичний профіль двох МЕМТ-естерів дуже подібний до профілю " тестостерон-ундеканоату (Фіг.4). о Приклад З Розчинність та в'язкість МЕМТ-ундеканоату та етоногестрел ундеканосату в різних розчинниках - Для визначення розчинності та в'язкості МЕМТ-ундеканоату та етоногестрел ундеканоату, використані чотири різних розчинники: о - етилундеканоат «Фо» - етилундеканоат ї- 5095 бензилбензоату - арахісова олія арахісова олія - 5095 бензилбензоату
Із застосуванням цих розчинників, були одержані наступні розчини: 100мг/мл етоногестрел ундеканоату в різних розчинниках (Ф) 5Омг/мл етоногестрел ундеканосату в різних розчинниках
ГІ 200мг/мл МЕМТ-ундеканаоату в різних розчинниках 100мг/мл МЕМТ-ундеканаоату в різних розчинниках во 5Омг/мл етоногестрел ундеканоату ї- 100мг/мл МЕМТ-ундеканоату в різних розчинниках
Два об'єднані розчинники були одержані додаванням 50 грамів етилундеканоату або арахісової олії до 50 грамів бензилбензоату. Розчин етилундеканоату ї- 5095 бензилбензоату фільтрували через фільтр Юигароге 0,22мкм для одержання чистого безбарвного розчину. Розчин арахісової олії - 5095 бензилбензоату не фільтрували. бе Розчинність сполук у розчинниках було визначено візуально. В'язкість визначали, використовуючи модель
Блукфельда ОМ-ІІІ. Густину розчинів визначали, використовуючи вимірювач густини Мейшег Тоїедо ОА-ТО0ОМ.
й то
Розчини етилундеканоату, етилундеканоату ї- 5095 бензилбензоату та арахісової олії - 5095 бензилбензоату не треба нагрівати. Щоб розчинити 200мг/мл МЕМТ-ундеканоату у арахісовій олії, необхідне нагрівання приблизно до 5096.
Були випробувані концентрації 10О0мг/мл етоногестрел ундеканоату, 200мг/мл МЕМТ-ундеканоату та 5Омг/мл етоногестрел ундеканоату ї- 100мг/мл МЕМТ-ундеканоату у різних розчинниках. Результати підсумовані у таблиці 2. 7 (мг/мл) (мг/мл) (сп) (г/мл) розчин
ПИШНЕ збі ВП Бі ПИ розчин
Й розчин бензоату розчин со ; ПИШИ збніня БИ розчин І ав розчин ї- розчин » шенню розчин розчин розчин
І ен с розчин » и розчин
Комбінація етоногестрел-ундеканоату з МЕМТ-ундеканоатом розчиняється (візуально) при потрібній
Го) концентрації 5Омг/мл етоногестрел-ундеканоату та 100мг/мл МЕМТ-ундеканоату в усіх чотирьох випробуваних розчинниках. Як етоногестрел-ундеканоат, так Її МЕМТ-ундеканоат можуть розчинятися при двократних потрібних - концентраціях в усіх чотирьох випробуваних розчинниках. При кімнатній температурі, коли 5БОмг/мл -і етоногестрел-ундеканоату та 100мг/мл МЕМТ-ундеканоату розчиняють в усіх чотирьох розчинниках, осад не 5р утворюється. - В'язкість етилундеканоату та етилундеканоату ї- 5095 бензилбензоату була значно нижчою ніж в'язкість се» арахісової олії та арахісової олії - 5095 бензилбензоату. В'язкість потрібної композиції 5Омг/мл етоногестрел ундеканоату ї 100мг/мл МЕМТ-ундеканоату у чотирьох різних розчинниках була найнижчою (4сП) для розчину етилундеканоату, далі для розчину етилундеканоату ї- 5095 бензилбензоату (7СП) та арахісової олії - 5090 дв бензилбензоату (39СП). В'язкість розчину в арахісовій олії була значно вищою ніж в'язкість інших розчинів (100сП). (Ф, Приклад 4 - Фармакологічна дія естеру етоногестрелу на чоловіків Фармакологічну дію естеру етоногестрелу ка на чоловіків оцінювали по пригніченню активності ендогенного тестостерону у кролів, як описано ГММи,Р.С.,
Ваїіазибгатапіап.кК., Миїдегв,. М. та Соеїїподйп-Веппіпк Н.)., Ога! ргодевіодеп сотбріпей м/йй (евіовіегопе аз а бор роїепНа! тае сопігасеріме: адайіме епПесів рейуеєеп дезодезіге!І апа (езіовіегопе епапійа(е іп зирргеззіоп ої врегтаїодепевзів, рійшагу-їевіїсцаг оахів, апа Іїрій тейароїїзт, ..Сііп.ЕпадосгіпоЇ.Мебгар 84 (1):112-122, 1999). Коротше, дію однієї підшкірно/внутрішньом'язової ін'єкції різних естерів етоногестрелу на сироватку тестостерону зрілих самців кролів відстежують на 7 добу.
