UA82853C2 - Carboxamide compounds having an mch-antagonistic effect, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof - Google Patents

Carboxamide compounds having an mch-antagonistic effect, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof Download PDF

Info

Publication number
UA82853C2
UA82853C2 UAA200502601A UA2005002601A UA82853C2 UA 82853 C2 UA82853 C2 UA 82853C2 UA A200502601 A UAA200502601 A UA A200502601A UA 2005002601 A UA2005002601 A UA 2005002601A UA 82853 C2 UA82853 C2 UA 82853C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
phenyl
pyrrolidin
carboxylic acid
ylmethylphenyl
Prior art date
Application number
UAA200502601A
Other languages
English (en)
Inventor
Thorsten Lehmann-Lintz
Dirk Stenkamp
Martin Lenter
Klaus Rudolf
Stefan Georg Muller
Kirsten Arndt
Philipp Lustenberger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of UA82853C2 publication Critical patent/UA82853C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових карбоксамідних сполук, способу їх одержання й одержання їх фізіологічно 2 сумісних солей, а також їх застосування як антагоністів МОН і їх застосування для одержання лікарського засобу, придатного для профілактики і/або лікування станів і/або захворювань, які викликаються МОН або які знаходяться в іншому причинному зв'язку з МСН. Даний винахід стосується далі застосування принаймні однієї запропонованої в ньому сполуки для впливу на харчову поведінку ссавця, а також для зниження ваги тіла і/або для запобігання збільшення ваги тіла ссавця. Крім цього даний винахід стосується композицій і лікарських 70 засобів, які містять принаймні одну запропоновану в ньому сполуку, а також способу одержання таких композицій і лікарських засобів.
Харчування, тобто прийом їжі і її перетравлення, всмоктування і засвоєння в організмі, має життєво важливе значення для всіх живих організмів протягом усього їх життя. Тому які-небудь відхилення від норми при прийомі їжі і її перетравлюванні, всмоктуванні і засвоєнні в організмі звичайно приводять до виникнення 12 різного роду розладів, а також різних захворювань. Зміна способу життя людей і їх харчових звичок, головним чином в індустріальних країнах, сприяло в останні десятиліття росту кількості людей, які страждають від ожиріння. Ожиріння в людей, які страждають від нього, безпосередньо приводить до обмеження їх рухливості і зниження "якості" життя. Ці проблеми додатково збільшуються тим, що ожиріння часто є причиною розвитку інших захворювань, наприклад діабету, дисліпідемії, артеріальної гіпертонії, артеріосклерозу й ішемічних хвороб серця. Крім цього через одну тільки надлишкову масу тіла зростає навантаження на опорно-руховий апарат, що може привести до розвитку хронічних патологічних процесів і захворювань, таких як артрит або остеоартрит. Тим самим ожиріння представляє для суспільства серйозну проблему, яка загрожує здоров'ю людей.
Під терміном "ожиріння" мається на увазі надлишок жирової тканини в організмі У цьому відношенні с ожиріння принципово слід розглядати як будь-який підвищений ступінь відкладення жиру в організмі, зв'язаний з ге) ризиком загрози здоров'ю людини. Провести чітку границю між "нормальними" і індивідуумами, які страждають від ожиріння, в остаточному підсумку не представляється можливим, однак цілком резонно припустити, що зв'язаний з ожирінням ризик загрози здоров'ю людини зростає пропорційно до збільшення кількості жиру, який надлишково відкладається в його організмі. З метою спрощення в контексті даного винаходу як індивідууми, які Ме, страждають від ожиріння, переважно розглядаються такі, у яких індекс (або показник) маси тіла, який ю розраховується як відношення виміряної в кілограмах маси тіла до піднесеного в квадрат росту (у метрах), перевищує значення 25, насамперед перевищує значення 30. со
За винятком фізичного навантаження і переходу на збалансоване, раціональне харчування ніякої іншої сі можливості ефективного зниження маси тіла лікувальними засобами, яка дозволяє домогтися 10095-ного
Зо результату, на даний час не існує. Оскільки, однак, ожиріння являє собою підвищений фактор ризику виникнення 99 серйозних захворювань, які можуть представляти загрозу для життя, істотно зростає те значення, яке надається пошуку фармацевтичних діючих речовин для профілактики і/або лікування ожиріння. Запропонований останнім часом підхід до вирішення цієї проблеми заснований на терапевтичному застосуванні антагоністів МОН |див., « зокрема, УМО 01/21577, УМО 01/82925).
Меланінконцентруючий гормон (скорочено МСН від англ. "теїІапіп-сопсепігайпуд Ппогтопе") являє собою т с циклічний нейропептид, який складається з 19 амінокислот. У ссавців цей гормон синтезується переважно в з» гіпоталамусі, звідки він через проекції гіпоталамічних нейронів досягає інших ділянок головного мозку. В організмі людини біологічна активність цього гормону опосередковується двома різними зв'язаними з глікопротеїном рецепторами (СРСК) із родини споріднених родапсину зЗРСК-рецепторів, тобто 49 МеН-рецепторами 1 і 2 (МСН-1Е, МСН-2К). со Результати досліджень функції МСН на моделі тварин дозволяють одержати цілком достовірні дані про ту ко роль, яку цей пептид відіграє в регуляції енергетичного балансу, тобто в зміні метаболічної активності в організмі тваринах і споживанні ними корму (1, 2). Так, наприклад, щури після інтравентрикулярного введення со їм МОН починали споживати більшу кількість корму в порівнянні з контрольними тваринами. Поряд з цим сл 20 трансгенні щури, організм яких виробляє МСН у більших кількостях у порівнянні з кількістю МОН, яка виробляється в організмі контрольної тварини, після одержання багатого жиром корму набагато швидше бо» набирали у вазі в порівнянні з тваринами з не зміненим в експериментальних цілях рівнем МОН. Крім цього вдалося встановити, що між фазами підвищеної потреби в кормі і кількістю МРНК МОН у гіпоталамусі щурів існує позитивна кореляція. Однак особливу інформативність щодо функції МСН мають дані експериментів на 29 "нокаутних" за МСН-гормоном мишах. У результаті втрати цього нейропептиду тварини, споживаючи значно
Ге! менше корму в порівнянні з контрольними тваринами, починають худнути, і в них зменшується жирова маса.
Аноректична дія МОН у гризунів опосередковується зв'язаним з С а5 МСН-1К-рецептором (3-6). На відміну від ко приматів, тхорів-альбіносів і собак у гризунів дотепер не вдалося знайти другий рецептор. Після втрати
МеН-1К-рецептора в "нокаутних" за цією ознакою мишей у порівнянні з контрольними тваринами зменшується 60 жирова маса, зростає ступінь перетворення енергії в їх організмі, ії вони не додають у вазі при споживанні багатого жиром корму. Вплив системи МСН/МСН-К на регуляцію енергетичного балансу підтверджується також результатами експериментів з антагоністом вказаного вище рецептора (ЗМАР-7941) ІЗ). При тривалих дослідах тварини, яким вводили цей антагоніст, значно втрачали у вазі.
Поряд зі своєю аноректичною дією ЗМАР-7941, який є антагоністом МСН-1К-рецептора, в експериментах на бо щурах з дослідження їх поведінкових реакцій додатково виявляє також анксіолітичну й антидепресивну дію |ЗІ.
Результати цих експериментів, таким чином, переконливо свідчать про те, що система МСН/МСН-1К бере участь не тільки в регуляції енергетичного балансу, але й в емоційній регуляції.
Література: 1. би 0. їі ін, А гоЇїе ог теїапіп-сопсепігайпуд Погтопе іп (Ше сепіга! гедшіайоп ої Теедіпд Бепаміог,
Майшге, 380(6571), 1996, стор.243-247. 2. ЗПпітада М. і ін., Місе ІасКіпд теїапіп-сопсепігайпуд Погтопе аге Ппурорпадіє апа Іеап, Маїйиге, 396(6712), 1998, стор.670-674.
З. ВогомжеКу В. і ін., Апіідергевззапі, апхіоіуйс апа апогесіс оеПесів ої а теїЇапіп-сопсепігайпа 7/0. Погтопе-1 гесеріог апіадопіві, Маї. Меа., 8(8), 2002, стор.825-830. 4. Спеп М. і ін., Тагдефей дізгиріоп ої (йе теїапіп-сопсепігайпу погтопе гесеріог-1 гевиц8 іп
Нурегрпадіа апа гевівіапсе Ю аїіесіпдиседй орезіу, Епдосгіпоіоду, 143(7), 2002, стор.2469-2477. 5. Маг 0. і ін., Меїапіп-сопсепігайпуд Погтопе 1 гесеріог-деїісіепі тісе аге Іеап, Пурегасіїме, апа
Нурегрпадіс апа паме а((егед теїабоїїзт, Ргос. Май). Асад. Зсі. О.5.А, 99(5), 2002, стор.3240-3245. б. Такекажа 5. і ін. 7-226296: а помеї, огайу асіме апа взеїесіме теїЇапіп-сопсепігайпуд погтопе гесеріог апіадопіві, Ешг. У. Рпагтасої., 438(3), 2002, стор.129-135.
У патентній літературі описані певні амінові сполуки, які були запропоновані для застосування як антагоністи МОН. Так, зокрема, (у заявці УМО 01/21577 (на ім'я Такеда)| описані сполуки формули 1 1 Ак
АК- ХА А 5 -М т ' с о у якій Аг!" означає циклічну групу, Х означає спейсер, У означає зв'язок або спейсер, Аг означає ароматичне кільце, яке може бути сконденсоване з неароматичним кільцем, Вів: незалежно один від одного означають Н або вуглеводневу групу, при цьому В і 22 разом із сусіднім з ними М-атомом можуть утворювати гетероцикл, який містить атом азоту, а КЕ? разом з Аг можуть також утворювати спіроциклічне кільце і Б? спільно с сусіднім со
М-атомом і У можуть утворювати також гетероцикл, який містить атом азоту, як антагоністи МОН, придатні крім ю іншого для лікування ожиріння.
Крім цього |в заявці УМО 01/82925 (на ім'я Такеда)) також описані сполуки формули с с 1 со дг- ХА М 40 . - с "» у якій Аг'" означає циклічну групу, і М означають спейсерні групи, Аг означає необов'язково заміщену їй Аг! і Хіх йсерні А бов' і п конденсовану поліциклічну ароматичну кільцеву систему, В і В? незалежно один від одного означають Н або Вуглеводневу групу, при цьому В її В2 разом із сусіднім з ними М-атомом можуть утворювати гетероциклічне со кільце, яке містить атом азоту, а К2 разом із сусіднім з ним М-атомом і У можуть утворювати гетероцикл, який містить атом азоту, як антагоністи МОН, придатні крім іншого для лікування ожиріння. ко Інші амінові сполуки, які мають антагоністичну у відношенні МОН активність, запропоновані (в заявці УМО о 02/057233 (на ім'я Зспегіпд Согр.)). Описані в цій заявці сполуки відповідають загальній формулі їй дО б» о , о У
Х М' Зв з | Кк во Аг
Аг б5 у якій Аг", Аг, Аг? означають крім іншого арил або гетероарил, Х означає О, З або М-СМ, У означає простий зв'язок або С.-Суалкілен, а ВК і В? мають вказані в цій заявці значення.
Так само мають антагоністичну у відношенні МСН дію описані |в заявці М/О 02/051809 (на ім'я 5спегіпд
Согр.)) піперидинові похідні формули мі в -
Му | в п з у якій М/ являє собою амінокарбонільну групу або карбоніламіногрупу з більш докладно розглянутими в вказаній заявці значеннями, Х являє собою -СНЕ. 8, -СО-, -«С(-МОВУ)- або -СК8-, М являє собою СН, С(ОН),
С(С.-С.алкоксигрупу) або у випадку подвійного зв'язку являє собою С, К 2 являє собою заміщену арильну або ор Гетероарильну групу, КО являє собою Н, С 1-Свалкіл або арил, а інші залишки мають вказані в цій заявці значення.
ЇУ заявці УУО 02/10146 (на ім'я ЗтіїйКіїпе Вееспат))| запропоновані аміди карбонових кислот як антагоністи людського 11СВу-рецептора. Ці сполуки є представниками сімейства сполук загальної структурної формули с
А о о А. а. со ів) р со 7- в М А сч ра . | З со
У п А " « у якій А означає Н, алкіл, алкоксигрупу, алкеніл, ацил, галоген, ОН, СМ або СЕ з, ВЗ означає Н, метил або з с етил, Е7 означає необов'язково заміщене ароматичне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, 7 означає 0, 5, ц МН, СНо або простий зв'язок, Б У означає необов'язково заміщене ароматичне насичене або ненасичене -» карбоциклічне або гетероциклічне кільце і 0 означає групу -Х-У-МЕ" (КУ), у якій відповідно до різних окремих випадків Х означає О, 5 або М, У означає алкіленову або циклоалкіленову групу, яка може бути також заміщена, ав в: означають алкіл або фенілалкіл, при цьому В" і К2, КЕ" і М або В" і Х можуть бути також, як вказано, со з'єднані між собою з утворенням кільцевої системи. т Інші сполуки з антагоністичними у відношенні МСН властивостями запропоновані в (МУМО 03/035055, МО 03/033480, МО 02/06245, УМО 02/04433, УМО 01/87834, МО 01/21169 і Р. 2001-226269). о ІУ заявці МО 01/23365 (на ім'я МегсК))| описані хіназолінонові сполуки загальної формули 1 р
Се е (о, ,/
М З
1 Кк о і я ю Мб и-н бо з у якій 7 означає зв'язок або фенілен, а |в заявці МУО 01/23364 (на ім'я МегскК)) описані хіназолінонові сполуки тієї ж загальної формули, у якій 7 означає циклогексилен. В обох випадках У означає зв'язок або
Со-Слалкеніл, а ЕК" означає арил, циклоалкіл, фенілалкіл або гетероциклічну систему. Ці сполуки є інгібіторами
СРІБІХ, насамперед інгібіторами цього рецептора, лігандом якого є фактор фон Вілебранда (УМУР). бо Крім цього з літератури відомі ароматичні сполуки, які можуть містити амідний місток і аміногрупу і які були запропоновані для застосування при інших показаннях. Так, зокрема, (у заявці МО 99/01127 (на ім'я
ЗтіїйКіїпе Вееспат Согр.)| описані сполуки загальної формули АГг-А-Е, у якій Аг означає необов'язково заміщену ароматичну моно- або біциклічну групу, А означає амідний або аміновий місток і Е крім іншого означає фенільну групу, яка у шря-положенні заміщена через спейсерну групу В заміщеною аміноалкіленовою групою. Ці сполуки до Як ліганди ССКо5-рецептора запропоновані для лікування, зокрема, астми, атопічних захворювань і ревматоїдного артриту.
ІУ заявці УМО 01/72712 (на ім'я Сог Тпегареціїсв Іпс.))| описані ізохінолінові сполуки наступної формули
Хо в" й А-(СН)1-- 2 -(СНХ-0. йо
Же А-(СНДвТЕ--о (Кк)
Ге о . у якій А означає необов'язково заміщену аміно- або амідиногрупу, 7 означає зв'язок або алкільну, циклоалкільну, алкенільну, алкінільну або арильну спейсерну групу, т і п означають 0-3, О означає зв'язок або вказаний місток, Х означає МЕ"? або СН", р означає 0-3, Е поряд із вказаними ефірними, аміновими, амідними і карбоксильними групами означає також зв'язок, ) означає зв'язок, циклоалкіленову, феніленову, нафтиленову або гетероарильну групу, С являє собою амідн, іміно- або амідиногрупи з більш докладно вказаними в цій заявці значеннями, а інші залишки мають вказані в цій заявці значення. Ці сполуки запропоновані для застосування як інгібітори виділеного фактора Ха, а також інгібіторів згортання крові і тим самим як антитромботичні і тромболітичні діючі речовини. Га
ЇУ заявці ОЕ 19718181 АЇ (на ім'я Военйгіпдег ІпдеІНеіт))| описані двозаміщені біциклічні гетероцикли формули
Ка-А-Нейс-АГ-Е, і) у якій Кз являє собою одну з аміногруп із більш докладно вказаними в цій заявці значеннями або ж за певних умов може також являти собою групу К/-5025-МК»5 або К.-50»5 із вказаними в цій заявці для К., і К5 значеннями, А являє собою фенілен-С 1-Сзалкіленову групу, н-Со-Свсалкіленову групу або Св-С,циклоалкілен-Сі-Сзалкіленову «ЗУ групу, які можуть бути заміщені вказаними в цій заявці способом, Неї являє собою необов'язково заміщену бензимідазольну, індольну, тетрагідрохінолінонову або хіназолінонову групу, Аг являє собою необов'язково юю заміщену феніленову, нафтиленову, тієніленову, тіазоліленову, піридиніленову, піримідиніленову, о піразиніленову або піридазиніленову групу, а Е являє собою ціаногрупу або групу К ЬМН-С(-МН), де Ку, означає
Н, ОН, С.4-Сзалкіл або залишок, який відщеплюється іп мімо. Ці сполуки запропоновані для застосування які с діючі речовини, які інгібують тромбін і подовжують тромбіновий час. с
В основу даного винаходу була покладена задача запропонувати нові карбоксамідні сполуки, насамперед карбоксамідні сполуки, які мають активність як антагоністи МСН. Задача даного винаходу полягала також у тому, щоб запропонувати нові карбоксамідні сполуки, які дозволяли б впливати на харчову поведінку ссавців і насамперед забезпечували б зниження ваги тіла ссавців і/або дозволяли б запобігати збільшенню ваги їх тіла. « 70 Задача даного винаходу полягала далі в тому, щоб запропонувати нові лікарські засоби, придатні для з с профілактики і/або лікування станів і/або захворювань, які викликаються МСН або знаходяться в іншому ц причинному зв'язку з МСН. У цьому відношенні задача даного винаходу полягала насамперед у тому, щоб ,» запропонувати лікарські засоби для лікування зв'язаних з порушенням обміну речовин розладів, таких як ожиріння і/або діабет, а також зумовлених ожирінням і діабетом захворювань і/або розладів. Ще одна задача даного винаходу полягала в тому, щоб запропонувати переважні галузі застосування запропонованих у ньому
Го | сполук. Так само задача даного винаходу полягала в розробці способу одержання запропонованих у ньому карбоксамідних сполук. Інші, очевидні для фахівця в даній галузі задачі даного винаходу безпосередньо о випливають з попереднього і наступного опису даного винаходу і варіантів його здійснення. о Першим об'єктом даного винаходу є карбоксамідні сполуки загальної формули 1 (ю о
Х Ех Х ие А--МІ--В
Ф) Кк -- М ч М Кк І, по) бо в з у якій
В", В2 незалежно один від одного означають Н, необов'язково заміщену залишком в" С.-Свалкільну або бо С.-Суциклоалкільну групу або необов'язково одно- або багатозаміщений залишком К 12 уабо однозаміщений нітрогрупою фенільний залишок або ів: утворюють Со-Свалкіленовий місток, у якому одна або дві групи -СН о-незалежно одна від одної можуть бути замінені на -СН-М- або -«СН-СН-і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, -5-, -СО-, - (-СН»)- або -МЕ7З- таким чином, що гетероатоми не з'єднано безпосередньо один з одним, при цьому у вказаному вище алкіленовому містку один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на В"" і/або вказаний вище алкіленовий місток може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними карбо- або гетероциклічними групами Су таким чином, що алкіленовий місток і група Су зв'язані між собою простим або 70 подвійним зв'язком, через спільний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи, Через два спільних суміжних С- і/або М-атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи або через три або більше
С- і/або М-атомів з утворенням системи з'єднаних містком кілець,
ВЗ означає НН, С.і-Свалкіл, Са-Суциклоалкіл, Са-СУциклоалкіл-С.--Слалкіл, Са-СУциклоалкеніл,
С.-С,циклоалкеніл-С-Суалкіл, феніл, феніл-С.-Суалкіл, С.-Сзалкокси-Со-Свалкіл, аміно-Со-Свалкіл,
С.-Сзалкіламіно-Со-Свалкіл або ди-(С--Сзалкіл)аміно-Со-Свалкіл,
Х означає простий зв'язок або С.-Свалкіленовий місток, у якому одна або дві групи -«СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -«СНАСН-або -С-С- і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, -5-, --"50)-, -(505)-, -СО- або -МЕ7- таким чином, що по два О-, 5- або М-атоми безпосередньо не з'єднані один з одним або О-атом безпосередньо не з'єднаний з 5-атомом, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, о-гідрокси-С.і-Сзалкілом, Фо-(С4-Сзалкокси)-Сі-Сзалкілом і/або С.--Сзалкоксигрупою і/або відповідно однією або двома ідентичними або різними С.--Свалкільними групами і/або алкіленовий місток може бути з'єднаний з В", включаючи з'єднаний з В і Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, сі 7 означає С.-С.алкіленовий місток, у якому два суміжні С-атоми можуть бути з'єднані між собою додатковим
С.-С.алкіленовим містком, при цьому в групі 7 одна група -СНо- може бути замінена на -О- або -МЕ"У-, а один о або два С-атоми алкіленового містка незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, с-гідрокси-С.-Сзалкілом, в-(С4-Сзалкокси)-С.4-Сзалкілом, С.-Сзалкоксигрупою, аміно-С.--Сзалкілом, С.і-Сзалкіламіно-Сі-Сзалкілом або ди-(С.4-Сзалкіл)аміно-С--Сзалкілом і/або однією або «3 двома ідентичними або різними С.4-Свалкільними групами і/або К може бути з'єднаний с 7, включаючи з'єднаний ою з ВЗ М-атом, з утворенням гетероциклічної групи,
А, Х незалежно один від одного мають одне з вказаних для Су значень, ге) при цьому ЕК" може бути з'єднаний з У, включаючи групу Х і з'єднаний з БК" і Х М-атом, з утворенням сч сконденсованої з У гетероциклічної групи і/або К може бути з'єднаний з У, включаючи групу 7 і з'єднаний з К і 32 7 М-атом, з утворенням сконденсованої з У насиченої або частково ненасиченої гетероциклічної групи або А і ВЗ со можуть бути з'єднані між собою таким чином, що фрагмен у формулі І являє о « ч Х -в - МО СА-- :» я в со Г з собою фрагмент субформули ЇЇ со З
І
1 ж
Се о х ; я / її
М з
Ф) З с 2 по) х |. бо о й де
О означає групу, вибрану з груп субформул ПШа-ПШа б5 -ск ек - Іа, -сб-св7- ІБ,
-М-СкК 8 Ціс, -М-М- Ша, -с0о-ме9- Ше, -св8-М- ПІ, -Со- Ша,
І71,12,13 незалежно один від одного мають одне з вказаних для Б2О значень, в означає С.-Свалкіл, С.-Свалкеніл, С.-Свалкініл, С3-Сциклоалкіл- С.-Сзалкіл,
С3-Сциклоалкеніл-С.1-Сзалкіл, Са-Сциклоалкіл-Сі-Сзалкеніл або С3-Сциклоалкіл-С.--Сзалкініл, при цьому 70 один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном і/або однозаміщені гідрокси- або ціаногрупою і/або циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком 229, або має одне з вказаних для Су значень, при цьому зв'язок із групою УУ або необов'язково безпосередньо з групою А здійснюється через С-атом карбоциклічного фрагмента або необов'язково сконденсованого фенільного або піридинового кільця або через М- або С-атом гетероциклічного фрагмента, 19 причому в тому випадку, коли К-О, група В може бути з'єднана з групою А через загальний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи або через два загальні суміжні атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи,
МУ означає простий зв'язок, -О-, С 4-С.алкілен, Со-С.алкенілен, Со-С,алкінілен, С.і-С,алкіленоксигрупу,
ОокеСНн-С.-Суалкілен, С.-Сзалкіленокси-С.-Сзалкілен, іміногрупу, М-(С.--Сзалкіл)іміногрупу, іміно-С.--С,алкілен,
М-(С4-Сзалкіл)іміно-С4-С.алкілен, Сі-С.алкіленіміногрупу або С.4-С,алкілен-М-(С.-4-Сзалкіл)іміногрупу, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, со-гідрокси-С.і-Сзалкілом, Ф-(С4-Сзалкокси)-С.-Сзалкілом і/або С.і-Сзалкоксигрупою і/або однією або двома ідентичними або різними С.-Свалкільними групами і/або МУ, коли він означає алкілен, оксіалкілен або алкіленоксіалкілен, може бути також подвійним зв'язком з'єднаний з В, с 29 Кк означає 0 або 1, Ге)
Су означає одну з наступних карбо- або гетероциклічних груп: насичену 3-7-ч-ленну карбоциклічну групу, ненасичену 5-7--ленну карбоциклічну групу, фенільну групу, насичену 4-7--ленну або ненасичену 5-7-членну гетероциклічну групу з М-, О- або З-атомом як гетероатомом, насичену або ненасичену 5-7-членну гетероциклічну групу з двома або більше М-атомами або з одним або двома М-атомами й одним О- або со 30 8-атомом як гетероатомами або ароматичну гетероциклічну 5- або б-ч-ленну групу з одним або декількома (у ідентичними або різними гетероатомами, вибраними з М, О і/або 5, при цьому вказані вище 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленні групи можуть бути через два загальні суміжні С-атоми со з'єднані з фенільним або піридиновим кільцем з утворенням сконденсованої кільцевої системи, у вказаних вище су 5-, 6- або 7--ленних групах одна або дві не суміжні групи -СНо- можуть бути замінені на групу -СО-, -Щ(-СН»)-,
Зо -(50)- або --505)-, вказані вище насичені 6- або 7--ленні групи можуть також бути присутні у вигляді системи со з'єднаних іміномостиком, М-(С.-С,.алкіл)ііміномостиком, метиленовим містком, (С4-С,алкіл)уметиленовим містком або ди-(С.--С,алкілуметиленовим містком кілець і вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком 2 а у випадку фенільної групи додатково « 20 можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або одно- або багатозаміщені за одним або декількома З с М-атомами залишком К7, . 27, Е? незалежно один від одного мають одне з вказаних для В 75 значень, БЄ, В", 8, КЕ? незалежно один від "» одного означають Н, С.-Свалкіл, ю-С4-Сзалкокси-С4-Сзалкіл або о-гідрокси-С4-Сзалкіл і К?, В", КЗ незалежно один від одного означають також галоген, 45 В" означає К72-О-, В75-0-СО, В'ЯВ7М-, В'ЗЕ79М-СО- або Су-, (се) 2": має одне з вказаних для Б29 значень, т Е"З має одне з вказаних для БК!" значень,
В" означає огалоген, С.-Свалкіл, Б'2-0-, т'З-0-со-, вВ'бВ'"М-, в'єв'яМ-со-, В'5-0о-С.-Сзалкіл, со 50 2 "5-0-со-С.-Сзалкіл, ВУВ"М-С.-Сзалкіл, ВЗ 19М-СО-С/-Сзалкіл або Су-С.-Сзалкіл, 1 ВЗ означає Н, С.-Слалкіл, Сз-Суциклоалкіл, Сз-Суциклоалкіл-Сі-Сзалкіл, феніл, феніл-Сі-Сзалкіл. або (з піридиніл, означає Н, С.-Свалкіл, Са-Суциклоалкіл, Са-Суциклоалкіл-Сі-Сзалкіл, Су/-Суциклоалкеніл,
С,-С,циклоалкеніл-С -Сзалкіл, с-гідрокси-Со-Сзалкіл, в-(С4-Сзалкокси)-Со-Сзалкіл, аміно-С.--Свалкіл,
Сі1-Сзалкіламіно-С4-Свалкіл або ди-(С4-Сзалкіл)аміно-С.4-Свалкіл,
В" має одне з вказаних для В"? значень або означає феніл, феніл-С.4-Сзалкіл, піридиніл, діоксолан-2-іл, о С.-Сзалкілкарбоніл, "гідроксикарбоніл-Сі-Сзалкіл, С.4-Слалкоксикарбоніл, С.-Сзалкілкарбоніламіно-С 2-Сзалкіл, ко С.-Сзалкілсульфоніл або С.4-Сзалкілсульфоніламіно-С -Сзалкіл, 28, "З незалежно один від одного означають Н або С.-Свалкіл, 60 ВО означає галоген, гідроксигрупу, ціаногрупу, С.--Слалкіл, Сз-СУциклоалкіл, гідрокси-С--Сзалкіл,
В2-С.-Сзалкіл або має одне з вказаних для К?? значень,
В?! означає С.-Сзалкіл, о-гідрокси-Со-Сзалкіл, феніл, феніл-С4-Сзалкіл, Сі-Сзалкілкарбоніл, карбоксигрупу,
С.-С.алкоксикарбоніл, С41-Сзалкілсульфоніл, фенілкарбоніл або феніл-С.-Сзалкілкарбоніл, 65 В? означає піридиніл, феніл, феніл-С--Сзалкоксигрупу, С.-Сзалкоксигрупу, /С.-Сзалкілтіогрупу, карбоксигрупу, Н-СО-, С.-Сзалкілкарбоніл, С.-С,алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-Сзалкіламінокарбоніл,
ди-(С1-Сзалкіл)амінокарбоніл, С.-Сзалкілсульфоніл, С.-Сзалкілсульфініл, С.-Сзалкілсульфоніламіногрупу, аміногрупу, С.-Сзалкіламіногрупу, ди-(С.--Сзалкіл)аміногрупу, феніл-С.4-Сзалкіламіногрупу,
М-(С4-Сзалкіл)феніл-С.-Сзалкіламіногрупу, ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, фенілкарбоніл, фенілкарбоніламіногрупу, фенілкарбонілметиламіногрупу, гідроксіалкіламінокарбоніл, (4-морфолініл)карбоніл, (1-піролідиніл)карбоніл, (1-піперидиніл)карбоніл, (гексагідро-1-азепініл)карбоніл, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл, метилендіоксигрупу, амінокарбоніламіногрупу або алкіламінокарбоніламіногрупу, при цьому в кожній із груп і кожному із залишків А, В, МУ, Х, У, 7, В!-К9 ї К"!-К22 один або декілька С-атомів 70 можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом і/або одне або декілька фенільних кілець незалежно один від одного додатково містять один, два або три замісники, вибраних з групи, яка включає РЕ, СІ, Вг, І, С --С;алкіл,
Сі-С,-алкоксигрупу, дифторметил, трифторметил, гідроксигрупу, аміногрупу, С.-Сзалкіламіногрупу, ди-(С1-Сзалкіл)іаміногрупу, ацетиламіногрупу, амінокарбоніл, СМ, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, 75 аміно-С.--Сзалкіл, С.-Сзалкіламіно-С.і-Сзалкіл і ди-(С4і-Сзалкіл)аміно-С.-Сзалкіл, і/або можуть бути однозаміщені нітрогрупою і Н-атом присутньої карбоксигрупи або приєднаний до М-атома Н-атом у кожному випадку може бути замінений на залишок, який відщеплюється іп мімо, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі.
Об'єктом винаходу є також відповідні, запропоновані в ньому сполуки у вигляді окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, у вигляді таутомерів, а також у вигляді вільних сполук або відповідних кислотно-адитивних солей з фармакологічно прийнятними кислотами. Так само до обсягу даного винаходу відповідно до цього його об'єкта включені і запропоновані у винаході сполуки, включаючи їх солі, у яких один або декілька атомів водню заміщені на дейтерій.
Наступним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання карбоксамідних сполук формули | сеч о о 1 ль у М Х Ге) зо вА-А-М У М А-І1-МІ-ї- в І, ю
І. | со в во сч й й й о (ее) у якій А, В, УМ, Х, У, 2, 2", 2, ВЗ І К мають вказані для них вище значення, який полягає в тому, що для випадку А, коли залишок ВЗ не з'єднаний із групою А, а) у випадку, якщо А являє собою з'єднану через атом азоту з карбоксамідною групою азотовмісну гетероциклічну групу, яка разом з атомом азоту може також містити ще один або інші гетероатоми, вибрані з М, « 70 ОО 15, принаймні один амін формули 1-1 - с .
І» АК ра
Кк М ній М Н І-І , со со
Що й й й с. й 1 у якій В", К2, 3, Х, У і 7 мають вказані вище значення, піддають у розчиннику або суміші розчинників у с» присутності принаймні однієї основи взаємодії з КДТ (1,1"-карбонілди(1,2,4-триазолом)) і принаймні одним вторинним аміном формули 1-2
Ф) 60 Що й й й й о й у якій А, В, М/ і К мають вказані вище значення, а група А містить як функціональну групу вторинний амін, а б) в інших випадках принаймні одну карбонову кислоту формули 1-3 б5
Д но СА-Ї-м-Т-в І-3, то у якій А, В, МУ ії К мають вказані вище значення, піддають у розчиннику або суміші розчинників у присутності принаймні однієї основи взаємодії з ТБТУ (тетрафторборатом 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію) і принаймні одним аміном формули 1-1
Х их 1 ик ув М в-М У М-Н І-1,
І, |, й в ї у якій 27, 82, В, Х, м ї 7 мають вказані вище значення, і для випадку Б, коли залишок К З з'єднаний із групою А, сеч а) у випадку, якщо група О означає -СКУВ "(ПШа), де КЗ і 2" мають вказані вище значення, амін формули а. 1 о 1 уч М | | а. 2 ою 2
Р Н со с у якій Кк 1, 87 Х, М її 7 мають вказані вище значення, піддають взаємодії з похідним ефіру
Зо о-бромметилбензойної кислоти формули Іа.2 со
М--8 їх 7 ра -- К не с о;
І» | Іа.2, в і со Кк 7 ок; Кк со 50 у якій 29 в, Му, В і К мають вказані вище значення, 1 б) у випадку, якщо група О означає -«СК9-СВ "-(ПЬ), де К5 ї КЕ мають вказані вище значення, ізохінолінонове похідне формули 15.2 с дне форму. 7 о в? м-ї- в в й ІЬ.2, 60 М б5 о у якій ВЕУ, 7, МУ, В і К мають вказані вище значення, піддають взаємодії з електрофільною сполукою формули
ІБ.З о у ОМ Ьз ул Що
Й о у якій У їі 7 мають вказані вище значення, а ОМе5 являє собою прийнятну групу, яка вилучається, переважно мезилат, з одержанням ізохінолінового похідного формули 15.4 в во м-ї-в дж К , о (о; о у якій "5 В, М, В, У, 7 і К мають вказані вище значення, і потім це ізохінолінове похідне формули 1р.4 за відомими методами дериватизують до сполуки формули І, в) у випадку, якщо група О означає -М-СКЗ-(Пс), де КЗ має вказані вище значення, фталазинонове похідне с формули Іс.4 ю в со
М Кк в (ге) с Н . » о; о у якій Е8, МУ, В і К мають вказані вище значення, піддають взаємодії з електрофільною сполукою формули Іс.5 по со 7 ра с.2. 1 (» Ко; 29 у якій У їі 7 мають вказані вище значення, а ОМе5 являє собою прийнятну групу, яка вилучається, переважно о мезилат, з одержанням фталазинонового похідного формули Іс.б ко 60 б5 в? ах ї; у р Іс.б, ( у якій КК, МУ, В, У, 7 і к мають вказані вище значення, і потім отримане таким шляхом фталазинонове похідне формули Іс.б6 за відомими методами дериватизують до сполуки формули І, у якому С означає -МеСе 8 (Пс), г) у випадку, якщо група С означає -МАМ-(Па), о-амінобензамідне похідне формули Іа.1
Кк ном. ; Кк (8)
В-- м М рр Я, хХ 7 ю (ге) у якій В", БК, МУ, В, Х, У, 7 і К мають вказані вище значення, перетворюють у присутності прийнятного сч нітриту і кислоти в сполуку формули І, у якій О означає -М-М-, д) у випадку, якщо група С) означає -СО-МЕ 9-(ПШе), де КО має вказані вище значення, о-амінобензамідне 09 похідне формули Іе. 1 в? ф « 1 НМ , ІД В - с Кк Е . » ; 2 | нн
К--М У М Іе.1, а о ра со хХ 7 де 6; со 50 у якій Кк 1,2, 89, М, В, Х, М, 7 і К мають вказані вище значення, перетворюють у присутності КДІ 1 (карбонілдіїмідазолу) у сполуку формули І, у якій С) означає -СО-МАЗ., (з е) у випадку, якщо група ОО означає -СЕ 8-М-(ПІЮ), де КЗ має вказані вище значення, о-амінобензамідне похідне формули 1.1
Ф) ко 60 б5 в' Н.М м-2-8 ьо рак / у якій 27, 2, М, В, Х, М, 7 і К мають вказані вище значення, піддають взаємодії з карбоновою кислотою
Е8ЗСООН, де ВЗ має вказані вище значення, і/або з відповідним активованим похідним карбонової кислоти з одержанням хіназолінонового похідного формули І, у якій С) означає -СК8-М-, ж) у випадку, якщо група С означає -СО-(ПШо), ізобензофурандіонове похідне формули 1д.2 7 о; . с 5 Ф) о
Ів.2, (зе) о
Іо) (ге) у якій МУ, В і К мають вказані вище значення, піддають взаємодії з аміном формули 1д.1 с в! (ге)
Ф4Ф7 Ж ракч мл? Ів.1, щі
І Х у и? Й 15 у якій В", В, Х, У і 7 мають вказані вище значення, з одержанням сполуки формули І, у якій О означає -СО-. со Об'єктом даного винаходу є далі фізіологічно сумісні солі описаних вище і нижче запропонованих у винаході карбоксамідних сполук.
КкЗз Об'єктом даного винаходу є також композиції, які містять принаймні одну запропоновану у винаході со карбоксамідну сполуку і/або одну запропоновану у винаході сіль і необов'язково одну або декілька фізіологічно сумісних допоміжних речовин. с Наступним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби, які містять принаймні одну запропоновану у с винаході карбоксамідну сполуку і/або одну запропоновану у винаході сіль і необов'язково один або декілька інертних носіїв і/або розріджувачів.
Так само об'єктом даного винаходу є застосування принаймні однієї запропонованої в ньому карбоксамідної 5 сполуки і/або однієї запропонованої в ньому солі для впливу на харчову поведінку ссавця.
Об'єктом даного винаходу є, крім того, застосування принаймні однієї запропонованої в ньому
ГФ) карбоксамідної сполуки і/або однієї запропонованої в ньому солі для зниження ваги тіла і/або для запобігання ко збільшенню ваги тіла ссавця.
Об'єктом даного винаходу є також застосування принаймні однієї запропонованої в ньому карбоксамідної во сполуки і/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу з антагоністичною у відношенні МСН-рецептора активністю.
Крім цього ще одним об'єктом даного винаходу є застосування принаймні однієї запропонованої в ньом ріМ Ц щ У У р р У карбоксамідної сполуки і/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу, придатного для профілактики і/або лікування станів і/або захворювань, які викликаються МОН або які знаходяться в іншому в5 причинному зв'язку з МСН.
Наступним об'єктом даного винаходу є застосування принаймні однієї запропонованої в ньому карбоксамідної сполуки і/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу, придатного для профілактики і/або лікування зв'язаних з порушенням обміну речовин розладів і/або розладів прийому їжі, насамперед ожиріння, булімії, нервової булімії, кахексії, анорексії, нервової анорексії і гіперфагії.
Об'єктом даного винаходу є далі застосування принаймні однієї запропонованої в ньому карбоксамідної сполуки і/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу, придатного для профілактики і/або лікування зумовлених ожирінням захворювань і/або порушень, насамперед діабету, головним чином діабету типу ІІ, діабетичних ускладнень, включаючи діабетичну ретинопатію, діабетичну невропатію, діабетичну нефропатію, інсулінорезистентність, патологічну толерантність до глюкози, крововиливу в мозок, /о серцевої недостатності, серцево-судинних захворювань, насамперед артеріосклерозу й артеріальної гіпертонії, артриту і гоніту.
Наступним об'єктом даного винаходу є застосування принаймні однієї запропонованої в ньому карбоксамідної сполуки і/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу, придатного для профілактики і/або лікування гіперліпідемії, панікуліту, відкладення жиру, злоякісного мастоцитозу, /5 системного мастоцитозу, емоційних розладів, афективних розладів, депресій, станів страху, порушень сну, порушень репродуктивної функції, сексуальних розладів, порушень пам'яті, епілепсії, різних форм деменції і гормональних розладів.
Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування принаймні однієї запропонованої в ньому карбоксамідної сполуки і/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу, придатного для профілактики і/або лікування порушень сечовипускання, наприклад нетримання сечі, гіперактивності сечового міхура, імперативних позивів на сечовипускання, ніктурії і енурезу.
Об'єктом даного винаходу є, крім того, спосіб одержання запропонованого у винаході лікарського засобу, який відрізняється тим, що принаймні одну запропоновану у винаході карбоксамідну сполуку і/або принаймні одну запропоновану у винаході сіль не хімічним шляхом об'єднують з одним або декількома інертними носіями с і/або розріджувачами.
Іншим об'єктом даного винаходу є лікарський засіб, який містить першу діючу речовину, вибрану з (8) запропонованих у винаході карбоксамідних сполук і/або відповідних солей, а також другу діючу речовину, вибрану з групи, яка включає діючі речовини для лікування діабету, діючі речовини для лікування діабетичних ускладнень, діючі речовини для лікування ожиріння, переважно відмінні від МСН-антагоністів, діючі речовини со зо для лікування артеріальної гіпертонії, діючі речовини для лікування гіперліпідемії, включаючи артеріосклероз, діючі речовини для лікування артриту, діючі речовини для лікування станів страху і діючі речовини для іо) лікування депресій, і необов'язково один або декілька інертних носіїв і/або розріджувачів. со
Якщо не вказане інше, усі залишки, групи, замісники й індекси, які згадуються в наступному, насамперед А,
В, М, Х, М, 7, В!-К9, 7-22, 17, 12,13 К, мають одне з вказаних для них вище і/або нижче значень. с
В одному з переважних варіантів здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки формули І, у со якій
ВЗ означає Н, С.-Свалкіл, Са-СУциклоалкіл, Са -СУциклоалкіл-Сі-Слалкіл, С.-Сзалкокси-Со-Свалкіл, аміно-С.-Свалкіл, С4-Сзалкіламіно-Со-Свалкіл або ди-(С4-Сзалкіл)аміно-С»-Свалкіл, «
В має одне з вказаних для Су значень, при цьому зв'язок із групою МУ або необов'язково безпосередньо з групою А здійснюється через С-атом карбоциклічного фрагмента або необов'язково сконденсованого фенільного й с або піридинового кільця або через М- або С-атом гетероциклічного фрагмента, ч» причому в тому випадку, коли К-О, група В може бути з'єднана з групою А через загальний С-атом з " утворенням спіроциклічної кільцевої системи або через два загальні суміжні атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи,
Су означає одну з наступних карбо- або гетероциклічних груп: насичену 3-7-ч-ленну карбоциклічну групу, о ненасичену 5-7--ленну карбоциклічну групу, фенільну групу, насичену 4-7--ленну або ненасичену 5-7-ч-ленну з гетероциклічну групу з М-, О- або З-атомом як гетероатомом, насичену або ненасичену 5-7-членну гетероциклічну групу з двома або більше М-атомами або з одним або двома М-атомами й одним О- або (се) З-атомом як гетероатомами або ароматичну гетероциклічну 5- або б-членну групу з одним або декількома ідентичними або різними гетероатомами, вибраними з М, О і/або 5, о при цьому вказані вище 5-, 6- або 7-членні групи можуть бути через два загальні суміжні С-атоми з'єднані сю» з фенільним або піридиновим кільцем з утворенням сконденсованої кільцевої системи, у вказаних вище 5-, 6- або 7-ч-ленних групах одна група -СНо- може бути замінена на групу -СО-, -Щ-СНа)-, -(50)- або -(505)-, вказані вище насичені 6- або 7-членні групи можуть також бути присутні у вигляді системи з'єднаних іміномостиком, 25 М-А(С4-Сзалкіл)іміномостиком, метиленовим містком, (С.-Сзалкіл)уметиленовим містком або ди-(С1-Сзалкіл)метиленовим містком кілець і вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені о за одним або декількома С-атомами залишком К29, а у випадку фенільної групи додатково можуть бути також ко однозаміщені нітрогрупою, і/або одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком 7, во В "5 означає Н, С.-Слалкіл, Сяа-Суциклоалкіл, Ся-Суциклоалкіл-С-Сзалкіл, феніл або феніл-С.-Сзалкіл,
В" має одне з вказаних для КБ 9 значень або означає феніл, феніл-С-і-Сзалкіл, діоксолан-2-іл,
С.-Салкілкарбоніл, гідроксикарбоніл-С/-Сзалкіл, Сі-Сзалкілкарбоніламіно-С 2-Сзалкіл, Сі-Сзалкілсульфоніл або
С.4-Сзалкілсульфоніламіно-С 5-Сзалкіл,
В? означає феніл, феніл-С--Сзалкоксигрупу, С.-Сзалкоксигрупу, С.-Сзалкілтіогрупу, карбоксигрупу, 65 С.-Салкілкарбоніл, С.-Сзалкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-Сзалкіламінокарбоніл, ди-(С1-Сзалкіл)амінокарбоніл, С.-Сзалкілсульфоніл, С.-Сзалкілсульфініл, С.-Сзалкілсульфоніламіногрупу,
аміногрупу, С.-Сзалкіламіногрупу, ди-(С.--Сзалкіл)аміногрупу, феніл-С.4-Сзалкіламіногрупу,
М-(С4-Сзалкіл)феніл-С.-Сзалкіламіногрупу, ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, фенілкарбоніл, фенілкарбоніламіногрупу, фенілкарбонілметиламіногрупу, гідроксіалкіламінокарбоніл, (4-морфолініл)карбоніл,
А-піролідиніл)карбоніл, (і-піперидиніл)карбоніл, (гексагідро-1-азепініл)карбоніл, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл, метилендіоксигрупу, амінокарбоніламіногрупу або алкіламінокарбоніламіногрупу, при цьому в кожній із груп і залишків А, В, МУ, Х, У, 7, К!-29 і В"1-к22 один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути 70 однозаміщені хлором або бромом і Н-атом присутньої карбоксигрупи або приєднаний до М-атома Н-атом у кожному випадку може бути замінений на залишок, який відщеплюється іп мімо, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі.
У першій групі сполук, запропонованих у переважному варіанті здійснення винаходу, група А і залишок КЗ безпосередньо не з'єднані один з одним. Тому група А має одне з вказаних для Су значень.
В другій групі сполук, запропонованих у переважному варіанті здійснення винаходу, група А і залишок КЗ з'єднані між собою таким чином, що фрагмент о уформулі І являє собою фрагмент
К Х й А- в сч (о) субформули ІЇ
ІЗ Ге)
Іо) « о і со / | їй
М ИЙ, со ч . й 7 ; 2 іч І « 1 - с о І. . "» де О означає групу, вибрану з груп субформул Ша-Ша -св9В7- Іа, -св85-Св 7- ПІБ, со -м-св 8. Ціс, ко -М-М- Ша, со -с0о-Ме9- Ше, -св8-М- ЦЕ, 1 -СО- Ша. (з Серед вищевказаних значень групи С) переважні вибрані із субформул ПЬ, Ша, Ше, ПЕ ії Шо, насамперед Ша, Ше, ПЕ ї Ша.
Замісники 5, в", 88 в у переважному варіанті незалежно один від одного означають Н або Сі-С4алкіл, насамперед Н, метил або етил.
Замісники І, 12,13 у переважному варіанті незалежно один від одного мають одне з наступних значень: Н, (Ф; Е, СІ, Вг, СНз, СНЕ», СЕз, СоНв, СзНУ, СН(СНУ»)», ОСНз, ОСНЕ», ОСЕз, ОСОН», ОСЗН; і ОСН(СН»)». з Переважно, щоб відмінне від Н значення, насамперед одне з вказаних вище як переважні значення, мав тільки один із замісників І", І 7, І З, У найбільш переважному варіанті всі три замісники І ", І 7, І З означають Н. 60 У переважному варіанті залишки В! їі В? незалежно один від одного означають Н, С.-Свалкіл,
С.-С циклоалкіл, С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл, с-гідрокси-Со-Сзалкіл, в-(С4-Сзалкокси)-Со-Сзалкіл,
С.-С.алкоксикарбоніл-С 1-Сзалкіл, аміно-С.-Салкіл, С.4-Сзалкіламіно-С.-Суалкіл, ди-(С41-Сзалкіл)уаміно-Со-Слалкіл, феніл або феніл-С--Сзалкіл, при цьому в вказаних вище групах і залишках один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або один або два С-атоми бо незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, а фенільний залишок може бути одно- або багатозаміщений залишком В? і/або однозаміщений нітрогрупою.
В особливо переважному варіанті залишки В! ї 2 незалежно один від одного означають С.-Салкіл,
С.-С,циклоалкіл, Сз-Суциклоалкіл-Сі-Сзалкіл, оо-гідрокси-Со-Сзалкіл, / Ф-(С4-Сзалкокси)-Со-Сзалкіл або б.-С.алкоксикарбоніл-С -Сзалкіл, при цьому один із залишків ВК і 2? може також означати Н.
В іншому переважному варіанті Б" і КЕ? утворюють алкіленовий місток таким чином, що К"Б2М- утворює групу, вибрану з азетидину, піролідину, піперидину, азепану, 2,5-дигідро-1Н-піролу, 1,2,3,6-тетрагідропіридину, /2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепінілу, 2,3,6,7-тетрагідро-1Н-азепіну, піперазину, де 70 вільна імінова функція може бути заміщена залишком В "З, морфоліну і тіоморфоліну, при цьому відповідно до загального визначення залишків В! і В? один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на В" і/або вказаний алкіленовий місток може бути заміщений вказаним відповідно до загального визначення залишків в'їв2 образом однією або двома ідентичними або різними карбо- або гетероциклічними групами Су.
В особливо переважному варіанті фрагмент являє собою групу однієї з 7 Х їм нн М й т
К-М | 2 наступних субформул: с 7 о (зе)
Іо) (ге) с
Зо со - с . и? со ко со 1
Се
Ф) ко 60 б5 ше ї -Ж ді нн т зх УЖЕ: х то | і, Ж С, Ще | Ка Ж ! леж и в з ак я М
Ж И. и вх з х сени вн й: Ж ше 7
К Ж й ке г шій Туди - її ! с. щ- ; й -Ж я ОКА Жа- В АТ ! я з АТ х й й и ЖЕО Ж С С: у щ й Оля Кі ее що ні З я я тео сей не вшотр їх зе, см ре і: й ій Дт | о
ЗИ дай ця и ИХ ші зо - й т шо ій ю
Тїй Кк, Ж й щі ши а - ря х й В Я ик Ме "не ке со й. а з й» шк З шк й й ч юн шк ША з с Мр Зк я ШИ: Б- м -о Ж я ще - НИ й й й й со що . Ж я яке щ і, дн де ї жи і: п В ра, Шин щи з З. й ро Шо я я з М ня -к | -Я о Ще се, о і С з х Лк у й я: с т . ДО М бо б5 й 8 т оше й й - Е, я : Кай
Ж й К й Це. В. 5 Б Й ля їй х Б.
Б "и Ще й КУ ща
Кене з тота х У х Геній ще 170 - Же, . Мк -. В, бнддит: : Е 2 Це і й ш й Даня ж ж; г: «І и ЩЕ 2 р: ЩІ т од -4. уданья ие г я ч. й ссятв дан іх ій т раса б х Ж де один або декілька Н-атомів утвореного групою К'Б2М-гетероциклу можуть бути замінені на ВК" і з'єднане з утвореним групою К'Б2М-гетероциклом кільце може бути одно- або багатозаміщено за одним або декількома С-атомами залишком 229, а у випадку фенільного кільця додатково може бути також однозаміщене нітрогрупою.
Найбільш переважні описані вище групи Е'В2М-, у яких В і 2? разом з М-атомом групи В'В?М- утворюють піролідинове, піперидинове або 2,5-дигідро-ЛН-пірольне кільце яке може бути заміщене вказаним вище способом.
До переважних значень групи К"" належать С.-Сулалкіл, С--С.циклоалкіл, гідроксигрупа, С--Слалкоксигрупа, і.
С.-Слалкокси-С4-Сзалкіл, гідрокси-С4-Сзалкіл, С.-С.алкілкарбоніл, С.і-Слалкоксикарбоніл, Ге)
С.-С.алкоксикарбоніл-С.і-Сзалкіл, С.-С;,алкоксикарбоніламіногрупа, /С.-С;,алкоксикарбоніламіно-С /-Сзалкіл, аміногрупа, (С.і-С.алкіл)аміногрупа, ди-(С.-С,алкіл)аміногрупа, феніл, фенілоксигрупа, піридиніл. «І піридинілоксигрупа.
Переважна серед вказаних вище, заміщена групою Су піперидинова група має структуру со ; де Су переважно означає феніл, який може бути заміщений вказаним ю ' (ге)
Су -Х
М сч но (ее) вище способом.
У переважному варіанті алкіленовий місток Х не містить або містить максимум -одну групу МЕ7-. Положення « 0 Цієї групи -МК - в алкіленовому містку Х переважно вибирається таким чином, що вона разом з аміногрупою ш-в с МЕ"В2? або іншою суміжною аміногрупою не утворює амінальну функцію або два М-атоми розташовуються в ц суміжних положеннях. Тому алкіленовий місток у випадку, коли одна його група -СН 5- замінена на -МВ"-, ,» переважно означає Со-Салкілен-МАЕ-Со-Свалкілен, при цьому місток Х поряд з М-атомом містить максимум 7 мостикових С-атомів і цих С-атомів можуть бути заміщені вказаним вище способом.
Переважно ХХ означає простий зв'язок або нерозгалужений місток, вибраний з С .-Свалкілену, о Со-Свалкенілену, Со-Свалкінілену, С.-Свалкіленоксигрупи, карбонілу, карбоніл-С4-Свалкілену і з С.-Свалкіленаміногрупи, де аміногрупа може бути заміщена залишком БК", при цьому один або два С-атоми можуть бути заміщені вказаними відповідно до загального визначення Х способом і/або алкіленовий місток може со бути вказаним вище способом з'єднаний з В". сл 20 Найбільш переважно Х означає простий зв'язок, карбоніл або алкіленовий місток, вибраний з метилену, 1,2-етилену, 1,3-пропілену і 1,4-бутилену, де один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути бо» заміщені гідроксигрупою, о-гідрокси- С.--Сзалкілом, Ф-(С4-Сзалкокси)-С4і-Сзалкілом і/або С.-Сзалкоксигрупою або кожен з них може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними С.-С.алкільними групами, при цьому в кожному випадку один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або в 59 кожному випадку один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або
Ге) бромом.
Якщо в групі Х один або два С-атоми заміщені гідрокси- і/або Сі-Сзалкоксигрупою, то заміщений С-атом дні переважно не знаходиться в положенні, безпосередньо суміжному з аміногрупою, насамперед групою -МЕ "82 во або «МА,
Найбільш переважним значенням містка Х є простий зв'язок, -СНо- або -СН(СН»)-.
У тому випадку, коли в містку 7 одна група -СНо- замінена на -МЕ"-, положення цієї групи -МК2- у групі 7 переважно вибирається таким чином, що вона разом з аміногрупою -МЕ3- або іншою суміжною аміногрупою не утворює амінальну функцію або два М-атоми розташовуються в суміжних положеннях 65 У переважному варіанті місток 7 означає метилен, 1,2-етилен, 1,3-пропілен, 1,4-бутилен, метиленоксигрупу, 1,2-етиленоксигрупу, 1,3-пропіленоксигрупу або 1,4-бутиленоксигрупу, де один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, с-гідрокси-С.--Сзалкілом, «Ф-(С4-Сзалкокси)-С.4-Сзалкілом або С.і-Сзалкоксигрупою і/або кожен з них може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними
С.-С.алкільними групами, при цьому в кожному випадку один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або в кожному випадку один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом і КЗ може бути з'єднаний з 7 з утворенням, включаючи з'єднаний з КЗ М-атом, гетероциклічної групи.
Якщо в групі 7 один або два С-атоми заміщені гідрокси- і/або С.-Сзалкоксигрупою, то заміщений С-атом переважно не знаходиться в положенні, безпосередньо суміжному з аміногрупою, насамперед групою -МЕ 3- 70 або -МА».,
У найбільш переважному варіанті значення 7 вибране з групи, яка включає -СН 5-, -СН.-СНе-, -бСн.-сСнН(СН»)-, -СНо-С(СНаз)»-, -СН(СНУІ)-СНо-, -С(СНа)»-СнНое- і -СН»-О-, насамперед -СНо-СНо»о- і -СН(СН»)-СН»-.
Крім цього відповідно до найбільш переважного варіанта 7 з'єднаний з КЗ таким чином, що фрагмент 18 субформули й має значення, вибране з 1,3-піролідинілену, 1,3-піперидинілену,
Й» м М | з
Кк 1,2,5,6-тетрагідропіридин-1,3-ілену і З-гідрокси-1,3-піперидинілену. се
Залишок КЗ у переважному варіанті вибраний із групи, яка включає метил, етил, к-пропіл, ізопропіл, (5) 2-гідроксіетил, З-гідрокси-н-пропіл і 2-гідрокси-1-метилетил, при цьому в вказаних групах один, два або три
Н-атоми можуть бути замінені на Е, або КЗ вибраний із групи, яка включає Н, аміно-С о-Сзалкіл,
С.-Салкіламіно-Со-Сзалкіл і ди-(С--Сзалкіл)аміно-Сь-Сзалкіл.
У найбільш переважному варіанті залишок КЗ означає Н, метил або етил, насамперед Н або метил. со
Переважними значеннями залишків Ко 7 або К?5 є ОН, С.-Сдалкіл, Сз-Сециклоалкіл.ї і М
С.-С циклоалкіл-С.-С.алкіл, насамперед Н і С.-Суалкіл. со
Переважними значеннями групи БК 7! є С.-Свциклоалкіл, гідроксигрупа, Сі-Слалкоксигрупа, аміногрупа,
С.-С алкіламіногрупа і ди-(С--Слалкіл)аміногрупа. с
Переважними значеннями групи БК 29 є галоген, гідроксигрупа, ціаногрупа, Сі-Слалкіл, Са-СУциклоалкіл і со гідрокси-С.і-Сзалкіл. Найбільш переважно 229 означає Е, СІ, Вг, І, ОН, ціаногрупу, метил, дифторметил, трифторметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, метоксигрупу, дифторметоксигрупу, трифторметоксигруїгу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу або ізопропоксигрупу. «
Група М переважно вибрана з групи двовалентних циклічних груп, до яких належать 1,2-циклопропілен, 1,3-циклобутилен, 1,3-дцикл опентилен, 1,3-циклопентенілен, 1,3- і 1,4-циклогексилен, 1,3-фенілєн, - с 1,4-фенілен, 1,3- |і 1,4-циклогексенілен, 1,4-циклогептилен, 1,4-циклогептенілен, 1,3-піролідинілен, "» 1,3-піролінілен, 1,З-піролілен, 1,4-піперидинілен, 1,4-тетрагідропіридинілен, 1,4-дигідропіридинілен, 2,4- і " 2,5-піридинілен і 1,4-піперазинілен, при цьому вказані вище 5-, 6б- або 7-членні групи можуть бути з'єднані через два загальні суміжні С-атоми з фенільним або піридиновим кільцем з утворенням сконденсованої кільцевої системи, вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами со залишком КО, а у випадку фенільної групи додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або ко можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком 22, В! може бути з'єднаний з У і/або ВЗ може бути з'єднаний з У вказаним відповідно до загального визначення способом. со 50 Найбільш переважні значення групи М вибрані з групи циклічних структур, яка включає 1 , сю й й 7
Е! /й М ' І! / їх ці . . ' ' оо ! ' І ' пні . пан (Ф, . 1 ко при цьому такі циклічні групи можуть бути одно- або двозаміщені, переважно однозаміщені, залишком 20, 60 переважно галогеном, групою СЕз, С4-Слалкілом і/або С.і-С;,алкоксигрупою.
Крім цього група У може бути також з'єднана з залишком В таким чином, що фрагмент субформули б5 означає групу, вибрану з груп наступних субформул: ре
Х х зви у зання
Кк Ї ї 170 х . с І
Б ч. . ох : х ч
І
! 5 М х,М а Кк я ж 2 . . : Ж ' ж і в М с ! (8)
Переважні значення групи А вибрані з групи двовалентних циклічних груп, до яких належать 1,2-циклопропілен, 1,3-циклобутилен, 1,3-циклопентилен, 1,3-циклопентенілен, 1,3- і 1,4-циклогексилен, 1,3- і 1,4-фенілен, 1,3- |і 1,4-циклогексенілен, 1,4-циклогептилен, 1,4-циклогептенілен, 1,3-піролідинілен, со 1,3-піролінілен, 1,З-піролілен, 1,4-піперидинілен, 1,4-тетрагідропіридинілен, 1,4-дигідропіридинілен, 2,4- і 2,5-піридинілен, 1,4-піперазинілен, 7-азабіцикло|2.2.1|гептан-2,7-діїл і 8-азабіцикло|3.2.1|октан-3,8-діл, ЄМ з5 при цьому вказані вище 5-, 6- або 7-ч-ленні групи можуть бути з'єднані через два загальні суміжні С-атоми з со фенільним або піридиновим кільцем з утворенням сконденсованої кільцевої системи і вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком КО, а у випадку фенільного кільця додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком В, «
Найбільш переважні значення групи А вибрані з групи циклічних структур, що включає - с М "» І
Й и и ' й їх н и І
І ' ' ' я ' (ее) й Ї; тт т и ?
