RS101004A

RS101004A - Upotreba novih estara etonogestrela

Info

Publication number: RS101004A
Application number: YU101004A
Authority: RS
Inventors: Henrik De Nijs; Hendrikus A.A. Van Der Voort; Dirk Leysen; Arij Jan Grootenhuis; Jaap Van Der Louw
Original assignee: Akzo Nobel N.V.; Arnhem
Priority date: 2002-05-30
Filing date: 2003-05-22
Publication date: 2006-10-27
Also published as: NO20044903L; EP1513588A2; ZA200409498B; IS7537A; DE60320786D1; BR0311248A; AU2003246740A1; US20050222114A1; HRP20041127A2; AR040129A1; NZ536618A; PE20040042A1; WO2003101374A3; RU2322986C2; UA80703C2; ES2305498T3; MXPA04011798A; EP1513588B1; CA2487293A1; JP2005532336A

Abstract

Predmet ovog pronalaska je davanje kompleta kontraceptiva i/ili za TZH koji sadrži kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu estra etonogestrela dugog dejstva, dužine masnog lanca C7-C15.

Description

UPOTREBA NOVIH ESTARA ETONOGESTRELA

Predmet ovog pronalaska se odnosi na oblast kontracepcije (muškaraca i žena), terapije zamene hormona (TZH) i na tretman/prevenciju ginekoloških poremećaja.

Kontraceptivne metode za muškrace i žene imaju svetski značaj za reproduktivno zdravlje.

Međutim, dostupne su uspešne i efikasne metode za kontracepciju muškaraca.

Kontracepcija muškaraca zahteva suzbijanje spermatogeneze preko suzbijanja gonadotropina luteinizućeg hormona (LH) i hormona za stimulaciju folikula (FSH). Ovo dovodi do smanjenja intratestikularnog testoisterona i prekida spermatogeneze.

Ordiniarnje progestagena dovodi do suzbijanja genadotropina hipofize zavisnog od doze, a kao posledica toga do smanjenja sadržaja testosterona i reversibilne inhibicije spermatogeneze. Za kompenzovanje smanjenih sadržaja testosterona potreban je egzogeni androgen. Na isti način, može se regulisati TZH što dovodi do zamene testosterona egzogenim androgenom, koji je sigurniji za prostatu od endogenog testosterona.

Upotreba progestogena sa androgenima kao kontraceptiva za muškarce, je već poznata (Guerin i Rollet,International Journal of Andrology,1988, H, 187-199).

Međutim, nije bila predložena upotreba specifičnih estara etonogestrela u kontracepciji muškaraca i TZH.

Pored toga, poznata je upotreba progestogena, zajedno sa estrogenima, u kontracepciji žena i TZH (M. Tausk, J.H.H. Thijsen, Tj.B. van VVimersma Greidanus, u "Pharmakologie der Hormone", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1986).

Progestageni se široko koriste u kontracepciji žena i TZH žena. U kontracepciji najšire se koriste oralni kontraceptivi koji predstavljaju kombinaciju progestagen-estrogen. Ordiniranje ovakve kombinacije dovodi do brojnih efekata: blokira se ovulacija, interferira sa faznim razvojem endometrijuma, što smanjuje šansu za uspešnu implantaciju, i izaziva se cervikalna sluz da postane toliko viskozna da sprečava penetraciju sperme. Većina pilula samo od progestagena (POP) ima za cilj samo poslednji pomenuti efekat.

TZH kod žena ima za cilj snabdevanje endogenim estrogenom, kod tretmana teškoća peri- i postmenupaze (valunzi, suvoća vagine) i za prevenciju simptoma dugotrajnog nedostatka estrogena. Ovo poslednje obuhvata osteoporozu, bolest koronarne arterije, urogenitalnu inkontineciju, a moguće takođe i Alzheimer-ovu bolest i kolorektalni kancer. Nedostatak dugotrajnog ordiniranja estrogena bez suprotstavljanja povezan je sa povećanom proliferacijom u endometrijumu, što za uzvrat može da poveća rizik od kancera endometrijuma. Iz tog razloga kod dugotrajnih režima ordiniraju se progestageni, zbog njihove sposobnosti da smanjuju proliferativnu aktivnost epitela endometrijuma i izazivaju konverziju izlučivanja.

Međutim, do sada nije predložena upotreba specifičnih estara etonogestrela u kontracepciji žena, TZH kod žena i tretmanu/prevenciji ginekoloških poremećaja.

