WO1982000462A1 - Imino-alkyle et amino-nitrile cyano-guanidines - Google Patents
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Definitions
- the imino-alkyl and amino-nitrile cyano-guanidines claimed in application no. 1 404 / 79-7 and in the present application are not in equilibrium with the corresponding stable imino-nitrile and amino-alkyl cyano-guanidines.
- our invention which makes it possible to obtain irreversibly, by a new reaction of organic chemistry and for the first time described in Swiss application No.
- cyano-guanidines iminoalkyl and amino -nitrile basic by their guanidine function from cyano-guanidine imino-nitrile and amino-neutral alkyl function-Spar their guanidine function, we have prepared the following four new guanidines:
- guanidines have a structure allowing a higher gastric anti-secretory activity (volume of secretion and gastric acidity) higher than the same activity of the cyano-guanidines imino-nitrile and amino-alkyl already known. In addition, their toxicity (anti-androgenic effect and prolactin effect) is significantly reduced.
- R 1 -N ⁇ -NHCN NHCH 3 ,
- Said compounds of the invention and their therapeutically suitable salts can be used for the treatment of gastric and duodenal ulcer.
- excipients suitable for their pharmaceutical applications are, for example. lactose, sucrose, talc, gelatin, gum arabic, olive oil.
- Example 3 N-methyl-N'-cyano-N '' - imino- [2 - ((5-dimethylamino-methyl-2-furanyl) -methylthio) -ethyl] -guanidine.dichlorhydrate. It is brought to reflux 21 ⁇ 2 h. a solution in ethanol containing 32.5 ml of HCl, 1 N, of 4.3 g of N-methyl-N'-iraino-cyano- N'- '2- ((5-dimethylamino-raethyl-2 -furanyl) -methylthto) -ethyl -guanidine. The solvent is evaporated off under reduced pressure; the residue, as oil, is dissolved in raethanol and the solvent is again evaporated; the residual oil is subjected to the vacuum 0.05 T, 3 hours,
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Abstract
Cyano-guanidines de structure imino-alkyle et amino-nitrile, caracterisees par la formule generale: (FORMULE) dans laquelle R est un reste alkyle de 1 a 5 atomes de carbone, ou dans laquelle R1 est le reste 2-((2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio)-ethyle, ou dans laquelle R1 est le reste 2-((5-dimethylamino-methyl-2-furanyl)-methylthio)-ethyle, ou dans laquelle R1 est le reste 2-((3-methoxy-2-pyridinyl)-methylitho)-ethyle, ou dans laquelle R1 est le reste 2-((3-ethoxy-2-pyridinyl)-methylthio)-ethyle. Differentes methodes de syntheses des cyano-guanidines imino-alkyle et amino-nitrile presentees en 1.
Description
DESCRIPTION
Imino-alkyle et amino-nitrile cyano-guanidines
Dans une demande de brevet suisse, nº1 404/79-7, nous avons pour la première fois revendiqué et décrit des cyano-guanidines imino-alkyle et amino-nitrile. Dans le demande nº1 404/ 79-7,nous avons expliqué pour quelle raison les cyano-guanidines imino-alkyle et amino-nitrile de l'invention ne sont pas les tautomères des cyano-guanidines imino-nitrile et ami no-alkyle correspondantes. Ces dernières guanidines sont obtenues par la réaction d'aminé sur des réactif de formule générale
dans laquelle A =
-SCH3 ou -OCH3
Ainsi, les cyano-guanidines imino-alkyle et amino-nitrile revendiqués dans la demande nº1 404/79-7 et dans le présente demande ne sont pas en équilibre avec les cyano-guanidines imino-nitrile et amino-alkyle stables correspondantes. Dans le but de développer les possibilités de notre invention, qui permet d'obtenir irréversiblement,par une réaction nouvelle de la chimie organique et pour la première fois décrite dans la demande suisse n 1404/79-7, des cyano-guanidines iminoalkyle et amino-nitrile basiques par leur fonction guanidine, à partir de fonction cyano-guanidine imino-nitrile et amino- alkyle neutre-Spar leur fonction guanidine, nous avons préparé les quatre nouvelles guanidines suivantes:
(1) N-méthyl-N-'cyano-N'-' imino- [2-(2-guanidino-4-thiazolyl)-méthylthio)-éthyl]-guanidine, comme base ou monochlorhydrate ou dichlorhydrate,
(2) N-méthyl-N'-cyano-N'-'imino- [2-( 5-diméthylamino-méthyl- 2-furanyl)-méthylthio)-éthyl]-guanidine, comme base, monochlorhydrato, dichlorhydrate,
(3) X-raéthyl-N'-cyano-N'-'imino [2-(( 3-méthoxy-2-pyridinyl)-
méthylthio)-éthyl]-guanidine, comme base, monochlorhydrate, dichlorhydrate,
(4) N-méthyl-N'-cyano-N'-'imino- [2-((3-éthoxy-2-pyridinyl)-méthylthio)-éthyl]-guanidine, comme base, monochlorhydrate, dichlorhydrate.