Го! і з при цьому такі циклічні групи можуть бути одно- або двозаміщені, 1 ' | Їх ' і ' бо» ! М "т
І
» (Ф; переважно однозаміщені, залишком го, переважно галогеном, групою СЕз, С.-С;.алкілом і/або з С.-Салкоксигрупою.
До вказаних вище як значення для У і/або А двовалентних циклічних груп кожному випадку належать і їх 60 дзеркально-симетричні форми, а саме, форми, у яких зв'язку із сусідніми групами, тобто у випадку групи М її зв'язку з Х і 7, а також у випадку групи А її зв'язку з СО і МУ, змінюються місцями. Так, наприклад, під б5
1,4-циклогексеніленом мається на увазі і групі ;і група ! і ; '
І Її ! і ' з ' ' тв ' й
Під вказаними вище як значення для У і А двовалентними циклічними групами маються на увазі також усі їх можливі ізомери. Нижче вказані в попередньому описі як переважні значення розглянуті більш докладно.
Під значенням "тетрагідропіридинілен" маються на увазі 1,2,3,4-тетрагідропіридин-1,4- і -3,6-ілен, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-1,4-, -2,5- і -3-ілен, а також 2,3,4,5-тетрагідропіридин-2,5- і -3,6-ілен.
Переважним серед цих значень є 1,2,3,6-тетрагідропіридин-1,4-ілен.
Під значенням "дигідропіридинілен' маються на увазі 1,4- і 1,2-дигідропіридин-1,4-ілен, а також 1,2-, 14-, 1,6-, 2,3-, 2,5-, 34-, 4,5- і 5,6-дигідропіридин-2,5-ілен. Переважним серед цих значень є с 29 1,2-дигідропіридин-1,4-ілен. Ге)
У переважному варіанті групи А і/або В є незаміщеними або одно- або двозаміщені залишком 229, найбільш переважно є незаміщеними або однозаміщені залишком 229,
У переважному варіанті значення групи В відповідно до першого варіанта здійснення винаходу вибране з со зо Групи, яка включає Сбо4-Свалкіл, С.-Свалкеніл, С.-Свалкініл, С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл,
С3-С.-циклоалкеніл-С-Сзалкіл, Сз-СУциклоалкіл-С--Сзалкеніл і Сз-Сциклоалкіл-С4-Сзалкіліл, при цьому один іо) або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном і/або однозаміщені гідрокси- або с ціаногрупою і/або циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком КО, М/ означає простий зв'язок, -0-, С .-С,алкілен, Со-С,алкенілен, Со-С;алкінілен, С.-С,алкіленоксигрупу, окси-С.-С;алкілен, с 35 С41-Сзалкіленокси-С.і-Сзалкілен, іміногрупу, М-(С4-Сзалкіл)іміногрупу, іміно-С.-С,алкілен, со
М-(С41-Сзалкіл)іміно-С--Слалкілен, С.--С;алкіленіміногрупу і С4-Слалкілен-М-(С4-Сзалкіл)іміногрупу, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, о-гідрокси-С4-Сзалкілом, Ф-(С4-Сзалкокси)-С1-Сзалкілом і/або С.--Сзалкоксигрупою і/або однією або двома ідентичними або різними С.4-С.алкільними групами, К означає 0 або 1, а 229 має одне з вказаних « 40 вище значень. - с При вказаних вище переважних значеннях групи В індекс К переважно означає 1, а МУ переважно означає м простий зв'язок, іміногрупу або М-(С4-Сзалкіл)іміногрупу, насамперед простий зв'язок. я При цьому в найбільш переважному варіанті група В означає Сз-Свалкініл, насамперед Сз-Свалк-1-ініл, і/або група М/ означає простий зв'язок, а К дорівнює 1. 45 В іншому переважному варіанті значення групи В відповідно до другого варіанта здійснення винаходу со вибране серед циклічних груп, до яких належать циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, з циклогексил, циклогексаноніл, циклогексеніл, феніл, | циклогептил, циклогептеніл, | азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, піролініл, піроліл, піперидиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіридиніл, піридиніл, азепаніл, (ее) піперазиніл, 1Н-піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, морфолініл, тіоморфолініл, індоліл, ізоіндоліл, с 20 хінолініл, бензоімідазоліл, ізохінолініл, фураніл і тієніл, при цьому зв'язок із групою МУ або за певних умов безпосередньо з групою А здійснюється Через С-атом карбоциклічного фрагмента або необов'язково се сконденсованого фенільного або піридинового кільця або через М- або С-атом гетероциклічного фрагмента, або
В разом із приєднаним подвійним зв'язком групою МУ вибрані з групи, яка включає циклопентиліденметил, циклогексиліденметил і циклогексанон-4-іліденметил, при цьому вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком КЕ а у випадку фенільної групи додатково о можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком ВК". ле В особливо переважному варіанті група В означає феніл, який одно-, дво-або тризаміщений, переважно одно- або двозаміщений, залишком ВУ, бо Під вказаними вище значеннями групи В маються на увазі також усі можливі ізомери кожної з груп. Так, зокрема, при цьому маються на увазі насамперед наступні ізомери: циклопентен-1-, -3- і -4-іл, циклогексанон-4-іл, циклогексен-1-, -3- і -4-іл, циклогептен-1-, -3-, -4- і -5-іл, азиридин-1-іл, азетидин-1-іл, піролідин-1-іл, піролин-1-іл, пірол-1-іл, опіперидин-1- і -4-іл, опіридин-2-, -3- і и-4-іл, азепан-1-іл, піперазин-1-іл, 4-метилпіперазин-1-іл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, хінолін-2-, -3-, -4-, бо -5-, -6-, -7- і -В-іл, ізохінолін-1-, -3-, 4-, -5-, -6-, -7- і -8-іл, а також 1Н-бензоімідазол-1-, -2-, 4-, -5-, -6- і -7-іл.
Під значенням "піразол" маються на увазі ізомери 1Н-, ЗН- і 4Н-піразол. Під піразолілом переважно мається на увазі 1Н-піразол-1-іл.
Під значенням "імідазол" маються на увазі ізомери 1Н-, 2Н- їі 4Н-імідазол. Під імідазолілом переважно мається на увазі 1Н-імідазол-1-іл.
Під значенням "тетрагідропіридин" маються на увазі ізомери 1,2,3,4-, 1,2,3,6- і 2,3,4,5-тетрагідропіридин. Під тетрагідропіридинілом переважно маються на увазі 1,2,34- і 1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-іл.
Під значенням "дигідропіридин" маються на увазі ізомери 1,2-, 1,4-, 2,3-, 2,5- і 4,5-дигідропіридин. Під 70 дигідропіридинілом переважно маються на увазі 1,2- і 1,4-дигідропіридин-1-іл.
Під значенням "триазол" маються на увазі ізомери 1Н-, ЗН- і 4Н-П1,2,А)триазол, а також 1Н-, 2Н- і 4Н-П1,2,3)Ігтриазол. З урахуванням цього під триазолілом маються на увазі 1Н-І(1,2,Атриазол-1-, -3- і -5-іл,
ЗН-1,2,4)гтриазол-3- і 00 -5-іл, 4Н-П1,2,4)гриазол-3-, -4- і -5-іл, 1Н-П1,2,3)гриазол-1-, -4- М14К -5-іл, 2Н-0П1,2,9)гриазол-2-, -4- і -5-іл, а також 4Н-(1,2,3)триазол-4- і -5-іл.
Під терміном "тетразол" маються на увазі ізомери 1Н-, 2Н- і 5Н-тетразол. З обліком цього під тетразолілом маються на увазі 1Н-тетразол-1- і -5-іл, 2Н-тетразол-2- і -5-іл, а також 5Н-тетразол-5-іл.
Під значенням "індол" маються на увазі ізомери 1Н- і ЗН-індол. Під індолілом переважно мається на увазі 1Н-індол-1-іл.
Під значенням "ізоіндол" маються на увазі ізомери 1Н- і 2Н-ізоіндол. Під ізоїндолілом переважно мається го на увазі 2Н-ізоіндол-2-іл.
У загальному випадку зв'язок з однієї з вищевказаних гетероциклічних груп, насамперед з піразолільною, імідазолільною, тетрагідропіридинільною, дигідропіридинільною, триазолільною, тетразолільною, індолільною або ізоіндолільною групою, може здійснюватися через С-атом або за певних умов через М-атом імінової функції.
Група В переважно є незаміщеною або одне-, дво- або тризаміщена залишком 29, У найбільш переважному сеч варіанті група В одно- або двозаміщена залишком КО. У тому випадку, коли В являє собою заміщене о шестичленне кільце, замісник переважно знаходиться в пара-положенні відносно зв'язку з групою «о » А--М/-1. й
І . ге)
Індекс К може приймати значення 0 або 1. У переважному варіанті, у якому К дорівнює 1, місток М/ має се вказані вище значення, переважно означає простий зв'язок, -СН 25- або -СН-. Переважні значення групи со субформули -А-МУ-В вибрані серед представлених нижче структур, у яких М означає С- або М-атом, переважно
С-атом, при цьому представлені нижче циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком К29, а у випадку фенільних або феніленових груп додатково можуть бути також « однозаміщені нітрогрупою: 40 . щ -в
М- У- М- с ' І ' ! й 1
МИ, Ми мі з з з со У- ! : т Ки о: т (ог) .; І з | » 1 І
Се»
У их
ГФ) з ; ді о бо У У й ! я
ХХ с/х ' и І! і 7 б5 вже ня, ї що нрдкякще прсшо-зві, ну | ї й ї й як й і: ї / ноя р ж. й й ше Й
Ж БК Я Ше р о. ї ЩО жк і; й і й М Б се и
З й Е чжн х з жен хна ШЕ а Урни ий
В тд й ї ом ; в ГУ ле й тай Я ь. ц Й Я
Жднй Ех х й і Ж -и й ж нт ж - В ї З с: ї Щи с Не; Ка тт ТК т Ж. то Щооску х ї В і й ВЕ ШЕ о, Ж ди
Я. сш он че їж жі Ж с ід г І й ЩЕ й я А о ШЕ. Ме Ук ; ла с Ь А К. Ж іх Ж хх М в. м ЗЕ Ж
Б» ее д-з Бе и Е -ї р ня ев т зх Я
Ж зх ще о. днк 15 С
Бо Я К; к ЖЕ век іс я їх й Брсеавний пе ЕЗЯ 5 З й 20 іх т т М. вк жо, г ві ке Лк
Кк ж щи ши: ЕС -К
Ж
Сай вик - Ж ж п: ен я с. ! вищ (зе)
Особливо переважні ті сполуки формули І, у яких К дорівнює 1, а М/ означає простий зв'язок.
Індекс к може також приймати значення 0. У цьому випадку відповідно до першого субваріанта група А ІС о) з'єднана з групою В через загальний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи, при цьому група А со означає насичену 5-7-ч-ленну, а група В означає насичену 4-7--ленну карбо- або гетероциклічну групу, кожна з гетероциклічних груп містить М-, О- або 5-атом, з 5-7--ленною групою В через два суміжні С-атоми може бути С сконденсовані фенільне або піридинове кільце і вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або со багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком Ка у випадку сконденсованого фенільного кільця додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком К21.
Переважні значення субформули -А-М/-В відповідно до цього першого субваріанта вибрані серед наведених « нижче структур, при цьому представлені нижче циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним -в с або декількома С-атомами залишком К2О, а у випадку фенільного кільця додатково можуть бути також ц однозаміщені нітрогрупою: и? со ко со 1
Се ко 60 б5 сви ' Шк -М М -КМ , » , ' кох
Н 21 15 . з ' Е 7 як ' : ' ! ) ! ' | і | свй -М -М М-К с
І і | з Ге)
Відповідно до другого субваріанта при к, що дорівнює 0, група В з'єднана з групою А через два загальні суміжні атоми з утворенням сконденсованої біциклічної насиченої, ненасиченої або ароматичної 8-12-членної кільцевої системи, яка містить один або декілька ідентичних або різних гетероатомів, вибраних з М, О і/або 5, с при цьому біциклічна кільцева система може бути одно- або багатозаміщена за одним або декількома С-атомами залишком КО, а у випадку сконденсованого фенільного кільця додатково може бути також однозаміщена юю нітрогрупою, і/або може бути одно- або багатозаміщена за одним або декількома М-атомами залишком В, с
Переважні значення субформули -А-МУ-В відповідно до цього другого субваріанта вибрані серед наведених нижче структур, при цьому представлені нижче циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним см або декількома С-атомами залишком К29, а у випадку фенільного кільця додатково можуть бути також со однозаміщені нітрогрупою: « с 40 й й ! Є - й ' . . Ї нині щі п й . з т , 1 . со Серед запропонованих у винаході сполук переважні ті з них, у яких одна або декілька груп, один або ко декілька залишків, один або декілька замісників і/або один або декілька індексів мають одне з вказаних вище як переважні значень. со 50 Переважні значення замісника БК 20 вибрані з групи, яка включає фтор, хлор, бром, СЕ з, Сі-Слалкіл. і
Го С.-С алкоксигрупу.
Відповідно до винаходу переважні насамперед ті запропоновані в ньому сполуки, у яких (з У і А незалежно один від одного вибрані з групи двовалентних циклічних груп, до яких належать 1,4-фенілен, 1,4-циклогексилен, 1,4-циклогексенілен, 1,4-піперидинілен, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-1,4-ілен, 5Б 2,5-піридинілен і 1,4-піперазинілен, при цьому А може бути також з'єднаний з КЗ згідно із п.3 формули винаходу, а вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома
ГФ) С-атомами залишком К , а у випадку фенільної групи додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, т іл'або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком В",
В означає феніл або циклогексил, при цьому вказані групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком К 6о 29 і/або фенільне кільце додатково може бути однозаміщене нітрогрупою, де КО має вказані в п.1 формули винаходу значення,
К означає 1,
М/ означає простий зв'язок, -СНо- або -СН- і 7 означає -СНо-СНо-, -ССН-АСН(СН»)-, -СН»-С(СНаі)»-, -СН(СНУ»)-СНо-, -С(СНаі)»-СНо- або -СН.»-О- або з'єднаний б5 з ВЗ таким чином, що фрагмент субформули у формулі І являє собою одну з груп, фл чи у М і вибрану з 1,3-піролідинілену і 1,3-піперидинілену.
Групу особливо переважних запропонованих у винаході сполук утворюють сполуки наступних формул 1.1-І.14;: с о со ів) (ге) с со - с ;» со ко со 1
Се
Ф) ко 60 б5
Ї Тс Пд з, «и спро Й Ь с І ве й й І-й Не нання ро ШИ бра нда К ще ск ! ів, : Вас шої і КИ Гра. й їй З- ЩЕ ОК а сшчя я со нн з йо - Ен --в; -я ща в й їх і в пл З щу Що Кл І Б 15, з й 7 «й екз п | Ї. а я х а ЩІ ЧЕ т й в Щ . "Й ее Е (3 о ш з о
Без М
М ой со
Іо) лк ЯН, со щк їв ях. Шо ях я й га ве 7 див ха Ж
Й ок ай й г Яке : йо м я Щі (с в) же ж ЯМ й шо в й й га жк й бе сват, и КЕ , ж - й У Й | свій «
І їз» їв, со 45 й ши ке сей и а у А: шою ВЕ нок. ке що с 20 с ек й З а а й й й Ей со Ме й Я ЖК М Ме.
Б ск не ВШ "як вишня іо) бо б5 вн, ЩЕ зді
СЯ що ів ВК р то - М ж и. ві їх й й ж и ом мини Зх ж те ї ТЯ Ї й й ! Кй ї ст й тк. 00 ДЕ Е ж Я:
КАМ кр ак й я и Шен як я ва ж ВЕ в я с тк як Е а щ шк - і ей
НИ: й З Ай зр я ЗА щ-/ ке ЖЕО б, ях Я ЧІ " сни о сш Ша й ці ля з Е я в
БА сх зн Й
НА в с с її і. Й 7 Е і й у й ри що ВИЩ й
Зо Ко З "я й; (ге) вч жа ше же є й кі й я Й З паж вх не: са Й ж; хх шщ щі з де НЕ ІА; в |: С ве), со шо ши ШК! я 1 ще де т косій х З ик В «й Бе я Її
Ам. с сит Ве с й
Ф) ко 60 б5 й ве ЕЙ або шує й й Ї Й що і «І,
З С с ДМ сс плей ШИ ши со "За Е т Ї Я То, й де дн с шир Ь я си ре са. діод шо як й Чня й ее ой
Що : тд що в, в сів ЩО К. й: зе ге НИЩЕ з: З Й 4. с жен. я ! Й - й т рей як І я І УА АН о сна МІЙ я. дк Це со ю м З а - ко "ЖЕ сан Н (ге)
Ї Їй З й І що Зі Я Е сте з В Ні те Я, ших вві се ШЕ кеьк с сих » БВ йк МИ со с й Ор ет з» Іде п БЕ-сЯ пах со ни Кк й т ЩІ їй Сер
В 5 - ще ЧК з я айв сс цій ув Рай з со 50 ек то Ге з ОЇ Її. - я с» -що Дж ї Й се, А, б її зв | |за в. ЩЕ ІА
Ф) ко 60 65 й : ад зе сер спол 7 й Кз й ї з Ї ї яв та й Кв | й й. А. лий де -й Кс НИЙ тій: вк ре Й)
БЕ я я ШИ
М о : ї н й т ше Я Я ВВ -Н 1. їй ТЕ о зей в са ЧВШЕ М пав М ка сг склай з но М дня поле
Й сн са ЕЕ й в кое сне ай сь ай ке як, р. ТО но с Й М сш А Я г ре в суди Цін НЯ Я ре з ЩО вес ур
Ко с й к-шй ЗИ й их зо г ій
Ів) де
У), М незалежно один від одного означають С або М, ге) 223, 124 незалежно один від одного означають Н, Е, метил, трифторметил, етил, ізопропіл або н-пропіл, сч при цьому в сполуках формул 1.1-І.6 Б27 може бути з'єднаний з ЕЗ таким чином, що фрагмент субформули
Зо 3 являє собою одну з груп, вибрану з 1,3-піролідинілену і 1,3-піперидинілену, со о УК М. и т. с | і: х 1. . "» і 225, 25, 27 незалежно один від одного мають одне з вказаних для К29 значень або у випадку фенільної 45 . й со групи можуть також означати нітрогрупу, при цьому багаторазово присутні залишки В??, 826, Кк?" можуть мати ідентичні або різні значення, ко | означає 0, 1,2,3 або 4 і со т, п незалежно один від одного означають 0,1 або 2.
Особливо переважні сполуки наведених вище формул 1.1, 1.2, І.8, 1.10 ї 1.12. Структуру таких особливо с переважних сполук можна представити, зокрема, такими формулами:
Се» іо) бо б5
; р й т нн; Б Я сан М
І Ме СНИ с. в же у. Ві -к виб ; ній І: й я сво Й Ме . , 70 ее | й: «в не 2 їз а се сш НЄ щі
Й ще с Ж. з) - В ни шо Її ці ж йо 7 со с Е Є бе М її 1Я кій |! Пе це -і її пе я ШК: |»
Во ча Ю Кк ре о «о ож: ооо ІС)
С іх ІЙ їй со да: зай у з. в Я - з ши ши щи ще Ге, со їк. ше В -в у » тиж -ЖК о Щи синє... сь й я ю сх що: й ЩА Нау (се) це ї і я Я. ж вв й й «Р я. зай й де: я.
В і ех нйй За с М й щі КЕ. Ну ек ща 3 і сей Я: г) КИ лик сани Ом не Щ Що й
ЖА: м ВЗ
Кі Й ох Де ря п н
Ф) іо) бо б5
Гео ЧІ ес Я ей
ТЕ с о
І ШЕ: 1 | Ба яз ож ж Ж ще тя. 70 Ви . ї їв же де ой кр. соя й З Ей ре шо. я З. І. 77
Я Кк | З но її р с: 1. ЩІ шо я В Дей с ШЕ що Т я ВА ко ТИВ З же ЩІ ее Ві саше - ЛЕ вро с ВК а
Й ще ж Що й з Бики нище а ще щи т, її ца: з Шк; й Ку вес , че Шен ог тя І с в |. жо ЛК о)
Тех Не ! Я ще о «а 7 ю ве як Я й Сай т ж ко с
Мр: зе В Я: аа Я йо й и с що ДК НАШИ о: НИ З ГУМАННИМ сок ьь, МАННЯ Я -
Же до и М ОТ й ЖЕК М сій
Е ві ІН Ше Я Піни ен хх г зжй й - з « ше є щ І І й Й | | Є й ворон ню В щи 2 с ЖИЛЕ ння ен бра св Й ш и я Я й З "ав де залишки і замісники мають вказані вище й у наступному описі значення. о Відповідно до винаходу переважні далі сполуки наступної субформули о | в со г; Ш в? ке Мк 2 в щА. У б» | | І15 2 ке М ,
І | во в к-М о 7 )т
Ф) ЗХ ні т | ва п 60 у якій
В вибраний із групи, яка включає С /-Свалкіл, С--Свалкеніл, С.і-Свалкініл, Сз-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл,
С3-С,-циклоалкеніл-С.-Сзалкіл, С-Сциклоалкіл-Сі-Сзалкеніл і Са-СУциклоалкіл-С.і-Сзалкініл, де один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном і/або однозаміщені гідрокси- або ціаногрупою 65 і/або циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком К29,
МУ означає простий зв'язок, -О-, С 4-С.алкілен, Со-С.алкенілен, Со-С,алкінілен, С.і-С,алкіленоксигрупу,
окси-С.-С,лалкілен, С.--Сзалкіленокси-С.--Сзалкілен, іміногрупу, М-(С.--Сзалкіл)іміногрупу, іміно-С.-С,алкілен,
М-(С4-Сзалкіл)іміно-С4-С.алкілен, Сі-С.алкіленіміногрупу або С.4-С,алкілен-М-(С.-4-Сзалкіл)іміногрупу, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, 0 со-гідрокси-С1-Сзалкілом, Ф-(С4-Сзалкокси)-С4-Сзалкілом або С.-Сзалкоксигрупою і/або однією або двома ідентичними або різними С.-С.алкільними групами, і К означає 0 або 1.
Відповідно до цього варіанта здійснення винаходу переважні далі ті сполуки, у яких група В означає
С.-Свалкіл, С--Свалкініл, Сз-СУциклоалкіл-С1-Сзалкіл або С3-Сциклоалкіл-С.4-Сзалкініл, де один або декілька
С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном і/або однозаміщені гідрокси-або ціаногрупою і/або 70 циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком К2О, і/або М/ означає простий зв'язок, -О-, іміногрупу або М-(С.--Сзалкіл)іміногрупу, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, с-гідрокси-С4-Сзалкілом, Ф-(С4-Сзалкокси)-С.4-Сзалкілом і/або Сі-Сзалкоксигрупою і/або однією або двома ідентичними або різними С.-С.алкільними групами, і К дорівнює 1.
Найбільш переважні значення групи -МУ-В відповідно до цього варіанта здійснення винаходу вибрані з групи, 75 яка включає С 4-Свалкіл, -С-0-С.-Свалкіл, -СНАСН-Сі-Свалкіл, -0-Сі-Свалкіл, -МН(С--Свалкіл) і -М(С4-СвалкілууС.і-Сзалкіл), насамперед вибрані з групи, яка включає С з-Свалкіл, -С-С-С3-Свалкіл, -СНАСН-С 3-Свалкіл, -0-С3-Свалкіл, -МН(Сз-Свалкіл) і -М(Сз-Свалкіл)/С.-Сзалкіл).
Серед представлених вище як переважні запропонованих у винаході сполук, насамперед субформул 1.1-І.15, особливо переважні ті з них, у яких залишки К", 2, КЗ, 17,12, 13 або група Х мають одне з вказаних для них вище як переважні значення.
Особливо переважні ті з запропонованих у винаході сполук, у яких Х являє собою -СН 5-, - СН(СН»)- або -Ф«СНз)-.
До особливо переважного належать далі ті сполуки субформул 1.1-І.15, у яких а) група О являє собою М-атом, а група М являє собою С-атом, або с 29 б) група О являє собою С-атом, а група М являє собою М-атом, або Ге) в) кожна з груп Ш і М являє собою С-атом.
В особливо переважних запропонованих у винаході сполуках замісники К29, К29, К2" незалежно один від одного означають БК, СІ, Вг, І, ОН, ціаногрупу, метил, дифторметил, трифторметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, метоксигрупу, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу або ізопропоксигрупу, а в у випадку заміщення фенільної групи можуть також означати нітрогрупу, при цьому багаторазово присутні ІС о) залишки 25, 29, Кк?" можуть мати ідентичні або різні значення, | означає 0, 1 або 2, а т і п незалежно один со від одного означають 0 або 1.
Переважними значеннями залишків 22, В", ВЗ і/або РЕ? у представлених вище як переважні запропонованиху ЄМ
Зз5 винаході сполуках незалежно один від одного є Н, метил, трифторметил, етил, ізопропіл або н-пропіл, а вбів с можуть також означати Р.
Найбільш переважні індивідуальні сполуки вибрані з групи, яка включає (1). 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, (2). 3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-7-п-толіл-ЗН-хіназолін-4-он, « (3). 3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-7-(4-трифторметилфеніл)-ЗН-хіназолін-4-он, 2 с (4). 7-(4-метоксифеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, й (5). 7-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, "» (6). 7-(4-фторфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, (7). 7-(4-етилфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, (8). 2-метил-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил/|-7-"«4--рифторметилфеніл)-ЗН-хіназолін-4-он, со (9). 2-метил-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-7-п-толіл-ЗН-хіназолін-4-он, (10). 7-(4-хлорфеніл)-2-метил-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, де (11). 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил/|-1Н-хіназолін-2,4-діон, о (12). 7-(4-хлорфеніл)-3-2-І4-(5)-2-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он, (13). 7-(4-хлорфеніл)-3-(2--4-диметиламінометилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, 1 (143. 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етил/|-ЗН-хіназолін-4-он, (з (153. 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, (16). 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|-ЗН-бензої|41(1,2,3)гриазин-4-он, (17). 5-(4-фторфеніл)-2-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліізоіндол-1,3-діон, (18) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (19) (2-(4-діетиламінометилфеніл)етиліІамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (Ф. (20) (2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, ко (21) (2-(4-діетиламінометилфеніл)етилі|амід 4"-метоксибіфеніл-4-карбонової кислоти, (22) (2--4-діетиламінометилфеніл)етил|метиламід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 60 (23) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-(4-хлорфеніл)циклогексанкарбонової кислоти, (24) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-метилфенілпіперидин-і-карбонової кислоти, (25) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти, (26) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти, (27) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропілІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 65 (28) (4-піролідин-1-ілметилбензилокси)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (29) 4-циклогексил-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|бСензамід,
(30) (2-(З-метокси-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (31). 7-(4-хлорфеніл)-3-12-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іліетил)-ЗН-хіназолін-4-он, (32) 12-І(6-(4-метилпіперазин-1-іл)іпіридин-3-іліетил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (33). 7-(З-метоксифеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, (34). 4-(4-оксоциклогексил)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід, (35) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-циклогексил-1-циклогексилкарбонової кислоти, (36) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-бензилпіперидин-1-карбонової кислоти, (37) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-циклогексилпіперидин-1-карбонової кислоти, 70 (38) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-карбонової кислоти, (39) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-фторфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти, (40) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-карбонової кислоти, (41) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-фенілпіперидин-1-карбонової кислоти, (42). (4-хлорбіфеніл-4-іл)-ІЗ-«4-піролідин-1-ілметилфеніл)піперидин-1-іл)метанон, (43) (2-метил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропілІіамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (44) (2-(4-піролідин-1-ілметилциклогексил)етилі|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (45) 4-бензил-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід, (46). 4-(4-оксоциклогексиліденметил)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід, (47) (2-(2-фтор-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (48). 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|)|-2,3-дигідроізоіндол-1-он, (49) 4-піперидин-1-іл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід, (50) 7-(4-хлорфеніл)-3-12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-бензо|а)(1,2,3)гриазин-4-он, (51). 7-(4-хлорфеніл)-3-12-(4-(3-азаспіро|5.5)ундец-З-илметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он, с (52). 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-І4-(3-азаспіро|5.5)ундец-3З-илметил)феніл|етил)-ЗН-бензо|4)(1,2,3)гриазин-4-он, (53). 7-(4-хлорфеніл)-3-12-(4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он, (8) (54). 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-14-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил|феніл)етил)-ЗН-хіназолін-4-он, (55). 6-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил/|-2 Н-ізохінолін-1-он, (56). (2-(3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, со зо (57) (2-(3З-метил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (58) 42-(4-(1-етилпіперидин-2-іл)феніл|іетил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, іо) (59) 12-(4-(4-ацетилпіперазин-1-ілметил)феніл|етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, со (60). 12-І(І4-(2-азабіцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-ілметил)феніл|етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (61). 42-І4-(1,3-дигідроізоіндол-2-ілметил)феніл|етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, с (62) (2-14-К(діізопропіламіно)метил|феніл)етил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, со (63). 12-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (64) 42-(4--2-диметиламінометилпіролідин-1-ілметил)феніл|Іетил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (65) 42-І4-(З-диметиламінопіролідин-1-ілметил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (66). (2-(2-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, « (67) 4-пент-1-иніл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід, з с (68) (2-(6-піролідин-1-ілметилпіридин-3-іл)етилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (69) (2-(1-піролідин-1-іліндан-5-іл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, з (70) (2-(2-нітро-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (72) 42-І4-(З-амінопіролідин-1-ілметил)феніл|іетил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (73) 42-І4-(2-амінометилпіролідин-1-ілметил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, со (74) 412-І4-(2-метил-2,6-діазаспіро|3.Яокт-6-илметил)феніл|етил)іамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (75) (2-(5-піролідин-1-ілметилпіридин-2-іл)етилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, ко (76) (2-(3З-етил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, о (77) 42-І4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиліамід 4 -бромбіфеніл-4-карбонової кислоти, (78). 4-(5-хлортіофен-2-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід, 1 (79) (2-(2-метил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, с» (80). 42-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиліамід 4-бром-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти, (81) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлор-2-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти, (82) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4"-етилбіфеніл-4-карбонової кислоти, 5Б (83) трет-бутиловий ефір (1-(4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|іетил)бензил)піролідин-2-ілметилІкарбамінової кислоти,
ГФ) (84) 12-(4--2-метилпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
Ф (85) 12-(4-(-2-метилпіролідин-1-ілметил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (86) (2--4-(циклопропілметиламіно)метил|феніліетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, во (87) 42-І4-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілметил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (88). 12-(4--(2-гідроксіетил)метиламіно|метил)феніл)етиліамід 4'"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (89) трет-бутиловий ефір (1-(4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|іетил)бензил)піролідин-3-іл|карбамінової кислоти, (90) 12-(4--2,6-диметилпіперидин-1-ілметил)феніліетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 65 (91) (2-(4-азетидин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (92) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 3,4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(93) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти, (94) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4"-хлор-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти, (95) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 2'-фтор-4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (96) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти, (97) 42-І4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніліетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (98) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти і (99) 12-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.
Серед вказаних вище індивідуальних сполук особливо переважні сполуки (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), 70 (8), (9), (10), (11), (12), (19), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (47), а також (50)-(99).
У наступній частині опису наведене більш докладне тлумачення термінів і понять, які використовуються вище і нижче для опису запропонованих у винаході сполук.
Терміном "галоген" позначається атом, вибраний із групи, яка включає атоми ЕК, СІ, Вгі І.
Терміном "Сі-Суалкіл", де п має значення від З до 8, позначається насичена вуглеводнева група з розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, яка містить від 1 до п С-атомів. Як приклад таких груп можна назвати метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил і інші.
Терміном "С.-Салкілен", де п може мати значення від 1 до 8, позначається насичений вуглеводневий місток
З розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, який містить від 1 до п С-атомів. Як приклад таких груп можна назвати метилен (-СНо-), етилен (-СН.О-СНо-) 1-метилетилен (-СН(СН»)-СНо-), 1,1-диметилетилен (-С(СНУз)»-СНео-), н-проп-1,3-ілен (-СнНо-СНо-СНе-), 1-метилпроп-1,3-ілен (сСнН(СНУЗ)-СНо-Сное-), 2-метилпроп-1,3-ілен (-СНо-СН(СН»)-СНео-) і інші, а також їх відповідні дзеркально-симетричні форми.
Терміном "Со-Су,алкеніл", де п має значення від З до б, позначається вуглеводнева група з розгалуженим с або нерозгалуженим ланцюгом, яка містить від 2 до п С-атомів і має принаймні один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок (С-С). Як приклад таких груп можна назвати вініл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, (8) ізопропеніл, 1,3-бутадієніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл,
З-пентеніл, 4-пентеніл, З-метил-2-бутеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, З-гексеніл, 2,4-гексадієніл, 5-гексеніл і інші.
Терміном "С.-Супалкоксигрупа" позначається -0-С-Спалкільна група, де Сі-Сьлалкіл відповідає наведеному со зо Вище визначенню. Як приклад таких груп можна назвати метоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, н-бутоксигрупу, ізобутоксигрупу, втор-бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, н-пентоксигрупу, що, ізопентоксигрупу, неопентоксигрупу, трет-пентоксигрупу, н-гексоксигрупу, ізогексоксигрупу й інші. с
Терміном "С.-Сдалкілтіогрупа" позначається -5-С -Сьлалкільна група, де С--Спалкіл відповідає наведеному вище визначенню. Як приклад таких груп можна назвати метилтіогрупу, етилтіогрупу, н-пропілтіогрупу, ЄМ ізопропілтіогрупу, н-бутилтіогрупу, ізобутилтіогрупу, втор-бутилтіогрупу, трет-бутилтіогрупу, со н-пентилтіогрупу, ізопентилтіогрупу, неопентилтіогрупу, трет-пентилтіогруггу, н-гексилтіогрупу, изогексилтіогрупу й інші.
Терміном "С.-Сдалкілкарбоніл" позначається -С(-0)-С --Слалкільна група, де Сі-Сдлалкіл відповідає наведеному вище визначенню. Як приклад таких груп можна назвати метилкарбоніл, етилкарбоніл, « н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, н-бутилкарбоніл, ізобутилкарбоніл, втор-бутилкарбоніл, - с трет-бутилкарбоніл, н-пентилкарбоніл, ізопентилкарбоніл, неопентилкарбоніл, трет-пентилкарбоніл, н-гексилкарбоніл, ізогексилкарбоніл і інші. з Терміном "Сз-С,циклоалкіл" позначається насичена моно-, бі-. три- або спірокарбоциклічна група, яка містить від З до п С-атомів. Як приклад таких груп можна назвати циклопропіл, циклобутил, циклопентил,
Чиклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклододецил, біцикло|3.2.1|октил, спіро|4.5|децил, со норпініл, норборніл, норкарил, адамантил і інші.
Терміном "С3-С.циклоалкілкарбоніл" позначається -С(-0)-С 3-С.циклоалкільна група, де Сз-Суциклоалкіл ко відповідає наведеному вище визначенню. о Терміном "арил" позначається карбоциклічна ароматична кільцева система, така, наприклад, як феніл, біфеніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, флуореніл, інденіл, пенталеніл, азуленіл, біфеніленіл і інші. 1 Терміном "гетероарил", який використовується в даному описі, позначається гетероциклічна ароматична с» кільцева система, яка поряд принаймні з одним С-атомом містить один або декілька гетероатомів, вибраних з М,
О і/або 5. Прикладами таких груп є фураніл, тіофеніл (тієніл), піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,3,5-триазоліл, піраніл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл,
ГФ) 1,3,4-тіадіазоліл, тетразоліл, тіадіазиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензофураніл, бензотіофеніл (тіанафтеніл),
Ф індазоліл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензізотіазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, пуриніл, хіназолініл, хінозилініл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, птеридиніл, карбазоліл, во азепініл, діазепініл, акридиніл і інші. Під терміном "гетероарил" маються на увазі також частково гідровані гетероциклічні ароматичні кільцеві системи, насамперед перераховані вище. Як приклад подібних частково гідрованих кільцевих систем можна назвати 2,3-дигідробензофураніл, піролініл, піразолініл, індолініл, оксазолідиніл, оксазолініл, оксазепініл і інші.
Термінами типу "арил-С.-Сдалкіл", "гетероарил-С.-Спалкіл" і т.п. позначається С .-Спалкіл, який відповідає 65 наведеному вище визначенню і який заміщений арильною або гетероарильною групою.
Деякі з наведених вище термінів можуть декілька разів зустрічатися у визначенні тієї чи іншої формули або групи й у кожному такому випадку незалежно один від одного мають одне з вказаних для них значень.
Під терміном "ненасичена карбоциклічна група" або "ненасичена гетероциклічна група", який використовується насамперед у визначенні групи Су, поряд з повністю ненасиченими групами маються на увазі також відповідні, лише частково ненасичені групи, головним чином одно- і дворазово ненасичені групи.
Вираз "необов'язково заміщений", який використовується в даному описі, означає, що група, яка має таке визначення, або є незаміщеною, або одно- або багатозаміщена вказаними в кожному конкретному випадку замісниками. Якщо відповідна група є багатозаміщеною, то її замісники можуть бути ідентичними або різними.
Описані вище залишки і замісники можуть бути розглянутим вище способом одно- або багатозаміщені тором. До переважних фторованих алкільних залишків належать фторметил, дифторметил і трифторметил. й й й
До переважних фторованих алкоксізалишків належать фторметоксигрупа, дифторметоксигрупа «і« трифторметоксигрупа. До переважних фторованих алкілсульфінільних і алкілсульфонільних груп належать трифторметилсульфініл і трифторметилсульфоніл.
Запропоновані у винаході сполуки загальної формули | можуть містити кислотні групи, переважно карбоксильнфе групи, і/або основні групи, такі, наприклад, як функціональні аміногрупи. З урахуванням цього сполуки загальної формули | можуть бути представлені у вигляді внутрішніх солей, у вигляді солей з фармацевтично прийнятними кислотами, такими як соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, сульфонова кислота або органічні кислоти (наприклад малеїнова кислота, фумарова кислота, лимонна кислота, винна кислота або оцтова кислота), або у вигляді солей з фармацевтично прийнятними основами, такими як гідроксиди або карбонати лужних або лужноземельних металів, гідроксиди цинку або амонію або органічні аміни, й - й пи наприклад діетиламін, триетиламін, триетаноламін і інші.
Запропоновані у винаході сполуки можна одержувати з використанням методів синтезу, які у принципі відомі як такі. Запропоновані у винаході сполуки переважно одержувати описаними вище і більш докладно розглянутими нижче способами. сч
Запропонований у винаході спосіб одержання сполук, які утворюють першу групу сполук, що відповідають переважним варіантам здійснення винаходу, тобто тих сполук, у яких група А і залишок БК З не з'єднані о безпосередньо один з одним, поділяється на два варіанти, які принципово розрізняються між собою.
Перший варіант стосується одержання тих сполук формули І, у яких група А являє собою з'єднану через атом азоту з карбоксамідною групою азотовмісну гетероциклічну групу, яка разом з атомом азоту може також містити «У ще один або інші гетероатоми, вибрані з М, О і 5. Взаємодія аміну формули І-1 із вторинним аміном формули 1-2 проілюстрована на наведеній нижче загальній реакційній схемі 1. юю
Реакційна схема 1 с с
Зо со - . и? со ко со 1
Се ко 60 б5
Реакційна схема 1
Х го ние
К-М У М-йи 1-1 , 70 'б в й я А-І-МІ-ї- в 20 с 25 о
Х у о 30 ач р у Х 1 юю в--м у МО А-М--8В І ' о в в с 35 со
Відповідно до наведеної вище схеми спочатку амін формули І-ї переважно піддають взаємодії з КДТ (1,1і-карбонілди(1,2,4-триазолом)) у розчиннику або суміші розчинників, а потім реакційну суміш піддають подальшій взаємодії з аміном формули 1-2, при цьому до реакційної суміші до і/або після взаємодії аміну з КДТ « додають принаймні одну основу. При цьому амін формули 1-1 переважно піддавати взаємодії з КДТ в інтервалі 40 температур від -20 до 202С, а наступну взаємодію цієї реакційної суміші з аміном формули І-2 переважно - с проводити в інтервалі температур від 40 до 1009 при молярному співвідношенні між аміном формули 1-1, з» аміном формули 1і-, КДТ і основою, що становить 1-0,25:1-0,25:1-0,25:3-1,5. Як основи переважно застосовувати азотовмісні основи, насамперед третинні аміни, наприклад триетиламін.
Амін формули І-2 може являти собою насичену М-гетероциклічну сполуку, наприклад піперазиновое похідне, представлене на наведеній нижче реакційній схемі 2. со Реакційна схема 2 ко со 1
Се
Ф) ко 60 б5
Реакційна схема 2
СІ н х -н то КД що
В;
В ох (о)
СІ
Другий варіант здійснення запропонованого у винаході способу стосується одержання решти сполук формули І, які не підпадають під перший варіант, у яких група А не з'єднана безпосередньо з залишком В 3. Га
Взаємодія карбонової кислоти формули І-З3 із ТБТУ (тетрафторборатом о 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію) і аміном формули І-ї, яка проводиться в розчиннику або суміші розчинників у присутності принаймні однієї основи, проілюстрована на реакційній схемі 3.
Реакційна схема З
Реакційна схема 3 Шо ю
Х ук со би м-н г
К-М у сч | ! о - "з ! : К " но ІЗ со ко о що со
Х й ХУ й СИ м А- мА в І с В-М м | я і» |е о Відповідно до цієї схеми карбонову кислоту формули І-3 переважно піддають взаємодії з ТБТУ в розчиннику або суміші розчинників, а потім реакційну суміш піддають подальшій взаємодії з аміном формули 1-1, при цьому ко до реакційної суміші до і/або після взаємодії карбонової кислоти з ТБТУ додають принаймні одну основу.
Замість карбонової кислоти можна також використовувати відповідні її активовані похідні, такі, наприклад, як 60 ефіри, орто-ефіри, хлорангідриди або ангідриди. Як основу переважно застосовувати азотовмісну основу, насамперед третинний амін, наприклад триетиламін. Взаємодію карбонової кислоти формули 1-3 із ТБТУ, а також наступну взаємодію цієї реакційної суміші з аміном формули І-1 переважно проводити в інтервалі температур від
О до 602 при молярному співвідношенні між карбоновою кислотою формули І-3, аміном формули 1-1, ТБТУ і основою, що становить 1--0,25:1--0,25:1--0,25:1-4. бо Вихідну сполуку формули І-3 одержують відповідно до відомого фахівцям методу. Так, зокрема, діарильні сполуки одержують сполученням за реакцією Сузуки (5ийи2ИКі), виходячи, наприклад, з похідних п-бромарилкарбонових кислот і похідних арилборонових кислот у присутності каталізаторів на основі Ра|О)|.
Запропонований у винаході спосіб одержання сполук, які утворюють другу групу сполук, що відповідають переважним варіантам здійснення винаходу, тобто тих сполук, у яких група А і залишок К З з'єднані один з одним, поділяється на сім варіантів за числом значень групи ОО, що може являти собою одну з груп формул
Ша-Ша.
Відповідно до першого варіанта, який стосується одержання сполук, у яких С) являє собою групу -сВ в 7 (ІШа), амін формули Іа.1 піддають взаємодії з похідним ефіру о-бромметилбензойної кислоти формули 70 аг, що проілюстровано на наведеній нижче реакційній схемі 4, на якій для спрощення не показані замісники
Г12,13 у фенільному кільці.
Реакційна схема 4 й Реакнійна схема 4 вм ТАН то їх й | | Я в2 Н Вг во 7
Кк см
І а2 (о)
Іа.1 з кК.со, с
СнАесМ ю
З
(ге) с де В (ге) 4 ри ра М | | - с К 7 М Ів . и? р2 о й й НЯ й й я. й со Відповідно до цієї схеми похідне ефіру о-бромметилбензойної кислоти формули Іа.2 переважно піддають взаємодії з аміном формули Іа.1 у розчиннику або суміші розчинників з додаванням принаймні однієї основи. ке Замість похідного ефіру о-бромметилбензойної кислоти формули Іа.2 можна використовувати й інші відповідні похідні ефірів о-бензилбензойних кислот (з йодом або мезилатом замість брому). Як основу переважно со 50 використовувати карбонат калію або карбонат цезію, однак можна також використовувати і третинні аміни, 1 наприклад триетиламін. Похідне ефіру о-бромметилбензойної кислоти формули Іа.2 переважно піддавати в со ацетонітрилі взаємодії з аміном формули Іа.1 і карбонатом калію як основою в інтервалі температур від 40 до 802 при молярному співвідношенні між похідним ефіру о-бромметилбензойної кислоти Іа.2, аміном формули
Іа.1 і карбонатом калію, що становить 1--0,25:1--0,25:3--0,50.
Відповідно до другого варіанта, який стосується одержання сполук, у яких С) являє собою групу -св85-К7-(Пб), ізохінолінонове похідне формули ІБ.3 піддають взаємодії з електрофільною сполукою формули (Ф, Іб.4 з одержанням ізохінолінового похідного формули /Б.5, яке потім за відомими методами дериватизують до ке сполуки формули І. Ізохінолінонове похідне формули /Ір.З одержують з похідних коричної кислоти формули 1.1 їх взаємодією з (ЕООР(О)М5. Метод синтезу скелета молекули описаний у |М. Вескег і ін. у Віоогдапіс 5 Меаісіпа! 60 СПпетівігу ІеЧег5, 9, 1999, стор.2753-2758)|. Послідовність хімічних перетворень відповідно до другого варіанта здійснення запропонованого у винаході способу проілюстрована на наведеній нижче реакційній схемі 5, на якій для спрощення не показані замісники І 7, І 7, І З у фенільному кільці.
Реакційна схема 5 б5
Бозкиййна схеми. , я ТД НАВ й ШУ т у І я" протя, ч пз нів ща Й ДМ | тя шко ж вия ов -й и й р и
Ж ши. сч й І ій м ше. сн г «о зо Б и
Ї, ю
Ген со шо р. ї ТІ А ка В я й Шк. ро ай я її
Й іх - ок, 2 р Ве ся тн ей 7 роси
І» Ц | їв що 1 ж со М ий я ке) 1
Е й: т є
З че вищих мес: Дак терни сх
ЖЖ Ка т сЯй дей ре дя й сотий оо ній 60 -
Сполуку формули 1/ІБ.2 переважно одержувати відповідно до описаної нижче послідовності реакцій. Похідне акрилової кислоти формули ІрБ.1 спочатку під дією хлорувальних агентів, таких як тіонілхлорид, пентахлорид фосфору або оксалілхлорид, перетворюють у хлорангідрид цієї кислоти, проводячи реакцію без розчинника або 65 при необхідності в інертному розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі в інтервалі від О до 8020. Цей хлорангідрид потім під дією азиду натрію переводять у розчиннику або суміші розчинників в азидне похідне акрилової кислоти. Розчинником при цьому може служити, наприклад, діоксан, тетрагідрофуран або вода.
Ізоціанатне похідне формули ІБ.2 переважно синтезувати безпосередньо, піддаючи похідне акрилової кислоти формули /Ір.1ї у присутності основи дії азиду дифенілового ефіру фосфорної кислоти в розчиннику при температурі в інтервалі від 0 до 15020. Як розчинник при цьому можна використовувати, наприклад, толуол або діоксан. Як основу можна використовувати третинні аміни, такі, наприклад, як триетиламін. Тривалість розглянутих вище реакцій складає від одного до дванадцяти годин. Реакцію похідного акрилової кислоти формули ІрБ.1 з азидом дифенілового ефіру фосфорної кислоти і триетиламіном переважно проводити при молярному співвідношенні між ними, що становить 1--0,25:1--0,25:1--0,25, у толуолі як розчиннику.
При нагріванні ізоціанатного похідного формули ІБ.2 у розчиннику, необов'язково в присутності основи, такої, наприклад, як трибутиламін, утворюється ізохінолонове похідне формули Ір.3. Реакцію переважно проводити в дифеніловому ефірі при температурі в діапазоні температури кипіння реакційної суміші. Як джерело тепла для нагрівання реакційної суміші можна використовувати масляні бані, бані з металевим розплавом або мікрохвильові печі.
Взаємодію ізохінолонового похідного формули ІБ.З3 з мезилатним похідним формули І5.4 з одержанням ізохінолонового похідного формули ІБ.5 проводять у розчиннику в присутності основи при температурі в інтервалі від О до 15020. Реакцію ізохінолонового похідного формули ІБ.З з мезилатним похідним формули 1р.4 і гідридом натрію переважно проводити при молярному співвідношенні між ними, що становить 1-0,25:1--0,25:1--0,25, у ДМФ як розчинник.
Ізохінолонове похідне формули ІБ.5 для переведення ацеталю у відповідний альдегід спочатку піддають хімічному перетворенню в розчиннику в присутності кислоти. Цей альдегід потім переводять у розчиннику в присутності речовини-переносника протона, а також в присутності аміну і кислоти в сполуку формули Ір. Як приклад речовин-переносників протона можна назвати триацетоксиборгідрид натрію, боргідрид натрію і ціаноборгідрид натрію. Реакцію альдегіду, що вивільняється з ізохінолонового похідного формули Іб.5, заміномї М і ціаноборгідридом натрію переважно проводити при молярному співвідношенні між ними, що становить о 1-0,25:1--0,25:0,8--0,25, у метанолі й оцтовій кислоті при температурі близько 2026.
Синтез ізохінолінів формули ІрЮ, включаючи вихідні сполуки, а також наступна їх дериватизація до аміну проілюстровані на наведеній нижче реакційній схемі на прикладі конкретної сполуки, при цьому щодо синтезу едукту 1, вказаного на представленій нижче реакційній схемі 6, можна послатися на опис процесу одержання Ме, фталазинонів (реакційна схема 8). ю
Реакційна схема 6 (ге) с
Зо со - . и? со ко со 1
Се ко 60 б5 зрйне Й стей б -й я
Бе созонайн со ЯА ї ее швом клин й уд сен, ді, й З Ів й - - й їх і ж сито М шт г - у. С Ме Х ди сих ру ох По ікжт то ДО як вав. венова; с ой на а ШИ пт. ше ка т С и В КИ 5 . се ре І. я й са. с: ово : (з) й" з СД сі КК с Й Її. шк ЖК й
Б На Св М ей й р не ско
Й он Щі й зд: ет, "Ес Бе Ж ніс Вр: ; І подив ке Ме сон сНая нні кір ке нн с чо сне сч
Ше з є, ні СЯ тт к Ж й ре З ух ЖЕ
Це Ж - й Я
Ще. поети ра
В со» й ств ді й ля со дк соя: нд Ж жа екв сбсннй ку пвх ла і Ган Меснен,. ШК» й Ів кеш за г: Е с-О--- К. р ей - сх Й Та й шли Б І: І-- ще
Е ШИ ой (ге)
ЕК о зон
Я й як - с Відповідно до третього варіанта, який стосується одержання сполук, у яких СО являє собою групу з» -Мм-СВ8-(Пс), фталазинонове похідне формули Іс.4 піддають взаємодії з електрофільною сполукою формули 1с.5 з одержанням фталазинонового похідного формули Іс.б, яке потім за відомими методами дериватизують до 15 сполуки формули Іс. Фталазинонове похідне формули Іс.4 для випадку, коли КЗ являє собою водень, одержують со виходячи з фенілоксазольного похідного формули Іс.1, яке адилюють до о-оксазолілбензальдегідного похідного формули Іс.2, яке у свою чергу потім циклізують до 3-гідрокси-ЗН-ізобензофуран-1-онового похідного формули ке ЇІс.3. Метод синтезу скелета молекули описаний у ІМ. Мароїесапо і ін. у Віоогдапіс 5 Медісіпаї Спетівігу со І ебегв, 12, 2002, стр.5-8ї. Хімічне перетворення в сполуки загальної формули Іс проілюстровано на наведеній бр Нижче реакційній схемі 7, на якій для спрощення не показані замісники І 7, І 2, І З у фенільному кільці. 1 Реакційна схема 7
Се ко 60 б5
Гевко йни схеми у з Гу ше несе кв. СЯ; і Та : г ся я: ке. со ї щ й лай З юю й в ге Фососн МЖК ос мапи но
ЩЕ Я с
М, сину Ба я
Ес! ІВ й ї йод рр о й они А ДИ саесьнені Іще с ! а С дя НВ пев
Г ї шк СЕ г) ще Ї ще ї те т ; ши ше 1 1 і ше Мей я р З с; зе - дн сок нн й йхй й діа р ? ах Й іс. й (Ф, в з В й ве я ко й 60
Нижче більш докладно розглянута представлена на наведеній вище схемі послідовність реакцій. Спочатку оксазолінове похідне формули Іс.ї1 піддають металуванню його взаємодією з прийнятним металорганічним реагентом, а потім піддають при температурі в інтервалі від -70 до 202С, переважно від -20 до 09С, взаємодії з в5 еквівалентом формальдегіду, таким, наприклад, як диметилформамід, або з ортоефіром мурашиної кислоти з одержанням сполуки формули Іс.2. Як розчинник при цьому можна використовувати, наприклад, діоксан,
тетрагідрофуран або діетиловий ефір. Далі з цієї сполуки під дією водної сірчаної кислоти в розчиннику, такому, наприклад, як етанол, при температурі біля температури кипіння розчинника або суміші розчинників протягом проміжку часу, що становить від 1 до 24год, одержують сполуку загальної формули Іс.3.
Фталазинонове похідне формули Іс-4 можна одержувати взаємодією сполуки формули І/с.3 з гідразином в оцтовій кислоті і при необхідності в розчиннику при температурі в інтервалі від 20 і 12020. Для синтезу фталазинонового похідного формули Іс використовується аналогічна послідовність хімічних перетворень, яка розглянута вище при описі процесу синтезу сполуки загальної формули ІБ.
Методика синтезу фталазинонових похідних формули Іс, насамперед синтез вихідних сполук і наступна їх 7/0 дериватизація, проілюстрована на прикладі конкретної сполуки на наведеній нижче реакційній схемі 8, використовувані на якій скорочення мають наступні значення: АГЛ означає алюмогідрид літію, Ви і означає н-бутиллітій,
ДМФ означає диметилформамід, МеонН означає метанол і М8-СІ означає хлорангідрид метансульфонової кислоти.
Реакційна схема 8 с 7 о (зе)
Іо) (ге) с
Зо со - . и? со ко со 1
Се ко 60 б5 щі. ой і
ТЕ Кей ї Не ЦІ я цей Ї
Й ДИ м Оу їх Оля ТЕКУ еВ - З ї пе, пива я З І ке отв,
БК. ВО они - ух дм:
Са
Зако ої мир; Шйс во са с й ВИШ
Меса Ме, в ИЙ жк Ж ке 20 ОО жк Я ша б їй «Ж я -щ-е і: в Кися «М - ду шде й В Я й Я щен "Ру Мас ери 1 дяк рак НК МИ | й ве рей - е Я
РАДИЙ
(зе) 30 си не ' м й оо сей квсн, - рт КЕ ЗИ о
И й й ин й роя ГА. 40 - "з дошк Де р! янежт и чо ля п М ох щи НК ше В : Й В ій оон Р; ух Я ка
КГ кт та Її нак т -о | | кій вкски тім що У й ній же тсоон ве щі ще кох ток со Бий ко прин дя Ще Як до ен ік МИ сл я, а Два, і мВ жненнвнх Мк де, я- 7-7 А ск й
НІ ще ее т та а і те ря ш ЩІ ві : : й ідповідно до четвертого варіанта, який стосується одержання сполук, у яких ОО являє собою групу
Ф! -М-М-(Ша), о-амінобензамідне похідне формули Ід.1 перетворюють у присутності прийнятного нітриту і кислоти через проміжну діазонієву сполуку в бензотриазинонове похідне формули Ід. Це хімічне перетворення дні проілюстроване на наведеній нижче реакційній схемі 9, на якій для спрощення не показані замісники ! 127,13 у во фенільному кільці.
Реакційна схема 9 б5
Реакційна схема 9 ' м-Ї-в
Кк НМ. ; Кк 2 | Н вА-М У М 14.1 70 7 У мамо,/нсї ; с ' А м--в б м ; Кк (о) 2
М у М Ід о о о ів)
Сполуку загальної формули 4.1 переважно піддавати хімічному перетворенню в розчиннику, такому, наприклад, як метанол, у присутності мінеральної кислоти, наприклад соляної кислоти, і солі, яка містить се нітрит-іон, при температурі в інтервалі від -10 до 309С. Аміносполуку формули 4.1 переважно піддавати со взаємодії з нітритом натрію при молярному співвідношенні між ними, що становить 1--0,25:1,5--0,25, проводячи реакцію в метанолі як розчиннику і в присутності соляної кислоти.
Відповідно до п'ятого варіанта, який стосується одержання сполук, у яких С) являє собою групу -СО-Ме (Ше), о-амінобензамідне похідне формули Іе.1 піддають хімічному перетворенню в присутності КДІ в « Хіназоліндіонове похідне формули Іе. КДІ використовують у молярному відношенні до бензамідного похідного 2 с формули Іе.1, яке більше або дорівнює 1, а реакцію принаймні частково проводять в інтервалі температур від 35 й до 1002, переважно при температурі в діапазоні температури кипіння реакційної суміші. Подібне хімічне "» перетворення проілюстроване на наведеній нижче реакційній схемі 10, на якій для спрощення не показані замісники І 7, 12, ІЗ у фенільному кільці.
Реакційна схема 10 со ко со 1
Се
Ф) ко 60 б5
Реакційна схема 10 в
М ї , 1 «М в в Ам к з Н то К--М. у М. Іе.1 зх ж у в? с
І (8) в! ох м-І-В з | є зо Кк М й М. Іе с со
Відповідно до шостого варіанта, який стосується одержання сполук, у яких ОО являє собою групу -св8-М-(ПЮ, о-амінобензамідне похідне формули 1 піддають взаємодії з карбоновою кислотою В8СООН і/або її відповідним активованим похідним з одержанням хіназолінонового похідного формули Ії. Як приклад « прийнятних активованих похідних карбонової кислоти можна назвати ефіри, орто-ефіри, хлорангідриди або ангідриди. Карбонову кислоту, за певних умов у вигляді її активованого похідного, використовують у молярному ей) с відношенні до карбоксамідної сполуки формули ІГ1, яке більше або дорівнює 1, а реакцію принаймні частково "з проводять в інтервалі температур від 35 до 1002, переважно при температурі в діапазоні температури кипіння " реакційної суміші. Подібне хімічне перетворення проілюстроване на наведеній нижче реакційній схемі 11, на якій для спрощення не показані замісники І! 7, 12, ІЗ у фенільному кільці.
Реакційна схема 11 со ко со 1
Се
Ф) ко 60 б5 -БО0-
Реакційна схема 11 ! ' МА--в е НМ. Кк 2 | Н
К--М у М ІІ о ль чия
Х 7 8
Кк сооНн ' 8 м-ї-в см
Е вк А. К й о 2 км рака р ; ІЄ х 7 кі 18) ю
Синтез хіназолінонових похідних формули Ії, насамперед вихідних сполук, проілюстрований на прикладі 09 конкретної сполуки на наведеній нижче реакційній схемі 12, використовувані на якій скорочення мають наступні сч значення: КДІ означає карбонілдіїмідазол, ТБТУ означає тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію, а МЕЇБ означає триетиламін. На вказаній реакційній схемі 9 спочатку проілюстровані процеси синтезу обох вихідних сполук 1 і 2.
