WO1983002944A1 - NOVEL s-TRIAZOLEAD1,5-aBDPYRIMIDINE DERIVATIVES - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a s-oligoazolo [1,5-a] pyrimidine derivative having a vasodilatory action, a hypotensive action, a platelet aggregation inhibitory action and a cholesterol lowering action.
- Cardiovascular diseases such as ischemic heart disease, devascularization, arteriosclerosis and hypertension are extremely important diseases as they account for a large proportion of deaths along with malignant tumors. ..
- blood flow due to arterial thrombosis and arteriosclerosis is caused by circulatory heart disease, cerebral and peripheral circulatory insufficiency, etc. It is considered that the cause is the disorder caused by lack of oxygen. Therefore, a drug having an action of improving blood flow based on vasodilation in the ischemic basin such as coronary arteries is effective for these diseases.
- drugs that suppress platelet aggregation which is one of the causes of arterial thrombosis
- drugs that reduce cholesterol, which triggers arteriosclerosis are useful in preventing the onset of these diseases. Conceivable .
- R 2 is the same or different straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, F: ⁇ -nyl group or hydrogen atom, and R 3 is linear or branched.
- the compound of the present invention can be produced as follows. For example, 3 — amino 5 — hydroxymethyl thiol s — normal azole and ⁇ -acyl carboxylic acid ester etc. It is heated and condensed to obtain a 2-hydroxymethylethyl 7-hydroxyl s-polyazoloro [1, 5-a] pyrimidine derivative. Then, it is converted into a halogen by using a suitable halogenating agent, and then 2 — normal methyl 7-halo s — polyazolo [1, 5 — a] pyri. Get a Mine. Further, this is reacted with an appropriate amine to obtain an s — triazolylo (1, 5 — a) pyrimidine derivative.
- Is a suitable solvent for example, benzene, crocohol-form, tetrachlorocarbon, and is heated at room temperature and, if necessary, humidified or ripened under reflux.
- Clolor 2 Chlorometinol s s — To obtain azolo (1, 5-a) pyrimidine (IV) s obtained in this way Lithazolo ( ⁇ , 5-a) pyrimidine, a norogen derivative is dissolved in a solvent such as ethanol or methanol, and if necessary, diluted with ethyl acetate. Amine, dimethylamine, pyridin, etc.
- the ring is closed by metal hydroxide such as lithium, 7 — Hydroxy 6 — (2 — Hydroxetil) 1 2 — Hydroximetyl 5 — Methyl s — Normal azolo (1, 5 — a] Pyrimidine (IX) is obtained by using a suitable halogenating agent, for example, oxychloride, pent pentachloride, etc., without solvent or with a suitable solvent, for example, benzene or chlorobenzene.
- a suitable halogenating agent for example, oxychloride, pent pentachloride, etc.
- the compound (X) thus obtained is dissolved in a solvent such as ethanol or methanol, and if necessary, it is dissolved in ethyl acetate, dimethyl alcohol, dimethyl alcohol, or pyridine.
- a solvent such as ethanol or methanol
- ethyl acetate dimethyl alcohol, dimethyl alcohol, or pyridine.
- the amount of amine, the reaction temperature, and the reaction time may be adjusted in order to selectively form the pyro ring.
- the compound represented by the general formula (I) thus obtained can be in the form of a pharmacologically acceptable salt.
- the pharmacologically acceptable salt forms include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, malic acid, and maleic acid. Acid addition salts with organic acids such as citric acid, tartaric acid, oxalic acid and succinic acid.
- All of the s-polyazolo (1, 5 — a) pyrimidine derivatives of the present invention have strong vasodilatory action, antihypertensive action, platelet aggregation inhibitory action and cholesterol lowering action.
- the compound of the present invention and the acid addition salt thereof have excellent properties as a drug, especially because they are soluble in water and as a drug for treating cardiovascular diseases. They can be used alone, or together with other pharmaceutically active compounds, together with binders, fillers, fragrances, etc. used in the pharmaceutical industry, if desired, in the usual manner. It can be prepared by changing it to a product that can be used medically.
- Example 1 1 shows the production method of the compound of the present invention, but the present invention is not limited to these examples.
- Example 1 1 shows the production method of the compound of the present invention, but the present invention is not limited to these examples.