Ces nouvelles guanidines possèdent une structure permettant une activité anti-sécrétoire gastrique(volume de la sécrétion et acidité gastrique) plus élevée que la même activité des cyano-guanidines imino-nitrile et amino-alkyle déjà connues. De plus, leur toxicité(effet anti-androgénique et effet prolactine) est notablement réduite.
Ces nouvelles guanidines se distinguent des guanidines déjà décrites, de structure imino-nitrile et amino-alkyle
(1) par la basicité supplémentaire de leur fonction
R1-N=Ç-NHCN NHCH3,
(2) par l'éclipsage de l'absorption IR de la fonction nitrile du à l'abbaissement du moment électrique de cette fonction,
(3) par l'existence d'un équilibre dans leurs solutions ou dans les huiles avec différents conformées qui apparaissent au moment de la neutralisation de leur chlorhydrate, chauffage de leur base dans des solvants de constante diélectrtrique élevée, comme l 'acétonitrile, le diméthylformaraide.Ces confor mères sont caractérisés par l'absorption lit de leur fonction nitrile 2250,2150 ou 2050 cm-1. Jamais,aucun de ces conformères ne se transforment dans les cyano-guanidines stables iminonitrile et amino alkyle. La neutralisation de leur base par HC1 les transforment dans le dichlorhydrate d'origine. Ainsi, ces quatre nouvelles guanidines imino-alkyle et aminonitrile se distinguent par toutes leurs propriétés chimiques et physiques des guanidines imino-nitrile et amino-alkyle connues.
Les quatre composés de l'invention comme base, monochlorhydrate ou dichlorhydrate et autres sels thérapeutiquement convenables, antagonisent l'activité de l'histamine dans les récepteurs H2 et par lesquels l'histamine stimule la production de la sécrétion et de l'acide chlorhydrique gastrique par les cellules pariétales.
Les dits composés de L'invention et leurs sels thérapeutiquement convenables peuvent être utilisés pour le traitement de l'ulcère gastrique et duodénal.
Les excipients convenables pour leur mises en oeuvre pharmaceutiques sont par ex. le lactose, le saccharose, le talc, la gélatine, la gomme arabique, l 'hiile d'olive.
Exemple 1
N-méthyl-N'-cyano-N''-imino-[2- ((2-guanidino-4-thiazoIyl)- méthylthio)-éthyl]-guanidine dichlorhydrate.
On porte une solution de 3,12 g de N-méthyl-N'-imino-cyano- N'-' [2-((2-guanidino-4-thiazolyl)-méthylthio)-éthyl]-guanidi ne dans 50 ml HCl 1N,4 heures, à 40º .Une prise de la solution est évaporée sous press ion réduite et le résidu est examiné en IR: absence de l'absorption de la fonction-HCN, présence des absorptions de la fonction provenant de l'addition de HCl à la fonction -CN:1675,1630,1575 cm-1 et présence de l'absorption IR caractéristique de la fonction N-méthyl-N'-amino cyano-N''-imino-R1.chlorhydrate à 1720 cm-1.
