UA81111C2 - Use of a microglia inhibitor for the production of a pharmaceutical agent that inhibits immune reactions mediated by interleukin 12 (il 12) and interferon-? (variants) - Google Patents
Use of a microglia inhibitor for the production of a pharmaceutical agent that inhibits immune reactions mediated by interleukin 12 (il 12) and interferon-? (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- UA81111C2 UA81111C2 UA20040907401A UA20040907401A UA81111C2 UA 81111 C2 UA81111 C2 UA 81111C2 UA 20040907401 A UA20040907401 A UA 20040907401A UA 20040907401 A UA20040907401 A UA 20040907401A UA 81111 C2 UA81111 C2 UA 81111C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- ring
- atom
- residues
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 title claims abstract description 18
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 title claims abstract description 18
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title abstract 2
- -1 ethane-1,2-diylbisoxy group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 24
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 5
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical group OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 claims description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 claims 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 23
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 17
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 15
- YOMFVLRTMZWACQ-UHFFFAOYSA-N ethyltrimethylammonium Chemical compound CC[N+](C)(C)C YOMFVLRTMZWACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 14
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 10
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 7
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 2
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000024717 negative regulation of secretion Effects 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GZPMMQGPHXEMSZ-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COCN1CCCC1 GZPMMQGPHXEMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- RIMRLBGNCLMSNH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpiperazine Chemical compound C1NCCNC1C1=CC=CC=C1 RIMRLBGNCLMSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000956335 Rysops Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710209 Theiler's encephalomyelitis virus Species 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується застосування інгібітора мікроглії для одержання лікарського засобу, який інгібує 2 опосередковувані інтерлейкіном 12 (1-12) і уУ-інтерфероном імунні реакції, і його застосування для лікування опосередковуваних Т-клітинами імунологічних захворювань і не опосередковуваних Т-клітинами запальних реакцій.
Імунна система охоплює багато різних клітин і складних тканинних структур, які взаємодіють між собою переважно за допомогою розчинних факторів. Відомо, що виникнення багатьох імунологічних захворювань обумовлено дисбалансом розчинних факторів імунітету, наприклад цитокінів | Мозтапп і Сойтап, Апп. Кеу.
Іпттипої., 7, 1989, стор.145-173; БЗігееі і Мозтапп, РАБЕВ .., 5, 1991, стор.171-177; І исеу і ін., Сі.
МісгоріоЇї. Кем., 4, 1996, стор.532-562; Роміе і Сойтап, Тгепдз РІагптасої. Зсі., 14, 1993, стор.164-168; зЗіпой і ін., Іттипоіод. Кез., 20, 1999, стор.164-168). Так, наприклад, існує багато відомостей щодо тієї ролі, яку уінтерферон і інтерлейкін 12 відіграють у патогенезі аутоїмунних захворювань. Особливо в цьому то відношенні слід назвати захворювання, для яких характерна опосередковувана Т-клітинами (Т-лімфоцитами) запальна реакція, наприклад множинний склероз, діабет, хронічні запальні захворювання кишечнику. Інтерлейкін 12 (1-12), який є одним із представників цитокінів, продукується фагоцитами, наприклад макрофагами/моноцитами, дендритами, В-клітинами й іншими антиген-презентуючими клітинами (АПК), і впливає як на функцію природних клітин-кіллерів (МК-клітин), так і на функцію Т-лімфоцитів. ІЇ/-12 може стимулювати продукування у-інтерферону (ІЄМу) у клітинах обох вказаних типів. Т-лімфоцити можна в першому наближенні поділити на дві категорій, для яких характерна експресія певних поверхневих антигенів (СО4 і СОВ), а саме, на СО4-позитивні Т-клітини (Т-клітини-хелпери) і СОв-позитивні Т-клітини (цитотоксичні Т-клітини).
Сра-клітини у свою чергу можна поділити на Т-клітини-хелпери типу 1 (ТА1) і Т-клітини-хелпери типу 2 (ТА2). сч
Саме опосередковувані Тп1-клітинами імунні відповіді зв'язані з патогенезом численних імунних, насамперед аутоїмунних, захворювань, таких, наприклад, як інсулінозалежний цукровий діабет типу І (ІЗЦД), множинний (о) склероз, алергічна контактна екзема, псоріаз, ревматоїдний артрит, хронічні запальні захворювання кишечнику (хвороба Крона, виразковий коліт), вовчакові захворювання й інші колагенози, а також гострі реакції відторгнення при алотрансплантації (реакція "хазяїн проти трансплантата", реакція "трансплантат проти «- зо хазяїна").
У відношенні інтерлейкіну 12 відомо, що він відіграє найважливішу роль у регуляції відповіді Тп1-клітин. «-
Інтерлейкін 12 індукує у цих клітинах продукування головним чином 1-2, ІЕМУу, ТМЕА і ТМЕВ |Мозтапп і Зад, «-
Іттипої. Тодау, 17, 1996, стор.138-146; Саге|шу і ін., Аппи. Кем. Іттипої., 16, 1998, стор.495-521). Саме ІРМу є ефективним медіатором дії, яку здійснює 1-12. Надлишкове продукування »у-інтерферону може відповідати, - наприклад, за виникнення аутоїмунних захворювань, зв'язаних з МНС Ії (від англ. "тай|ог пПівіосотрайрійу с сотріех", головний комплекс гістосумісності). Крім цього існує також досить багато явних відомостей щодо тієї патологічної ролі, яку у-інтерферон відіграє при алергічних захворюваннях, а також при саркоїдозі і псоріазі
ІА. Війач, Аду. Іттипої., 62, 1996, стор.61-130; Вавзпат і ін., У. Іттипоїі., 130, 1983, стор.1492-1494; Ни і « ін., Іттипоіоду, 98, 1999, стор.379-385; О.Р. Зеегу, Агпійгйів Кев., 2, 2000, стор.437-440). Крім того, інтерлейкін 12 і індукований інтерлейкіном 12/Інтерлейкіном 18 у-інтерферон з МК-клітин відіграють важливу - с роль у патомеханізмі не опосередковуваних Т-клітинами запальних реакцій (таких, наприклад, як синдром и токсичного шоку, ендотоксинемія, сепсис, септичний шок, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), "» "відповідь на введення першої дози" ("геї дозе гезропзе") при терапії антитілами, наприклад після введення
ОКТЗ при алотрансплантації) (Кит і ін., Іпїесі Іттип., 69, 2001, стор.7544-7549; Агай і ін., 9У. ГецКкос. Віої. 69, 2001, стор.921-927; Ниїйдгеп і ін., Агійгйів Кев., З, 2001, стор.41-47, Агпаї і ін, Ат. .. Кевгріг. (ее) СеїІ. Мої. Віої., 22, 2000, стор.708-713; Сгоптапп і ін., У. Іттипої., 164, 2000, стор.4197-4203; Мигайе і - ін., їй. Іттипої., 11, 1999, стор.1403-1410). 1-12 відіграє також певну роль при запаленнях, в основі яких лежать не виявлені в даний час патомеханізми (наприклад при еклампсії) |НауаКама і ін., у. Кергод. Іттипої., тд 47, 2000, стор.121-138; Вапіевї і ін., Ат. У). Кергод. Іттипо)., 39, 1998, стор.376-380). -л 20 Поряд з інтерлейкіном 12 і ІРМУу певна роль у патогенезі імунних захворювань і системних запальних реакцій приписується й іншим цитокінам, таким, наприклад, як ТМЕА (А-фактор некрозу пухлини). ТМЕА відіграє важливу -з патологічну роль при інфекційних захворюваннях (таких як сепсис, синдром токсичного шоку П'тгасеу і ін.,
Маїшгте, 330, 1987, стор.662-664; Ваздег і ін., Сігсе. ЗпосК, 27, 1989, стор.51-61; Ніпепйам/ і ін., Сігс. ЗПпосК,
З0, 1990, стор.279-292; А. МУааде, І апсеї, 351, 1998, стор. 603; Сопеп і ін., Гапсеї, 351, 1998, стор.17311), але також і при численних інших імуноопосередкованих захворюваннях. о Для лікування опосередковуваних ІІ -12 захворювань і для ослаблення гострих симптомів таких захворювань у багатьох випадках використовують кортикостероїди, побічні дії, які виявляються при їх застосуванні, і іме) насамперед при тривалій терапії часто є причиною припинення курсу лікування.
Ключовою фазою запального процесу практично всіх дегенеративних захворювань центральної нервової 60 системи є активація глі«альних макрофагів, або мікроглії. Глі«альні макрофаги протягом тривалого періоду часу можуть залишатися в активованому стані, у якому вони продукують і секретують різні запальні фактори наприклад реакційноздатні кисень-/азотвмісні проміжні продукти, протеази, цитокіни, фактори комплементу і нейротоксини. Такі фактори у свою чергу приведуть до дисфункції і переродженню нервових клітин. Активацію мікроглії можуть викликати різні стимули, такі, наприклад, як АВ-петид |В-амілоїд, Ю.М. Агаціо і СМ. Соїтап, 65 Вгаійп Кез. 569, 1992, стор.141-145 (1992)), пріон-протеїн, цитокіни або клітинні фрагменти. |С.К. Сотрз і ін., У. Меийговзсі. 19, 1999, стор.928-939, Р.Ї. Мова, Меигоіїпшаттацоп: Меспапізтв апа Мападетепі, вид-во
Нитапа Ргезз, 19984.
Сполуки, які інгібують активації мікроглії після стимуляції АВ-пептидом, описані |з заявках МО 01/51473,
ОЕ 10134775.8 ії ОЕ 10135050.3). З цих заявок відомо також, що бензимідазоли, які інгібують активацію, мікроглії, використовуються для лікування нейрозапальних захворювань, наприклад СНІД-деменції, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Крейтуфельда-Якоба, хвороби Дауна, хвороби дифузійних тілець Леві, хвороби Хантінгтона, лейкодистрофії, множинного склерозу, хвороби Паркінсона, хвороби Піка, хвороби
Альцгеймера, апоплексії, скроневої епілепсії і різних пухлин.
В основу даного винаходу була покладена задача запропонувати засіб, який був б придатним для лікування 7/0 їмунологічних захворювань, виникнення яких обумовлене підвищеним продукуванням цитокінів, таких, наприклад, як І -12, ІЕМу ії ТМЕА, без впливу на інші фактори в імунній системі, що дозволило б зменшити побічні ефекти, відповідно уникнути їх.
Відповідно до винаходу було встановлено, що інгібітори мікроглії зненацька інгібують продукування 1! -12 і
ІЕМу ії індукують продукування інтерлейкіну 10 (1-10) і тому можуть використовуватися для одержання 75 лікарського засобу, призначеного для лікування опосередковуваного моноцитами, макрофагами або
Т-клітинами, насамперед Тп1-клітинами, імунологічного захворювання, а також не опосередковуваних
Т-клітинами патофізіологічних запальних реакцій.