Реакційна схема 12 « - с ;» со ко со 1
Се
Ф) ко 60 б5
Реакційна схема 12
Бе Масм о маон о (о; и 1) КДІ РВ!. хх о М ---- Оу ж 2уМавн, Он о г «і : - Мі Ренея
М --- - --- М --- -ь-2-
Вт ; Мои н,
Ох, с 1
С о зо ; шві, їй о, | МИ ВГ "в 5 о" Вк КМпо, о о с --як« о, -н 5 о щі Раз, основа кі о о СІ « р Ф з - 5. г (8) (ее) ке (ее) 1 се» (Ф) ке во 65
М р МИ; ей Ес
В ж ок ще ся Її й че «й аа от БУ ще; щи ще щі у. НО, 70 й я. 2 й ай зни ре й ож, Є Пи я шо дення в б ен чх ЩЕ й
Й. / З лений надсневик Ун
Б Если, я ШИ, Я ил в. з й ен Я де Я й / Щі " За Й | сі
КМе- ВАХ
С кни гей ска й ея й Кк: ож - Ф "7 і о
Мені В сани жо У-5
Вихідні сполуки 1 і 2 піддають сполученню між собою шляхом амідного сполучення з використанням ТБТУ. с
Нітрогрупу в орто-положенні по відношенню до одержуваного амідного зв'язку відновлюють у присутності РІО» со до аміну. Циклізацію до хіназолінону проводять з використанням карбонової кислоти, як яку в розглянутому випадку застосовують мурашину кислоту.
Відповідно до сьомого варіанта, який стосується одержання сполук, у яких ОО являє собою групу -СО-(ПО), « ізобензофурандіонове похідне формули /9.2 піддають взаємодії з аміном формули Ід.ї з одержанням ізоіндолдіонового похідного формули Ід. Це хімічне перетворення проілюстроване на наведеній нижче реакційній ств) с схемі 13, на якій для спрощення не показані замісники І ", І 7, І у фенільному кільці. и Реакційна схема 13 и? со ко со 1
Се ко 60 б5
Фезюційна схема ІЗ б ви я АД. зяше 0000 т ; я іс й Я ек ТИН (Й з. 1 ат
Ше о лий й 2 1 лк : ше й Ї їв її х в ; й ж Я. Й ІЙ я жк. ту вх й М Ще Мк й Е; ее Шен ЖЕ каже ся с сій жк піде, со Ж ї ї" па ше не МИ й о пре їв й со
Не: ою
Відповідно до наведеної вище схеми ізобензофурандіонове похідне Ід.2 піддають взаємодії з аміном загальної формули Ід.1 при молярному співвідношенні між ними, що становить 1-0,25:1,5--0,25, у розчиннику, 99 такому, наприклад, як оцтова кислота. Цю реакцію переважно проводити при температурі кипіння розчинника. с
Разом з тим ізоіндолдіонове похідне формули Ід можна також одержувати відповідно до наведеної нижче 32 реакційної схеми 14. Проілюстрований на цій схемі метод синтезу однієї індивідуальної сполуки можна, як (ге) очевидно для фахівця в даній галузі, без яких-небудь проблем використовувати, при необхідності з деякими модифікаціями, і для синтезу інших сполук формули Ід. Спочатку з ізобензофурандіонового похідного шляхом приєднання аміну одержують ізоіндолдіоновую функцію, а потім сполученням за реакцією Сузукі в присутності «
РЯЇд| приєднують наступну арильну групу.
Реакційна схема 14 - с . и? со ко со 1
Се ко 60 б5 -Б4-
йо ШИ і; а Є пл Е. ше Гн НЕ о
ЩО. Й щ ще ой жк се і: Й
ІМК, Моз й І ШИ і у КЕ вая ни швшето сшто глисьн дей ен сій з | анурії півглиюнья, -й шій ШО і Не: ще
Й. Й я лівий є ее я в й с - Ши ШК Її з о
Розглянуті вище можливі підходи до синтезу запропонованих у винаході сполук можна з застосуванням с відомих фахівцю в даній галузі принаймні за своєму принципом методів, описаних, |наприклад, у "Ноцреп-УУеу! - МУ
Меїйодеп адег огдапізспеп Спетіе"), без яких-небудь проблем модифікувати і/або доповнити застосовно до індивідуальних синтезованих сполук. оо
При проведенні описаних вище реакцій присутні за певних умов реакційноздатні групи, такі як гідрокси-, Га карбокси-, аміно- або іміногрупи, можна за відомими з літератури методами захищати на час здійснення реакції звичайними захисними групами, як які можна використовувати насамперед захисні групи, які звичайно со застосовуються в хімії пептидів, і знову відщдеплювати їх після завершення реакції. Більш докладну інформацію щодо таких захисних груп і їх застосування можна знайти, наприклад, у заявці УМО 98/111281.
Стереоізомерні сполуки формули (І) у принципі можна традиційними методами розділяти на індивідуальні « стереоїзомери. Розділення отриманих сполук на окремі діастереомери засновано на відмінностях у їх то фізико-хімічних властивостях і можливо, наприклад, шляхом фракціонованої кристалізації з придатних для цієї не) с мети розчинників, шляхом рідинної хроматографії високого тиску (РХВТ) або колонкової хроматографії з :з» використанням хіральних або переважно ахіральних нерухомих фаз.
Сполуки формули (І) можна, як зазначалося вище, переводити в їх солі, насамперед для фармацевтичного застосування в їх фізіологічно сумісні їі фармакологічно прийнятні солі. Подібні солі, з одного боку, можуть со но являти собою фізіологічно сумісні Її фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі сполук формули (1), утворені з неорганічними або органічними кислотами. З іншого боку, сполуку формули (І) при наявності в неї ке карбоксильного атома водню можна взаємодією з неорганічними основами переводити також у фізіологічно сумісні і фармакологічно прийнятні солі, які містять як протиіони катіони лужних або лужноземельних металів. со Для утворення кислотно-адитивних солей можуть використовуватися, наприклад, соляна кислота, с 50 бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, метансульфонова кислота, оцтова кислота, фумарова кислота, янтарна кислота, молочна кислота, лимонна кислота, винна кислота або малеїнова кислота. б» Вказані кислоти можна, крім того, використовувати й у вигляді їх сумішей. Для утворення солей сполуки формули (І), яка містить карбоксильний атом водню, з лужними і лужноземельними металами переважно використовувати гідроксиди і гідриди лужних і лужноземельних металів, серед яких більш переважні гідроксиди і гідриди лужних металів, насамперед натрію і калію, а найбільш переважні гідроксид натрію і калію.
ГФ) Запропоновані у винаході сполуки, включаючи їх фізіологічно сумісні солі, мають дію антагоністів
МеСН-рецептора, насамперед МСН-1-рецептора, і в дослідах із зв'язування з МСН-рецептором виявляють досить ді високий ступінь афінності (спорідненості) щодо нього. Системи фармакологічного дослідження анатагоністичних у відношенні МСН властивостей запропонованих у винаході сполук розглянуті в наступній експериментальній бо частині даного опису.
Запропоновані у винаході сполуки, враховуючи наявність у них властивостей антагоністів МСН-рецептора, переважно використовувати як фармацевтичні діючі речовини для профілактики і/або лікування станів і/або захворювань, які викликаються МОН або які знаходяться в іншому причинному зв'язку з МСН. Загалом же запропоновані у винаході сполуки мають малу токсичність, а також хорошу абсорбованість при пероральному 65 застосуванні і інтрацеребральну прохідність, насамперед здатність проникати в головний мозок.
Тому антагоністи МСН, які містять принаймні одну запропоновану у винаході сполуку, можуть використовуватися для лікування і/або профілактики, станів і/або захворювань, які викликаються МОН або які знаходяться в іншому причинному зв'язку з МСН, насамперед у ссавців, наприклад щурів, мишей, морських свинок, зайців, собак, кішок, овець, коней, свиней, великої рогатої худоби, мавп, а також людини.
До захворювань, які викликаються МОН або які знаходяться в іншому причинному зв'язку з МСН, належать головним чином зв'язані з порушенням обміну речовин розладу, наприклад ожиріння, і розлади прийому їжі, наприклад булімія, включаючи нервову булімію. Застосування запропонованих у винаході сполук показано переважно при таких формах ожиріння, як екзогенне ожиріння, гіперінсулінемічне ожиріння, гіперплазмічне 7/0 ожиріння, гіпофізарне ожиріння, гіпоплазмічне ожиріння, гіпотиреозне ожиріння, гіпоталамічне ожиріння, симптоматичне ожиріння, інфантильне ожиріння, ожиріння верхньої частини тулуба, аліментарне ожиріння, гіпогонадне ожиріння і центральне ожиріння. До показань подібного типу належать, крім того, кахексія, анорексія і гіперфагія. Запропоновані у винаході сполуки дозволяють насамперед ефективно зменшувати почуття голоду, знижувати, відповідно пригнічувати апетит, контролювати харчову поведінку і/або викликати /5 почуття насичення.
Крім цього до захворювань, які викликаються МУН або які знаходяться в іншому причинному зв'язку з МСН, можна додати також гіперліпідемію, панікуліт, відкладення жиру, злоякісний мастоцитоз, системний мастоцитоз, емоційні розлади, афективні розлади, депресії, стани страху, порушення репродуктивної функції, порушення пам'яті, різні форми деменції і гормональні розлади.
Запропоновані у винаході сполуки можуть також використовуватися як діючі речовини для профілактики і/або лікування інших захворювань і/або розладів і насамперед тих, які зумовлені ожирінням і як приклад яких можна назвати діабет, цукровий діабет, головним чином діабет типу ІІ, гіперглікемію, головним чином хронічну гіперглікемію, діабетичні ускладнення, включаючи діабетичну ретинопатію, діабетичну невропатію, діабетичну нефропатію і т.д., інсулінорезистентність, патологічну толерантність до глюкози, серцево-судинні с г5 Захворювання, насамперед артеріосклероз і артеріальну гіпертонію, і жене.
Запропоновані у винаході антагоністи МСН і композиції можуть з досягненням відповідних переваг (8) використовуватися в сполученні з аліментарною терапією, наприклад аліментарною терапією діабету, і фізичними вправами.
До інших показань, при яких переважно застосовувати запропоновані у винаході сполуки, належать со зо профілактика і/або лікування порушень сечовипускання, наприклад нетримання сечі, гіперактивності сечового міхура, імперативних позивів на сечовипускання, ніктурії і енурезу, при цьому гіперактивність сечового міхура іо) й імперативні позиви на сечовипускання можуть бути зв'язані або не зв'язані з доброякісною гіперплазією со простати.
Для досягнення відповідного ефекту запропоновані у винаході сполуки доцільно вводити в організм від 1 до с
З разів на день у дозі, яка при внутрішньовенному або підшкірному введенні становить від 0,001 до ЗОмг/кг со ваги тіла, переважно від 0,01 до Б5мг/кг ваги тіла, а при пероральному, назальному або інгаляційному введенні становить від 0,01 до 5Омг/кг ваги тіла, переважно від 0,1 до ЗОмг/кг ваги тіла.
Для цього запропоновані у винаході сполуки загальної формули І, необов'язково в сполученні з іншими діючими речовинами, які більш докладно розглянуті нижче, переробляють разом з однією або декількома « фізіологічно сумісними допоміжними речовинами, звичайними інертними носіями і/або розріджувачами, з с наприклад з кукурудзяним крохмалем, лактозою, тростинним цукром, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, полівінілліролідоном, лимонною кислотою, винною кислотою, водою, водою/етанолом, :з» водою/гліцерином, водою/сорбітом, водою/поліетиленгліколем, пропіленгліколем, цетилстеариловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою або жировмісними речовинами, такими як отверділий жир, або їх прийнятними сумішами, у звичайні галенові форми, такі як таблетки, драже, капсули, облатки, порошки, грануляти, розчини, со емульсії, сиропи, сполуки для аерозольної інгаляції, мазі або супозиторії.
Крім лікарських засобів у даному винаході пропонуються також композиції, які містять принаймні одну ко запропоновану у винаході карбоксамідну сполуку і/або одну запропоновану у винаході сіль і необов'язково одну о або декілька фізіологічно сумісних допоміжних речовин. Подібні композиції можуть бути представлені також у 5р Вигляді харчових продуктів у твердій або рідкій формі, до складу яких включена запропонована у винаході 1 сполука. с» До переліку інших діючих речовин, які придатні для вказаного вище застосування в сполученні з запропонованими у винаході сполуками, належать насамперед ті з них, які, наприклад, дозволяють підвищити терапевтичну ефективність запропонованого у винаході антагоніста МСН при його застосуванні при одному з в вказаних вище показань і/або дозволяють знизити дозування запропонованого у винаході антагоніста МСН. Одну або декілька подібних інших діючих речовин переважно вибирати з групи, яка включає діючі речовини для
ГФ) лікування діабету, діючі речовини для лікування діабетичних ускладнень, діючі речовини для лікування
Ф ожиріння, переважно відмінні від антагоністів МСН, діючі речовини для лікування артеріальної гіпертонії, діючі речовини для лікування гіперліпідемії, включаючи артеріосклероз, діючі речовини для лікування артриту, бо Діючі речовини для лікування станів страху і діючі речовини для лікування депресій.
Перераховані вище класи діючих речовин більш докладно розглянуті нижче на конкретних їх прикладах.
Як приклад діючих речовин для лікування діабету можна назвати сенсибілізатори до інсуліну, речовини, які прискорюють секрецію інсуліну, бігуаніди, інсуліни, інгібітори А-глюкозидази й агоністи ВЗ-адренорецепторів.
У групу сенсибілізаторів до інсуліну входять опіоглітазон і його солі (переважно гідрохлорид), 65 троглітазон, росиглітазон і його солі (переважно малеат), /ТТ-501, (3І-262570, МОСС-555, УМ-440, ОМКЕ-2593,
ВМ-13-1258, ККР-297, К-119702 і СМУу-1929. -58в-
До групи речовин, які прискорюють секрецію інсуліну, належать сульфонілсечовини, такі, наприклад, як толбутамід, хлорпропамід, тразамід, ацетогексамід, гліклопірамід і його амонієві солі, глібенкламід, гліклазид і глімепірид. Як інші приклади речовин, які прискорюють секрецію інсуліну, можна назвати репаглінід, натеглінід, мітиглінід (КАО-1229) і ОТтТ-608.
До бігуанідів належать метформін, буформін і фенформін.
У групу інсулінів входять інсуліни тваринного походження, насамперед які виділяють з організму великої рогатої худоби або свиней, напівсинтетичні інсуліни людини, які синтезовані ферментативним шляхом з інсуліну тваринного походження, і інсулін людини, який одержується методами генної інженерії, наприклад з Езспегіснпі 7/0. СОЇ або дріжджів. Крім цього під "інсуліном" маються на увазі також інсулін-цинк (із вмістом цинку від 0,45 до 0,Умас.9о) і протамін-інсулін-цинк, який одержують із хлориду цинку, сульфату протаміну й інсуліну. Крім цей інсулін можна також одержувати з інсулінових фрагментів або похідних (наприклад 1ІМ5-1 і т.д.).
Інсулін може також охоплювати різні його типи, які класифікуються, наприклад, за часом настання і тривалості дії ("ультрашвидкої дії" "швидкої дії" "двостадійного типу", "проміжного типу", "пролонгованої 7/5 ВІЇ ї т.д.) і які вибираються залежно від патологічного стану пацієнта.
До групи інгібіторів А-глюкозидази належать акарбоза, воглібоза, міглітол і еміглітат.
До переліку агоністів ВЗ-адренорецепторів належать А.)-9677, ВМ5-196085, 58-226552 і А240140.
У групу відмінних від перерахованих вище діючих речовин для лікування діабету входять ергосет, прамлінтид, лептин, ВАМУ-27-9955, а також інгібітори глікоген-фосфорилази, інгібітори сорбітол-дегідрогенази -їдитолдегідрогенази), інгібітори протеїн-тирозин-фосфатази 18В, інгібітори дипептидил-протеази, гліпазид і глібурид.
До переліку діючих речовин для лікування діабетичних ускладнень належать, наприклад, інгібітори альдозоредуктази (альдегідредуктази), інгібітори глікат-іонів і інгібітори протеїнкінази С.
Інгібіторами альдозоредуктази (альдегідредуктази) є, наприклад, толрестат, епалрестат, імірестат, с ов Зенарестат, ЗМК-860, зополрестат, АКІ-50Їі і А5Б-3201.
Прикладом інгібітору глікат-іонів служить пімагедин. (8)
Як приклад інгібіторів протеїнкінази С можна назвати МОБ і І У-333531.
До інших, відмінних від перерахованих вище діючих речовин для лікування діабетичних ускладнень належать алпростадил, тіаприду гідрохлорид, цилостазол, мексилетину гідрохлорид, етил-ейкозапентат, мемантин і со зо Ппімагедин (АСТ-711).
До переліку діючих речовин для лікування ожиріння, переважно відмінних від антагоністів МСН, належать іс) інгібітори ліпази і гнітючі апетит засобу. со
Переважним прикладом інгібітору ліпази служить орлістат.
Як приклад переважних засобів, які пригнічують апетит, можна назвати фентермін, мазіндол, с дексфенфлурамін, флуоксетин, сибутрамін, баіамін, (5)-сибутрамін, 5К-141716 і МО0Ю-95-1. со
Іншою, відмінною від перерахованих вище діючою речовиною для лікування ожиріння є ліпстатин.
У контексті даного винаходу до групи діючих речовин, які дозволяють боротися з ожирінням, зараховуються також засоби, які пригнічують апетит, серед яких особливо варто виділити В з-агоністи, тиреоміметики й антагоністи МРУ. Як приклад речовин, які у даному випадку є переважними засобами проти ожиріння/засобами, « які пригнічують апетит, можна назвати перераховані нижче діючі речовини: фенілпропаноламін, ефедрин, з с псевдоефедрин, фентермін, агоніст холецистокініну-А (нижче скорочено називається як ССК-А), інгібітор зворотного захоплення моноаміну (зокрема сибутрамін), симпатоміметик, серотонергічна діюча речовина з (зокрема дексфенфлурамін або фенфлурамін), антагоніст допаміну (зокрема бромокриптин), агоніст або міметик рецептора меланоцитостимулювального гормону, аналог меланоцитостимулювального гормону, антагоніст каннабіноїдного рецептора, антагоніст МСН, ОВ-білок (нижче позначається як лептин), аналог лептину, агоніст со лептинового рецептора, антагоніст галаніну, інгібітор шлунково-кишкової ліпази або засіб, який знижує її рівень (зокрема орлістат). До переліку інших засобів, які пригнічують апетит, належать агоністи бомбезину, ко дегідроепіандростерон або його аналоги, агоністи й антагоністи глюкокортикоїдного рецептора, антагоністи о орексинового рецептора, антагоністи білка, який зв'язує урокортин, агоністи рецептора глюкагонподібного 5р пептиду-1, зокрема екзендин, і целіарні нейротрофічні фактори, зокрема акзокин. 1 До діючих речовин для лікування артеріальної гіпертонії належать інгібітори дипептидилкарбоксипептидази с» (ангіотензинеретворюючого ферменту), антагоністи кальцію, засоби, які відкривають калієві канали, й антагоністи ангіотензину Ії.
До інгібіторів дипептидилкарбоксипептидази | належать каптоприл, еналаприл, алацеприл, делаприл ов (Підрохлорид), лізиноприл, імідаприл, беназеприл, цилазаприл, темокаприл, трандолаприл і манідипін (гідрохлорид).
ГФ) Як приклад антагоністів кальцію можна назвати ніфедіпін, амлодіпін, ефонідипін і нікардипін.
Ф До засобів, які відкривають калієві канали, належать левкромакалим, 1 -27152,А1 0671 і МІР-121.
До переліку антагоністів ангіотензину І належать телмисартан, лосартан, кандесартан, цилексетил, бо валсартан, ирбесартан, С5-866 і Е4177.
До діючих речовин для лікування гіперліпідемії, включаючи артеріосклероз, належать інгібітори
НМО-СоА-редуктази і сполуки фібратного ряду.
До переліку інгібіторів НМО-СоА-редуктази належать правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, ліпантил, церивастатитн, ітавастатин, 20-4522 і їх солі. 65 До переліку сполук фібратного ряду належать безафібрат, клинофібрат, клофібрат і симфібрат.
До діючих речовин для лікування артриту належить ібупрофен.
До діючих речовин для лікування станів страху належать хлордіазепоксид, діазепам, оксозолам, медазепам, клоксазолам, бромазепам, лоразепам, алпразолам і флудіазепам.
До діючих речовин для лікування депресій належать флуоксетин, флувоксамін, іміпрамін, пароксетин і сертралін.
Вказані вище діючі речовини доцільно при цьому застосовувати в дозі, яка становить від 1/5 від мінімальної дози, яка рекомендується звичайно, до 1/1 від дози, яка звичайно рекомендується.
Даний винахід згідно із ще одним варіантом його здійснення стосується також застосування принаймні однієї запропонованої в ньому карбоксамідної сполуки і/або однієї запропонованої в ньому солі для впливу на харчову 7/0 поведінку ссавця. Застосування запропонованих у винаході сполук у подібних цілях засновано насамперед на тому факті, що вони дозволяють ефективно зменшувати почуття голоду, знижувати, відповідно пригнічувати апетит, контролювати харчову поведінку і/або викликати почуття насичення. Вплив на харчову поведінку переважно полягає в зменшенні кількості їжі, яка споживається ссавцем. З урахуванням цього запропоновані у винаході сполуки в переважному варіанті можуть використовуватися для зменшення ваги тіла. Запропоновані у /5 Винаході сполуки можуть також використовуватися для запобігання збільшенню ваги тіла, наприклад, у людей, які раніше вживали заходів до зниження своєї ваги і зацікавлені в збереженні в наступному досягнутих результатів щодо зниження маси свого тіла. Відповідно до цього варіанта здійснення винаходу мова при цьому переважно йде про застосування запропонованих у ньому сполук не в лікувальних цілях. У цьому відношенні не лікувальне застосування запропонованих у винаході сполук може полягати в їх використанні в косметичних цілях, наприклад, для зміни людиною своєї зовнішності, або в їх використанні людиною для поліпшення свого загального стану. У не лікувальних цілях запропоновані у винаході сполуки переважно вводити в організм ссавців, насамперед людей, у яких не діагностовано ніяких порушень харчової поведінки, а також не діагностовані ожиріння, булімія, діабет і/або порушення сечовипускання, насамперед нетримання сечі.
Запропоновані у винаході сполуки переважно вводити в не лікувальних цілях в організм тих людей, у яких індекс с (або показник) маси тіла, який розраховується як відношення виміряної в кілограмах маси тіла до піднесеного в квадрат росту (у метрах), не перевищує значення 30, насамперед не перевищує значення 25. (8)
Нижче винахід більш докладний проілюстрований на прикладах.
Попередні пояснення
Для отриманих у розглянутих нижче прикладах сполук звичайно є дані про їх температуру плавлення, со
Н-ЯМР-спектр або мас-спектр. Якщо не вказане інше, для визначення значень К ; (часу утримання) використовували готові пластини для тонкошарової хроматографії (ТШХ) типу "Силікагель 60 Е254" (фірма Е. іо)
Мегск, Дармштадт, артикул Мо1.05714) без насичення в камері. Значення К ;, які визначали з використанням со матеріалу, позначеного як "алокс", одержували з застосуванням готових пластин для ТШХ типу "Оксид алюмінію 60 г254" (фірма Е. Мегск, Дармштадт, артикул Мо1.05713) без насичення в камері. с
Вказані в прикладах дані РХВТ-аналізу одержували при наступних умовах і параметрах: колонка 7ограх со (фірма Адіїепі ТесппоЇодіев), ЗВ (еїаріе Вопа) -С18; З,5мкм; 4,бх75мм; температура колонки 302С; швидкість потоку 0,вмл/хв; інжектований об'єм 5мкл; виявлення на довжині хвилі 254нм.
Метод А: Для елюювання використовували суміш вода/ацетонітрил/мурашина кислота в співвідношенні, яке змінюється від 9:1:0,01 до 1:9:0,01 протягом Ухв. «
Метод Б: Для елюювання використовували суміш вода/ацетонітрил/мурашина кислота в співвідношенні, яке -о с змінюється від 9:1:0,01 до 1:9:0,01 протягом 4хв, а потім протягом бхв це співвідношення складало 1:9:0,01. й При відсутності більш докладних даних про конфігурацію тієї чи іншої сполуки залишається відкритим "» питання про те, чи йде мова про чистий енантіомерах або відбулася часткова або повна рацемізація.
Використовувані вище й у наступному описі абревіатури і скорочені назви сполук мають наступні значення: бо ВОС-ангідрид трет-бутилоксикарбонілангідрид
КДІ карбонілдіїмідазол ко Кдт 1,1-карбонілди(1,2,4-триазол)
Го! дМФ диметилформамід етилацетат/гіОАс етиловий ефір оцтової кислоти 1 простий ефір діетиловий ефір з ГОБТ гідрат 1-гідроксибензотриазолу основа Хюніга М,М-діїзопропілетиламін конц. концентрований
Ме метил меон метанол
Ф) кт кімнатна температура (близько 202С) ко ТБТУ тетрафторборат // 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію тгФ тетрагідрофуран бо екв. еквівалент розр. розраховано виявл. виявлено
Загальна методика І (сполучення з використанням ТБТУ) До розчину карбонової кислоти (1,Оекв.) у ТГФ або 65 ДМФ послідовно додають триетиламін (1,бекв.) і ТБТУ (1,Оекв.). Потім суміш перемішують протягом проміжку часу, що становить залежно від конкретної карбонової кислоти від 1Охв до 12год, при температурі в інтервалі від кімнатної до 402С, після чого додають амін (1,Оекв.). Далі реакційну суміш перемішують протягом проміжку часу, що становить від ЗОхв до 2год, при температурі в інтервалі від кімнатної до 409С, а потім додають напівнасичений розчин МанНсСоО»з. Після екстракції водної фази відповідним розчинником (наприклад етилацетатом) органічну фазу сушать над сульфатом магнію. Після цього розчинник видаляють на роторному випарнику, а продукт далі очищають колонковою хроматографією або РХВТ. Реакцію можна також проводити в автоматичному синтезаторі Спетзрееа.
Загальна методика ІІ (сполучення з використанням КДТ) До розчину первинного аміну (1,0екв.) у ДМФ (Іммоль/мл) при 09 додають КДТ (Текв.) і перемішують при 09С протягом наступних ЗОхв. Потім реакційну 70 суміш нагрівають до 2592С і додають триетиламін (Зекв.). Далі додають вторинний амін (1,0екв.) у ДМФ (0О0,25ммоля/мл), після чого реакційний розчин нагрівають до температури в інтервалі від 60 до 802С і витримують при цій температурі протягом проміжку часу, що становить від ЗОхв до Згод. Потім ДМФ видаляють у вакуумі і залишок розчиняють у дихлорметані і 59о-ному розчині Ма 2СбОз3 або водою і трет-бутилметиловим ефіром.
Органічну фазу екстрагують водою і при необхідності після сушіння над сульфатом магнію розчинник видаляють на роторному випарнику, а продукт далі очищають колонковою хроматографією або кристалізацією. Реакцію можна також проводити в автоматичному синтезаторі Спетзрееа.
Приклад 1.1: 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он ; СІ 2 Ф
М ш і с
С ; : А (о) щі со 1.1.а. 4-бром-2-нітробензойна кислота ю
До реакційної суміші з 82г (0,379моля) 4-бром-2-нітротолуолу у 700мл піридину і 5б0О0мл води протягом восьми годин порціями додають 174,5г (1,104моля) перманганату калію. Після цього реакційну суміш со перемішують протягом 12год при 60 оС. Потім послідовно додають додатково 20г (0,092моля) сі 4-брому-2-нітротолуолу, 5Омл піридину і ЗОг (0,189моля) перманганату калію. Далі реакційну суміш перемішують
Зо протягом 12год при 602С, змішують з 200мл етанолу і протягом ЗОхв кип'ятять із зворотним холодильником. со
Після цього реакційну суміш фільтрують у гарячому стані і фільтрат концентрують на роторному випарнику.
Отриманий залишок підлуговують 10956-ним розчином їдкого натрію й екстрагують діетиловим ефіром. Водну фазу відокремлюють і підкисляють розведеною соляною кислотою. Утворені кристали відфільтровують, « промивають водою, зневоднюють шляхом азеотропної перегонки з тетрагідрофураном і розмішують з 70 діізопропіловим ефіром. в с Вихід: З7г (32,890 від теорії). "з С.нНАВгМО, (М-246,018).
Розр.:молекулярний пік (М--Ма)": 268/270; виявл.:молекулярний пік (М-Ма)": 268/270.
Значення К,: 0,46 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 8:2:0,1). со 1.1.6. 4-хлор-3З-нітробіфеніл-4-карбонова кислота
До розчину 1,92г (7,81ммоля) 4-бром-2-нітробензойної кислоти в ЗОмл діоксану послідовно додають 0,288г іо) (0,25ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, 1,25г (7,99ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти в ЗОмл метанолу і 2,31г (21,7ммоля) карбонату натрію в 14мл води. Далі реакційну суміш протягом години витримують у со 50 мікрохвильовій печі при потужності випромінювання З00 ват і при температурі 1102С. Після цього реакційну 1 суміш концентрують на роторному випарнику, залишок розчиняють у воді і за допомогою 1-молярної соляної (з кислоти значення рН встановлюють на 3. Потім водний розчин екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, розчинник відганяють на роторному випарнику і залишок розмішують з діізопропіловим ефіром. 5Б Вихід: 2,04г (93,995 від теорії).
СізНасСІМО, (М-277,666). (Ф) Розр.:молекулярний пік (М-Н)7: 276; виявл.:молекулярний пік (М-Н) 7: 276. т Значення К,: 0,5 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1:0,1). 1.1.в. Етиловий ефір 4-ціанометилбензойної кислоти во До розчину 147,5г (2,26Змоля) ціаніду калію в 25О0мл гарячої води по краплях додають розчин 500г (2,057моля) етилового ефіру 4-бромметилбензойної кислоти в 1000мл етанолу. Далі реакційну суміш протягом години кип'ятять із зворотним холодильником, а потім перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Після цього додають додатково 73,7г (0,бмоля) ціаніду калію і протягом двох годин кип'ятять із зворотним холодильником. Присутню в реакційній суміші тверду речовину відфільтровують і фільтрат фільтрують через 65 суміш із силікагелю й активованого вугілля. Отриманий фільтрат концентрують і залишок зливають у 1000мл води. Водний розчин екстрагують трет-бутилметиловим ефіром і органічною фазою тричі екстрагують водою.
Після цього органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник відганяють на роторному випарнику.
Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 8:2).
Вихід: 164 46г (42290 від теорії).
С414Н44МО» (М-189,216)
Розр.:молекулярний пік (М--Н) 7: 190; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 190.
Значення К. 0,3 (силікагель, петролейний ефір/оцтова кислота в співвідношенні етиловий ефір 8:2). 1.1.г. 4-ціанометилбензойна кислота 70 Розчин 10г (5Зммоля) етилового ефіру 4-ціанометилбензойної кислоти і 2,02мл 1-молярного розчину їдкого натрію в 100мл етанолу протягом години кип'ятять із зворотним холодильником. Після цього реакційний розчин концентрують і залишок змішують із сумішшю води з льодом. Потім до реакційного розчину по краплях додають концентровану соляну кислоту доти, поки не припиниться випадання осаду. Цей осад відфільтровують, двічі промивають водою і сушать.
Вихід: 4,7г (5595 від теорії).
СеанУМО» (М-161,162).
Розр.:молекулярний пік (М-Н) 7: 160; виявл.:молекулярний пік (М-Н) 7: 160 1.1.д. (4-гідроксиметилфеніл)ацетонітрил
До розчину 4,7г (29ммолів) 4-ціанометилбензойної кислоти в 25О0мл тетрагідрофурану додають 5,17г (З2ммоля) КДІ і перемішують до припинення газовиділення. Цю реакційну суміш потім по краплях додають до розчину 3,29г (87ммолів) боргідриду натрію в 200мл води таким чином, щоб температура не піднімалася вище 302С. Після цього реакційну суміш перемішують протягом двох годин і потім її значення рН встановлюють на 3-4 за допомогою розчину гідросульфату калію. Потім екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник відокремлюють на роторному випарнику. се
Вихід: 2,6бг (60,99 від теорії). (5)
СанаМО (М-147,178).
Розр.:молекулярний пік (М-Н) 7: 146; виявл.:молекулярний пік (М-Н) 7: 146. 1.1.е. (4-бромметилфеніл)ацетонітрил
До розчину 2,6г (17,6бммоля) (4-гідроксиметилфеніл)ацетонітрилу в 25мл трет-бутилметилового ефіру при со 0гС по краплях додають 0,8бмл (дммолів) триброміду фосфору. Після завершення реакції реакційну суміш при ю кімнатній температурі змішують з водою, органічну фазу відокремлюють і послідовно екстрагують її розчином гідрокарбонату натрію і водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник відганяють на со роторному випарнику. с
Вихід: 2,9г (78,195 від теорії).
Зо СеНвВим (М-210,075). со
Розр.:молекулярний пік (МАН): 209/211; виявл.:молекулярний пік (МАН): 209/211. 1.1.ж. (4-піролідин-1-ілметил феніл)ацетонітрил 0,446бмл (5,44ммоля) піролідину і 1,366г (9,882ммоля) карбонату калію додають до 20мл диметилформаміду. «
Потім при перемішуванні додають 1,038г (4,941ммоля) (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу і перемішують протягом 70 12год при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш концентрують на роторному випарнику і залишок З с екстрагують етилацетатом і водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник відганяють на "з роторному випарнику.
Вихід: 0,732г (74905 від теорії).
Сіз3НівМо (М-200,286).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 201; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 201.
Значення К,: 0,5 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). кз 1.1.3 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламін со Реакційну суміш з 0,7Зг (3,6бммоля) (4-піролідин-1-ілметилфеніл)ацетонітрилу і О,1г нікелю Ренея в 25мМл 5р /Метанольного розчину аміаку протягом Угод гідрують при 502 і тиску водню З бари. с Вихід: 0,72г (96,495 від теорії). сю» Сі3НооМо (М-204,31).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 205; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 205.
Значення К,: 0,23 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.1.и. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти
Розчин 0,4 (144ммоля) /«-хлор-З-нітробірфеніл-4-карбонової кислоти, 0,29г (1,44ммоля) (Ф) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну, 0,46бг (1,44ммоля) ТБТУ, 0,19г (144ммоля) ГОБТ і 042мл (Зммоля) т триетиламіну в ЗОмл тетрагідрофурану перемішують при кімнатній температурі протягом 14 годин. Потім реакційну суміш концентрують на роторному випарнику, екстрагують водою і етилацетатом і сушать над бо сульфатом магнію. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 90:10:11).
Вихід: 0,47г (70,395 від теорії).
СовНовСІМазО»з (М-463,96).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 464/466; виявл.:молекулярний пік (МАН): 464/466. 65 Значення К,: 0,36 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.1.к. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти
Реакційну суміш з 0,47г (1,0ммоля) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|аміду 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 0,1г нікелю Ренея в 5Омл метанольного розчину аміаку гідрують протягом 24год при 202 і тиску водню З бари. Сирий продукт без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 0,46г сирого продукту.
СовНовСІМзО (М-433,98).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 434/436; виявл.:молекулярний пік (МАН): 434/436.
Значення К,: 0,34 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.1.л.. 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-тролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он 70 0,46г (1,0бммоля) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІіаміду 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти і
БбБмл мурашиної кислоти перемішують протягом Згод при кімнатній температурі і протягом 2год при 1002С. Потім реакційну суміш змішують з водою, підлуговують бн. розчином їдкого натрію й осад відокремлюють вакуум-фільтрацією. Цей осад потім розчиняють у дихлорметані і сушать над сульфатом магнію. Розчинник відганяють на роторному випарнику і залишок розтирають з дізопропіловим ефіром.
Вихід: 0,Зг (64,695 від теорії).
Температура плавлення: 178-17996.
С27НовСІМзО (М-443,98).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 444; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 444.
Значення К,: 0,35 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 1.2: 3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-7-п-толіл-ЗН-хіназолін-4-он с
М Ф щ й 7 - М Ще - ; с
М ; о ю (ге) 1.2.а. 4-метил-З-нітробіфеніл-4-карбоновая кислота сеч
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.6 з 4-бром-2-нітробензойної кислоти і
Зо 4-метилфенілборонової кислоти. со
Вихід: 1,48г (70,895 від теорії).
С14Н14 МО, (М-257,24).
Розр.:молекулярний пік (М-Н)7: 256; виявл.:молекулярний пік (М-Н) 7: 256. « 20 Значення К,: 0,54 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1:0,1). З 1.2.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-метил-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти с Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4-метил-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і :з» 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну.
Вихід: 0,51г (78,395 від теорії).
С27Но9Ма3О3 (М-443,55). о Розр.:молекулярний пік (М.Н) "7: 444; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 444.
Значення К,: 0,35 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). ко 1.2.8. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-метил-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти со Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.к з 1(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|аміду 4"-метил-З3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти. 1 Вихід: 0,2г (69,295 від теорії). с» СовНаіії Мао (М-413,56).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 414; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 414.
Значення К,: 0,36 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 1.3: 3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил/|-7-(4--рифторметилфеніл)-ЗН-хіназолін-4-он
Ф) ко 60 б5
Е
Е щи
М ще т І і й " М Г с о 1.3.а. 4-трифторметил-З-нітробіфеніл-4-карбонова кислота
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.6 з 4-бром-2-нітробензойної кислоти і 4-трифторметилфенілборонової кислоти.
Вихід: 1,24г (4990 від теорії).
САНвЕзЗМО, (М-311,21).
Розр.:молекулярний пік (М-Н)7: 310; виявл.:молекулярний пік (М-Н) 7: 310.
Значення К,: 0,3 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1:0,1). 1.3.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-трифторметил-З3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4-трифторметил-З3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну. се
Вихід: 0,36г (49,395 від теорії). о
С27НовЕзМа3О»з (М-497,52).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 498; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 498.
Значення К,: 0,3 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.3.в. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-трифторметил-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти со
Реакційну суміш з Об 1г (0,2ммоля) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|аміду юю 4-трифторметил-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і О,08г оксиду платини в 5О0мл етилацетату гідрують при 2020 протягом 2,5год. Після цього каталізатор відфільтровують. Продукт очищають колонковою хроматографією со на силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 90:10:1). с
Вихід: 0,06бг (63,895 від теорії).
СотновМаМазО (М-467,53). со
Розр.:молекулярний пік (МАН): 468 виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 468.
Значення К,: 0,46 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 1.4: 7-(4-метоксифеніл)З-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил1-ЗН-хіназолін-4-он « о - с - г ! со М со зо М. о 1 з 1.4.а. 4-метокси-3-нітробіфеніл-4-карбонова кислота
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.6 з 4-бром-2-нітробензойної кислоти і 4-метоксифенілборонової кислоти.
Вихід: 0,38г (48,995 від теорії).
С44Н1 МОБ (М-273,24). іФ) Розр.:молекулярний пік (М-Н)7 272; виявл.:молекулярний пік (М-Н) 7: 272.
Кз Значення К,: 0,39 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1:0,1). 1.4.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфениї)етиліамід 4"-метокси-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти 60 Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.к з 4'-метокси-3З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну.
Вихід: 0,23г (5790 від теорії).
С27НооМазО, (М-459,55).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 460; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 460. б5 Значення К,: 0,48 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.4.8. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-метокси-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.8 з (|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|аміду 4"-метокси-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 0,09г (4290 від теорії).
С27НзіІМаО» (М-429,56).
Розр.:молекулярний пік (М--Н) 7: 430; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 430.
Значення К,: 0,44 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 1.5: 7-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он 16 СІ нс 7 Сі
М
1.5.а. 3'4"-дихлор-3-нітробіфеніл-4-карбонова кислота
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.6 з 4-бром-2-нітробензойної кислоти і 3,4-дихлорфенілборонової кислоти.
Вихід: 0,72г (28,496 від теорії). С43НУСІЬМО, (М-312,11). сі
Розр.:молекулярний пік (М-Н)7: 310/312/314; виявл.:молекулярний пік (М-Н)": 310/312/314.
Значення К,: 0,39 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1:0,1). і) 1.5.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 3'4-дихлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 3'4"-дихлор-3З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну. со
Вихід: О,47г (64295 від теорії).
СовНовСІ»МаОз (М-498,41). юю
Розр.:молекулярний пік (МАН): 498/500/502; виявл.:молекулярний пік (МАН): 498/500/502. с
Значення К,: 0,24 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.5.в. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 3',4"-дихлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти сч
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.8. з (|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліаміду с 34 -дихлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 0,11г (2590 від теорії).
СовіНо;СІЬМаО (М-468,43). «
Розр.:молекулярний пік (МАН): 468/470/472; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 468/470/472.
Значення К,: 0,46 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). - с Приклад 1.6: 7-(З-метоксифеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он г» д-Е я со - рай
Ге о со | с иМ, й 1 . о спо Ї 1.6.а. 3'-метокси-3-нітробіфеніл-4-карбонова кислота
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.6 з 4-бром-2-нітробензойної кислоти і (Ф. З-метоксифенілборонової кислоти. ка Вихід: 0,39г (73,695 від теорії).
С14Н14 МОБ (М-273,24). 60 Розр.:молекулярний пік (МН) 7: 274; виявл.:молекулярний пік (МАН) 7": 274.
Значення К,: 0,35 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1:0,1). 1.6.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 3'-метокси-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 3'-метокси-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну. 65 Вихід: 0,39г (5790 від теорії).
С27Но9 МО, (М-459,55).
Розр.:молекулярний пік (МАН) "7: 460; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 460.
Значення К,: 0,23 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.6.в. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 3'-метокси-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.к з 1(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил| аміду 3'-метокси-З3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 0,11г (30,695 від теорії).
С27Наія Ма5О»2 (М-429,56).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 430; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 430. 70 Значення К,: 0,36 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 1.7: 7-(4-фторфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил1-ЗН-хіназолін-4-он
Е
М с лк М о 1.7.а. 4-фтор-3-нітробіФеніл-4-карбонова кислота с
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.6 з 4-бром-2-нітробензойної кислоти і 4-фторфенілборонової кислоти. (8)
Вихід: 1,3г (61,295 від теорії).
СізНаЕ МО, (М-261,21).
Розр.:молекулярний пік (М-Н)7: 260; виявл.:молекулярний пік (М-Н) 7: 260. со
Значення К,: 0,34 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1:0,1). 1.7.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-фтор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти юю
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4-фтор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і Фу 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну.
Вихід: 0,38г (57,85 від теорії). се
СовбНовЕМз3О» (М-447,51). со
Розр.:молекулярний пік (МАН): 448; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 448.
Значення К,: 0,24 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.7.в. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-фтор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.в з (|2-(4-піролідин-1 -ілметилфеніл)етил|аміду « 40. 4 -фтор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти. шщ с Вихід: 0,06бг (3290 від теорії). ц СовНовЕ М3О (М-417,53). -» Розр.:молекулярний пік (МАН): 418; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 418.
Значення К,: 0,63 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 1.8: 7-(4-етилфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он со и с Ф со М т й 1 с» ! М г по Ї
Ф) з 1.8.а. 4-вініл-З-нітробіфеніл-4-карбонова кислота
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.6 з 4-бром-2-нітробензойної кислоти і во 4-вінілфенілборонової кислоти.
Вихід: 0,58г (5390 від теорії).
СіБН4І- МО, (М-269,25).
Розр.:молекулярний пік (М-Н)7: 268; виявл.:молекулярний пік (М-Н) 7: 268.
Значення К,: 0,39 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1:0,1). 65 1.8.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4'-вініл-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-вініл-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і
2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну.
Вихід: 0,38г (56,895 від теорії).
СовНооМа3О3 (М-455,56).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 456; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 456.
Значення К,: 0,21 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.8.в. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-етил-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.8 з (|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|аміду 4'-вініл-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 0,15г (63,9905 від теорії). СовНззМ3О (М-427,59).
Розр.:молекулярний пік (М.Н) 7": 428; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 428.
Значення К;: 0,47 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1).
Аналогічно до прикладу 1.1.л одержують наступні сполуки: ве» й - я ЯК .
Де нене фе екю Яну іл ння птн Пенетеннт и Трє т-йня- ---т пет рака Педке сумарний маю» їз: ЗНАЮ о урн Ся Єюінисівно еко ПВА б 2 мееної ПеБ сно пз ВЗА о в Ко УК, Бр 55 зу за зр ж !
Є: зп сп пня песзийсннья «оре пт антенних ІВ) те йВІ ект є
І. Гметокоифенії Ме Само; НЯ клей ю
ІННИ НШКОННЬ ОН НОЯ НО Вин с хишишк, Я НН; со 3Б Е - ск, ц ВИШ и я В | В са й В скін Бібер Т ії Я Й крок спосо ! (ее)
Зя ше 00 ТЯ, а о иа и и Я УТ Доівочяи: ЧИ ЖЖ ЖЖ З
Ж є я |; Мих сх В Вч в; ЕЯ ден ЖК й б З ї 15 (ог) й як чі рч ї ск ший. Енн в 1 св Приклад 1.9
Е
Ф) Е ко М . 60 де и о
1.9ча.. 7-(4-трифторметилфеніл)-2-метил-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он
Розчин 0,07г (0,15ммоля) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|аміду 4-трифторметил-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти (див. приклад 1.3.6) у 4мл оцтової кислоти і 0,028мл (О,Зммоля) оцтового ангідриду протягом 12год нагрівають із зворотним холодильником. Потім реакційний розчин розбавляють водою, значення рН встановлюють на 8 за допомогою розведеного розчину їдкого натрію й екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 90:10:1).
Вихід: 0,008г (1195 від теорії). 70 СооНовЕзіМ3О (М-491,56).
Розр.:молекулярний пік (М.Н) 7": 492; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 492.
Значення К,: 0,36 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1).
Аналогічно до прикладу 1.9.а одержують наступні сполуки: ; 20
М : Кк ту
М. і по Ї
Ї ї -
Приклад ЕдуктІСумарна Мас- Їли Значення формула спектр СІ Кк, а 119 4-трифторметилфеніл|1.3.в. С2юоНовЕ3М3О 492 , Віск 0,36 (А) о ян й ие йо н ле, ше дня но Ї шк я зх 3 В В росу Ви І й вен нн в т а ит сік виш г)
ТО мене ни ши ши ви
ТІ 0 уепорфевох ши и НС
КІВиве ННЯ ч пом з ВИ Ні жк ЗНИНАНН ад нн и У, КИ МНЕ У; - с ВНИЧЕННСЬИ дон вд кет Кир ке тиву нео ов ам ик у спі ввідномеаві г» я)
Приклад 1.10: 2-метил-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил)|-7-п-толіл-ЗН-хіназолін-4-он
Приклад 1.11: 7-(4-хлорфеніл)-2-метил-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он (ее) Приклад 1.12 т СІ с . й о с ж
М
Ф) по) М 6) 60 , , , , , , , , 1.12.а.. 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-1Н-хіназолін-2,4-діон
Реакційну суміш з О,Зг (0,69ммоля) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|аміду 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти (див. приклад 1.1.5) і 0О,г (ОбБбммоля) КДІ в 5БОмл тетрагідрофурану протягом 24год кип'ятять із зворотним холодильником. Після цього додатково додають 0,1г 65 КДІ ї реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом наступних 24год. Потім реакційну суміш концентрують на роторному випарнику. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент:
суміш дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 60:1:0,1).
Вихід: 0,2г (62,995 від теорії).
Температура плавлення: 274-276960.
С27НовСІМазО» (М-459,98).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 460/462; виявл.:молекулярний пік (МАН): 460/462.
Значення К,: 0,1 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 50:1:0,1).
Приклад 1.13: 7-(4-хлорфеніл)-3-2-І4-((5)-2-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он 70 ФІ КО вОШИ Ї 1.13.а.. І4-(2-(5)-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|ацетонітрил
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.ж з 2-(5)-метоксиметилпіролідину і (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу. сч
Вихід: О0,9г (51,695 від теорії).
СіБНооМоО (М-244,33). і)
Розр.:молекулярний пік (МАН): 245; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 245.
Значення Ку, 0,3 (силікагель, циклогексан/етилацетат в співвідношенні 1:1). 1.13.6.. 2-І4-(-2-("У)-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|іетиламін со
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.3 з
І4-(2-(5)-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл)ацетонітрилу. юю
Вихід: О,5г (54,7905 від теорії). с
Сі5БНо МО (М-248,37).
Розр.:молекулярний пік (М.Н) 7": 249; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 249. с
Значення К,: 0,3 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 20:1:0,1). со 1.13.в. 42-І4-(2-(5)-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|іетиліамід / 4-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 2-І4-(2-(5)-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|етиламіну. «
Вихід: О,5г (54,7905 від теорії). шщ с СовНзоСІМазО, (М-508,02). "з Розр.:молекулярний пік (МАН): 508/510; виявл.:молекулярний пік (МАН): 508/510. я Значення К,: 0,6 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 20:1:0,1). 1.13.г. 42-І4-(2-(5)-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|іетиліамід / 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти о Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.в з (2-І4-(2-(5)-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніліетил)аміду 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 0,24г (5190 від теорії). (ее) СовНз2СІМаО» (М-478,03). сл 20 Розр.:молекулярний пік (МАН): 478/480; виявл.:молекулярний пік (МАН): 478/480.
Значення Ку»: 0,2 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 10:1:0,1).
Се Приклад 1.14: 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-диметиламінометилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он
Ф) ко 60 б5
С й м Ф й Фі | М . я 1.14.а. (4-диметиламінометилфеніл)ацетонітрил
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.ж з диметиламіну і (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу.
Вихід: 1,Ог (3095 від теорії).
С44НіАМ» (М-174,24).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 175; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 175.
Значення К,: 0,2 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1). 1.14.6. 2--4-диметиламінометилфеньіл)етиламін
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.3 з (4А-диметиламінометилфеніл)ацетонітрилу.
Вихід: 1,0г сирого продукту. с
Сл4НувМ»о (М-178,28). о
Розр.:молекулярний пік (МАН): 179; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 179.
Значення К,: 0,2 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 20:1:0,1). 1.14.в. (2-4-диметиламінометилфеніл)етиліамід 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і со 2-4-диметиламінометилфеніл)етиламіну. юю
Вихід: О,5г (63,495 від теорії).
Со Но СІМзО» (М-437,93). со
Розр.:молекулярний пік (МАН): 438/440; виявл.:молекулярний пік (МАН): 438/440. Га з Значення К,: 0,35 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 20:1:0,1). со 1.14.г. (2-(4-диметиламінометилфеніл)етиліІамід 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.8 з (2-(4-диметиламінометилфеніл)етил| аміду 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 0,2г (4395 від теорії). « 20 СоаНовСІМзО (М-407,94). З
Розр.:молекулярний пік (МАН): 408/410; виявл.:молекулярний пік (МАН): 408/410. с Значення КТ. 0,2 (силікагель, дихло / /амі івві і 20:1:0,1 :0, ,; рметан/метанол/аміак у співвідношенні 20:1:0,1). :з» Приклад 1.15: 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он
СІ со з дм , х Ш с 50 | М
Се ; М 8) 1.15.а. (4-піперидин-1-ілметилфеніл)ацетонітрил (Ф, Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.ж з піперидину і (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу. ке Вихід: 1,6бг (3995 від теорії).
СіАНівМ» (М-214,31). 60 Розр.:молекулярний пік (МАН): 215; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 215.
Значення К,: 0,4 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1). 1.15.6.. 2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етиламін
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.з з (4-піперидин-1-ілметилфеніл)ацетонітрилу.
Вихід: 1,4г (85,995 від теорії). бо СіаАНооМм» (М-218,34).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 219; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 219.
Значення К,: 0,2 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 20:1:0,1). 1.15.в. (2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етиламіну.
Вихід: 0,07г (40,7905 від теорії).
С27НовСІМаО»з (М-477,99).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 478/480; виявл.:молекулярний пік (МАН): 478/480.
Значення К,: 0,5 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 20:1:0,1). 70 1.15.г. (2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.в (2-(4-піперидин-1-шметилфеніл)етил|іаміду з 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 0,05г (76,495 від теорії).
С27НзосСіІМаО (М-448,01). - Приклад 1.16: 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он
С її -
М,
Ще сч
М о щі 1.16.а. (4-морфолін-4-ілметилфеніл)ацетонітрил
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.ж з морфоліну і (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу. о
Вихід: 1,63г (98,995 від теорії). юю
Сі3НівМоО (М-216,28).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 217; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 217. со
Значення К,;: 0,33 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1). с 1.16.6. 2-(4-морфолін-1-ілметил феніл )етиламін 35 . НО ! ! с
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.з з (4А-морфолін-1-ілметилфеніл)ацетонітрилу.
Вихід: 1,65г (99,495 від теорії).
СізНооМ2О (М-220,31).
Розр.:молекулярний пік (М.Н) 7: 221; виявл.:молекулярний пік (МАН) 7": 221. « 20 Значення К,: 0,54 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 7 1.16.в. (2-(4-морфолін-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти с Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і :з» 2-(4-морфолін-1-ілметилфеніл)етиламіну.
Вихід: 0,53г (76,695 від теорії).
СовНовСіІМаО, (М-479,97). бо Розр.:молекулярний пік (МАН): 480/482; виявл.:молекулярний пік (МАН): 480/482.
Значення К,: 0,5 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 90:1:0,1). ко 1.16.г. (2-(4-морфолін-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти оо Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.в з (|2-(4-морфолін-1-ілметилфеніл)етил| аміду боро -хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти. 1 Вихід: 0,45г (90,695 від теорії). се СовНовсСіІМа3О» (М-449,98).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 450/452; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 450/452.
Значення К;: 0,67 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 90:1:0,1).
Аналогічно до прикладу 1.1.л одержують наступні сполуки:
Ф) ко 60 б5
СІ оон
М в «
М о
Прикладік К"М-Х-ІЕдукт Сумарна Мас-спектр Іл СС ІЗначення формула КЕ
І.13 т 1.13.г СооНзоСІТМУО» 4885/4930 133- ЗВ)
ІМАНІ 135
Ми 1.14 і 114 С5НасСІМЗО 418/420 183 0,66 (В) я 1.15 ф 1.15.г ІСо8НовСІМО 458|МяНІ 169-040) шко 170 ще Ман 170 с (8)
Примітка:
Значення К, о ю
А - (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,5), со
В - (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 10:1:0,1), сч
Г - (силікагель, дихлорметан/станол/аміак у співвідношенні 29:1:0, 13. со
Приклад 1.17: 7-(4-хлорфеніл)-3-12-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іліетил)-ЗН-хіназолін-4-он «
С ші с ;» М ее со М т : Ше со с о рол !
М М й що
Ше й ;. й 1.17.а. (б-хлорпіридин-З-іліацетонітрил
ГФ) До розчину 6,91г (41,6бммоля) йодиду калію і 2,24г (49,01ммоля) ціаніду натрію в 400мл суміші етанол/вода о (у співвідношенні 9:11) по краплях додають розчин 7,5г (41,6бммоля) 2-хлор-5-хлорметилпіридину в 1ООмл етанолу. Потім реакційну суміш нагрівають до 852С і витримують при цій температурі протягом п'яти годин. во Після цього розчинник практично повністю відганяють у вакуумі і залишок екстрагують водою і етилацетатом.
Органічну фазу тричі промивають водою і сушать над сульфатом натрію. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/етанол).
Вихід: 2,9г (45,695 від теорії).
СУНьЬСІМ» (М-152,58). 65 Розр.:молекулярний пік (МАН): 151/153; виявл.:молекулярний пік (МАН): 151/153. 1.17.6. (6-(4-метилпіперазин-1-іл)/піридин-3-ілідацетонітрил
Розчин 2,9г (19ммолів) (б-хлорпіридин-З-іл)ацетонітрилу, 5,27мл (З8ммолів) триетиламіну і 2,мл (19ммолів) М-метилпіперазину в 5Омл н-бутанолу нагрівають до 1802С у мікрохвильовій печі і витримують при цій температурі протягом двох годин. Потім розчинник відганяють у вакуумі, залишок суспендують у воді і після цього екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази тричі екстрагують водою і сушать над сульфатом натрію. Продукт очищають колонковою хроматографією на алоксі (елюент: суміш петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 1:1).
Вихід: 1г (24,695 від теорії).
Температура плавлення: 58-5996. 706 Со НівМа (М-216,28).
Розр.:молеісулярний пік (МАН): 217; виявл.:молекулярний пік (МАН): 217.
Значення К,: 0,35 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.17.в.. 2-(6--4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл|Іестиламін
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 11.и з 75 І6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-З-ілІацетонітрилу.
Вихід: 0,94г (9690 від теорії).
С412НооМа (М-220,32).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 221; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 221. 1.17.г. 42-(6--4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-ілІетил)амід 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.к з 4-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 2-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іліетиламіну.
Вихід: 0,48г (36,7905 від теорії).
Температура плавлення: 158-15926.
СоБНовСІМьОз (М-479,97). сі
Розр.:молекулярний пік (МАН): 480/482; виявл.:молекулярний пік (МАН): 480/482. ге) 1.17.д. 42-І(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-ілІіетил)амід 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 11.и з 12-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іліетил)аміду 4 -хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 0,12г (6490 від теорії). с
Температура плавлення: 198-19926. ю
СоБНовСІМБО (М-449,98).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 450/452; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 450/452. со 1.17.е.. 7-(4-хлорфеніл)-3-2-І6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл|іетил)-ЗН-хіназолін-4-он Га
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.1 з со 12-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іліетиліаміду 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти і мурашиної кислоти.
Вихід: 0,06бг (53,595 від теорії).
Температура плавлення: 263-26426. « 20 СовНовСІМБО (М-459,98). З с Розр.:молекулярний пік (МАН): 460/462; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 4460/462.
Приклад 1.18: 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-бензої|41(11,2,3|)триазин-4-он й сі со з ма" со с 50 | М сю с
М о й
ГФ) 1.18.а.. 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|іетил)-ЗН-бензої|41(1,2,3)гриазин-4-он т До розчину 0,27г (0,62ммоля) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|аміду 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти (див. приклад 1.1.кх) у 1їОмл метанолу і такій же кількості Мн. 60 соляної кислоти при температурі 0-52 повільно по краплях додають розчин 0,09г (0,9Зммоля) нітриту натрію в 2мл води. Потім реакційну суміш перемішують протягом трьох годин при кімнатній температурі, після чого розбавляють ЗОмл води і підлуговують розчином аміаку. Водний розчин екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази тричі промивають водою, сушать над сульфатом натрію і фільтрують через активоване вугілля.
Далі видаляють розчинник і залишок промивають діїзопропіловим ефіром. 65 Вихід: 0,09г (32,595 від теорії).
Температура плавлення: 151-15296.
СовНоБСІМАО (М-444,96).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 445/447; виявл.:молекулярний пік (МАН): 445/447.
Значення К,: 0,35 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 10:1).
Приклад 1.19: 7-(4-хлорфеніл)-3-(4-піролідин-1-ілметилбензил)-ЗН-бензо|а)(1,2,3)гриазин-4-он
М щ , м - М
М в) 1.19.а. 4-(1-піролідин-1-ілетил)бензонітрил
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.ж з піперидину і 4-бромметилбензонітрилу.
Вихід: 2,4г (85,995 від теорії). с
СіоНіаМ» (М-186,25). о
Розр.:молекулярний пік (МАН) 7": 187; виявл.:молекулярний пік (МАН): 187.
Значення К,. 0,63 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 8:2:1). 1.19.6. 4-(1-піролідин-1-ілетил)бензиламін
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.з з 4-(1-піролідин-1-ілетил)бензонітрилу. о
Вихід: 2,42г (98,795 від теорії). ю
СіоНівМо (М-190,29).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 191; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 191. со
Значення К,: 0,26 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 90:10:1). се 1.19.в. 4-(1-піролідин-1-ілетил)бензиламід 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти со
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 2-(4-4-(1-піролідин-1-ілетил)бензиламіну.
Вихід: 0,28г (28,895 від теорії).
СоБНоСІМазО»з (М-449,94). «
Розр.:молекулярний пік (МАН): 450/452; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 450/452. з с 1.19.г. 4-(1-піролідин-1-ілетил)бензиламід 3-аміно-4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.6. з 4-(1-піролідин-1-ілетил)бензил аміду з 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 0,19г (72,7905 від теорії).
СоБНовСІМзО (М-419,95).
Го! Розр.:молекулярний пік (МАН): 420/422; виявл.:молекулярний пік (МАН): 420/422. 1.19.д.. 7-(4-хлорфеніл)-3-І4-(1-піролідин-1-ілетил)бензил/|-ЗН-бензої|41(11,2,3|)триазин-4-он де Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 11.18.34 з 4-(1-піролідин-1-ілетил)бензиламіду
Го! З-аміно-4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 0,045г (31,490 від теорії). о Температура плавлення: 147-14826. з СоБНозСІМАО (М-430,94).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 431/433; виявл.:молекулярний пік (МАН): 431/433.