On porte la solution à 65 durant trois heures et éliminé le solvant sous pression réduite;on obtient une huile
IR(film): 1715,1670,1605 cm-1.
C10H16N8S2.2πcl(385) Calc.C 31,1 H 4,1 N 29,1 S 16,6 %
Tr. C 3i,0 H 4,2 N 28,8 S 16,3
Titration de HCl ( dichl orhydrate ) Calc. 18 , 9 %
Tr. 18 , 6 %
Exempl e 2
N-m éthyl-N'-cyano-H '-' imino- [2- ( ( 2-guanidino-4-thiazolyl )- méthyl thio )-éthyl ]-guanidine dichl orhydrate.
A une solution de 2,33 g de N-méthyl-N-'N'-'imino-(2-mercaptoéthyl)-guanidine chlorhydraze dans de l'éthanol contenant au préalable 2,5 g d'éthoxyde de sodium,on ajoute, à 2-4°, sous agitation, dans une atmosphère d'azote, une solution dans de l'éthanol de 2,80 g e de 2-guanidino-4 chlorométhyl-thiazole chlorhydrate.Après 15 h. de réaction, à temp. ordinaire, on filtre la suspension. Le solvant du filtrat est évaporé, l 'huile résiduelle est extraite par du tétrahydrofuranne.La fraction insoluble est dissoute dans de l'éthanol et neutralisée par
par HCl conc.On évapore le solvant sous pression réduite, soumet l'huile résiduelle à un vide de 0,05 T,à 45º, durant 4 heures.
Méemes caractéristiques analytiques(dichlorhydrate) que dans l'exemple 1.
Exemple 3 N-méthyl-N'-cyano-N''-imino-[2-((5-diméthylamino-méthyl-2-furanyl)-méthylthio)-éthyl]-guanidine.dichlorhydrate. On porte à reflux 2½ h . une solution dans de l ' éthanol contenant 32,5 ml de HCl,1 N,de 4,3 g de N-méthyl-N'-iraino-cyano- N'-' 2-( (5-diméthylamino-raéthyl-2-furanyl)-méthylthto)-éthyl -guanidine.On évapore le solvant sous pression réduite;le résidu, comme huile, est dissout dans du raéthanol et le solvant à nouveau évaporé; l'huile résiduelle est soumise au vide 0,05 T, 3 heures,
IR(film): absence de l'absorption de la fonction =N-CN,1720, 1675,1605 cm-1.
C13H21N50S.2HCl(368) Cale. C 42,4 H 5,7 N 19,0 S 8,7%
Tr. C 42,2 H 5,5 N 19,6 S 8,5% Teneur en HCl ( dichlorhydrate) Cale . 19 , 8 %
Tr. 19,6 &
Exemple 4
N-méthyl-K -cyano-N''-imino-[2-((5-diméthylamino-méthyl-2- furanyl)-méthylthio)-éthyl]-guanidine. dichlorhydrate. A une solution de 2,92 g de N-méthyl-N '-cyano-N''.imino-
(2-mercapto-éthyl)-guanidine chlorhydrate, dans de l'éthanol contenant 3,0 g d'éthoxyde de Na,à 2-4º.dans une atmosphère d'azote, sous agitation, on ajoute goutte à goutte, en 60 min. une solution dans de l'éthanil de 3,15 g de 5-diraéthylaminométhyl-2-chlorométhyl-furanne.
.Apres 17 heures de réaction, on filtre, évapore le solvant du fitrat et extrait l'huile résiduelle par du tétrahydrofuranne. La fraction insoluble est soumise à un vide de 0,05 T,à 45°, durant 3 h.
Les caractéristiques analytiques sont les mêmes que cel les qui sont données à l'exemple 3.
Exemple 5
N-méthyl-N' -cyano-N ' '-imino[-2 ( ( 3-méthoxy-2-pyridinyl )- méthyl thio )-éthyl ]-guanidine dichlorhydrate.