Як зазначалося вище, Т-лімфоцити за ознакою експресії їх поверхневих антигенів можна поділити на
Сра-позитивні Т-клітини (Т-клітини-хелпери) їі СО8-позитивні Т-клітини (цитотоксичні Т-клітини), а експресуючі 2го СОа4 Т-клітини-хелпери (Тр-клітини) у свою чергу можна поділити на Т-клітини-хелпери типу 1 (ТР) і
Т-клітини-хелпери типу 2 (ТН2), які, зокрема, відрізняються між собою їх здатністю перешкоджати розвитку толерантності. Цитокіни ІЇ-12 і ІРМУ відіграють важливу роль в індукції і підтримання диференціювання
ТА1-клітин. Диференційовані ТН1-клітини виділяють ІЕМ у, інтерлейкін 2 ії ТМЕА/В. Ці цитокіни у свою чергу активують макрофаги і СО8-позитивні цитотоксичні Т-клітини. Ге
Даний винахід стосується насамперед застосування інгібіторів мікроглії для одержання лікарського засобу, (5) призначеного для переривання продукування 1-12, відповідно ІЕМ у у клітинах моноцитарного походження, відповідно Т-клітинах і МК-клітинах. Такі інгібітори мікроглії завдяки їх здатності переривати продукування
І--12 ї ТМЕА у моноцитах/макрофагах/дендритах і продукування ІРМ у у Т-клітинах і МК-клітинах, а також підсилювати індукцію продукування ІЇ/-10 придатні для лікування різноманітних захворювань, викликаних -- підвищеним продукуванням цитокінів, таких як ТМРА і -В, ІЄМУ, 1І--2 і 1-12, наприклад запальних захворювань, «- не заснованих на нейрозапаленні, аутоїмунних захворювань, алергічних і інфекційних захворювань, викликаних токсинами запалень, фармакологічно спровокованих запальних реакцій, а також патофізіологічно релевантних (87 запальних реакцій не виявленого в даний час генезу. «--
Як приклад запальних і аутоїмунних захворювань можна назвати хронічні запальні захворювання кишечнику
Зо (хвороба Крона, виразковий коліт), артрит, алергічну контактну екзему, псоріаз, пемфігус, астму, множинний со склероз, діабет, інсулінозалежний цукровий діабет типу І, ревматоїдний артрит, вовчакові захворювання й інші колагенози, хвороба Грейвса, зоб Хасімото, реакцію "трансплантат проти хазяїна" і відторгнення трансплантата.
Прикладами алергічних, інфекційних, викликаними токсинами і викликаних ішемією захворювань є саркоїдоз, « астма, гіперчутливий пневмоніт, сепсис, септичний шок, ендотоксиновий бактеріально-токсичний шок, синдром токсичного шоку, токсична печінкова недостатність. ГРДС (гострий респіраторний дистрес-синдром), еклампсія, о) с кахексія, гострі вірусні інфекції (наприклад інфекційний мононуклеоз, блискавичний гепатит), пошкодження "» органів після реперфузії. " Прикладом фармакологічно спровокованого запалення з патофізіологічною релевантністю служить "відповідь на введення першої дози" ("ігві дозе гезропзе") після введення в організм Т-клітинних антитіл, таких як ОКТЗ.
Як приклад системних запальних реакцій не виявленого в даний час генезу можна назвати еклампсію. со Відповідно до винаходу для застосування як інгібітори мікроглії придатні сполуки, які інгібують - активність мікроглії при стимуляції АВ-пептидом принаймні на 20905, а активність цитокінів інгібують принаймні на 3095. Біологічні властивості інгібіторів мікроглії можна досліджувати відомими фахівцям методами, наприклад - розглянутими нижче й описаними |в УУО 01/51473) методами дослідження. -оУу 70 До найбільш придатних для застосування в передбачених винаходом цілях інгібіторам мікроглії з описаними вище властивостями належать бензимідазоли наведеної нижче формули І, їх таутомери й ізомери, а також солі -
Ф) іме) 60 б5
І М о - - 8 (І) 15 в-А- М 20 () с 25 (8) «- 30 «- «- «- 35 г)
У цій формулі замісники мають наступні значення: -
В означає арильну групу або п'яти- або шестичленну гетероарильну групу з одним або двома с гетероатомами, вибраними з групи, яка включає М, 5 і О, при цьому вказана арильна або гетероарильна група "з може містити як замісники до трьох залишків, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає ЕК, СІ, в С(МНМНо, С(МНШМНЕЯ, С(МНІМеЛВ, С(Ме МН, С(МВОМНе?, сС(Ме МеВ, хХ-ОН, хХ-ОовВ, Хх-оСов, х-осОоМмНне т, х-сов, ХхХ-С(МОоНВ, х-СМ, Х-СООН, Хх-соов, х-СОоМН», Х-СОМА" В, Х-СОМНел, Х-СОоМнОН, о хХ-887, Х-8ОВ7, Х-50287, 502МНо, 80О2МНА?, 802МВ7В', МО», Х-МНо, Х-МНА", х-МВ"В7, хХ-МНВЗОВУ, а хХ-ме750287, Х-МНСОВ, Х-МНСООВ?, Х-МНСОМНА" і К7, де Х являє собою зв'язок. СН о, (СНо)» або сн(СНУ, а залишки В і КЕ" мають значення, які вибирають незалежно один від одного серед наведених нижче, - причому два замісники при К", якщо вони знаходяться в орто-положенні один відносно одного, у кожному - 20 випадку можуть бути з'єднані між собою таким чином, що вони спільно утворюють метандіїллбісоксигрупу, етан-1,2-ділбісоксигрупу, пропан-1,3-дільну групу або бутан-1,4-дільну групу, або означає залишок, ть вибраний із групи, яка включає С..валкіл, (Созалкандіїл-Сз /7циклоалкіл) і Сз.валкеніл, де один Н-атом може бути замінений на гетероциклічний залишок, вибраний із групи, яка включає піперазин, морфолін, піперидин і піролідин, з утворенням зв'язку з першим М-атомом гетероциклічного залишку, при цьому вказані алкільні, циклоалкільні, алкенільні залишки і гетероциклічний залишок можуть містити як замісники до двох залишків,
ГФ) вибраних із групи, яка включає С о»алканділ-ОнН, Согоалканділ-ОВ 7, Со оалкандіїл-МН», Согоалканділ-МНЕ 7, кю Сооалкандіїл-МА "В 7, Согоалкандііл-МНСОВ, Согоалкандіїл-МВ СОВ 7, Согалканділ-МНЗО»В,
Со оалкандіїл-МА "5027, Согоалканділл-СОЗН, Сооалканділ-СОВ, Сооалканділл-СОМН», 6о0 Со оалканділ-СОМНА 7, Согоалканділ-СОМА "В 7, феніл і п'яти- або шестичленний гетероарильний залишок, який містить один або два гетероатоми, вибраних із групи, яка включає М, 5 і О, причому фенільний і гетероарильний залишки можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає РЕ, СІ, Вг, СНз, СоНв, ОН,
Осн», ОСОНь, МО», МЩ(СН»)», СЕз, Собв і ЗО2МН», і/або можуть також нести анельовану метандіїлбісокси- або етан-1,2-ділбісоксигрупу, а піперазиновий залишок біля другого атома азоту може бути також заміщений групою 65 В", групою СОК" або групою 50287, де В" і В" можуть мати значення, які вибирають незалежно один від одного серед наведених нижче,
В2 означає групу -7-К2, арильну групу, п'яти- або шестичленну гетероарильну групу з одним або двома гетероатомами, вибраними з групи, яка включає М, З і 0, бензотієнільну групу або індолільну групу, при цьому вказана арильна або гетероарильна група може містити як замісники до трьох залишків, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає Е, СІ, Вг, С(МНІМНо, С(МН)МНеЯ, сС(МНуМелв, С(Ме МН», СІМ Мне т, с(іМв МеВ, хХ-ОнН, хХ-ов?, хХ-осСОовВ?, Х-ОоСсОоМНА?, хХ-СОв", Х-С(МОН, хХ-СМ, Х-СООН, хХ-СООВУ,
Х-СОМН,, Х-СОМАМ, Х-СОМНА", Х-СОМНОН, х-58", Х-5ОВ", Х-8028", 502МНо, 502МНА", 802МАИВ", МО»,
Х-МН», ХА-МНЕ?, Хх-МВ"В х-МмнІО»в, Хх-Ме780287, Х-МНСОВУ, Х-ЧНСООВ, Х--НСОМНе і 27, де Х являє то собою зв'язок, СН», (СНо)» або СН(СН»У)», а залишки Вл ї 87 мають значення, які вибирають незалежно один від одного серед наведених нижче, причому два залишки при К?, якщо вони знаходяться в орто-положенні один відносно одного, можуть бути з'єднані між собою таким чином, що вони спільно утворюють метандіїлбісоксигрупу, етан-1,2-діллбісоксигрупу, пропан-1,3-діільну групу або бутан-1,4-ділльну групу, 7 означає МН, МК, О, 5, 50 або 505, де КЕ? має вказані нижче значення,
В? ї в? незалежно один від одного означають залишок, вибраний із групи, яка включає
С|..перфторалкіл, С. валкіл, (Со залкандіїл-Сз 7циклоалкіл), (Со залкандііларил) і (Со залкандіілгетероарил), при цьому гетероарильна група є п'яти- або шестичленною і містить один або два гетероатоми, вибраних із групи, яка включає М, 5 і О, арильна і гетероарильна групи в кожному випадку можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає КЕ, СІ, Вг, СН 5, СоН5, ОН, ОСНУз, ОСОНь, МО», МЩ(СНаз)», СЕз, Со» і 5ООМН»., і/або можуть також нести анельовану метанділбісокси- або етан-1,2-ділбісоксигрупу й у пятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий М-атом або кільцевий
О-атом, а в шести- або семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути кільцевий М- і/або кільцевий О-атоми, причому кільцеві М-атоми необов'язково можуть бути заміщені С.4.залкілом с або С. залканоїлом, або о
В2 їв разом з 7, коли він являє собою М-атом, утворюють пяти-семичленне гетероциклічне кільце, яке може містити ще один М-, О- або 5-атом і необов'язково може бути заміщене залишком, вибраним із групи, яка включає С. .дзалкіл, (Со залкандіїл-С 4 залкоксигрупу), Сі. лалканоїл, С. .лалкоксикарбоніл, амінокарбоніл і арил,
ВЗ означає один або два залишки, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає водень, Е, СІ, --
В он, ов, осСоВ?, осСОоМНв", Сов", СМ, СООН, Сон, СОМНо, СОМНЕ", СОМ, СОМНОН, «-
СОМНОК". А", БОР", 5028", 502МНо, БО2МНА", 502МАА, МО», МНо, МНА", МАТ", МНВОо В", МАИ8Оо А", о. мно», Ме"50289, МНСОВ?, МНСООВ", МНСОМНЕ і 7, де залишки К", К7 і 9 мають значення, які вибирають незалежно один від одного серед вказаних нижче, --
А означає групу, вибрану з групи, яка включає С 4оралканділ. С»очоалкенділ, С» оалкінділ і со (Созалкандіїл-Сз у7циклоалкандіїл-Со залканділл) де в пятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий М-атом або кільцевий О-атом, а в шести-або семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути відповідно кільцевий М- і/або кільцевий О-атоми, причому кільцеві М-атоми необов'язково можуть бути заміщені С 4.залкілом або Сі. залканоїлом, при цьому у вказаних « вище аліфатичних ланцюгах один С-атом може бути замінений на 0, МН, М-С. залкіл або М-Сізалканоїл і 7-З с алкільні або циклоалкільні групи необов'язково можуть бути заміщені залишком, вибраним із групи, яка включає -0, ОН, О-С. залкіл, МН», МН-С. залкіл, МН-С. залканоїл, М(С. залкіл)» і М(С. залкілу(С 4. залканоїл), ;» В означає приєднаний у кожному випадку до С-атома групи А залишок, вибраний із групи, яка включає