Значення К,: 0,3 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 10:1).
Приклад 1.20: 5-(4-фторфеніл)-2-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліізоіндол-1,3-діон
Ф) ко 60 б5
Е о ший, х Кі ! --У о 1.20.а.. 5-бром-2-2-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|етил)ізоіндол-1,3-діон
Розчин О,8г (3,52ммоля) 5-бромізобензофуран-1,3-діону і 0,72г (3,52ммоля) т 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (див. приклад 1.1.3) у їОмл оцтової кислоти нагрівають до 11090 і витримують при цій температурі протягом чотирьох годин. Після цього реакційну суміш зливають у воду, підлуговують 2н. розчином їдкого натрію й осад відфільтровують. Цей осад потім декілька разів промивають водою і сушать.
Вихід: О,5г (34,395 від теорії).
Со Наї ВиМ2О»5 (М-413,31).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 413/415; виявл.:молекулярний пік (МАН): 413/415. 1.20.6.. 5-(4-фторфеніл)-2-12-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|етил» ізоіндол-1,3-діон
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.6 з є 5-бром-2-(2-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|етил)ізоіндол-1,3-діону і 4-фторфенілборонової кислоти.
Вихід: 0,01г (4,895 від теорії). о
С27НоБЕМ2О» (М-428,51).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 429; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 429.
Приклад 1.21 7-(4-хлорфеніл)-3-2-І4-(4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он с і 2Сі ів) (ге)
Ф -М ; сч
Щ ща со
Ф Що о їх - с 1.21.а. (4-«(4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|ацетонітрил и » Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 11.ж з 4-фенілпіперидину і (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу.
Вихід: З,8г (9895 від теорії). 35 СооНооМо(М-290,41). со Розр.:молекулярний пік (М.Н) "7: 291; виявл.:молекулярний пік (МАН) 7": 291. ко Значення К,: 0,5 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1). 1.21.6.. 2-(4-(4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл)етиламін со Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.3 з с 20 І4-(4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|ацетонітрилу.
Вихід: 3,бг сирого продукту. б» СооНовМ» (М-294,44).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 295; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 295.
Значення К,: 0,49 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1). 1.21.в. 52-(4-(4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етиліамід 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти
ГФ) Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 2-(4-(4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етиламіну. о Вихід: 1,33г (70,7905 від теорії). во Сз3Наз»СІМз3О»з (М-554,09).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 554/556; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 554/556.
Значення К,: 0,58 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 10:1:0,1). 1.21.р. 52-(4-(4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етиліамід 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.в з 42-(4-(4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил ) 65 аміду 4-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 0,82г (65,295 від теорії).
СззНазаСІМазО (М-524,11).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 524/526/528; виявл.:молекулярний пік (МАН): 524/526/528.
Значення К,: 0,65 (силікагель, дихлорметан/метанол 10:1).
Приклад 1.22: 7-(4-хлорфеніл)-3-2-І4-(4-фенілпіперазин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он ! С си -М що о 1.22.а. (4-(4-фенілпіперазин-1-ілметил)феніл|ацетонітрил
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 11.ж з 4-фенілпіперазину і (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу.
Вихід: З,7г (97905 від теорії).
СтеНоїМа (М-291,39).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 292; виявл.:молекулярний пік (МАН): 292.
Значення Ку»: 0,6 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1). 1.22.6.. 2-(4-(4-фенілпіперазин-1-ілметил)феніл|етиламін сч
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.3 з
І4-(4-фенілпіперазин-1-ілметил)феніл|ацетонітрилу. (о)
Вихід: 1,1г (28,695 від теорії).
С19НоБМа (М-295,43).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 296; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 296 со зо 1.22.в. 12-І(4-(4-фенілпіперазин-1-ілметил)феніл|іетил)амід 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.ий з 4-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і МО 2-(4-(4-фенілпіперазин-1-ілметил)феніл|етил аміну. с
Вихід: 0,32г (18,295 від теорії).
Сз2НзЗІСІМаО»з (М-555,08). с
Розр.:молекулярний пік (МАН): 555/557; виявл.:молекулярний пік (МАН): 555/557 со 1.22.г. (2-І4-(4-фенілпіперазин-1-ілметил)феніл|іетил)іамід 4"-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.в з 42-І(4-(4-фенілпіперазин-1-ілметил)феніл|етил) аміду «4-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти
Вихід: 0,11г (38,895 від теорії). «
Сз2НззСІМАО (М-525,09). -о с Розр.:молекулярний пік (МАН)": 525/527; виявл.:молекулярний пік (МАН): 525/527. хз Приклад 1.23: 7-(4-хлорфеніл)-3-12-(4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он п с бо дим. » он щ Ще й І ПОШИ се» - рік шк. о 1.23.а.. (4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|ацетонітрил 5 Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.ж з 4-гідрокси-4-фенілпіперидину ( (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу.
ГФ) Вихід: З,8г (9895 від теорії). т С2оНо» МО (М-306,41).
Розр.:молекулярний пік (МАН) 7: 307; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 307. во Значення К,. 0,1 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1). 1.23.6.. 2-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етиламін
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.3 з
І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|ацетонітрилу.
Вихід: 3,З6бг (92,195 від теорії). 65 СооНовМ2О (М-310,44).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 311; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 311.
Значення К,: 0,1 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1:0,1). 1.23.в. 12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)амід 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 2-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етиламіну.
Вихід: 1,2г (65,395 від теорії).
СззНаза2СІМзО, (М-570,09).
Розр.:молекулярний пік (МАН)": 570/572; виявл.:молекулярний пік (МАН): 570/572. 70 Значення Ку, 0,35 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 10:1:0,1). 1.23.г. 12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|іетиліамід / 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.в з 12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|іетиліаміду 4-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 1,04г (91,595 від теорії).
СззНазаСІМаО» (М-540,11).
Температура плавлення: 175-18020.
Розр.:молекулярний пік (МАН): 540/542/544; виявл.:молекулярний пік (МАН): 540/542/544.
Значення К,: 0,34 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 10:1:0,1). 1.23.д. 7-(4-хлорфеніл)-3-12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 11.л. з 12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етиліаміду 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 0,025г (8,295 від теорії).
Температура плавлення: 204-20590. се
Сз4Наз»СІМаО» (М-550,10). о
Розр.:молекулярний пік (МАН): 550/552; виявл.:молекулярний пік (МАН): 550/552.
Значення К,: 0,46 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 10:1:0,1).
Приклад 1.24: 7-(4-хлорфеніл)-3-12-(4-(4-феніл-3,б-дигідро-2Н-піперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он с
І сі ів) (ге)
М ; с (7 со « о М о - й 1.24.а... 7-(4А-хлорфеніл)-3-12-(4-(4-феніл-3,б-дигідро-2Н-піперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он «» Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 11.л. з 12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|іетиліаміду / 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти, отриманого як побічний продукт у прикладі 1.23.д.
Го! Вихід: 0,08г (27,195 від теорії).
Температура плавлення: 166-16720. кі СзАНзоСІМазО (М-532,09). (о е| Розр.:молекулярний пік (МАН): 532/534; виявл.:молекулярний пік (МАН): 532/534.
Значення К,: 0,57 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 10:1). і Приклад 1.25: 7-(4-хлорфетл)-3-12-(4-(3-азаспіро|5.5)ундец-З-илметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он
Се | с 7 ду і Ф о | - / кі М 60 1.25.а.. І(4-(3-азаспіро|5.5)ундец-З-илметил)феніл|ацетонітрил б Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.ж з З-азаспіро|5.5б)ундекану («і (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу.
Вихід: 3,38г (9890 від теорії).
С19НовМо (М-282,43).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 283; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 283.
Значення К,: 0,56 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1). 1.25.6.. 2-І(4-(3-азаспіро|5.5)ундец-3-илметил)феніл|етиламін
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.3 з
І4-(3-азаспіро|5.5)ундец-З-илметил)феніл|ацетонітрилу.
Вихід: 3,3Зг (96,695 від теорії). 706 С19НаоМо (М-286,46).
Розр.:молекулярний пік (МАН) 7: 287; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 287.
Значення К,: 0,18 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1). 1.25.в. 42-І4-(3-азаспіро|5.5)ундец-З-илметил)феніл|етил)амід 4 -хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 75 2-І4-(3-азаспіро|5.5)ундец-З-илметил)феніл|етиламіну.
Вихід: 1г (52,595 від теорії).
Сз2НазвСІМазОз (М-546,11).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 546/548; виявл.:молекулярний пік (МАН): 546/548.
Значення К,: 0,3 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1). 1.25.р. 42-І4-(3-азаспіро|5.5)ундец-3З-илметил)феніл|етил)амід 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.в з 12-І4-(3-азаспіро|5.5)ундец-3З-илметил)феніл|іетил)аміду 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: О,8г (84,7905 від теорії).
Сз2НзвСІМзО (М-516,13). с
Розр.:молекулярний пік (МАН): 516/518; виявл.:молекулярний пік (МАН): 516/518. ге)
Значення К,: 0,38 (силікагель, дихлорметан/метанол в співвідношенні 10:1).
Приклад 1.26: 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-14-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил|феніл)етил)-ЗН-хіназолін-4-он с со т со хо м сч | (ее)
ЕМ М о 1.26.а. 14-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил|феніл)ацетонітрил «
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.ж з 2-(піперидин-4-ілокси)піридину і с (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу. ч Вихід: 0,91г (49,895 від теорії). -» СеНоїМзО (М-307,39).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 308; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 308.
Значення К;: 0,49 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). (ог) 1.26.6.. 2-4-І(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил|феніл)етиламін з Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.3 з
ТА-(І4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил|феніл)ацетонітрилу. (ог) Вихід: 0,92г (99,895 від теорії). с 50 С19Но5МзО (М-311,43).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 312; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 312. о Значення К,: 0,16 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.26.в.. (2-44-(А4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил|феніл)етил)амід 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти 29 Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і о 2-4-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил|феніл)етиламіну.
Вихід: О,8г (97,295 від теорії). ко Сз2Наі1СІМАО, (М-571,08).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 571/573; виявл.:молекулярний пік (МАН): 571/573. 60 Значення К,: 0,52 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.26.г.. (2--4-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил|феніл)етил)амід 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.в з (2--4-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил|феніліетил)аміду 4-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти. бо Вихід: 0,38г (5090 від теорії).
Сз2НззСІМАО» (М-541,09).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 541/543; виявл.:молекулярний пік (МАН): 541/543.
Значення К,: 0,5 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 1.27: 7-(4-хлорфенілу 3-(2-4-І(І4-(піридин-2-іламіно)піперидин-1-ілметил|феніл)етил)-ЗН-хіназолін-4-он
СІ
- я й
С ; М. р б М | НИ Ї 1.27.а. ТА-(І4-(піридин-2-іламіно)піперидин-1-ілметил|феніл)ацетонітрил
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.жЖ з 2-(піперидин-4-іламіно)піридину (і (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу.
Вихід: 1,57г (86,195 від теорії).
С19Ноо Ма (М-306,41).
Розр.:молекулярний пік (МАН) 7: 307; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 307. ре Значення К,: 0,43 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.27.6.. 2--А4-І(4-(піридин-2-іламіно)піперидин-1-ілметил|феніліетиламін Го)
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.3 з
ТА-(І4-(піридин-2-іламіно)піперидин-1-ілметил|феніл)ацетонітрилу.
Вихід: 1,62г (99,895 від теорії). с зо С19НовМа (М-310,44).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 311; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 311. Іо)
Значення К,: 0,1 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). со 1.27.в.. (2--А-(4-(піридин-2-іламіно)піперидин-1-ілметил|феніл)іетил)амід 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти с
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і со 2-4-(4-(піридин-2-іламіно)піперидин-1-ілметил|феніл)етиламіну.
Вихід: 0,36бг (43,895 від теорії).
Сз2На»2СІМьО» (М - 570,09).
Розр.:молекулярний пік (МАН)": 570/572; виявл.:молекулярний пік (МАН): 570/572. «
Значення К,: 0,28 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). -о с 1.21.г.. (2-44-(А-(піридин-2-іламіно)піперидин-1-ілметил|феніл)етил)амід й 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти «» Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.в з (2--4-(4-(піридин-2-іламіно)піперидин-1-ілметил|феніл)іетил)аміду 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 0,29г (85,7905 від теорії).
Го! Сз2НзааСІМБО (М-540,11).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 540/542; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 540/542. де Значення К,: 0,27 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). со Аналогічно до прикладу 1.1.л одержують наступні сполуки: 1
Се
Ф) ко 60 б5
СІ пруй в й й й о Ї
І зд )
Прикладік К"-М-Х- ЕдуктІСумарна Мас-спектро ля Значення рормула що Кк, 1.21 121.гІСзаНоСІМО //534/536 178- (|0,72(Д)
ІМНГ 179
Ми 1.22 Фе 1.22.г |Сзз Ні СІМаО 535/537 199- шик й шк (МАНІ 200
Ст 123 1.23.гІСз4Нз»СІМ53О» /1550/552 204- 10.46 (Е)
ІМЯ-НГ 205 сч
М (о) 1.24 1.23.гСза4НзоСІМЬО о 1532/534 166- 0,57 (Д)
А (МН 167
М «о я 1.25 1.25. |Сз3Нз6СІМО о 1526/528 184- 62 (Д) ю
МН 185 со
Ми сч зв 126 СС 1.26.г СН СІМаО» / |551/553 154- 0,46 (А) со
Є зм ло ІМАНІ 158 "7" йМ ши ї ей ОдНюсСІМО 5ОБ5О бе ОЛЯ - 15 ЗМриміских со значення Ко
Го | їх Ями СТЕ о МІОМИ
НО Волик. ДиХлОрмета не ганол ва у віварію ОО»
Приклад 1.28: 7-(4-хлорфеніл)-3-12-І4-(4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-бензо|(а)(1,2,3)гриазин-4-он 29 1.28.а.. 7-(4-хлорфеніл)-3-2-І4-(4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-бензої41(11,2,3|)триазин-4-он о Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.18.а з 12-І4--4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|іетиліаміду 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти. ке Вихід: 0,13г (50,995 від теорії).
Температура плавлення: 183-184960. 60 Сз3НаСІМО (М-535,09).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 535/537; виявл.:молекулярний пік (МАН): 535/537.
Значення К,: 0,66 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 10:1).
Приклад 1.29: ве 7-(4-хлорфеніл)-3-12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-бензо|(а)(1,2,3)гриазин-4-он
СІ ма ; он
М. в; 1.29.а. 7-(4-хлорфеніл)-3-12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-бензо|(а)(1,2,3)гриазин-4-он
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.18.а з 12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етиліаміду 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 0,21г (68,7905 від теорії).
Температура плавлення: 265-266260.
СззНіяСІМАО» (М-551,09).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 551/553; виявл.:молекулярний пік (МАН): 551/553.
Значення К,: 0,53 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 10:1).
Приклад 1.30: 7-(4-хлорфеніл)-3-12-І4-(3-азаспіро|5.5)ундец-З-илметил)феніл|етил)-ЗН-бензої|4а1(1,2,3|триазин-4-он с ре о 2 її т с т! іс)
М о с | | | со 1.30.а.. 7-(4-хлорфеніл)-3-72-(4-(3-азаспіро|5.5)ундец-3З-илметил)феніл|етил)-ЗН-бензо|1,2,3|)триазин-4-он
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.18.а з 12-І4-(3-азаспіро|5.5)ундец-3З-илметил)феніліетил)аміду 4"-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 0,14г (54,995 від теорії). «
Температура плавлення: 165-16620. -о с Сз2На5СІМАО (М-527,11). й Розр.:молекулярний пік (МАН): 527; виявл.:молекулярний пік (МАН): 527. и"? Значення К,: 0,56 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 10:1).
Приклад 1.31: 6-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-2Н-ізохінолін-1-он с сі ко бо й й т М (5) с і " зв Я о
ГФ) 1.81.а.. 2-(2-(4-бромфеніл)етокси|гетрагідропіран з До розчину 4,83г (24,02ммоля) 2-(4-бромфеніл)етанолу в 12мл дихлорметану при 02С послідовно додають 0,025г п-толуолсульфонової кислоти і 2,575мл (28,22ммоля) дигідропірану. Після цього реакційну суміш бо перемішують протягом трьох годин при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш екстрагують розчином гідрокарбонату натрію й органічну фазу сушать над сульфатом натрію. Продукт очищають колонковою хроматографією на алоксі (елюент: суміш циклогексан/етилацетат у співвідношенні 8:2).
Вихід: З7г (32,890 від теорії).
Сі3Н41ВгО» (М-285,18). 65 Розр.:молекулярний пік (М): 284/286; виявл.:молекулярний пік (М)": 284/286 1.31.6.. 4-(2-(тетрагідротран-2-ілокси)етил|бензальдегід
До розчину 5г (17,5Зммоля) 2-(2-(4-бромфеніл)етокси|гетрагідропірану в вОмл тетрагідрофурану при -702С по краплях додають 11,5мл (18,41ммоля) 1,6-молярного розчину н-бутиллітію і протягом години перемішують при цій температурі. Після цього по краплях додають 2,8мл (36,4бммоля) диметилформаміду і реакційну суміш перемішують ще протягом двох годин при -702С. Потім реакційну суміш змішують з розчином хлориду амонію й екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази тричі екстрагують насиченим розчином хлориду натрію і сушать над сульфатом натрію. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш циклогексан/етилацетат у співвідношенні 6:4).
Вихід: 2,8г (68,295 від теорії). 706 С1аНівОз (М-234,29).
Розр.:молекулярний пік (МН) "7: 235; виявл.:молекулярний пік (МАН): 235.
Значення К. 0,57 (силікагель, петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 3:1). 1.31.в. 4-(2-гідроксіетил)бензальдегід
Розчин 2,8г (11,95ммоля) 4-(2-(тетрагідропіран-2-ілокси)етил|Ібензальдегіду в суміші з 48мл 1-молярної 75 соляної кислоти і ббмл ацетону перемішують протягом п'яти годин при 5 С. Потім реакційну суміш змішують з 140мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію й екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази тричі екстрагують водою і сушать над сульфатом натрію. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1).
Вихід: 1,3г (72,495 від теорії).
СеНтоО» (М-150,17).
Розр.:молекулярний пік (МАН) 7: 151; виявл.:молекулярний пік (МАН): 151.
Значення К. 0,52 (силікагель, петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 1:1). 1.81.г.. 2-(4-11,З)діоксан-2-ілфеніл)етанол
Суспензію з 9,4г (62,59ммоля) 4-(2-гідроксіетил)бензальдегіду, 15,83мл (219,07ммоля) 1,3-пропандіолу, с 0,Зг п-толуолсульфонової кислоти і 15Омл толуолу протягом трьох годин нагрівають із зворотним Ге) холодильником. Потім реакційну суміш тричі екстрагують насиченим розчином гідрокарбонату натрію й органічну фазу сушать над сульфатом натрію.
Вихід: 8г (61,495 від теорії).
С12НівОз (М-208,26). со
Розр.:молекулярний пік (МАН) 7": 209; виявл.:молекулярний пік (МАН) 7": 209 ю 1.81.д.. 2-(4-11,3)діоксан-2-ілфеніл)етиловий ефір метансульфонової кислоти 8г (38,41ммоля) 2-(4-І1,3|діоксан-2-ілфеніл)етанолу і 10,65мл (42,25ммоля) триетиламіну розчиняють у со
ЗбОмл дихлорметану і при 02С змішують з 3,27мл хлорангідриду метансульфонової кислоти, розчиненого в 5О0мл сі дихлорметану. Потім реакційну суміш перемішують протягом години при кімнатній температурі, після чого тричі
Зо екстрагують водою й органічною фазою сушать над сульфатом натрію. Продукт очищають колонковою со хроматографією на силікагелі (елюент: суміш петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 1:1).
Вихід: 7,7г (7095 від теорії).
СізНівО55 (М-286,34). «
Розр.:молекулярний пік (МАН): 287; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 287. ! ші не ! -
Значення К,;: 0,49 (силікагель, петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 1:1). с 1.81.е.. (Е)-3-(3-бромфеніл)акрилоїлазид :з» До розчину 25г (111,1ммоля) (Е)-3-"З-бромфеніл)акрилової кислоти і 15,2бмл (110,1О0ммоля) триетиламіну в 80Омл ацетону при 09 по краплях додають 11,5мл (121,11ммоля) етилового ефіру хлормурашиної кислоти.
Після закінчення години також при 02 по краплях додають 11,45г (176,1бммоля) азиду натрію, розчиненого в о 8вмл дистильованої води. Після цього реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури і потім її зливають в 1,3л суміші води з льодом. Осад, що випав, відфільтровують, промивають водою і сушать у ко сушильній камері з циркуляцією повітря при 302С. со Вихід: 21,1г (76,195 від теорії).
СеаНеВгмМаО (М-252,07). 1 Розр.:молекулярний пік (МАН): 256/258; виявл.:молекулярний пік (МАН): 256/258. (з Значення К.: 0,85 (силікагель, петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 1:1). 1.81.ж. 6-бром-2Н-ізохінолін-1-он 150г біфенілового ефіру і 7,0вмл (29,75ммоля) трибутиламіну нагрівають до 1002. При цій температурі додають 5г (19,8Зммоля) (Е)-3-(3-бромфеніл)акрилоїлазиду, після чого нагрівають до 195-205 С і витримують при цій температурі протягом двох годин. Далі реакційній суміші дають остудитися і потім її зливають в іФ) охолоджений н-гексан. Осад відфільтровують і промивають сумішшю з охолодженого н-гексану і діетилового
Кз ефіру. Після цього тверду речовину сушать у сушильній камері з циркуляцією повітря при 50 С. Цю тверду речовину потім перемішують із сумішшю з діїізопропілового ефіру і етилацетату і повторюють процес сушіння. 60 Вихід: О,бг (13,595 від теорії).
СеаНеВгмМаО (М-224,05).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 224/226; виявл.:молекулярний пік (МАН): 224/226. 1.31.3 6-(4-хлорфеніл)-2Н-ізохінолін-1-он
Реакційну суміш з 0,57г (2,54ммоля) 6-бром-2Н-ізохінолін-1-ону, 0,398г (2,54ммоля) 4-хлорфенілборонової бо кислоти, 2,6мл 2-молярного розчину карбонату натрію в 2Омл діоксану і Бмл метанолу нагрівають у мікрохвильовій печі до 11023 і витримують при цій температурі протягом двох годин. Після цього реакційну суміш зливають у воду, осад відфільтровують і сушать у сушильній камері з циркуляцією повітря при 4026.
Вихід: 0,42г (64,695 від теорії).
СіБНІоСІМО (М-255,70).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 256/258; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 256/258.
Значення К,: 0,6 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 10:1). 1.31.и.2-(2--4-формілфеніл)етил/|-6-(4-хлорфеніл)-2 Н-ізохінолін-1-он
Розчин 0,41г (1,6бммоля) 6-(4-хлорфеніл)-2Н-ізохінолін-1-ону в їОмл диметилформаміду змішують з 0,18г 70. (1,бммоля) трет-бутилату калію і перемішують протягом ЗОхв при 5020. Після цього додають 0,46г (1,бммоля) 2-(4-11,3)|діоксан-2-ілфеніл)етилового ефіру метансульфонової кислоти. Потім реакційну суміш нагрівають у мікрохвильовій печі до 1802С і витримують при цій температурі протягом п'яти годин, після чого зливають у 1096-ний розчин лимонної кислоти. Потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу тричі екстрагують водою і сушать над сульфатом натрію. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш 75 петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні, яке змінюється від 3:1 до 1:1).
Вихід: 0,15г (24,195 від теорії).
С2АНівСІМО» (М-387,87).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 388/390; виявл.:молекулярний пік (МАН): 388/390.
Значення КК. 0,7 (силікагель, петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 1:1). 1.31.к.. 6-(4-хлорфеніл)-2-І(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-2Н-ізохінолін-1-он 0,14г (0,Збммоля) 2-(2-(4-формілфеніл)етил/|-6-(4-хлорфеніл)-2Н-ізохінолін-1-ону і О,ОЗмл (0,3бммоля) піролідину розчиняють у 40мл дихлорметану. Після цього значення рН суміші встановлюють на три за допомогою льодяної оцтової кислоти. Потім додають 0,07бг (0,3бммоля) триацетоксиборгідриду натрію і перемішують протягом 48год при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш екстрагують 2-молярним се 29 розчином карбонату натрію і сушать над сульфатом натрію. Продукт очищають колонковою хроматографією на г) силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/етанол у співвідношенні, яке змінюється від 10:1 до 1:1).
Вихід: 0,04г (2590 від теорії).
Температура плавлення: 136-13720.
СовНа?7СІМоО (М-442,99). о 3о Розр.:молекулярний пік (МАН) 7: 443; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 443. Іо)
Значення К; 0,5 (силікагель, дихлорметан/метанол 10:1). Аналогічно до прикладів 1.1-1.31 одержують наступні сполуки: со с со - с ;» со ко со 1
Се
Ф) ко 60 б5 р Є ї і сс ще щ й м
Тдржетх. І. Що я нн я й Ї поя т пот лі ТЯ і й ці ПОЛЯ З 7. т: 0 ТТ й - 7 йно ЕІ ОО п ск ЛК. ї з з | рак Кс я" Доде |; нк |! Т т і поет дині, Пн "ак шо ро и ее я но о ! оч І й у Ше й и, Ї
І що | З Ей й нн п нн птн (сг) В. шк реч од, Ж їж 000, з ! рому о и і 500 у Її й . с ря І ле с
Ф) ко 60 65 ши. й «Ж а ! . й К. У . ЕЙ ГТ Й
М: Ї
Її ста сення стран Й тт з ці косами гів тоне т їх ісоссн лунав тт розвнетьсийм спиінин ответ 7 й І ЗЕ | пе вий. ча : 5 Я Ше
Й Я я о, Ч х мишах інт пиша ЩЕ ря а акт киш я і шинкля пе и тая шт еф, 20 у и : Гі ож о ці щ ї ше Ден СД Її я | ; с Я НИК мк есе Ні : : ж Е І й г він пднннтттчют ска й ря І чення спе есе М о ВЕ ня ит пткраннняя Ї ї с ! С Ще І А | і о : | йо Оу їй ве аа смисли пив ин ех ДИ шик: ПИ ни нео тт ше ии касу о со
Я й й : Я ЕЕ соев я Її
І ро» тк І со то ; І Я ай нка ши | З с й ї ікс й я ї ! : » ! ти тиме тт Ї А Й ретельно пит джек й я у: ях т т ТИ Ї 415 нене як о (ее) денн-теннтнежния чен зенквн фінан сети сповна вне ШИЯ пок а зо зяст т ннтю тин -- сне нив наве пн канава ст перетворене тувянут теру пет Я ко Її жк, 5 щи ШИ : о | ' й я І а. бо б5
МОриклад 80 ША 000000 Кс
НК уд ес з ша зи ї
Г 5 АЮ. Ян лий с що ко шИИТУВУТНТНТНТНТНТНТНТНТ7Т7Т т чо ри чЧчаннна ми - Я - -о нт 70 ТБ дж я й шк ши І яд Особ
ЕЕ й в р що ; ! з Ша й
Же сісти ди пера реч днів д сід - - я т с дні іні іон ксі ния н їй | Кз» це; зе щеня і о й Е: -е "да ІЙ чл «е
Кене | с й Ех - в й ! 1 | СА вед, у щ | І Що шо ІЙ ряст Ж Ї ско шви пташина НН « : ОО І м | 8 и» Я : ще г: ;; : ес Не й й | | : ласк пен Пн тетити нена НН ння М ння нн зовн со ко со Приклад 2.1: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти 1
Се
Ф) ко 60 б5 і СІ й і гу 20 2.1.а. 4-хлорбіфеніл-4-карбонова кислота 5,83г (29,0ммолів) 4-бромбензойної кислоти розчиняють у 5Омл діоксану і 29мл 2-молярного розчину карбонату натрію. Потім послідовно додають 4,5г (29,Оммолів) 4-хлорфенілборонової кислоти і 1,68г (1,45ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію і реакційну суміш протягом бгод кип'ятять із зворотним холодильником. с 25 Гарячий реакційний розчин піддають вакуум-фільтрації через скловолокнистий фільтр. Фільтрат екстрагують о етилацетатом. Водну фазу підкисляють лимонною кислотою і перемішують протягом години при 02С. Утворений осад відфільтровують, промивають водою і сушать у вакуумі.
Вихід: 5,1г (75,695 від теорії).
СізНесСІО» (М-232,668). с 30 Розр.:молекулярний пік (М-Н)7: 231/233; виявл.:молекулярний пік (М-Н)7: 231/233. юю 2.1.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
До суспензії 251мг (1,0в8ммоля) 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти в бмл ТГФ при кімнатній температурі со додають 471мг (1,47ммоля) ТБТУ і 0,2бмл (1,47ммоля) основи Хюніга. Реакційну суміш перемішують протягом сч 10хв, а потім додають 200мг (0,98ммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (див. приклад 1.1.3). Після
Зо цього суміш залишають перемішуватися на ніч. Потім реакційний розчин змішують з насиченим розчином со
Мансо», водну фазу екстрагують етилацетатом, а органічну фазу сушать над сульфатом магнію. Після цього розчинник відганяють на роторному випарнику і залишок при нагріванні розмішують із трет-бутилметиловим ефіром. Тверду речовину, яка утворилася, відфільтровують, промивають невеликою кількістю « трет-бутилметилового ефіру і сушать на повітрі. 50 Вихід: 21Омг (51,290 від теорії). т с СовіНа7;СІМоО (М-418,971). з Розр.:молекулярний пік (МАН): 419/421; виявл.:молекулярний пік (МАН): 419/421.
Значення К,: 0,57 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.2: (2-(4-діетиламінометилфеніл)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти бо 0-0 ко со з 1
Се
ОХ.
Ф) ко
І у Щі б5 2.2.а. (4-діетиламінометилфеніл)ацетонітрил
О,8вмл (8,3в8ммоля) діетиламіну розчиняють у ЗОмл ацетону і до отриманого розчину послідовно додають 2,1г (15,2ммоля) карбонату калію і 1,6г (7,62ммоля) (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу (див. приклад 1.1.е). Реакційну суміш перемішують протягом 2год при кімнатній температурі, після чого фільтрують через скляну фриту і потім промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують на роторному випарнику й екстрагують водою і етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють на роторному випарнику.
Потім продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/метанол в співвідношенні 9:1).
Вихід: 9ООмг (58,490о від теорії).
СізНівМо (М-202,30).
Розр.:молекулярний пік (М.Н) 7": 203; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 203.
Значення К,: 0,65 (силікагель, дихлорметан/метанол у співвідношенні 9:1). 2.2.6. 2-(4-діетиламінометилфеніл)етиламін
Розчин 90Омг (4,45ммоля) (4-діетиламінометилфеніл)ацетонітрилу в 20мл метанольного розчину аміаку 75 змішують з 100мг нікелю Ренея і струшують в автоклаві при 502 і тиску 5 бар. Після відділення каталізатора вакуум-фільтрацією розчинник видаляють на роторному випарнику.
Вихід: 9ООмг (98,0905 від теорії).
Сі3Ноо Мо (М-206,334).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 207; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 207.
Значення К,: 0,12 (силікагель, дихлорметан/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 2.2.8. | 2-(4-діетиламінометилфеніл)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.1.6 з 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (248мгГ, 1,07ммоля) і 2-(4-діетиламінометилфеніл)етиламіну (200мг, О0,97ммоля).
Вихід: 28Омг (68,690о від теорії). Ге
СовНооСІМоО (М-420,987). о
Розр.:молекулярний пік (МАН): 421/423; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 421/423.
Значення К;: 0,49 (силікагель, дихлорметан/метанольШ» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.3: (2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти сі 7
І ів) (ге) ; с со
М о с з со
М ; (се) 2.3.а. (2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти сл 50 Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.1.6 з 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (234мгГ, 1,0ммоля) і 2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етиламіну (див. приклад 1.15.6, 200мг, О0,92ммоля). сю» Вихід: 26Омг (65,690о від теорії).
С27Ною СІМоО (М-432,998).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 433/435; виявл.:молекулярний пік (МАН): 433/435.
Значення Ку»: 0,57 (силікагель, дихлорметан/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). о Приклад 2.4: (2-(4-діетиламінометилфеніл)етиліІамід 4"-метоксибіфеніл-4-карбонової кислоти ко 60 б5 о
Я
ФІ і;
М
ЩІ
2.4.а.. 1-(4:-метоксибіфеніл-4-іл)етанон сч
До розчину 11,3г (85,0ммолів) хлориду алюмінію в 100мл сірковуглецю додають 4-метоксибіфеніл. Суміш нагрівають до 402С і потім дуже повільно змішують з 6б,07мл (81,4ммоля) ацетилхлориду. Після цього реакційну і) суміш протягом години кип'ятять із зворотним холодильником. Після охолодження реакційний розчин зливають у 100г льоду і 25мл конц. соляної кислоти. Після екстракції дихлорметаном органічну фазу сушать над сульфатом магнію. Далі розчинник видаляють на роторному випарнику і залишок перекристалізовують з ізопропанолу. со
Вихід: 8,8г (48,095 від теорії).
Сі5Нля О» (М-226,278). юю
Розр.:молекулярний пік (МАН) 7": 227; виявл.:молекулярний пік (МАН) 7": 227. с 2.4.6. 4'-метоксибіфеніл-4-карбонова кислота
До розчину 15,6бг (390, 9ммоля) Маон у 7Омл води при 02С повільно по краплях додають 6б,Омл (117ммолів) сч брому. Далі повільно додають 8,8г (39,1ммоля) 1-(4'-метоксибіфеніл-4-іл)етанону в 5Омл діоксану. Через три со години тверду речовину, яка утворилася, відфільтровують, розчиняють у дихлорметані і повторно фільтрують. З фільтрату на роторному випарнику приділяють розчинник.
Вихід: 9,Ог (100,095 від теорії). «
Сі5Ній О» (М-228,250).
Розр.:молекулярний пік (М-Н)7: 227; виявл.:молекулярний пік (М-Н) 7: 227 - с 2.4.в. Хлорангідрид 4"-метоксибіфеніл-4-карбонової кислоти "» Розчин З,0г (0,01Змоля) 4"-метоксибіфеніл-4-карбонової кислоти в 47,4мл (0,ббмоля) тіонілхлориду " перемішують протягом трьох годин при 50 9С. Після видалення тіонілхлориду на роторному випарнику одержують продукт у вигляді жовтуватої твердої речовини, яку зберігають у холодильнику.
Вихід: 3,2г (99,895 від теорії). со Сі5НІА О» (М-246,696). км Розр.:молекулярний пік (МАН): 246/248; виявл.:молекулярний пік (МАН): 246/248. 2.4.г (2-(4-діетиламінометилфеніл)етилі|амід 4"-метоксибіфеніл-4-карбонової кислоти со До розчину 200мг (0,97ммоля) 2-(4-діетиламінометилфеніл)етиламіну і О0,25мл (1,45ммоля) основи Хюніга в с 20 БМл дихлорметану при 02С додають 287мг (1,16бммоля) отриманого на попередній стадії хлорангідриду кислоти.
Реакційну суміш залишають перемішуватися на ніч, а потім змішують з напівнасиченим розчином Мансо з. сю Водну фазу промивають дихлорметаном і об'єднану органічну фазу сушать над сульфатом магнію. Після видалення розчинника на роторному випарнику залишок розтирають з трет-бутилметиловим ефіром і тверду речовину, яка утворилася, відокремлюють вакуум-фільтрацією. 59 Вихід: 9Омг (22,395 від теорії).
ГФ) С27Наз»аМ2О» (М-416,568).
Розр.:молекулярний пік (МАН) 7: 417; виявл.:молекулярний пік (МАН) 7": 417. ді Значення К,: 0,46 (силікагель, етилацетат/метанолЛчГН»з у співвідношенні 9:1:0,1). во Приклад 2.5: І(2-(4-діетиламінометилфеніл)етиліметиламід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти б5 й
І
М р су 720 2.5.а. трет-Бутиловий ефір (2-(4-діетгиламінометилфеніл)етилІкарбамінової кислоти
До розчину 7ООмг (3,9Зммоля) 2-(4-діетиламінометилфеніл)етиламіну в 5,О0мл дихлорметану і 0,52мл (3,7Зммоля) триетиламіну додають 815мг (3,7Зммоля) ВОС-ангідриду і залишають перемішуватися на ніч при кімнатній температурі. Потім суміш змішують з насиченим розчином МаНсСоОз. Водну фазу промивають сч ря дихлорметаном і органічну фазу сушать над сульфатом магнію. Після видалення розчинника на роторному випарнику залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: сумш ОО дихлорметан/метанол/ЛІНз у співвідношенні 9:1:0,1).
Вихід: бООмг (57,790о від теорії).
СівНзоМ2О» (М-306,452). со зо Розр.:молекулярний пік (МН): 307 виявл.:молекулярний пік (МАН): 307. 2.5.6. |(2-(4-діетиламінометилфеніл)етил|метиламін Іо)
До суспензії 250мг (6,59ммоля) алюмогідриду літію в 1їОмл тетрагідрофурану повільно по краплях додають со бООмг (1,9бммоля) трет-бутилового ефіру (|2-(4-діегиламінометилфеніл)етилІкарбамінової кислоти в ТГФ.
Реакційну суміш залишають перемішуватися на ніч, після чого нагрівають до 50 С і витримують при цій Се температурі протягом наступної години. Для переробки послідовно додають 0,25мл води, 0,25мл 1595-ного со розчину Маон і 0,7бмл води. Після фільтрації органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють на роторному випарнику.
Вихід: З5Омг (81,190 від теорії).
СтаНодМ» (М-220,361). «
Розр.:молекулярний пік (М.Н) 7: 221; виявл.:молекулярний пік (МАН) 7": 221. - с 2.5.в. (2-(4-діетиламінометилфеніл)етил|метиламід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти й Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.1.6 з 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (222мМг, «» О,95ммоля) і (2-(4-діетиламінометилфеніл)етил|метиламіну (175мг, 0,79ммоля).
Вихід: бОмг (17,495 від теорії).
С27Нзі1СІМоО (М-435,014). (о е| Розр.:молекулярний пік (МАН): 435/437; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 435/437.
Значення К,: 0,39 (силікагель, етилацетат/метанол/ИиНз у співвідношенні 9:1:0,1). кі Приклад 2.6 со 1
Се
Ф) ко 60 б5
І о
Ох
ФІ : : 2.6.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-хлорфеніл)циклогексанкарбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-(4-хлорфеніл)циклогексанкарбонової СУ кислоти (239мг, 1,0ммоль) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (204мг, 1,0ммоль). о
Вихід: б5мг (15,395 від теорії).
СовНззСІМоО (М-425,019).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 425/427; виявл.:молекулярний пік (МАН): 425/427.
Значення К,: 0,3 (силікагель, етилацетат/метанол/МН»у у співвідношенні 9:1:0,1). «о
Приклад 2.7: 4-тперидин-1-іл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід ю (ге)
М Ге
І
- с Сью Ї ;» со т 2.1.а. Етиловий ефір 4-піперидин-1-ілбензойної кислоти
До суспензії з О,б5мл (4,13ммоля) етилового ефіру 4-фторбензойної кислоти і 571мг (4,13ммоля) карбонату (се) калію в 20мл ДМСО додають 0,41мл піперидину. Реакційну суміш залишають перемішуватися на ніч при 709С, с 50 після чого додають додатково мл (2,44ммоля) піперидину і перемішують ще протягом бгод при 70 С. Після фільтрації змішують з водою, екстрагують етилацетатом, органічну фазу відокремлюють і розчинник видаляють
Се на роторному випарнику. Продукт без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 7Обмг (73,290 від теорії).
С1АНіо МО» (М-233,313).
Розр.:молекулярний пік (М.Н) "7: 234; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 234.
Час утримання при РХВТ: 6,2хв (метод А).
Ф) І | - 2.1.6. 4-піперидин-1-ілбензойна кислота ко До розчину З5Омг (1,5О0ммоля) етилового ефіру 4-піперидин-1-ілбензойної кислоти в їОмл етанолу додають 0,7вмл (0,74ммоля) 2н. Маон. Потім реакційний розчин перемішують протягом 2год при 60 2С, після чого 60 значення рН встановлюють на 6-7 за допомогою 1н. НСІ. Утворений осад після фільтрації сушать у високому вакуумі протягом ночі.
Вихід: 158мг (51,390 від теорії).
С412Н15МО» (М-205,259). в5 Розр.:молекулярний пік (МАН): 206; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 206.
Час утримання при РХВТ: 6,2хв (метод А).
2.1.в. 4-піперидин-1-іл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (157мг, 0,77ммоля) і 4-піперидин-1-ілбензойної кислоти (158мг, 0,77ммоля).
Вихід: 102мг (33,890о від теорії).
СоБНазазМзО (М- 391,561).
Розр.:молекулярний пік (МАН) ": 392; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 392.
Час утримання при РХВТ: 4 4хв (метод А).
Приклад 2.8 с
М о 2.8.а. 4-бензил-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|Сензамід
Вказану сполуку одержують відповідно до описаної вище загально методики І з дифенілметан-4-карбонової с кислоти (104мг, 0,49ммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (100мг, 0,49ммоля). ю
Вихід: ббмг (33,995 від теорії).
С27НзоМоО (М-398,553). со
Розр.:молекулярний пік (МАН) ": 399; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 399. Га
Значення К,: 0,46 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.9: 4-(4-оксоциклогексиліденметил)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|Сензамід со 8; ; о шо с ;» М со , з . со
М
1 Й
Се 2.9.а. Етиловий ефір 4-(1,4-діоксаспіро|4.5|дец-8-іліденметил)бензойної кислоти
До розчину 90,Омл (0,6Змоля) діізопропіламіну в 100мл ТГФ при -209С по краплях додають З5Омл (0,5бмоля) розчину н-Виї і (1,6-молярного в гексані) і реакційний розчин перемішують протягом ЗОхв при -20 2С. Потім повільно по краплях додають 112г (0,37моля) етилового ефіру 4--(диетоксифосфорилметил)бензойної кислоти в мл . Реакційний розчин перемішують протягом 1год при -202С і потім по краплях додають 58г (0,37моля о 100мл ТГФ. Р ійний і 1 209С і і 58г (0,37 ) ко 1,4-діоксаспіро(4.5|декан-З-ону 200мл ТГФ. Після цього реакційний розчин перемішують протягом ЗОхв при -1429С7, а потім протягом 2год нагрівають до кімнатної температури. Далі змішують з водою і водною фазою 60 екстрагують простим ефіром, етилацетатом і дихлорметаном. Органічну фазу фільтрують через силікагель.
Після видалення розчинника на роторному випарнику залишок очищають хроматографією (силікагель, петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 9:1).
Вихід: 8Ог (72,090 від теорії). 2.9.6. 4-(1,4-діоксаспіро|(4.5)дец-8-іліденметил)бензойна кислота бо До розчину З5г (0,12моля) етилового ефіру 4-(1,4-діоксаспіроІ4.5|дец-8-іліденметил)бензойної кислоти в
150мл етанолу додають 20г Маон у 13Омл води і суміш протягом 2год кип'ятять із зворотним холодильником.
Потім реакційний розчин зливають у 400г льоду і бОмл конц. соляної кислоти, водну фазу екстрагують етилацетатом і розчинник видаляють на роторному випарнику.
Вихід: 32г (91,490 від теорії).
Температура плавлення: 164-16520. 2.9.в. 4-(4-оксоциклогексиліденметил)-ІМ-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 4-(1,4-діоксаспіро|4.5)дец-в8-іліденметил)бензойної кислоти (134мг, О,49ммоля) і 70. 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (100мг, 0,49ммоля).
Вихід: 57мг (28,095 від теорії).
С27Наз2М2О» (М-416,568).
Розр.:молекулярний пік (МАН) 7: 417; виявл.:молекулярний пік (МАН) 7": 417.
Значення К,: 0,36 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.10
Ф
0. щі сч (8) со ів) . (ге)
М с ; ; со 2.10.а.. 4-(4-оксоциклогексил)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-(4-оксоциклогексил)бензойної кислоти (128мг, 0,49ммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (100мг, О,49ммоля). «
Вихід: 26бмг (13,195 від теорії). -о с СовНзаМ2О» (М-404,557). . Розр.:молекулярний пік (МАН): 405; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 405. ит Значення К,: 0,91 (силікагель, етилацетат/метанол/Мо13 у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.11: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-циклогексил-1-циклогексилкарбонової кислоти (ее) . ко со : 1
Се о
Ф) М ко 60 65 с о ,
2.11.а. 4-циклогексил-1-циклогексилкарбонова кислота
До розчину 500Омг (2,1О0ммоля) 4-(4-хлорфеніл)уциклогексанкарбонової кислоти в 1О0мл метанолу додають
О,44мл конц. соляної кислоти і 100мг оксиду платини. Потім реакційну суміш протягом Згод перемішують при 909С і тиску водню 5 бар. Після відділення каталізатора розчинник видаляють на роторному випарнику.
Вихід: 44Омг (99,996 від теорії).
Сі3Но205 (М-210,319).
Розр.:молекулярний пік (М-Н)7: 209; виявл.:молекулярний пік (М-Н) 7: 209 2.11.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-циклогексил-1-циклогексилкарбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з біциклогексил-4-карбонової кислоти (10ЗмгГ,
О,49ммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (1О0Омг, 0,49ммоля).
Вихід: 2,Омг (1,090 від теорії).
СовНаоМмоО (М-396,622).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 397; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 397.
Значення К,: 0,46 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.12 (0; і і -
М М
Ф ч 2.12.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 4-метилфенілпіперидин-1-карбонової кислоти і)
Вказану сполуку одержують відповідно до описаної вище загально методики ІІ з 4-метилфенілпіперидину (175мг, 1,Оммоль) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (204мг, 1,О0ммоль).
Вихід: 90,Омг (22,290 від теорії). со
СовНз5МзО (М-405,558).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 406; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 406. о
Значення К,: 0,30 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). со
Приклад 2.13: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|амід 4-(4-хлорфеніл)-3,6- дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти с о со ауд адх; -М - М « шо. " с ;» " 2.13.а. 4-(А-хлорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин
До 10Омл (1,2моля) розчину формаліну (3790о-ного у воді) і 32,1г (О,бмоля) хлориду амонію при 60 2 по 75 краплях додають 4-хлорметилстирол. Потім реакційну суміш протягом Згод перемішують при 60 2С, після чого со охолоджують до кімнатної температури. Далі додають 100мл метанолу і суміш залишають перемішуватися на ко ніч. Після випарювання розчинника на роторному випарнику залишок змішують з 150мл конц. соляної кислоти і перемішують протягом 4год при 10020. Після охолодження до кімнатної температури суміш зливають на лід і со 50 підлуговують Маон (у вигляді лусочок). Після багаторазової екстракції простим ефіром органічну фазу сушать 1 над сульфатом натрію. Після видалення розчинника на роторному випарнику залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). (з Вихід: 17,Ог (29,395 від теорії).
С44Н42СІМ (М-193,678). 5Б Розр.:молекулярний пік (МАН): 194; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 194.
Значення К,: 0,26 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» У співвідношенні 6:4:0,4).
ГФ) 2.13.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти т Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 4-(4-хлорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину (193мг, 1,0ммоль) (і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну 60 (204мг, 1,О0ммоль).
Вихід: 40,Омг (9,490 від теорії).
СоБНзоСІМзО (М-423,990).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 424/426; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 424/426.
Значення К,: 0,30 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 65 Приклад 2.14
І ло ак -
С
2.14.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І4 4біпіридиніл-1-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з 1,2,3,4,5,6-гексагідро-І4,4Дбіпіридинілу (81мг, 0,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5О0ммоля).
Вихід: 43,8мг (22,390о від теорії).
Со4Наз». МАО (М-392,549).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 393; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 393.
Значення К,: 0,14 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.15 2.15.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 4-бензилпіперидин-1-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІІ з 4-бензилпіперидину (87,7мг, О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5Оммоля).
Вихід: 33,5мг (16,590 від теорії).
СовНаз5Мз3О (М-405,6). с
Розр.:молекулярний пік (МАН) "7: 406; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 406. ге)
Значення К,: 0,36 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.16 ; со ів) (о; со с хм ХМ т0 2.16.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-(1Н-індол-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти З с Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з З-піперидин-4-іл-ТН-індолу (10Омг, "» О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5О0ммоля). " Вихід: 56,5мг (26,290 від теорії).
С27НзАМАО (М-430,6). со 15 Розр.:молекулярний пік (МАН): 431; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 431.
Значення Ку, 0,36 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). ко Приклад 2.17 со о; | о
Й я Аж со» М .
ГФ) 2.17 а. трет-Бутиловий ефір 1-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилкарбамоїл|-(4,4Дбіпіперидиніл-1-карбонової кислоти і Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І із отрет-бутилового ефіру
І4,АЛбіпіперидиніл-1-карбонової кислоти (134мг, 0,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, 60 О,5Оммоля).
Вихід: 51,Омг (20,590 від теорії).
СгоНавМаОз (М-498,7).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 499; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 499.
Значення К,: 0,40 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). б5 , ; й й й й .
Приклад 2.18: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-циклогексилпіперидин-1-карбонової кислоти о; .
С
2.18.а. 4-циклогексилпіперидин
До розчину з 1,0г (б 4ммоля) 4-фенілпіридину в 20мл метанолу додають 1,35мл конц. соляної кислоти і 200мг оксиду платини. Потім реакційну суміш протягом 2,5год перемішують при 502 і тиску водню З бари. Після відділення каталізатора розчинник видаляють на роторному випарнику, у ході чого продукт випадає в осад у 75 вигляді гідрохлориду.
Вихід: 1,2г (91,495 від теорії).
С44Н2З М.НСЇІ (М-203,758).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 168; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 168. 2.18.6. 12-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-циклогексилпіперидин-1-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з 4-циклогексилпіперидину (83,7мгГ,
О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5О0ммоля).
Вихід: 38,Омг (19,190 від теорії).
СоБНзоМ3О (М-397,6).
Розр.:молекулярний пік (МАН) ": 398; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 398. сч
Значення К,: 0,54 (силікагель, етилацетат/метаноллЧН» у співвідношенні 9:1:0,1). Ге)
Приклад 2.19: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти о | о зо ; | М СІ ою
М со с | с 2.19.а. 4-(4А-хлорфеніл)піперидин
До розчину 5,0г (21,/ммоля) 4-(4-хлорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину (див. приклад 2.13.4) у 20мл метанолу додають 500мг Ра/С. Потім реакційну суміш протягом 7год перемішують при кімнатній температурі і « тиску водню 1Офунтів/кв.дюйм. Після відділення каталізатора розчинник видаляють на роторному випарнику. -в с Потім продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 5:4,9:0,1). :з» Вихід: З3,2г (75,395 від теорії).
С44Н1А4СІ (М-195,694).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 196/198; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 196/198. со Значення К,: 0,37 (силікагель, дихлорметан/метанол/МН» у співвідношенні 5:4,9:0,1). 2.19.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти де Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з 4-(4-хлорфеніл)піперидину (97,9мг, о О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5О0ммоля).
Вихід: 9,Омг (4,290 від теорії). о СоБНі»СІМазО (М-426,0). се Розр.:молекулярний пік (МАН): 426/428; виявл.:молекулярний пік (МАН): 426/428.
Значення К,: 0,49 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.20 о Е
КАК КН
С М он е 60 2.20.а.. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 4-гідрокси-4-(4-трифторметилфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти бо Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 4-гідрокси-4-(4--рифторметилфеніл)піперидину (123мг, 0О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну
(102мг, 0,5Оммоля).
Вихід: З35,Омг (14,790о від теорії).
СовНаоРз3Ма3О» (М-475,6).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 476; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 476.
Значення К,: 0,45 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.21
І тн « х- З -- о, й С | в, 2.21.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід З-феніл-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з З-феніл-8-азабіцикло|3.2.1|октану (93,7мг, 0,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5О0ммоля).
Вихід: 26,Омг (12,590 від теорії).
С27Нз5М3о (М-417,6).
Розр.:молекулярний пік (МАН) 7: 418; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 418. с 29 Значення К,: 0,51 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). Ге)
Приклад 2.22 / х со
А / СІ ю ) М со с " со 2.22.а. І(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 4-(4-хлорфеніл)піперазину (117мг,
О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5О0ммоля). «
Вихід: 13,Омг (6,190 від теорії).
С24Ніз1СІМАО (М-427,0). - с Розр.:молекулярний пік (МАН): 427/429; виявл.:молекулярний пік (МАН): 427/429. "з Значення Ку»: 0,42 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). " Приклад 2.23 о со тю М со М хо м МО 1 с» ; М 2.23.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-ціано-4-фенілпіперидин-1-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 4-ціано-4-фенілпіперидину (111мг,
Ф! О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5О0ммоля).
Вихід: 27 Омг (13,090 від теорії). о СовНао М.О (М-416,6). во Розр.:молекулярний пік (МАН): 417; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 417.
Значення Ку»: 0,46 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.24 б5
Ф
2.24.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід З-азаспіро|5.5)ундекан-3З-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики і! з З-азаспіро|5.5)ундекану (76,7мг, 75 0,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, 0,50ммоля).
Вихід: 24,Омг (12,590 від теорії).
СодНа;МзО (М-383,6).
Розр.:молекулярний пік (МАН) ": 384; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 384.
Значення К,: 0,49 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.25 о хм Е м с | ) І 7 2.25.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-фторфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти с
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 4-(4-фторфеніл)піперидину (108мг, ю
О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5О0ммоля).
Вихід: 32,Омг (15,690 від теорії). со
СоБНаа ЕМО (М-409,6). сі
Розр.:молекулярний пік (МАН): 410; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 410.
Значення К,: 0,50 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). со
Приклад 2.26 40 . //
М 5- щ с - ме з» М М о (ее) . ко со 2.26.8. с 50 (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід1,2-дигідро-1--"метилсульфоніл)-спіро|ЗН-індол-3,4"-піперидині|-1-карбон ової кислоти (з Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 1,2-дигідро-1-(метилсульфоніл)-спіроІ(ЗН-індол-3,4-піперидину|) (133,2мг, О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5Оммоля). 25 Вихід: 28,Омг (11,39о від теорії).
ГФ) С27НзвеМаОз35 (М-496,7).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 497; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 497. ді Значення Ку»: 0,42 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.27 60 б5
Фо 2.27.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-хлорфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ЇЇ з 4-(4-хлорфеніл)-4-гідроксипіперидину (106бмг, 0,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5Оммоля).
Вихід: 32,Омг (14,590 від теорії).
СоБНз»СІМаО» (М-442,0).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 442/444; виявл.:молекулярний пік (МАН): 442/444.
Значення К,: 0,44 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.28 й щит я іде у о 2.28.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІІ з 4-(4-метоксифеніл)піперазину (133мг, «З 0,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5Оммоля).
Вихід: З5,Омг (16,690о від теорії). юю
СоБНізАМАаО» (М-422,6). с
Розр.:молекулярний пік (МАН): 423; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 423.
Значення К,: 0,47 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). с
Приклад 2.29 со 70 М і хх | З с М г» | о ке со 2.29.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-(2-метоксифеніл)піперидин-1-карбонової кислоти
Ккз Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІІ з 4-(2-метоксифеніл)піперидину (114мг, со О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5О0ммоля).
Вихід: 20,Омг (9,590 від теорії). 1 Сов6На5МаО» (М-421 ,6). (з Розр.:молекулярний пік (МАН): 422; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 422.
Значення К,: 0,55 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.30 о
Ф) " ю М 60 щі М я бо 2.30.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 1,3-дигідроізоіндол-2-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ЇЇ з 1,3-дигідроізоіндолу (77,8мг, 0,5О0ммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5Оммоля).
Вихід: 13,Омг (7,490 від теорії).
Со2Но МО (М-349,48).
Розр.:молекулярний пік (МАН) ": 350; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 350.
Значення К,: 0,30 (силікагель, дихлорметан/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.31 (и х і Є
Фф М ! 2.31.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 1,2,4,5-тетрагідробензо|4|азепін-3-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 1,2,4,5-тетрагідробензо|4|азепіну (73,бмг, 0,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5О0ммоля).
Вихід: 12,Омг (6,490 від теорії).
Сг4Нязя МзО (М-377,534). с
Розр.:молекулярний пік (МАН): 378; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 378. (5)
Значення К,: 0,33 (силікагель, дихлорметан/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.32 о / с хм юю
М 5 с (ее) 2.32.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 4-фенілпіперидин-1-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІІ з 4-фенілпіперидину (80,бмг, О,5Оммоля) і « 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, 0,5О0ммоля).
Вихід: 24,Омг (12,395 від теорії). - с СоБНазаМа3О (М-391,561). "з Розр.:молекулярний пік (МАН) ": 392; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 392. " Значення К,: 0,35 (силікагель, дихлорметан/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.33: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|амід со 45 4-(4-диметиламінометилфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти (ее) .
М : | | Й У 1 | М Мм-- не / 2.33.а. трет-Бутиловий ефір 4--4-диметиламінометилфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-карбонової кислоти 25 До розчину 81г (0,38моля) 4-бромдиметилбензиламіну в 450мл ТГФ при -650С по краплях протягом ЗБхв
Ге) додають 23бмл (0,3в8моля) Н-Виї і (1,6-молярного в гексані). Після цього по краплях протягом боОхв додають 75г (0О,3вмоля) трет-бутилового ефіру 4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти в 150мл ТГФ таким чином, щоб ле температура не перевищувала -609С. Реакційний розчин перемішують протягом 2год при -6529С, а потім протягом наступних 17год при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш змішують з ЗООмл простого ефіру, бо охолоджують до 59С і утворений осад відокремлюють вакуум-фільтрацією. Цей осад потім змішують з 200мл води і 7бОмл простого ефіру і перемішують протягом ТОхв. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють на роторному випарнику. Отриманий продукт сушать у вакуумі.
Вихід: 45г (35,790 від теорії). б 2.33.6. Дим етиліІ4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)бензил|амін
До розчину 45г (0,14моля) трет-бутилового ефіру
4-(4-диметиламінометилфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-карбонової кислоти в 140мл дихлорметану при -109С по краплях додають 7Омл трифтороцтової кислоти. Потім розчин перемішують протягом 1,5год при кімнатній температурі, після чого охолоджують до -102С і додають ЗОмл конц. сірчаної кислоти. Через півгодини додають ще 1Омл сірчаної кислоти. Через 1год розчинник видаляють на роторному випарнику і залишок зливають у З0Ог льоду. Після цього значення рН встановлюють на 14 за допомогою бн. розчину МасоН. Водну фазу насичують карбонатом калію і двічі екстрагують простим ефіром. Об'єднані органічні фази досуха упарюють на роторному випарнику.
Вихід: 25,2г (86,990). 2.33.в. Диметил(4-піперидин-4-ілбензил)амін
До розчину 16г (/4ммоля) диметилі4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)бензиліаміну в 200мл метанолу додають бг Ра/)ВабзО,. Розчин перемішують протягом їгод в атмосфері водню при кімнатній температурі, після чого каталізатор відфільтровують і розчинник видаляють на роторному випарнику. Залишок розчиняють у метанолі, додають метанольну соляну кислоту і потім до помутніння змішують із простим ефіром. Після витримки при 75... -20905 утворений гідрохлорид відокремлюють вакуум-фільтрацією.
Вихід: 16г (84,990). 2.33.г. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|амід 4--(4-диметиламінометилфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІІ з 4--4-диметиламінометилфеніл)піперидину (127мг, О0,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5Оммоля).
Вихід: 37,Омг (16,590 від теорії).
СовНаоМАО (М-448,657).
Розр.:молекулярний пік (МАН) "7: 449; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 449.
Значення К,: 0,37 (силікагель, дихлорметан/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). с
Приклад 2.34: 4"-хлорбіфеніл-4-іл)-І(3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)піперидин-1-іл|метанон о
СІ со 7 ю (ге) с о і Ге є)
М « - с з с : ко с. 2.34.а. 1-(4-бромбензил)піролідин (се) До розчину 13,1мл (0,1бммоля) піролідину і 200мл тетрагідрофурану повільно по краплях додають 20,0г (0,080моля) 4-бромбензилброміду в ТГФ таким чином, щоб температура не перевищувала 2020. Після цього і-й реакційний розчин залишають перемішуватися на ніч, а потім після змішування з льодом підкисляють
Се концентрованою соляною кислотою. Після екстракції простим ефіром водну фазу підлуговують розчином їдкого натрію і насичують карбонатом калію. Після екстракції простим ефіром органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють на роторному випарнику.