Une solution dans de l ' eau de 4,73 g de N-méthyl-N-'imino cyano-N'-' [2-((3-méthoxy-2-ρyridinyl)-méthylthio)-éthyl} guanidine chlorhydrate, contenant 2,2 g de HCl, est portée à 50º,durant 5 heures. On évapore le solvant sous press sion réduite, reprend le résidu par du oéthanol, évapore à nouveau, soumet l'huile résultante à un vide de 0,05 T, à 45º , durant 4 heures. C12H27N5OS.2 HC1(352) Calc. C 40,9 H 7,6 N 19, 8 S 9,1 %
Tr. C 40,4 H 7,3 N 19,5 S 8.9 % Teneur en HCl (dichlorhydrate) Calc. 20,7 %
Tr. 20,4 % IR(film): absence de l'absorption de la fonction -NC N, 1718,1675,1600 cm-1.
Exemple 6
N-méthyl-N'-cyano-N''-imino[-2((3-méthoxy-2-pyridinyl)- méthylthio)-éthyl ]-guanidine dichlorhydrate.
A une solution dans de l'éthanol contenant 3,5 g d'éthoxyde de sodium et refroidie à 0º ,on ajoute en plusieurs petites portions 3,29 g de N-methyl-N'-cyano-N'-'imino-
(2-mυrcapto-éthyl)-guanidine chlorhydrate.A cette suspension et sous agitation et atmosphère d'azote, on ajout- te, goutte à goutte, une solution de 3,3 g de 3-méthoxy- 2-chlorométhyl-pyridine chlorhydrate, dans de l'éthanol. Apeés 16 h. de réaction, on fil tre, évapore le filtrat, obtient une huile qui est extraite trois fois par du tétra- hydrofuranne.On reprend la fraction insoluble par du méthanol et neutralise par de l'acide chlorhydrique con.On évapore à sec soumet l'huile à un vide 0,05 T à 50°, du
rant 3 h.
Les caractéristiques analytiques sont les mêmes que celles qui sont présentées dans l'exemple 5 Exemple 7
N-méthyl-N-cyano-N'-'imino-[2-((3-éthoxy-2-pyridinyl)- méthylthio)-éthyl]-guanidine dichlorhydrate.
Une solution de 4,61 g de N-methyl-N-'imino-cyamo-N''— [2-( (3-éthoxy-2-pyridinyl)-méthylthio)-éthyl]-guanidine comme base dans de l'éthanol contenant 2,89 ol de HCl à 37° est portée à reflux 2 ½ h. On évapore le solvant sous pression réduite,reprend par du méthaol, évapore à nouveau le solvant et soumet l'huile résultante à un vide de 0,05 T,3 h à 40°.
IR(film):absence de l'absorption de la fonction—NC N, 1720.1680,1610 cm-1.
C13H19N5OS 2 HCl(366) Cale. C 42,6 H 5,1 N19,1 S 8,7 %
Tr. C 42,3 H 4,9 N18.8 S 8,5 % Teneur en HCl (dichlorhydrate) Cale. 19,9 % Tr. 19,6 %
Claims
1. Cyano-guanidines de la formul e général e :
R1est le reste 2-( (2-diméthylamino néthyl-5-furanyl)- méthylthio)-éthyle, ou
R1est le reste 2-(( 3-méthoxy-2-pyridinyl)-méthylthio)- éthyle, ou
R1est le reste 2-((3-éthoxy-2-pyridinyl)-méthylthio)- éthyle.
2. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation du composé de la formule:
N-méthyl-N-'cyano-N'--'imino[-2-((2-guanidino-4-thiazolyl)- méthylthio)-éthyl]-guanidine, comme base, monochlorhydrate ou dichlorhydrate, caractérisé par ce que l'on fait réagir la N-méthyl-N'- imino-cyano-N'-'[2-((2-guanidino-4-thiazolyl)-méthylthio)- éthylj-guanidine avec un halogéno-acide ou un phosphoacide inorganique ou organique ou un sulfo-acide inorganique ou organique, qui en quantité au minimum deux fois la quantité stoechiométrique transforment la fonction N-méthyl-N-'imino-cyano-N'-'R1 en fonction N-methyl-N'- cyano-N'-'imino-R1; R1 représente le reste 2-((2-guanidino—4-thiazolyl)-méthylthio)-éthyle.La nouvelle fonction guanidine ainsi obtenue, forme un sel avec l'acide chloisi pour la transformation.