СООН, СООК5, СОМН»о, СОМНМН», СОМНЕ?, СОМАЗК5, СОМНОН, СОМНОКБЗ і тетразоліл, де залишки Кб і У мають значення, які вибирають незалежно один від одного серед вказаних нижче, і (о) ХМ означає групу, вибрану з групи, яка включає О, МН, МАЕ", МСОВ", МО» і МО», де В" і 2? мають - вказані нижче значення, при цьому залишки В", 7, 25, 25 і В, які зустрічаються в наведених вище залишках, мають наступні - значення: -оУу 70 В ї 7 незалежно один від одного означають залишок, вибраний із групи, яка включає СЕ з, Сов, а С, далкіл, Со далкеніл, Со залкініл і (Со-залкандіїл-Сз /7циклоалкіл), при цьому в пятичленному циклоалкільному 7" кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий М-атом або кільцевий О-атом, а в шести- або семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути відповідно кільцевий М- і/або кільцевий О-атоми, причому кільцеві М-атоми необов'язково можуть бути заміщені С 4 залкілом або 25 С) залканоїлом,
ГФ) ВЗ ї ВУ незалежно один від одного означають залишок, вибраний із групи, яка включає С 4.валкіл, 7 С, далкеніл, Со валкініл, де один С-атом може бути замінений на 0, 5, 50, 505, МН, М-Сізалкіл або
М-Со залканоїл, (Со залкандіїл-Сз 7циклоалкіл), де в пятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим бр уленом може бути кільцевий М-атом або кільцевий О-атом, а в шести- або семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути відповідно кільцевий М- і/або кільцевий О-атоми, причому кільцеві М-атоми необов'язково можуть бути заміщені С 4залкілом або С.ізалканоїлом, а також включає (Со залкандііларил) і (Со.залкандіілгетероарил), де гетероарильна група є п'яти- або шестичленною і містить один або два гетероатоми, вибраних із групи, яка включає М, 5 і О, при цьому усі вищевказані алкільні і 65 циклоалкільні залишки можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає СЕз, СоЕв,
ОН, О-С)у залкіл, МН», МН-С. залкіл, МН-С. залканоїл, М(С. залкіл)», М(С4 залкіл)у(С.- залканоїл), СООН, СОМН» і
СОО-С. залкіл, а усі вищевказані арильні і гетероарильні групи можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає РЕ, СІ, ВК, СН», СоН5, ОН, ОСНУ, ОСоНь, МО», М(СН»)», СЕз, СоЕ» |і 5О»МН», і/або можуть також нести анельовану метандіїлбісокси- або етан-1,2-діілбісоксигрупу, або
В5 і ВУ разом з амідним М-атомом замісника В утворюють пяти-семичленне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке може містити ще один М-, О- або З-атом і може бути заміщене С 4.далкілом, (Соалкандіїл-С...алкоксигрупою), Сі. лалкоксикарбонілом, амінокарбонілом або арилом, 25 означає залишок, вибраний із групи, яка включає (С озалкандіїларил) і (Со залкандіілгетероарил), де гетероарильна група є п'яти- або шестичленною і містить один або два гетероатоми, вибраних із групи, яка 70 включає М, 5 і О, при цьому вказані арильна і гетероарильна групи можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає ЕК, СІ, Вг, СН», СоНь, ОН, ОСН», ОСОН5, МО», МЩ(СНз)», СЕз, Сов |і 5О»МН», і/або можуть також нести анельовану метандіїлбісокси- або етан-1,2-діілбісоксигрупу, і
В їв незалежно один від одного означають В" або Р,
Переважні ті похідні бензимідазолу, у яких замісник В-А-Х приєднаний у положенні 6 бензимідазолу.
В обсяг даного винаходу включені також фізіологічно сумісні солі, а також складні ефіри вказаних вище сполук, насамперед кислі солі вищеописаних похідних бензимідазолу, коли вони представлені у вигляді азотистих основ, основні солі цих похідних, коли вони представлені у вигляді карбонових кислот, а також ефіри цих похідних, коли вони представлені у вигляді карбонових кислот, і ефіри карбонових кислот, які є похідними таких представлених у вигляді карбонових кислот похідних, наприклад амідів карбонових кислот.
Описані вище похідні бензимідазолу можуть мати один або декілька хіральних центрів, і тому такі сполуки можуть існувати в декількох ізомерних формах. Сполуки формули | можуть бути також представлені у вигляді таутомерів, стереоізомерів або геометричних ізомерів. До обсягу винаходу відповідно до цього включені також усі можливі ізомери, такі як Е- і 2-ізомери, 5- і К-енантіомери, діастереомери, рацемати і їх суміші, у тому числі таутомерних сполук. Усі такі ізомерні сполуки, навіть якщо в кожному конкретному випадку це і не с зазаначено особливо, є складовою частиною даного винаходу. Суміші ізомерів можна за звичайними методами, о такими, наприклад, як кристалізація, хроматографія або солеутворення, розділяти на енантіомери, відповідно на
Е/2-ізомери.
Гетероарильні групи, які містяться в бензимідазольних сполуках, складаються з п'яти або шести скелетних атомів і можуть містити один або два гетероатоми. Такими гетероатомами є кисень (0), азот (М) і сірка (5). Як ж- приклади гетероарильних груп можна назвати піроліл, тієніл, фураніл. імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, «- оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піримідиніл, піразиніл і піридазиніл. Коли гетероарильні групи є структурним елементом замісника ЕК" або К?, подібна група приєднана через С-атом до Я" відповідного М-атому бензимідазольного склету, відповідно до замісника 7. «-
Як арильні залишки використовується головним чином фенільний залишок, але також нафтильний залишок. 3о Арильні і гетероарильні залишки можуть бути будь-яким способом приєднані до бензимідазольного скелету або со до іншої групи, наприклад у вигляді 1- або 2-нафтилу або у вигляді 2-, 3- або 4- піридинілу.
Алкільні групи можуть мати прямий або розгалужений ланцюг. Як приклад таких алкільних груп можна назвати метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил, « трет-пентил, неопентил, н-гексил, втор-гексил, гептил, октил, ноніл і децил. Кожний з їх вищих гомологів також містить як лінійні, так і розгалужені алкільні групи, тобто, наприклад, октил може містити о) с 2-етилгексил, а ноніл може містити З-пропіл гексил. "» Перфторованими алкільними залишками є переважно СЕ» і СоЕв. " Алкенільні групи можуть мати прямий або розгалужений ланцюг. Як приклад алкенільних залишків у контексті даного винаходу можна назвати вініл, 2-пропеніл, 1-пропеніл, 2-бутеніл, 1-бутеніл, 1-метил-1-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл і З-метил-2-пропеніл. со Алкінільні групи можуть мати прямий або розгалужений ланцюг. Як приклад таких груп можна назвати етиніл, - 1-пропиніл, 2-пропиніл, 1-бутиніл і 2-бутиніл.
Під циклоалкільними групами в кожному випадку маються на увазі циклопропіл, циклобутил, циклопентил, - циклогексил або циклогептил (відповідає Сз.7циклоалкілу). -оУу 70 Як приклади насиченого гетероциклічного кільця, відповідно як приклади циклоалкілу з одним або декількома гетероатомами можна назвати піперидин, піролідин, тетрагідрофуран, морфолін, піперазин, гексагідроазепін, а -6ь також 2,6-диметилморфолін, М-фенілпіперазин і метоксиметилпіролідин, при цьому зв'язок із суміжним з кільцем
С-атомом може здійснюватися через присутні за певних умов кільцеві М-атоми.
Алкандіїльні, алкендіїльні, алкінділльні і циклоалкандільні залишки, які зустрічаються в описі даного 99 винаходу, тотожні до алкіленових, алкеніленових, алкініленових і циклоалкіленових залишків відповідно. Якщо в
ГФ) загальних формулах алкандільних залишків вказана кількість С-атомів, які містяться в них, а як нижнє граничне значення цієї кількості вказане значення 0, то в цьому конкретному випадку такий алкандільний о залишок відсутній.
Прикладом алканів, алкенів і алкінів як значення замісника А є алканділ з прямим або розгалуженим 60 ланцюгом, який містить до восьми С-атомів, зокрема метандіїл, етанділ, пропандіїл, бутандіїлл, пентандіїл, гександіл, а також 1-метилетандіїл, 1-етилетандіїл, 1-метилпропандіїл, 2-метилпропандіїл, 1-метилбутандіїл, 2-метилбутандіїл, 1-етилбутандіїл, 2-етилбутандіїл, 1-метилпентандіїл, 2-метилпентандіїл, З-метилпентандіїл і аналогічні сполуки.
Нерозгалуженими або розгалуженими алкендіілльними й алкіндільними залишками, які містять від двох до бо восьми С-атомів, є алкендіїльні групи, відповідно алкінділльні групи з подвійними і потрійними зв'язками у всіх можливих положеннях, а також із усіма можливими метальними або етильними заміщеннями. У кожному з таких залишків один або два С-атоми можуть бути замінені на О, МН, МС. залкіл або М-С. залканоїл, при цьому замінена група відділена від замісники У принаймні двома С-атомами.
Коли два залишки знаходяться в орто-положенні, вони можуть утворювати із суміжними ароматичними групами загальне кільце. При цьому з обсягу винаходу виключені сполуки, у яких або М-, О- або 5-атоми зв'язані з етиленовими або ацетиленовими кратними зв'язками, або декілька М-, О-, З-атомів або атомів галогену зв'язані з тим самим аліфатичним атомом вуглецю, або М-, О- або 5-атоми безпосередньо зв'язані один з одним, якщо такі зв'язки не вказані конкретно, наприклад у вказаних у формулі винаходу функціональних 7/о групах або у гетероароматичних групах.
Фізіологічно сумісні кислі солі описаних вище похідних бензимідазолу, коли вони представлені у вигляді азотистих основ, можуть бути утворені з неорганічними й органічними кислотами, такими, наприклад, як щавлева кислота, молочна кислота, лимонна кислота, фумарова кислота, оцтова кислота, малеїнова кислота, винна кислота, фосфорна кислота, соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, п-толуолсульфонова 7/5 Кислота і метансульфонова кислота.
При наявності в похідних бензимідазолу кислотних груп, насамперед груп карбонових кислот, можливо також утворення солей з неорганічними або органічними основами, які відомі за їх застосуванням для утворення фізіологічно сумісних солей і як приклад яких можна назвати гідроксиди лужних металів, насамперед гідроксид натрію і гідроксид калію, гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксид кальцію, а також аміак і аміни, такі як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, М-метилглюкамін і трис(гідроксиметил)метиламін.
Для утворення складних ефірів придатні всі нижчі одноатомні, двохатомні і трьохатомні спирти, насамперед метанол, етанол, ізопропанол і трет-бутапол, а також етиленгліколь і гліцерин.