Приклад 5 - Фармакологічна дія естеру етоногестрелу на жінок Фармакологічну дію естерів етоногестрелу на 65 жінок тестовано класичним тестом Клауберга. Коротше, молодих самок кролів, яким протягом 8 діб давали естрадіол, лікували одноразово підшкірною/внутрішньом'язовою ін'єкцією різних естерів етоногестрелу (після полудня 8 доби). Розтин виконували після полудня на 13 добу та оцінювали прогестагенову активність на маточних зрізах згідно з |МеРнНаїЇ еІ ам, Те Авзау ої ргодевіїп (Визначення прогестину), 9. ої РПузіоіоду, 1934, 83:145-156).
Бе то А «Ж аю н зше ДЕ ши
ОО; ні о, о я Фор о жу. Те Бен шій зи
ФО со с Й жежоттьтнитних, « " | ? ;» (ее) («в) -І о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
Її яви сінна Енн стер су ! | зер рибної евтреяу пекан Ї г то неї іні нанні Я
І аа й
ТЕ щи я 1
Й і з їй | Й ії в. в. шо ї ! фа й я во: ва лову ол» в пили ст сч
І 1 бе Дтоногестрех ще (8)
КН В, нг Же : ШІ п : ! Ше очах До ейе БонелеВЕи ноКННваІ
Б І 5 і - ен е у Я и ШИ і со /ьа ро Ф во ва: о
НИ часні) ' ; щі м вою є » сі. в
Ге) о -І о 50 с»
Ф) т бо б5
Кл х реа ЦІ р: Кен КЕ З Щ т о, п обл ЦІ
І" / жу нн тт, т о жна гі пай ше ин іон інтрісіінни сх гі ра в т яв Бо - Б
Я Етоногестрежнованову не Евовогестрех ундеканояг
Кос ннекестввя Ддекннвх сч
Кл нтоногастрелтридеканоме о фіг. о «в) м-
Ш й І" с 25 со « в я | З г (о) І Гах фай а о І Й
АНЯ А Яестостерон ундекановт з
Ф) 60 65 й званонй тп бенніві клон вісті сій іт кети тіні етан птн шшишо Що сяк , ! і
Те Ї : ше Ї. 1 70 ОТ. і й
І Ще ох З 1
Те в | сну і с Не Й т Й й я В Е: й ЛЕ г ще Ї !
Шви секс сн МІНИ т «ріг. й с » з 250 яг Тестостерон енантату, Ге) 35 1внутрішньом'язоно си вмі 1 - ЕН
Ж ю НН
Е з - сс тн А Нормальний рівень, Го) би Н КО0ЮЮ ме Тестостерон енантату. 8 в : : нутрішньом'язово ав) б юі щ 1354 у 500 мг Тестостерон букуклат, у г внутрінньом'язово ю 2 гіся ---Н пу ' МИ лють о
І а 2 4 є з Ів 1 м Ів (ее) час (тижні)
Фіг. 5 « - с
Claims (10)
1. Масляна фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість етоногестрелу ундеканоату та/або етоногестрелу деканосату, та/або етоногестрелу додеканоату. оо 2. Фармацевтична композиція за п.1, яка додатково містить ефективну кількість естеру андрогену.
З. Фармацевтична композиція за п. 1, яка додатково містить ефективну кількість естрогену.
о
4. Фармацевтична композиція за п. 2, в якій естером андрогену є МЕМТ-ундеканоат. -І
5. Фармацевтична композиція за п. 4, де кількість МЕМТ-ундеканоату складає 50-400 мг, а кількість 5р етоногестрелу ундеканоату та/"або етоногестрелу деканоату, та/(або етоногестрелу додеканоату складає 25-200 о мг. с»
6. Застосування етоногестрелу ундеканоату та/або етоногестрелу деканоату, та/або етоногестрелу додеканоату для отримання медикаменту для контрацепції та/або ГЗТ, причому лікування проводиться шляхом введення ін'єкції згаданого етоногестрелу ундеканоату та/або етоногестрелу деканоату, та/або етоногестрелу додеканоату в масляному середовищі.