Вихід: 18,1г (94,29 від теорії). о С414Н1АвМ (М-240,145).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 240/242; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 240/242. ко Значення К. 0,19 (силікагель, петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 8:2). 2.34.6. 3-(4-піролідин- 1-ілметилфеніл)піридин бо 1,11г (4,64ммоля) 1-(4-бромбензил)піролідину розчиняють у 1Омл діоксану і бмл 2-молярного розчину карбонату натрію. Потім послідовно додають 57Омг (4,64ммоля) піридин-З-боронової кислоти і 27Омг (0,2Зммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію і реакційну суміш протягом бгод кип'ятять із зворотним холодильником. Далі реакційний розчин піддають вакуум-фільтрації через скловолокнистий фільтр. Фільтрат декілька разів екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють бо на роторному випарнику. Потім продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 8:2:0,1).
Вихід: 50Омг (45,290 від теорії).
Сів6НівМо (М-238,335).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 239; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 239. 2.34.в. 3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)піперидин
До розчину 500мг (2,1Оммоля) 3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)упіридину в 1Омл етанолу додають 4мл 1-молярної соляної кислоти і 200мг оксиду платини. Далі реакційну суміш протягом 4,5год перемішують при кімнатній температурі і тиску водню З бари. Після відділення каталізатора розчинник видаляють на роторному 70 випарнику, у ході чого продукт випадає в осад у вигляді гідрохлориду.
Вихід: б0Омг (100595 від теорії).
Сів6НодМо- НОСІ (М-280,844).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 245; виявл.: молекулярний пік (МАН): 245. 2.34.г.. (4-хлорбіфеніл-4-іл)-|ІЗ-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)піперидин-1-іл|Іметанон
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (183Змг, 0,7вммоля) і 3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)піперидину (20Омг, 0,71ммоля).
Вихід: 20,Омг (6,190 від теорії).
СгеіНзяСІМоЮ (М-459,036).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 459/461; виявл.: молекулярний пік (МАН): 459/461.
Значення К,: 0,58 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.35: |(2-метил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
СІ с о о фі со ю
М со с я со
С я - с 2.35.а. 2-метил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіонітрил й До розчину 2,0г (10,Оммолів) (4-піролідин-1-ілметилфеніл)ацетонітрилу (див. приклад 1.1.ж) у 50Омл "» тетрагідрофурану при кімнатній температурі додають 3,4г (ЗОммолів) трет-бутоксиду калію. Потім реакційний розчин короткочасно перемішують, змішують з 1,9мл (ЗОммолів) метилиодиду, перемішують ще протягом 2год при кімнатній температурі і потім досуха упарюють на роторному випарнику. Залишок розподіляють між водою і со етилацетатом, органічну фазу промивають водою і сушать над сульфатом магнію. Після цього розчинник відганяють на роторному випарнику і сирий продукт без очищення використовують у наступній реакції. ко Вихід: 1,4г (61,395 від теорії). (о е| Сі5БНооМо (М-228,340).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 229; виявл.: молекулярний пік (МАН): 229. о Значення К,: 0,40 (силікагель, етилацетат/метанол/МН3З у співвідношенні 9:1:0,1). се 2.35.6. 2-метил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіламін
До розчину 1,4г (6б,1Зммоля) 2-метил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіонітрилу в 20мл метанольного розчину аміаку додають 15Омг нікелю Ренея. Після цього реакційну суміш протягом ночі перемішують при 50 «С в атмосфері водню при його тиску 5 бар. Після відфільтровування каталізатора розчинник видаляють на роторному випарнику.
Ф, Вихід: 1,4г (98,395 від теорії). ко Сі5НодМо (М-232,372).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 233; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 233. бо Значення К,: 0,30 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 2.35.в. (2-метил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіл|іамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (23Змг, 1,О0ммоль) і 2-метил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіламіну (232мг, 1,0ммоль).
Вихід: 40Омг (89,590 від теорії). бо СовНяЗяСІМоО (М-447,025).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 447/449; виявл.: молекулярний пік (МАН): 447/449.
Значення К,: 0,35 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.36: |2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропілІамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти й і СІ о
М с з с 2.36.а. 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіонітрил о
До розчину 2,0г (10,Оммолів) (4-піролідин-1-ілметилфеніл)ацетонітрилу (див. приклад 1.1.ж) у 50Омл тетрагідрофурану при кімнатній температурі додають 1,12г (1Оммолів) трет-бутилату калію. Потім реакційний розчин перемішують протягом ЗОхв, після чого змішують з 0,б6Змл (1Оммолів) метилиодиду. Далі реакційну суміш «З перемішують протягом год при 502 і потім досуха упарюють на роторному випарнику. Залишок розподіляють між водою і етилацетатом, органічну фазу двічі промивають водою і сушать над сульфатом магнію. Розчинник що відганяють на роторному випарнику і сирий продукт, який містить близько 2095 диметильованої сполуки, без с о) очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: О,5г (23,395 від теорії). с
СіАНівМо (М-214,313). (ее)
Розр.:молекулярний пік (МАН) 7: 215; виявл.: молекулярний пік (МАН): 215.
Значення К,: 0,40 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 2.36.6.. 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіламін «
До розчину 400мг (1,87ммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіонітрилу в 20мл метанольного розчину аміаку додають 100мг нікелю Ренея. Потім реакційну суміш протягом ночі перемішують при 502С в атмосфері - с водню при його тиску 5 бар. Після відфільтровування каталізатора розчинник видаляють на роторному "» випарнику. Амін, який містить близько 2095 диметильованої сполуки, без додаткового очищення використовують " у наступній реакції.
Вихід: О,4г (98,695 від теорії).
Сі5Ноо Мо (М-218,345). со Розр.:молекулярний пік (МАН) 7: 219; виявл.: молекулярний пік (МАН): 219. ка Значення К,: 0,30 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 2.36.в. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропілІамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти со Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти с 20 (23Змг, 1,Оммоль) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіламіну (218мг, 1,О0ммоль).
Вихід: 1Омг (2,390 від теорії). с» СовНяЗяСІМоО (М-447,025).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 447/449; виявл.: молекулярний пік (МАН): 447/449.
Значення К,: 0,35 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.37: (4-піролідин-1-ілметилбензилокси)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Ф) ко 60 б5 о й о; й 7 ла су 2.37.а.. 2-(4-піролідин-1-ілметилбензилокси)ізоіндол-1,3-діон
До розчину 13,2г (ббммолів) А,А"-дибром-п-ксилолу в 125мл ацетонітрилу при кімнатній температурі додають сч суміш з 8,2г (БОммолів) М-гідроксифталіміду і 8,7мл (5Оммолів) основи Хюніга в 125мл ацетонітрилу. Реакційний розчин перемішують протягом 1Охв, після чого додають 4,1мл (5Оммолів) піролідину і перемішують протягом о) наступної години. Після фільтрації маточний розчин досуха концентрують на роторному випарнику. Залишок очищають хроматографією на силікагелі (елюент: суміш етилацетат/метанол/аміак). Отриману речовину після її очищення відразу ж використовують у наступній реакції. со зо Вихід: 1,Ог (5,990 від теорії).
Значення К.: 0,60 (алокс, етилацетат/петролейний ефір у співвідношенні 1:1). іс) 2.37.6. О-(4-піролідин-1-ілметилбензил)гідроксіамін с
До розчину 1,0г (2,97ммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилбензилокси)ізоїндол-1,3-діону в ХОмл толуолу додають 5Омл 4095-ного розчину метиламіну у воді і суміш перемішують протягом 2,5 днів при кімнатній температурі. с
Після відділення органічної фази водну фазу двічі екстрагують трет-бутилметиловим ефіром. Об'єднані органічні со фази промивають водою і сушать над сульфатом магнію. Після цього розчинник видаляють на роторному випарнику й отриманий продукт без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 26Омг (42,490о від теорії).
С12НівМоО (М-206,290). «
Розр.: молекулярний пік (МАН): 207; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 207. ш-в с 2.31.в. (4-піролідин-1-ілметилбензилокси)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти й Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти «» (116мг, О,5ммоля) і О-(4-піролідин-1-ілметилбензил)гідроксіаміну (10Змг, О,бммоля).
Вихід: 10,Омг (4,890 від теорії).
СгоНоБСІМ»О» (М-420,943). (се) Розр.: молекулярний пік (МАН): 421/423; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 421/423.
Значення К,: 0,38 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). о Приклад 2.38: |1,1-диметил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти со 1
Се
Ф) ко 60 б5
СІ і о «М з 2.38.а. Етиловий ефір (4-піролідин-1-ілметилфеніл)оцтової кислоти сч
З,Ог (15ммолів) (4-піролідин-1-ілметилфеніл)ацетонітрилу (див. приклад 1.1.ж) розчиняють у етанольному розчині соляної кислоти (насиченому) і протягом 4год нагрівають із зворотним холодильником. Після цього о) розчинник видаляють на роторному випарнику і залишок розчиняють у розведеному розчині Мансо з і трет-бутилметиловому ефірі. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, відокремлюють вакуум-фільтрацією через активоване вугілля і потім розчинник видаляють на роторному випарнику. с зо Вихід: З,4г (91,690 від теорії).
СіБН» МО» (М-247,340). юю
Розр.: молекулярний пік (МАН): 248; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 248. со
Значення К,: 0,25 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 2.38.6.. 2-метил-1-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропан-2-ол се
До 13,Змл (40ммолів) 3,0-молярного розчину метилмагнійхлориду в тетрагідрофурані при кімнатній со температурі по краплях додають З,4г (13,8ммоля) етилового ефіру (4-піролідин-1-ілметилфеніл)оцтової кислоти в 20мл тетрагідрофурану. При цьому температура підвищується до 40 С. Реакційну суміш перемішують протягом години, після чого зливають у 100мл розчину хлориду амонію. Водну фазу декілька разів екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином кухонної солі і сушать над « сульфатом магнію. Розчинник видаляють на роторному випарнику і залишок очищають колонковою 2 с хроматографією на алоксі (активність 2-3) (елюент: суміш циклогексан/етилацетат у співвідношенні 4:1). ц Вихід: 8ООмг (24,990о від теорії). "» С15НоЗМО (М-233,357).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 234; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 234.
Значення К. 0,50 (алокс, петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 6:4). (се) 2.38.в.. М-П1,1-диметил-2-(4-піролідин-1-ілметидфеніл)етилІформамід
До розчину 25О0мг (5,О0ммолів) ціаніду натрію в 2мл льодяної оцтової кислоти по краплях додають суміш з 2мл о сірчаної кислоти і їмл льодяної оцтової кислоти таким чином, щоб температура реакційної суміші не (о е| перевищувала 2096. Після цього по краплях додають 800мг (3,4Зммоля) 20 2-метил-1-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)упропан-2-олу в 2мл льодяної оцтової кислоти. При цьому температуру о підтримують нижче 202С. Після цього реакційний розчин перемішують протягом години при кімнатній
Се температурі, а потім зливають на лід і нейтралізують розчином карбонату натрію. Водну фазу екстрагують простим ефіром і органічною фазою сушать над сульфатом магнію. Розчинник видаляють на роторному випарнику і продукт без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 520мг (58,295 від теорії). о СівНод4-МоО (М-260,382).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 261; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 261. ко 2.38.г. 1,1-диметил-2-(4-піролідин- 1-ілметилфеніл)етиламін
До розчину 520мг (2ммоля) М-(/1,1-диметил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|формаміду в 1їОмл етанолу 60 додають 25мл конц. соляної кислоти і протягом ночі нагрівають із зворотним холодильником. Після охолодження реакційний розчин підлуговують 25906-ним водним розчином їдкого натрію і водну фазу декілька разів екстрагують трет-бутилметиловим ефіром. Об'єднані органічні фази промивають водою, сушать над сульфатом магнію й фільтрують через активоване вугілля. На завершення розчинник видаляють на роторному випарнику.
Вихід: ЗвОмг (81,890о від теорії). бо СіБНодМ» (М-232,372).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 233; виявл.: молекулярний пік (МАН): 233.
Значення К,: 0,10 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 2.38.д. (1,1-диметил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (116мг, О,5ммоля) і 1,1-диметил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (11бмг, 0,5ммоля).
Вихід: 73,Омг (32,790о від теорії).
СовНіЗяСІМ»О» (М-447,025).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 447/449; виявл.: молекулярний пік (МАН): 447/449. 70 Значення К,: 0,48 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.39: 4-(2-піролідин-1-ілетил)бензиламід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і; х ; ;
М
І-Й о 2.39.а. 4-(2-піролідин-1-ілетил)бензонітрил с
До розчину 500мг (2,74ммоля) 4-(2-аміноетил)бензонітрилу в 5О0мл ацетонітрилу послідовно додають 9і1мг (О,5бммоля) йодиду калію, 45Змг (3,28ммоля) карбонату калію і 0,З3Змл (2,74ммоля) 1,4-дибромбутану. Реакційну (8) суміш перемішують протягом бгод при 78 9С. Після цього додатково додають О,088мл (0,ббммоля) 1,4-дибромбутану і реакційну суміш залишають перемішуватися на ніч при 7820. Після фільтрації фільтрат упарюють досуха. Потім продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанолу «У співвідношенні 8:2).
Вихід: 183,Омг (33,490 від теорії). юю
СізНівМ» (М-200,286). с
Розр.: молекулярний пік (МАН): 201; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 201. 2.39.6. 4-(2-піролідин-1-ілетил)бензиламін с
До розчиїгу 183мг (0,91ммоля) 4-(2-піролідин-1-ілетил)бензонітрилу в 20мл етанольного розчину аміаку с додають 75мг нікелю Ренея. Після цього реакційний розчин залишають перемішуватися на ніч при 50 2С і тиску водню З бари. Потім додатково додають 75мг нікелю Ренея і суміш перемішують ще протягом наступних бгод при 5092С і тиску водню З бари. Далі каталізатор відфільтровують і розчинник видаляють на роторному « випарнику. Сирий продукт можна без додаткового очищення використовувати в наступній реакції.
Вихід: 114,Омг (61,095 від теорії). - с СізНооМ» (М-204,318). "» Розр.: молекулярний пік (МАН): 205; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 205. " 2.39.в. 4-(2-піролідин-1-ілетил)бензиламід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (13Омг, 0,5бммоля) і 4-(2-піролідин-1-ілетил)бензиламіну (114мг, О,5бммоля). со Вихід: 75,Омг (32,190 від теорії). т СовіНа7;СІМоО (М-418,971).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 419/421; виявл.: молекулярний пік (МАН): 419/421. со 50 Значення ІК: 0,38 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 1
ЧО 8) -- М ); (и М М
Ф) ко : 60
Приклад 2.40 2.40.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід (1,4Дбіпіперидиніл-1"-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з 4-піперидинопіперидину (84,1мг,
О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, 0О,5О0ммоля). Вихід: З,Омг (1,590 від теорії). 65 СодНзвМО (М-398,597).
Розр.: молекулярний пік (0,5М-Н) 7: 200; виявл.: молекулярний пік (0,5МН) 7: 200.
Час утримання при РХВТ: 1,59хв (метод А).
Приклад 2.41 .
Щі с с р (8) 2.41.а.. 4-циклогексил-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|Сензамід
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-циклогексилбензойної кислоти (102мг, с зо 0О,5Оммоля) і 4-(2-піролідин-1-ілетил)бензиламіну (102мг, О,5Оммоля).
Вихід: 2,Омг (1,090 від теорії). Ів
СовНза Мо (М-390,574). со
Розр.: молекулярний пік (МАН): 391; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 391.
Значення К,: 0,38 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). се
Приклад 2.42: |2-(4-піролідин-1-ілметилциклогексил)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти со
М | | х М | -в с .
І» СІ о со 2.42.а.. 2-(4-піролідин-1-ілметилциклогексил)етиламін де До розчину 50Омг (2,45ммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (див. приклад 1.1.3) у 1Омл метанолу о додають 1,52мл конц. соляної кислоти і ЗООмг оксиду платини. Далі реакційну суміш перемішують протягом
БбОгод при 509 і тиску водню 5 бар. Після відділення каталізатора розчинник видаляють на роторному о випарнику. Потім продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол/аміак у с» співвідношенні 8:2:0,2).
Вихід: 13Омг (25,390 від теорії).
Сі3НовМо (М-210,366).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 211; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 211.
Значення К, 0,14 (силікагель, дихлорметан/метанол/МН» у співвідношенні 8:2:0,2). о 2.42.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилциклогексил)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти ке Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (116мг, О0,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилциклогексил)етиламіну (1О5мг, О,5О0ммоля). бо Вихід: 53,Омг (24,990 від теорії).
СовНззСІМоО (М-425,019).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 425/427; виявл.: молекулярний пік (МАН): 425/427.
Значення К,: 0,16 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.43: |2-(3-метокси-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти б5 в й ФІ с М Ф
М о о ра ; 2.43.а. 4-ціанометил-2-метоксибензойна кислота
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 11.г з метилового ефіру 4-ціанометил-2-метоксибензойної кислоти.
Вихід: 6,5г (69,895 від теорії).
СіоНеМоО» (М-191,18).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 192; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 192.
Значення К,: 0,64 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 10:1). с 2.43.6. (4-гідроксиметил-З-метоксифеніл)ацетонітрил Ге)
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.д з 4-ціанометил-2-метоксибензойної кислоти.
Вихід: 4,81г (8190 від теорії).
СіоН44 МО» (М -177,29).
Розр.: молекулярний пік (М)": 177; виявл.: молекулярний пік (М)7: 177. о 3о 2.43.в. (А-бромметил-З-метоксифеніл)ацетонітрил Іо)
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.е з (4-гідроксиметил-З3-метоксифеніл)ацетонітрилу.
Вихід: 4,2г (64,695 від теорії). со
СіоНіоВгМО (М-240,10). с
Розр.: молекулярний пік (М): 239/241; виявл.: молекулярний пік (М)": 239/241. со
Значення К,: 0,84 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 50:1). 2.43.г. (3-метокси-4-піролідин-1-ілметилфеніл)ацетонітрил
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.ж з (4-бромметил-3-метоксифеніл)ацетонітрилу і піперидину. « 20 Вихід: 0,95г (24,295 від теорії). 7 с С1АНівМоО (М-230,31).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 231; виявл.: молекулярний пік (МАН) :231 з 2.43.д. (3-метокси-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламін
Вказану сполук одержують аналогічно до прикладу 1.1.3 з (З-метокси-4-піролідин-1-ілметилфеніл)ацетонітрилу. Сирий продукт без очищення відразу ж використовують у со наступній реакції. 2.43.е. 12-(3-метокси-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти ко Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! о 2-(3-метокси-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: О,5г (86,295 від теорії). 1 Температура плавлення: 162-16390. сю» С27НооСІМоО» (М-448,99).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 449/451; виявл.: молекулярний пік (МАН): 449/451.
Значення К,: 0,85 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 5:1:0,1).
Приклад 2.44: |2-(2-фтор-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Ф) ко 60 б5
СІ й ФІ
Ї Ф
Й Ф М...
М Ба: о; т 2.44.а. (Е)-3-(4-ціано-2-фторфеніл)акрилова кислота
До розчину 20,0г (100ммолів) 4-бром-3-фторбензонітрилу в 200мл ДМФ додають 2,75г (1Оммолів) ацетату паладію і 7,0г (25ммолів) три-о-толілфосфану. Потім додають 5Омл триетиламіну і ЗОмл (ЗОммолів) етилового ефіру акрилової кислоти. Далі реакційну суміш перемішують протягом Згод при 100 9С, а потім після охолодження розбавляють 400мл дихлорметану і двічі промивають водою. Після цього розчинник видаляють на роторному випарнику і залишок при нагріванні розчиняють у 250мл метанолу. Компоненти, які не розчинилися, видаляють шляхом вакуум-фільтрації через діатомову землю і фільтрат концентрують на роторному випарнику до половини об'єму. Після повторної фільтрації змішують з 150мл ТГФ, 100мл Меон і 4Змл 2н. Масон і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Потім розчинник видаляють на роторному випарнику і сч ре залишок змішують з Т0Омл води. Після екстракції простим ефіром водну фазу підкисляють конц. соляною кислотою. Кристали, які випали в осад, розчиняють у ЗООмл теплого етилацетату і відокремлюють водну фазу. Го)
Потім відганяють етилацетат і отримані кристали каламутять у простому ефірі і відокремлюють вакуум-фільтрацією.
Вихід: 11,5г (60,295 від теорії). с 20 Температура плавлення: 214-21896. 2.44.6 3-(4-ціано-2-фторфеніл)пропіонова кислота Іо)
Розчин 11,5г (бОммолів) (Е)-3-(4-ціано-2-фторфеніл)акрилової кислоти в 200мл води змішують з 4,0г 595-ного со
Ра/сС і 24,4г карбонату калію. Далі суміш протягом бгод струшують в автоклаві при кімнатній температурі і нормальному тиску водню. Після відділення каталізатора вакуум-фільтрацією маточний розчин підкисляють се
КОНЦ. соляною кислотою. Кристали, які випали в осад, розчиняють у 250мл теплого етилацетату, сушать і со відганяють етилацетат. Отримані кристали розмішують із простим ефіром/гексаном і відокремлюють вакуум-фільтрацією.
Вихід: 9ООмг (98,0905 від теорії).
Температура плавлення: 102-10620. « 2.44.в. трет-Бутиловий ефір (2-(4-ціано-2-фторфеніл)етилІкарбамінової кислоти з с До розчину 500мг (2,бммоля) 3-(4-ціано-2-фторфеніл)пропіонової кислоти в бмл трет-бутшолу додають 1,25мл триетиламіну і 0,61мл (2,8ммоля) дифенілфосфорилазиду. Далі реакційну суміш протягом ночі кип'ятять з із зворотним холодильником, після чого розчинник видаляють на роторному випарнику. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол у співвідношенні 9:1).
Вихід: 138мг (20,290 від теорії). о С44Н47ЕМ20» (М-264,302).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 265; виявл.: молекулярний пік (МАН): 265. ле 2.44.г. трет-Бутиловий ефір (2-(4-амінометил-2-фторфеніл)етилІ|карбамінової кислоти оо Розчин 138мг (0,52ммоля) трет-бутилового ефіру (2-(4-ціано-2-фторфеніл)етилІкарбамінової кислоти в 15мл етанольного розчину аміаку змішують з 75мг нікелю Ренея і суміш протягом ночі струшують в автоклаві при 509С о і тиску водню З бари. Після відділення каталізатора вакуум-фільтрацією розчинник видаляють на роторному з випарнику.
Вихід: 137 мг (97,890 від теорії).
С14Н21ЕМ2О» (М-268,334).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 269; виявл.: молекулярний пік (МАН): 269. 2.44.д. трет-Бутиловий ефір (2-(2-фтор-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІкарбамінової кислоти іФ) До розчину ЗбОмг (1,12ммоля) трет-бутилового ефіру 1(2-(4-амінометил-2-фторфеніл)етил|карбамінової
Кз кислоти в 15мл ацетонітрилу послідовно додають 42мг (0,25ммоля) йодиду калію, 18Омг (1,30ммоля) карбонату калію і 0,1Змл (1,11ммоля) 1,4-дибромбутану. Далі реакційну суміш перемішують протягом бгод при 7820. Після 60 цього додатково додають О0,08мл (0,6бммоля) 1,4-дибромбутану і реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при 782С. Після цього розчинник видаляють на роторному випарнику і продукт без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 32Омг (88,890о від теорії).
Сів8Но7ЕМ2О» (М-322,426). бо Розр.: молекулярний пік (МАН): 323; виявл.: молекулярний пік (МАН): 323.
2.44.е.. 2-(2-фтор-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламін
До розчину 232Ммг (0,72ммоля) трет-бутилового ефіру (2-(2-фтор-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|Ікарбамінової кислоти в бмл дихлорметану додають 1,5мл трифтороцтової кислоти. Далі реакційну суміш перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Після цього розчинник видаляють на роторному випарнику і сирий продукт без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 16Омг (10095 від теорії).
СізНіоє М» (М-222,308). 70 Розр.: молекулярний пік (МАН): 223; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 223. 2.44.ж. 12-(2-фтор-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 2-(2-фтор-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (1бОмг, 0,72ммоля) і 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (168мг, 0,72ммоля).
Вихід: 49мг (15,695 від теорії).
СовНовСІЄМоО (М-436,961).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 437/439; виявл.: молекулярний пік (МАН): 437/439.
Час утримання при РХВТ: 6,бхв (метод А).
Приклад 2.45: 4-піридин-4-іл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід
У М о сч
М о со зо шо о юю (ге) 2.45.а. Метиловий ефір 4-піридин-4-ілбензойної кислоти 3З,0г (15ммолів) 4-бромпіридину розчиняють у 50мл діоксану і 15мл 2-молярного розчину карбонату натрію. с
Далі послідовно додають 2,7г (15ммолів) 4-метоксикарбонілфенілборонової кислоти і 1,73г (2ммоля) с тетракіс(трифенілфосфін)паладію і реакційну суміш протягом бгод кип'ятять із зворотним холодильником. Потім гарячий реакційний розчин піддають вакуум-фільтрації Через скловолокнистий фільтр. Після цього розчинник видаляють на роторному випарнику і продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол у співвідношенні 9:1). «
Вихід: 845мг (26,490о від теорії). з с С43Н41и МО» (М-213,238). и Розр.: молекулярний пік (МАН): 214; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 214. є» Час утримання при РХВТ: 4 хв (метод А). 2.45.6. 4-піридин-4-ілбензойна кислота
До розчину 150мг (0,70ммоля) метилового ефіру 4-піридин-4-ілбензойної кислоти в 1О0мл етанолу додають (се) 0,37мл (0,74ммоля) 2н. Маон. Потім реакційний розчин протягом 2год перемішують при 60 2С, після чого з значення рН встановлюють на 6-7 за допомогою 1н. НСІ. Утворений осад після фільтрації сушать протягом ночі у високому вакуумі. (ее) Вихід: в4мг (60,095 від теорії). с 50 С12НоМО(М- 199,211).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 200; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 200. се» Час утримання при РХВТ: 2,5хв (метод А). 2.45.в. 4-піридин-4-іл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|Сензамід
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (вбмг, О0,42ммоля) і 4-піридин-4-ілбензойної кислоти (84мг, 0,42ммоля). о Вихід: б5мг (40,095 від теорії).
СоБНо;МзО (М-385,513). ле Розр.: молекулярний пік (МАН): 386; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 386.
Час утримання при РХВТ: 4,/7хв (Зіаріе Вопі С18, З,5мкм, вода/ацетонітрил/"мурашина кислота в 60 співвідношенні 91:9:0,01).
Приклад 2.46: 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|-2,3-дигідроізоіндол-1-он б5
С й ФІ 2.46.а. Етиловий ефір 4-бром-2-метилбензойної кислоти Розчин 5,0г (23,3ммоля) 4-бром-2-метилбензойної 75 кислоти в 5Обмл етанольної соляної кислоти перемішують протягом 8год при 45 2С. Потім реакційний розчин охолоджують протягом ночі до кімнатної температури, після чого розчинник видаляють на роторному випарнику.
Залишок розчиняють у простому ефірі, фільтрують і розчинник видаляють на роторному випарнику. Залишок без очищення використовують у наступній реакції.
Значення К,: 0,88 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 95:5). 2.46.6. Етиловий ефір 4"-хлор-3-метилбіфеніл-4-карбонової кислоти 1,6бг (6б,83ммоля) етилового ефіру 4-бром-2-метилбензойної кислоти розчиняють у 7Омл діоксану і 7мл 2-молярного розчину карбонату натрію. Далі послідовно додають 1,07г (6б,8Зммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти і 040Ог (0,34ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, після чого реакційну суміш протягом бгод кип'ятять із зворотним холодильником, а потім перемішують протягом наступних бОгод при кімнатній температурі. Після цього гарячий се реакційний розчин піддають вакуум-фільтрації через скловолокнистий фільтр. Розчинник видаляють на (5) роторному випарнику. Залишок змішують з водою і водною фазою екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють на роторному випарнику. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 8:2).
Вихід: 1,3г (69,395 від теорії). «о
Сі6НіБСІО» (М-274,750). ю
Розр.: молекулярний пік (МАН): 275/277; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 275/277.
Значення К. 0,67 (силікагель, петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 8:2). (ге) 2.46.в. Етиловий ефір 3-бромметил-4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти сч
До розчину 1,3г (4,7Зммоля) етилового ефіру «-хлор-3З-метилбіфеніл-4-карбонової кислоти і 0,84г
Зо (4,7Зммоля) М-бромсукциніміду в ТїОмл чотирихлористого вуглецю додають 78мг (047ммоля) со 2,2'-азобіс(ізобутиронітрилу). Потім реакційну суміш протягом ночі кип'ятять із зворотним холодильником.
Після фільтрації розчинник концентрують на роторному випарнику. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетату співвідношенні 8:2). «
Вихід: 1,6г (62,195 від теорії).
Сів6НІАВГСІО» (М-353,646). - с Розр.: молекулярний пік (МАН): 353/355/357; виявл.: молекулярний пік (МАН): 353/355/357. "з Значення К. 0,57 (силікагель, петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 8:2). " 2.46.г. 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|-2,3-дигідроізоіндол-1-он
До суспензії 800мг (1,447ммоля) етилового ефіру 3-бромметил-4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 508мг (3,6вммоля) карбонату калію в 7,5мл ацетонітрилу при кімнатній температурі повільно по краплях додають 375мМг со (147ммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну. Далі реакційну суміш протягом 5бБгод кип'ятять із т зворотним холодильником. Після видалення розчинника на роторному випарнику залишок розчиняють у воді і етилацетаті. Водну фазу екстрагують етилацетатом і об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію. со Після видалення розчинника на роторному випарнику залишок розчиняють у ДМФ і очищають за допомогою сл 20 РХВТ (еїабіе Вопа С18, 3,5 МКМ, вода/ацетонітрил/мурашина кислота в співвідношенні, яке змінюється від 9:1:0,01 до 1:9:0,01 протягом Охв). о Вихід: 82мг (12,995 від теорії).
С27Н27СІМоО» (М-430,982).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 431/433; виявл.: молекулярний пік (МАН): 431/433. 59 Час утримання при РХВТ: 6,13хв (метод А).
Ф! Приклад (2.47: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід / 4-піперидин-1-ілметилпіперидин-1-карбонової кислоти ко 60 б5 с фо 2.47.а. 4-піперидин-1-ілметилпіридин
До розчину 100г (0,6їмоля) 4-хлорметилпіридину в ббОмл сухого метанолу по краплях додають 242мл піперидину (2,44моля) і реакційну суміш протягом години перемішують при 50 2С. Після цього розчинник 75 видаляють на роторному випарнику. Залишок підлуговують 4095-ним розчином їдкого натрію і водну фазу екстрагують простим ефіром. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і після фільтрації через активоване вугілля розчинник видаляють на роторному випарнику. Сирий продукт без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 106г (9895 від теорії). 2.47.6. 4-піперидин-1-ілметилпіперидин
Розчин 106бг (0,бмоля) 4-піперидин-1-ілметилпіридину в 1,0 льодяної оцтової кислоти змішують з 7г діоксиду платини і струшують в автоклаві при кімнатній температурі і тиску водню З бари. Після відділення каталізатора вакуум-фільтрацією розчинник видаляють на роторному випарнику. Сирий продукт без очищення використовують у наступній реакції. се
Вихід: 48г (43,990 від теорії). (5) 2.47.в. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-піперидин-1-ілметилпіперидин-1-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ЇЇ з 4-піперидин-1-ілметилпіперидину (182мгГ, 1,00ммоль) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (204мг, 1,00ммоль).
Вихід: 160,Омг (38,890 від теорії). «о
СоБНаоМАО (М-412,624). ю
Розр.: молекулярний пік (МАН): 413; виявл.: молекулярний пік (М--Н) 7:413.
Час утримання при РХВТ: 1,75хв (5їаріе Вопа С18, З3,5мкм, вода/ацетонітрил/"мурашина кислота в (ге) співвідношенні, яке змінюється від 9:1:0,01 до 4:6:0,01 протягом 8 хв). с
Приклад 2.48 (ее) | | - с М й М.М со М о т : Ь о 2.468.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-(1Н-бензоімідазол-2-іліпіперидин-1-карбонової кислоти с 20 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з 2-піперидин-4-іл-1Н-бензоімідазолу (164мг, 1,00ммоль) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (204мг, 1,00ммоль). се» Вихід: 80,Омг (18,590 від теорії).
СовНзаМБО (М-431,586).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 432; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 432. 29 Час утримання при РХВТ: 2,80хв (5їаріе Вопа С18, З3З,5мкм, вода/ацетонітрил/"мурашина кислота в о співвідношенні, яке змінюється від 9:1:0,01 до 4:6:0,01 протягом 8хв).
Приклад 2.49: 4-(1-метилпіперидин-4-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід ко 60 б5
М рай
М
70 с
М о 2.49.а. Метиловий ефір 4-піперидин-4-ілбензойної кислоти
До розчину 695мг (3,2бммоля) метилового ефіру 4-піридин-4-ілбензойної кислоти (див. приклад 2.45.а) у 10мл етанолу додають 4,Омл 1-молярної соляної кислоти і 200мг оксиду платини. Далі реакційну суміш протягом 2год перемішують при кімнатній температурі і тиску водню З бари. Після повторного додавання З0Омг оксиду платини і б,Омл 1-молярної соляної кислоти суміш перемішують ще протягом наступних 1бгод при кімнатній температурі і тиску водню З бари. Після відділення каталізатора розчинник видаляють на роторному випарнику.
Сирий продукт без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 589мг (82,490о від теорії).
С44Н47МО» (М-219,286).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 220; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 220.
Час утримання при РХВТ: З,5хв (метод А). с 2.49.6. Метиловий ефір 4-(1-метилпіперидин-4-іл)бензойної кислоти Го)
До розчину 429мг (1,9бммоля) метилового ефіру 4-піперидин-4-ілбензойної кислоти в їмл ДМФ в атмосфері азоту при 09 порціями додають 48мг (2,00ммоля) гідриду натрію. Далі реакційну суміш протягом год перемішують при кімнатній температурі. Після цього по краплях додають 0,1Змл (2,1О0ммоля) метилйиодиду і розчин протягом двох годин перемішують при кімнатній температурі. Потім реакційний розчин змішують з водою, со водну фазу екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію і розчинник (У видаляють на роторному випарнику. Продукт очищають колонковою хроматографією (силікагель; дихлорметан/метанол у співвідношенні 8:2). со
Вихід: 7Омг (15,395 від теорії). сі
С1АНіо МО» (М-233,313).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 234; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 234. со
Час утримання при РХВТ: 2,7хв (метод А). 2.49.в. 4--1-метилпіперидин-4-іл)бензойна кислота
До розчину 7Омг (0,3О0ммоля) метилового ефіру 4-(1-метилпіперидин-4-іл)бензойної кислоти в 1Омл етанолу « 20 додають 0,37мл (0,74ммоля) 2н. Маон. Далі реакційний розчин перемішують протягом 2год при 60 2С, після З чого значення рН встановлюють на 6-7 за допомогою їн. НСІ. Утворений осад після фільтрації сушать у с високому вакуумі протягом ночі. :з» Вихід: 5Омг (76,095 від теорії).
С43Н47МО» (М-219,286).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 220; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 220. бо Час утримання при РХВТ: 1,5хв (метод А). 2.49.г.. 4-«-1-метилпіперидин-4-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід ко Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну оо (47мг, 0,2Зммоля) і 4-(1-метилпіперидин-4-іл)бензойної кислоти (5Омг, 0,2З3ммоля).
Вихід: 22мг (23,895 від теорії). 1 СовНз»МзО (М-405,588). (з Розр.: молекулярний пік (МАН): 406; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 406.
Час утримання при РХВТ: 2 4хв (метод А).
Приклад 2.50
Ф) ко 60 б5 і с
ФІ
70 | й:
Я
2.50.а. 12-І6-(4-метилпіперазин-1-іл)іпіридин-3-іліетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 2-І(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-З-іл етиламіну і 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 0,94г (9696 від теорії).
Температура плавлення: 211-21390,
СоБН/СІМАО (М-434,97).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 435/437; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 435/437. с
Приклад 2.51: 42-(4-(4-метилтперазин-1-карбоніл)феніл|Іетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти о о й ів) й . М і со
М сч
С м о со 2.51.а. (4-(4-метилпіперазин-1-карботл)феніл|ацетонітрил -о с Розчин 2г (12,41ммоля) 4-ціанометилбензойної кислоти, 1,25г (12,5ммоля) М-метилпіперазину, 4,01г (12,5ммоля) ТБТУ і 3,4в8мл (25ммолів) триетиламіну в 40мл ДМФ перемішують протягом 12год при кімнатній :з» температурі. Після цього реакційну суміш трохи концентрують і змішують з водою. Цю суміш екстрагують етилацетатом і розчинник відганяють на роторному випарнику. Водну фазу також концентрують і об'єднують із залишком, отриманим при концентруванні органічної фази. Продукт очищають колонковою хроматографією на о силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 30:1:0,1).
Вихід: 2,6бг (8695 від теорії). ко С44Н.7МзО (М-243,31). бо Розр.: молекулярний пік (МАН): 244; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 244.
Значення К,: 0,35 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 20:1:0,1).
Ге) 2.51.6.. (4-(2-аміноетил)феніл)-(4-метилпіперазин-1-іл)уметанон сю» Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 11.и з
І4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|ацетонітрилу.
Вихід: 2,9г (9095 від теорії).
С44НоМзО.НСЇІ (М-283,80).
Значення К,: 0,25 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 10:1:0,1). (Ф. 2.51.в. 42-(І4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти ко Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк!
І4-(2-аміноетил)феніл|-(4-метилпшеразин-1-іл)метанону і 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти. во Вихід: 0,18г (48,495 від теорії).
Температура плавлення: 217-21896.
С27НовСІМаО» (М-461,99).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 462/464; виявл.: молекулярний пік (МАН): 462/464.
Значення К,: 0,25 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 10:1:0,1). 65 Приклад 2.52: І2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти
Ве
ФІ
Н і ; М а
М о; 2.52.а. Метиловий ефір 4-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти 0,54г (2,5ммоля) метилового ефіру 4-бромбензойної кислоти розчиняють у 10мл діоксану і 2,5мл 2-молярного розчину карбонату натрію. Далі послідовно додають 0,бг (Зммоля) 4-бромфенілборонової кислоти і 0,12г (О,Тммоля) тетракіс(трифенілфосфін)іпаладію і реакційну суміш протягом Ббгод кип'ятять із зворотним холодильником. Потім реакційну суміш змішують з водою і ЕЮАс, фільтрують і фази розділяють. Водну фазу екстрагують ЕІЮАс і об'єднані органічні фази сушать над М950,. Після видалення осушника і розчинника залишок розтирають з ацетонітрилом, відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать на повітрі.
Вихід: 10Омг (13,790о від теорії).
С44Н1иВгО» (М-291,15).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 291/293; виявл.: молекулярний пік (МАН): 291/293.
Значення КК. 0,68 (силікагель, петролейний ефір/ЕЮАс у співвідношенні 8:2). с 2.52.6. 4і-бромбіфеніл-4-карбонова кислота Го)
Розчин 10Омг (0,34ммоля) метилового ефіру 4-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти в Змл ТГФ змішують з Змл 1-молярного розчину Маон у воді і протягом Згод нагрівають із зворотним холодильником. Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі, водний залишок підкисляють 1-молярної НС, продукт, який випав в осад, відфільтровують і сушать на повітрі. ше,
Вихід: бОмг (63,195 від теорії). юю
СізНеВгО» (М-277,19).
Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 275/277; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 275/277. со
Час утримання при РХВТ: 8,48хв (метод А). с 2.52.в. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 45мг (0,22ммоля) со 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і бОмг (0,22ммоля) 4!-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 28мг (27,595 від теорії).
СовіноО; ВГМоО (М-463,42). «
Розр.: молекулярний пік (МАН): 463/465; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 463/465. з с Час утримання при РХВТ: 6,46хв (метод А).
Приклад 2.53: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4"-етилбіфеніл-4-карбонової кислоти
І» со й з Н со М ? 1 с» п о
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики Із 102мг (0,5ммоля) 25 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 11Змг (0,5ммоля) 4!-етилбіфеніл-4-карбонової кислоти (І апсазіег).
ГФ) Вихід: б5мг (31,595 від теорії). о СовНза Мо (М-412,58).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 463; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 463. во Час утримання при РХВТ: 6,б4хв (метод А).
Приклад 2.54: |2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід біфеніл-4-карбонової кислоти б5 с Фф
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики Із 102мг (0,5ммоля) 75. 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 99мг (0,5ммоля) біфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 4бмг (23,995 від теорії).
СовНовМ2О (М-384,53).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 385; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 385.
Час утримання при РХВТ: 5,7Охв (метод А).
Приклад 2.55: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти с і
Н ЩІ (8)
Ое с
М. о ю (ге) 2.55.а. 4-фторбіфеніл-4-карбонова кислота 14,27г (71ммоль) 4-бромбензойної кислоти розчиняють у 120мл діоксану і 7Омл 2-молярного розчину се Ма»СО»з. Далі послідовно додають 10г (71ммоль) 4-фторфенілборонової кислоти і 4,1г (4Аммоля) со тетракіс(трифенілфосфін)паладію і реакційну суміш протягом бгод кип'ятять із зворотним холодильником.
Потім каталізатор відокремлюють вакуум-фільтрацією і після цього промивають гарячою водою. Реакційну суміш потім змішують з ЕКОАс, фази розділяють і водну фазу підкисляють лимонною кислотою. Утворений осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають водою і сушать у вакуумі при 4526. «
Вихід: 4,9г (31,996 від теорії). з с СізНогО» (М-216,21). и Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7: 215; виявл.: молекулярний пік (М-Н): 215. є» 2.55.6. І2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики Із 102мг (0,5ммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 108мг (0,5ммоля) 4-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти. о Вихід: 12мг (6,095 від теорії). о СовіНо7Е Мо (М-402,52).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 403; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 403. о Час утримання при РХВТ: 5,83хв (метод А). с 20 Приклад 2.56: |2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-гідрокси-3'-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти (0 ОН
Ф м о Н І. т : М о
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики Із 102мг (0,5ммоля) ве 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 130мг (О,5ммоля) 4"-фтор-3'-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: Умг (4,095 від теорії).
СовНо/Ма30, (М-445,52).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 446; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 446.
Час утримання при РХВТ: 5,83хв (метод А).
Приклад 2.57: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 3'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
І СІ шо Її 2.57.а. 3'і-хлорбіфеніл-4-карбонова кислота
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з 9,64г (47, 9бммоля) 4-бромбензойної кислоти і 7,5г (47,9б6ммоля) З-хлорфенілборонової кислоти.
Вихід: 6,2г (55,695 від теорії).
СізНесСІО» (М - 232,67).
Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 231/233; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 231/233. 2.57.6. 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 3'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти с
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики Із 102мг (0,5ммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 116мг (О,5ммоля) 3'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти. (8)
Вихід: бЗмг (30,195 від теорії).
СовіНо7;СІМоО (М-418,97).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 419/421; виявл.: молекулярний пік (МАН): 419/421. со
Час утримання при РХВТ: 6,20хв (метод А).
Приклад 2.58: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 3'4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти юю сі 99 с (ге)
М ф «
І -в - М, о п » й І 2.58.а. 34"-дихлорбіфеніл-4-карбонова кислота
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з 5,27г (26,20ммоля) 4-бромбензойної кислоти і
Го! 5,0г (26,20ммоля) 3',4"-дихлорфенілборонової кислоти.
Вихід: 4,05г (57,995 від теорії). ко СізНасСІ»О» (М-267,11). о Розр.: молекулярний пік (М-Н)": 265/267/269; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 265/267/269. 2.58.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 3',4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти о Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики Із 102мг (0,5ммоля) се» 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 134мг (О,5ммоля) 3',4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 45мг (19,895 від теорії).
СовНовСІЬ Мо (М-453,42). 22 Розр.: молекулярний пік (МАН): 453/455/457; виявл.: молекулярний пік (МАН): 453/455/457.
Час утримання при РХВТ: 6,45хв (метод А). о Приклад 2.59: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 2'4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти ко 60 б5
Й і сера; фі сі
М о 2.59.а. 2',4"-дихлорбіфеніл-4-карбонова кислота
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з 5,23г (26,0ммоля) 4-бромбензойної кислоти і 10,0г (52,О0ммоля) 2,4-дихлорфенілборонової кислоти при кип'ятінні реакційної суміші із зворотним холодильником протягом 48год.
Вихід: 1,5г (21,695 від теорії).
СізНасСІ»О» (М-267,11).
Розр.: молекулярний пік (М-Н)": 265/267/269; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7; 265/267/269. 2.59.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 2',4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики Із 102мг (0,5ммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 134мг (О,5ммоля) 2',4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 72мг (31,895 від теорії). 29. СобНовСІМоО (М-453,42). о
Розр.: молекулярний пік (МАН): 453/455/457; виявл.: молекулярний пік (МАН): 453/455/457.
Час утримання при РХВТ: 6,84хв (метод А).
Приклад 2.60: |2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 2'-фтор-4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти со | СІ ю с
Ф і с
Н ее) з! о х - с 1 1 ' . й 2.60.а. 2'-фтор-4-хлорбіфеніл-4-карбонова кислота «» Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з 0,52г (2,5ммоля) 1-бром-4-хлор-2-фторбензолу і 0,5г (3, Оммоля) 4-карбоксифенілборонової кислоти.
Вихід: О,5г (79,895 від теорії).
Го! СізНаСІгО» (М-250,66).
Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 249/251; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 249/251. кі Час утримання при РХВТ: 8,39хв (метод А). со 2.60.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 2'-фтор-4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 102мг (0,Бммоля) о 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 125мг (О,5ммоля) 2'"-фтор-4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти. с» Вихід: Збмг (16,595 від теорії).
СовНовСІєМоО (М-436,96).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 437/439; виявл.: молекулярний пік (МАН): 437/439.
Час утримання при РХВТ: 6,32хв (метод А). о Приклад 2.61: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 3,4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти ко 60 б5 й Ше й Ф
І
М о СІ 2.61.а. 3,4-дихлорбіфеніл-4-карбонова кислота
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з 0,59г (2,5ммоля) 4-бром-2-хлорбензойної кислоти і 0,47г (3, Оммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти.
Вихід: 0,55г (82,495 від теорії).
СізНаСІ»О» (М-267,11).
Розр.: молекулярний пік (М-Н)": 265/267/269; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7; 265/267/269.
Час утримання при РХВТ: 8,83хв (метод А). 2.61.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід З,4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 102мг (0,Бммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 134мг (О,5ммоля) 3,4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти. с
Вихід: 24мг (10,695 від теорії). о
СовНовСІЬ Мо (М-453,42).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 453/455/457; виявл.: молекулярний пік (МАН): 453/455/457.
Час утримання при РХВТ: 6,41хв (метод А).
Приклад 2.62: |2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлор-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти со сі їй я со с со « - с Ми ОС Е ;» 2.62.а. 4-хлор-3-фторбіфеніл-4-карбонова кислота
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з 0,55г (2,5ммоля) 4-бром-2-фторбензойної 15 кислоти і 0,47г (3, Оммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти. со Вихід: 0,бОг (95,7905 від теорії). ке СізНаСІгО» (М-250,66).
Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 249/251; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 249/251. со .
Час утримання при РХВТ: 8,22хв (метод А). 1 2.62.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлор-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти (з Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 102мг (0,Бммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 125мг (О,5ммоля) 4"-хлор-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: З7мг (16,995 від теорії).
СовНовСІєМоО (М-436,96).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 437/439; виявл.: молекулярний пік (МАН): 437/439.
ГФ) Час утримання при РХВТ: 6,45хв (метод А).
Ф Приклад 2.63: |2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлор-2-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти 60 б5 с шОШИ Ж 2.63.а. 4'-хлор-2-фторбіфеніл-4-карбонова кислота т Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з 0,66бг (З,Оммоля) 4-бром-3-фторбензойної кислоти і 0,47г (3, Оммоля) А-хлорфенілборонової кислоти.
Вихід: 0,бОг (79,895 від теорії).
СізНаСІгО» (М-250,66).
Розр.: молекулярний пік (М-Н)": 249/251; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 249/251.
Час утримання при РХВТ: 8,50хв (метод А). 2.63.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлор-2-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики Із 16З3мг (0,8ммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 201мг (О,вммоля) 4"-хлор-2-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти. с
Вихід: 74мг (21,295 від теорії).
СовНовСІєМоО (М-436,96). о
Розр.: молекулярний пік (МАН): 437/439; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 437/439.
Час утримання при РХВТ: 6,61їхв (метод А).
Приклад 2.64: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти со ю (ге) с
Н со . шо ж 0 то но с "» 2.64.а. З-нітробіфеніл-4-карбонова кислота " До розчину 1,0г (4,07ммоля) 4-бром-2-нітробензойної кислоти в 20мл толуолу додають 150мг (0,1З3ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію і перемішують протягом 1Охв при КТ. Після цього додають розчин 0,5г (4,10ммоля) фенілборонової кислоти в 10мл Меон і розчин 1,0г Ма»СО»з у 10мл води. Потім реакційну суміш со протягом 5год нагрівають із зворотним холодильником і після цього залишають перемішуватися на вихідні при т КТ. Далі розчинник видаляють у вакуумі, залишок змішують з водою, підкисляють конц. НСІЇ, екстрагують ЕІЮАс, органічну фазу сушать над Ма»зоО, і на завершення видаляють розчинник. (ог) Вихід: 0,87г (87,595 від теорії). сл 20 Значення Ку»: 0,40 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 3:1). 2.64.6. І2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти
Се Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 102мг (0,Бммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 122мг (0,5ммоля) З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 10Омг (46,690о від теорії). 99 Сов6Н2/Ма3Оз (М-429,52).
ГФ! Розр.: молекулярний пік (МАН): 430; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 430.
Час утримання при РХВТ: 5,83хв (метод А). ко Приклад 2.65: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти 60 б5
Ф
Щ
М шо 70 с шо М 2.65.а. 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-карбонова кислота
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з 0,51г (2,5ммоля) 5-бромпіридин-2-карбонової кислоти і 0,47г (3,Оммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти.
Вихід: 0,23г (39,495 від теорії).
С412НаСІМО» (М-233,66).
Розр.: молекулярний пік (М-Н)": 232/234; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 232/234.
Час утримання при РХВТ: 5,89хв (метод А). 2.65.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти Ге
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 102мг (0О,5ммоля) о 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 116мг (О,5ммоля) 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 7мг (3,395 від теорії).
СоБНовСІМзО (М-419,96).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 420/422; виявл.: молекулярний пік (МАН): 420/422. (зе)
Час утримання при РХВТ: 6,40хв (метод А). ю
Приклад 2.66: М-І(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|/|-4-тіофен-3-ілбензамід (ге) в-ф5 с / со
Н « ри: 40 . ; - с :з» М я о 2.66.а. Етиловий ефір 4-тіофен-3З-ілбензойної кислоти со Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.46.6 з 414мг (1,5ммоля) етилового ефіру 4-йодбензойної кислоти і 23Омг (1,8ммоля) тіофен-3-боронової кислоти. і Вихід: З48мг (10095 від теорії). (о е| Сі13Н42055 (М-232,30).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 233; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 233. і Час утримання при РХВТ: 6,20хв (метод Б). се» 2.66.6. 4-тіофен-3-ілбензойна кислота
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.7.6 з 28Омг (1,5ммоля) етилового ефіру 4-тіофен-3З-ілбензойної кислоти.
Вихід: 14бмг (59,390 від теорії).
С414Н8О»5 (М-204,25). і) Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7: 203; виявл.: молекулярний пік (М-Н): 203. ко Час утримання при РХВТ: 7 ,бОхв (метод А). 2.66.в.М-(2-(4-тролідин-1-ілметилфеніл)етил|-4-тіофен-3-ілбензамід 60 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 102мг (0,Бммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 102мг (О0,5ммоля) 4-тіофен-З-ілбензойної кислоти.
Вихід: 10Змг (53,090 від теорії).
СоаНовМ2О З (М-390,55).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 391; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 391. б5 Час утримання при РХВТ: 6,10хв (метод А).
Приклад 2.67: М-І(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|/|-4-тіофен-2-ілбензамід 5 Х 70 ; ц Що г! шОщИ ї 2.67.а. Етиловий ефір 4-тіофен-2-ілбензойної кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.46.б6 з етилового ефіру 414мг (1,5ммоля) 4-йодбензойної кислоти і 23Омг (1,8ммоля) тіофен-2-боронової кислоти.
Вихід: З48мг (10095 від теорії).
Сі13Н42055 (М-232,30).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 233; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 233.
Час утримання при РХВТ: 6,29хв (метод Б). 2.67.6. 4-тіофен-2-ілбензойна кислота
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.7.6 з 280мг (1,5ммоля) етилового ефіру сеч 4-тіофен-2-ілбензойної кислоти.
Вихід: 126бмг (51,290 від теорії). о
С414Н8О»5 (М-204,25).
Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7 203; виявл.: молекулярний пік (М-Н): 203.
Час утримання при РХВТ: 7 ,бОхв (метод А). со 2.67.в.. М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|)-4-тіофен-2-ілбензамід
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 102мг (0,Бммоля) юю 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 102мг (О0,5ммоля) А-тіофен-2-ілбензойної кислоти. с
Вихід: 112мг (57,590 від теорії).
СоаНовМ2О З (М-390,55). с
Розр.: молекулярний пік (МАН): 391; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 391. (со)
Час утримання при РХВТ: 6,05хв (метод А).
Приклад 2.68: 4-(5-хлортіофен-2-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі| бензамід
СІ ч - с 5 х
Із ; п
Н со | ; М. ко со М (о. 1 2.68.а. 4-(5-хлортіофен-2-іл)бензойна кислота (з Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з З0Омг (1,52ммоля) 2-бром-5-хлортіофену і 277мМг (1,67ммоля) 4-карбоксифенілборонової кислоти з використанням розчину КНБО ) для підкислення реакційної суміші після її переробки. 25 Вихід: 7бмг (21,095 від теорії). о С414Н7С1055 (М-238,69).
Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 237/239; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 237/239. кі Час утримання при РХВТ: 8,75хв (метод А). 2.68.6.. 4-(5-хлортіофен-2-іл)-М-І-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід 60 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з бімг о (0,Зммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 71мг (О0,Зммоля) 4-(5-хлортіофен-2-іл)бензойної кислоти.
Вихід: 29мг (22,995 від теорії).
С2аНоБСІМоОЗ (М-425,0). 65 Розр.: молекулярний пік (МАН): 425/427; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 425/427.
Час утримання при РХВТ: 6,65хв (метод А).
Приклад 2.69: 4-фуран-2-іл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід ; Ф 2.69.а. 4-фуран-2-ілбензойна кислота т Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.68.а з З02мг (1,5ммоля) 4-бромбензойної кислоти і 201мг (1,вммоля) фуран-2-боронової кислоти.
Вихід: 16бмг (58,890о від теорії).
С414НвО»з (М-188,19).
Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7: 187; виявл.: молекулярний пік (М-Н): 187.
Час утримання при РХВТ: 6,82хв (метод А). 2.69.6.. 4-фуран-2-іл-Н-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 102мг (0,Бммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 94мг (0,5ммоля) 4-фуран-2-ілбензойної кислоти. с
Вихід: 9мг (48,495 від теорії).
СоаНовМ2О» (М-374,49). о)
Розр.: молекулярний пік (МАН): 375; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 375.
Час утримання при РХВТ: 6,48хв (метод А).
Приклад 2.70: 4-(5-метилпіридин-2-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід со шк іс) со
Н с ; М. с о їх - с ц 2.70.а. 4-(5-метилпіридин-2-іл)бензойна кислота ,» Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з 430мг (2,50ммоля) 2-бром-5-метилпіридину і 498мг (3,00ммоля) 4-карбоксифенілборонової кислоти.
Вихід: ЗООмг (56,390 від теорії). (ее) С13Н44 МО» (М-213,24). з Розр.: молекулярний пік (МАН): 214; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 214.
Час утримання при РХВТ: 4,55хв (метод А). (се) 2.710.6. 4--5-метилпіридин-2-іл)-М-(2-(4-тролідин-1-ілметил феніл)етил| бензамід с 20 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 102мг (0,Бммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 107мг (О0,5ммоля) 4-(5-метилпіридин-2-іл)бензойної кислоти.
Се» Вихід: 5Змг (26,595 від теорії).
Сов6НооМ3О (М-399,54).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 400; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 400. 59 Час утримання при РХВТ: 3,98хв (метод А). о Приклад 2.71: 4-(б6-метилпіридин-3-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|Сензамід ко 60 б5 щі п І!
Н
: М... :
М о 2.11.а. 4-(б-метилпіридин-3-іл)бензойна кислота
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з 430мг (2,50ммоля) 5-бром-2-метилпіридину і 498мг (3,00ммоля) 4-карбоксифенілборонової кислоти.
Вихід: ЗООмг (56,390 від теорії).
С13Н44 МО» (М-213,24).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 214; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 214.
Час утримання при РХВТ: 2,66бхв (метод А). 2.11.6. 4-(6-метилпіридин-3-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 102мг (0,Бммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 107мг (О0,5ммоля) 4-(б-метилпіридин-3-іл)бензойної кислоти.
Вихід: 48мг (24,095 від теорії). с
СовНооМазО (М-399,54). о
Розр.: молекулярний пік (МАН): 400; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 400.
Час утримання при РХВТ: З,0бхв (метод А).
Приклад 2.72: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-хлорфеніл)тіофен-2-карбонової кислоти 5 со ної хх ю сі сч , М ; о) со 2.12.а. Метиловий ефір 4-(4-хлорфеніл)тіофен-2-карбонової кислоти 42Омг (1,25ммоля) метилового ефіру 4-бромтіофен-2-карбонової кислоти розчиняють у 1О0мл діоксану і 5мл « 2-молярного розчину Ма»СО». Далі послідовно додають 196бмг (0,0бммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти і 72мг (0,Обммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, після чого реакційну суміш протягом бгод кип'ятять із зворотним - с холодильником, а потім перемішують протягом наступних бОгод при КТ. Після повторного нагрівання гарячий "» реакційний розчин піддають вакуум-фільтрації через скловолокнистий фільтр, після чого промивають діоксаном, " змішують з напівнасиченим розчином МанНсСО»з і екстрагують ЕЮАс. Об'єднані органічні фази сушать над
Мазо,. Після видалення осушника і розчинника залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 9:1). (22) Вихід: 15Омг (47,390 від теорії). з С12НьСІО»З (М-252,72).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 253/255; виявл.: молекулярний пік (МАН): 253/255. со Час утримання при РХВТ: 6,21хв (метод Б). сл 20 2.12.6. 4-(4-хлорфеніл)тіофен-2-карбонова кислота
До розчину 150мг метилового ефіру 4-(4-хлорфеніл)тіофен-2-карбонової кислоти в їЇ0мл ЕН додають 2мл (з 1-молярного розчину Маон і реакційний розчин залишають перемішуватися на вихідні при КТ. Після цього розчинник випарюють у вакуумі, залишок змішують з 2мл Ін. соляної кислоти і охолоджують до 092. Продукт, який випав в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають водою і сушать при 5020.
Вихід: 14Омг (98,790о від теорії).
Ф! С414Н7С1055 (М-238,69).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 239/241; виявл.: молекулярний пік (МАН): 239/241. о Час утримання при РХВТ: 8,31хв (метод А). во 2.12.в. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-хлорфеніл)тіофен-2-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 144мг (0,7Оммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 140мг (0О0,59ммоля) 4-(4-хлорфеніл)тіофен-2-карбонової кислоти.
Вихід: 78мг (31,395 від теорії).
Сов6НооМ3О (М-425,00). 65 Розр.: молекулярний пік (МАН): 425/427; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 425/427.
Час утримання при РХВТ: З,90хв (метод А).
Приклад 2.73: 4-(5-ацетилтіофен-2-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід ; І
Яр 10 Фу 2.73.а.. 4-йод-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бСензамід 15 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики Ї з 2,04г (10,Оммолів) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 2,48г (10,О0ммолів) 4-йодбензойної кислоти.
Вихід: 1,91г (44,095 від теорії).
СгоНозіМмоО (М-434,32). 20 Розр.: молекулярний пік (МАН): 435; виявл.: молекулярний пік (МАН): 435.
Час утримання при РХВТ: 5,40хв (метод А). 2.13.6.. 4-(5-ацетилтіофен-2-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|Сензамід
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.46.6../ з 250мг (0,58ммоля) 4-йод-ІМ-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензаміду і 118мг (0,69ммоля) 5-ацетил-2-тіофенборонової кислоти сч ря при нагріванні реакційної суміші із зворотним холодильником протягом 15год.