Cette transformation est caractérisée par un intermédiaire de réaction dans lequel la fonction imino-nitrile a additionné une molécule de l'acide inorganique ou organique mentionné plus haut. Cet intermédiaire est caractérisé par une réaction acide et des absorptions IR caractéristiques de la fonction de la formule générale:
L'intermédiaire de la formule III se transforme dans un composé de la formule générale I, comme sel de l'acide engagé initialement dans la réaction.
3. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation du composé de la formule II, caractérisé par ce que l'on fait réagir la N-méthyl-
N-' cyano -N'-'imino-(2-mercapto-ethyl)-guanidine chlorhydrate avec le 2-guanidino-4-chlorométhyl-thiazole chlorhydrate dans un solvant convenable, par ex. un alcool inférieur,dans une atmosphère d'azote, par ex., en présence d'un agent alcalin.
4. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation du composé de la formule: 
comme base, mono-chlorhydrate, dichlorhydrate, N-raéthyl-N'-cyano-N'-'imino-[2-((5-diméthylaraino-méthyl-2 fu ranyl)-méthylthio)-éthyl]-guanidine, caractérisé par ce que l'on fait réagir la N-méthyi-N'-imi no-cyano-N''-[2-((5-diméthylamino-méthyl-2-furanyl)-méthyl- thio)-éthyl]guanidine avec un halogéno acide ou un phospho- acide inorganique ou organique ou un sulfo-acide inorganique ou organique, qui en quantité au minimum deux fois la quantité stoechiomètrique transforπieent la fonction N-méthyl-N'- imino-cyano-N'-'R1 en fonction N-méthyl-N'-cyano-N'-'imino-R1, R1 représente le reste 2-((5-diméthylaraino-méthyl-2-furanyl)- méthylthio)-éthyle-La nouvelle fonction, ainsi obtenue,forme un sel avec l'acide choisi pour la transformation. Cette transformation est caractérisée par un intermédiaire de réaction dans lequel la fonction imino-nitrile a additionné une molécule de l'acide inorganique ou organique mentionné plus haut. Cet intermédiaire est caractérisé par la formule générale III.
5. procédé selon la revendication 1 pour la préparation du composé de la formule IV, caractérisé par ce que l'on fait réagir la N-raéthyl-N'-cyano- imino -(2-mercaptc-ethyl)-guanidine chlorhydrate avec le 5-diméthylamino-méthyl-2-chlorométhyl-furanne, dans un solvant convenable, par ex. un alcool inférieur, dans une atmosphère d'azote par ex., en présence d'un alkoxyde alcalin.
6. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation du é de la formule V,
N-mcthyl-N'-cyano-N''-imino-[2-((3-méthoxy-2-pyridinyl)- méthylthio)-éthyl]-guanidine, caractérisé par ce que l'on fait réagir la N-méthyl-N'-imino-cyano-N''-[2-((3-méthoxy-2-pyridinyl)-methylthio)-éthyl]- guanidine avec un halogéno-aide ou un phospho-acide inorganique ou organique ou un sulfo-acide inorganique ou organique, qui en quantité au minimum deux fois la quantité stoechiométrique transforment la fonction N-méthyl-N'-imino- cyano-N''-R1 en fonction N-raethyl-N'cyano-N''-imino-R1,
R1 représente le reste 2-((3-méthoxy-2-pyridinyl)-méthylthio- éthyle.La nouvelle fonction, ainsi obtenue, forme un sel avec l ' acide choisi pour la transformation.
Cette transformation est caractérisée par un intermédiaire de réaction dans lequel la fonction imino-nitrile a additionné une molécule de l'acide inorganique ou organique mentionné plus haut.Cet intermédiaire est caractérisé par la formule générale III.
7. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation du composé de la formule V, caractérisé par ce que l'on fait réagir la N-méthyl-N'-cyano-
N'-'imino-(2-mercapto-éthyl)-guanidine chlorhydrate avec le chlorhydrate du 3-méthoxy-2-chloro-raéthyl-pyridine dans un solvant convenable, par ex. un alcool inférieur, dans une atmosphère d'azote,par ex., en présence d'un alkoxyde alcalin.
8- Procédé selon la revendication 1 pour la préparation du composé de la formule VI, VI 
comme bas e monochiorhydrate , di chlorhydrate ,
N-méthyl-N ' -cyano-N ' -' imino- [ 2- ( ( 3-éthoxy-2-pyridinyl )-méthyl thio)-éthyl]-guanidine, caractérisé par ce que l'on fait réagir la N-méthyl-N'-iminocyano-N'-'[2-((3-éthoxy-2-pyridinyl)-méthylthio)-éthyl]-guani- dine avec un halogéno-acide ou un phospho-acide inorganique ou organique, ou un sulfo-acide inorganique ou organique, qui en quantité au minimum deux fois la quantité stoechiomé trique transforment la fonction N-raéthyl-N' . imino-cyano-
N''-R1 en fonction N-méthyl-N'-cyano-N''-imino R1 guanidine, R1 représente le reste 2-((3-éthoxy-2-pyridinyl)-méthylthio éthyle.La nouvelle fonction, ainsi obtenue, forme un sel avec l'acide choisi pour la transformation.
Cette transformation est caractérisée par un intermédiaire de réaction dans lequel la fonction imino-nitrile a additionné une molécule de l'acide inorganique ou organique mentionné plus haut.Cet intermédiaire est caractérisé par la structure de la formule générale III.
9 Procédé selon la revendication 1 pour la préparation du composé de la formule VI, caractérisé par ce que l'on fait réagir la N-raéthyl-N'-cyano- N''-imino-(2-mercapto-ethyl)-guanidine chlorhydrate avec ls 3-éthoxy-2-chloro-méthyl-pyridine chlorhydrate, dans un solvant convenable comme par ex. un alcool inférieur, dans une atmosphère d'azote par ex., en présence d'un alkoxyde alcalin.
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| FR2387970A1 (fr) * | 1977-04-20 | 1978-11-17 | Ici Ltd | Derives de la guanidine et medicament en contenant |
| EP0010893A1 (fr) * | 1978-10-16 | 1980-05-14 | Imperial Chemical Industries Plc | Dérivés antisécrétoires hétérocycliques de la guanidine comprenant des chaînes ramifiées, procédés pour leur préparation, produits intermédiaires et compositions pharmaceutiques contenant lesdits dérivés |
| EP0030092A1 (fr) * | 1979-11-13 | 1981-06-10 | Imperial Chemical Industries Plc | Dérivés de la guanidine, procédés pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1981
- 1981-08-10 EP EP19810902295 patent/EP0057227A1/fr not_active Withdrawn
- 1981-08-10 JP JP56502640A patent/JPS57501379A/ja active Pending
- 1981-08-10 WO PCT/CH1981/000090 patent/WO1982000462A1/fr not_active Ceased
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2387970A1 (fr) * | 1977-04-20 | 1978-11-17 | Ici Ltd | Derives de la guanidine et medicament en contenant |
| EP0010893A1 (fr) * | 1978-10-16 | 1980-05-14 | Imperial Chemical Industries Plc | Dérivés antisécrétoires hétérocycliques de la guanidine comprenant des chaînes ramifiées, procédés pour leur préparation, produits intermédiaires et compositions pharmaceutiques contenant lesdits dérivés |
| EP0030092A1 (fr) * | 1979-11-13 | 1981-06-10 | Imperial Chemical Industries Plc | Dérivés de la guanidine, procédés pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0057227A1 (fr) | 1982-08-11 |
| JPS57501379A (fr) | 1982-08-05 |
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