Predmet ovog pronalaska je opis novih estara etonogestrela, sa dužinom masnog lanca od C7 do C15, poželjno C10-C12, koji imaju dobar farmakokinetički profil i omogućavaju ordiniranje jedne doze progestogena sa dugim trajanjem dejstva.

Predmet ovog pronalaska je davanje kompleta kontraceptiva za muškarce i žene i/ili TZH koji sadrži kontraceptivno i/ili terepeutski efikasnu količinu estra etonogestrela dugog dejstva, sa dužinom masnog lanca C7-C15, poželjno C10-C12.

Pored toga, podrazumeva se upotreba ovih estara za tretman i prevenciju ginekoloških poremećaja kod žena, kao što su endometrioza, menoragija, meno-metroragija, pre-menstrualni sindrom i dismenoreja.

Slike

Slika 1. Hemijske strukture etonogestrel heptanoata (etonogestrel enantata), etonogestrel nonanoata, etonogestrel dekanoata, etonogestrel undekanoata, etonogestrel dodekanoata, etonogestrel tridekanoata i etonogestrel pentadekanoata.

Slika 2a. Efekat jedne intramuskulame injekcije (IM) etonogestrela, etonogestrel heptanoata (etonogestrel enantata), etonogestrel nonanoata i etonogestrel undekanoata, na sadržaje etonogestrela u plazmi intaktnih mužjaka zečeva. Srednje vrednosti i SEM za N=3.

Slika 2b. Efekat jedne intramuskularne injekcije (IM) etonogestrel heptanoata (etonogestrel enantata), etonogestrel nonanoata, etonogestrel dekanoata, etonogestrel undekanoata, etonogestrel dodekanoata, etonogestrel tridekanoata na sadržaje etonogestrela u plazmi intaktnih mužjaka zečeva. Srednje vrednosti i SEM za N=3.

Slika 3. Hemijska struktura MENT-undekanoata, MENT-buciklata, testosteron-heptanoata (testosteron enantata) i testosteron-undekanoata.

Slika 4. Vremenski efekti jedne s.c. injekcije 20 mg/kg MENT-undekanoata (MENT-U), MENT-buciklata (MENT-B), testosteron-heptanoata (testosteron-enantata, TE) i testosteron-undekanoata (TU), na sadržaj MENT-a ili testosterona (T) u serumu kastriranih mužjaka zečeva. Rezultati su srednje vrednosti za N=3.

Slika 5. Farmakokinetika testosteron-enantata, testosteron-undekanoata i testosteron-buciklata posle jedne IM injekcije hipogonadalnom muškarcu, sa naznačenim dozama sadržaja u plazmi testosterona u serumu. Normalan opseg testosterona u serumu je označen isprekidanom linijom. Uzeto iz E. Nieschlag i H.M. Behre. "Testosterone Therapy", u "Andrology, Male Reproductive Health and Disfunction", urednik B.E. Nieschlag i H.M. Behre, Berlin, Heidelberg i New York, Springer-Verlag, 1977, str. 297-309.

Detaljan opis pronalaska

Predmet ovog pronalaska je davanje kompleta kontraceptiva i/ili TZH, koji sadrži kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu estra etonogestrela dugog dejstva, sa dužinom masnog lanca C7-C15, poželjno C10-C12.

U jednojj realizaciji ovaj komplet sadrži još kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu estra androgena, poželjno MENT-undekanoata.

U sledećoj realizaciji ovaj komplet sadrži kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu estrogena, kao što je mestranol, ethynyilestradiol, ethynyilestradiol sulfonat, estradiol, estradiol valerat, estriol, estriol sukcinat, quinestrol, estropipate, natrijum-estronsulfat ili natrijum-equilin sulfat.

Predemt ovog pronalaska podrazumeva još upotrebu kontraceptivno i/ili terapeutski efikasne količine estra etonogestrela dugog dejstva, sa dužinom masnog lanca C7-C15, poželjno C10-C12, za dobijanje medikamenta za kontracepciju i/ili za TZH.

U jednoj realizaciji estar etonogestrela se koristi zajedno sa kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnom količinom estra androgena dugog dejstva, za dobijanje medikamenta za kontracepciju muškaraca i/ili za TZH kod muškaraca. Poželjno je da estar androgena dugog dejstva predstavlja MENT-undekanoat.

U sledećoj realizaciji estar etonogestrela se koristi zajedno sa kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnom količinom estrogena, za dobijanje medikamenta za kontracepciju žena i/ili za TZH kod žena, i/ili za tretman i/ili prevenciju ginekoloških poremećaja kod žena, kao što su endometrioza, menoragija, meno-metroragija, pre-menstrualni sindrom i dismenoreja.

Predemt ovog pronalaska obuhvata takođe postupak kontracepcije i/ili TZH koji se sastoji od ordiniranja subjektu kontraceptivno i/ili terapeutski efikasne količine estra etonogestrela dugog dejstva, sa dužinom masnog lanca C7-C15, poželjno C10-C12.

U jednoj realizaciji, kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra androgena dugog dejstva, poželjno je da bude MENT-undekanoat, koji se ordinira zajedno sa estrom etonogestrela.

U jednoj realizaciji, kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estrogena se ordinira zajedno sa estrom etonogestrela.

Predmet ovog pronalaska još je postupak za tretiranje i/ili prevenciju ginekološkog poremećaja kod žena, koji se sastoji od ordiniranja ženi terapeutski efikasne količine kontraceptivno i/ili terapeutski efikasne količine estra etonogestrela dugog dejstva, sa dužinom masnog lanca C7-C15, poželjno C10-C12, koja je efikasna za tretiranje i/ili prevenciju tog poremećaja.

U gornjim aspektima ovog pronalaska, kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata je 40-400 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela je 25-200 mg.

U poželjnoj realizaciji kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata je 50-200 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela je 50-100 mg.

U posebno poželjnoj realizaciji kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata je 100 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela je 50 mg.

Estri progestogena i testosterona se mogu dobiti rastvaranjem pogodne količine u uljanom medijumu, kao što je kikirikijevo ulje, oleinska kiselina, kastor ulje, etilundekanoat, bademovo ulje, susamovo ulje, kokosovo ulje, maslinovo ulje, sojino ulje (prečišćeno) triglicerizovano, estri propilenglikola, etiloleat i slično, uključujući smeše ulja. Količina estara koja se može rastvoriti razlikuje se prema odabranom medijumu, ali je obično unutar opsega od 100-400 mg. Poželjno ulje je kikirikijevo ulje ili etilundekanoat.

U rastvor se mogu dodati i aditivi koji su uobičajeni u tečnostima za injekcije. Pogodni aditivi su poznati osobi koja je verzirana u stanje tehnike. Mogući aditivi su tečnosti koje služe za snižavanje viskoznosti formulacije, npr. benzilalkohol, benzilbenzoat, benzilpropionat, etiloleat ili etilundekanoat.

Jedinjenja iz ovog pronalaska u načelu se ordiniraju bilo kojim pogodnim putem koji je dostupan osobi verziranoj u stanje tehnike.

U slučaju oralnog ordiniranja, podrazumeva se čvrsta jedinična doza, kao što je tableta ili kapsula. Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu formulisati sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, kao što su oni koji su opisani u standardnim referentnim izvorima, Gennaro et al., "Remmington: The Science and Practice of Pharmacv" (30. izdanje), Lippincott VVilliams & VVilkins, 2000, videti posebno Deo 5: "Pharmaceutical Manufacturing). Jedinjenja iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač se mogu komprimovati u čvrste jedinične doze, kao što su pilule, tablete, ili da se obrade u kapsule ili supozitorije. Uz pomoć farmaceutski pogodnih tečnosti ova jedinjenja se mogu takođe primeniti kao preparati za injekcije, u obliku rastvora, suspenzije, emulzije, ili kao sprej, npr. nazalni sprej. Za prirpemanje jediničnih doza, npr. tableta, podrazumeva se upotreba konvencionalnih aditiva, kao što su punioci, bojene materije, polimerna veziva, lubrikanti, poboljšavači tečenja, glidanti i slično. Obično, mogu se koristiti farmaceutski prihvatljivi aditivi koji ne interferiraju sa funkcijom aktivnih jedinjenja. Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dati kao implantat, vaginalni prsten, transdermalni flaster, gel i slično.

Pogodni nosači, sa kojima se u pogodnim količinama mogu ordinirati ovi preparati, su laktoza, škrob, derivati celuloze i slično, ili njihove smeše.

Doza i reživim ordiniranja jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njihovih farmaceutskih preparata, mogu se ordinirati zavisno od terepeutskog efekta koji treba da se postigne, a variraće sa putem ordiniranja i starošću i stanjem pojedinog subjekta kome se taj medikament ordinira, t/ili od određenog kontraceptiva ili režima TZH koji se koristi. Tipične količine za doziranje su 0,001-5 mg po kg telesne mase. Ovaj pronalazak dalje opisuju primeri koji slede, koji ni na koji način ne ograničavaju obim pronalaska koji se štiti.

Primeri

Primer 1

Kinetika estara etonogestrela C7. C9.C10.C11. C12 i C13 kod zečeva

Dobijeni su i testirani na zečevima sledeći estri etonogestrela:

- etonogestrel heptanoat

- etonogestrel nonanoat

- etonogestrel dekanoat

- etonogestrel undekanoat

- etonogestrel dodekanoat

- etonogestrel tridekanoat

Dobijen je takođe i etonogestrel pentadekanoat.

Slika 1 pokazuje hemijsku strukturu ovih jedinjenja.

Kao referentni uzorak obuhvaćen je takođe i etonogestrel.

Pobijanje estara etonogestrela

Opšta metodologija dobijanja estara iz alkohola može se naći npr. u Greene T.W. et al., "Protective Groups in Organic Svnthesis", John Wiley and Sons, NY, 1999 (treće izdanje). Dobijanje estara iz tercijarnih alkohola (kao što je etonogestrel) može se obaviti pomoću nekoliko tehnika, na primer

1) tercijarni alkohol, karboksilna kiselina, anhidrid trifluorosirćetne kiseline, DE 1013284(1956); 2) tercijarni alkohol, hlorid kiseline" piridin, VVatson T.G. et al.,Steroids,1983, 41, 255; 3) tercijarni alkohol, hlorid kiseline, TIOEt, Shafiee A. et al.,Steroids,1983, 41, 349; 4) tercijarni alkohol, anhidrid karboksilne kiseline, TsOH, benzen, Johnson

A L. ,Steroids,1972, 20, 263; i

5) tercijarni alkohol, anhidrid karboksilne kiseline, DMAP, CH2CI2, Shafiee A. et al.,Steroids,1983, 41, 349.

Pobijanje ( 17g )- 13 - etil - 11 - metilen - 17 -[ f ( 1 - oksononil ) oksi ]- 18 . 19 - dinorpreon - 4 - en -

20 - in - 3 - ona ( etonogestrel nonanoat )

a) Rastvor nonanoinske kiseline (1,95 g) u suvom toluenu (8 ml_) se ohladi na 0°C, pa se tretira anhidridom trrftuorosirćetne kiseline (2,6 g). Posle 30

min mešanja doda se (17a)-13-etil-17-hidroksi-11-metilen-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (etonogestrel, 2,0 g) u suvom toluenu (15 ml_), pa se reakciona smeša 17 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se opere vodom, zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata, vodom i rastvorom soli. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (toluen/etilacetat, 95:5). Proizvod (2,08 g) se rastvori u etilacetatu (40 mL), ohladi na 0°C, pa se 2 h meša sa natrijum-hidroksidom u vodi (1 M, 13 mL). Ova smeša se ekstrahuje etilacetatom, kombinovane organske faze operu natrijum-hidroksidom (1 M, rashlađen u ledu), vodom i rastvorom soli, pa se koncentrišu pod sniženim pritiskom. Hromatografija na koloni daje (17a)-13-etil-11-metilen-17-[[(1-oksononil)oksi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (1,25 g).

<1>H NMR (CDCI3): 5 5,89 (m, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (ddd, 1H, J=14,8, 9,5 i 6,3 Hz), 2,73 (d, 1H, J=12,8Hz), 2,69-2,19 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,21 (m), 1,15 (m, 1H), 1,05 (t, 3H, J=7,5Hz), 0,88 (t, 3H, J=7,1 Hz). Izmerena masa [M+H]<+>465,3358. Izračunata masa [M+H]<+>465,3363.

Analogno gore opisanoj proceduri dobijeni su etonogestrel heptanoat, etonogestrel dekanoat, etonogestrel undekanoat, etonogestrel tridekanoat i etonogestrel pentadekanoat.

b) (17a)-13-etil-11 -metilen-17-[[(1 -oksoheptil)oksi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (etonogestrel heptanoat). <1>H NMR (CDCb): 5 5,89 (m, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (ddd, 1H, J=14,8, 9,5 i 6,3 Hz), 2,73 (d, 1H, J=12,6 Hz), 2,68-2,19 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,24 (m), 1,15 (m, 1H), 1,05 (t, 3H, J=7,5 Hz), 0,89 (t, 3H, J=7,1 Hz). Izmerena masa [M+H]<+>437,3027. Izračunata masa [M+H]<+>437,3050. c) (17a)-13-etil-11 -metilen-17-[[(1 -oksodecil)oksi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (etonogestrel dekanoat). <1>H NMR (CDCI3): 5 5,89 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,84 (bs, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J=12,6 Hz), 2,67-2,18 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,21 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J=7,5Hz), 0,88 (t, 3H, J=7,1 Hz). Izmerena masa [M+H]<+>479,3508. Izračunata masa [M+H]+ 479,3519. d) (17a)-13-etil-11 -metilen-17-[[(1 -oksoundecil)oksi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (etonogestrel undekanoat). <1>H NMR (CDCb): 5 5,89 (m, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (ddd, 1H, J=14,8, 9,5 i 6,3 Hz), 2,73 (d, 1H, J=7,5Hz), 0,88 (t, 3H, J=7,1Hz). Izmerena masa [M+H]<+>493,3664. Izračunata masa [M+Hf 493,3667. e) (17a)-13-etil-11 -metilen-17-[[(1 -oksododecil)oksi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (etonogestrel dodekanoat). <1>H NMR (CDCb): 6 5,89 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J=12,6 Hz), 2,65-2,18 (m), 2,64 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,20 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J=7,5 Hz), 0,88 (t, 3H, J=7,1 Hz). Izmerena masa [M+H]<+>507,3829. Izračunata masa [M+H]<+>507,3832. f) (17a)-13-etil-11 -metilen-17-[[(1 -oksotridecil)oksi]-18", 19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (etonogestrel tridekanoat). <1>H NMR (CDCI3): 6 5,89 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J=12,6Hz), 2,65-2,18 (m), 2,64 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,20 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J=7,5 Hz), 0,88 (t, 3H, J=7,1 Hz). Izmerena masa [M+H]<+>521,4007. Izračunata masa [M+H]+ 521,3989. g) (17a)-13-etil-11 -metilen-17-[[(1 -oksopentadecil)oksi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (etonogestrel pentadekanoat).

<1>H NMR (CDCb): 5 5,89 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J=12,6 Hz), 2,65-2,19 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,20 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J=7,5 Hz), 0,89 (t, 3H, J=7,1 Hz). Izmerena masa [M+H]<+>549,4278. Izračunata masa [M+Hf 549,4302.

Farmakokinetička ispitivanja na zečevima

Za ispitivanje farmakokinetičkog profila raznih estara etonogestrela, posle primene i.m. parenteralnog ordiniranja, umesto s.c, odabran je model kastriranog zeca. Ukratko, zečevi se injektiraju jedanput (dan 1.) sa naznačenim estrom etonogestrela, sa 20 mg/kg u kikirikijevom ulju (sa koncentracijom od 40 mg/mL). U dane: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 77, 92, 106, 120 i 133 uzimana je krv iz arterije uveta, u epruvete koje su sadržale EDTA. Pripremi se EDTA plazma (1500 g, 15 min), pa se čuva na -20°C. U ovim uzorcima se pomoću LC-MSMS određuje količina matičnog jedinjenja (etonogestrel). Donja granica ovog novog testa je 0,5 nmol/L, dobijena iz linearnog grafika 0-250 nmol/L, sa koeficijentom korelacije od 0,9998.

Kao što pokazuje Slika 2a, sam etonogestrel daje sadržaje sa vrlo visokim pikom (200 nmol/L), koji opadaju tokom 28 dana na sadržaj etonogestrela ispod 1 nmol/L. Etonogestrel heptanoat takođe daje visoke početne sadržaje sa pikom etonogestrela (120 nmol/L). Etonogestrel nonanoat daje niže saržaje pika, ali produženo trajanje sadržaja etonogestrela u serumu, iznad 1 nmol/L. U poređenju sa druga dva estra na Slici 2a, etonogestrel undekanoat daje optimalni balans između sadržaja u početnom piku (maksimum 13 nmol/L, posle osam dana) i trajanja delovanja (više od 92 dana iznad 1 nmol/L).

Kao što pokazuje Slika 2b, etonogestrel dekanoat daje sadržaj početnog pika od 24 nmol/L posle 5 dana, dok etonogestrel dodekanoat daje sadržaj početnog pika od 9 nmol/L posle 8 dana. Kod etonogestrel tridekanoata nisu opaženi početni sadržaji etonogestrela.

Sa Slika 2a i 2b može se videti da su poželjni estri etonogestrela etonogestrel dekanoat, etonogestrel undekanoat i etonogestrel dodekanoat.

Primer2

Kinetika dva estra MENT kod zečeva

Farmakokinetički profil MENT-undekanoata i MENT-buciklata je upoređen sa testosteron-enantatom i testosteron-undekanoataom. Slika 3 pokazuje hemijske strukture ovih jedinjenja.

MENT-undekanoat se dobija u suštini kao stoje opisano u WO 99/67271. MENT-buciklat se dobija kao što je opsiano u WO 99/67270. Testosteron-enantat i undekanoat se dobijaju iz komercijalnog izvora, iz Diosynth, Oss, Holandija.

Farmakokinetička ispitivanja na zečevima

Za određivanje farmakokinetičkog profila raznih estara androgena, posle s.c. davanja, odabran je model kastriranog zeca, koji je najsličniji humanim bićima. Ukratko, zečevi se injektiraju jedanput (dan 1.) sa naznačenim estrima androgena, sa 20 mg/kg, u kikirikijevom ulju (sa koncentracijom od 100 mg/mL). U dane 2, 3, 4, 5, 8, 15, 22, 36, 44 i 58 uzima se krv, iz arterije uveta, u epruvete koje sadrže EDTA. Pripremi se EDTA plazma (150Čxg, 15 min), pa se čuva na -20°C. U ovim uzorcima se pomoću LC-MSMS određuje količina matičnog jedinjenja (testosteron ili MENT). Donja granica ovog novog testa je 2 nmol/L, dobijena iz linearnog grafika 0-500 nmol/L, sa koeficijentom korelacije od 0,9998. Kao što pokazuje Slika 4, nađeno je i za MENT-undekanoat i za MENT-buciklat da je farmakokinetički profil sličan istom za referentno jedinjenje, testosteron-undekanoat, u pogledu oslobađanja testosterona. Testosteron-enantat daje visoki pik testosterona 2 dana posle ubrizgavanja.

Dakle, kod zečeva, za oba estra MENT, sa jedne strane, nije opažen početni skok MENT-a, a sa druge strane, opaženo je produženo oslobađanje MENT-a, što ukazuje na optimalnije farmakokinetičko ponašanje od postojećeg standardnog testosteron-enantata.

Kod humanih bića optimalna farmakokinetika je dobijena sa testosteron-undekanoatom: malo oslobađanje na početku a dugotrajni stacionarni sadržaji (Slika 5). Pošto je farmakokinetički profil za dva estra MENT kod zečeva vrlo sličan istom za testosteron-undekanoat (Slika 4), očekuje se optimalna farmakokinetika za oba estra MENT i kod humanih bića.

Primer 3

Rastvorljivost i viskoznost MENT- undekanoata i etonogestrel- undekanoata u

raznim rastvaračima

Za određivanje rastvorljivosti i viskoznosti MENT-undekanoata i etonogestrel-undekanoata korišćena su četiri različita rastvarača:

- etilundekanoat

- etilundekanoat + 50% benzilbenzoata

- kikirikijevo ulje

- kikirikijevo ulje + 50% benzilbenzoata

Koristeći ove rastvarače, pripremljeni su sledeći rastvori:

- 100 mg/mL etonogestrel-undekanoata u različitim rastvaračima

- 50 mg/mL etonogestrel-undekanoata u različitim rastvaračima

- 200 mg/mL MENT-undekanoata u različitim rastvaračima

- 100 mg/mL MENT-undekanoata u različitim rastvaračima

- 50 mg/mL etonogestrel-undekanoata + 100 mg/mL MENT-undekanoata u različitim rastvaračima

Dva kombinovana rastvarača su dobijena dodavanjem 50 g etilundekanoata ili kikirikijevog ulja u 50 g benzilbenzoata. Rastvor etilundekanoata + 50% benzilbenzoata se filtrira kroz filter Durapore od 22 pm, da bi se dobio bistar, bezbojan rastvor. Rastvor kikirikijevog ulja + 50% benzilbenzoata nije filtriran.

Rastvorljivost ovih jedinjenja u ovim rastvaračima je određivana vizuelno. Viskoznost je određivana korišćenjem Brookfield-ovog viskozimetra, model DV-III. Gustina rastvora je određivana korišćenjem merača gustine Mettler Toledo DA-100M.

Rastvori etilundekanoata, etilundekanoata + 50% benzilbenzoata i kikirikijevog ulja + 50% benzilbenzoata ne treba da se zagrevaju. Da bi se rastvorilo 200 mg/mL MENT-undekanoata u kikirikijevom ulju, potrebno je zagrevanje do približno 50°C.

Testirane koncentracije u različitim rastvaračima bile su: 100 mg/mL za etonogestrel-undekanoat, 200 mg/mL za MENT-undekanoat i 50 mg/mL za etonogestrel-undekanoat + 100 mg/mL MENT-undekanoat. Rezultati su sakupljeni u Tabeli 2.

Kombinacija etonogestrel-undekanoata i MENT-undekanoata se vizuelno rastvara pri željenoj koncentraciji od 50 mg/mL etonogestrel-undekanaoata i 100 mg/mL MENT-undekanoata, u sva četri ispitivana rastvarača. I etonogestrel-undekanoat i MENT-undekanoat se mogu rastvoriti u dvostruko većoj od željene koncentracije u sva četri ispitivana rastvarača. Nije dolazilo do taloženja na sobnoj temperaturi kada se rastvori 50 mg/mL etonogestrel-undekanaoata i 100 mg/ml MENT-undekanoata u sva četri rastvarača.

Viskoznost etilundekanoata i etilundekanoata + 50% benzilbenzoata je bila značajno niža od viskoznosti kikirikijevog ulja i kikirikijevog ulja + 50% benzilbenzoata. Viskoznost željene formulacije od 50 mg/mL etonogestrel-undekanoata i 100 mg/mL MENT-undekanoata u sva četri rastvarača bila je najniža (4 cps) za rastvor etilundekanoata, a zatim za etilundekanoat + 50% bezilbenzoata (7 cps) i kikirikijevo ulje + 50% benzilbenzoata (39 cps). Viskoznost rastvora u kikirikijevom ulju bila je značajno viša, nego što je viskoznost ostalih rastvora (100 cps).

Primer4

Farmakološko dejstvo estara etonogestrela kod mužjaka

Farmakološko dejstvo estara etonogestrela kod mužjaka je vrednovano na dejstvo suzbijanja endogenog testosterona kod zečeva, kao što su opisali Wu, F.C., Balasubramanian, R., Mulders, T.M. i Coelingh-Bennink, H.J., u članku "Oral Progestogen Combined with Testosterone as a Potential Male Contracptive: Additive Effects Between Desogestrel and Testosterone Enanthate in Suppresision of Spermatogensis, Pituitarv-testicular Axis, and Lipid Metabolism", uJ. Clin. Endocrinol. Metab.1999, 84(1), 112-122. Ukratko, praćen je 7. dana efekat jedne s.c./i.m. injekcije različitih estara etonogestrela na testosteron u serumu, kod odraslih mužjaka zečeva.

Primer 5

Farmakološko dejstvo estara etonogestrela kod ženki

Farmakološko dejstvo estara etonogestrela kod ženki ispitivano je u klasičnom Clauberg-ovom testu. Ukratko, nerazvijene ženke zečeva, prvo su 8 dana tretirane sa oestradiol-om, a zatim jedanput s.c./i.m. sa različitim estrima etonogestrela (8. dan, poslepodne). Autopsija je obavljena 13. dana poslepodne, a progestagenska aktivnost je vrednovana na isečcima materice, u skladu sa člankom McPhail et al., "The Assay of Progestin", uJ. of Physiology,1934, 83,

145-156.

... Ti

Claims

1. Kontraceptivni i/ili TZH komplet, naznačen time, što sadrži kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu estra etonogestrela dugog dejstva, dužine masnog lanca C7-C15.

2. Komplet prema Zahtevu 1, naznačen time, što estar etonogestrela predstavlja etonogestrel-undekanoat i/ili etonogestrel-dekanoat i/ili etonogestrel-dodekanoat.

3. Komplet prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što sadrži kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu estra androgena.

4. Komplet prema Zahtevu 3, naznačen time, što estar androgena predstavlja MENT-undekanoat.

5. Komplet prema Zahtevu 4, naznačen time, što kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 50-400 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela iznosi 25-200 mg.

6. Komplet prema Zahtevu 5, naznačen time, što kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 50-200 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela iznosi 50-100 mg.

7. Komplet prema Zahtevu 6, naznačen time, što kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 100 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela iznosi 50 mg.

8. Komplet prema Zahetvu 1 ili 2, naznačen time, što sadrži kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu estrogena.