Вихід: 5Омг (20,295 від теорії). Го)
СовНовМ2О»5 (М-432,59).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 433; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 433.
Час утримання при РХВТ: З3,91хв (метод Б). с зо Приклад 2.74: 4-(5-формілтіофен-2-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|Сензамід х со сі
М о (ее)
Й Ду - с ц Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.46.6../ з 250мг (0,58ммоля) "» 4-йод-ІМ-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензаміду і 107мг (0,69ммоля) 5-форміл-2-тіофенборонової кислоти при нагріванні реакційної суміші із зворотним холодильником протягом 15год.
Вихід: 22мг (9,195 від теорії). со СоБНовМ2025 (М -418,56). ко Розр.: молекулярний пік (МАН): 419; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 419.
Час утримання при РХВТ: З3,82хв (метод Б). (о е| Приклад 2.75: (2-(4-амінометилфеніл)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і-й С с ФІ
Н о КИМ я » ( бо Н М о 2.15.а. Етиловий ефір 4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|Іетил)бензойної кислоти
До 9,31г (4Оммолів) 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти по краплях додають 20мл тіонілхлориду і їмл ДМФ. 65 Далі реакційну нагрівають суміш до 602С і витримують при цій температурі протягом 2год. Потім надлишковий тіонілхлорид відганяють у вакуумі при 502С і залишок розчиняють у 200мл СН Сі». Цей розчин по краплях додають до 9,19г (40ммолів) етилового ефіру 4-(2-аміноетил)бензойної кислоти, використовуваного у вигляді гідрохлориду, у 100мл 1095-ного водного розчину Ма»2СО»з і реакційну суміш перемішують протягом наступної години при КТ. Після додавання води і СН Сі» органічну фазу відокремлюють, водну фазу екстрагують СНоСі», об'єднані органічні фази промивають напівнасиченим розчином Мансо» і водою і сушать над МозО, . Після видалення осушника розчин фільтрують через активоване вугілля, концентрують у вакуумі і залишок перекристалізовують І з трет-бутилметилового ефіру.
Вихід: 11,93г (73,190о від теорії).
С24Но2СІМО» (М-407,90). 70 Розр.: молекулярний пік (МАН): 408; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 408.
Час утримання при РХВТ: 9, 8хв (метод А). 2.15.6. 4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|детил)бензойна кислота
До розчину 11,93г (29,25ммоля) етилового ефіру 4-(2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)бензойної кислоти в 150мл ЕН додають 5О0мл 2-молярного розчину Масон і перемішують протягом 2год при КТ. Потім 75 значення рН реакційного розчину встановлюють на 6-7 за допомогою Ін. розчину НОЇ, після чого продукт, який випав в осад, відфільтровують і сушать у вакуумній печі.
Вихід: 10,74г (96,790о від теорії).
С22НівСІМО» (М-379,85).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 380/382; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 380/382.
Час утримання при РХВТ: 8,Охв (метод А). 2.15.8. (2-(4-гідроксиметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
До розчину 10,74г (28,28ммоля) 4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)уаміно)етил/бензойної кислоти в 150мл сухого ТГФ додають 4,82г (29,69ммоля) КДІ, після чого реакційну суміш нагрівають до 502С і витримують при цій температурі протягом 2год. Цей розчин потім додають до суспензії 2,14г (56,5бммоля) Мавн я у бмл води й. С інтенсивно перемішують протягом наступної години при КТ. Далі значення рН розчину встановлюють на 6 за (5) допомогою Мн. НОСІ, після чого розчин змішують з ЕЮАс і фільтрують. Фільтрат промивають напівнасиченим розчином Мансо» і водою і сушать над МазО,. Оскільки після видалення осушника і розчинника залишок усе ще містить 4-2-К4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|детилі/бензойну кислоту, яка прореагувала, повторюють описану вище реакційну стадію. Отриманий продукт сушать при 4096. «о
Вихід: 9,Зг (89,995 від теорії). ю
С22НоосСІМО» (М-365,86).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 366/368; виявл.: молекулярний пік (МАН): 366/368. со
Час утримання при РХВТ: 8,11хв (метод А). с 2.75.г. (2-(4-бромметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти 3о До розчину 7,9г (21,59ммоля) (2-(4-гідроксиметилфеніл)етиліаміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти в (ге)
ЗО0Омл СНоСі» по краплях додають 1,22мл РВгз. Потім реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ.
Після цього утворений осад відокремлюють вакуум-фільтрацією і фільтрат концентрують. Залишок розтирають з невеликою кількістю ацетонітрилу і СНьСі», відокремлюють вакуум-фільтрацією, об'єднують з отриманим раніше « осадом і сушать на повітрі.
Вихід: 8,6бг (92,995 від теорії). СогНлеВгСІМО (М-428,76). - с Розр.: молекулярний пік (МАН): 428/430/432; виявл.: молекулярний пік (МАН): 428/430/432.
Із» Значення К,: 0,40 (силікагель, СНоСІ»). 2.75.д. (2-(4-амінометилфеніл)етиліамід 4'"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
До розчину 15Омг (0,35ммоля) (2-(4-бромметилфеніл)етиліаміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти в 1Омл ацетонітрилу додають Змл 0,5-молярного розчину МН » у діоксані і перемішують протягом З днів при КТ. со Потім реакційну суміш концентрують і залишок очищають колонковою хроматографією (силікагель, км СНоСІ./Меон/мн з у співвідношенні 9:1:0,1).
Вихід: мг (6,395 від теорії). со Со2Н243СІМоО (М-364,88). с 20 Розр.: молекулярний пік (МАН): 365/367; виявл.: молекулярний пік (МАН): 365/367.
Час утримання при РХВТ: 5,97хв (метод А). с» Приклад 2.76: (2-4-((дізопропіламіно)метил|феніліетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Ф) ко 60 б5 й : М і т До суспензії 129мг (0,Зммоля) (2-(4-бромметилфеніл)етилі аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 55мМг (О4ммоля) К 2СОз у 20мл ацетонітрилу додають 47мкл (0,3Зммоля) діїзопропіламіну і реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Після цього розбавляють СН 2Сі», відфільтровують не розчинні неорганічні солі і фільтрат концентрують. Залишок розтирають з ацетонітрилом, відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать на повітрі.
Вихід: 75мг (55,7905 від теорії).
СовНззСІМоО (М-449,04).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 449/451; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 449/451.
Значення К,: 0,35 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5). с
Приклад 2.77: 42-І4-(3-оксопіперазин-1-ілметил)феніл|етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (8) і шк он) о о ю
Н. М со
М сч
М м о со
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.16 з 129мг (0,Зммоля) « (2-«4-бромметилфеніл)етилі|аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і ЗЗмг (0,3Зммоля) піперазин-2-ону.
Вихід: 23мг (17,195 від теорії). т с СовНовСІМаО» (М-447,97). з Розр.: молекулярний пік (МАН): 448/450; виявл.: молекулярний пік (МАН): 448/450.
Значення К,: 0,10 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5).
Приклад 2.78: Етиловий ефір (((4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)амінодетил/бензил)метиламіно| оцтової 75 кислоти со о; С со 50 1 й | Ї М Щі ов нак о рі о ко 60
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.16 з 257Ммг (0,бммоля) (2--4-бромметилфеніл)етил|аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 19З3мг КоСОз і 101мг (0,б6бммоля) етилового ефіру метиламінооцтової кислоти (який використовується у вигляді гідрохлориду).
Вихід: 152мг (54,590 від теорії). 69 СотНоеСІМоОз (М-465,0).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 465/467; виявл.: молекулярний пік (МАН): 465/467.
Значення К,: 0,40 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5).
Приклад 2.79: (42-(К4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|їетил)бензил)метиламіно|оцтова кислота
Й с о
Н
М о -т7
До розчину 8Омг (0,17ммоля) етилового ефіру
К4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно)етил)бензил)метиламінооцтової кислоти в Змл ЕН додають 0,Змл 1-молярного розчину Маосон і протягом 1год нагрівають із зворотним холодильником. Потім розчинник випарюють у вакуумі і залишок змішують з водою і О0,Змл 1-молярної НСІ. Осад відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать при 4026.
Вихід: 7бмг (10095 від теорії).
СоБНоБСІМоО» (М-436,94). с
Розр.: молекулярний пік (МАН): 437/439; виявл.: молекулярний пік (МАН): 437/439. (5)
Час утримання при РХВТ: 6,35хв (метод А).
Приклад 2.80: 12-І(4-(4-ацетилпіперазин-1-ілметил)феніл|етил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
С со ів) со о н сч
Зо ре ще М со - с Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.16 з 129мг (0,Зммоля) "з (2-(4-бромметилфеніл)етил|аміду 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 42мМг (0,3З3ммоля) " 1-піперазин-1-ілетанону.
Вихід: бОмг (42,095 від теорії).
СовНзоСІМаО» (М-476,02). о Розр.: молекулярний пік (МАН): 476/478; виявл.: молекулярний пік (МАН): 476/478. т Значення К,: 0,15 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5).
Приклад 2.81: 42-І4-(2-азабіцикло|2.2.1)гепт-5-ен-2-ілметил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової со кислоти с 50
СІ со Фф ! щі М 60 о
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.16 з 129мг (0,Зммоля) (2-(4-бромметилфеніл)етил|аміду 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і З1мг (0,3З3ммоля) бо 2-азабіцикло|2.2.1|)гепт-5-ену.
Вихід: 10Омг (75,290 від теорії).
СовНо;СІМоО (М-442,99).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 443/445; виявл.: молекулярний пік (МАН): 443/445.
Значення К,: 0,08 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5).
Приклад 2.82: 42-І4-(1,3-дигідроізоіндол-2-ілметил)феніл|етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти я М
М (І о
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.76 з 129мг (0,Зммоля) (2-(4-бромметилфеніл)етил аміду «4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 97мг Ко»СОз і 5Бімг (0,З3Зммоля) 2,3-дигідро-1Н-ізоіндолу (використовуваного у вигляді гідрохлориду).
Вихід: ВОмг (57,195 від теорії).
СзоН2;СІМоО (М-467,02).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 467/469; виявл.: молекулярний пік (МАН): 467/469.
Значення Ку: 0,40 (силікагель, СНЬСІ./Меон/мнН з у співвідношенні 95:5:0,5).
Приклад 2.83: 42-І(4-(7-метил-2,7-діазаспіро(4.4|нон-2-ілметил)феніліетил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової сч 79 кислоти Ге)
С
/ Фо
М ю
М фі со і сч о (ее)
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.16 з 129мг (0,Зммоля) « |2--(4-бромметилфеніл)етил|аміду 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 46бмг (0,3З3ммоля) - с 2-метил-2,7-діазаспіро(4.4|нонану. "» Вихід: 42мг (28,795 від теорії). " СзоНзаСІМзО (М-488,08).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 488/490; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 488/490.
Значення К,: 0,05 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5). со Приклад 2.84: 52-14-(3-діетиламіноазетидин-1-ілметил)феніл|етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти з СІ со 1 . со | Ці 75 ї о М. о ко
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.76 з 129мг (0,Зммоля) (2-(4-бромметилфеніл)етил 60 аміду «4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 138мг КСО» і ббмг (0,3Зммоля) азетидин-3З-ілдіетиламіну (який використовується у вигляді дигідрохлориду), при цьому продукт очищають колонковою хроматографією.
Вихід: 15мг (10,595 від теорії).
СгеНзаСІМазО (М-476,07). б Розр.: молекулярний пік (МАН): 476/478; виявл.: молекулярний пік (МАН): 476/478.
Значення К,: 0,10 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,1).
Приклад 2.85: Етиловий ефір (5)-1-(4--2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|)етил)бензил)піролідин-2-карбонової кислоти (о
Ф
М Щі 70 при М
С в; шт Її оттзв. о
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.16 з 257Ммг (0,бммоля) (2--4-бромметилфеніл)етил|аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 19З3мг КоСОз і 119мг (0,б6бммоля) ор етилового ефіру (5)-піролідин-2-карбонової кислоти (який використовується у вигляді гідрохлориду), при цьому продукт очищають колонковою хроматографією.
Вихід: 16Омг (54,390 від теорії).
СгеНізяСІМ»оО» (М-491,04).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 491/493; виявл.: молекулярний пік (МАН): 491/493. сі
Значення К,: 0,60 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5). о
Приклад 2.86: (5)-1-(4-(2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно)етил)Ібензил)піролідин-2-карбонова кислота со ів) їх со
Ж с с ВИ с н 2 « ж о 2 с "» Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.79 з 1ЗОмг (0,27ммоля) етилового ефіру " (5)-1-(4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|)етил)бензил)піролідин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 12Омг (97,890 від теорії).
С27Н2;СІМоО» (М-462,98). со Розр.: молекулярний пік (МАН): 463/465; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 463/465. ка Час утримання при РХВТ: 6,20хв (метод А).
Приклад 2.87: трет-Бутиловий ефір со (1-(4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|Іетил)бензил)піролідин-3-іл|карбамінової кислоти й СІ з ФІ
Го! н
ША Ще з М м о 60 Н
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.16 з 429мг (1,Оммоль) (2-(4-бромметилфеніл)етил|аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 205мг (1,10ммоля) трет-бутилового ефіру піролідин-3З-ілкарбамінової кислоти.
Вихід: 50Омг (93,690о від теорії). б Сз4 НзвСІМ5О3 (М-534,10).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 534/536; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 534/536.
Значення К,: 0,33 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5).
Приклад 2.88: 42-І4-(З-амінопіролідин-1-ілметил)феніл|етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти с
Ф й М щі "м / М о
Н
До розчину 5ООмМг (0,94ммоля) трет-бутилового ефіру (1-«4-(2-К4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно)етил)бензил)піролідин-3-іл|карбамінової кислоти в ібмл СНьсСі» додають їмл трифтороцтової кислоти і реакційну суміш залишають перемішуватися на ніч. Потім реакційну суміш концентрують, залишок розчиняють у невеликій кількості СН Сі» і змішують з напівнасиченим розчином Мансо». Продукт, який випав в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією, розтирають з ацетонітрилом і сушать при 4026.
Вихід: 24Омг (59,190о від теорії).
СовНовСІМзО (М-433,99).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 434/436; виявл.: молекулярний пік (МАН): 434/436. с
Значення К,: 0,22 (силікагель, СНоСІ./Меон/мн з у співвідношенні 9:1:0,1). Ге)
Приклад 2.89: 42-І4-(3-диметиламінопіролідин-1-ілметил)феніл|іетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти с со і ' ів) (ге)
М сі
М - во о
До розчину бомг (0,14ммоля) 12-І4-(3-амінопіролідин-1-ілметил)феніл|етил) аміду « 4 -хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти в Бмл ацетонітрилу додають 0,12мл 3795-ного водного розчину ей) с формальдегіду, 28мг (0,45ммоля) Мавн зсМ і одну краплю льодяної оцтової кислоти. Після цього реакційну ч» суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ, а потім змішують з розведеним розчином Маон і ЕЮАс. Далі " фази розділяють, органічну фазу сушать над Мо5о у і після цього видаляють осушник і розчинник. Залишок очищають колонковою хроматографією.
Вихід: 1Омг (15,7905 від теорії). о СовНазаСІМаО (М-462,04). т Розр.: молекулярний пік (МАН): 462/464; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 462/464.
Час утримання при РХВТ: 5,16хв (метод А). о Приклад 2.90: трет-Бутиловий ефір сл 20 11-(4-22-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)бензил)піролідин-2-ілметилІкарбамінової кислоти
Се
Ф) ко 60 б5
7 ше
В
Н ричні; ;
ШИ ї
Н.. - / 0-х о
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.16 з 230мг (0,54ммоля) (2-(4-бромметилфеніл)етил|аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 116бмг (1,10ммоля) трет-бутилового 2о ефіру піролідин-2-ілметилкарбамінової кислоти.
Вихід: 23Омг (78,390 від теорії).
Сз2НзвСІМазОз (М-548,13).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 548/550; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 548/550.
Значення К,: 0,35 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5). се
Приклад 2.91: 42-(4-(2-амінометилпіролідин-1-ілметил)феніліетил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти о 7
Ф ів)
Н со с
М о (ее)
Н ж м «
І; 2 с Н :з» Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.88 з 230мг (0,42ммоля) трет-бутилового ефіру (1-(4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|іетил)бензил)піролідин-2-ілметиліІкарбамінової кислоти
Вихід: 188мг (10095 від теорії). со С27НзосСіІМазО (М-448,01).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 448/450; виявл.: молекулярний пік (МАН): 448/450. ко Значення К,: 0,35 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 9:1:0,1). оо Приклад 2.92: 42-(4--2-диметиламінометилпіролідин-1-ілметил)феніл|іетил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової 5ор Кислоти 1
Се
Ф) ко 60 б5
5 . Фф ій ШОщИ їй
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.89 з 4Омг (0,09ммоля) 12-(Д-(2-амінометилпіролідин-1-ілметил)феніл|етил)аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, О0,08мл 3790-ного водного розчину формальдегіду і 19мг (О0,3О0ммоля) Мавнасм.
Вихід: 1Омг (23,695 від теорії).
СгеНзаСІМазО (М-476,07).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 476/478; виявл.: молекулярний пік (МАН): 476/478.
Значення К,: 0,12 (силікагель, СНоСІз-Меон/МчнН з у співвідношенні 9:1:0,1). с
Приклад 2.93: (2-14-(2-метил-2.,6-діазаспіро|3.4|окт-б-илметил)феніл|іетил)амід.ї (У 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
СІ со ю
М со
Н с (ге) « 20 Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.76 з 250мг (0,58ммоля) |2-(4-бромметилфеніл)етилі З7З с аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 97мг К»СО»з і 81мг (0О,б4ммоля) 2-метил-2,6-діазаспіро|3.октану, при цьому продукт очищають за допомогою РХВТ. :з» Вихід: 20мг (7,290 від теорії).
СгеНз»СІМазО (М-474,05).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 474/476; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 474/476. со Значення К,: 0,20 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.94: 3-(4-(2-К4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)ібензил)етиламіно|пропіонова кислота т сі со ; ; 1
Се» г М - й о но М о 60 о
Суспензію 257мг (0,бммоля) (2-(4-бромметилфеніл)етилІіаміду 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 16бмг (І 2ммоля) К 2СОз і 138мг З-етиламінопропіонової кислоти (0,9ммоля, яка використовується у вигляді гідрохлориду) у 20мл ацетонітрилу перемішують протягом З днів при КТ. Далі додають 5мл ДМФ, нагрівають до бо 509С і витримують при цій температурі протягом Згод. Після цього реакційну суміш фільтрують, фільтрат концентрують і залишок очищають за допомогою РХВТ.
Вихід: 5Омг (17,995 від теорії).
С27НооСІМоОз (М-465,0).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 465/467; виявл.: молекулярний пік (МАН): 465/467.
Час утримання при РХВТ: 5,85хв (метод А).
Приклад 2.95: Метиловий ефір (5)-1-(4--2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|)етил)бензил)піролідин-2-карбонової кислоти ою в : и
СЮ Її 20 М ї оОулчте о; 2.95.а. Етиловий ефір 4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|Іетил)бензойної кислоти с 25 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 10,00г (42,98ммоля) о 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 9,87г (42,98ммоля) етилового ефіру 4-(2-аміноетил)бензойної кислоти.
Вихід: 10,64г (60,790о від теорії).
С24Но2СІМО» (М-407,90).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 408/410; виявл.: молекулярний пік (МАН): 408/410. Ме, 30 Значення Б. 0,87 (силікагель, СН-СІ-Меон 9555). ю 2.95.6.. 4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|детил)бензойна кислота
До розчину 10,64г (26,08ммоля) етилового ефіру 4-(2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)бензойної со кислоти в 100мл ЕН додають 14мл 2-молярного розчину Маон, після чого реакційну суміш нагрівають до 602С сч і залишають на ніч при цій температурі. Потім знову додають ЗОмл розчину Масон і витримують при вказаній
Зо температурі ще протягом наступних Згод. Далі значення рН реакційної суміші встановлюють на 6-7 за допомогою со 1-молярного розчину НСЇІ, продукт, який випав в осад, відфільтровують і сушать у вакуумі.
Вихід: 7,65г (77,295 від теорії).
С22НівСІМО» (М-379,85). «
Розр.: молекулярний пік (МАН): 380/382; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 380/382. 70 Час утримання при РХВТ: 8,1хв (метод А). в с 2.95.в. (2-(4-гідроксиметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти з До розчину 7,2г (18,97ммоля) 4-2-((4'-хлорбіфеніл-4-карбоніл)амінодетилубензойної кислоти в 150мл сухого
ТГФ додають 3,24г (20ммолів) КДІ, після чого реакційну суміш нагрівають до 5029 і витримують при цій температурі протягом 2год. Цей розчин потім додають до суспензії 1,44г (Звммолів) Мавн ; у 5мл води і перемішують протягом наступної години. Потім значення рН реакційної суміші встановлюють на 6-7 за со допомогою 1-молярного розчину НСІ і ретельно екстрагують Е(ОАс. Органічну фазу промивають розчином
Ккз МансСоОоз і водою і сушать над МаозО,). Після видалення осушника і розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, СНоСІ./Меон у співвідношенні 9:1). Оскільки в продукті усе ще присутній едукт, со 5р описану вище процедуру повторюють, використовуючи реагенти в кількостях, зменшених на 5095 від вказаних. 1 Вихід: 2,85г (41,095 від теорії). со С22НоосСІМО» (М-365,86).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 366/368; виявл.: молекулярний пік (МАН): 366/368.
Час утримання при РХВТ: 8,Охв (метод А). 2.95.6. 4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно)етил)/бензиловий ефір метансульфонової кислоти
До розчину 1,0г (2,7Зммоля) (|2-(4-гідроксиметилфеніл)етилІаміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти в
ГФ) 100мл сухого ТГФ додають 1,25мл (9ммолів) триетиламіну і охолоджують до -202С. Потім по краплях додають з 0О,б4мл (8,2ммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти і перемішують протягом наступних 2год при цій температурі. Далі додають 596-ний розчин МанНсСо» і ретельно екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу сушать над бр Ма»зО,4, видаляють осушник і розчинник і залишок сушать у вакуумі при 3020.
Вихід: 1,21г (99,7905 від теорії).
Со2зНог2СІМО, З (М-443,95).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 444/446; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 444/446.
Час утримання при РХВТ: 8,8хв (метод А). 65 2.95.д. Метиловий ефір (5)-1-(4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|детил)бензил)піролідин-2-карбонової кислоти
Розчин 5Омг (0,Зммоля) метилового ефіру (25)-піролідин-2-карбонової кислоти (використовуваного у вигляді гідрохлориду) і О0,7мл (0,5ммоля) триетиламіну в 4мл ДМФ протягом 20хв перемішують в атмосфері М о при КТ.
Далі додають 111їмг (0,25ммоля) 4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|детилубензилового ефіру метансульфонової кислоти, після чого нагрівають до 602 і витримують при цій температурі протягом 2год.
Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі і залишок очищають за допомогою РХВТ.
Вихід: 4мг (3,495 від теорії).
СовНооСІМоО»з (М-477,01).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 477/479; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 477/479. 70 Час утримання при РХВТ: 6,51хв (метод А).
Приклад 2.96: 42-І(4--2-метилпіперидин-1-ілметил)феніл|етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно /- до прикладу 2.95,д../ з 111мг (042ммоля) з. 29 А-(2-І(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|їетил)бензилового ефіру метансульфонової кислоти і Збмкл (0,Зммоля) о 2-метилпіперидину без використання триетиламіну.
Вихід: 7мг (6,395 від теорії).
СовНзЗІСІМоО (М-447,03).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 447/449; виявл.: молекулярний пік (МАН): 447/449 с 30 Час утримання при РХВТ: 6б,4хв (метод А). ю
Приклад 2.97: 42-І4--2-метилпіролідин-1-ілметил)феніліетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти . (ге) 35 со 40 , | І ш с з» -М о
Вказану сполуку одержують аналогічно /- до прикладу 2.95,д../ з 111мг (042ммоля) со 4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)амінодоетилубензилового ефіру метансульфонової кислоти і З2мкл (0,Зммоля) 2-метилпіролідину без використання триетиламіну. ко Вихід: 2мг (1,895 від теорії). со С27НооСІМоО (М-433,0).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 433/435; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 433/435. 1 Час утримання при РХВТ: 6,Зхв (метод А). (з Приклад 2.98: (2-4-((циклопропілметиламіно)метилі|феніл)етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Ф) з ! й А і 65 Вказану сполуку одержують аналогічно /- до прикладу 2.95,д../ з 111мг (042ммоля) 4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)амінодоетилубензилового ефіру метансульфонової кислоти і 2бмкл (0,Зммоля)
циклопропілметиламіну без використання триетиламіну.
Вихід: 4мг (3,895 від теорії).
СовіНо7;СІМоО (М-418,97).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 418/420; виявл.: молекулярний пік (МАН): 418/420.
Час утримання при РХВТ: 6б,4хв (метод А).
Приклад 2.99: 12-І4-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілметил)феніл|етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти я
І ФщФф С : о
Вказану сполуку одержують аналогічно /- до прикладу 2.95,д../ з 111мг (042ммоля) 4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)амінодоетилубензилового ефіру метансульфонової кислоти і 40мг (0,Зммоля) 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну без використання триетиламіну.
Вихід: 21мг (17,595 від теорії).
СовіНо7;СІМоО (М-481,04). Га
Розр.: молекулярний пік (МАН): 481/483; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 481/483. о
Час утримання при РХВТ: 6,8хв (метод А).
Приклад 2.100: 12-(4-К2-гідроксіетил)метиламіно|метил)феніл)етиліамід 4'"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
С со ю : й со
Н с : М со - с Вказану сполуку одержують аналогічно /- до прикладу 2.95,д../ з 111мг (042ммоля) ч» 4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)амінодоетилубензилового ефіру метансульфонової кислоти і 24мкл (0,Зммоля) " 2-метиламіноетанолу без використання триетиламіну.
Вихід: 1Змг (12,395 від теорії).
СоБН;/СІМоО» (М-422,96). со Розр.: молекулярний пік (МАН): 423/425; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 423/425. т Час утримання при РХВТ: 5,8хв (метод А).
Приклад 2.101: 42-І4--2,6-диметилпіперидин-1-ілметил)феніл|етиліамід. 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти со
СІ
1
Се
ГФ) " Н їй М о бо і "
Вказану сполуку одержують аналогічно /- до прикладу 2.95,д../ з 111мг (042ммоля) 4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)амінодоетилубензилового ефіру метансульфонової кислоти і 41мкл (0,Зммоля) 65 2,6-диметилпіперидину без використання триетиламіну.
Вихід: мг (6,995 від теорії).
СгеНззСІМоО (М-461,05).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 461/463; виявл.: молекулярний пік (МАН): 461/463.
Час утримання при РХВТ: 6,бхв (метод А).
Приклад 2.102: (2-(4-азетидин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
С
70 Фі Ф
Вказану сполуку одержують аналогічно /- до прикладу 2.95,д../ з 111мг (042ммоля) 4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)амінодоетилубензилового ефіру метансульфонової кислоти і 20мкл (0,Зммоля) азетидину без використання триетил аміну.
Вихід: Змг (3,095 від теорії).
СоБНоБСІМоО (М-404,94).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 405/407; виявл.: молекулярний пік (МАН): 405/407. сч
Час утримання при РХВТ: 5,9хв (метод А).
Приклад 2.103: 42-І4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|іетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти Ге) со ; ів)
Н (ге) "ІЧ сч / (ге)
М о
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.95.Дд з 5Омг (0,11ммоля) « 40. А-2-КА-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|)етил/бензилового ефіру метансульфонової кислоти і 11мкл (0,14ммоля) шщ с 2,5-дигідро-1Н-піролу без використання триетиламіну. а Вихід: 18мг (38,295 від теорії). "» СовбНоБСІМоО (М-416,95).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 417/419; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 417/419.
Час утримання при РХВТ: 6,2хв (метод А). о Приклад 2.104: /2-І4-(2,5-дигідропірол-1-ілметші)феніл|етил)амід 4-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти ко
Бе со і І о Н Ще / - а о М о т й во 2.104.4. Етиловий ефір 4-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.46.6 з 1,22мл (7,47ммоля) етилового ефіру 4-бромбензойної кислоти і 1,8г (8,9бммоля) 4-бромфенілборонової кислоти при нагріванні із зворотним холодильником протягом 72год. Продукт кристалізують з ацетонітрилу.
Вихід: 29Змг (12,890 від теорії). 65 Сі5БНІзЗВгО» (М-305,17).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 304/306; виявл.: молекулярний пік (МАН): 304/306.
Значення КК. 0,9 (силікагель, петролейний ефір/Е(ОАс у співвідношенні 6:4). 2.104.6. 4'-бромбіфеніл-4-карбонова кислота
До розчину 27Омг (0,89ммоля) етилового ефіру 4"-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти в їЇ0мл ЕН додають 1,24мл 2-молярного розчину Маон і реакційну суміш перемішують протягом 2год при КТ. Далі значення рн встановлюють на 6-7 за допомогою 1-молярної НС і продукт, який випав в осад, відфільтровують і сушать.
Вихід: 205мг (83,690о від теорії).
СізНеВгО» (М-277,12).
Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 275/277; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 275/277. 70 Час утримання при РХВТ: 8,5хв (метод А). 2.104.8. (4--2-аміноетил)феніл|метанол
До 5,8г (39,41ммоля) (4-гідроксиметилфеніл)ацетонітрилу (див. приклад 1.1.д) у 11бмл метанольного розчину
МН» додають 580мг нікелю Ренея і реакційну суміш гідрують при тиску Но 5Офунтів/кв.дюйм. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують, видаляють розчинник і залишок очищають хроматографією (силікагель, 75 ЕЮАс/Меон/мн з у співвідношенні 7:3:0,3).
Вихід: З,9г (65,495 від теорії).
СенНіЗМО (М-151,21).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 152; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 152.
Значення Ку»: 0,18 (силікагель, ЕЮАс/Меон/лтчн» у співвідношенні 8:2:0,2). 2.104.г. трет-Бутиловий ефір (2-(4-гідроксиметилфеніл)етилІкарбамінової кислоти
До розчину 2,5г (16,5З3ммоля) (|4-(2-аміноетил)феніл|метанолу в 5Омл СН Сі» при КТ додають 17,З3бмл 1-молярного розчину ВОС-ангідриду в СНеосСі» і реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Далі додають 100мл розчину КНЗО,, органічну фазу відокремлюють, промивають її розведеним розчином Мансо, і водою і сушать над М950,. Після видалення осушника і розчинника одержують цільовий продукт. Га
Вихід: 4,06г (97,7905 від теорії). о
С4АНоЇМО» (М-251,33).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 252; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 252.
Час утримання при РХВТ: 6б,4хв (метод А). 2.104.д. трет-Бутиловий ефір (2-(4-хлорметилфеніл)етилІкарбамінової кислоти «о
До розчину 2,6бг (10,35ммоля) трет-бутилового ефіру |2-(4-гідроксиметилфеніл)етилІкарбамінової кислоти в ю 5Омл СНоСІ» додають 1мл піридину, охолоджують до 02С і додають 1,0Змл (12,41ммоля) тіонілхлориду. Потім суміш витримують протягом год при 02С, після чого дають нагрітися до КТ. Далі реакційну суміш промивають (ге) водою, розведеним розчином КНЗО, і знову водою, сушать над Мо5зО, і фільтрують через активоване вугілля. с
Після видалення розчинника одержують продукт у вигляді масла, яке без додаткового очищення використовують 3о у наступній реакції. (се)
Вихід: 1,8г (64,595 від теорії).
С1АНгосСІМО» (М-269,77).
Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 268/270; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 268/270. «
Значення КК, 0,62 (силікагель, петролейний ефір/ЕЮАс у співвідношенні 7:3). т0 2.104.е. трет-Бутиловий ефір 42-І4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|іетил)ікарбамінової кислоти З с До розчину 1,4г (5,19ммоля) трет-бутилового ефіру (2-(4-хлорметилфеніл)етиліІкарбамінової кислоти в 5Омл
Із» ацетонітрилу додають 2,37г (17,1З3ммоля) К»ьСоО» і О,вмл (10,3в8ммоля) 2,5-дигідро-ТІН-піролу і залишають на ніч перемішуватися при КТ. Потім реакційну суміш розбавляють СН 2Сі», промивають водою і сушать над
Ма5о,. Після видалення осушника і розчинника одержують цільовий продукт.
Вихід: 1,46г (93,095 від теорії). со СівНовімоО» (М-302,42). ко Розр.: молекулярний пік (МАН): 303; виявл.: молекулярний пік (МАН): 303.
Значення КК, 0,15 (силікагель, петролейний ефір/ЕЮАс у співвідношенні 7:3). со 2.104.ж. 2-І4--2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиламін с 20 До розчину 1,21г (4Аммоля) трет-бутилового ефіру 42-І4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|іетил)карбамінової кислоти в 5бмл СНоСі»о додають мл трифтороцтової кислоти і перемішують протягом 2год при КТ. Потім с» реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок змішують з водою і СНоСі» і підлуговують розчином КСО».
Органічну фазу відокремлюють, промивають водою і сушать над МаЗО,. Після видалення осушника і розчинника одержують цільовий продукт. 25 Вихід: ОЗ5г (43,39; від теорії).
ГФ) СізНівМо (М-202,30).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 203; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 203. о Значення К,: 0,05 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). во 2.104.3. 12-І4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етил)амід 4"-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 13Омг (0,50ммоля) 4"-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти і 101мг (0,5Оммоля) 2-І4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиламіну.
Вихід: 21мг (9,195 від теорії).
СовНовВГМоО (М-461,41). 65 Розр.: молекулярний пік (МАН): 461/463; виявл.: молекулярний пік (МАН): 461/463.
Час утримання при РХВТ: 6,46хв (метод А).
Приклад 2.105: (2-І4-(1-етилпіперидин-2-іл)/феніл|Іетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
С
Фф 70 й | М Фі
М о; 2.105.а. (4-піридин-2-ілфеніл)ацетонітрил
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.46.6 з 0,52мл (5,4О0ммоля) 2-бромпіридину і 1,0г (5,96ммоля) 4-ціанометилфенілборонової кислоти. Після видалення осушника і розчинника залишок розтирають з дізопропіловим ефіром і сушать на повітрі.
Вихід: 0,76бг (72,595 від теорії).
Сіз3НіоМе (М -194,24).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 195; виявл.: молекулярний пік (МАН): 195. с
Час утримання при РХВТ: З3,56хв (метод Б). о 2.105.6. 2-(4-ціанометилфеніл)-1-етилпіридиніййодид
До розчину 7бОмг (3,9ммоля) (4-піридин-2-ілфешл)ацетонітрилу в бмл ДМФ додають 0,З8мл (4,7ммоля) етилйодиду і залишають на ніч перемішуватися при КТ. Для повного завершення реакції розчин протягом 20хв витримують у мікрохвильовій печі при 1202С. Після цього розчинник випарюють у вакуумі, залишок змішуютьз «9 водою й екстрагують ЕАс. Водну фазу концентрують, залишок розтирають І з ТГФ і суспензію охолоджують до ою 020. Продукт відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать при 5026.
Вихід: 8ООмг (58,490о від теорії). с
СіБНБІМ» (М-350,21). с
Розр.: молекулярний пік (М)": 223; виявл.: молекулярний пік (М)": 223.
Час утримання при РХВТ: 1,7бхв (метод А). со 2.105.в.. 2-(4-(1-етилпіперидин-2-іл)феніл|етиламін
До розчину 800мг (2,28ммоля) 2-(4-ціанометилфеніл)-1-етилпіридиніййодиду в їОмл метанольного розчину
МН додають 1ООмг нікелю Ренея і реакційну суміш протягом 24год гідрують в автоклаві при тиску 20 « фунтів/кв.дюйм і КТ. Після цього каталізатор відокремлюють вакуум-фільтрацією, реакційний розчин змішують з 70. 100мг РІО» і знову гідрують протягом ЗОгод при КТ і тиску 20фунтів/кв.дюйм. Після видалення каталізатора З с одержують продукт (у вигляді гідройодиду), який без очищення використовують у наступній реакції. з» Вихід: 7ООмг (85,190о від теорії).
Сі5НодіМо (М-360,28).
Розр.: молекулярний пік (М)": 233; виявл.: молекулярний пік (М)": 233. 15 Час утримання при РХВТ: 0,93хв (елюювання сумішшю вода/ацетонітрил/мурашина кислота в співвідношенні со 95:5:0,01 у ізократичному режимі протягом 8хв). ко 2.105.г. 42-І4-(1-етилпіперидин-2-іл)феніл|іетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 48О0мг (1,3Зммоля) со 2-І4-(1-етилпіперидин-2-іл)уфеніліетиламіну (який використовують у вигляді гідройодиду) і З1Омг (1,3З3ммоля) с 20 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 20мг (3,490 від теорії). б» СовНязя1СІМоО (М-447,03).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 447/449; виявл.: молекулярний пік (МАН): 447/449.
Час утримання при РХВТ: 6,б8хв (метод А).
Приклад 2.106: І2-(1-піролідин-1-іліндан-5-іллетилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Ф) ко 60 б5
Кк
Ф о шов : о; с-м
Щ; 2.106.а. Етиловий ефір (Е)-3-(1-оксоіндан-5-іл)дакрилової кислоти
До розчину 4,64г (21,99ммоля) 5-броміндан-1-ону в 110мл триетиламіну в атмосфері М» додають 5,9бмл (БбБммолів) етилового ефіру акрилової кислоти, 275мг (1,21ммоля) Ра(ОАс) » і 704мг (2,31ммоля) три-о-толілфосфіну, після чого реакційну суміш нагрівають до 1002С і витримують при цій температурі протягом 4год. Потім розчинник відганяють, залишок змішують з 15О0мл ЕЮдАс і 100мл суміші води з льодом, підкисляють конц. НСІ, органічну фазу промивають 100мл води і сушать над МаоЗО,. Після видалення осушника і розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, гексан/ЕЮАс у співвідношенні, яке змінюється від 9:1 до 8:2). с 29 Вихід: 4,Ог (79,095 від теорії). ге)
Температура плавлення: 100-10226. 2.106.6. (Е)-3-(1-оксолідан-5-іл)уакрилова кислота
До розчину 4,0г (17,О0ммолів) етилового ефіру (Е)-3-(1-оксоіндан-5-іл)і'акрилової кислоти в 50мл Меон додають 1Омл 2н. МасонН і реакційну суміш протягом ЗОхв нагрівають із зворотним холодильником. Потім о змішують з 11мл 2н. розчину НСІ, відганяють Меон, кристали відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать. юю
Вихід: З,Ог (87,395 від теорії).
Температура плавлення: 240-244960. со 2.106.в. 3-(1-оксоіндан-5-іл)пропіонова кислота сі
До розчину 1,6г (7,9ммоля) (Е)-3-(1-оксоіндан-5-іл)яакрилової кислоти в ЗОмл МеонН додають 150мг 1095-ного
Ра/с і реакційну суміш струшують в автоклаві Парра при КТ і тиску Но З бари до теоретичного поглинання Н»о. со 2 2
Далі змішують з ТОмл їн. Маон і видаляють розчинник. Залишок підкисляють розведеної НСІ, ретельно екстрагують ЕЮАс і органічну фазу сушать над М950,. Після видалення осушника і розчинника залишок розтирають І з трет-бутилметиловим ефіром, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать. «
Вихід: 50Омг (31,090 від теорії). 70 С12Ні2О3 (М-204,23). в с Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7: 203 виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 203. :з» Значення К,: 0,45 (силікагель, СНоСІ./Меон у співвідношенні 9:1). 2.106.г. трет-Бутиловий ефір (2-(1-оксоіндан-5-іл)етилІікарбамінової кислоти 1,6г (7,83ммоля) 3-(1-оксоіндан-5-іл)упропіонової кислоти додають в атмосфері аргону до 25мл трет-бутанолу 45 . , й й й . со і 2,5мл триетиламіну. До цього розчину додають 2,22мл (10,0ммолів) дифенілового ефіру азидофосфорної кислоти, після чого нагрівають до 802 і витримують при цій температурі протягом Згод. Потім реакційну суміш іо) концентрують у вакуумі і залишок очищають хроматографією на силікагелі. со Вихід: 75Омг (34,890о від теорії).
Сі6Н» МО» (М-275,35). 1 Розр.: молекулярний пік (М): 275; виявл.: молекулярний пік (М)": 275. сз Значення К,: 0,65 (силікагель, СНоСІ.2Меон у співвідношенні 95:5). 2.106.д. трет-Бутиловий ефір (2-(1-гідроксііндан-5-іл)етилІкарбамінової кислоти
До розчину 700мг (2,54ммоля) трет-бутилового ефіру (2-(1-оксоіндан-5-іл)етилікарбамінової кислоти в 7Омл Меон порціями додають 700мг (18,5ммоля) Мавн, і залишають на ніч перемішуватися при КТ. Потім реакційний розчин обережно змішують з 1095--ним розчином КНЗО,, розбавляють водою і ретельно екстрагують (Ф) трет-бутилметиловим ефіром. Органічну фазу промивають водою і сушать над М950,у. Після видалення т осушника і розчинника залишок очищають хроматографією на силікагелі.
Вихід: З5Омг (49,790о від теорії). 60 Сі6Ноз МО» (М-277,37).
Розр.: молекулярний пік (М): 277; виявл.: молекулярний пік (М)": 277.
Значення К, 0,30 (силікагель, петролейний ефір/ЕЮАс у співвідношенні 6:4). 2.106.е. трет-Бутиловий ефір (2-(1-піролідин-1-іліндан-5-іл)етилІкарбамінової кислоти
До охолодженого до 0 розчину З50мМг (1,2бммоля) трет-бутилового ефіру 65 (2-(1-гідроксіїндан-5-іллетил|карбамінової кислоти в 7,5мл СНоСі»о повільно по краплях додають 109мкл (1,5ммоля) тіонілхлориду (розчиненого в невеликій кількості СН Сі»). Потім перемішують протягом наступних
ЗОхв при 1092С, після чого реакційний розчин змішують | з льодяним розчином Мансо з, органічну фазу відокремлюють, промивають її холодною водою і сушать над М950.;. Після видалення осушника фільтрат охолоджують до 02С, по краплях додають 417мкл (5,0ммолів) піролідину і реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Потім реакційну суміш концентрують і залишок очищають хроматографією на силікагелі.
Вихід: 12Омг (28,890о від теорії).
СооНзоМ2О» (М-330,47).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 331; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 331.
Час утримання при РХВТ: 5,бхв (метод А). 2.106.ж. 2-(1-піролідин-1-іліндан-5-іл)етиламін
До розчину 7О0О0мг (0,Зммоля) трет-бутилового ефіру (|2-(1-піролідин-1-іліндан-5-іл)етил)карбамінової кислоти в їОмл СНоСі» при слабкому охолодженні додають 100мкл трифтороцтової кислоти і перемішують протягом год при КТ. Для повного завершення реакції при охолодженні додатково змішують з 500мМкл трифтороцтової кислоти і перемішують протягом 2год при КТ. Після цього реакційну суміш концентрують у 75 вакуумі і продукт (у вигляді бістрифторацетату) без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 10Омг (72,790о від теорії).
Сл9Нод РвМоО,) (М-458,51).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 231; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 231.
Значення К,: 0,3 (силікагель, СНЬСІ./Меон/мнН» у співвідношенні 9:1:0,1). 2.106.3. (2-(1-піролідин-1-іліндан-5-іл)етилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 70О0мг (0,29ммоля) 2-(1-піролідин-1-іліндан-5-іл)летиламіну (використовуваного у вигляді бістрифторацетату) і 7Омг (0,Зммоля) 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 4Омг (30,095 від теорії). се
СовНооСІМоО (М-445,01). о
Розр.: молекулярний пік (МАН): 445/447; виявл.: молекулярний пік (МАН): 445/447.
Час утримання при РХВТ: 6,65хв (метод А).
Приклад 2.107: І2-(3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти со ів)
ФІ х " с
Н
Вр ди М. я со
СО Ї « | 2 с 2.107.а. Метиловий ефір 2-бром-4-ціанометилбензойної кислоти До розчину 24,51г (0,5моля) МасмМ у 40мл "» води додають розчин 98,55г (0,32моля) метилового ефіру 2-бром-4-бромметилбензойної кислоти в ббмл ЕЮН і " реакційну суміш протягом бгод нагрівають із зворотним холодильником. Далі змішують з Тл трет-бутилметилового ефіру і 500мл води, органічну фазу відокремлюють, промивають Її декілька разів водою і сушать над Мо5О»4. Після видалення осушника і розчинника залишок очищають хроматографією на силікагелі со (петролейний ефір/ЕЮЮАс у співвідношенні 8:2). т Вихід: 15,0г (16,695 від теорії).
СіоНаВгМоО» (М-254,09). со Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 252/254; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 252/254. с 20 2.107.6. 2-бром-4-ціанометилбензойна кислота
До розчину 7,9г (31,0ммоля) метилового ефіру 2-бром-4-ціанометилбензойної кислоти в 100мл ЕЮН додають с» ЗбБмл 1-молярного розчину МаоОН, після чого реакційну суміш протягом год нагрівають із зворотним холодильником і потім залишають на ніч перемішуватися при КТ. Далі змішують із сумішшю води з льодом і підкисляють розведеним розчином КНЗО). Осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають його водою і 25 сушать при 5026.
Ф! Вихід: 6,2г (83,395 від теорії).
СеанеВгМО» (М-240,06). о Розр.: молекулярний пік (М-Н)": 238/240; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 238/240. во Час утримання при РХВТ: З3,99хв (метод Б). 2.107.в. (3-бром-4-гідроксиметилфеніл)ацетонітрил
До розчину 24г (1Оммолів) 2-бром-4-ціанометилбензойної кислоти в 5ХОмл ТГФ додають 1,78г (11ммолів) КДІ і нагрівають у водній бані до припинення газовиділення. Потім цей розчин додають до розчину 0,76г (2О0ммолів)
Мавн; у 5Омл води, при цьому температура не повинна перевищувати 302С. Далі перемішують протягом дб наступних 2год при КТ, після чого реакційну суміш обережно підкисляють розведеним розчином КНБЗО /, ретельно екстрагують трет-бутилметиловим ефіром, органічну фазу промивають водою і сушать над Мо5оО,.
На завершення фільтрують через активоване вугілля і розчинник видаляють у вакуумі.
Вихід: 2,2г (97,395 від теорії).
СеанеВгМО (М-226,07).
Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 224/226; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 224/226.
Значення К,: 0,6 (силікагель, СНоСІ.Меон у співвідношенні 9:1). 2.107.г. (3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)ацетонітрил
До розчину 1,9г (84ммоля) (3-бром-4-гідроксиметилфеніл)ацетонітрилу в 5Омл СН Сі» додають 1,25мМл (дФммолів) триетиламіну, охолоджують до 09С і по краплях додають розчин 0,б6бмл (8,5ммоля) хлорангідриду 70 метансульфонової кислоти в 1Омл СН.оСіІ». Далі перемішують протягом год при 0 9С, після чого при охолодженні льодом по краплях додають розчин 1,4мл (17ммолів) піролідину в ї0мл СН»оСі». Реакційну суміш залишають на ніч нагріватися до КТ, після чого змішують з водою, органічну фазу відокремлюють, двічі промивають її водою, фільтрують через активоване вугілля і концентрують у вакуумі. Залишок двічі уларюють разом з толуолом і отриманий продукт без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 2,25г (95,995 від теорії).
Сі3НІ5ВГМ»о (М-279,18).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 279/281; виявл.: молекулярний пік (МАН): 279/281.
Значення К,: 0,5 (силікагель, СНЬСІ./Меон/мнН» у співвідношенні 9:1:0,1). 2.107.д.. 2-(3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламін
До розчину 225мг (0,81ммоля) (3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)ацетонітрилу в 5мл метанольного розчину
МН» ї бмл ЕЮАс додають 2Омг нікелю Ренея і протягом Тгод струшують в автоклаві Парра при КТ і тиску Но
Бфунтів/кв.дюйм. Після цього каталізатор відфільтровують, розчинник випарюють у вакуумі і продукт без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 225мг (98,190о від теорії). се
Сі3НлоВгМо (М-283,21). г)
Розр.: молекулярний пік (МАН): 283/285; виявл.: молекулярний пік (МАН): 283/285.
Значення К,: 0,08 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 9:1:0,1). 2.107.е. Гідрохлорид (|2-(3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 220мг (0,78ммоля) с 2-(3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 186мг (0,8ммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти. Після ю видалення осушника і розчинника залишок розчиняють у ізопропаноле/трет-бутилметиловому ефірі, змішують з розчином НСІЇ у простому ефірі і концентрують у вакуумі. Залишок знову розчиняють у 20мл ізопропанолу, со розтирають, відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають невеликою кількістю ізопропанолу і сушать при с 5096.
Вихід: 165мг (39,690о від теорії). со
СовНоВгСІ2М2О (М-534,33).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 497/499/501; виявл.: молекулярний пік (МАН): 497/499/501.
Значення К,: 0,35 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 9:1:0,1). « 20 Приклад 2.108: (2-(3-метил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти З - ие; й ФІ со Н зе) ІЧ со с М о
Се
До суспензії 150мг (0,28ммоля) гідрохлориду 1(|2-(3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил| аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти в 5мл діоксану додають 17,Змг (0,28ммоля) метилборонової кислоти, 2,5мМл 2-молярного розчину Ма»СО» і З2мг (0,0Зммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію і реакційну суміш протягом бБгод нагрівають із зворотним холодильником. Потім гарячу суспензію піддають вакуум-фільтрації через іФ) скловолокнистий фільтр, фільтрат змішують з напівнасиченим розчином МансСо», ретельно екстрагують ЕЮАсС і
Кз сушать над МазО,. Після видалення осушника і розчинника залишок очищають хроматографією на силікагелі (СснНьСТ.Меон у співвідношенні 8:2). 6о0 Вихід: 20мг (16,495 від теорії).
С27НооСІМоО (М-433,0).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 433/435 виявл.: молекулярний пік (МАН): 433/435.
Час утримання при РХВТ: 6,47хв (метод А).
Приклад 2.109: 12-(2-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти б5
СІ
Ф
Вг Н
М...
М. о 2.109.а. Етиловий ефір 4-(2-аміноетил)-З-нітробензойної кислоти
До охолодженого до -59С розчину 12,0г (52ммоля) етилового ефіру 4-(2-аміноетил)бензойної кислоти в 8Омл конц. НоЗО, порціями додають 5,78г (57ммолів) КМО з і потім перемішують протягом 1год при цій температурі.
Далі реакційний розчин повільно по краплях зливають у суміш води з льодом (температура не повинна перевищувати 02) і потім перемішують протягом год. Осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають водою і сушать при 5090.
Вихід: 8,2г (66,295 від теорії).
Сл1Н14М20, (М-238,25).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 239 виявл.: молекулярний пік (МАН)": 239.
Час утримання при РХВТ: З,б4хв (метод А). 2.109.6. Етиловий ефір 4-2-К4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-З-нітробензойної кислоти сч
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 8,2г (З4ммоля) етилового ефіру 4-(2-аміноетил)-3-нітробензойної кислоти і 7,91г (ЗАммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти. (о)
Вихід: 7,7г (50,095 від теорії).
С24Н24СІМоО в (М-452,90).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 452/454; виявл.: молекулярний пік (МАН): 452/454. со зо Час утримання при РХВТ: 6,14хв (метод Б). 2.109.,в. Етиловий ефір З-аміно-4-2-((4'-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|детил)ібензойної кислоти іс)
До розчину 7,7г (17ммолів) етилового ефіру 4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|Іетил)-З-нітробензойної с кислоти в 200мл ЕАс додають 0,5г нікелю Ренея і реакційну суміш протягом ночі струшують в автоклаві при КТ і тиску На т1Офунтів/кв.дюйм. Для повного завершення реакції додають бОмл ТГФ і струшують ще протягом с з5 наступних 2год. Після цього вакуум-фільтрацією відокремлюють каталізатор, ретельно промивають ТГФ, со розчинник випарюють у вакуумі, залишок розтирають з Е(ЮАс, знову піддають вакуум-фільтрації і сушать на повітрі.
Вихід: 5,0г (69,595 від теорії).
С24НозСІМоО» (М-422,92). «
Розр.: молекулярний пік (МАН): 423/425; виявл.: молекулярний пік (МАН): 423/425. ш-в с Час утримання при РХВТ: 5,7 1хв (метод Б). й 2.109.г. Етиловий ефір 3-бром-4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|детил)бензойної кислоти «» До розчину 5,0г (7,69ммоля) етилового ефіру З-аміно-4-2-((4'-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)бензойної кислоти в 20мл води додають 20мл 4895-ної НВг і охолоджують до 09С. Потім по краплях додають розчин 0,9г (1Зммолів) МамМмО» у 5,2мл води таким чином, щоб температура не перевищувала 59С, і після цього (о е| перемішують протягом їОхв при 02С. Далі при цій температурі по краплях повільно додають розчин 1,87г т (1Зммолів) СиВг у 6,65мл 48956-ною НВг. Після цього реакційну суміш нагрівають до 602С і витримують при цій температурі протягом год. Потім додають воду і ретельно екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу промивають о водою і сушать над Ма9ЗО). Після видалення осушника і розчинника залишок очищають хроматографією на 20 силікагелі (петролейний ефір/Е(ОАс у співвідношенні 6:4). о Вихід: 1,3г (34,795 від теорії).
Се СоАНОЇВГСІМО» (М-486,80).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 486/488/490; виявл.: молекулярний пік (МАН): 486/488/490.
Значення К. 0,55 (силікагель, петролейний ефір/ЕЮАс у співвідношенні 6:4). 2.109.д.. 3-бром-4-12-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил/ібензойна кислота о До суспензії 1,9г (2,67ммоля) етилового ефіру
З-бром-4-(2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|їетилі/бензойної кислоти в 20мл ЕН і бмл ТГФ додають бмл Ін. ко розчину МаонН і реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Потім концентрують у вакуумі, залишок змішують з водою і нейтралізують їн. НСІ, що супроводжується випаданням продукту в осад. Далі 60 перемішують протягом наступної години при охолодженні льодом, піддають вакуум-фільтрації, промивають водою і сушать продукт при 5020.
Вихід: 1,2г (97,995 від теорії).
Со2Н417ВГСІМО» (М-458,74).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 456/458/460; виявл.: молекулярний пік (МАН): 456/458/460. бо Час утримання при РХВТ: 5,51хв (метод Б).
2.109.е. (2-(2-бром-4-гідроксиметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
До розчину 1,2г (2,62ммоля) 3-бром-4-2-К4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил/бензойної кислоти в 1Омл
ДМФ додають 0,64г (3,р92ммоля) КДІ, нагрівають до 5029 і витримують при цій температурі до припинення газовиділення. Потім реакційну суміш додають до розчину 0,Зг (7,85ммоля) Мавн у у 1ТОмл води, перемішують протягом 1год при КТ, підкисляють розведеним розчином КНБЗО, і ретельно екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу промивають напівнасиченим розчином МансСо» і сушать над М950,. Після видалення осушника і розчинника залишок без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 0,87г (74,895 від теорії).
Со2НІ9ВгСІМО» (М-444,76).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 444/446/448; виявл.: молекулярний пік (МАН): 444/446/448.
Час утримання при РХВТ: 8,07хв (метод А). 2.109,ж. (2-(2-бром-4-хлорметилфеніл)етилі|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
До розчину 0,87г (1,9бммоля) 1(|2-(2-бром-4-гідроксиметилфеніл)етиліаміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової 75 Кислоти в 20мл СНоСІ» додають 0,24мл (2,9З3ммоля) піридину і охолоджують до 02. Далі додають 0,21мл (2,9Зммоля) тіонілхлориду, перемішують протягом 1год при цій температурі і потім залишають на ніч нагріватися до КТ. Після цього додають воду, фільтрують через целіт, водну фазу екстрагують СН Сі» і об'єднані органічні фази сушать над Мо95О). Після видалення осушника і розчинника залишок без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 0,66бг (72,895 від теорії).
Со2НівВгОД МО (М-463,21).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 462/464/466 виявл.: молекулярний пік (МАН)": 462/464/466.
Час утримання при РХВТ: 6,37хв (метод Б). 2.109.3. (2-(2-бром-4-тролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти с
До розчину 0,66г (1,4Зммоля) (2-(2-бром-4-хлорметилфеніл)етилі|аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти в о 20мл ацетонітрилу і бмл ДМФ додають 0,59г (4,28ммоля) КоСоО»)» і 0,24мл (2,85ммоля) піролідину і перемішують протягом 5год при КТ. Після цього змішують з водою, ретельно екстрагують ЕЮАс, органічну фазу декілька разів промивають водою і сушать над МазО,. Після видалення осушника і розчинника залишок очищають хроматографією на силікагелі (СНоСІ- Мейсон у співвідношенні 9:1). (зе)
Вихід: 0,2г (28,295 від теорії). ю
СовНовВгоСІ Мо (М-497,87).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 497/499/501; виявл.: молекулярний пік (МАН): 497/499/501. со
Час утримання при РХВТ: 4,39хв (метод Б). с
Приклад 2.110: (2-(2-метил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (ее) ;СІ
Ф ч ; - с Н г» | ел нкЗ Й со ко Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу /-2.108 з 200мг (0,4О0ммоля) оо (2-(2-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил| аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 27,3мг (0,44ммоля) 5р метилборонової кислоти, при цьому реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником лише протягом 1 2год, а продукт очищають за допомогою РХВТ. сз Вихід: 6б2мг (35,695 від теорії).
С27НооСІМоО (М-433,0).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 433/435; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 433/435
Час утримання при РХВТ: 6,15хв (метод А).
Приклад 2.111: (2-(2-нітро-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Ф) ко 60 б5
; ще
Н
Ов с рух
М о 2.111.а.. 4-42-К4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-З-нітробензойна кислота т До розчину 200мг (0,44ммоля) етилового ефіру 4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-З-нітробензойної кислоти (див. приклад 2.109.6) у 10мл ЕЮН додають 2мл ін. розчину Масон і реакційну суміш перемішують протягом год при КТ. Потім концентрують у вакуумі, залишок змішують з водою і 2мл 1н. розчину НСЇ і суспензію перемішують протягом ЗОхв у льодяній бані. Продукт відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають водою і сушать при 5096. 720 Вихід: 18Омг (95,990о від теорії).
С22Н417СІМоОБ (М-424,84).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 425/427; виявл.: молекулярний пік (МАН): 425/427.
Значення Ку»: 0,07 (силікагель, ЕЮАс/Меон/лмчн» у співвідношенні 9:1:0,1). с 2.111.6. (2-(4-гідроксиметил-2-нітрофеніл)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.109.є з 1тївом.йї О (0,42ммоля)4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-З-нітробензойної кислоти.
Вихід: 11Омг (63,190 від теорії).
Со2НіоСІМоО, (М-410,86). с
Розр.: молекулярний пік (МАН): 411/413; виявл.: молекулярний пік (МАН): 411/413.
Час утримання при РХВТ: 8,27хв (метод А). юю 2.111.в. (2-(2-нітро-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти со
До охолодженого до 59С розчину 110мг (0,27ммоля) 1(2-(4-гідроксиметил-2-нітрофеніл)етил| аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 48мкл триетиламіну в бмл СНоСіо поступово по краплях додають 23мМкл с 3з5 хлорангідриду метансульфонової кислоти. Потім розчин нагрівають до 402С і витримують при цій температурі с протягом год, після чого додають мл ДМФ і 115мкл (1,34ммоля) піролідину, нагрівають до 80 2С і витримують при цій температурі ще протягом години, що супроводжується випарюванням СН 2Сі». Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок змішують з водою, ретельно екстрагують ЕЮдАс і органічну фазу сушать над
Мазо». Після видалення осушника і розчинника залишок очищають за допомогою РХВТ. «
Вихід: 11мг (8,895 від теорії). шщ с СовНовСІМзО»з (М-463,97). ч» Розр.: молекулярний пік (МАН): 464/466; виявл.: молекулярний пік (МАН): 464/466. " Час утримання при РХВТ: 6,44хв (метод А).
Приклад 2.112: (2-(2-метансульфоніламіно-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти со ю | сі со сі о зі ах Ан : а с» но; М о «М, о ко 2.112.а. Етиловий ефір 4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|детил)-3-метансульфоніламінобензойної кислоти бо До охолодженого до (029) розчину 200мг (0,47ммоля) етилового ефіру
З-аміно-4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)амінодетил)/бензойної кислоти (див. приклад 2.109.в) у бБмл піридину повільно по краплях додають 44мкл (0,57ммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти і реакційну суміш перемішують протягом год при КТ. Далі змішують із сумішшю води з льодом, ретельно екстрагують ЕЮАс, органічну фазу декілька разів промивають водою і сушать її над МаЗО,. Після видалення осушника і розчинника бо залишок без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 23Омг (97,190 від теорії).