До найбільш переважних належать бензимідазоли загальної формули І, у яких наведені нижче залишки і групи незалежно один від одного мають наступні значення: с
В! означає фенільну групу, яка може містити як замісники до двох залишків, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає Е, СІ, Вг, С(МН)МН 5», СІ(ІМНІМНЕ?, С(МН)ІМАВ, С(Ме)МН»о, С(МеМНе, о сС(Мв МеВ, ОН, ОВ, осо", ОСОМНЕ", Сов, С(МОНВ, СМ, СООН, СоОвК", СОМНо, СОМ,
СОМНЕ?, СОМНОН, 587, 8ОБ7, 80287, 802МНо, 50оМНЕ", 8ОоМв'В?, МО», МНо, МН, МАВ,
МНСОМНКЯ | Кл, де залишки БК" і Б" мають значення, які вибирають незалежно один від одного серед - наведених нижче, при цьому два замісники при К", якщо вони знаходяться в орто-положенні один відносно «- одного, можуть бути з'єднані між собою таким чином, що вони спільно утворюють метандіілбісоксигрупу, - етан-1,2-діллбісоксигрупу, пропан-1,3-діільну групу або бутан-1,4-ділльну групу,
В? означає моно- або біциклічну Свлоарильну групу або моно- або біциклічну 5-10-членну гетероарильну 7 з5 Групу з 1-2 гетероатомами, вибраними з групи, яка включає М, 5 і О, при цьому вказана арильна або с гетероарильна група може містити до трьох замісників, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає Е, СІ, Вг, ХОН, ХО", ХОоСОоВ ХОоСОоМнНе", хХОоСОоОоВ", хХсОовВ, ХемМмоне, хемокзв", хХе(МО(СОк В, хХсоонН, ХхсоОвВ", ХсОМНо, ХСОМНА", ХСОМА" В", ХСОМНОН, ХСОМНОВ", ХхСОЗв, « хв", ХО, Х50287, 502МНо, З0О2МНА", 502, МО», ХМНА", ХМ", ХМНЗО»ВИ, ХМ(30287) 508, хМме7507 і 27, причому два замісники при в, якщо вони знаходяться в орто-положенні один відносно одного, З с можуть бути з'єднані між собою таким чином, що вони спільно утворюють метандіілбісоксигрупу, "» етан-1,2-ділбісоксигрупу, пропан-1,3-діл або бутан-1,4-діїл, " ВЗ означає залишок, вибраний із групи, яка включає водень, РЕ, СІ, Вг, СН з, СоНь, СЕз, СоЕв, ОН, Ов,
МНЗО, В ї МНСОВ", де К" і РЕ? мають вказані нижче значення, о 175 А означає С. оралкандіїл, Со зоралкендіїл, Со. зоалкінділ або (Со алкандіїл-Сз 7циклоалкандіїл-Со залкандіїл), де в 5--ленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути М-атом або О-атом, а в 6- або -й 7--ленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути М- і/або О-атоми, причому - кільцеві атоми азоту необов'язково можуть бути заміщені С..залкілом або С. залканоїлом, при цьому у вказаних 5р Вище аліфатичних ланцюгах один атом вуглецю або два атоми вуглецю може(-уть) бути замінений(-ї) на О, МН, - М-С..залкіл або М-С. залканоїл, ще В означає в кожному випадку приєднаний до С-атома групи А залишок, вибраний із групи, яка включає
СООН, СООВ5, СОМН», СОМНЕЗ і СОМ», де залишки 2 і КУ мають значення, які вибирають незалежно один від одного серед вказаних нижче, і 5Б У означає 0, при цьому залишки В", 7, 25, 25 і В, які зустрічаються в наведених вище залишках, мають наступні
Ф, значення: ко ВЛ В мають ті ж значення, що і вказані для них вище,
ВЗ ї ВУ незалежно один від одного означають залишок, вибраний із групи, яка включає С 4.валил, 6о0 С, далкеніл, Со валкініл, де С-атом може бути замінений на 0, 5, ЗО, 505, МН, М-С..залкіл або М-С. залканоїл, (Со-залкандіїл-Сз.циклоалкіл), де в пятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий М-атом або кільцевий О-атом, а в шести- або семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути відповідно кільцевий М- і/або кільцевий О-атоми, причому кільцеві М-атоми необов'язково можуть бути заміщені С ..залкілом або С. залканоїлом, а також включає (Созалканділфеніл) і бо (Созалкандіїлгетероарил), де гетероарильна група є п'яти- або шестичленною і містить один або два гетероатоми, вибраних із групи, яка включає М, 5 і О, при цьому усі вищевказані алкільні і циклоалкільні залишки можуть бути заміщені залишком, вибраним із групи, яка включає СЕ з, СоЕв, ОН, О-Су залкіл, МН»,
МН-С. залкіл, МН-С. залканоїл, М(С. залкіл)», (С. залкілуС. залканоїл), СООН, СОМН» і СОО-С. залкіл, а усі вищевказані фенільні і гетероарильні групи можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає Р, СІ, Ві, СНз, СоНь, ОН, ОСН», ОСОНь, МО», ЩСН»)», СЕз, Согв і ЗО»МН», лабо можуть також нести анельовану метандіїлбісокси- або етан-1,2-діілбісоксигрупу, або
ВЗ ї КУ разом з амідним М-атомом замісника В утворюють пяти-семичленне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке може містити ще один М-, О- або З-атом і може бути заміщене С 4.далкілом, (Согалкандіїл-С..алкоксигрупою), Сі. лалкоксикарбонілом, амінокарбонілом або фенілом, і 25 означає фенільну групу або гетероарильну групу, яка є п'яти- або шестичленною і містить один або два гетероатоми, вибраних із групи, яка включає М, 5 і О, при цьому вказані фенільна і гетероарильна групи можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає ЕК, СІ, Вг, СН з, СеНь5, ОН, ОСН», ОСОНвБ,
МО», М(СНаз)», СЕз, Собв і 5ООМН»., або можуть також нести анельовану метандіїлбісокси- або етан-1,2-ділбісоксигрупу.
Переважно БЕЗ означає водень. Угруповання У-А в одному з переважних варіантів здійснення винаходу представлене С. валкіленоксигрупою, яка через О-атом приєднана до бензимідазольного скелету.
Даний винахід стосується також фармацевтичних засобів, які містять одну або декілька сполук загальної формули І, а також один або декілька носіїв. Такі запропоновані у винаході фармацевтичні засоби, відповідно склади одержують залежно від передбачуваного шляху їх введення в організм у необхідному дозуванні за відомими методами з використанням звичайних твердих або рідких носіїв або розріджувачів, а також звичайних фармацевтичних і технологічних допоміжних речовин. Переважні композиції представлені у вигляді лікарської форми, придатної для перорального, ентерального або парентерального, наприклад внутрішньоочеревинного, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або черезшкірного, введення. Прикладами подібних лікарських форм є таблетки, філм-таблетки, драже, пілюлі, капсули, порошки, пасти, мазі, примочки, рідкі препарати, такі як с сиропи, гелі, рідкі препарати для ін'єкцій, наприклад для внутрішньоочеревинних, внутрішньовенних, о внутрішньом'язових або черезшкірних ін'єкцій, і інші лікарські форми. До переліку інших лікарських форм належать також депо-форми, зокрема імплантовані форми застосування, а також супозиторії. При цьому з подібних окремих лікарських форм похідні бензимідазолу залежно від їх типу вивільняються в організм поступово або у всій кількості за короткий проміжок часу. --
Для перорального застосування як фармацевтичні препарати можуть використовуватися капсули, пілюлі, «- таблетки, драже і рідкі препарати або інші відомі лікарські форми для перорального введення. У цьому випадку лікарські засоби можна готувати у вигляді препаратів, які або за короткий проміжок часу вивільняють діючі «-- речовини і виділяють їх в організм, або мають пролонговану дію, що забезпечує більш тривале, повільне «- надходження діючої речовини в організм. До складу подібних разових дозованих лікарських форм разом принаймні з одним похідним бензимідазолу може входити один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, (ее) наприклад речовини для регулювання реологічних властивостей лікарського засобу, поверхнево-активні речовини, гідротропні солюбілізатори, мікрокапсули, мікрочастинки, грануляти, розріджувачі, в'яжучі, такі як крохмаль, цукор, сорбіт і желатин, а також наповнювачі, такі як кремнієва кислота і тальк, змащувальні « речовини, барвники, ароматизатори й інші речовини.
Відповідні таблетки можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючої речовини з відомими допоміжними - с речовинами, наприклад з інертними розріджувачами, такими як декстроза, цукор, сорбіт, маніт, ч полівінілпіролідон, розпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота, в'яжучими, такими ни як крохмаль або желатин, змащувальними речовинами, такими як карбоксиполіметилен, карбоксиметилцелюлоза, фталат ацетилцелюлози або полівінілацетат. Таблетки можуть також мати багатошарову структуру. со Відповідним чином можна також одержувати драже нанесенням на виготовлені аналогічно до таблеток ядра - покрить зі звичайно застосовуваних як оболонки драже матеріалів, таких, наприклад, як полівінілпіролідон або шелак, гуміарабік, тальк, оксид титану або цукор. При цьому оболонка драже також може мати багатошарову - структуру, для одержання якої можна використовувати допоміжні речовини, вказані вище для таблеток. -оУу 70 Капсули, які містять діючі речовини, можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючої речовини з інертним носієм, таким як лактоза або сорбіт, і розфасовуванням отриманої суміші в желатинові капсули. "6 Діючі речовини можна також використовувати в лікарській формі у вигляді розчину, який призначений для перорального прийому і який разом з біологічно активним похідним бензимідазолу містить як інгредієнти фармацевтично прийнятне масло і/або фармацевтично прийнятну ліпофільну поверхнево-активну речовину або фармацевтично прийнятну гідрофільну поверхнево-активну речовину і/або фармацевтично прийнятний о розчинник, який змішується з водою.
Для підвищення біодоступності діючих речовин такі сполуки можна також використовувати у вигляді клатратів де з циклодекстриновим каркасом. Для цього вказані сполуки піддають взаємодії з А-, В- або у-циклодекстрином або з його похідними. 60 Використання паст, мазей, примочок і призначених для зовнішнього застосування рідких препаратів передбачає наявність у них таких властивостей, які забезпечують надходження біологічно активних сполук в організм у достатній кількості. До складу подібних лікарських форм входять допоміжні речовини, наприклад речовини для регулювання реологічних властивостей лікарських засобів, поверхнево-активні речовини, консерванти, гідротропні солюбілізатори, розріджувачі, речовини для поліпшення проникності діючих речовин бо через шкіру, барвники, ароматизатори і захисні засоби для шкіри, такі як кондиціонери і регулятори вологості.
У лікарському засобі разом із застосовуваними відповідно до винаходу біологічно активними сполуками можуть також міститися й інші діючі речовини |(ШІІптаппз ЕпгуКіорадіеє дег іесппізспеп Спетіє, 1953, т.4, стор.1-39; у.
Рпагт. зсі., 52, 1963, стор.918 і далі; Н. М.Слеївсп-І іпдепугаід, НійевіоПйе їиг РІагпталіое пі апдгепгепає
Себрієе(е, РІапт. па, 2, 1961, стор.72 і далі; Ог. Н.Р.Рігедіег, Іехікоп дег Нійзвіойе го РНагта?ів,
Козптеїйік ипа апдгепгепде Себієїе, вид-во Сапіог АС, АшШепаопл/мій., 19711.
Сполуки, які використовують відповідно до винаходу, можна також застосовувати у вигляді відповідних розчинів, наприклад у вигляді фізіологічного розчину кухонної солі, як розчини для інфузії або ін'єкцій. Для парентерального введення діючі речовини можуть бути присутніми у розчиненому або суспендованому у фізіологічно сумісному розріджувачі вигляді. Як такі розріджувачі придатні насамперед олійні розчини, 7/0 наприклад розчини в кунжутній олії, рициновій олії і бавовняній олії. Для підвищення розчинності можна додавати гідротропні солюбілізатори, такі, наприклад, як бензилбензоат або бензиловий спирт.
Для приготування препарату для ін'єкції може використовуватися будь-який рідкий носій, у якому застосовувані відповідно до винаходу сполуки присутні в розчиненому або емульгованому вигляді. До складу подібних рідких препаратів часто включають також речовини для регулювання в'язкості, поверхнево-активні /5 речовини, консерванти, гідротропні солюбілізатори, розріджувачі й інші добавки, які надають розчину ізотонічність. Разом з похідними бензимідазолу в складі таких препаратів в організм можна вводити й інші діючі речовини.
Сполуки, які застосовують відповідно до винаходу, можна також занурювати у відповідний матеріал з одержанням трансдермальної системи і тим самим вводити їх в організм черезшірно. У цьому випадку похідні бензимідазолу вводять в організм, наприклад підшкірно, у вигляді депо-ін'єкції або препарату-імплантату.
Подібним препаратам можна надавати такі властивості, які забезпечують уповільнене вивільнення діючої речовини. Для цього можуть використовуватися відомі рішення, наприклад, депо-форми, які розчиняються або обладнані мембраною. Як інертні матеріали імплантати можуть також містити, наприклад, біорозкладні полімери або синтетичні силікони, наприклад кремнійорганічний каучук. Для чЧерезшкірного введення похідні сч бензимідазолу можна далі занурювати, наприклад, у пластир.
Доза застосовуваних відповідно до винаходу сполук, яка призначається пацієнту, визначається лікуючим і) лікарем і залежить, зокрема, від конкретної сполуки, яка вводиться в організм, від шляху введення, від захворювання, яке піддається лікуванню, і від ступеня його тяжкості. Добова доза діючої речовини не перевищує 1000мг, переважно не перевищує 10Омг, і може бути розрахована на однократне введення в день у вигляді «- зо разової дози або розділена на декілька менших доз з розрахунку на два або більше прийоми на день.
Дослідження біологічних властивостей -
Приклад 1: Активація макрофагів «-
Для дослідження біологічних властивостей сполук на макрофагах/моноцитах використовували активовані ліпополісахаридом (ЛПС) клітини ТНР-1. З цією метою клітини висівали в ЕРМІ-середовище (середовище ВРМІ (7 1640-1095 ФТС) у кількості 2,5х105 клітин з розрахунку на мл середовища. Потім до клітин додавали тестовані с сполуки в концентрації 5мкМ і попередньо інкубували протягом ЗОхв. Клітини стимулювали протягом ночі при 372С за допомогою ЛПС у концентрації Імкг/мл. Після цього середовище збирали і кількісно оцінювали вміст у ньому ТМЕА. У цьому досліді зниження кількості ТМЕА у результаті обробки клітин тестованими сполуками « становило не менш 30905.
Приклад 2: Інгібуюча дія на продукування ТМРА і 1-12 у клітинах ТНР-1 Інгібуюну дію на продукування - с цитокінів можна досліджувати, наприклад, визначенням кількості ТМЕА і інтерлейкіну 12 у стимульованих и ліпополісахаридом (ЛПС) клітинах ТНР-1. ,» Для цього клітини ТНР-1 (отримані з Американської колекції типових культур (Атегісап Туре Сийшге
Сотрапу, Роквіль, шт. Меріленд)) у кількості 2,5х109 клітин з розрахунку на мл середовища ЕРМІ 1640 (фірма
Ме Тесппоїодіев), доповненого 1095 ФТС (ІШе ТесПппоодіев, кат. Мо10270-106), висівали на 9б-лункові со плоскодонні культуральні планшети (фірма ТРР, продукт Мо9296) (у кількості 100мкл на лунку). Потім до клітин - додавали тестовані сполуки в різних концентраціях і попередньо інкубували протягом ЗОхв. Тестовані речовини попередньо розводили в інкубаційному середовищі. Тестовані речовини додавали у вигляді їх розчину подвійної - концентрації (у кількості 10О0мкл на лунку). Клітини стимулювали протягом ночі при 379С ліпополісахаридом -щ 20 (фірма Зідта, кат. Мо 2630, із серотипу Е. соїї 0111.84), який використовували в кількості 0,1мкг/мл. Після цього середовище збирали і кількісно оцінювали вміст у ньому ТМРЕА, відповідно інтерлейкіну 12. Вміст ТМЕА "-ь визначали з використанням наявного в продажі набору для визначення ТМЕА фірми СІЗ біо іпіегпайопаї! (продукт
Мо62ТМЕРЕВ). Вміст інтерлейкіну 12 визначали за допомогою технології "ОКІСЕМ" (розробленої фірмою ІСЕМ
Іпсегпайопа!, Іпс., Гайзерсбург, шт. Меріленд). Розраховане значення ІС 5о відповідає тій концентрації 22 тестованої речовини, яка необхідна для інгібування рівня продукування ТМЕА, відповідно інтерлейкіну 12 на 5095
Ф! від максимального рівня їх продукування.
За результатами цього експерименту було встановлено, що значення ІС 50 при використанні тестованих о сполук становить менше 1О0мкМ.
Інгібуюну дію тестованих сполук на продукування ІЇ/-12 і ТМЕА можна також досліджувати аналогічним 60 методом з використанням периферичних лейкоцитів і порівнянних стимулів.
Приклад 3: Інгібуюча дія на продукування ІЕМу периферичними одноядерними клітинами крові
Вплив тестованих сполук на активацію Т-клітин можна досліджувати, наприклад, аналізом секреції ІЄМу.
Для виділення периферичних одноядерних клітин крові використовували людську цільну кров (для відбору крові використовували систему 5-Мопомеце "Совадошайоп 9 МС/1Оті" з цитратом натрію, фірма ЗагеїедЮ. Клітини бо крові збагачували шляхом центрифугування з градієнтом густини. З цією метою в пробірки ГЕОСО5ЕР (фірма
Огеїпег, кат. Мо227290) попередньо вносили по 15мл Нівіорадце-1077 (фірма Зідта, кат. МоН8880) і центрифугували протягом ЗОс при 10009. Після цього додавали по 15мл цільної крові і центрифугували протягом 10хв при 100049. Потім верхній шар плазми видаляли за допомогою піпетки, а розташований під ним шар клітин (периферичні одноядерні клітини крові) переносили в 15-мілілітрові пробірки (фірма Раїсоп) і декілька разів промивали 1Омл збалансованого сольового розчину Хенкса (без Ма?" і Са?", кат. Мо14175-53). На завершення клітинний дебрис ресуспендували в культуральному середовищі КРМІ 1640, доповненому 25мММ Нерез (2-М-гідроксіетилпіперазин-М-2-гідроксипропансульфонова кислота, фірма І Ме Тесппоіодіев, кат. Мо52400-041), 1095 ФТС (фірма І їе Тесппоіодіез, кат. Мо10270-106) і 0,495 розчину пеніциліну і стрептоміцину (фірма Ге 70 Тесппоіодієв, кат. Мо15140-106) (1х1Оклітин/мл). По 1ООмкл суспензії клітин розподіляли по 96б-лунковим плоскодонним культуральним планшетах (фірма ТРР, продукт Мо9296) і стимулювали фітогемаглютиніном, який використовували в концентрації 5мкг/мл. Далі додавали тестовані сполуки в різних концентраціях і попередньо інкубували протягом ЗОхв. Клітини стимулювали протягом 48год. Після цього середовище збирали і кількісно оцінювали вміст у ньому ІЄМу. Вміст ІЕМу визначали за допомогою технології "ОКІСЕМ" (розробленої фірмою 75 |СЕМ Іпіегпайопаї!, Іпс., Гайзерсбург, шт. Меріленд). Розраховане значення ІС 5о відповідає тій концентрації тестованої речовини, яка необхідна для інгібування рівня продукування ІЕМ у на 5095 від максимального рівня його продукування.
За результатами цього експерименту було встановлено, що при обробці клітин тестованими речовинами в концентрації, що дорівнює 10мкМ, кількість ІЕМУу знизилася принаймні на 3095.
Інгібуючу дію тестованих сполук на продукування ІЕМ у можна також досліджувати аналогічним методом з використанням специфічних активаторів Т-клітин, наприклад моноклональних антитіл до СОЮЗ. сч о
Речовина 1:
Ізопропіловий ефір 6-(1-(4-метилфеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|гексанової кислоти «--
Речовина 2: «- 6-(1-(4-метилфеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)гексанова кислота
Приклад 4: Індукція продукування 1-10 периферичними одноядерними клітинами крові «-
Здатність тестованих сполук індукувати продукування 1І/-10 можна досліджувати, наприклад, визначенням «- кількості Ї/-10 у стимульованих фітогемаглютиніном (ФГА) або ліпополісахаридом (ЛПС) периферичних одноядерних клітинах крові. (ее)
Для виділення периферичних одноядерних клітин крові використовували людську цільну кров (для відбору крові використовували систему 5-Мопомеце "Соадшайоп 9 МС/Оті" з цитратом натрію, фірма зЗагвівеай|.
Лімфоцити і моноцити збагачували шляхом центрифугування з градієнтом густини. З цією метою в 50-мілілітрові « пробірки ГЕОСО5ЕР (фірма Огеїпег, кат. Мо227290) попередньо вносили по 15мл Нізіорадце-1077 (фірма Зідта, кат. МоНн8880) і центрифугування протягом ЗОс при 2509 витісняли вниз через фриту, яка знаходиться в ші с пробірках. Після цього додавали 20мл цільної крові і центрифугували протягом 15бхв при 8004 і кімнатній м температурі. Після центрифугування надосадову рідину (плазму і тромбоцити) видаляли за допомогою піпетки і я відкидали, а розташований під нею шар клітин (лімфоцити і моноцити) переносили в 50-мілілітрові центрифужні пробірки (фірма Раїсоп) і потім тричі промивали в культуральному середовищі МЕ КРМІ 1640 (фірма Зеготеад,
МоєО1415) (центрифугування циклами по 1Охв. при 2509 і кімнатній температурі). На завершення клітинний со дебрис ресуспендували в культуральному середовищі МІ Е КРМІ 1640 (фірма Зеготеа, Моє01415), доповненому - 1096 ФТС (фірма І бе Тесппоіодієв, кат. Мо16000-044, з низьким вмістом ендотоксину, інактивована нагріванням протягом год. при 56 922) і розчином пеніциліну і стрептоміцину в концентрації 5Омкг/мл (фірма Ме - Тесппоодіев, кат. Мо15140-106), і після підрахунку клітин за допомогою фарбування трипановим синім їх -щ 20 концентрацію доводили до З3х105 клітин на мл. Далі по 100мкл суспензії клітин розподіляли по 96-лунковим плоскодонним культуральним планшетах (фірма Совзіаг, продукт Мо3599). Після цього до клітин, які знаходяться ть на планшетах, додавали по 100мкл розчину для стимуляції потрійної концентрації (З ЛПС/мл ЛПС із серотипу Е. соїї 0127: В8, фірма Зідта, кат. МоЇ -4516, відповідно ЗООмкг/мл фітогемаглютиніну РНА-Ї, фірма Віоспгот КО, кат. МоМ5030). Після цього додавали тестовані сполуки в різних концентраціях у вигляді їх розчину потрійної 22 концентрації (10О0мкл на лунку). Клітини стимулювали при 372С і 596 СО» протягом 24год. Потім збирали
ГФ) надосадову рідину культури клітин і кількісно оцінювали вміст у ній ІІ -10.
Концентрацію ІЇ/-10 визначали за допомогою комерційно доступного набору для ЕП ІЗА-аналізу фірми о Віобоцгсе Іпіегпайопа! (Нитап 1-10, кат. МоКНСО101С). Розраховане значення ЕС 50 відповідає тій концентрації тестованої речовини, яка необхідна для підвищення рівня секреції ІІ -10 на 5095 від максимального 60 ступеня збільшення їх секреції.
За результатами цього експерименту було встановлено, що тестовані сполуки підвищують продукування
І--10 периферичними одноядерними клітинами крові.
Приклад 5: Інгібуюча дія на продукування ТМРА і 1Ї-12НО периферичними одноядерними клітинами крові
Інгібуючу дію тестованих сполук на продукування ТМРЕА і 1/-12 НО р70 можна досліджувати, наприклад, 62 визначенням кількості ТМЕА і 1-12 НО р70 у стимульованих ліпополісахаридом (ЛПС) і Г-інтерфероном (ІЕМ у)
периферичних одноядерних клітинах крові.
Для виділення периферичних одноядерних клітин крові використовували людську цільну кров (для відбору крові використовували систему 5-Мопомеце "Соадшайоп 9 МС/Оті" з цитратом натрію, фірма зЗагвівеай|.
Лімфоцити і моноцити збагачували шляхом центрифугування з градієнтом густини. З цією метою в 50-мілілітрові пробірки ГЕОСО5ЕР (фірма Огеїпег, кат. Мо227290) попередньо вносили по 15мл Нізіорадце-1077 (фірма Зідта, кат. МоНе880) і центрифугуванням протягом ЗОс при 2509 витісняли вниз через фриту, яка знаходиться в пробірках. Після цього додавали 20мл цільної крові і центрифугували протягом 15хв. при 8009 і кімнатній температурі. Після центрифугування надосадову рідину (плазму і тромбоцити) видаляли за допомогою піпетки і 7/о Відкидали, а розташований під нею шар клітин (лімфоцити і моноцити) переносили в 50-мілілітрові центрифужні пробірки (фірма Раїсоп) і потім тричі промивали в культуральному середовищі МЕ КРМІ 1640 (фірма Зеготеад,
МоєО1415) (центрифугування циклами по 1Охв. при 2509 і кімнатній температурі). На завершення клітинний дебрис ресуспендували в культуральному середовищі МІ Е КРМІ 1640 (фірма Зеготеа, Моє01415), доповненому 1096 ФТС (фірма І бе Тесппоіодієв, кат. Мо16000-044, з низьким вмістом ендотоксину, інактивована нагріванням 7/5 протягом Лгод. при 56 22) і розчином пеніциліну і стрептоміцину в концентрації 5Омкг/мл (фірма Ше
Тесппоодіез, кат. Мо15140-106), і після підрахунку клітин за допомогою фарбування трипановим синім їх концентрацію доводили до 3х109 клітин на мл. Потім по 10Омкл суспензії клітин розподіляли по 96-лунковим плоскодонним культуральним планшетах (фірма Совзіаг, продукт Мо3599). Після цього до клітин, які знаходяться на планшетах, додавали по 100мкл розчину для стимуляції потрійної концентрації (З ЛПС/мл ЛПС із серотипу Е. соїї 0127: В8, фірма зідта, кат. Мо! -4516, і ЗОнг/мл ІЄМу 1Б, ІтикКіп, фірма Военгіпдег ІпдеІНеіт). Після цього додавали тестовані сполуки в різних концентраціях у вигляді їх розчину потрійної концентрації (1ООмкл на лунку). Клітини стимулювали при 372С і 595 СО» протягом 24год. Потім збирали надосадову рідину культури клітин і за допомогою комерційно доступних наборів для ЕІ ІЗА-аналізу фірм ВіозЗошгсе Іпіегпайопа! (ТМЕ-А
ЕАВБІА, кат. МОКАС 1752) і КО БЗувіетв (ОцапіїКкіпетм Н5 1-12, кат. МОН 120) визначали концентрацію в ній СМ 29 ТМРА і 1-12НО р70. о
Розраховане значення ІС 5о відповідає тієї концентрації тестованої речовини, яка необхідна для інгібування рівня продукування ТМРА, відповідно інтерлейкіну 12 НО р70 на 5095 від максимального рівня їх продукування.
За результатами цього експерименту було встановлено, що тестовані сполуки інгібують продукування ТМЕА і 07 11 -12НО р70 периферичними одноядерними клітинами крові. «-- -
Речовина Інгібування секреції 1--12НО після |Інгібування секреції ТМРА після стимуляції Індукція секреції ІІ -10 після - зв ШИ сш ше Б со
Речовина 1: ч
Ізопропіловий ефір 6-(1-(4-метилфеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|гексанової кислоти З с Речовина 2: і » 6-(1-(4-метилфеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|)гексанова кислота.
Claims (1)
- Формула винаходу (ее)- 1. Застосування інгібітора мікроглії для одержання лікарського засобу, який проявляє інгібуючу активність по відношенню до продукування інтерлейкіну 12 (ІІ -12) і Г-інтерферону (ІЕМГ).- 2. Застосування за п. 1 для лікування захворювань, викликаних імунними реакціями, опосередковуваних шо 20 інтерлейкіном 12 (1-12) і Г-інтерфероном (ІРМГ)імунних реакцій.З. Застосування за п. 1 для лікування захворювань, викликаних запальними реакціями, не -З опосередковуваних Т-клітинами.4. Застосування за п. 1 для лікування аутоїмунних захворювань, запальних захворювань, не заснованих на нейрозапаленні, алергічних і інфекційних захворювань.5. Застосування за п. 4 для лікування хронічних запальних захворювань кишечнику, наприклад хвороби о Крона або виразкового коліту, артриту, алергічної контактної екземи, псоріазу, пемфігуса, астми, діабету, інсулінозалежного цукрового діабету типу !, ревматоїдного артриту, вовчакових захворювань і інших ю колагенозів, хвороби Грейвса, зоба Хасімото, реакції "трансплантат проти хазяїна" і відторгнення трансплантата, саркоїдозу, астми, гіперчутливого пневмоніту, сепсису, септичного шоку, ендотоксинового 60 бактеріально-токсичного шоку, синдрому токсичного шоку, токсичної печінкової недостатності, ГРДС (гострого респіраторного дистрес-синдрому), еклампсії, кахексії, гострих вірусних інфекцій, пошкодження органів після реперфузії, "відповіді на введення першої дози" ("ігеї дозе гезропве") після введення в організм Т-клітинних антитіл.6. Застосування бензимідазолу формули І, його таутомеру або ізомеру або солі б5ЕЕ ЩО) їх В-А-Ж - у якій В означає арильну групу або п'яти- або шестичленну гетероарильну групу з одним або двома 70 тетероатомами, вибраними з групи, яка включає М, 5 і О, при цьому вказана арильна або гетероарильна група може містити як замісники до трьох залишків, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає ЕК, СІ, Вг, С(МН)МНо, С(МНІМНег, С(МНІМвО В, С(МвМНо, С(МВОМНе", С(Ме МВВ, хХ-оН, Х-Ов, Хх-осовУ, хХ-ОоСсОоМНе г, Хх-сов, Хх-С(МОон в, Х-СМ, Х-СООН, Х-СоОв, Х-СОМН», Х-СОМв В Х-СОМНе, Х-СОоМнОН, /5 хХ-887, Х-8ОВ7, Х-50287, 502МНо, 80О2МНА?, 802МВ7В', МО», Х-МНо, Х-МНА", х-МВ"В7, хХ-МНВЗОВУ, хХ-ме750287, Х-МНСОВ, Х-МНСООВ?, Х-МНСОМНА" і К7, де Х являє собою зв'язок. СН о, (СНо)» або сн(СНУ, а залишки Б і 27 мають значення, які вибирають незалежно один від одного із наведених нижче, причому два замісники при К", якщо вони знаходяться в орто-положенні один відносно одного, у кожному випадку можуть бути з'єднані між собою таким чином, що вони спільно утворюють метандіїлбісоксигрупу, етан-1,2-діілбісоксигрупу, пропан-1,3-дільну групу або бутан-1,4-дільну групу, або означає залишок, вибраний із групи, яка включає С..валкіл, (Созалкандіїл-Сз /7циклоалкіл) і Сз.валкеніл, де один Н-атом може бути замінений на гетероциклічний залишок, вибраний із групи, яка включає піперазин, морфолін, піперидин і піролідин, з утворенням зв'язку з першим М-атомом гетероциклічного залишку, при цьому вказані алкільні, циклоалкільні, алкенільні залишки і гетероциклічний залишок можуть містити як замісники до двох залишків, с вибраних із групи, яка включає С о»алканділ-ОнН, Согалкандіїл-ОВК 7, Со оалкандіїл-МН», Согоалкандіїл-МНЕ 7, г) Сооалкандіїл-МА "В 7, Согоалкандііл-МНСОВ, Согоалкандіїл-МВ СОВ 7, Согалканділ-МНЗО»В, Со оалкандіїл-МА "30287, Со оалкандііл-СО2Н, Со оалканділ-СОВ, Со оалканділ-СОМН», Со оалканділ-СОМНА 7, Согоалканділ-СОМА В 7, феніл і п'яти- або шестичленний гетероарильний залишок, який «-- містить один або два гетероатоми, вибрані із групи, яка включає М, З і О, причому фенільний і гетероарильний залишки можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає РЕ, СІ, Вг, СН», СоН5, ОН, - Осн», ОСОНь, МО», М(СНз)», СЕз, СоЕв і 502МН», і/або можуть також нести анельовану метандіїлбісокси- або ж: етан-1,2-ділбісоксигрупу, а піперазиновий залишок біля другого атома азоту може бути також заміщений групою В", групою СОВ" або групою 5027, де В" і В" можуть мати значення, які вибирають незалежно один від одного т із наведених нижче, с В? означає групу -72-К2, арильну групу, п'яти- або шестичленну гетероарильну групу з одним або двома гетероатомами, вибраними з групи, яка включає М, З і 0, бензотієнільну групу або індолільну групу, при цьому вказана арильна або гетероарильна група може містити як замісники до трьох залишків, незалежно один від « одного вибраних із групи, яка включає Е, СІ, Вг, СІМНІУМНо, С(МН)ІМНеЯ, С(МНМВВ, С(Ме)МН»о, С(ІМАМНА, З то сС(Мв МеВ, Х-ОН, хХ-Оов?, х-оСОовВ, Х-ОоСсОоМНе?, хХ-СОВ", хХ-С(МОН), ХхХ-СМ, Х-СООН, хХ-СООВУ, с х-сомМн,, х-соМмАв7, Х-СОМНЕ", Х-СОМНОН, х-587, Хх-Ов, Х-502587, 502МНо, ВОМНЕЛ, 502МВ"В, МО», ;» Х-МН»о, Хх-МНА?, Хх-М"В Хх-МНЗО»вВ, Хх-Ме780287, Х-МНСОВ, Х-ЧНСООВУ, Х-ЧМНСОМНЕ і В", де Х являє собою зв'язок, СН», (СНо)» або СН(СН»У)», а залишки Вл ї 27 мають значення, які вибирають незалежно один від одного із наведених нижче, причому два залишки при К?7, якщо вони знаходяться в орто-положенні один (ее) відносно одного, можуть бути з'єднані між собою таким чином, що вони спільно утворюють метандіїлбісоксигрупу, - етан-1,2-діллбісоксигрупу, пропан-1,3-діільну групу або бутан-1,4-ділльну групу, 7 означає МН, МК2, О, 8, 50 або 505, де К7 має вказані нижче значення, - В? ії в? незалежно один від одного означають залишок, вибраний із групи, яка включає -к 70 С. дперфторалкіл, С. валкіл, (Со залкандіїл-Сз 7циклоалкіл), (Со залкандіїларил) і (Со залкандіілгетероарил), при щк цьому гетероарильна група є п'яти- або шестичленною і містить один або два гетероатоми, вибрані із групи, яка включає М, 5 і О, арильна і гетероарильна групи в кожному випадку можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає Р, СІ, Вг, СН 5, СоНь5, ОН, ОСНУз, ОСОН5, МО», МЩ(СНаз)», СЕз, Со» і ря 5ООМН»., і/або можуть також нести анельовану метанділбісокси- або етан-1,2-ділбісоксигрупу й у п'ятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий М-атом або кільцевий ГФ) О-атом, а в шести- або семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути 7 кільцевий М- і/або кільцевий О-атоми, причому кільцеві М-атоми необов'язково можуть бути заміщені С.-.залкілом або С. залканоїлом, або Б? і К? разом з 7, коли він являє собою М-атом, утворюють п'яти-семичленне во гетероциклічне кільце, яке може містити ще один М-, О- або 5З-атом і необов'язково може бути заміщене залишком, вибраним із групи, яка включає С 4далкіл, (Созалкандіїл-С- залкоксигрупу), С..лалканоїл,С. лалкоксикарбоніл, амінокарбоніл і арил, ЕЗ означає один або два залишки, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає водень, Е, Сі, В, ОН, ОВК", ОСОВ", ОСОМНЕВ", СОВ", СМ, СООН, СООВ?, СОМНо, СОМНЕ?, сома, сОоМНнОНн, 65 / СОМНОВ, 887, ОВ, 50287, 502МН»о, 502МНЕ, 802787, МО», МНо, МН", МЕ"В7, МНВО»В, Ме450587, мно», Ме"50289, МНСОВ?, МНСООВ", МНСОМНЕ і 7, де залишки К", К7 і 9 мають значення, які вибирають незалежно один від одного із вказаних нижче, А означає групу, вибрану з групи, яка включає С 4оралканділ, С»очоалкенділ, С» оалкінділ і (Созалкандіїл-Сз у7циклоалкандіїл-Со залкандіїл) де в п'ятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий М-атом або кільцевий О-атом, а в шести- або семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути відповідно кільцевий М- і/або кільцевий О-атоми, причому кільцеві М-атоми необов'язково можуть бути заміщені С 4.залкілом або Сі. залканоїлом, при цьому у вказаних вище аліфатичних ланцюгах один С-атом може бути замінений на О, МН, М-С..залкіл або М-С. залканоїл і алкільні або циклоалкільні групи необов'язково можуть бути заміщені залишком, вибраним із групи, яка включає7/0. 59, ОН, О-С..залкіл, МН», МН-С. залкіл, МН-С. залканоїл, М(С..-залкіл)» і М(С.-залкілу С залканоі!л), В означає приєднаний у кожному випадку до С-атома групи А залишок, вибраний із групи, яка включає СООН, СООК5, СОМН»о, СОМНМН», СОМНЕ?, СОМАЗК5, СОМНОН, СОМНОКБЗ і тетразоліл, де залишки Кб і У мають значення, які вибирають незалежно один від одного із вказаних нижче, і ХМ означає групу, вибрану з групи, яка включає О, МН, МАЕ", МСОВ", МО» і М8О»В5, де В і КЗ мають 75 вказані нижче значення, при цьому залишки В", 7, В», В? ї Кб, які зустрічаються в наведених вище залишках, мають наступні значення: Вл ї В' незалежно один від одного означають залишок, вибраний із групи, яка включає СЕ з, СоЕв,С. далкіл, Со далкеніл, Со залкініл і (Со залкандіїл-Сз 7циклоалкіл), при цьому в п'ятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий М-атом або кільцевий О-атом, а в шести- або семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути відповідно кільцевий М- і/або кільцевий О-атоми, причому кільцеві М-атоми необов'язково можуть бути заміщені С 4залкілом або С) залканоїлом, ВЗ ії ВУ незалежно один від одного означають залишок, вибраний із групи, яка включає С 4.валкіл, с 29 С, валкеніл, Совалкініл, де один С-атом може бути замінений на 0, 5, 50, 50», МН, М-С.-залкіл або Ге)М-С..залканоїл, (Со залканділл-С3 7Уциклоалкіл), де в п'ятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий М-атом або кільцевий О-атом, а в шести- або семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути відповідно кільцевий М- і/або кільцевий О-атоми, причому «- кільцеві М-атоми необов'язково можуть бути заміщені С 4залкілом або С.ізалканоїлом, а також включає (Со-залкандіїларил) і (Созалканділгетероарил), де гетероарильна група є п'яти- або шестичленною і містить -- один або два гетероатоми, вибрані із групи, яка включає М, 5 і О, при цьому усі вищевказані алкільні і «- циклоалкільні залишки можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає СЕ»з, СоЕБв, ОН, О-С.у залкіл, МН», МН-С. залкіл, МН-С. залканоїл, М(С. залкіл)», М(С4 залкіл)/Сі залканоїл) СООН,СОМНо і ж- СОО-Сізалкіл, а усі вищевказані арильні і гетероарильні групи можуть містити як замісники до двох со залишків, вибраних із групи, яка включає Р, СІ, Вг, СН 5, СоНь5, ОН, ОСНУз, ОСОН5, МО», МЩ(СНаз)», СЕз, Со» і 5О»МН», і/або можуть також нести анельовану метандіїлбісокси- або етан-1,2-діілбісоксигрупу, або В5 і ВУ разом з амідним М-атомом замісника В утворюють пяти-семичленне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке може містити ще один М-, О- або З-атом і може бути заміщене С 4.далкілом, « «Со-галкандіїл-С 1 ,алкоксигрупою), Сі далкоксикарбонілом, амінокарбонілом або арилом, з с 29 означає залишок, вибраний із групи, яка включає (С озалкандііларил) і (Созалкандіілгетероарил), де й гетероарильна група є п'яти- або шестичленною і містить один або два гетероатоми, вибрані із групи, яка "» включає М, 5 і О, при цьому вказані арильна і гетероарильна групи можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає Р, СІ, Вг, СН 5, СоНь5, ОН, ОСНУз, ОСОН5, МО», МЩ(СНаз)», СЕз, Со» і 435 ЗО2МН», і/або можуть також нести анельовану метандіїлбісокси- або етан-1,2-діілбісоксигрупу, і (ее) В В" незалежно один від одного означають КВ" або Є, для одержання лікарського засобу, призначеного - для лікування захворювання за будь-яким з пп. 1-5.7. Застосування бензимідазолу за п. 6, яке відрізняється тим, що -й В! означає фенільну групу, яка може містити як замісники до двох залишків, незалежно один від одного шо: 20 вибраних із групи, яка включає Е, СІ, Вг, С(ІМН)МН 5», СІМНІМНЕА", С(МН)ІМе"В7, С(МВОМН»о, С(Ме Мне, а С(МВМВ"В", ОН, ОВ", ОСОоВ", ОСОМНЕ", Сов", С(МОНВ", СМ, СООН, СОоОвВ", СОоМНо, СОМ, 7 СОМНе?, СОМНОН, 587, 5ОВ7, 50287, 502МНо, 80оМНВ", 80О2МВ'В7, МО», МН, МН", МеВ, МН!СОМНК Я | Кк, де залишки В" і 27 мають значення, які вибирають незалежно один від одного із наведених дв Нижче, при цьому два замісники при 2", якщо вони знаходяться в орто-положенні один відносно одного, можуть бути з'єднані між собою таким чином, що вони спільно утворюють метандіїлбісоксигрупу, Ф) етан-1,2-діллбісоксигрупу, пропан-1,3-діільну групу або бутан-1,4-ділльну групу, ко В? означає моно- або біциклічну Свелоарильну групу або моно- або біциклічну 5-10-ч-ленну гетероарильну групу з 1-2 гетероатомами, вибраними з групи, яка включає М, 5 і О, при цьому вказана арильна або бо гетероарильна група може містити до трьох замісників, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає Е, СІ, Вг, ХОН, ХО", ХоОСОВ, ХОоСОоМНеЕ", ХОоСОоОв", хХсОов, ХемМмоОше, хХемМмовзв-, ХО(МО(СОК Я), ХСООН, ХСООвВ", ХСОМНо, ХСОМНеЕ?, ХСОМв"В", ХСОМНОН, ХСОМНОВ, хоСоЗ5в, хв", ХО, Х50287, 502МНо, З0О2МНА", 502, МО», ХМНА", ХМ", ХМНЗО»ВИ, ХМ(30287) 508, хМме7507 і 27, причому два замісники при в, якщо вони знаходяться в орто-положенні один відносно одного, бо можуть бути з'єднані між собою таким чином, що вони спільно утворюють метандіілбісоксигрупу,етан-1,2-ділбісоксигрупу, пропан-1,3-діл або бутан-1,4-діїл, Кз означає залишок, вибраний із групи, яка включає водень, РЕ, СІ, Вг, СН з, СоНьв, СЕз, СоЕв, ОН, Ов, МНЗО,К 5 | МНСОРУ, де В" і КЗ мають вказані нижче значення, А означає С. оралкандіїл, Со оалкендіїл, Со «оалкінділ або (Со 5алкандіїл-Сз 7циклоалкандіїл-Со залкандіїл), де в 5--ленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути М-атом або О-атом, а в 6- або 7--ленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути М- і/або О-атоми, причому кільцеві атоми азоту необов'язково можуть бути заміщені С..залкілом або С. залканоїлом, при цьому у вказаних вище аліфатичних ланцюгах один атом вуглецю або два атоми вуглецю може(уть) бути замінений(ії) на О, МН,70... М-С. залкіл або М-С. залканоїл, В означає в кожному випадку приєднаний до С-атома групи А залишок, вибраний із групи, яка включає СООН, СООВ5, СОМН», СОМНЕЗ і СОМ», де залишки 2 і КУ мають значення, які вибирають незалежно один від одного із вказаних нижче, і У означає 0, при цьому залишки В", 7, В», В? ї Кб, які зустрічаються в наведених вище залишках, мають наступні значення: ВЛ В мають ті ж значення, що і вказані для них вище, ВЗ ії ВУ незалежно один від одного означають залишок, вибраний із групи, яка включає С 4.валкіл, С, валкеніл, Со валкініл, де С-атом може бути замінений на 0, 5, 50, 505, МН, М-С.4 залкіл або М-С. залканоїл, (Со-залкандіїл-Сз.циклоалкіл), де в п'ятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий М-атом або кільцевий О-атом, а в шести- або семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути відповідно кільцевий М- і/або кільцевий О-атоми, причому кільцеві М-атоми необов'язково можуть бути заміщені С ..залкілом або С. залканоїлом, а також включає (Созалканділфеніл) і сч (Созалкандіілгетероарил), де гетероарильна група є п'яти- або шестичленною і містить один або два гетероатоми, вибрані із групи, яка включає М, 5 і О, при цьому усі вищевказані алкільні і циклоалкільні о) залишки можуть бути заміщені залишком, вибраним із групи, яка включає СЕ з, СоЕв, ОН, О-С. залкіл, МН», МН-С. залкіл, МН-С. залканоїл, М(С. залкіл)», (С. залкілуС. залканоїл), СООН, СОМН» і СОО-С. залкіл, а усі вищевказані фенільні і гетероарильні групи можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, «-- зр яка включає Е, СІ, Вг, СНУз, СоНь, ОН, ОСН»з, ОСОНв, МО», Щ(СН»з)», СЕз, СоЕв і 5О»МН», і/або можуть також нести анельовану метандіїлбісокси- або етан-1,2-діілбісоксигрупу, або «- Во ії ВУ разом з амідним М-атомом замісника В утворюють п'яти-семичленне, насичене або ненасичене «- гетероциклічне кільце, яке може містити ще один М-, О- або З-атом і може бути заміщене С 4.далкілом, (Согалкандіїл-С4 лалкоксигрупою), Сі. лалкоксикарбонілом, амінокарбонілом або фенілом, і - 25 означає фенільну групу або гетероарильну групу, яка є п'яти- або шестичленною і містить один або два о гетероатоми, вибрані із групи, яка включає М, 5 і О, при цьому вказані фенільна і гетероарильна групи можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає ЕК, СІ, Вг, СН з, СеНв, ОН, ОСН»з, ОСОНв, МО», М(СНаз)», СЕз, Собв і 5ООМН»., або можуть також нести анельовану метандіїлбісокси- або « етан-1,2-ділбісоксигрупу.8. Застосування бензимідазолу за п. б або 7, яке відрізняється тим, що ВЗ означає водень, а У-А означає - с С, валкіленоксигрупу. ;» " Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 20, 10.12.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (ее) - - - 50 - Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10207843A DE10207843A1 (de) | 2002-02-15 | 2002-02-15 | Mikrolia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFN-gamma vermittelten Immunreaktionen |
| PCT/EP2003/000467 WO2003068225A1 (de) | 2002-02-15 | 2003-01-17 | Mikroglia-inhibitoren zur unterbrechung von interleukin 12 und ifn-gamma vermittelten immunreaktionen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA81111C2 true UA81111C2 (en) | 2007-12-10 |
Family
ID=27674912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040907401A UA81111C2 (en) | 2002-02-15 | 2003-01-17 | Use of a microglia inhibitor for the production of a pharmaceutical agent that inhibits immune reactions mediated by interleukin 12 (il 12) and interferon-? (variants) |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1474138A1 (uk) |
| JP (1) | JP2005522447A (uk) |
| KR (1) | KR20040084909A (uk) |
| CN (1) | CN1756546A (uk) |
| AR (1) | AR039556A1 (uk) |
| AU (1) | AU2003245523A1 (uk) |
| BR (1) | BR0307706A (uk) |
| CA (1) | CA2475770A1 (uk) |
| DE (1) | DE10207843A1 (uk) |
| EC (1) | ECSP045297A (uk) |
| MX (1) | MXPA04007943A (uk) |
| NO (1) | NO20043840L (uk) |
| PE (1) | PE20030906A1 (uk) |
| PL (1) | PL371327A1 (uk) |
| RS (1) | RS71304A (uk) |
| RU (1) | RU2004127677A (uk) |
| TW (1) | TW200306823A (uk) |
| UA (1) | UA81111C2 (uk) |
| UY (1) | UY27662A1 (uk) |
| WO (1) | WO2003068225A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200407382B (uk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10207844A1 (de) * | 2002-02-15 | 2003-09-04 | Schering Ag | 1-Phenyl-2-heteroaryl-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate |
| US7820637B2 (en) * | 2005-03-17 | 2010-10-26 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Use of 5′-methylthioadenosine (MTA) in the prevention and/or treatment of autoimmune diseases and/or transplant rejection |
| CA2874303C (en) * | 2012-06-11 | 2020-10-13 | Ucb Biopharma Sprl | Tnf -alpha modulating benz imidazoles |
| WO2016130501A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Incyte Corporation | Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors |
| TWI744256B (zh) | 2015-11-06 | 2021-11-01 | 美商英塞特公司 | 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物 |
| EP3390367B1 (en) * | 2015-12-15 | 2020-09-09 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Method for preventing and/or treating aging-associated cognitive impairment and neuroinflammation |
| TW201734003A (zh) | 2016-01-05 | 2017-10-01 | 英塞特公司 | 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之吡啶及嘧啶化合物 |
| AR108875A1 (es) | 2016-06-24 | 2018-10-03 | Incyte Corp | COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE PI3K-g |
| AU2018350980C1 (en) | 2017-10-18 | 2024-12-12 | Incyte Corporation | Condensed imidazole derivatives substituted by tertiary hydroxy groups as pi3k-y gamma inhibitors |
| CR20250050A (es) | 2018-09-05 | 2025-03-19 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165) |
| PT3860998T (pt) | 2018-10-05 | 2024-04-02 | Annapurna Bio Inc | Compostos e composições para o tratamento de condições associadas à atividade do recetor apj |
| CN112341451B (zh) * | 2019-08-09 | 2022-06-17 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| CN112341450B (zh) * | 2019-08-09 | 2022-05-17 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
| CA3165339A1 (en) * | 2019-12-19 | 2021-06-24 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Cd206 modulators their use and methods for preparation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4330959A1 (de) * | 1993-09-09 | 1995-03-16 | Schering Ag | Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| NZ519326A (en) * | 2000-01-14 | 2005-02-25 | Schering Ag | 1,2-diarylbenzimidazoles for treating diseases that are associated with a microglia activation |
| DE10134775A1 (de) * | 2001-07-06 | 2003-01-30 | Schering Ag | 1-Alkyl-2.aryl-benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE10135050A1 (de) * | 2001-07-09 | 2003-02-06 | Schering Ag | 1-Ary1-2-N-, S- oder O-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
2002
- 2002-02-15 DE DE10207843A patent/DE10207843A1/de not_active Ceased
-
2003
- 2003-01-17 RS YU71304A patent/RS71304A/sr unknown
- 2003-01-17 PL PL03371327A patent/PL371327A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-01-17 UA UA20040907401A patent/UA81111C2/uk unknown
- 2003-01-17 JP JP2003567407A patent/JP2005522447A/ja active Pending
- 2003-01-17 RU RU2004127677/15A patent/RU2004127677A/ru unknown
- 2003-01-17 EP EP03739380A patent/EP1474138A1/de not_active Withdrawn
- 2003-01-17 CN CNA038039923A patent/CN1756546A/zh active Pending
- 2003-01-17 MX MXPA04007943A patent/MXPA04007943A/es unknown
- 2003-01-17 CA CA002475770A patent/CA2475770A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-17 KR KR10-2004-7012557A patent/KR20040084909A/ko not_active Ceased
- 2003-01-17 BR BR0307706-3A patent/BR0307706A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-01-17 WO PCT/EP2003/000467 patent/WO2003068225A1/de not_active Ceased
- 2003-01-17 AU AU2003245523A patent/AU2003245523A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-03 PE PE2003000119A patent/PE20030906A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-11 UY UY27662A patent/UY27662A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-12 AR ARP030100436A patent/AR039556A1/es unknown
- 2003-02-14 TW TW092103072A patent/TW200306823A/zh unknown
-
2004
- 2004-09-14 EC EC2004005297A patent/ECSP045297A/es unknown
- 2004-09-14 ZA ZA200407382A patent/ZA200407382B/en unknown
- 2004-09-14 NO NO20043840A patent/NO20043840L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW200306823A (en) | 2003-12-01 |
| JP2005522447A (ja) | 2005-07-28 |
| BR0307706A (pt) | 2005-01-11 |
| PE20030906A1 (es) | 2004-01-17 |
| MXPA04007943A (es) | 2004-11-26 |
| ZA200407382B (en) | 2005-09-14 |
| WO2003068225A1 (de) | 2003-08-21 |
| KR20040084909A (ko) | 2004-10-06 |
| AU2003245523A1 (en) | 2003-09-04 |
| CN1756546A (zh) | 2006-04-05 |
| RS71304A (sr) | 2006-10-27 |
| NO20043840L (no) | 2004-11-12 |
| AR039556A1 (es) | 2005-02-23 |
| CA2475770A1 (en) | 2003-08-21 |
| DE10207843A1 (de) | 2003-09-04 |
| UY27662A1 (es) | 2003-09-30 |
| PL371327A1 (en) | 2005-06-13 |
| RU2004127677A (ru) | 2005-06-10 |
| EP1474138A1 (de) | 2004-11-10 |
| ECSP045297A (es) | 2004-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11512069B2 (en) | TLR7/8 antagonists and uses thereof | |
| KR101931311B1 (ko) | Ｈｃｖ 감염 치료에 유용한 치환된 앨리팬, 시클로팬, 헤테라팬, 헤테로팬, 헤테로-헤테라팬 및 메탈로센 | |
| EP3310774B1 (en) | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 | |
| EP4144728A1 (en) | Heterocycle and glutarimide skeleton-based compound and applications thereof | |
| EP2397479A1 (en) | Hetero ring derivative | |
| CA3110474C (en) | Highly active sting protein agonist compound | |
| EP3426633A1 (en) | Elimination of hepatitis b virus with antiviral agents | |
| WO2011063076A1 (en) | Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds | |
| EP2081598A2 (en) | Bioavailable combinations for hcv treatment | |
| JP5681226B2 (ja) | メチルフェニデート誘導体を含む治療剤 | |
| KR20040084909A (ko) | 인터루킨 12 및 ＩＦＮγ에 의하여 유도되는 면역 반응을차단하기 위한 소교세포 억제제 | |
| AU2020413555B2 (en) | PD-L1 antagonist compound | |
| US20040006117A1 (en) | Microglia inhibitors for interrupting interleukin 12 and IFN-gamma-mediated immune reactions | |
| US20220267350A1 (en) | Adenosine receptor antagonist | |
| EP3037418B1 (en) | Indole compound as inhibitor of necrosis | |
| US8822515B2 (en) | Heterocyclic benzoxazole compositions as inhibitors of hepatitis C virus | |
| CN119970736B (zh) | 组蛋白去乙酰化酶4小分子抑制剂的合成方法和抗血管内皮衰老的应用 | |
| WO2017165170A1 (en) | Electron withdrawing group substituted and macrocyclic pgj3 analogs and methods of treatment thereof | |
| UA81243C2 (en) | 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivatives, the use thereof for producing drugs, pharmaceutical preparation containing such derivatives | |
| HUP9902294A2 (hu) | Rákellenes és citokingátló hatású szubsztituált imidazolszármazékok, továbbá ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| HK1196559B (en) | Subsituted aliphanes, cyclophanes, heteraphanes, heterophanes, hetero-heteraphanes and metallocenes useful for treating hcv infections |