9. Upotreba kontraceptivno i/ili terapeutski efikasne količine estra etonogestrela dugog dejstva, dužine masnog lanca C7-C15, za dobijanje medikamenta za kontracepciju i/ili za TZH.

10. Upotreba prema Zahtevu 9, gde estar etonogestrela predstavlja etonogestrel-undekanoat i/ili etonogestrel-dekanoat i/ili etonogestrel-dodekanoat.

11. Upotreba kontraceptivno i/ili terapeutski efikasne količine estra etonogestrela dugog dejstva, dužine masnog lanca C7-C15, zajedno sa kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnom količinom estra androgena dugog dejstva, za dobijanje medikamenta za kontracepciju muškaraca i/ili za TZH kod muškaraca.

12. Upotreba prema Zahtevu 11, gde estar etonogestrela predstavlja etonogestrel-undekanoat i/ili etonogestrel-dekanoat i/ili etonogestrel-dodekanoat, a estar androgena predstavlja MENT-undekanoat.

13. Upotreba prema Zahtevu 12, gde kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 50-400 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela iznosi 25-200 mg.

14. Upotreba prema Zahtevu 13, gde kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 50-200 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela iznosi 50-100 mg.

15. Upotreba prema Zahtevu 14, gde kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 100 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela iznosi 50 mg.

16. Upotreba kontraceptivno i/ili terapeutski efikasne količine estra etonogestrela dugog dejstva, dužine masnog lanca C7-C15, zajedno sa kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnom količinom estrogena za dobijanje medikamenta za kontracepciju žena i/ili za TZH kod žena.

17. Upotreba prema Zahtevu 16, gde estar etonogestrela predstavlja etonogestrel-undekanoat i/ili etonogestrel-dekanoat i/ili etonogestrel-dodekanoat.

18. Postupak za kontracepciju i/ili za TZH, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja subjektu kontraceptivno i/ili terapeutski efikasne količine estra etonogestrela dugog dejstva, dužine masnog lanca C7-C15.

19. Postupak prema Zahtevu 18, naznačen time, što estar etonogestrela predstavlja etonogestrel-undekanoat i/ili etonogestrel-dekanoat i/ili etonogestrel-dodekanoat.

20. Postupak prema Zahtevu 18, naznačen time, što se kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra androgena dugog dejstva ordinira zajedno sa estrom etonogestrela.

21. Postupak prema Zahtevu 20, naznačen time, što estar etonogestrela predstavlja etonogestrel-undekanoat, i/ili etonogestrel-dekanoat i/ili etonogestrel-dodekanoat, a estar androgena predstavlja MENT-undekanoat.

22. Postupak prema Zahtevu 21, naznačen time, što kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 50-400 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela iznosi 25-200 mg.

23. Postupak prema Zahtevu 22, naznačen time, što kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 50-200 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela iznosi 50-100 mg.

24. Postupak prema Zahtevu 23, naznačen time, što kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 100 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela iznosi 50 mg.

25. Postupak prema Zahetvu 18 ili 19, naznačen time, što se kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estrogena ordinira zajedno sa estrom etonogestrela.

26. Upotreba kontraceptivno i/ili terapeutski efikasne količine estra etonogestrela dugog dejstva, dužine masnog lanca C7-C15, za dobijanje medikamenta za tretman i/ili prevenciju ginekološkog poremećaja kod žena.

27. Upotreba prema Zahtevu 26, gde estar etonogestrela predstavlja etonogestrel-undekanoat i/ili etonogestrel-dekanoat i/ili etonogestrel-dodekanoat.

28. Upotreba prema Zahtevu 26 ili 27, gde se ginekološki poremećaj kod žena bira iz grupe koju čine endometrioza, menoragija, meno-metroragija, pre-menstrualni sindrom i dismenoreja.

29. Postupak za tretman i/ili prevenciju ginekološkog poremećaja kod žena, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja ženskom subjektu terapeutski efikasne količine estra etonogestrela dugog dejstva, dužine masnog lanca C7-C15, efikasne za tretiranje i/ili prevenciju tog poremećaja.

30. Postupak prema Zahtevu 29, naznačen time, što estar etonogestrela predstavlja etonogestrel-undekanoat i/ili etonogestrel-dekanoat i/ili etonogestrel-dodekanoat.

31. Postupak prema Zahtevu 29 ili 30, naznačen time, što se ginekološki poremećaj kod žena bira iz grupe koju čine endometrioza, menoragija, meno-metroragija, pre-menstrualni sindrom i dismenoreja.