7. Застосування етоногестрелу ундеканоату та/або етоногестрелу деканоату, та/або етоногестрелу (Ф) додеканоату для отримання медикаменту для контрацепції чоловіків та/або ГЗТ чоловіків, причому медикамент ГІ також включає контрацептивно та/або терапевтично ефективну кількість естеру андрогену тривалої дії.
8. Застосування за п. 7, де контрацептивно та/або терапевтично ефективним естером андрогену тривалої дії во є МЕМТ-ундеканоат.
9. Застосування за п. 8, де контрацептивно та/або терапевтично ефективна кількість МЕМТ-ундеканоату складає 50-400 мг, і контрацептивно та/або терапевтично ефективна кількість етоногестрелу ундеканоату та/або етоногестрелу деканоату та/або етоногестрелу додеканоату складає 25-200 мг.
10. Застосування етоногестрелу ундеканоату або етоногестрелу деканоату, або етоногестрелу додеканоату д5 для отримання медикаменту для контрацепції жінок та/або ГЗТ жінок, причому медикамент також включає контрацептивно та/або терапевтично ефективну кількість естрогену.
Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 17, 25.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с
(8) со о ча «в) г) ші с ;»
(ее) («в) -І о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02077118 | 2002-05-30 | ||
| PCT/EP2003/050188 WO2003101374A2 (en) | 2002-05-30 | 2003-05-22 | Use of new etonogestrel esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80703C2 true UA80703C2 (en) | 2007-10-25 |
Family
ID=29595013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041109285A UA80703C2 (en) | 2002-05-30 | 2003-05-22 | Pharmaceutical composition comprising etonogestrel esters and use thereof for contraception and hormone replacement therapy |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050222114A1 (uk) |
| EP (1) | EP1513588B1 (uk) |
| JP (1) | JP2005532336A (uk) |
| KR (1) | KR20050005507A (uk) |
| CN (1) | CN1655848A (uk) |
| AR (1) | AR040129A1 (uk) |
| AT (1) | ATE394140T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003246740B2 (uk) |
| BR (1) | BR0311248A (uk) |
| CA (1) | CA2487293A1 (uk) |
| DE (1) | DE60320786D1 (uk) |
| ES (1) | ES2305498T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20041127A2 (uk) |
| IL (1) | IL165125A0 (uk) |
| IS (1) | IS7537A (uk) |
| MX (1) | MXPA04011798A (uk) |
| NO (1) | NO20044903L (uk) |
| NZ (1) | NZ536618A (uk) |
| PE (1) | PE20040042A1 (uk) |
| PL (1) | PL373295A1 (uk) |
| RS (1) | RS101004A (uk) |
| RU (1) | RU2322986C2 (uk) |
| TW (1) | TW200400041A (uk) |
| UA (1) | UA80703C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003101374A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200409498B (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200403065A (en) * | 2002-05-30 | 2004-03-01 | Akzo Nobel Nv | New etonogestrel esters |
| US20130123523A1 (en) * | 2011-11-10 | 2013-05-16 | Klaus Nickisch | Methods for the preparation of etonogestrel and desogestrel |
| DE102012211511A1 (de) * | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Siemens Aktiengesellschaft | Bestimmung der Eignung einer Ressource |
| US10624903B2 (en) * | 2017-10-19 | 2020-04-21 | Evestra, Inc. | Longer-acting progestin prodrug contraceptives |
| CN111057120B (zh) * | 2019-12-27 | 2021-04-27 | 苏州翔实医药发展有限公司 | 一种依托孕烯衍生物a及其制备方法和用途 |
| US20230227492A1 (en) * | 2020-06-11 | 2023-07-20 | The Usa As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monomeric and oligomeric compound embodiments as contraceptives and therapies and methods of making and using the same |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4227989A1 (de) * | 1992-08-21 | 1994-06-09 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 3-Keto-desogestrel |
| DE4240806A1 (de) * | 1992-12-01 | 1994-06-09 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 14alpha,17alpha-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol |
| JPH07101884A (ja) * | 1993-10-01 | 1995-04-18 | Sanei Gen F F I Inc | 水溶性ヘミセルロースを含有する製剤 |
| HUT75159A (en) * | 1993-12-27 | 1997-04-28 | Akzo Nobel Nv | Percutaneously absorbable preparation, containing 3-ketodesogestrel and 17 beta-estradiol |