СоБНоБСІМоОБ (М-501,01).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 501/503; виявл.: молекулярний пік (МАН): 501/503.
Час утримання при РХВТ: 5,66бхв (метод Б). 2.112.6.. 4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно)етил)-3-метансульфоніламінобензойна кислота
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.111.а з 23Омг (04бммоля) етилового ефіру 4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-3-метансульфоніламінобензойної кислоти.
Вихід: 18Омг (82,990о від теорії).
С2зНа3СІМоО5 (М-472,95).
Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7: 471/473 виявл.: молекулярний пік (М-Н)": 471/473.
Час утримання при РХВТ: 7,67хв (метод А). 2.112.в. (2-(4-гідроксиметил-2-метансульфоніламінофеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.109че./ з 180мг (0,3в8ммоля) 75. 4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-3-метансульфоніламінобензойної кислоти.
Вихід: 15Омг (85,890о від теорії).
СозНозСІМоО, (М-458,97).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 459/461; виявл.: молекулярний пік (МАН): 459/461.
Час утримання при РХВТ: 7,53хв (метод А). 2.112.г. (2-(2-метансульфоніламіно-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.111.8.. з 150мг (0,3Зммоля) (2-(4-гідроксиметил-2-метансульфоніламінофеніл)етил| аміду «4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 14Омкл (1,64ммоля) піролідину. Після очищення за допомогою РХВТ продукт утвориться у вигляді форміатної солі. с
Вихід: 18мг (9,995 від теорії). о
С27НзоСІМа3О535.СНьЬО» (М-558,10).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 512/514; виявл.: молекулярний пік (МАН): 512/514.
Час утримання при РХВТ: 6,13хв (метод А).
Приклад 2.113: І2-(З-піридин-4-іл-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти с сі ій (ге) с
ЩО со « с М 6; що ;» со шк, І т М со Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу /-2.108 з 200мг (0,4О0ммоля) сл 20 (2-(3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІіаміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 74мг (0,бОммоля) піридин-4-боронової кислоти, при цьому продукт очищають за допомогою РХВТ. о Вихід: 1Змг (6,595 від теорії).
С34НзоСІМзО (М-496,06).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 496/498; виявл.: молекулярний пік (МАН): 496/498. 59 Час утримання при РХВТ: 6,37хв (метод А).
ГФ! Приклад 2.114: Метиловий ефір 5-12-К4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-2-піролідин-1-ілметилбензойної кислоти ко 60 б5
СІ й Ф
М Ц
М
М о до от 2.114.а. Метиловий ефір 5-ціанометил-2-піролідин-1-ілметилбензойної кислоти
До розчину 500мг (1,79ммоля) (3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)ацетонітрилу (див. приклад 2.107.г) у
ЛОмл Меон ї ТОмл ДМФ додають О,5мл триетиламіну (З,58ммоля), 40мг (0,18ммоля) РФЩ(ОАс) 2 і 99Ммг (О,18ммоля) 1,1--дифенілфосфінофероцену. Реакційну суміш при 5023 перемішують протягом 15год в автоклаві при тиску СО 2бари. Для повного завершення реакції знову додають 0,5мл триетиламіну, 4О0мг РЯ(ОАс)» і 99мг 1,1-дифенілфосфінофероцену і перемішують протягом наступних 1Огод при 509 і тиску СО 2бари, а потім протягом ночі при тиску СО 4бари і температурі 702С. Після цього розчинник випарюють у вакуумі, залишок. се змішують з ЕЮАс і двічі екстрагують водою. Водну фазу насичують К»СО»з, ретельно екстрагують ЕЮАс і сушать над МозО),. Після видалення осушника і розчинника у вигляді чорного масла залишається продукт, який о без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: ЗвОмг (82,190о від теорії).
СіБНівМ2О» (М-258,32). с
Розр.: молекулярний пік (МАН): 259; виявл.: молекулярний пік (МАН): 259. ю
Час утримання при РХВТ: 2,49хв (метод Б). 2.114.6. Метиловий ефір 5-(2-аміноетил)-2-піролідин-1-ілметилбензойної кислоти с
До розчину ЗвОмг (1,47ммоля) метилового ефіру 5-ціанометил-2-піролідин-1-ілметилбензойної кислоти в 20мл метанольного розчину МНз додають 100мг нікелю Ренея і реакційну суміш протягом 27год гідрують при см тиску Но 20фунтів/кв.дюйм і при КТ. Після цього каталізатор відокремлюють вакуум-фільтрацією, відганяють с о) розчинник і залишок без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: ЗЗОмг (85,590 від теорії).
Сі5БНо»6 М2О» (М-262,36). «
Розр.: молекулярний пік (МАН): 263; виявл.: молекулярний пік (МАН): 263.
Час утримання при РХВТ: 1,40хв (метод А). - с 2.114.в. Метиловий ефір 5-12-К4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-2-піролідин-1-ілметилбензойної кислоти "» Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з ЗЗОмг (1,2бммоля) метилового ефіру " 5-(2-аміноетил)-2-піролідин-1-ілметилбензойної кислоти і 29Змг (1,2бммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: З15мг (52,595 від теорії). (22) СовНооСІМоО»з (М-477,01). ко Розр.: молекулярний пік (МАН): 477/479; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 477/479.
Час утримання при РХВТ: 6,82хв (метод А). со 5 Приклад 2.115: 5-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-2-піролідин-1-ілметилбензойна кислота ій сі со ФІ ; ; о М ко | ; ої то б5
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.111.а з З'Омг (0,ббммоля) метилового ефіру
5-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-2-піролідин-1-ілметилбензойної кислоти.
Вихід: 85мг (28,295 від теорії).
С27Н2;СІМоО» (М-462,98).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 463/465; виявл.: молекулярний пік (МАН): 463/465.
Час утримання при РХВТ: 6,3Охв (метод А).
Приклад 2.116: трет-Бутиловий ефір (5-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-2-піролідин-1-ілметилфеніл)-карбамінової кислоти ю й СІ з | М ЩІ
Й оду о с о
До розчину 740мг (1,6бммоля) 5-(2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-2-піролідин-1-ілметилбензойної кислоти в 1Омл трет-бутанолу додають 0,27мл (1,92ммоля) триетиламіну і 0,41мл (1,92ммоля) дифенілового ефіру азидофосфорної кислоти і реакційну суміш протягом 5год нагрівають із зворотним холодильником. Далі концентрують у вакуумі, залишок змішують з СНоСі», екстрагують їн. розчином МаонН і органічну фазу сушать «У над Мазо,. Після видалення осушника і розчинника залишок очищають хроматографією на силікагелі.
Вихід: 85мг (28,295 від теорії). юю
С31Нз36СІМзО»з (М-534,10). о
Розр.: молекулярний пік (МАН): 534/536; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 534/536. сч
Час утримання при РХВТ: 4,82хв (метод Б).
Приклад 2.117: (2-(З-етил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (со)
Ф - ї» ще 45 . со М о ко (ее) 2.117.а. (4-піролідин-1-ілметил-З-триметилсиланілетинілфеніл)ацетонітрил с 20 Суспензію 0,3бг (1,29ммоля) (3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)ацетонітрилу (див. приклад 2.107.г),
О,Збмл (2,58ммоля) триметилсилілацетилену, 0,Збмл (2,58ммоля) триетиламіну, 25мг (0,1Зммоля) Си! і 0,15г сю» (О,1Зммоля) тетракіс(трифенілфосфін)іпаладію в Змл ДМФ протягом 15хв перемішують у мікрохвильовій печі (СЕМ) при 1002С і потужності випромінювання 200Оват. Після охолодження реакційної суміші її змішують з насиченим розчином Масі, ретельно екстрагують Е(ОдАс і органічну фазу сушать над Ма95О,у. Після видалення го осушника і розчинника залишок очищають хроматографією на силікагелі (Е(АсС). о Вихід: 5Омг (13,195 від теорії).
СівНодМозі (М-296,49). ко Розр.: молекулярний пік (МАН): 297; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 297.
Час утримання при РХВТ: 6,39хв (метод А). бо 2.117.6.. 2-(3З-етил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламін
До розчину 50мг (0,17ммоля) (4-піролідин-1-ілметил-З-триметилсиланілетинілфеніл)ацетонітрилу в бмл метанольного розчину МНз додають 20мг нікелю Ренея і реакційну суміш протягом 22год струшують при КТ і тиску Но Збари. Після цього каталізатор відокремлюють вакуум-фільтрацією і розчинник відганяють у вакуумі.
Сирий продукт без очищення використовують у наступній реакції. бо Вихід: ЗОмг (10095 від теорії).
Сі5НодМо (М-232,37).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 233; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 233. 2.117.в. (2-(З-етил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4Омг (0,17ммоля) 2-(З-етил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 4в8мг (0,21ммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 2мг (2,695 від теорії).
СовНязя1СІМоО (М-447,03).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 447/449; виявл.: молекулярний пік (МАН): 447/449. 70 Час утримання при РХВТ: 6,87хв (метод А).
Приклад 2.118: (2-(6-піролідин-1-ілметилпіридин-3-іл)летилІ|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти 2.118.а. Метиловий ефір б-дибромметилнікотинової кислоти
До розчину 38,96г (0,25моля) метилового ефіру б-метилнікотинової кислоти віл ССІ, додають 53,4г (0,Змоля)
М-бромсукциніміду і 2г дибензоїлпероксиду і реакційну суміш протягом ночі нагрівають із зворотним 75 холодильником. Потім додатково додають 26,7г (0,1бмоля) М-бромсукциніміду і 1г дибензоїлпероксиду і реакційну суміш ще протягом 24год нагрівають із зворотним холодильником. Після охолодження реакційної суміші осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, відганяють розчинник і залишок очищають хроматографією.
Вихід: 15,0г (19,495 від теорії).
С8нНУВгоМО» (М-308,96).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 308/310/312; виявл.: молекулярний пік (МАН): 308/310/312.
Значення КК. 0,6 (силікагель, петролейний ефір/Е(ОАс у співвідношенні 8:2). 2.118.6. Метиловий ефір б-диметоксиметилнікотинової кислоти 13,9мл МаОМе у Меон (3090-ном, 75ммолів) у Тб0мл Меон нагрівають до кипіння. Потім до киплячого розчину по краплях додають розчин 11,0г (34,1ммоля) метилового ефіру б-дибромметилнікотинової кислоти в с
ЗОмл Меон і протягом ночі нагрівають із зворотним холодильником. Для повного завершення реакції додатково о додають 1,5мл (8,1ммоля) розчину МаОМе і продовжують нагрівати із зворотним холодильником ще протягом 24год. Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок змішують з розведеним розчином КНБЗО,, нейтралізують розведеним розчином МансСоОз, ретельно екстрагують Ес, органічну фазу промивають водою і сушать над Мо95О,. Після видалення осушника і розчинника залишок без очищення використовують у наступній «о реакції. ю
Вихід: 5,0г (69,595 від теорії).
СіоНіЗМО, (М-211,22). (се)
Розр.: молекулярний пік (МАН): 212; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 212. с
Значення КК, 0,44 (силікагель, петролейний ефір/ЕЮАс у співвідношенні 6:4).
Зо 2.118.в. б6-диметоксиметилнікотинова кислота (ге)
До розчину 2,8г (13,2бммоля) метилового ефіру б-диметоксиметилнікотинової їсислоти в 5оОмл МЄеОН додають 15мл їн. розчину МасонН і перемішують протягом 24год при КТ. Потім реакційну суміш нейтралізують 15мл їн. НС, концентрують у вакуумі, залишок розтирають з МеонН/лГФ, осад відокремлюють « вакуум-фільтрацією і концентрують фільтрат. Отриманий продукт без очищення використовують у наступній реакції. - с Вихід: 2,6г (99,495 від теорії). "» СенНіІМО, (М-197,19). " Розр.: молекулярний пік (МАН): 198; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 198.
Час утримання при РХВТ: З,б5хв (метод А). 2.118.г. (б-диметоксиметилпіридин-3-іл)метанол со Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.109.е з 2,7г (13,/7ммоля) б-диметоксиметилнікотинової ка кислоти з використанням ТГФ як розчинника і трет-бутилметилового ефіру для екстракції.
Вихід: 2,1г (83,795 від теорії). со СеНізМО» (М-183,21). с 50 Розр.: молекулярний пік (МАН): 184; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 184.
Час утримання при РХВТ: 2,85хв (метод А). се 2.118.д. 5-хлорметил-2-диметоксиметилпіридин
До охолодженого до 02 розчину 500мг (2,7З3ммоля) (б-диметоксиметилпіридин-3-іл)уметанолу в 1О0мл СНьоСІ» 5 повільно по краплях додають 0,Змл (4,14ммоля) тіонілхлориду, розчиненого в невеликій кількості СН 5Сі», і перемішують протягом наступних ЗОхв при цій температурі. Потім реакційну суміш розбавляють СН 2Сі»,
ГФ) промивають холодним розчином Мансо» і сушать над МаозО,. Після видалення осушника і розчинника залишок без очищення використовують у наступній реакції. ді Вихід: 50Омг (90,8905 від теорії). во СеНлт2СІМО» (М-201,65).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 202/204; виявл.: молекулярний пік (МАН): 202/204.
Значення К. 0,3 (силікагель, петролейний ефір/Е(ОАс у співвідношенні 6:4). 2.118.е. (б-диметоксиметилпіридин-3-іл)лацетонітрил
До 5,21г (ВОммолів) КСМ у 5,2мл води додають 20мл ДМСО, після чого при 802С по краплях додають розчин 65 бб0Омг (2,48ммоля) 5-хлорметил-2-диметоксиметилпіридину в їОмл ДМСО і реакційну суміш витримують протягом наступної години при 802. Далі суміш зливають у 200мл води, насичують Масі, ретельно екстрагують
ЕЮАс, органічну фазу сушать над М95О, і фільтрують через активоване вугілля. Фільтрат концентрують і залишок очищають хроматографією на силікагелі (СНоСІ./Меон у співвідношенні 9:1).
Вихід: ЗЗОмг (69,295 від теорії).
СіоН4і2М205 (М-192,22).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 193; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 193.
Значення К,: 0,48 (силікагель, СНоСІ./Меон у співвідношенні 9:1). 2.118.ж. 2-(6-диметоксиметилпіридин-3-іл)етиламін
До розчину ЗЗОмг (1,72ммоля) (б-диметоксиметилпіридин-3-іллуацетонітрилу в ТОмл метанольного розчину 70. МНз додають 5Омг нікелю Ренея і реакційну суміш протягом 15год гідрують в автоклаві Парра при 302С і тиску Но
Збари. Після цього каталізатор відфільтровують, розчинник випарюють у вакуумі і залишок без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: З4Омг (10095 від теорії).
СіоНівМ2О» (М-196,25).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 197; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 197.
Час утримання при РХВТ: 1,Зхв (метод А). 2.118.3. (2-(б-диметоксиметилпіридин-3-іл)етилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з З4Омг (1,7Зммоля) 2-(6-диметоксиметилпіридин-3-іл)етиламіну і 41У9мг (1,860ммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 21Омг (28,490о від теорії).
С2з3Н2зСІМ2О»з (М-410,90).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 411/413; виявл.: молекулярний пік (МАН): 411/413.
Значення К,: 0,4 (силікагель, СНЬСІ./Меон/мнН» у співвідношенні 9:1:0,1). 2.118.и. (2-(6-формілпіридин-3-іл)етилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти з.
До розчину 205мг (0,5ммоля) 1(2-(б-диметоксиметилпіридин-3-іл)етил| аміду «4-хлорбіфеніл-4-карбонової о кислоти в 10мл Меон додають 5мл 129б5-ної НОЇ і реакційну суміш протягом 4год перемішують при КТ, після чого неї нагрівають до 802 і залишають на ніч при цій температурі. Далі знову додають 2,5мл 12965-ної НОЇ, витримують при 8092С ще протягом 8 год, після чого нагрівають до 100 оС і залишають на ніч при цій температурі. Потім реакційну суміш змішують з 5бмл води, значення рН встановлюють на 8 за допомогою о розчину Ма»СО», ретельно екстрагують СНоСі» і органічну фазу сушать над МозО». Після видалення осушникаі му розчинника залишок без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 18Омг (98,790о від теорії). со
С24Н47СІМ20» (М-364,84). с
Розр.: молекулярний пік (МАН): 365/367; виявл.: молекулярний пік (МАН): 365/367.
Час утримання при РХВТ: 5,25хв (метод А). со 2.118.к. 2-(б-тролідин-1-ілметилпіридин-3-іл)етилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
До розчину 180мг (0,49ммоля) (2-(6-формілпіридин-3-іллетилІіаміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти в 5мл ацетонітрилу додають 50мкл (0,бммоля) піролідину, 37,7мг (0,бммоля) Мавн зсМ і 2мл Меон, після чого « значення рН встановлюють на 5-6 за допомогою льодяної оцтової кислоти і перемішують протягом 5год при КТ. 70 Потім реакційну суміш підкисляють 1-молярним розчином КНЗО /, підлуговують 2-молярним розчином Ма»СоОз, З с ретельно екстрагують СНоСіо і органічну фазу сушать над Ма95О). Після видалення осушника і розчинника "з залишок очищають хроматографією на силікагелі (СНЬСІ./Меон/мнмнН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Вихід: 25мг (12,195 від теорії).
СоБНовСІМзО (М-419,96). со що Розр.: молекулярний пік (МАН): 420/422; виявл.: молекулярний пік (МАН): 420/422.
Значення К,: 0,2 (силікагель, СНЬСІ./Меон/мнН» у співвідношенні 9:1:0,1). кз Приклад 2.119: (2-(5-піролідин-1-ілметилпіридин-2-іл)летилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти со б и) 1
М Ще г М: Ще ю
М. -еМ о 6о І 2.119.а. Метиловий ефір б-гідроксиметилнікотинової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.109зе з 5,0г (27,бммоля) 5-метилового ефіру піридин-2,5-дикарбонової кислоти з використанням ТГФ як розчинника і з використанням трет-бутилметилового ефіру для екстракції. бо Вихід: 2,0г (43,395 від теорії).
СаНеМоО» (М-167,17).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 168; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 168.
Значення К,: 0,2 (силікагель, СНоСІ-мМеон у співвідношенні 95:5). 2.119,6. Метиловий ефір б-хлорметилнікотинової кислоти
До охолодженого до 02С розчину 2,0г (11,9б6ммоля) метилового ефіру б-гідроксиметилнікотинової кислоти в 100мл СНоСІ» додають 1,0бмл (1Зммолів) піридину, а потім повільно по краплях додають 1,08мл (1Зммолів) тіонілхлориду. Далі перемішують протягом наступної години при 09, після чого суміші дають повільно нагрітися до КТ. Для повного завершення реакції знову додають їмл (12ммолів) тіонілхлориду і потім 70 перемішують протягом год при КТ. Після цього реакційну суміш змішують з водою, органічну фазу відокремлюють, промивають її розведеним розчином Мансо» і водою і сушать над М95О,у. Далі фільтрують через активоване вугілля і розчинник випарюють у вакуумі. Отриманий продукт без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 1,7г (65,195 від теорії).
СаНасСІМО(М-185,61).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 186/188; виявл.: молекулярний пік (МАН): 186/188.
Час утримання при РХВТ: 6,7хв (метод А). 2.119.,в. Метиловий ефір б-ціанометилнікотинової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.118.є6 з метилового ефіру 1,5г (8,08ммоля) в-хлорметилнікотинової кислоти і 5,2г (ВОммолів) КСМ, при цьому для очищення хроматографією на силікагелі як елюенту використовують суміш циклогексан/Е(ОАс у співвідношенні 8:2.
Вихід: 22Омг (15,590 від теорії).
СеНаМм2О(М-176,18).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 177; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 177. се
Значення КК. 0,6 (силікагель, петролейний ефір/Е(ОАс у співвідношенні 1:1). о 2.119.г. Метиловий ефір 6-(2-аміноетил)нікотинової кислоти
До розчину 75мг (0,4Зммоля) метилового ефіру б-ціанометилнікотинової кислоти в 5мл метанольного розчину
МН» додають 2Омг нікелю Ренея і реакційну суміш протягом бгод гідрують в автоклаві Парра при 302С і тиску Но
Збари. Після цього каталізатор відфільтровують, розчинник випарюють у вакуумі і залишок без очищення о використовують у наступній реакції. ю
Вихід: 7Омг (90,395 від теорії).
Сент» М2О5(М-180,21). со
Розр.: молекулярний пік (МАН): 181; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 181 сі
Час утримання при РХВТ: 2,5хв (метод А). 2.119,д. Метиловий ефір 6-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)нікотинової кислоти со
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 7Омг (0,39ммоля) метилового ефіру 6-(2-аміноетил)нікотинової кислоти і 100мг (0,4Зммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 15Омг (88,390 від теорії). « й Со2НіоСІМоО» (М-394,86). -
Розр.: молекулярний пік (МАН): 395/397; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 395/397. с Час утримання при РХВТ: 8,бхв (метод А). :з» 2.119.е. 6-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|Іетил)нікотинова кислота
До розчину 150мг (0,3в8ммоля) метилового ефіру 6-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)нікотинової
КИСЛОТИ В 25мл Меон додають 0,вмл 1-молярного розчину Масн і реакційну суміш протягом год нагрівають із со зворотним холодильником. Далі нейтралізують 0,вмл тн. НС, концентрують у вакуумі, залишок розмішують з водою й осад відокремлюють вакуум-фільтрацією. Цей залишок потім розчиняють у ТГФ, розчин сушать над кз Ма5о,, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 9Омг (62,295 від теорії). со 50 С24Н47СІМ2Оз (М-380,83). 1 Розр.: молекулярний пік (МАН): 381/383; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 381/383. с» Час утримання при РХВТ: 6,Охв (метод А). 2.119,ж. (2-(5-гідроксиметилпіридин-2-іл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.109чФе. з ООмг о (0,24ммоля) 5Б 6-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|)етил)інікотинової кислоти з використанням ТГФ як розчинника і з використанням трет-бутилметилового ефіру для екстракції.
ГФ) Вихід: 5Омг (56,895 від теорії). т С24Н419СІМ2О» (М-366,85).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 367/369; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 367/369. во Значення К,: 0,5 (силікагель, СНЬСІ./Меон у співвідношенні 9:1). 2.119.3. 2-(5-піролідин-1-ілметилпіридин-2-іл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
До охолодженого до 096С розчину 5Омг (0,14ммоля) 1(2-(5-гідроксиметилпіридин-2-іл)етилІіаміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти в бмл СНоСі» по краплях додають 22мкл тіонілхлориду і реакційній суміші дають повільно нагрітися до КТ. Після витримки протягом 1год при КТ для повного завершення реакції по 65 краплях додатково додають 22мкл тіонілхлориду і перемішують протягом год. Потім реакційну суміш розбавляють ЗОмл СН Сі», змішують із сумішшю води з льодом, підлуговують розчином Мансо», органічну фазу відокремлюють, промивають її водою і сушать над М95О). Після видалення осушника до цього розчину додають БОмкл (0,бммоля) піролідину і реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Далі концентрують у вакуумі і залишок очищають за допомогою РХВТ.
Вихід: 2 ,4мг (4,190 від теорії).
СоБНовСІМзО (М-419,96).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 420/422; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 420/422.
Значення К,: 0,3 (силікагель, СНЬСІ./Меон у співвідношенні 9:1).
Час утримання при РХВТ: 6б,Охв (метод А). 70 Приклад 2.120: 72-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|іетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
СІ
: Ф
Н
М а Ї с 2.120.а. трет-Бутиловий ефір (2-(4-ацетилфеніл)етилІ|карбамінової кислоти
До розчину 4,99г (25ммолів) 1-(4--2-аміноетил)феніл|етанону (використовуваного у вигляді гідрохлориду) у о 100мл СНЬСІ» додають 5,46г (25ммолів) ВОС-ангідриду, потім при КТ повільно по краплях додають 25мл Ін. розчину Маосон і після завершення цієї операції додавання перемішують протягом 2год при КТ. Далі реакційну суміш фільтрують через целіт, двічі промивають водою і сушать над Ма95О»). Потім фільтрують через активоване «з вугілля, концентрують у вакуумі і продукт без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 6б,4г (97,295 від теорії). юю
СіБН»Я МОЗ (М-263,34). со
Розр.: молекулярний пік (МАН): 262; виявл.: молекулярний пік (МАН): 262.
Значення К,: 0,88 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 9:1:0,1). с 2.120.6. трет-Бутиповпій ефір 42-І4-(1-гідроксіетил)феніл|іетил)карбамінової кислоти со
До розчину 6,58г (25ммолів) трет-бутилового ефіру (2-(4-ацетилфеніл)етилІікарбамінової кислоти в 250мл
Меон при КТ порціями додають 4,72г (125ммолів) Мавн . і реакційну суміш залишають перемішуватися на вихідні. Далі її обережно підкисляють розчином КНБЗО у, ретельно екстрагують трет-бутилметиловим ефіром, органічну фазу промивають насиченим розчином МасСі і сушать над Мо95О). Після видалення осушника і « розчинника залишається продукт у вигляді жовтуватого масла, яке кристалізується при стоянні. з с Вихід: 5,4г (81,495 від теорії). ч СіБН»зМОз (М-265,36). -» Розр.: молекулярний пік (МАН): 266; виявл.: молекулярний пік (МАН): 266.
Значення КК. 0,4 (силікагель, петролейний ефір/Е(ОАс у співвідношенні 6:4). 2.120.в. трет-Бутиловий ефір 42-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|етил)ікарбамінової кислоти о До охолодженого до 0 розчину 2,89г (10,89ммоля) трет-бутилового ефіру т 12-ІД4-(1-гідроксіетил)феніліетил)ікарбамінової кислоти в 5Хомл СН»оСі» і 1,25мл триетиламіну по краплях додають
О,ббмл (8,5ммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти, розчиненого в їОмл СН 2Сі». Далі перемішують о протягом год при цій температурі, після чого по краплях повільно додають розчин 1,4мл (17ммолів) піролідину с 20 в 1б0мл СНЬСІ». Потім реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ, після чого змішують з розведеним розчином КНЗО), органічну фазу відокремлюють, двічі промивають її розведеним розчином
Се КНБЗО,, об'єднані водні фази підлуговують розчином КоСОз і ретельно екстрагують трет-бутилметиловим ефіром. Об'єднані органічні фази декілька разів промивають невеликою кількістю води і сушать над Мо950,.
Після видалення осушника і розчинника продукт без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 0,Зг (8,790 від теорії). о Сі9НзоМ2О» (М-318,46).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 319; виявл.: молекулярний пік (МАН): 319. ко Значення К,: 0,22 (силікагель, СНоСІ.аМеон/мнН з у співвідношенні 9:1:0,1). 2.120.г.. 2-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|етиламін бо До розчину З0Омг (0,94ммоля) трет-бутилового ефіру 42-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|Іетил)ікарбамінової кислоти в 20мл СНьоСіІ» додають 0,72мл трифтороцтової кислоти і перемішують протягом год при КТ. Для повного завершення реакції знову додають 0,72мл трифтороцтової кислоти і реакційну суміш протягом год витримують при КТ. Після цього розчинник випарюють у вакуумі, залишок розчиняють у воді, підлуговують 2н.
Ммаон, ретельно екстрагують ЕЮАс і органічну фазу сушать над Мо5О,. Після видалення осушника і розчинника бо продукт без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 15Омг (72,990 від теорії).
СідНооМ»о (М-218,35).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 219; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 219.
Значення К,: 0,15 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 8:2:0,2). 2.120.д. 72-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|іетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 150мг (0,б9ммоля) 2-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|етиламіну і 17бмг (0,7бммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 15Омг (88,390 від теорії).
С27НооСІМоО (М-433,0).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 433/435; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 433/435.
Час утримання при РХВТ: 6,33хв (метод А).
Приклад 2.121: 42-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти тв Ф СІ н
Ве | М о 2.121.а. (4-(-2-аміноетил)-2-бромфеніл|метанол
До розчину 4г (17,6вммоля) (3-бром-4-гідроксиметилфеніл)ацетонітрилу (див. приклад 2.107.в) у 10О0мл Т/Ф і 5Омл метанольного розчину МН додають 100мг нікелю Ренея і реакційну суміш протягом 5год струшують в со автоклаві Парра при КТ і тиску Но Б5фунтів/кв.дюйм. Після цього каталізатор відфільтровують, розчинник відганяють і продукт без очищення використовують у наступній реакції. юю
Вихід: З,8г (93,495 від теорії). со
СеНл»ВгМоО (М-230,11).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 230/232; виявл.: молекулярний пік (МАН): 230/232. ся
Час утримання при РХВТ: 1,85хв (метод А). (со) 2.121.6. трет-Бутиловий ефір (2-(3-бром-4-гідроксиметилфеніл)етилІкарбамінової кислоти
До розчину З,8г (16,51ммоля) (|4-(2-аміноетил)-2-бромфеніл|метанолу в бБОмл СН Сі» додають 17мл 1-молярного розчину ВОС-ангідриду в СНеосСі» і реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Далі « розбавляють 100мл розведеного розчину КНБО /, органічну фазу відокремлюють, промивають її розведеним розчином Мансо» і водою і сушать над Мао5О,). Після видалення осушника і розчинника залишок очищають - с хроматографією на силікагелі. ч Вихід: 2,3г (42,295 від теорії). я С4АНооВгМО»з (М-330,22).
Значення КК, 0,44 (силікагель, петролейний ефір/ЕЮАс у співвідношенні 6:4). 2.121.в. трет-Бутиловий ефір (2-(3-бром-4-хлорметилфеніл)етилІ|карбамінової кислоти о До охолодженого до 0 розчину 1,98г (б,Оммолів) трет-бутилового ефіру т (2-(3-бром-4-гідроксиметилфеніл)етилІкарбамінової кислоти в БОмл СНоСі»о і О,5Змл піридину повільно по краплях додають 0,54мл (6б,5ммоля) тіонілхлориду, перемішують протягом наступної години при 0 2 і потім (ог) нагрівають до КТ. Після цього реакційну суміш змішують з водою, органічну фазу промивають розведеним сл 20 розчином КНВО, і водою і сушать над Ма5О.). Отриманий після фільтрації через активоване вугілля і видалення розчинника продукт без очищення використовують у наступній реакції.
Се Вихід: 2,0г (95,695 від теорії).
С4АНІоВгСІМО» (М-348,67).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 348/350/352; виявл.: молекулярний пік (МАН): 348/350/352. 25 Значення КК. 0,6 (силікагель, петролейний ефір/Е(ОАс у співвідношенні 6:4).
Ге) 2.121.г. трет-Бутиловий ефір 42-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етил)ікарбамінової кислоти
До суспензії 1,9г (5,45ммоля) трет-бутилового ефіру (2-(3-бром-4-хлорметилфеніл)етилІкарбамінової кислоти ле і 2,5г (18,1ммоля) К»ьСО»з у 5Омл ацетонітрилу додають 0,84мл (11ммолів) 2,5-дигідро-ТН-піролу і реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Після цього суспензію фільтрують, фільтрат концентрують у 60 вакуумі і залишок очищають хроматографією на силікагелі.
Вихід: О,5г (24,195 від теорії).
Сі8Но5ВгМ2О» (М-381,32).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 381/383; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 381/383.
Значення К,: 0,58 (силікагель, СНоСІ./Меон у співвідношенні 8:2). 65 2.121.д.. 2-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|іетиламін
До розчину 5ООмМг (1,3ммоля) трет-бутилового ефіру 12-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етил)укарбамінової кислоти в 5Омл СНоСі» додають 5бмл трифтороцтової кислоти і реакційну суміш протягом 2год перемішують при КТ. Далі концентрують у вакуумі, змішують з водою і СНосСіо, значення рН встановлюють на лужне за допомогою розчину КоСОз, органічну фазу відокремлюють і її знову промивають водою. Далі концентрують у вакуумі і продукт очищають хроматографією на силікагелі.
Вихід: З5Омг (95,090 від теорії).
Сі3Н.УВгМо (М-281,20). 70 Розр.: молекулярний пік (МАН): 281/283; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 281/283.
Значення К,: 0,08 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5). 2.121.е. 52-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 14їмг (0О,Бммоля) 2-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиламіну і 11бмг (О0,5ммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 14Омг (56,590 від теорії).
СовНоаВГСІМоО (М-495,85).
Розр.: молекулярний пік (МАН)": 49574977499; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 49574977499.
Час утримання при РХВТ: 6,бхв (метод А).
Приклад 2.122: 12-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|іетил)амід 4-бром-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти
Ве
Ф ;
Ь о
Н
Ве М... / | їй 2.122.а. 4'-бром-3-фторбіфеніл-4-карбонова кислота с
До розчину 1,1г (5ммолів) 4-бром-2-фторбензойної кислоти в бмл ДМФ і 5мл діоксану послідовно додають 32 1,04г (Бммолів) 4-бромфенілборонової кислоти, 115мг (0,1ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)іпаладію і 2мл (ге) 2-молярного розчину Ма2СО» і реакційну суміш протягом 2год нагрівають із зворотним холодильником. Для повного завершення реакції знову змішують з 250мг (1,25ммоля) 4-бромфенілборонової кислоти і нагрівають із зворотним холодильником ще протягом 2год. Потім реакційну суміш у гарячому стані фільтрують Через « скловолокнистий фільтр, промивають водою, підкисляють розведеним розчином КНЗО,, осад, який утворився, відокремлюють вакуум-фільтрацією і промивають водою. Залишок розтирають з ацетонітрилом і невеликою - с кількістю Месн, відфільтровують речовину, яка не розчинилася, фільтрат концентрують, залишок розтирають з "» меон і продукт відокремлюють вакуум-фільтрацією. " Вихід: 14Омг (9,595 від теорії).
СізНаВггО» (М-295,11).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 293/295; виявл.: молекулярний пік (МАН): 293/295. со Значення КТГ. 0,5 (силікагель, СНЬСІ./Меон у співвідношенні 9:1). ко 2.122.6. 12-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|іетил)амід 4"-бром-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти со Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 14їмг (0О,Бммоля) с 20 2-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиламіну і 140мг (0,47ммоля) 4"-бром-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти. бо» Вихід: 1Омг (3,890 від теорії).
СовНозВо Мо (М-558,29).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 557/559/561; виявл.: молекулярний пік (МАН): 557/559/561.
Час утримання при РХВТ: 7 Охв (метод А).
Ф! Приклад 2.123: 12-(3З-аміно-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти ко 60 б5
Й і ин .М Щі
МН,
До розчину 4Омг (0,08ммоля) трет-бутилового ефіру (5-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-2-піролідин-1-ілметилфеніл)карбамінової кислоти (див. приклад 2.116) у Змл СНЬСІ» додають 0,12мл трифтороцтової кислоти і реакційну суміш залишають перемішуватися на
Вихідні при КТ. Далі концентрують у вакуумі, змішують з напівнасиченим розчином МанСоО»з, екстрагують ЕЮАс і органічну фазу сушать над М950,. Після видалення осушника і розчинника залишок очищають за допомогою
РХВТ.
Вихід: Змг (7,390 від теорії).
СовНовСІМазО.СоНЕзО» (М-548,01). сч
Розр.: молекулярний пік (МАН): 434/436; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 434/436. о
Час утримання при РХВТ: 5,35хв (5їаріе Вопа С18, З3,5мкм, вода/ацетонітрил/"мурашина кислота в співвідношенні 6:4:0,015).
Приклад 2.124: етил|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти зо | о ів) . (ге) й | й
ОС 9 шо , І , , 2 с 2.124.а. ЕтилІ2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|амін
До розчину 204мг (1,О0ммоль) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і О0,17мл триетиламіну в бмл ТГФ по и - . НЯ . . а краплях додають розчин 89мкл (1,1ммоля) етилиодиду в їмл ТГФ і реакційну суміш перемішують протягом 24год при КТ. Далі змішують з насиченим розчином МансСоО», екстрагують Е(ОдАс і органічну фазу сушать над Мао).
Після видалення осушника і розчинника залишок без очищення використовують у наступній реакції. оо Вихід: 7Омг (30,195 від теорії). 2.124.6. ЕтилІ|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти ко Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 7Омг (0,Зммоля) етилІ2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліаміну і 8імг (0,35ммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 20мг (14,995 від теорії). 1 СовНіз4СІМоО (М-447,03). сю» Розр.: молекулярний пік (МАН): 447/449; виявл.: молекулярний пік (МАН): 447/449.
Час утримання при РХВТ: 6,92хв (метод А).
Приклад 2.125: Ізобутил|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
СІ
Ф) ко
2.125.а. ІзобутилІ2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амін
Розчин 204мг (1,О0ммоль) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 9Умкл (1,0ммоль) ізомасляного альдегіду в 20мл ТГФ трохи підкисляють льодяною оцтовою кислотою, змішують з 253мг (1,2ммоля) Мавн(оОгс) з і
Залишають на ніч перемішуватися при КТ. Потім реакційну суміш змішують з напівнасиченим розчином
Мансо»з, ретельно екстрагують ЕЮАс, водну фазу насичують КСО» і екстрагують ЕЮАс. Об'єднані органічні фази сушать над М950,. Після видалення осушника і розчинника залишок без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 25Омг (96,0905 від теорії).
С47НовМо (М-260,43).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 261; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 261.
Значення К,: 0,4 (силікагель, СНЬСІ./Меон/мнН» у співвідношенні 8:2:0,2). 2.125.6. Ізобутил|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 25О0мг (0,9бммоля) 75 ізобутилІ2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліаміну і 244мг (1,05ммоля) 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 6б7мг (14,7905 від теорії).
СзоНз5СІМоО (М-475,08).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 475/477; виявл.: молекулярний пік (МАН): 475/477.
Час утримання при РХВТ: 7,67хв (метод А).
Приклад 2.126: Циклогекс-З-енілметил-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти 2.126.а. Циклогекс-3З-енілметил-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|амін
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.125.а з 204мг (1,Оммоль) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 114мкл (1,Оммоль) 1,2,3,6-тетрагідробензальдегіду. Га
Вихід: 10Омг (33,590 від теорії). о
СооНзоМео (М-298,48).
Значення К,: 0,2 (силікагель, СНЬСІ./Меон/мнН» у співвідношенні 8:2:0,2). 2.126.6. Циклогекс-3-енілметил-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 70Омг (0,34ммоля) со циклогекс-3-енілметил-|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|аміну і 8бмг (0,37ммоля) 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти. юю
Вихід: 4бмг (26,895 від теорії). со
СззНаі7СІМоО (М-513,13).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 513/515; виявл.: молекулярний пік (МАН): 513/515. ся
Час утримання при РХВТ: 8,20хв (метод А). (со)
Приклад 2.127: БензиліІ2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
СІ
«
Фф - с 2» М і о М о ко со 20 2.127.а. Бензил(|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амін о Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.125.а з 204мг (1,Оммоль) сю» 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 102мкл (1,О0ммоль) бензальдегіду.
Вихід: 16Омг (54,390 від теорії).
Со2оНовМо (М-294,44). 25 Значення К,: 0,28 (силікагель, СНоСІз-Меон/нмнН » У співвідношенні 8:2:0,2). 2.127.6. Бензилі|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти о Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 1бОмг (0,54ммоля)
Ккз бензил/(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліаміну і 14Омг (О0,6бОммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 1бмг (5,895 від теорії). 60 СззНаізСІМоО (М-509,10).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 509/511; виявл.: молекулярний пік (МАН): 509/511.
Час утримання при РХВТ: 7,51хв (метод А).
Приклад 2.128: Циклогексилметил(і2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти б5
СІ оч
С
170 с шо
М. о 2.128.а. Циклогексилметил|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|амін т Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.125.а з 204мг (1,Оммоль) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 121мкл (1,0ммоль) циклогексанкарбальдегіду.
Вихід: 10Омг (33,390 від теорії).
СооНзо Мо (М-300,49).
Значення К,: 0,18 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 8:2:0,2). 2.128.6. Циклогексилметил(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 70Омг (0,3Зммоля) циклогексилметилі2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліаміну і 8бмг (0,37ммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.
Вихід: 7Омг (40,895 від теорії). с 79. СзаНазСІМ»О (М-515,15). 5)
Розр.: молекулярний пік (МАН): 515/517; виявл.: молекулярний пік (МАН): 515/517.
Час утримання при РХВТ: 8,63хв (метод А).
Приклад 2.129: Циклопропілметил (|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|іамід 4 -хлорбіфеніл-4-карбонової с 3р Кислоти ів) сі со с
Ре : со
А
« - с М о ;» 2.129.а. Циклопропілметил|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|амін
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.125.а з 204мг (1,Оммоль) со 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 75мкл (1,0ммоль) циклопропанкарбальдегіду.
Вихід: 10Омг (38,790о від теорії). іо) С47НовМ» (М-258,41).
Значення К,: 0,30 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 8:2:0,2). со 50 2.129.6. Циклопропілметил(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти 1 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 70Омг (0,39ммоля) циклопропілметилі2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліаміну і 100мг (04Зммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової (з кислоти.
Вихід: 23мг (12,695 від теорії).
СзоНззСІМоО (М-473,06). -279-
ГФ) Розр.: молекулярний пік (МАН): 473/475; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 473/475.
Ф Час утримання при РХВТ: 7 ,45хв (метод А).
Приклад 2.130: 4-пентил-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|Сензамід 60 б5 ц КИ у
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5Оммоля) і 4-пентилбензойної кислоти (9бмг, 0,5Оммоля).
Вихід: 75мг (39,695 від теорії).
СоБНіАМоО (М-378,56). 19 Розр.: молекулярний пік (МАН): 379; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 379.
Час утримання при РХВТ: 6,5хв (метод А).
Приклад 2.131: 4-бутил-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|Сензамід оо с
М. о о
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5Оммоля) і 4-бутилбензойної кислоти (8У9мг, 0,5Оммоля). с зо Вихід: бОмг (32,995 від теорії).
СодНаза МО (М-364,54). Ів)
Розр.: молекулярний пік (МАН): 365; виявл.: молекулярний пік (МАН): 365. со
Час утримання при РХВТ: 6б,Охв (метод А).
Приклад 2.132: 4-бутиламіно-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід с
Н со і ; й : : м , 8 с - . » " М о й й . й й й й й со Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (204мг, 1,Оммоль) і 4-бутиламінобензойної кислоти (155мг, 0,вОммоля). ке Вихід: ЗОмг (9,995 від теорії). о СодНзаМзО (М-379,55).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 380; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 380. 1 Час утримання при РХВТ: 6б,Охв (метод А). (з Приклад 2.133: 4-(1-метилбутил)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід
А о бо С шоШИ Я
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну 65 (82мг, 0,4Оммоля) і 4-(1-метилбутил)бензойної кислоти (75мг, О,39ммоля).
Вихід: 4Омг (27,195 від теорії).
СодНаза МО (М-378,56).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 379; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 379.
Час утримання при РХВТ: 4,Зхв (метод Б).
Приклад 2.134: М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил1-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамід
Е о. лих д ТЕ | І Е щи
Пп о 2.134.а. Метиловий ефір 4-(4,4,4-трифторбутокси)бензойної кислоти
До розчину З04мг (2,0ммоля) метилового ефіру 4-гідроксибензойної кислоти в їОмл ДМФ додають бОв8мг (44ммоля) К 2СО3, а потім 382мг (2,О0ммоля) 1-бром-4,4,4-трифторбутану. Суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ, після чого знову змішують з 1-бром-4,4,4-трифторбутаном і перемішують протягом наступних 24год при КТ. Потім реакційний розчин розбавляють водою і двічі ретельно екстрагують ЕАс.
Об'єднані органічні екстракти сушать над Мо5О, і концентрують у вакуумі. Сирий продукт без додаткового очищення використовують у реакції на наступній стадії. с
Вихід: 50Омг (95,390 від теорії).
Сі2НізЕзОз (М-262,23). о)
Розр.: молекулярний пік (МАН): 263; виявл.: молекулярний пік (МАН): 263.
Значення КК. 0,9 (силікагель, петролейний ефір/Е(ОАс у співвідношенні 6:4). 2.134.6. 4-(4,4,4-трифторбутокси)бензойна кислота со зо До розчину 500мг (1,9ммоля) метилового ефіру 4-(4,4,4-трифторбутокси)бензойної кислоти в 7мл ТГФ додають 10,О0мл (10,О0ммолів) 1-молярного розчину їдкого натрію. Суміш перемішують впродовж 8год при іо) нагріванні із зворотним холодильником. Після цього ТГФ видаляють у вакуумі і залишок підкисляють соляною со кислотою. Утворений осад після фільтрації сушать на повітрі.
Вихід: З5Омг (73,990 від теорії). се
С414Н44Ез3О3 (М-248,20). со
Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7 247; виявл.: молекулярний пік (М-Н): 247.
Час утримання при РХВТ: 7,5хв (метод А). 2.134.в.. М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил/|-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамід
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну « 20 (102мг, 0,5Оммоля) і 4-(4,4,4-трифторбутокси)бензойної кислоти (124мг, О0,5Оммоля). - с Вихід: З7мг (17,095 від теорії). й СоаНоовбзМ2О» (М-434,51). ,» Розр.: молекулярний пік (МАН): 435; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 435.
Час утримання при РХВТ: 5,8хв (метод А).
Приклад 2.135: З-метил-4-пент-1-иніл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|Сензамід со о) до со :
Н і-й (» тн и МО, ря С ВШ Ї
Ф) шк ! ще 2.135.а. Метиловий ефір З-метил-4-пент-1-инілбензойної кислоти ко До розчину 458мг (2,0ммоля) метилового ефіру 4-бром-3-метилбензойної кислоти в З 0мл ДМФ послідовно додають 0,ЗОмл (4, О0ммоля) пентину, О,5бмл (4,О0ммоля) триетиламіну, 7Омг (0О,ммоля) хлориду 60 біс(трифенілфосфін)паладію(І) і 19мг (0,їммоля) йодиду міді(). Потім реакційний розчин протягом 1ОхХв перемішують у мікрохвильовій печі при потужності випромінювання 20Оват і температурі 6520. Далі додатково додають 0,20мл (2,О0ммоля) пентину і реакційний розчин перемішують ще протягом 20хв у мікрохвильовій печі при потужності випромінювання 20Оват і температурі 702. Після цього суміш розбавляють ЗОмл ЕЮАс, фільтрують через целіт і фільтрат тричі промивають 5Омл води. Об'єднані органічні екстракти сушать над бо МазоО,, фільтрують через активоване вугілля і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (циклогексан, а потім суміш циклогексан/етилацетат у співвідношенні 9:1).
Вихід: 20Омг (46,290о від теорії).
С1аНівО» (М-216,28).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 217; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 217.
Час утримання при РХВТ: 6,8хв (метод Б). 2.135.6. З-метил-4-пент-1-инілбензойна кислота
До розчину 200мг (0,93ммоля) метилового ефіру З-метил-4-пент-1-инілбензойної кислоти в Змл метанолу додають З,Омл (З, Оммоля) 1-молярного розчину їдкого натрію. Далі суміш протягом Згод перемішують при 70 нагріванні із зворотним холодильником. Після цього реакційний розчин розбавляють водою й однократно екстрагують 40мл ЕЮАс. Водну фазу підкисляють 1-молярним розчином КНЗО , і двічі екстрагують 40мл
ЕЮОАс. Об'єднані органічні фази сушать над Мо950О,. Після видалення осушника і розчинника сирий продукт без додаткового очищення використовують у реакції на наступній стадії.
Вихід: 5Омг (26,7905 від теорії).
Сі3Н4205 (М-202,26).
Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7 201; виявл.: молекулярний пік (М-Н): 201.
Час утримання при РХВТ: 5,бхв (метод Б). 2.135.в. З-метил-4-пент-1-иніл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметил феніл)етил|Сензамід
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (51мг, 0,25ммоля) і З-метил-4-пент-1-инілбензойної кислоти (5Омг, О0,25ммоля).
Вихід: 22мг (22,995 від теорії).
СовНзаМоО (М-388,558).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 389; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 389.
Час утримання при РХВТ: 6,Охв (метод А). с
Приклад 2.136: 4-пент-1-иніл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід о нн шк; с
НІ ів)
М. , со с
М ! о со 2.136.а. Етиловий ефір 4-пент-1-инілбензойної кислоти
До розчину 552мг (2,0ммоля) етилового ефіру 4-йодбензойної кислоти в Змл ДМФ послідовно додають « 20 0,З9мл (4ммоля) 1-пентину, 0,5бмл триетиламіну, 7Омг (О0,їммоля) хлориду біс(трифенілфосфін)паладіюці!) і 19мМг З7З (О,Тммоля) Сиї. Потім реакційний розчин протягом 4год перемішують при 802С. Далі суміш розбавляють ЗОмл с ЕЮОАс, фільт і і і і і і ; рують через целіт, фільтрат тричі промивають водою порціями по 50мл і сушать над Мао5О». Після :з» фільтрації через активоване вугілля розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (циклогексан, а потім суміш циклогексан/етилацетат у співвідношенні 9:1).
Вихід: 15Омг (34,790о від теорії). о С1аНівО» (М-216,282).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 217; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 217. ко Час утримання при РХВТ: 6,8хв (метод Б). со 2.136.6. 4-пент-1-инілбензойна кислота
До розчину 150мг (0,69ммоля) етилового ефіру 4-пент-1-инілбензойної кислоти в Змл метанолу додають
Ге) 5,Омл (5,О0ммолів) 1-молярного розчину їдкого натрію. Далі суміш перемішують протягом Згод при нагріванні із сз зворотним холодильником. Після цього реакційний розчин розбавляють водою й однократно екстрагують 40мл
ЕТАс. Водну фазу підкисляють 1-молярним розчином КНБО , і двічі екстрагують 40мл ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють у вакуумі. Сирий продукт без додаткового очищення використовують у реакції на наступній стадії.
Вихід: 15Омг (11595 від теорії). (Ф. С12Н4205(М-188,23). км Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7: 187; виявл.: молекулярний пік (М-Н): 187.
Значення К. 0,2 (силікагель, петролейний ефір/Е(ОАс у співвідношенні 8:2). 60 2.136.в. 4-пент-1-иніл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-шметилфеніл)етиламіну (163Змг, О,вОммоля) і 4-пент-1-инілбензойної кислоти (15Омг, О,8Оммоля).
Вихід: 122мг (40,996 від теорії).
СоБНзоМоО (М-374,53). 65 Розр.: молекулярний пік (МАН): 375; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 375.
Значення К,: 0,35 (силікагель, ЕЮАс/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 2.137: (4-пент-1-еніл)-М-(2-(4-тролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід
Н й: о сп Ї 2.137.а. Метиловий ефір 4-пент-1-енілбензойної кислоти
До розчину 1,08г (2,2ммоля) (4-метоксикарбонілбензил)утрифенілфосфонійброміду в 20мл ТГФ в атмосфері аргону при 02С додають 246бмг (2,2ммоля) трет-бутилату калію. Розчин жовтогарячого кольору перемішують ще 75 протягом 15хв при 02С, після чого змішують з 0,18мл (2,0ммоля) масляного альдегіду. Потім реакційний розчин протягом Згод кип'ятять із зворотним холодильником, після чого розбавляють ЕОАс. Органічну фазу двічі промивають водою, сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розтирають з діізопропіловим ефіром, фільтрують і фільтрат концентрують. Потім продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/Е(ЮАс у співвідношенні 6:14). Таким шляхом одержують метиловий ефір 4-пент-1-енілбензойної кислоти у вигляді суміші Е/7-ізомерів у співвідношенні 21.
Вихід: З5Омг (56,590 від теорії).
СізНівО» (М-204,27).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 204; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 204.
Значення К. 0,90 (силікагель, петролейний ефір/ЕЮАс у співвідношенні 6:4). сч 2.137.6. 4-пент-1-енілбензойна кислота Ге)
До розчину З5Омг (1,71ммоля) етилового ефіру 4-пент-1-енілбензойної кислоти в 4мл метанолу додають 5,Омл (5,О0ммолів) 1-молярного розчину їдкого натрію. Далі суміш перемішують протягом 2год при нагріванні із зворотним холодильником. Потім розчинник видаляють у вакуумі і залишок змішують з б-молярним розчином соляної кислоти. Утворений осад відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать при 35923 у сушильній камері з со 3о циркуляцією повітря. Потім продукт очищають фільтрацією через силікагелеву колонку (петролейний ефір/ЕЮАс у співвідношенні 6:4).
Вихід: ЗООмг (92,190 від теорії). со
С412Н41205 (М-190,24). сем
Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7 189; виявл.: молекулярний пік (М-Н): 189. со
Значення КК. 0,4 (силікагель, петролейний ефір/Е(ОАс у співвідношенні 6:4). 2.137.в. (4-пент-1-еніл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (З30бмг, 1,50ммоля) і 4-пент-1-енілбензойної кислоти (З0Омг, 1,5бммоля) у вигляді суміші Е/27-ізомерів у « співвідношенні 2:1. с Вихід: 13Омг (23,090 від теорії). 8
СоБНаза.МоО (М-376,547). з Розр.: молекулярний пік (МАН): 377; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 377.
Час утримання при РХВТ: 6,Охв (метод А).
Приклад 2.138: З-хлор-4-циклогексил-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід со . юю со ; й о н : се М с ВеШИ Ї
ГФ) ! кі Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну во (102мг, О,5Оммоля) і З-хлор-4-циклогексилбензойної кислоти (119мг, О,5Оммоля).
Вихід: 4бмг (21,695 від теорії).
СовНззСІМоО (М-425,019).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 425/427; виявл.: молекулярний пік (МАН): 425/427.
Час утримання при РХВТ: 4,7хв (метод Б). 65 Нижче розглянуті експериментальні методи визначення антагоністичної у відношенні МОСН-рецептора активності запропонованих у винаході сполук. Крім цих методів у тих же цілях можна використовувати й інші,
відомі фахівцю в даній галузі експериментальні методи визначення антагоністичної у відношенні МСН-рецептора активності речовин, засновані, наприклад, на визначенні ступеня інгібування опосередковуваного
МеСН-рецептором пригнічення продукування ЦАМФ відповідно до методики, (описаної в Ноодаціфп М. і ін.у "Меїапіп-сопсепігайпу Погтопе апа їїз гесеріог аге ехргеззед апа їтопсіопа! в питап вКіп", Віоспет. Віорпуз.
Кевз. Соттип., 296, 2002, стор.698-701), а також на біосенсорному визначенні ступеня зв'язування МСН з його рецептором у присутності антагоністичних речовин на основі плазмонного резонансу відповідно до методики, описаної в Кагізвоп О.Р. і Іоїав 5. у "Ріомж-Медіаїєдй Оп-Бипасе Кесопвійшіоп ої О-Ргоївіп Соиріей
Кесеріоге їог Арріїсайопе іп Зипасе Ріазтоп Кезвопапсе Віозепзогв", АпаЇ. Віоспет. З00, 2002, стор.132-1381І. 7/0 Інші методи експериментального визначення антагоністичної у відношенні МСН-рецептора активності речовин представлені у вказаних у вступній частині даного опису літературних джерелах і патентних документах, наведений в яких опис таких експериментальних методів включений тим самим у даний опис як посилання.
Дослід з визначення зв'язування з МСН-1-рецептором
Метод: 0 зв'язування МОН І з трансфектованими ПМСН-1К-рецептором клітинами
Вид 00одлюянау/11
Дослідні клітини: стабільно трансфектовані НМСН-1К-рецептором клітини СНО/СаІрна16
Мембрани зі стабільно трансфектованих людським АИМСН-1К-рецептором клітин СНо/СаїІрна16 ресуспендують за допомогою шприца (з голкою розміром 0,бх25мм) і розбавляють у буфері для аналізу (який містить НЕРЕБЗ (М-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонова кислота) у концентрації 50мМ, МосСі» у концентрації 1О0мММ, ЕГТК (етиленглікольтетраоцтова кислота) у концентрації 2мМ з рн, ОО, бичачий сироватковий альбумін (без протеаз) у кількості 0,195, бацитрацин у кількості 0,02195, апротинін у концентрації с 1мкг/мл, лейпептин у концентрації 1мкг/мл і фосфорамідон у концентрації тмМкМ) до концентрації в інтервалі від 5 до 15мкг/мл. 200 мікролітрів цієї фракції мембран (містить від 1 до Змкг білка) протягом бОхв інкубують при о кімнатній температурі в присутності 125І-тирозил-меланінконцентруючого гормону (722І-МСН, наявний у продажі гормон, який постачається фірмою МЕМ) у концентрації 100пМ і в присутності тестованої сполуки в зростаючій концентрації в кінцевому об'ємі, який дорівнює 25Омкл. Після інкубації реакційну суміш фільтрують з с зо використанням харвествера через оброблений 0,590о-ним розчином поліетиленіміїгу скловолокнистий фільтр (СР/В, фірма Опійнег Раскага). Зв'язану з мембранами затриману на фільтрі радіоактивність визначають потім о) після додавання сцинтилятора (РасКага Місговсіпі 20) у відповідному вимірювальному приладі (ТорСоипі фірми со
Раскага).
Ступінь неспецифічного зв'язування визначають на основі зв'язаної радіоактивності в присутності сі 1-мікромолярного МОН протягом періоду інкубації. со
Криву залежності ступеня зв'язування тестованої сполуки від її концентрації аналізують, припускаючи наявність сайту зв'язування рецептора.
Результати
Не мічений радіоізотопом МОН конкурує з міченим 729І-МСН за зв'язування з рецептором при значенні ІСво У « межах від 0,06 до 0,15НМ. Значення КО радіоліганда становить 0,156нМ. -о с Дослід з мобілізації Са?" з використанням МСН-1-рецептора . - М . . не - . ві 84 и етод: дослід з мобілізації кальцію з людським МОН (планшет-рідер ЕГІРК 797) важ фюйе 11111 (Дослідні. клітини: стабільно трансфектовані НМОСН-1К-рецептором клітини СНО/СаІрна16 (ее) Результати: 1-й аналіз: стимуляція в 95 по відношенню до контролю (МОН у концентрації 10 вм) 2-й аналіз: у вигляді значень рКВ де Реагенти: НВ (збалансований сольовий розчин Хенкса) (10-кратний) (фірма СІВСО) оо НЕРЕЗ-буфер (Мм-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонова кислота) (1-молярний) (фірма СІВСО) плюронік Е-127 (фірма Моіесшаг Ргоревз) с 20 Ріно-4 (флуорохром) (фірма Моіесшаг Ргоревз) пробенецид (фірма Зідта) с» гормон МСН (фірма Васпет) бичачий сироватковий альбумін (БСА, без протеаз) (фірма Зегма)
ДМСО (диметилсульфоксид) (фірма Зегма) середовище Хема Е12 (фірма Віо М/пінакег)
ФТС (фетальна теляча сироватка) (фірма Віоум/пічакег)
ІЇ-глютамін (фірма СІВСО)
ГФ) гігромицин В (фірма СІВСО)
РЕМЗІГгер (стрептоміцин) (фірма Віомупійакег) ко зеоцин (фірма Іпуйгодеп) во Клоновані клітини СНО/СаЇрпаІб, стабільно трансфектовані МОСН-1К-рецептором, культивують у культуральному середовищі Хема Е12 (з І -глютаміном, фірма ВіомуУпічакКег, кат. Мо ВЕ12-615Е). Це середовище містить на 500мл 1095 ФТС, 196 РЕМЗ гер, 5мл І -глютаміну (у вигляді 200-мілімолярного маточного розчину), Змл гігромицину В (5Омг/мл у забуференому фосфатом фізіологічному розчині (ЗФР)) і 1,25мл зеоцину (у вигляді маточного розчину в концентрації 1О0Омкг/мл). За день до експерименту клітини висівають на 384-лунковий 65 титраційний мікропланшет (з чорними стінками і прозорим дном, виробник: фірма Совіаг) | з щільністю 2500 клітин на лунку і протягом ночі культивують у середовищі описаного вище складу при 372С, 595-ному вмісті СО»
і 95905-ній відносної вологості повітря. У день експерименту клітини разом з їх культуральним середовищем, до якого додають РіІцо-4 у концентрації 2мМ і пробенецид у концентрації 4,6мМ, культивують протягом 45хв при 372С. Після додавання флуоресцентного барвника клітини чотири рази промивають буферним розчином Хенкса (1-кратний НВ5З5, НЕРЕ5 у концентрації 20ММ), до якого доданий пробенецид у кількості 0,07905. Тестовані речовини розбавляють у буферному розчині Хенкса, змішаному з 2,595 ДМСО. Фонову флуоресценцію не стимульованих клітин вимірюють у планшет-ридері ЕБІІРЗ81 (фірма Моїіесшаг Оемісе5, довжина хвилі випромінювання: 488нм, довжина хвилі випромінювання: у смузі пропускання шириною від 510 до 57Онм) у присутності тестованої речовини в 384-лунковому титраційному мікропланшеті через п'ять хвилин після 70 останньої операції промивання. Для стимуляції клітин МОН розводять у буферному розчині Хенкса, доповненому 0,190 БСА, протягом Збхв після останньої операції промивання додають за допомогою піпетки в лунки 384-лункового культурального планшета і потім у планшет-рідері ЕІРЕЕЗ8Я вимірюють стимульовану гормоном
МСН флуоресценцію.