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Description
明 棚細
発明の名称
新規 s— 卜 リ アゾロ 〔 1 ， 5 - a 〕 ピ リ ミ ジ ン誘導体
技術分野
本発明 は血管拡張作用 、 降圧作用 、 血小板凝集抑制作用 およびコ レステ ロ ール低下作用 を有する s— 卜 リ アゾロ 〔 1 , 5 - a 〕 ピ リ ミ ジ ン誘導体に 関す る 。
背景技術
' 虚血性心疾患 、 脑血管障害、 動脈硬化症お よ び高血圧症 等の循環器系疾患 は 、 悪性腫瘍 と と も に死亡原因の大きな 割合を占 め て お り 、 極めて重要な疾患である 。 こ れ ら循環 器系疾患の う ち 、 虛血性心疾患あるい は脳およ び末梢の循 不全等は動脈血栓や動脈硬化に よ る血流不足のため 、 虚 血部位に栄養障害お よび酸素不足に よ る障害を生ずる こ と がその原因と考え ら れている 。 従 っ て 、 こ れ ら の疾患に は 冠動脈等の虚血流域の血管拡張 に基づ く 血流の改善作用 を 有する医薬が有効であ る 。 ま た 、 動脈血栓の原因の一つで ある血小板凝集を抑制 する医薬や動脈硬化の 誘因 と なる コ レステ ロ ールを低下さ せる 医薬 は、 こ れ ら の疾患の発症を 防ぐの に 有用 と 考え ら れる 。
一方、 血管拡張作用 を有する医薬 の中 に は 、 例え ば ヒ ド
OMPI
、 WIPO
ララジ ン等の よ う に降圧作用 を有するものがあ り 、 髙血圧 症の治療に繁用 さ れている 。 ま た 、 最近では、 心不全の治 療に血管拡張剤の使用 が試みら れ、 末梢抵抗を減 じ る作用 に よ り心臓の負担を軽減させる こ と が伊藤敬ら （ 日 本臨床、
3 6巻、 1 1 号、 5 1 頁、 1 9 7 8年 ） 、 およぴ松幷忍 ら ( 日本循環器学会第 4 3回総会講演 1 6 5頁、 1 9 7 9年 ） によ り報告されて いる 。 発明の開示
本発明者らは前記の循環器系疾患が相互に関連するもの であ り 、 その治療に は循環器系の障害を総合的に改善する 'ものが最適である と考え、 こ の 目 的に合致する化合物を見 出すた め多年にねた り 研究を重ね た結果、 一般式 （ I )
Ri一 N— R2
〔I〕
(式中 、 、 R 2 は同一若 し く は異なる直鎮又は分枝 し た炭素数 1 〜 6の アルキル基、 フ ： πニル基あ るい は水素 原子を 、 R 3 は直鎖又は分枝 し た炭素数 1 〜 6の アルキル 基、 水素原子を 、 R 4 は直鎖又は分枝 し た炭素数 1 〜 6の アルキル基、 フ I ニル基、 置換フ エ ニル基を 、 R 5 は水素
OMPI
小 丽
原子又は R ， と R 5 に よ り 式 一 （ G H ) 2 一 を表わす ） で 表わさ れる新規 s— 卜 リ アゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン 誘導体が、 血管拡張作用 、 降圧作用 、 血小板凝集抑制作用 'およびコ レステ ロ ール低下作用を併せ持つ こ と を見出 し 、 本発明を完成 した 。
本発明の化合物 は次の よ う に し て製造する こ と ができる 例えば、 3 — ア ミ ノ ー 5 — ヒ ド ロ キシメ チルー s — 卜 リ ア ゾールに α — ァシルカ ルボ ン酸エス テル等を加熱縮合させ 2 — ヒ ド ロ キシメ チルー 7 — ヒ ド ロ キ シ 一 s — 卜 リ アゾ ロ 〔 1 , 5 - a 〕 ピ リ ミ ジン誘導体を得る 。 次いで 、 こ れを 適当なハ ロ ゲン化剤を用 い てノ、 ロ ゲン化 し 、 2 — ノヽ ロ メ チ ル一 7 —ハ ロ ー s — 卜 リ アゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジン を得る。 更に 、 こ れに適当な ア ミ ンを反応させ 、 s — 卜 リ ァゾロ （ 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン誘導体を得る 。
—例を示せば次の通 り である 。
OMPI
ノン
(ΙΛ3
IDZHD
（ SH〕 TDOd
Cm)
SfO00/Z8Jf/XOd 6Z0/S8 OA
3 — ア ミ ノ ー 5 — ヒ ド ロ キ シメ チル — s — 卜 リ アゾ一ル { I 〗 ） と ァ セ 卜 酢酸工 チルを 、 無溶媒 、 中性条件下で加 熱す るか 、 ま た は低級飽和脂肪酸 、 例 え ば酢酸等を溶媒 と し て 加熟還流 し 、 7 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — ヒ ド ロ キ シメ チル — 5 — メ チノレー s — ト リ ァ ゾ ロ （ 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン ( I I I ) を得る 。 こ れを適当 なハ ロ ゲ ン化剤 、 例 えば 才 キ シ塩化 リ ン 、 五塩化 リ ン等を用 い 、 無溶媒又 は適当 な溶 媒、 例え ばベ ンゼ ン 、 .ク ロ 口 ホルム 、 四塩 化炭素を使用 し 、 室溫で又必要 な ら ば加湿 あ る い は加熟還流 す る こ と に よ り 、 7 — ク ロ ロ ー 2 — ク ロ ロ メ チノレ 一 s — 卜 リ アゾ ロ （ 1 , 5 - a 〕 ピ リ ミ ジ ン （ I V ) を得 る 。 こ の様 に し て 得た s — 卜 リ アゾ ロ （ Ί , 5 - a 〕 ピ リ ミ ジ ン のノヽ ロ ゲン.誘導体を 、 エ タ ノ ール 、 メ タ ノ ー ル等 の溶媒 に 溶解 し 、 必要な ら ば、 卜 リ エ チル ァ ミ ン 、 ジ メ チル ァ ニ リ ン 、 ピ リ ジ ン等を脱酸 剤 と し て 加 え ジェ チル ァ ミ ン と 反応さ せる 。 こ の場合 に 、 7 位のみ を選択的 に 反応 さ せ る た め に は 、 ァ ミ ンの 量 、 反 応温度、 反応時間等を調節すれば良 い 。 こ の様 に し て 得た 2 — ク ロ ロ メ チル — 7 — ジ ェ チル ア ミ ノ ー 5 —メ チル ー s 一 卜 リ アゾ ロ 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （ V ) を 、 メ，タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル等の 溶媒 に 溶解 し 、 必要な ら ば、 卜 リ エ チル ァミ ン 、 ジ メ チル ァ ニ リ ン 、 ピ リ ジ ン等 を脱酸剤 と し て加 え 、 こ れ に N — n —プ ロ ピル ァニ リ ンを 添加 し 、 加熱 透流 す る こ と に よ り 、 7 — ジ ェ チルァ ミ ノ 一 5 — メ チル ー 2 - ( N — フ エ ニル 一 N — n — プ ロ ピル 〉 ア ミ ノ メ チル ー
s 一 卜 リ アゾロ （ 1 ， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジン （ V I ) を得る
ま た、 例えぱ、 3 - ァ ミ ノ 一 5 — ヒ ド ロ キシメ チルー s — 卜 リ アゾールに 1 , 3 - ジケ 卜 ン化合拗 と して α一ァセチ ルー ァ ― ブチ ロ ラ ク 卜 ンを縮合さ せ更に塩基触媒存在下に 閉環 し、 7 ー ヒ ド ロ キシ 一 6 一 ( 2 — ヒ ド □ キシェチル） 一 2 — ヒ ド 口 キシメ チルー 5 - メ チルー s — 卜 リ ァゾロ
( 1 , 5 - a 〕 ピ リ ミ ジ ンを得る 。 次いで こ れを適当なハ ロゲン化剤を用 いてノ \ □ ゲン化 し、 7 一ハ ロ ー 6 - ( 2 - ハ ロ ェチル ) - 2 -八 口 メ チルー 5 - メ チル— s 一 卜 リ ア ゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ンを得る 。 こ れに適当なアル キルアミ ンを反応させ 8 —アルキルー 2 —ハ ロ メ チルー 5 ー メ チル一 6 , 7 - ジ ヒ ド 口 — 8 H - ピ□ □ C 3 , 2 - e ) 一 s — 卜 リ ァゾロ 〔 1 , 5 一 a 〕 ピ リ Sジンを得る。 更に 適当な アルキル又はァ リ ールア ミ ンを反応させ、 ピ ロ 口
( 3 , 2 - e ) — s ー 卜 リ ァゾ ロ C 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン誘導体を得る 。 一例を示せば次の通り である 。
OMPI IPO
HClaq
(VII)
(VIII) 〔IX〕
(xi) (xii)
3 — ァ ミ ノ 一 5 — ヒ ド ロ キシメ チル一 s — 卜 リ アゾール ( V I I ) に例えば塩酸等の鉱酸存在下に な 一 ァセチルー ァ ープチロラ ク 卜 ンを室温で縮合させ、 更に水酸化力 リ ウ ム等の金属水酸化物 に よ り 閉環 し 、 7 — ヒ ド ロ キシ ー 6— ( 2 — ヒ ド ロキシェチル） 一 2 — ヒ ドロ キシメ チルー 5 — メ チルー s — 卜 リ アゾロ （ 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （ I X ) を得る。 これを適当なハ ロゲン化剤 、 例えばォキシ塩化 リ ン、 五塩化 リ ン等を用い無溶媒又は適当な溶媒、 例えばべ ンゼン、 ク ロ 口 ホルム、 四塩化炭素存在下に加熱還流 し 、 7 — ク ロ ロ ー 6 — （ 2 — ク ロ ロ ェチル ） — 2 — ク ロ ロ メ チ ルー 5 —メ チルー s — 卜 リ アゾロ 〔 1 , 5 — a ) ピ リ ミ ジ ン （ X ) を得る 。
この様に して得 ら れた化合物 （ X ) をエ タ ノ ール、 メ タ ノ ール等の溶媒に溶解 し 、 必要な ら ぱ、 卜 リ ェチルァ ミ ン、 ジメ チルァニ リ ン、 ピ リ ジン等を脱酸剤 と して加えイ ソ ァ ミルア ミ ンを加熱還流下に反応させる 。 選択的に ピ ロ 口 環 の形成を行なわせる に はアミ ンの量、 反応温度、 反応時間 を調節すれぱ良い。 こ の様に し て得ら れた 2 一 ク ロ ロ メ チ ルー 8 — イ ソ アミ ル一 5 — メ チル— 6 , 7 - ジ ヒ ド ロ ー 8 H - ピ □ 口 （ 3 , 2 - e 〕 一 s — 卜 リ アゾ ロ ( 1 , 5 - a 〕 ピ リ ミ ジン （ X I ) をメ タ ノ 一ル、 エタ ノ ール等の溶媒に 溶解 し 、 必要な ら ば 卜 リ エチルア ミ ン 、 ジメ チルァ二 リ ン、 ピ リ ジン等を脱酸剤 と して加え 、 これに N — n 一プ ロ ピル ァニ リ ンを添加 し加熱遠流 する こ と に よ り 8 — イ ソ ァ ミル
一 5 —メ チル— 2 — ( N — フ I 二ルー N — n — プ ロ ピル 》 ア ミ ノ メ チルー 6 , 7 - ジ ヒ ド ロ 一 8 Η — ピ ロ 口 （ 3 , 2 一 e 〕 一 s — 卜 リ アゾ ロ （ 1 ， 5 - a 〕 ピ リ ミ ジ ン （ X I I ) を得る 。
こ の様 に して得 ら れる一般式 （ I ) で示さ れる化合物 は 薬理上許容される塩の形に するこ と ができる 。 薬理上許容 される塩の形 と して は、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 ヨ ウ化 水素酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸のよ う な無機酸 ま た は齚酸、 マ レイ ン酸、 ク ェン酸、 酒石酸、 シ ユ ウ酸、 コハ ク酸の よ う な有機酸 と の酸付加塩をあげる こ と ができる 。
本発明 の s — 卜 リ アゾ ロ （ 1 ， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン誘導 体はいずれも強い血管拡張作用 、 降圧作用 、 血小板凝集阻 害作用お よ びコ レステ ロ ール低下作用 を有 し 、 し かも水に 可溶性で ある こ と か ら 、 医薬品、 特に循環器疾患治療剤 と してすぐれた特性を有する化合物である 。 従 っ て本発明の 化合物な ら びにその酸付加塩 は、 それ ら を単独で、 ま た は 他の調薬上活性の化合物 と共に 、 なお所望な ら ば製薬工業 に おい て 使用 される結合剤 、 充塡剤、 香料など と 共に通常 の方法の いず り かで調製する こ と に よ っ て 医療上使用 し得 る製品に変える こ と ができ る 。
以下の実施例で本発明化合物の製造方法を示すが、 本発 明 は これ ら の実施例の み に 限定さ れるもので はない。 実施例一 1
OMPI
7—ジェチルア ミ ノ ー 5 —メ チルー 2 — ( Ν — フ ヱ ニル - - n 一 プロ ピル ） ァ ミ ノ メ チルー s — 卜 リ アゾロ （ 1 5 - a 〕 ピ リ ミ ジン
重炭酸ア ミ ノ グァ二ジン 1 3 60 に 7 0 %グ リ コ ール酸 2 2 0 m 、 濃硝酸、 2 miを加え約 8 5 ° Gま で加熱 し 、 溶 解後 2 4時間加熱還流 した 。 反応終了後、 反応混合抝を冷 却 し析出する結晶を濾取 した 。 これをエ タ ノ ールよ り 再結 晶 し 3 — ア ミ ノ ー 5 — ヒ ド ロ キシメ チルー s — 卜 リ アゾー ルを得た。
収量 5 09 、 収率 5 1 96、 融点 1 1 4〜 1 1 5 C
3 — ア ミ ノ ー 5 — ヒ ド ロ キシメ チルー s — 卜 リ アゾール '4 00 、 ァ セ 卜 酢酸ェチルェステル 4 3 . 5 g を酢漦 1 3 O miiに溶解 し 6時間加熱還流 し た 。 反応終了後、 反応混合 物を冷却 し析出する結晶を濾取 した 。 これをエタ ノ ールよ り 再結晶 し 7 — ヒ ド ロ キシ ー 2 — ヒ ド ロ キシメ チル一 5 — メ チル一 s — 卜 リ アゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジンを得た 収量 7 69 、 収率 5 096、 融点 2 7 6〜 2 7 8 e C
7— ヒ ド ロ キシー 2 — ヒ ド ロ キシメ チルー 5 — メ チルー s — 卜 リ アゾロ 〔 1 , 5 - a 〕 ピ リ ミ ジン 2 59 を才キシ 塩化 リ ン 1 0 0 milに溶解 し 3時間加熱還流 した 。 反応終了 後反応混合物を減圧滬縮し残渣を ク ロ 口 ホルム 2 0 0 miに 溶解 し水 7 0 ιιιί， 更に飽和重曹水 7 0 ffl で洗浄 した。 ク ロ 口ホルム溶液を無水硫酸ナ 卜 リ ウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去 した 。 残渣を醉酸ェチルよ り 再結晶 し 7 — ク ロ 口 — 2
一ク ロ ロ メ チルー 5 — メ チル一 s — 卜 リ アゾロ 〔 1 , 5 — a ) ピ リ ミ ジ ン を得 た 。
収量 2 59 、 収率 8 3 % 、 融点 2 6 4〜 2 6 6 ' C
7 —ク ロ ロ ー 2 —ク ロ ロ メ チル 一 5 — メ チル ー s — ト リ ァゾ ロ 〔 1 , 5 - a 〕 ピ リ ミ ジ ン 1 0 g 、 ジェ チル ァ ミ ン
8 g をエ タ ノ ール 9 0 m に 溶解 し 3 時間加熱還流 し た 。 反 応混合物 を減圧濃縮後残渣 を ク 口 口 ホルム 5 0 m!に 溶解 し 水 1 0 miで 洗净 し た 。 ク ロ 口 ホル ム溶液を無水硫酸ナ 卜 リ ゥムで乾燥後 、 溶媒を減圧留去 し た 。 残渣を塩化 メ チ レ ン 一 n —へ キサ ン混合溶媒 よ り 再結晶 し 2 — ク ロ ロ メ チル ー 7— ジェ チル ア ミ ノ ー 5 — メ チル ー s 一 卜 リ ア ゾ ロ （ 1 , 5 - a 〕 ピ リ ミ ジ ンを得 た 。
収量 69 、 '収率 4 596、 融点 1 0 1 〜 1 0 2 β C
N R ( 5 ; C D C I 3 )
5 . 9 7 1 H s__, 4 . 7 1 2 H s_, 3 . 8 4 4 H ( q_, 7 H z ) , 2 . 4 8 3 H s_, . 3 3 6 H ( L_, 7 H z )
2 —ク ロ ロ メ チルー 7 —ジ ェ チル ア ミ ノ ー 5 — メ チル ー s — 卜 リ アゾ ロ 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン 2 . 4 g 、 N - n — プ ロ ピル ァニ リ ン 1 . 49 、 卜 リ エ チル ァ ミ ン 1 . 5. g をエ タ ノ ール 5 0 miに 溶解 し 3 時 加熟遘 流 し た 。 反応 混合物を減圧濃縮後残渣を ク ロ ロ ホルム 1 0 0 m に 溶解 し 水 1 0 m で洗净 し た 。 ク ロ 口 ホル ム 溶液を無水硫酸 ナ 卜 リ ゥムで乾燥後 、 溶媒を減圧留去 し た 。 残渣を シ リ カ ゲル 力
OMPI
ラムク ロマ 卜 グラ フ ィ 一で精製 し 7—ジェチルア ミ ノ ー 5 ーメ チルー 2— （ N — フ エ 二ルー N — π —プ ロ ピル） 一 s — 卜 リ アゾロ 〔 1 , 5 - a 〕 ピ リ ミ ジンを得た 。
収量 1 . 89 、 収率 5 0 %
N R ( δ ； C D C I 3 )
7. 4 1 〜 6. 7 4 5 H m_, 5 . 9 1 H s 4 . 7 4 2 H s_, 3 . 7 8 4 H ( i_， 7 H z 》 3. 5 5 2 H ( t_» 7 H z ) , 2. 5 2 3 H s 1 . 7 7 2 H ( L_. 7 H z ) , 1 . 2 8 6 H ( t , 7 H z ) , 1 . 0 2 3 H ( t , 7 H z ) 実施例一 2
8 —イ ソ ア ミ ルー 5 —メ チル一 2 - ( N— フ エ 二ルー N - n 一プ ロ ピル 〉 ア ミ ノ メ チルー 6 , 7— ジ ヒ ド ロ 一 8 H 一 ピ ロ 口 〔 3 , 2 - e 〕 — s — 卜 リ アゾロ （ 1 , 5 — a 〕 ピ リ Sジ ン
3 — ア ミ ノ ー 5 — ヒ ド ロ キシメ チルー s — 卜 リ アゾール 2 7 0 g 、 α— ァセ チル— ァ ー ブチロ ラ ク 卜 ン 4 5 6 g を 濃塩酸 6 0 mi、 水 1 ， 5 ^ に溶解 し 2 日 間室温で反応させ た 。 反応終了後反応混液を減圧濃縮 し たのち エタ ノ ール 2 を加え析出する結晶を濾取 し 3 — 〔 2 — ( 3 — ヒ ド ロ キシメ チルー s — 卜 リ アゾロ 一 2 — ィル ） ア ミ ノ エチ リ デ ン 〕 ー ァ—ブチ ロ ラ ク 卜 ンを得た 。 .
収量 3 0 59 、 収率 8 7 %、 融点 2 1 1 〜 2 1 4 C
OMPI
3 — （ 2 — ( 3 — ヒ ド ロ キ シメ チルー s — 卜 リ アゾ ロ — 2 — ィ ル ） ア ミ ノ エ チ リ デ ン 〕 一 7* — ブチ ロ ラ ク 卜 ン 4 0 09 、 水酸化 カ リ ウム " 1 5 8 g を水 5 0 0 πιϋに 溶解 し室温 で 2 日 間反応 さ せ た 。 ^応終了後反応混液を 酢酸で Ρ Η 5 〜 6 と し た の ち 、 1 3 〜 1 5 容積 に 減圧濃縮 し 水冷下 に結晶化 さ せ た 。 結晶 を 濾取 し 7 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ヒ ド ロ キシメ チル ー 6 — （ 2 — ヒ ド ロ キシェ チル 〉 一 5 — メ チ ル ー s — 卜 リ アゾ ロ 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン を得た 。 収量 2 4 0 9 、 収率 5 4 96 、 融点 2 7 5 〜 2 7 7 e C
7 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — ヒ ド ロ キ シメ チル ー 6 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シェ チル ） 一 5 — メ チル ー s — 卜 リ アゾ ロ 〔 1 , 5 - a ) ピ リ ミ ジ ン 2 2 0 g を 才 キ シ塩化 リ ン " 1 に 溶解 し 3 時間加熱還流 し た 。 還流 後反応液を減圧濃縮 し残渣を ク ロ ロ ホル ム 3 に 溶解 し た 。 こ の ク ロ 口 ホルム 溶液 を水 1 O O ffli次いで飽和重曹水 2 5 0 DU?で洗净後 、 無水硫酸ナ 卜 リ ウム で 乾燥 し 、 溶媒を減圧 留去 し た 。 溶媒留去後残渣を 酔酸ェ チル よ り 再結晶 し 7 — ク ロ ロ ー 6 — ( 2 — ク ロ ロ ェ チル ） 一 2 — ク ロ ロ メ チル ー 5 — メ チル ー s — 卜 リ アゾ ロ C 1 , 5 - a 〕 ピ リ ミ ジ ン を 得 た 。
収量 1 9 0 9 、 収率 8 0 % 、 融点 1 1 8 〜 1 2 3 ° C
7 — ク ロ ロ ー 6 — （ 2 — ク ロ ロ ェ チル ） 一 2 — ク ロ ロ メ チル ー 5 — メ チル — s — 卜 リ アゾ ロ 〔 1 , 5 — a ) ピ リ ミ ジ ン 1 2 4 . 0 g 、 イ ソ ア ミ ル ァ ミ ン 3 9 . 0 9 、 卜 リ エ チル ァ ミ ン 4 3 . 7 g を エ タ ノ ー ル 1 . 5 に 溶解 し 3 時
間加熱還流 した o 3s流後反応混液を減圧漉縮 し残渣をク ロ 口ホルム 1 . 5 に溶解 し た 。 この ク ロ ciホルム溶液を水
2 0 0 で洗淨 し無水硫酸ナ 卜 リ ゥムで乾燥後溶媒を減圧 留去 し 、 残渣を塩化メ チ レ ン 一 Π 一 へキサン混合溶媒よ り 再锆晶 し 2— ク □ □ メ チル— 8 —イ ソ アミ ルー 5 —メ チル 一 6 , 7 — ジ ヒ 卜 * ロ ー 8 H - ピ ロ 口 （ 3 , 2 - e ) - s - 卜 リ アゾロ 〔 1 , 5 一 a 〕 ピ リ ミ ジンを得た 。
収量 8 1 g 、 収率 8 0 %、 融点 1 1 3〜 "！ 1 5 ' C
N R ( δ ； C D C I 3 )
4 . 5 2 2 H s_. 3 . 9 1 2 H ( し 7 H z 》 3 . 7 0 2 H ( 1_, 7 H z ) , 2 . 8 1 2 H ( t_, 9 H z ) , 2 . 1 1 3 H s ,
1 . 7 0〜 1 . 4 0 3 H m , 0. 9 6
6 H ( d_ 7 H z )
2— ク ロ ロ メ チルー 8 — イ ソ ァミ ル一 5 — メ チルー 6 , 7 — ジ ヒ ド ロ ー 8 H - ピ ロ 口 （ 3 , 2 — e 〕 — s — 卜 リ ア ゾ□ 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジン 2 5 g 、 N - n 一プロ ピル ァニ リ ン 1 5 g 、 卜 リ ェ チルア ミ ン 1 g をエタ ノ ール 2 0 0 m に溶解 し 1 0時間加熱還流 した 。 還流後反応混液を 滅圧濃縮 し残渣を ク ロ 口 ホルム 5 0 0 m に 溶解 し た 。 この ク ロ 口 ホルム溶液を水 8 0 m で洗浄 し無水硫酸ナ 卜 リ ウム で乾燥後溶媒を減圧留去 し た のち 、 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ 卜 グラ フ ィ ー にて精製 し 8 —イ ソ ア ミ ルー 5 — メ チルー 2 — { N 一 フ エ 二ルー N — n —プ ロ ピル ） ア ミ ノ メ
OMPI
チルー 6 , 7 — ジ ヒ ド ロ ー 8 H— ピ ロ 口 〔 3 , 2 - e 〕 s 一 卜 リ アゾ ロ （ 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン を得 た 。
収量 1 29 、 収率 4 0 %、 融点 7〜 1 2 1 。 C
N R ( δ ； C D C I 3 )
7 . "！ 〜 6. 6 5 H m_, 4 . 6 4 2 H s , 4 . 0 0 2 H ( t_, 7 H z > , 3 . 7 7 2 H ( 1_, 9 H z ) , 3 . 5 2 H ( t , 7 H z ) ,
3 0 0 2 H ( t__. 9 H z ) , 2 . 3 1 3 H s , 8〜 1 . 3 5 H m , 0. 9 0 6 H ( d ,
7 H z )
実施例一 3
8 —イ ソプ ロ ピル一 5 — メ チルー 2 — （ N 二 フ エ ニル 一 N - n 一プ ロ ピル 〉 ア ミ ノ メ チル ー 6 , 7 — ジ ヒ ド ロ ー 8 H— ピ ロ 口 〔 3 , 2 - e 〕 一 s — 卜 リ アゾ ロ 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン
7 — ク ロ ロ ー 6— （ 2 — ク ロ ロ ェ チル ） 一 5 — メ チル ー s 一 卜 リ アゾ ロ （ 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン 4 1 9 、 イ ソ プ 口 ピル ア ミ ン 9 g 、 卜 リ エ チルァ ミ ン 1 5 g をエ タ ノ ール 5 0 0 m に 溶解 し 密閉容器を用 い て 8 0 ° Cで 1 0時間反 応さ せた 。 反応後エ タ ノ ー ルを減圧留去 し 残渣を ク ロ 口.ホ ルム 3 0 0 m に 溶解 し た 。 こ の ク ロ 口 ホル ム 溶液を水 8 0 m で洗淨 後 、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 し た 。 溶媒を減圧 留去 し残渣を n —へ キ サ ン 5 0 0 m か ら 再結晶 し 、 2 — ク ロ ロ メ チル ー 8 — イ ソ プ ロ ピル一 5 — メ チル一 6 ， 7 — ジ
ヒ 卜 ' ロ ー 8 H一ピ ロ 口 〔 3 , 2 一 e 〕 一 S — 卜 リ アゾロ ( 1 , 5 一 a 〕 ピ リ S ジンを德 †r o
収量 3 Ί g 、 収率 8 0 %、 融点 1 7 2 7 3 β C
N M R ( a ； C D C I 3 )
5 . 5 8 Η ( L, 7 H z ) ， 4 6 9 2 H s 3 . 8 4 2 Η ( 1_， 9 H z ) ， 3 0 8 2 Η ( 9 Η ζ ) ， 2 , 3 5 3 H s
1 . 3 0 6 Η ( 7 H z )
2 - ク □ □メ チルー 8 — ィ ソプロ ピル一 5 - メ チルー 6 7 — ジ ヒ □ - 8 Η - ピ ロ 口 ( 3 , 2一 e 〕 一 s 一 卜 リ ア ゾロ （ Ί , 5 一 a 〕 ピ リ ミ ジン 2 0 g 、 N一 η 一プ ロ ピル ァニ リ ン 7 g 、 卜 リ エチルァミ ン 5 g をェ タ ノ —ル 3 0 0 m に溶解 し 1 2 時間加熟還流 した 。 還流後溶媒を減圧留去 し 、 残渣をク ロ ロ ホルム Ί 0 0 miに溶解 し この ク ロ 口 ホルム溶液を水 3 0 milで洗浄後無水硫酸ナ 卜 リ ゥムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去 し得た残渣をシ リ カ ゲルカ ラムク ロ マ 卜 グラ フ ィ 一で精製 し 8 —イ ソプ口 ピル - 5 ーメ チルー 2 - ( N 一フ ェ ニルー N 一 n 一プ ロ ピル ） ァミ ノ メ チルー 6 , 7—ジ ヒ □ - 8 H—ピ □ □ ( 3 , 2 一 e 〕 一 s — 卜 リ アゾロ ( 1 ， 5 — a ) ピ リ ミ ジ ンを得た
収量 8 . 2 g 、 収率 3 8 % 、 融点 9 0 〜 9 2 β C
N R ( δ ； C D C I 3 )
OMPI
ノ'
9 H z ) , 3 . 5 0 2 H ( t 7 H z ) ,
3 . 0 0 2 H ( L_» 9 H z ) 2 . 3 2 3 H s
1 . 2 2 6 H ( d_, 7 H z ) 0 9 5 3 H
( し 7 H z )
実施例 — 4
8 - n 一プチルー 5 —メ チルー 2 — ( N フ エ 二ルー N - n 一プ ロ ピル ） ア ミ ノ メ チル一 6 , 7 — ジ ヒ ド ロ ー 8 H 一 ピ ロ 口 （ 3 , 2 - e ) — s — 卜 リ アゾロ 〔 1 , 5 - a ) ピ リ ミ ジン
7 — ク ロ ロ ー 6 — ( 2 — ク ロ ロ ェチル ） 一 2 — ク ロ ロ メ チルー 5 — メ チル — 6 , 7 - ジ ヒ ド ロ ー 8 H — ピ ロ 口 〔 3 , 2 - e ) — s — 卜 リ アゾ ロ 〔 1 ， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン 2 1 g 、 n — プチルァ ミ ン 5 . 4 6 g 、 卜 リ エ チルァ ミ ン 8 . 2 g をエ タ ノ ール 4 0 0 mJMこ溶解 し 3時間加熱還流 した 。 遝流後溶媒を減圧留去 し 、 残渣を ク ロ 口 ホルム 3 0 0 m に 溶解 した 。 こ のク ロ 口 ホルム溶液を水 7 0 milで洗淨後無水 硫酸ナ 卜 リ ウ厶で乾燥 し た 。 溶媒を減圧留去 し 、 残渣を π 一 へキサン 5 0 0 miか ら再結晶 し 2 — ク ロ ロ メ チルー 8 — n 一プチルー 5 — メ チルー 6 ， 7 — ジ ヒ ド ロ 一 8 H — ピ ロ 口 （ 3 , 2 - e 〕 — s — 卜 リ アゾロ （ 1 , 5 — a ) ピ リ ミ ジンを得た 。
収量 1 89 、 収率 8 5 %、 融点 1 0 4〜 "！ 0 5 °
N M R ( a ; C D C I 3 )
4 . 7 2 H s , 4 . 0 6 2 H ( t , 7 H z ) ,
OM?I
3 . 8 9 2 H ( t_, 9 H z ) , 3 . 0 9 2 H ( t 9 H z ) , 2 . 3 3 3 H s_,
. 7 5〜 "！ . 2 5 4 H m , 0 . 9 7 3 H (
7 H z )
2 — ク 口 □ メ チルー 8 — n 一ブチル一 5 —メ チルー 6 , 7 — ジ ヒ π - 8 H— ピ ロ 口 〔 3 , 2 - e 〕 一 s 一 卜 リ ア ゾロ （ 1 ， 5 一 a 〕 ピ リ ミ ジン 8 g 、 N — n —プロ ピルァ 二 リ ン 4 g 、 卜 リ エチルァ ミ ン 3 . 2 9 をエタ ノ ール 3 0 0 raiに溶解 し 1 0 時間加熱還流 した。 還流後溶媒を減圧留 去し 、 残渣を ク ロ ロ ホゾレム 2 0 0 m に 溶解 した 。 こ のク ロ 口 ホルム溶液を水 6 0 miで洗浄後無水硫酸ナ 卜 リ ゥムで乾 燥 した 。 溶媒を減圧留去 し 、 残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロ マ 卜 グラ フ ィ ーで精製 し 8 - n 一プチルー 5 —メ チルー 2 - ( - フ エ 二ルー N — π 一プ ロ ピル ） ァ ミ ノ メ チルー 6 7 —ジ ヒ 卜 * ロ ー 8 H - ピ ロ □ ( 3 ， 2 - e ) - s 一 卜 リ ア ゾロ 〔 1 , 5 ― a 〕 ピ リ ミ ジ ンを得た 。
収量 4 . 8 g 、 収率 4 0 96、 融点 8 8〜 9 2 ° C
N M R ( δ ； C D C
7 . 1 0 〜 6 . 6 3 5 H m_, 4 . 6 3 2 H s 3 . 8 5 -2 H ( L 7 H z 〉 ， 3 . 5 2 2 H ( t_, 9 H z 〉 ， 3 . 1 0 2 H ( t_, 9 H z ) 2 . 3 5 3 H s_, 1 . 7 0〜 1 . 2 2 6 H ffl 0 . 9 5 3 H ( t ， 7 H z )
霍
O PI
実施例一 5
8 - イ ソ ア ミ ル ー 5 — メ チル — 2 — ( N —メ チルー N — フ エ ニル 〉 ア ミ ノ メ チル ー 6 , 7 — ジ ヒ ド ロ ー 8 H— ピ 口 口 （ 3 , 2 一 e 〕 一 s — 卜 リ ア ゾ ロ （ 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジン
2 - ク ロ ロ メ チル一 8 — イ ソ ア ミ ル ー 5 — メ チル ー 6 , 7— ジ ヒ ド □ - 8 H一 ピ ロ 口 〔 3 , 2 - e 〕 一 s - 卜 リ ア ゾ ロ （ 1 , 5 - a 〕 ピ リ ミ ジ ン 2 0 g 、 N —メ チル ァニ リ ン 7 9 、 卜 リ ェ チル ァ ¾ ン 7 g を エ タ ノ ー ル 2 0 0 miに 溶 解 し 1 0時間加熱還流 し た 。 遝流後溶媒を減圧留去 し 、 残 渣を ク ロ 口 ホル ム 2 0 0 mil に 溶解 し た 。 こ の ク ロ 口 ホル ム 溶液を水 5 0 で洗浄後無水硫酸ナ 卜 リ ウ ムで 乾燥 し た 。 溶媒を減圧留去 し 、 残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一で精製 し 8 — イ ソ ァ ミ ル一 5 — メ チル ー 2 — ( N - メ チルー N 一フ エ 二ル ） ァ ミ ノ メ チル ー 6 , 7 — ジ ヒ ド ロ 一 8 H - ピ □ □ ( 3 , 2 一 e ) — s — 卜 リ ア！" 口 （ 1 , 5 一 a 〕 ピ リ S ジ ン を得 た 。
収量 8 . 4 g 、 収率 3 6 % 融点 9 "！ 〜 1 0 1 C
N R ( δ ； C D C
-
OMPI
7 H z 》
実施例一 6
8 -イ ソ アミルー 2 一 ( N —イ ソ ア ミ ルー N — フ エ ニル ） アミ ノ メ チルー 5 -メ チルー 6 ， 7 — ジ ヒ ド ロ 一 8 H - ピ ロ ロ 〔 3 , 2 - e 〕 - s — 卜 リ アゾロ （ 1 , 5 — a 〕 ピ リ ジ ン
2 — ク ロ ロ メ チルー 8 — イ ソ アミ ルー 5 —メ チルー 6 , 7 — ジ ヒ ド ロ ー 8 H - ピ ロ 口 （ 3 , 2 - e 〕 — s 一 卜 リ ア ゾロ （ 1 , 5 - a 〕 ピ リ ミ ジ ン 2 0 g 、 N —ィ ソ アミ ルァ 二 リ ン 1 1 g 、 卜 リ エチルァ ミ ン 9 g をェタ ノ ール 3 0 0 miLに溶解 し 1 0時間加熟還流 した 。 還流後溶媒を減圧留去 'し 、 残渣を ク ロ 口 ホル厶 2 0 0 miに溶解 した 。 このク ロ 口 ホルム溶液を水 5 0 miで洗淨後無水硫酸ナ 卜 リ ゥムで乾燥 し た 。 溶媒を留去 し 、 残渣をシ リ カ ゲルカ ラム ク ロ マ 卜 グ ラフ ィ 一で精製 し 8 —イ ソ アミ ルー 2 — ( N -イ ソ アミル 一 N —フ ェ 二ル ) ァミ ノ メ チル 一 6 , 7 — ジ ヒ K□ - 8 H 一 ピロ 口 （ 3 ， 2 - e 〕 一 s — 卜 リ アゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ンを得た。
収量 7 . 3 g 、 収率 3 0 %。 融点 1 0 9 1 0 ° C
N R ( δ ； C D C I 3 )
7 . 2 6 〜 6. 5 0 5 H 5L_, 4 . 6 3 2 H s_, 3 . 9 9 2 H ( L_， 7 H z ) , 3 . 7 9 2 H
( L_， 9 H z ) ， 3 . 5 2 2 H ( t_, 7 H z ) , 3 . 0 6 2 H ( t ， 9 H z ) , 2 ， 3 3 3 H s
Ί . 7 5 〜 Ί . 3 0 6 H ID , 0 . 9 6 6 H ( d 7 H z ) , 0 . 9 0 6 H ( d , 7 H z ) 実施例一 7
7 — ジェ チル ァ ミ ノ — 5 — メ チル ー 2 — ( N - P ヒ 口 キ シ フ ェ 二ル ー N — π — プ ロ ピル ） ア ミ ノ メ チル s 一 卜 リ アゾ ロ （ 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン
2 — ク ロ ロ メ チル ー 7 — ジ ェ チル ァ ミ ノ 一 5 — メ チル ー s 一 卜 リ アゾ ロ （ 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン 2 . 0 g 、 P ― プ ロ ビル ア ミ ノ フ エ ノ ール 1 . 4 5 g 、 卜 リ エ チル ァ ミ ン . 9 g を エ タ ノ ー ル 2 0 0 m に 溶解 し 1 5 時間加熱還流 し た 。 反応混合物 を減圧濃縮後残.渣を ク ロ 口 ホルム 1 0 0 miに溶解 し水 5 0 m で 洗净 し た 。 ク ロ 口 ホ ルム溶液を無水硫酸 ナ 卜 リ ウ ム で乾燥後、 溶媒を 減圧留去 し た 。 残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ 一で精製 し 7 — ジ ェ チル ァ ミ ノ 一 5 — メ チル — 2 — ( N - p ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ル ー Ν — π —プ ロ ピル ） ア ミ ノ メ チ ル ー s — 卜 リ アゾ ロ 〔 Ί , 5 - a 〕 ピ リ ミ ジ ン を得 た 。 収量 1 . 5 9 、 収率 4 8 % 、 融点 1 5 3 〜 "！ 5 5 ° G
N R ( 5 ; C D C I 3 )
6 . 7 2 5 H b r s_, 5 8 5 1 H s_,
4 . 6 8 2 H s_» 3 . 7 4 4 H ( q_, 7 H z ) ,
3 . 4 5 2 H !L_. . 4 6 3 H s_, 1 . 6 0
2 H m , . 2 4 6 H ( t . 1 i 0 . 8 4
OMPI
v/ipo
ω to H 7 z
Claims
請 求 の 範 囲 般式 （ I )
し式中 、 R ， ， R 2 は同一若 し く は異なる直鎖又は分 岐 し た炭素数 1 〜 6 の アルキル基、 フ エ ニル基、 ある いは水素原子を、 R 3 は直鎖又は分岐 した炭素数 1 〜. 6 の アルキル基、 水素原子を、 R 4 は直鎖又 は分岐 し た炭素数 1 〜 6 の アルキル基、 フ I ニル基、 置換 フ エ ニル基を 、 R 5 は水素原子又は R i と R s に よ り 、 式 一 ( C H 2 ) s .—を表す 。 ） で表わさ れる s — 卜 リ ア ゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン誘導体。
R , , R 2 がェチル、 R 3 が フ エ ニル、 R 4 が n — プ 口 ピルである請求の範囲第一項記載の化合物 。
R , 、 R 5 でエチ レンを形成 し 、 R s がイ ソァ ミ ル、 R a が フ エ ニル、 R 4 が n —プ ロ ピルである請求の範 囲第一項記載の化合物 。
R , \ R 5 でエチ レ ンを形成 し 、 がイ ソ プ ロ ピル . R 3 が フ ヱ ニル、 R 4 が n — プ ロ ピルであ る請求の範 ο而
囲第一項記載の化合物。
R 1 、 R 5 でエチレンを形成 し 、 が n —プチル、 R 3 が フ I ニル、 R 4 が n —プ ロ ピルである請求の範 囲第一項記載の化合物 。
R 1 、 R 5 でエチレンを形成し 、 R s がイ ソ アミ ル、 R 3 が ブ I ニル、 R 4 がメ チルである請求の範囲第一 項記載の化合物 。
R 1 、 R s でエチ レンを形成 し、 がイ ソ ァミ ル、
R 3 が フ エ ニル、 R 4 がイ ソ ァ ミルである請求の範囲 第一項記載の化合物。
OMPI
WIPO
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