| EP0848620A1 (de) * | 1995-07-17 | 1998-06-24 | Schering Aktiengesellschaft | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend ester des 3-ketodegestrel |
| WO1999067270A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-29 | Akzo Nobel N.V. | Cycloalkyl-carboxylic acid esters of 7.alpha.methyl-estr-4-en-3-one 17.beta.-ol (19-nor 7.alpha.-methyltestosterone) |
| NZ508299A (en) * | 1998-06-19 | 2003-04-29 | Akzo Nobel Nv | Testosterone derivative |
| US6180682B1 (en) * | 1999-01-26 | 2001-01-30 | Virgil A. Place | Buccal drug delivery system for use in male contraception |
| TW200403065A (en) * | 2002-05-30 | 2004-03-01 | Akzo Nobel Nv | New etonogestrel esters |
-
2003
- 2003-05-19 TW TW092113492A patent/TW200400041A/zh unknown
- 2003-05-22 BR BR0311248-9A patent/BR0311248A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-22 RU RU2004138809/15A patent/RU2322986C2/ru active
- 2003-05-22 NZ NZ536618A patent/NZ536618A/en unknown
- 2003-05-22 EP EP03755980A patent/EP1513588B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-22 AU AU2003246740A patent/AU2003246740B2/en not_active Ceased
- 2003-05-22 US US10/517,362 patent/US20050222114A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-22 PL PL03373295A patent/PL373295A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-05-22 CN CNA038123657A patent/CN1655848A/zh active Pending
- 2003-05-22 CA CA002487293A patent/CA2487293A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-22 MX MXPA04011798A patent/MXPA04011798A/es unknown
- 2003-05-22 DE DE60320786T patent/DE60320786D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-22 AT AT03755980T patent/ATE394140T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-05-22 UA UA20041109285A patent/UA80703C2/uk unknown
- 2003-05-22 KR KR10-2004-7019327A patent/KR20050005507A/ko not_active Withdrawn
- 2003-05-22 JP JP2004508732A patent/JP2005532336A/ja not_active Withdrawn
- 2003-05-22 ES ES03755980T patent/ES2305498T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-22 RS YU101004A patent/RS101004A/sr unknown
- 2003-05-22 WO PCT/EP2003/050188 patent/WO2003101374A2/en not_active Ceased
- 2003-05-22 HR HR20041127A patent/HRP20041127A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-05-26 PE PE2003000508A patent/PE20040042A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-05-28 AR ARP030101858A patent/AR040129A1/es unknown
-
2004
- 2004-11-09 IL IL16512504A patent/IL165125A0/xx unknown
- 2004-11-10 NO NO20044903A patent/NO20044903L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-11-18 IS IS7537A patent/IS7537A/is unknown
- 2004-11-24 ZA ZA200409498A patent/ZA200409498B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2305498T3 (es) | 2008-11-01 |
| PE20040042A1 (es) | 2004-01-31 |
| WO2003101374A3 (en) | 2004-02-26 |
| RU2322986C2 (ru) | 2008-04-27 |
| IL165125A0 (en) | 2005-12-18 |
| AU2003246740B2 (en) | 2009-01-08 |
| EP1513588B1 (en) | 2008-05-07 |
| RU2004138809A (ru) | 2005-06-10 |
| AU2003246740A1 (en) | 2003-12-19 |
| DE60320786D1 (de) | 2008-06-19 |
| HK1072568A1 (en) | 2005-09-02 |
| CN1655848A (zh) | 2005-08-17 |
| PL373295A1 (en) | 2005-08-22 |
| US20050222114A1 (en) | 2005-10-06 |
| IS7537A (is) | 2004-11-18 |
| BR0311248A (pt) | 2005-03-15 |
| EP1513588A2 (en) | 2005-03-16 |
| NO20044903L (no) | 2005-02-25 |
| NZ536618A (en) | 2007-06-29 |
| RS101004A (sr) | 2006-10-27 |
| CA2487293A1 (en) | 2003-12-11 |
| JP2005532336A (ja) | 2005-10-27 |
| ZA200409498B (en) | 2006-05-31 |
| TW200400041A (en) | 2004-01-01 |
| MXPA04011798A (es) | 2005-03-31 |
| KR20050005507A (ko) | 2005-01-13 |
| HRP20041127A2 (en) | 2005-02-28 |
| ATE394140T1 (de) | 2008-05-15 |
| WO2003101374A2 (en) | 2003-12-11 |
| AR040129A1 (es) | 2005-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2325910C2 (ru) | Новые сложные эфиры этоногестрела | |
| UA80703C2 (en) | Pharmaceutical composition comprising etonogestrel esters and use thereof for contraception and hormone replacement therapy | |
| UA80822C2 (en) | Oily solution for injection comprising ester of progesteron and androgen ester | |
| HK1072568B (en) | Use of new etonogestrel esters | |
| HK1072609B (en) | New etonogestrel esters |