Аналіз даних 1-й аналіз: Мобілізацію клітинного Са?" визначають як максимум відносної флуоресценції за винятком фонової флуоресценції і виражають у процентному відношенні до максимальної інтенсивності сигналу, який отримують від контрольних клітин (МСН у концентрації 10-7М). Цей аналіз служить для виявлення можливого агоністичної дії тестованої речовини. 2-й аналіз: Мобілізацію клітинного Са?" визначають як максимум відносної флуоресценції за винятком фонової флуоресценції і виражають у процентному відношенні до максимальної інтенсивності сигналу, який отримують від контрольних клітин (МСН у концентрації 109М, інтенсивність сигналу нормують на 100965).
Значення ЕС 50 визначають графічно на основі криві залежності ефекту від дози МСН у присутності і за відсутності тестованої речовини (у певній концентрації), використовуючи програму для побудови й аналізу с ов Кривих СгарпРай Ргізт 2.01. На побудованому таким шляхом графіку крива, яка відображає залежність стимуляції клітин гормоном МУН у присутності антагоністів МОН, зміщається вправо. (о)
Ступінь інгібування виражають у вигляді значення рКВ, яке розраховується за наступною формулою: ркв - ІЮО(ЕС во(тестована речовинаємсну ЕСво(мсну 1)- -Іса с (тестована речовина) Го зо В обох розглянутих вище експериментах запропоновані у винаході сполуки, включаючи їх солі, виявляють анатагоністичну у відношенні МСН-рецептора дію. В описаному вище досліді І з зв'язування з МСН-1-рецептором М) запропоновані у винаході сполуки виявляють антагоністичну у відношенні його активність в інтервалі со концентрацій від приблизно 1079 до 109М, насамперед від 1079 до 10М.
В описаному вище досліді І з зв'язування з МСН-1-рецептором були отримані наступні значення ІСво: з. со « , , с. , -
Нижче представлені приклади лікарських форм, у яких під "діючим речовиною" мається на увазі одна або с декілька запропонованих у винаході сполук, включаючи їх солі. При застосуванні запропонованих у винаході :з» сполук у сполученні з однією або декількома іншими діючими речовинами з переліку розглянутих вище термін "діюча речовина" охоплює в тому числі і подібні інші діючі речовини.
Приклад З со Капсули з порошком для інгаляції, які містять Тмг діючої речовини
Склад з розрахунку на 1 капсулу: ко діюча речовина 1,0мг со лактоза 20,О0мг 1 50 твердожелатинові капсули 50,0мг 71,Омг
Се
Одержання:
Діючу речовину подрібнюють до частинок потрібного для інгаляції розміру. Подрібнену діючу речовину змішують до гомогенності з лактозою. Цю суміш розфасовують у твердожелатинові капсули.
ГФ! Приклад 4
Інгаляційний розчин, який містить 1мг діючої речовини, для інгалятора типу Безрітаї? ле Склад з розрахунку на одну порцію, яка видається у вигляді розпорошуваного струменя: 60 діюча речовина 1,0мг бензалконійхлорид О,0О2мг динатрійедетат 0,0075мг очищена вода до 15,Омкл б5 Одержання:
Діючу речовину і бензалконійхлорид розчиняють у воді і розфасовують у змінні балончики, призначені для інгалятора типу Регвріта!",
Приклад 5
Інгаляційний розчин, що містить 1мг діючої речовини, для інгалятора з розпилювачем
Склад з розрахунку на вміст 1 флакончика: діюча речовина б 1г хлорид натрію О,18г бензалконійхлорид 0,002г очищена вода до 20,Омл
Одержання:
Діючу речовину, хлорид натрію і бензалконійхлорид розчиняють у воді.
Приклад 6
Дозований аерозоль із пропелентом, який містить 1мг діючої речовини
Склад з розрахунку на одну порцію, яка видається у вигляді розпорошуваного струменя: діюча речовина 1,0мг лецитин 0,190 пропелент до 50,Омкл
Одержання:
Мікронізовану діючу речовину суспендують до гомогенності в суміші з лецитину і пропеленту. Отриману суспензію розфасовують в аерозольний балончик, що знаходиться під тиском, із клапаном-дозатором.
Приклад 7 се 29 Назальний спрей, який містить 1мг діючої речовини Ге)
Склад: діюча речовина 1,0мг хлорид натрію 0,9мг «о бензалконійхлорид 0,025мг ю динатрійедетат О,ОБмг очищена вода до Омл (ге)
Одержання: см
Діючу речовину і допоміжні речовини розчиняють у воді і розфасовують у відповідну ємність. (с в)
Приклад 8
Розчин для ін'єкцій, який містить 5мг діючої речовини на бмл
Склад: « діюча речовина БМГ шщ с глюкоза 250мг ч сироватковий альбумін людини /-1Омг щі » глікофурол 250мг вода для ін'єкцій до Бмл со Одержання:
Гликофурол і глюкозу розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін ко людини, потім у цьому розчині при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм суміші доводять о до вказаного вище й на завершення в атмосфері азоту розфасовують в ампули.
Приклад 9 1 Розчин для ін'єкцій, який містить 10Омг діючої речовини на 20мл (з Склад: діюча речовина 100мг монокалійдигідрофосфат (КНоРОд) 12мг динатрійгідрофосфат (МагНРОд.2НгО) 2мМг
Ф) хлорид натрію 180мг ко сироватковий альбумін людини Бомг полісорбат 80 20мг бо вода для ін'єкцій до 2Омл
Одержання:
Полісорбат 80, хлорид натрію, монокалійдигідрофосфат і динатрійгідрофосфат розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім у цьому розчині при нагріванні розчиняють діючу 65 речовину, додаванням Вді об'єм суміші доводять до вказаного вище й на завершення розфасовують в ампули.
Приклад 10
Ліофілізат, який містить 1Омг діючої речовини
Склад: діюча речовина 1Омг 9 маніит ЗООмг сироватковий альбумін людини 20мг
Одержання:
Маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім у 70 цьому розчині при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм суміші доводять до вказаного вище, розфасовують у склянки й на завершення сушать виморожуванів.
Розчинник для ліофілізату: полісорбат 80 (твін 80) 20мг маніт 200мг вода для ін'єкцій до 10мл
Одержання:
Полісорбат 80 і маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді) і розфасовують в ампули.
Приклад 11
Таблетки, які містять 20мг діючої речовини
Склад: діюча речовина 20мг сем лактоза 120мг о кукурудзяний крохмаль 40мг стеарат магнію 2мМг повидон К25 18мг «о
Одержання:
Діючу речовину до гомогенності змішують з лактозою і кукурудзяним крохмалем, далі отриману суміш юю гранулюють з використанням водного розчину повідону, змішують зі стеаратом магнію й на завершення с пресують на таблетувальному пресі. Маса однієї таблетки становить 200мг.
Приклад 12 с
Капсули, які містять 20г діючої речовини со
Склад: діюча речовина 20мг кукурудзяний крохмаль 8Омг « високодисперсна кремнієва кислота 5Бмг шщ с стеарат магнію 2,БмМг :з» Одержання:
Діючу речовину змішують до гомогенності з кукурудзяним крохмалем і кремнієвою кислотою, потім змішують із стеаратом магнію й на завершення суміш у машині для заповнення капсул розфасовують у твердожелатинові оо капсули розміру 3.
Приклад 13 ке Свічки, які містять 5О0мг діючої речовини о Склад: 1 50 діюча речовина БОмМг отверділий жир (Адерз воїїдив) 4.5. до 1700мг
Се»
Одержання:
Отверділий жир розплавляють при температурі приблизно 382С, потім у цьому розплавленому отверділому жирі до гомогенності диспергують подрібнену діючу речовину і дисперсію після охолодження приблизно до 3592
ГФ) розливають у попередньо охолоджені форми.
Приклад 14 о Розчин для ін'єкцій, який містить 1Омг діючої речовини на їмл бо діюча речовина 1Омг маніт Бомг сироватковий альбумін людини /-1Омг вода для ін'єкцій до їмл бо Одержання:
Маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім у цьому розчині при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм суміші доводять до вказаної вище й на завершення в атмосфері азоту розфасовують в ампули.

Claims (32)

Формула винаходу
1. Карбоксамідні сполуки загальної формули о (9), хост. А й - - т ка Її А-І-м-І-в 2 в у якій В", 22 незалежно один від одного означають Н, необов'язково заміщену залишком в" С.-Свалкільну або
С.-Суциклоалкільну групу або необов'язково одно- або багатозаміщений залишком К 12 уабо однозаміщений нітрогрупою фенільний залишок або ів: утворюють Со-Свалкіленовий місток, у якому одна або дві групи -СН о-незалежно одна від одної можуть бути замінені на -СНА-М- або -СН-СН- і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, -5-, -СО-, -Щ-СНае)- або -МВ "З. таким чином, що гетероатоми не з'єднано безпосередньо один з одним, при цьому у вказаному вище алкіленовому містку один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на КЕ "- і/або вказаний вище алкіленовий місток може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними с ов Ккарбо- або гетероциклічними групами Су таким чином, що алкіленовий місток і група Су зв'язані між собою простим або подвійним зв'язком, через спільний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи, через і) два спільних суміжних С- і/або М-атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи або через три або більше С- і/або М-атомів з утворенням системи з'єднаних містком кілець, ВЗ означає НН, С.і-Свалкіл, Са-Суциклоалкіл, Са-СУциклоалкіл-С.--Слалкіл, Са-СУциклоалкеніл, «со Суі-С циклоалкеніл-С--Суалкіл, феніл, феніл-С.-Суалкіл, С.-Сзалкоксі-Со-Свалкіл, аміно-С3-Свалкіл, ю
С.-Сзалкіламіно-Со-Свалкіл або ді-«Сі-Сзалкіл)аміно-Со-Свалкіл, Х означає простий зв'язок або С.-Свалкіленовий місток, у якому одна або дві групи -«СНо- незалежно одна від 00 одної можуть бути замінені на -«СНАСН- або С-с і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної сч можуть бути замінені на -О-, -5-, -(50)-, -"505)-, -СО- або -МВ7- таким чином, що по два О-, 5- або М-атоми 7 со безпосередньо не з'єднані один з одним або О-атом безпосередньо не з'єднаний з 5-атомом, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, З -гідроксі-С--Сзалкілом, 9 -(С4-Сзалкоксі)-С--Сзалкілом і/або С.-Сзалкоксигрупою, і/або відповідно однією або двома ідентичними або різними С.--Свалкільними групами, і/або алкіленовий місток може « 20 бути з'єднаний з В", включаючи з'єднаний з В і Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, 7 с 7 означає С.-С.алкіленовий місток, у якому два суміжні С-атоми можуть бути з'єднані між собою додатковим
Й С.-С.алкіленовим містком, при цьому в групі 7 одна група -СНо- може бути замінена на -О- або -МЕ"У-, а один а або два С-атоми алкіленового містка незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, з -гідроксі-С.-Сзалкілом, п -«-С.-Сзалкоксі)-С.4-Сзалкілом, С.-Сзалкоксигрупою, аміно-Сі-Сзалкілом, С.-Сзалкіламіно-С1-Сзалкілом або ді-(С4і-Сзалкіл)аміно-С.-Сзалкілом і/або однією або со двома ідентичними або різними С.і-Свалкільними групами і/або ВЗ може бути з'єднаний з 7, включаючи юю з'єднаний з ВЗ М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, А, Х незалежно один від одного мають одне з вказаних для Су значень, о при цьому ЕК" може бути з'єднаний з У, включаючи групу Х і з'єднаний з БК" і Х М-атом, з утворенням сл 20 сконденсованої з У гетероциклічної групи і/або ВЗ може бути з'єднаний з У, включаючи групу 7 і з'єднаний з В? і 7 М-атом, з утворенням сконденсованої з У насиченої або частково ненасиченої гетероциклічної групи або А 09 Ї КЗ можуть бути з'єднані між собою таким чином, що фрагмент о у формулі І являє собою
Ж. ОМ А- | - о й ко фрагмент субформули ЇЇ Із (1),
60 . в :
С . щи І? о 65 В де ОС означає групу, вибрану з груп субформул Ша-Ша:
-свбК- ІМа, -свб-св7- ШБ, -Мм-Се8- Пс, -М-М- па, -с0о-ме9- Ше, -св8-М- ПІ, -Со- Ша, І71,12,13 незалежно один від одного мають одне з вказаних для Б2О значень, то в означає С.-Свалкіл, С.-Свалкеніл, С.-Свалкініл, С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл, С3-Сциклоалкеніл-С.1-Сзалкіл, Са-Сциклоалкіл-Сі-Сзалкеніл або С3-Сциклоалкіл-С.--Сзалкініл, при цьому один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном і/або однозаміщені гідрокси- або ціаногрупою і/або циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком 229, або 75 має одне з вказаних для Су значень, при цьому зв'язок із групою УУ або необов'язково безпосередньо з групою А здійснюється через С-атом карбоциклічного фрагмента або необов'язково сконденсованого фенільного або піридинового кільця, або через М- або С-атом гетероциклічного фрагмента причому в тому випадку, коли К-О, група В може бути з'єднана з групою А через загальний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи або через два загальні суміжні атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи, МУ означає простий зв'язок, -О-, С 4-С.алкілен, Со-С.алкенілен, Со-С,алкінілен, С.і-С,алкіленоксигрупу, оксі-С.-Слалкілен, С.-Сзалкіленоксі-С--Сзалкілен, іміногрупу, М-(С.--Сзалкіл)іміногрупу, іміно-Сі-С,;алкілен, М-(С4-Сзалкіл)іміно-С4-Сулалкілен, С--С.алкіленіміногрупу або С.4-С;алкілен-М-(С4-Сзалкіл)іміногрупу, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, 7 -гідроксі-С4-Сзалкілом, 2 -(С4-Сзалкоксі)-С1-Сзалкілом і/або С4-Сзалкоксигрупою, і/або однією с або двома ідентичними або різними С.--Свалкільними групами, і/або М/, коли він означає алкілен, оксіалкілен або алкіленоксіалкілен, може бути також подвійним зв'язком з'єднаний з В, коли він має одне з вказаних для Су (о) значень, К означає 0 або 1, Су означає одну з наступних карбо- або гетероциклічних груп: насичену 3-7-ч-ленну карбоциклічну групу, с зр ненасичену 5-7--ленну карбоциклічну групу, фенільну групу, насичену 4-7--ленну або ненасичену 5-7-членну гетероциклічну групу з М-, О- або З-атомом як гетероатомом, насичену або ненасичену 5-7-членну Іо) гетероциклічну групу з двома або більше М-атомами або з одним або двома М-атомами й одним О- або со З-атомом як гетероатомами або ароматичну гетероциклічну 5- або б-ч-ленну групу з одним або декількома ідентичними або різними гетероатомами, вибраними з М, О і/або 5, се при цьому вказані вище 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленні групи можуть бути через два загальні суміжні С-атоми со з'єднані з фенільним або піридиновим кільцем з утворенням сконденсованої кільцевої системи, у вказаних вище 5-, 6- або 7-ч-ленних групах, одна або дві не суміжні групи -СНо- можуть бути замінені на групу -СО-, -Щ-СНа)-, -(50)- або --505)-, вказані вище насичені 6- або 7--ленні групи можуть також бути присутні у вигляді системи з'єднаних іміномістком, М-(Сі4-С;алкіл)іміномістком, метиленовим містком, (С4-С.алкіл)уметиленовим містком або « 20 ді-(С1-С.алкіл)уметиленовим містком кілець і вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені З7З с за одним або декількома С-атомами залишком КО, а у випадку фенільної групи додатково можуть бути також й однозаміщені нітрогрупою, і/або одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком 7, "» 27, В? незалежно один від одного мають одне з вказаних для В? значень, 25 в", вк ВО незалежно один від одного означають Н, С.-Свалкіл, 9 -С.-Сзалкоксі-С4-Сзалкіл або -гідроксі-С-Сзалкіл і 29. В", Е8 незалежно один від одного означають також галоген, со В" означає 2 72-О-, В75-0-СсО-, В'ЯВ"М-, В'З879-сСо- або Су-, ко В"? має одне з вказаних для В2О значень, со ВЗ має одне з вказаних для В"! значень, В" означає сгалоген, С.-Свалкіл, БК'З-0-, В'5-0-сО-, вВ'бВ'"М-, в'ЗвВ'зМ-СО-, В'5-0-С.-Сзалкіл.-., 1 275-0-со-с -Сзалкіл, КВ 77-с.-Сзалкіл, Б "9879-с0-С.-Сзалкіл або Су-С.-Сзалкіл, се» ВЗ означає Н, С.-Слалкіл, Са-СУциклоалкіл, Са-СУциклоалкіл-С--Сзалкіл, феніл, феніл-С--Сзалкіл. або піридиніл, Вб означає Н, С.-Свалкіл, Сз-Стциклоалкіл, Сз-Стциклоалкіл-Сі-Сзалкіл, Су-Суциклоалкеніл, 5о С,-Сб циклоалкеніл-С.-Сзалкіл, 9 -гідроксіСо-Сзалкіл, З -С.-Сзалкоксі)-Со-Сзалкіл, аміно-Сі-Свалкіл,
о С.-Сзалкіламіно-С 1-Свалкіл або ді-«С4і-Сзалкіл)аміно-С.-Свалкіл, В"! має одне з вказаних для ВЕ 75 значень або означає феніл, феніл-С.4-Сзалкіл, піридиніл, діоксолан-2-іл, ле С.-Сзалкілкарбоніл, гідроксикарбоніл-Сі-Сзалкіл, С.і-С.алкоксикарбоніл, С.-Сзалкілкарбоніламіно- Со-Сзалкіл,
С.-Сзалкілсульфоніл або С.4-Сзалкілсульфоніламіно- Со-Сзалкіл, 60 ВВ, ВЗ незалежно один від одного означають Н або С.і-Свалкіл, 229 означає галоген, гідроксигрупу, ціаногрупу, С4-Слалкіл, Са-Суциклоалкіл, гідроксі-С4-Сзалкіл, К22-С.-Сзалкіл або має одне з вказаних для К?? значень, В?! означає С.і-Сзалкіл, 9 -гідроксі-Со-Сзалкіл, феніл, феніл-Сі-Сзалкіл, С.-Сзалкілкарбоніл, 65 карбоксигрупу, Сі-С.алкоксикарбоніл, С--Сзалкілсульфоніл, фенілкарбоніл або феніл-С.-Сзалкілкарбоніл, В? означає піридиніл, феніл, феніл-С--Сзалкоксигрупу, С.-Сзалкоксигрупу, /С.-Сзалкілтіогрупу,
карбоксигрупу, Н-СО-, С.-Сзалкілкарбоніл, С.-С,алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-Сзалкіламінокарбоніл, ді-(Сі-Сзалкіл)дамінокарбоніл, С.і-Сзалкілсульфоніл, С.-Сзалкілсульфініл, С.і-Сзалкілсульфоніламіногрупу, аміногрупу, С.-Сзалкіламіногрупу, ді-«(С4-Сзалкіл)аміногрупу, феніл-С.-Сзалкіламіногрупу, 500 МА(С1-Сзалкіл)уфеніл-С.-Сзалкіламіногрупу, ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, фенілкарбоніл, фенілкарбоніламіногрупу, фенілкарбонілметиламіногрупу, гідроксіалкіламінокарбоніл, (4-морфолініл)карбоніл, (1-піролідиніл)карбоніл, (1-піперидиніл)карбоніл, (гексагідро-1-азепініл)карбоніл, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл, метилендіоксигрупу, амінокарбоніламіногрупу або алкіламінокарбоніламіногрупу, 70 при цьому в кожній із груп і кожному із залишків А, В, МУ, Х, М, 7, В/-ЕЗ ії 71-22 один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом і/або одне або декілька фенільних кілець незалежно один від одного додатково містять один, два або три замісники, вибраних з групи, яка включає РЕ, СІ, Вг, І, С --С;алкіл, Сі-С,-алкоксигрупу, дифторметил, трифторметил, гідроксигрупу, аміногрупу, С.-Сзалкіламіногрупу, 75 ді(«С.--Сзалкіл)аміногрупу, ацетиламіногрупу, амінокарбоніл, СМ, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, аміно-С.-Сзалкіл, С4-Сзалкіламіно-С-Сзалкіл і ді-«-С--Сзалкіл)аміно-С4-Сзалкіл, і/або можуть бути однозаміщені нітрогрупою і Н-атом присутньої карбоксигрупи або приєднаний до М-атома Н-атом у кожному випадку може бути замінений на залишок, який відщеплюється іп мімо, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі.
2. Карбоксамідні сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що ВЗ означає Н, С.-Свалкіл, Сз-Сциклоалкіл,
С.-С циклоалкіл-С.-Слалкіл, С.-Сзалкоксі-Со-Свалкіл, аміно-Со-Свалкіл, С.-Сзалкіламіно-Со-Свалкіл або ді-(С4-Сзалкіл)аміно-Со-Свалкіл, В має одне з вказаних для Су значень, при цьому зв'язок із групою МУ або необов'язково безпосередньо з групою А здійснюється через С-атом карбоциклічного фрагмента або необов'язково сконденсованого фенільногой ЄМ або піридинового кільця або через М- або С-атом гетероциклічного фрагмента, о причому в тому випадку, коли К-О, група В може бути з'єднана з групою А через загальний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи або через два загальні суміжні атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи, ВЗ означає Н, С.-Сдалкіл, Са-Суциклоалкіл, Са-СУциклоалкіл-С4-Сзалкіл, феніл або феніл-С.-Сзалкіл, с В" має одне з вказаних для КБ 9 значень або означає феніл, феніл-С.-Сзалкіл, діоксолан-2-іл, юю
С.-Салкілкарбоніл, гідроксикарбоніл-С/-Сзалкіл, С.і-Сзалкілкарбоніламіно-С /-Сзалкіл, Сі-Сзалкілсульфоніл або
С.4-Сзалкілсульфоніламіно-С 5-Сзалкіл, со В? означає феніл, феніл-С--Сзалкоксигрупу, С.-Сзалкоксигрупу, С.-Сзалкілтіогрупу, карбоксигрупу,,ї СМ
С.-Салкілкарбоніл, С.-Сзалкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-Сзалкіламінокарбоніл, со ді-(Сі-Сзалкіл)дамінокарбоніл, С.і-Сзалкілсульфоніл, С.-Сзалкілсульфініл, С.і-Сзалкілсульфоніламіногрупу, аміногрупу, С.-Сзалкіламіногрупу, ді-«(С4-Сзалкіл)аміногрупу, феніл-С.-Сзалкіламіногрупу, М-(С4-Сзалкіл)феніл-С.-Сзалкіламіногрупу, ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, фенілкарбоніл, фенілкарбоніламіногрупу, фенілкарбонілметиламіногрупу, гідроксіалкіламінокарбоніл, (4-морфолініл)карбоніл, « (1-піролідиніл)карбоніл, (1-піперидиніл)карбоніл, (гексагідро-1-азепініл)карбоніл, з с (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл, метилендіоксигрупу, амінокарбоніламіногрупу або алкіламінокарбоніламіногрупу, ;з» при цьому в кожній із груп А, В, М, Х, У, 7, Б!-К9 ії 771-522 один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, о групи А, МУ, Х, М, 7, Во, в-вЗ, в" вл во і вВ'8.8? і Кк мають вказані в п. 1 значення і Н-атом присутньої карбоксигрупи або приєднаний до М-атома Н-атом у кожному випадку може бути замінений на кі залишок, який відщеплюється іп мімо, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі.
о
3. Карбоксамідні сполуки за п. 1 або 2, які відрізняються тим, що група А має одне з вказаних для Су у п. 1 значень.
о
4. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-3, які відрізняються тим, сю» що А і ВЗ з'єднані між собою таким чином, що фрагмент о формули І являє собою фрагмент си | Ї Шк о субформули ІЇ ко ІЗ ; (1) 60 д у г о І? о І! б5 де ОС означає групу, вибрану з груп субформул Ша-Ша:
-свбК- ІМа, -св8-св7- ШЬ, -Мм-Се8- Пс, -Мм-М- Ша, -с0о-ме9- Ше, -св8-М- ПІ, -Со- Ша, а! 712,13 ве в", В8 ГЕ мають вказані в п. 1 значення.
5. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, Що В!ївВ2 незалежно один від одного означають Н, С.-Свалкіл, С3-Сциклоалкіл, С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл, щ -гідроксі-Сь-Сзалкіл, щ -(С4-Сзалкоксі)-Сь-Сзалкіл,
С.-С.алкоксикарбоніл-С 1-Сзалкіл, аміно-С.-Салкіл, С.4-Сзалкіламіно-С.-Суалкіл, ді-(С1-Сзалкіл)аміно-Сь-С.алкіл, феніл або феніл-С.-Сзалкіл, при цьому у вказаних вище групах і залишках один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, а фенільний залишок може бути одно- або багатозаміщений залишком В", який має вказані в п. 1 значення, і/або однозаміщений нітрогрупою.
6. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, що В і 2? утворюють вказаний у п. 1 алкіленовий місток таким чином, що Б'В?М- утворює групу, вибрану з азетидину, піролідину, піперидину, азепану, 2,5-дигідро-1Н-піролу, 1,2,3,6-тетрагідропіридину, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепінілу, 2,3,6,7-тетрагідро-ІН-азепіну, піперазину, де вільна імінова функція може бути заміщена залишком Б ", морфоліну і тіоморфоліну, при цьому згідно із п. 1 один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на Б"? і/або вказаний алкіленовий місток може бути заміщений вказаним у п. 1 способом однією або двома ідентичними або з. різними карбо- або гетероциклічними групами Су, де В", ВЕ" | Су мають вказані в п. 1 або 2 значення. Ге)
7. Карбоксамідні сполуки за п. 6, які відрізняються тим, що фрагмент Хо являє собою групу "г - 2 (зе) се однієї з наступних субформул: ю Ше , Ще , со ; к- (ж бо в-к- ж / ' ' Га (ге) (ом-х- 400 М-хХ-- о н-х- Щ; А, ГЛ --ь,;, то щ т з с з--М М-х-- М -х-й М М -х-й . и ' / | ки ' и? о -- ЛК м-хі і / й ; , : х ,; : со кн , , ко -е- ' й ва --х -- со | х. , ' Го 20 ЩМ--А- Се І , п , Я , Е Ф) шк , - з вБ2--Ю МІ 60 М--К-- ' ' ІМ-х -т б5 шк , ва -ЖХ -- те й ' ' М --т ' Кн СОМ к-- мМ-х-- ви / й пря е- ве Ся Я Я м ! о ви
75 . Е , , І т , в --М те --м г г, де один або декілька Н-атомів утвореного групою К'В-гетероциклу можуть бути замінені на К"" і з'єднане з утвореним групою К'К2М-гетероциклом кільце може бути одно- або багатозаміщено за одним або декількома С-атомами залишком КУ, а у випадку фенільного кільця додатково може бути також однозаміщене нітрогрупою, ів" В" 220 в ЇХ мають вказані в п. 1 або 2 значення. з.
8. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-7, які відрізняються тим, що Х означає простий зв'язок або ге) нерозгалужений місток, вибраний з С.-Свалкілену, Со-Свалкенілену, Со-Свалкінілену, С.--Свалкіленоксигрупи, карбонілу, карбоніл-С--Свалкілену і С--Свалкіленаміногрупи, де аміногрупа може бути заміщена залишком В", при цьому один або два С-атоми можуть бути заміщені згідно із п. 1 і/або алкіленовий місток може бути з'єднаний з В згідно із п. 1. со 3о
9. Карбоксамідні сполуки за п. 8, які відрізняються тим, що Х означає простий зв'язок, карбоніл або Іо) алкіленовий місток, вибраний з метилену, 1,2-етилену, 1,3-пропілену і 1,4-бутилену, де один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені со гідроксигрупою, 7 -гідроксі-С-Сзалкілом, 7? -(С4-Сзалкоксі)-С41-Сзалкілом і/або С.і-Сзалкоксигрупою і/або коженз сч них може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними Сі-С.алкільними групами, при цьому в кожному випадку один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або в кожному со випадку один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом.
10. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-9, які відрізняються тим, що 7 означає метилен, 1,2-етилен, 1,3-пропілен, 1,4-бутилен, метиленоксигрупу, 1,2-етиленоксигрупу, 1,3-пропіленоксигрупу або « 1,4-бутиленоксигрупу, де один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені то гідроксигрупою, 2 -гідроксі-С--Сзалкілом, 2 -(С4-Сзалкоксі)-С4-Сзалкілом і/або С.-Сзалкоксигрупою і/або кожен з но) с них може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними Сі-С.алкільними групами, при цьому в з кожному випадку один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або в кожному випадку один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, і ЕЗ може бути з'єднаний з 7 з утворенням, включаючи з'єднаний з ВЗ М-атом, гетероциклічної групи. со 11. Карбоксамідні сполуки за п. 10, які відрізняються тим, що 7 вибрано з групи містків -СН»-, -СНо-СН»е-,
-сн.-сн(СНУ)-, -«СНо-С(СНа)»-, -«СН(СНУІ)-СНо-, -С(СНа)»-СНо- і -СНо-О- або 7 з'єднаний з КЗ таким чином, що ко фрагмент субформули щі має значення, вибране з 1,3-піролідинілену, 1,3-піперидинілену, пут -еИ-, (се) . ІЧ 1 з сю» 1,2,5,6-тетрагідропіридин-1,3-ілену і З-гідрокси-1,3-піперидинілену.
12. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що КЗ вибраний із групи, яка включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-гідроксіетил, З-гідрокси-н-пропіл.: |і 59 2-гідрокси-1-метилетил, при цьому у вказаних групах один, два або три Н-атоми можуть бути замінені на Е, або о вибраний із групи, яка включає Н, аміно-С о 25-Сзалкіл, С.-Сзалкіламіно-Со-Сзалкіл і ді-(С4-Сзалкіл)аміно-Со-Сзалкіл. ко 13. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що група У вибрана з групи двовалентних циклічних груп, до яких відносяться 1,2-циклопропілен, 1,3-циклобутилен, 60 1,3-циклопентилен, 1,3-циклопентенілен, 1,3- і 1,4-циклогексилен, 1,3-фенілен, 1,4-фенілен, 1,3- і 1,4-циклогексенілен, 1,4-циклогептилен, 1,4-циклогептенілен, 1,3-піролідинілен, 1,3-піролінілен, 1,3-піролілен, 1,4-піперидинілен, 1,4-тетрагідропіридинілен, 1,4-дигідропіридинілен, 2,4- і 2,5-піридинілен і 1,4-піперазинілен, при цьому вказані вище 5-, 6- або 7-ч-ленні групи можуть бути з'єднані через два загальні суміжні С-атоми з фенільним або піридиновим кільцем з утворенням сконденсованої кільцевої системи, вказані бо вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком 29,
а у випадку фенільної групи додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком Б2", В! може бути з'єднаний з М і/або ВЗ може бути з'єднаний з У згідно із п. 1 і КЕ", 23, 229 і В?! мають вказані в п. 1 або 2 значення.
14. Карбоксамідні сполуки за п. 13, які відрізняються тим, що В! з'єднаний з У таким чином, що фрагмент субформули х . означає групу, вибрану з груп шій их, /о0 наступних субформул -М щ -М Овни НЯ о.
15. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1, 2, З, 5-13, які відрізняються тим, що група А вибрана з групи двовалентних циклічних груп, до яких належать 1,2-циклопропілен, 1,3-циклобутилен, 1,3-циклопентилен, 1,3-циклопентенілен, 1,- її 1,4-циклогексилен, 1,8- її 1,4-фенілен, 1,3- їі 1,4-циклогексенілен, 1,4-циклогептилен, 1,4-циклогептенілен, 1,З-піролідинілен, 1,З-піролінілен, 1,З-піролілен, 1,4-піперидинілен, 1,4-тетрагідропіридинілен, 1,4-дигідропіридинілен, 2,4- і 2,5-піридинілен, 1,4-піперазинілен, 7-азабіцикло(|2.2.1|Ігептан-2,7-діїл і 8-азабіцикло|3.2.1)октан-3,8-діл, при цьому вказані вище 5-, 6- або 7--ленні групи можуть бути з'єднані через два загальні суміжні С-атоми з фенільним або піридиновим кільцем з утворенням сконденсованої кільцевої системи, вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком Е2 а у випадку фенільного кільця додатково с ов Можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком В?! і 220. 2 | у мають вказані в п. 1 або 2 значення. (о)
16. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що група В вибрана з групи, яка включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексаноніл, циклогексеніл, феніл, циклогептил, циклогептеніл, азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, піролініл, піроліл, со зо піперидиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіридиніл, піридиніл, азепаніл, піперазиніл, 1Н-піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, морфолініл, тіоморфолініл, індоліл, ізоіндоліл, хінолініл, іс) бензоімідазоліл, ізохінолініл, фураніл і тієніл, при цьому зв'язок із групою МУ або за певних умов со безпосередньо з групою А здійснюється Через С-атом карбоциклічного фрагмента або необов'язково сконденсованого фенільного або піридинового кільця, або через М- або С-атом гетероциклічного фрагмента, або ЄМ В разом із приєднаним подвійним зв'язком групою МУ вибрані з групи, яка включає циклопентиліденметил, со циклогексиліденметил і циклогексанон-4-іліденметил, при цьому вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком 22 а у випадку фенільної групи додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком В! і 229 і 22! мають вказані в п. 1 або 2 значення. «
17. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-15, які відрізняються тим, що група В вибрана з групи, яка ств) с включає С.-Свалкіл, С--Свалкеніл, С.--Свалкініл, Сз-СУциклоалкіл-С.--Сзалкіл, С3-С.-циклоалкеніл-С.-Сзалкіл, ц С3-Сциклоалкіл-С.-Сзалкеніл і Сз-Сциклоалкіл-С.4-Сзалкініл, де один або декілька С-атомів можуть бути одно- ,» або багатозаміщені галогеном і/або однозаміщені гідрокси- або ціаногрупою і/або циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком 220 Му означає простий зв'язок, -О-, С --С;алкілен, Со-С;алкенілен,
С.-Салкінілен, С.-С.алкіленоксигрупу, оксі-Сі-С,алкілен, С.-Сзалкіленоксі-С-Сзалкілен, іміногрупу, со М-(С4-Сзалкіл)іміногрупу, іміно-С.-С,алкілен, М-(С4-Сзалкіл)іміно-Сі-С.алкілен, С.-С,алкіленіміногрупу або т С.-С.алкілен-М-(С.-Сзалкіл)іміногрупу, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, 2 -гідроксі-С.-Сзалкілом, 2 -(С.-Сзалкоксі)-С--Сзалкілом і/або С.-Сзалкоксигрупою, со і/або однією або двома ідентичними або різними С.і-С.алкільними групами, К означає 0 або 1 і 2К2О має вказані сл 20 вп, 1 або 2 значення.
18. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-15, які відрізняються тим, що К дорівнює 0, а група А (з з'єднана з групою В через загальний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи, при цьому група А означає насичену 5-7-ч-ленну, а група В означає насичену 4-7--ленну карбо- або гетероциклічну групу, кожна з гетероциклічних груп містить М-, О- або 5-атом, з 5-7--ленною групою В через два суміжні С-атоми може бути сконденсоване фенільне або піридинове кільце і вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або Ф! багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком Е2 а у випадку сконденсованого фенільного кільця додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за дні одним або декількома М-атомами залишком ВК", де К2О і 22! мають вказані в п. 1 або 2 значення. во 19. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-15, які відрізняються тим, що К дорівнює 0, а група В з'єднана з групою А через два загальні суміжні атоми з утворенням сконденсованої біциклічної насиченої, ненасиченої або ароматичної 8-12--ленний карбо- або гетероциклічної кільцевої системи, при цьому гетероциклічна кільцева система містить один або декілька ідентичних або різних гетероатомів, вибраних з М, О і/або 5, і біциклічна кільцева система може бути одно- або багатозаміщена за одним або декількома С-атомами в5 залишком КО, а у випадку сконденсованого фенільного кільця додатково може бути також однозаміщена нітрогрупою, і/або може бути одно- або багатозаміщена за одним або декількома М-атомами залишком в,
де К20 | 2! мають вказані в п. 1 або 2 значення.
20. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-16, які відрізняються тим, що МУ означає простий зв'язок, -Сно- або -СН-.
21. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що У і А незалежно один від одного вибрані з групи двовалентних циклічних груп, до яких належать 1,4-фенілен, 1,4-циклогексилен, 1,4-циклогексенілен, 1,4-піперидинілен, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-1,4-ілен, 2,5-піридинілен і 1,4-піперазинілен, при цьому А може бути також з'єднаний з КЗ згідно із п. 3, а вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком КО, а у випадку 70 фенільної групи додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком 7, В означає феніл або циклогексил, при цьому вказані групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком К 20 або фенільне кільце додатково може бути однозаміщене нітрогрупою, де БО має вказані в п. 1 або 2 значення, МУ означає простий зв'язок, -«СНо- або -СН:, 7 означає -СНо-СНо-, -ССН-АСН(СН»)-, -СН»-С(СНаі)»-, -СН(СНУ»)-СНо-, -С(СНаі)»-СНо- або -СН.»-О- або з'єднаний з ВЗ таким чином, що фрагмент субформули 7 щі у формулі І являє собою одну з груп, вибрану з я -7З Ез 1,3-піролідинілену і 1,3-піперидинілену, і 2, ВО ї В! мають вказані в пп. 1, 2 і/або 12 значення.
22. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, вибрані з групи сполук формул 1.1-І.14: І, с не»| о рез в: ій мох М М Ї Те | в | їй -- ; І -Х ; о т - Іо) що со ЩІ с і2, (ее) не Егз дат мол М « 2 Пе і | й | вл | - -- Й т с м з» Гой
І.8, о не» з ко вари | мо (ее Е2 ще М. 5 | І 1 вІ--М -ж (8 у Се Ге Гі
І.4, 5 о а АЖ т ра ви 2 М ІЧ ; бо Й гу вет І-- ; (8) т тк т Гі б5
І.Б,
ЕІ. т ее) раз ва г ше ша : ШИ! | ва І-І В (8) т тк во 70 |,
І.6, на нава нки їй | Ше 2 я ІЧ М Ся І--1 (8) т тх (ее)
п
І.7, Хіт з ра ва їй г о) ре у м. ОМ Ще Тов М, т со ів ю ЩІ (ге) ІЗ І.8, сч ве нег : ваз ра" | ке со в я й до НН й «
ВАМ. у 2 о І ій - с і І ;» з Із І.9,
о. нев) (ог) ваз ват | я іо) Ег ще І ре. со ДИ й щ с Му» їй щі се» п ІЗ І.10, нен іФ) да ва мя" | й ко Е2 ще М ре. І 60 1- лк : (8) ЕЕ -м І щі ЦІ б5 ве ІЗ І.11, ге г р Ше: й ї п. А Шк що ши із в-М -- в. І вх о Шо ві ІЗ І.12, нен рез ра | Ше г М МІ о М із в-М -- в. І (ве ЦІ ІЗ І.13, і-ї Р нег| Ге! ргз ва | з о в М М о МИ іг в - юЮА - . а І! «о (ее ою ГІ
І.14 со ІЗ «4, о | с 5 ра ря не) со як І:2 В -М -х ше « |ееє) - с ЦІ :» де У), М незалежно один від одного означають С або М, 15 223, 824 незалежно один від одного означають Н, Е, метил, трифторметил, етил, со ізопропіл або н-пропіл, при цьому в сполуках формул 1.1-І.6 27 може бути з'єднаний з ЕЗ таким чином, ю що фрагмент субформули раз ви їй являє собою одну з груп, вибрану з 1,3-піролідинілену і со ран
50 . . 1 1,3-піперидинілену, (з 225, 26, К27 незалежно один від одного мають одне з вказаних для К 29 у п. 1 або 2 значень або у випадку фенільної групи можуть також означати нітрогрупу, при цьому багаторазово присутні залишки 29, 25, г" можуть мати ідентичні або різні значення, | означає 0, 1, 2, З або 4, т, п незалежно один від одного означають 0, 1 або 2і171,12,13, в", 2, 3, 5 в", 8, в, 20 Її Х мають Ф) вказані в пп. 1, 2, 5-9 і/або 12 значення. Го)
23. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що вони відповідають формулі 1.15 бо б5 в 115, ра ви їй ух Ще рт - (8) ІЧ - ше т що ЩІ у якій В вибраний із групи, яка включає С 1-Свалкіл, Сі-Свалкеніл, С.-Свалкініл, С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл, Са3-С,-циклоалкеніл-С4-Сзалкіл, С3-СУциклоалкіл-С-Сзалкеніл і С3-Сциклоалкіл-С.-Сзалкініл, де один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном або однозаміщені гідрокси- або ціаногрупою, і/або циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені 75 залишком КО, МУ означає простий зв'язок, -О-, С 4-С.алкілен, Со-С.алкенілен, Со-С,алкінілен, С.і-С,алкіленоксигрупу, оксі-С.-Слалкілен, С.-Сзалкіленоксі-С--Сзалкілен, іміногрупу, М-(С.--Сзалкіл)іміногрупу, іміно-Сі-С,;алкілен, М-(С4-Сзалкіл)іміно-С4-С.алкілен, Сі-С.алкіленіміногрупу або С.4-С,алкілен-М-(С.-4-Сзалкіл)іміногрупу, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені тідроксигрупою, 7 -гідроксі-С41-Сзалкілом, 2 -(С41-Сзалкоксі)-С1-Сзалкілом і/або С4-Сзалкоксигрупою, і/або однією або двома ідентичними або різними С.-С.алкільними групами, Кк означає 0 або 1 у, М, дя роб рої т,п,171,12,13, в", 2, 3 5 в, 8, в, 820 ЇХ мають вказані в п. 22 значення.
24. Карбоксамідні сполуки за п. 22 або 23, які відрізняються тим, що кожен з ) і М означає С-атом. с 29
25. Карбоксамідні сполуки за п. 21, 22, 23 або 24, які відрізняються тим, Що В", 82 незалежно один від одного Ге) мають одне з вказаних у пп. 5 і/або 6 значень, КЗ має одне з вказаних у п. 12 значень, а Х має одне з вказаних у п. 8 або 9 значень, при цьому група К'В2М-Х- може також мати вказане в п. 7 значення.
26. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 21-25, які відрізняються тим, що Х означає -СН 5-, - СН(СН»)- со або -ФСНз)»-.
27. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 21-26, які відрізняються тим, що К29, 226, К27 незалежно один юю від одного означають РЕ, СІ, Вг, І, ОН, ціаногрупу, метил, дифторметил, трифторметил, етил, н-пропіл, с ізопропіл, метоксигрупу, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу або ізопропоксигрупу, а у випадку заміщення фенільної групи можуть також означати нітрогрупу, при цьому се багаторазово присутні залишки 25, 226, В?" можуть мати ідентичні або різні значення, | означає 0, 1 або2 і со т, п незалежно один від одного означають 0 або 1.
28. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що З, в, в і/або Гезх незалежно один від одного означають Н, метил, трифторметил, етил, ізопропіл або н-пропіл, а вів можуть « також означати Р.
29. Карбоксамідні сполуки за п. 1 або 2, вибрані з групи сполук, яка включає: - с (1). 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, "» (2). 3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-7-п-толіл-ЗН-хіназолін-4-он, " (3). 3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-7-(4-трифторметилфеніл)-ЗН-хіназолін-4-он,
(4). 7-(4-метоксифеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он,
(5). 7-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, со (6). 7-(4-фторфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, т (7). 7-(4-етилфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он,
(8). 2-метил-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил/|-7-"«4--рифторметилфеніл)-ЗН-хіназолін-4-он, о (9). 2-метил-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-7-п-толіл-ЗН-хіназолін-4-он, сл 20 (10). 7-(4-хлорфеніл)-2-метил-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, (11). 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил/|-1Н-хіназолін-2,4-діон, Се (12). 7-(4-хлорфеніл)-3-2-І4-(5)-2-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он, (13). 7-(4-хлорфеніл)-3-(2--4-диметиламінометилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, (143. 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етил/|-ЗН-хіназолін-4-он, 59 (153. 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, о (16)7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-бензо|а4)(1,2,3)гриазин-4-он, (17). 5-(4-фторфеніл)-2-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліізоіндол-1,3-діон, ко (18) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (19) (2-(4-діетиламінометилфеніл)етиліІамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 6о (20) (2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (21) (2-(4-діетиламінометилфеніл)етилі|амід 4"-метоксибіфеніл-4-карбонової кислоти, (22) (2--4-діетиламінометилфеніл)етил|метиламід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (23) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-(4-хлорфеніл)циклогексанкарбонової кислоти, (24) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-метилфенілпіперидин-1-карбонової кислоти, бо (25) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти,
(26) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти, (27) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (28) (4-піролідин-1-ілметилбензилоксі)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (29) 4-циклогексил-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід, (30) (2-(З-метокси-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (31)7-(4-хлорфеніл)-3-2-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл|Ііетил)-ЗН-хіназолін-4-он, (32) 42-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іліетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (33). 7-(З-метоксифеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, 70 (34). 4-(4-оксоциклогексил)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|бензамід, (35) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-циклогексил-1-циклогексилкарбонової кислоти, (36) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 4-бензилпіперидин-1-карбонової кислоти, (37) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|амід 4-циклогексилпіперидин-1-карбонової кислоти, (38) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-карбонової кислоти, (39) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-фторфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти, (40) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-карбонової кислоти, (41) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-фенілпіперидин-1-карбонової кислоти, (42). (4-хлорбіфеніл-4-іл)-І(ІЗ-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)піперидин-1-іл)метанон, (43) (2-метил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (44) (2-(4-піролідин-1-ілметилциклогексил)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (45) 4-бензил-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|бензамід, (46). 4--(4-оксоциклогексиліденметил)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|бензамід, (47) (2-(2-фтор-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (48). 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил)-2,3-дигідроізоіндол-1-он, с (49) 4-піперидин-1-іл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід, (50) о 7-(4-хлорфеніл)-3-12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-бензо|а)(1,2,3)гриазин-4-он, (51). 7-(4-хлорфеніл)-3-12-(4-(3-азаспіро|5.5)ундец-З-илметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он, (52)7-(4-хлорфеніл)-3-2-І4-(3-азаспіро|5.5)ундец-3З-илметил)феніл|етил)-ЗН-бензо|41(1,2,3)гриазин-4-он, со зо (53)7-(4-хлорфеніл)-3-12-(4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он, (54). 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-14-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил|феніл)етил)-ЗН-хіназолін-4-он, іо) (55). 6-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил/|-2 Н-ізохінолін-1-он, со (56). (2-(3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (57) (2-(3З-метил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, с (5 8) 42-І4-(1-етилпіперидин-2-іл)феніл|іетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, со (59) 12-(4-(4-ацетилпіперазин-1-ілметил)феніл|етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (60). 12-І(І4-(2-азабіцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-ілметил)феніл|етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (61). 42-І4-(1,3-дигідроізоіндол-2-ілметил)феніл|етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (62) (2-(4-К(дізопропіламіно)метил|феніл)етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, « (63). 12-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, з с (64) 42-(4--2-диметиламінометилпіролідин-1-ілметил)феніл|Іетил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (65) 42-І4-(З-диметиламінопіролідин-1-ілметил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, з (66). (2-(2-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (67) 4-пент-1-иніл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід, (68) (2-(6-піролідин-1-ілметилпіридин-3-іл)етилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, со (69) (2-(1-піролідин-1-іліндан-5-іл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (70) (2-(2-нітро-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, ко (72) 42-І4-(З-амінопіролідин-1-ілметил)феніл|іетил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, о (73) 42-І4-(2-амінометилпіролідин-1-ілметил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (74) 412-І4-(2-метил-2,6-діазаспіро|3.Яокт-6-илметил)феніл|етил)іамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 1 (75) (2-(5-піролідин-1-ілметилпіридин-2-іл)етилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, с» (76) (2-(3З-етил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (77) 42-І4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиліамід 4 -бромбіфеніл-4-карбонової кислоти, (78). 4-(5-хлортіофен-2-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід, (79) (2-(2-метил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (80). 42-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиліамід 4-бром-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти, ГФ) (81) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлор-2-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти, Ф (82) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4"-етилбіфеніл-4-карбонової кислоти, (83) трет-бутиловий ефір во (1-(4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|іетил)бензил)піролідин-2-ілметилІкарбамінової кислоти, (84) 12-(4--2-метилпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (85) 12-(4-(-2-метилпіролідин-1-ілметил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (86) (2--4-(циклопропілметиламіно)метил|феніліетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (87) 42-І4-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілметил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 65 (88). 12-(4--(2-гідроксіетил)метиламіно|метил)феніл)етиліамід 4'"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (89) трет-бутиловий ефір
(1-(4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|іетил)бензил)піролідин-3-іл|карбамінової кислоти, (90) 12-(4--2,6-диметилпіперидин-1-ілметил)феніліетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (91) (2-(4-азетидин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (92) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 3,4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (93) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти, (94) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4"-хлор-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти, (95) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 2'-фтор-4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (96) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти, 70 (97) 42-І4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніліетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (98) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти і (99) 12-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.
30. Карбоксамідні сполуки за п. 29, вибрані з групи сполук (1), (2), (3), (4, (5), (6), (7), (8), (9), (10), (17), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (25), (258),
75. (27), (28), (29), (30), (47) і (50)-(99).
31. Композиція, яка містить принаймні одну карбоксамідну сполуку за будь-яким з пп. 1-30 і необов'язково одну або декілька фізіологічно сумісних допоміжних речовин.
32. Лікарський засіб, який містить першу діючу речовину, вибрану з карбоксамідних сполук за будь-яким з пп. 1-30, а також другу діючу речовину, вибрану з групи, яка включає діючі речовини для лікування діабету, діючі речовини для лікування діабетичних ускладнень, діючі речовини для лікування ожиріння, переважно відмінні від антагоністів МСН, діючі речовини для лікування артеріальної гіпертонії, діючі речовини для лікування гіперліпідемії, включаючи артеріосклероз, діючі речовини для лікування артриту, діючі речовини для лікування станів страху і діючі речовини для лікування депресій, і необов'язково один або декілька інертних носіїв і/або розріджувачів. с Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних (8) мікросхем", 2008, М 10, 26.05.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. со ів) (ге) с со - с з со ко со 1 Се Ф) ко 60 б5
UAA200502601A 2002-08-24 2003-08-16 Carboxamide compounds having an mch-antagonistic effect, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof UA82853C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10238865A DE10238865A1 (de) 2002-08-24 2002-08-24 Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2003/009099 WO2004024702A1 (de) 2002-08-24 2003-08-16 Neue carbonsäureamid-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA82853C2 true UA82853C2 (en) 2008-05-26

Family

ID=31501914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200502601A UA82853C2 (en) 2002-08-24 2003-08-16 Carboxamide compounds having an mch-antagonistic effect, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1534689A1 (uk)
JP (1) JP2006507246A (uk)
KR (1) KR20050040928A (uk)
CN (1) CN1678591A (uk)
AR (1) AR043046A1 (uk)
AU (1) AU2003258620A1 (uk)
BR (1) BR0313790A (uk)
CA (1) CA2496563A1 (uk)
DE (1) DE10238865A1 (uk)
EA (1) EA012834B1 (uk)
EC (1) ECSP055615A (uk)
HR (1) HRP20050179A2 (uk)
MX (1) MXPA05002158A (uk)
NO (1) NO20050068L (uk)
PE (1) PE20040974A1 (uk)
PL (1) PL375344A1 (uk)
RS (1) RS20050173A (uk)
TW (1) TW200413332A (uk)
UA (1) UA82853C2 (uk)
WO (1) WO2004024702A1 (uk)
ZA (1) ZA200500086B (uk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7601868B2 (en) 2003-02-12 2009-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amine derivative
CA2540826A1 (en) 2003-10-01 2005-04-14 The Procter & Gamble Company Melanin concentrating hormone antagonists
US7432281B2 (en) * 2003-10-07 2008-10-07 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7605176B2 (en) 2004-03-06 2009-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
US7524862B2 (en) 2004-04-14 2009-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102004017934A1 (de) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20070281935A1 (en) * 2004-05-25 2007-12-06 Pfizer Inc. Use
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
DE102004039789A1 (de) 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
BRPI0519424B8 (pt) 2004-12-28 2021-05-25 Athenex Inc compostos, composição e uso dos ditos compostos para a preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de um distúrbio de proliferação celular ou infecção microbiana
CN101309905A (zh) * 2005-08-12 2008-11-19 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的异吲哚酮及其作为代谢型谷氨酸受体增效剂的用途
US7807706B2 (en) 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
ES2412007T3 (es) 2005-12-21 2013-07-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de pirazinona sustituida novedosos para uso en enfermedades mediadas por MCH-1
TW200804347A (en) 2006-01-10 2008-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Urotensin II receptor antagonists
DE602007011897D1 (de) 2006-02-15 2011-02-24 Sanofi Aventis Neue aminoalkohol-substituierte aryldihydroisochinolinone, herstellungsverfahren und ihre verwendung als medikamente
AU2007214709A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Sanofi-Aventis Azacyclyl-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
CN101384605A (zh) * 2006-02-15 2009-03-11 塞诺菲-安万特股份有限公司 新的氨基醇取代的芳基噻吩并嘧啶酮、其制备方法以及其作为药物的用途
BRPI0707869A2 (pt) * 2006-02-15 2011-05-10 Sanofi Aventis ariltienopirimidinonas substituÍdas com azaciclil, processo para a sua preparaÇço e seus usos como medicamentos
TWI398440B (zh) * 2006-06-29 2013-06-11 Kinex Pharmaceuticals Llc 雙芳基組成物與調節激酶級聯之方法
CN101595084B (zh) 2006-06-29 2013-01-02 金克斯医药品有限公司 用于调整激酶级联的二芳基组合物和方法
EP2049120A4 (en) 2006-07-31 2011-09-07 Janssen Pharmaceutica Nv UROTENSIN II RECEPTOR ANTAGONISTS
CA2657183A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridone derivatives with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
JP5290192B2 (ja) 2006-12-05 2013-09-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｍｃｈ−１に媒介される疾患における使用のための新規な置換されたジアザ−スピロ−ピリジノン誘導体
CL2007003580A1 (es) 2006-12-11 2009-03-27 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de piridazina, antagonistas de mch; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; procedimiento de preparacion; y uso del compuesto en el tratamiento de trastornos metabolicos y/o trastornos alimentarios como obesidad, bulimia, anorexia, hiperfagia, diabetes.
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
AU2007342364A1 (en) * 2007-01-03 2008-07-17 Cortex Pharmaceuticals, Inc. 3-substituted-[1,2,3]benzotriazinone compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
CN101686680B (zh) 2007-03-09 2015-12-09 伊沃泰克美国股份有限公司 作为p2x7调节剂的双环杂芳基化合物及其用途
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101412682B (zh) * 2007-10-19 2012-06-27 上海药明康德新药开发有限公司 芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法
JP5658138B2 (ja) * 2008-04-23 2015-01-21 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝障害の処置のためのカルボキサミド化合物
US7790760B2 (en) 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
JP2011529966A (ja) 2008-08-02 2011-12-15 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ウロテンシンｉｉ受容体拮抗物質
TW201040154A (en) 2009-02-13 2010-11-16 Sanofi Aventis Novel substituted indanes, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
UY32443A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Sanofi Aventis Nuevos tetrahidronaftalenos, procesos para su preparación y uso de los mismos como medicamento.
ES2645367T3 (es) 2010-04-16 2017-12-05 Athenex, Inc. Composiciones y métodos para la prevención y el tratamiento del cáncer
GB201009853D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Chroma Therapeutics Ltd HSP90 inhibitors
AU2012253653A1 (en) 2011-05-10 2013-05-02 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as sodium channel modulators
NO3175985T3 (uk) 2011-07-01 2018-04-28
TWI622583B (zh) 2011-07-01 2018-05-01 基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
UY34194A (es) * 2011-07-15 2013-02-28 Astrazeneca Ab ?(3-(4-(espiroheterocíclico)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona en el tratamiento de la obesidad?
US8933079B2 (en) * 2012-03-07 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridone and pyridazinone derivatives as anti-obesity agents
JP6499076B2 (ja) 2012-08-30 2019-04-10 アセネックス インコーポレイテッド タンパク質チロシンキナーゼ調節因子としてのｎ−（３−フルオロベンジル）−２−（５−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
FR3000491B1 (fr) 2012-09-27 2015-08-28 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes utilisables dans le traitement des infections mycobacteriennes
CN110407824B (zh) * 2019-08-08 2021-07-02 安徽医科大学 芳基甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物及用途
EP4031540A1 (en) * 2019-09-17 2022-07-27 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted, saturated and unsaturated n-heterocyclic carboxamides and related compounds for their use in the treatment of medical disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115750B1 (en) * 1999-09-20 2006-10-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Melanin concentrating hormone antagonist
CA2408913A1 (en) * 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
CA2384041A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-24 Synaptic Pharmaceuticals Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (mch1) receptor antagonists and uses thereof
US20030022891A1 (en) * 2000-12-01 2003-01-30 Anandan Palani MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
NZ525723A (en) * 2000-12-22 2004-11-26 Schering Corp 1,4-di-substituted piperidine antagonists for melanin-concentrating hormone (MCH) and their use in the treatment of obesity or diabetes
GB0124627D0 (en) * 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE10238865A1 (de) 2004-03-11
HRP20050179A2 (en) 2006-05-31
AR043046A1 (es) 2005-07-13
KR20050040928A (ko) 2005-05-03
JP2006507246A (ja) 2006-03-02
ECSP055615A (es) 2005-05-30
BR0313790A (pt) 2005-07-12
WO2004024702A1 (de) 2004-03-25
NO20050068L (no) 2005-03-04
PE20040974A1 (es) 2005-01-12
EP1534689A1 (de) 2005-06-01
CN1678591A (zh) 2005-10-05
EA200500301A1 (ru) 2006-02-24
CA2496563A1 (en) 2004-03-25
EA012834B1 (ru) 2009-12-30
TW200413332A (en) 2004-08-01
PL375344A1 (en) 2005-11-28
RS20050173A (sr) 2007-09-21
MXPA05002158A (es) 2005-05-23
ZA200500086B (en) 2006-07-26
AU2003258620A1 (en) 2004-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012834B1 (ru) Новые карбоксамидные соединения, обладающие антагонистическим в отношении мсн действием, содержащие эти соединения лекарственные средства и способ их получения
CN1993339B (zh) 芳香化合物
UA80162C2 (en) Novel alkyne compounds having an mch antagonistic effect and medicaments containing these compounds
TWI306402B (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, their preparation and their application in therapy
TWI258476B (en) Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives useful for the treatment of nervous system disorders
KR20080066821A (ko) Ｍｃｈ 길항 활성을 가진 (헤테로)아릴 화합물 및 당해화합물을 포함하는 약제
CN101321529B (zh) 作为抗肿瘤剂的二芳基醚衍生物
CN101103016A (zh) 11-β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂及其使用方法
US20040242572A1 (en) New carboxamide compounds having melanin concentrating hormone antagonistic activity, pharmaceutical preparations comprising these compounds and process for their manufacture
TW200913992A (en) Inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase
EA009040B1 (ru) Новые амидные соединения, обладающие антагонистическим в отношении мсн действием, и содержащие эти соединения лекарственные средства
TW200817366A (en) New pyridone derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO1993014077A1 (en) Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
TW200845996A (en) Pyrimidinone derivatives and methods of use thereof
TW201011001A (en) Organic compounds
TW200831485A (en) New pyridazine derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2004011430A1 (ja) ナトリウムチャネル阻害剤
CN102648180A (zh) G蛋白偶联受体88的调节剂
JP2007532596A (ja) Ｍｃｈ拮抗効果を有する新規アルキン化合物及び前記化合物を含有する薬物
TW200536516A (en) New alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7605176B2 (en) β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
TW200951120A (en) Pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic application
TW201000480A (en) Imidazo pyridine derivatives
CN120289418A (zh) 一种化合物及其应用和药物组合物
NZ538962A (en) Novel carboxamide compounds having an MCH-antagonistic effects, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof