WO1986005180A1 - Nouvelle composition a base de tannin - Google Patents

Nouvelle composition a base de tannin Download PDF

Info

Publication number
WO1986005180A1
WO1986005180A1 PCT/JP1986/000116 JP8600116W WO8605180A1 WO 1986005180 A1 WO1986005180 A1 WO 1986005180A1 JP 8600116 W JP8600116 W JP 8600116W WO 8605180 A1 WO8605180 A1 WO 8605180A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ethanol
water
methanol
eluate
integer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1986/000116
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Itsuo Nishioka
Genichiro Nonaka
Michihiro Fujiwara
Showa Ueki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tsumura and Co
Original Assignee
Tsumura Juntendo Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tsumura Juntendo Inc filed Critical Tsumura Juntendo Inc
Priority to NL8620077A priority Critical patent/NL8620077A/nl
Priority to GB08626606A priority patent/GB2183640B/en
Priority to HU863028A priority patent/HU198035B/hu
Publication of WO1986005180A1 publication Critical patent/WO1986005180A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins

Definitions

  • the present invention is directed to novel tannin compositions, especially to novel tannin compositions for use in the treatment of mental disorders such as acute and chronic schizophrenia. It is. Background technology.
  • Rhubarb (Rhe; Rhi zoma) is a kind of crude drug known from the past and has been frequently used as a Japanese-Chinese medicine.
  • the previously known effects of rhubarb are its antibacterial, blood urea nitrogen lowering and anti-inflammatory effects.
  • various compositions such as seninoside A have been isolated from rhubarb in order to obtain a composition having such an effect.
  • compositions that can be used for treating mental illness have not been known at all.
  • one object of the present invention is to provide a novel tannin composition.
  • Another object of the present invention is to provide a novel tannin composition extracted from rhubarb.
  • Another object of the present invention is to provide a novel tannin composition which has a strong antipsychotic effect without side effects and can be used for treating acute and chronic schizophrenia.
  • novel tannin composition according to the present invention is represented by the following general structural formula:
  • R is a hydrogen atom or G: G represents a galloyl group — H, including three galloyl groups.
  • R 2 ⁇ fOH, -OG... OH.
  • Black circle ⁇ means a binding site. There is no bond between positions 4 and 4, and there is only one bond between positions 4 and 6.
  • a novel tannin composition having the above general structural formula can be obtained by the following steps. Or a step of extracting an extract from rhubarb using an aqueous solution of an organic solvent; eluting the extract or its concentrated solution by gel filtration chromatography using water, an aqueous solution of ethanol, and ethanol and methanol in this order. Steps of obtaining a methanol pattern:
  • the above methanol is obtained by gel filtration chromatography using a mixture of at least two solvents selected from the group consisting of water, methanol, ethanol and acetone.
  • the eluate was subjected to high performance liquid chromatography [Column: Nucleosil 5 C, ⁇ (Macherey-Nagel) (4 X 250 mm); Mobile phase: 14-80% CH 3 CN / H 20 (25 mM oxalic ac acd); Flow rate: 1 r ⁇ Zm ⁇ : column temperature: 40 ° C], and separating and obtaining fractions eluted with a retention time of 10 to 25 minutes; and
  • the present invention further discloses that the novel tannin composition is effective for treating psychiatric disorders such as acute schizophrenia and chronic schizophrenia.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION is effective for treating psychiatric disorders such as acute schizophrenia and chronic schizophrenia.
  • the rhubarb (Rhei Rhizon) used to obtain the novel tannin composition according to the present invention is readily available on the market in the form of a crude drug.
  • the base plant of rhubarb belongs to the Polygonacede family, and is a perennial herb.
  • rhubarb is extracted using water or an aqueous solution of an organic solvent to obtain a desired extract.
  • This extraction is performed within a temperature range from room temperature to the boiling point of the extraction solvent used. It is preferable to cut rhubarb into powder beforehand, High extraction efficiency results.
  • As the aqueous solution of the solvent an aqueous ethanol solution, an aqueous methanol solution, an aqueous acetone solution, or the like can be preferably used. Extraction with water at room temperature for 12 to 24 hours is most preferred. By doing so, it is possible to minimize the amount of substances other than the tannin composition of the present invention, which is obtained by the extract as an antagonist. Repeating the above extraction step two to four more times results in higher extraction efficiency.
  • the extract obtained in the above extraction step may be subjected to gel filtration chromatography as it is, or may be applied after being concentrated.
  • gel filtration chromatography Sefadex (Pharmacia Fine Chemicals), MCI gel (Mitsubishi Kasei), and Micro Bonder Pack (Waters) are preferable.
  • the elution solvent introduce water, aqueous ethanol solution, ethanol, and methanol in this order.
  • methanol may be introduced immediately after water to elute. According to such a procedure, the component eluted with methanol, that is, the methanol fraction is finally obtained.
  • the methanol fraction obtained in the above elution step is directly concentrated or dried and subjected to gel filtration chromatography. And elute using a mixed solvent of at least two solvents selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, and acetone.
  • Specific examples of the gel are preferably SEPHADEX (Pharmacia Fine Chemicals), MCI gel (Mitsubishi Kasei), and Micro Bonder Pack (Waters).
  • Sephadex a gel
  • MCI gel Mitsubishi Kasei
  • Micro Bonder Pack Waters
  • Sephadex a mixed solvent of ethanol-water-acetone
  • MCI gel and Micro Bonder Pack a mixed solvent of ethanol-water or methanol-water is most preferable. It is. In this way, a desired eluate is obtained.
  • the eluate obtained in the preceding step is directly used for high performance liquid chromatography [column : Nucleosi 15 C [8 (tiacherey—Nage 1; (4 X 25 Ornm), Mohino interface: 14—S 0 ° o CH 3 CN ⁇ H: 0 (25rnM oxalic acid) Flow rate: 1 mj2,, min, column Temperature: 40 ° C.] The desired fraction eluted is obtained by separating the fraction that elutes during the 10- to 25-minute retention time.
  • the solvent is removed from the eluted fraction obtained in the preceding step under reduced pressure to obtain the tannin of the present invention.
  • the high-performance liquid I used in this chromatography is a T ⁇ Y ⁇ S ⁇ DACCPD dual pump (manufactured by Toyo Soda Kogyo Co., Ltd.), a Waters 600 OA pump ( Waters), JASCO TRI I ROTAR-VI pump (manufactured by JASCO Corporation), Hitachi 655 type Ponfu (manufactured by Hitachi, Ltd.) and the like.
  • the detector preferably has an absorption wavelength of 28 ° run.
  • the detector preferably has an absorption wavelength of 28 ° run.
  • the tannin used in all the following experiments was obtained by dissolving the tannin obtained in the above specific example in physiological saline (0.9% N) for intraperitoneal administration and dissolving in distilled water for oral administration. These were administered to rats or mice in a single intraperitoneal or single oral administration For control rats, a simple saline was administered intraperitoneally, and a simple saline was administered in the case of oral administration Received a single dose of simple distilled water.
  • Ten male Wistar-Kins A rats (5 to 6 weeks apart) in one group were exposed to olfactory bulbs to develop aggressive behavior. A. Each rat was given a single intraperitoneal dose of tannin at around 0, 1, 2 and 5 msZks, respectively. Another group of rats was given a single dose of 10 and 2 OmsZks, respectively. Oral administration was performed, and the effect of tannin on the aggressive behavior developed by enucleation of the olfactory bulb was measured. The decision was made by observing the following six types of behavior.
  • mice 6 muric ide (aggression to mice) Observe each of the above emotional responses, and measure the degree of each response. The measurement is scored on a five-point scale, giving 4 points for the most severe response and 0 points for no response. It was done by doing. The total score given to each reaction was taken as the total score.
  • the tannin of the present invention can be prepared by using a suitable solvent, excipient, f-adjuvant, etc., which are used in the preparation, in accordance with a conventional method for preparation of a liquid, powder, granule, pill, tablet, enteric solvent, It can be made into formulations such as capsules.
  • At least one excipient such as starch, lactose, sucrose., Mannitol, carboxymethylcellulose It can be used to prepare liquids, powders, granules, pills, tablets, enteric coatings, capsules and the like.
  • lubricating agents such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, dextrin, crystal cell mouth, polyvinylidone And binders such as gelatin, and disintegrants such as potato starch and carboxymethylcellulose.
  • the novel tannins of the present invention can also be administered as suspensions, emulsions, syrups, and elixirs. These various forms contain flavoring agents and coloring agents. You may.
  • a diluent such as vegetable oil for injection, propylene glycol, polyethylene glycol or the like can be used. Further, if necessary, an isotonicity agent, a stabilizer, a preservative, and a soothing agent may be appropriately added. In addition, in the case of this type of dosage form, it is desirable to dissolve in one sterilized injection medium.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

明 細 書 新規なタンニン組成物 技 術 分 野
本発明は、 新規なタンニン組成物（tann i n compos i t i ons)に鬨するものであ り、 特に急性および慢性精神分裂病等の精神疾患の治療に用いるための新規な タンニン組成物に鬨するものである。 背 景 技 術 .
大黄（Rhe ; R h i zoma)は、 従来から知られている生薬の一種であり、 和漢 薬として頻用されてきた。 その大黄の従来から知られている効能は、 抗菌作用、 血中尿素窒素低下.作用、 抗炎症作用である。 考、 そ ような作用をもたらす 組成物を得るために、 大黄からセンノサイ ド A (seiinos i de A )等の種々の組 成物が単離されてきた。 しかしながら、 大黄から単離される組成物のうちで、 精神疾患の治療に用いることのできる組成物は、 従来全く知られていなかった <
—方、 精神分裂病の治療に用いる抗精神病薬としては、 以下のケミカルコン パウンドが知られていた。 鎮静作用が強いレボメプロマジン、 クロルプロマジ ンおよびチォリタジン；抗幻覚妄想作用が強いパーフエナジン、 フルフエナジ ンおよびハロペリドール;鎮静作用ゃ抗幻覚妄想作用が穏やかなスルピリドで ある。 これらの薬剤は、 それぞれの特性に従って、 患者の状態や病状の進行状 況に応じて選択使用されている。 しかしながら、 これらの薬剤の使用により、 筋硬直、 デイスキネジァ、 パーキンソニズム等の錐体外路系症状や流延、 ロ渴, 便秘等の自律神経系の副作用が起こることが良く知られている。 従って、 上述 のような副作用を伴わない精神疾患治療薬の開発が望まれていた。 発 明 の 開 示
ゆえに本発明の一目的は、 新規なタンニン組成物を提供することである。 本発明の他の目的は、 大黄から抽出した新規なタンニン組成物を提供するこ とである。
本発明の他の目的は、 副作用なく強力な抗精神作用を有し、 急性および慢性 精神分裂病の治療に用いることのできる新規なタンニン組成物を提供すること である。
これらの目的およびそれに伴う徒来技術を越えた利点は、 以下の説明および 請求の範囲から明らかとなろう。
本発明に従つた新規なタンニン組成物は、 以下の一般構造式で表わされる。
H
Figure imgf000005_0001
f/l3d
081S0/98 OA ただし、 J?は 0〜6の整数、 mは 0または 1、 nは 0〜6の整数、 十 m + n= 6 である。
R,は水素原子または Gであり： Gはガロイル基 — H を表わし、 3個のガロイル基が含まれる。
Figure imgf000006_0001
OH
Xは
H
Figure imgf000006_0002
または OH
Figure imgf000006_0003
であり、 R2 :^fOH、 -OG … OHである。
黒丸 ·は結合部位を意味する。 4位と 4位との結合はなく、 4位と 6位との 結合は 1つだけである。
さらに本発明に徒えば、 以下の諸工程により、 上記一般構造式の新規なタン ニン組成物を得ることができる。 または有機溶媒の水溶液を用いて大黄から抽出液を抽出する工程； 水、 ェタノールの水溶液、 ェタノ—ルぉよびメタノールを順次用いてゲル濾 過クロマトグラフィーにより前記抽出液またはその濃縮液を溶出して、 メタノ 一ル 画を得る工程：
水、 メタノール、 エタノールおよびアセトンから成る群から選んだ少なくと も 2種の溶媒の混合物を用いてゲル濾過クロマトグラフィ一により前記メタノ
—ル分画を溶出して、 溶出液を得る工程；
前記溶出液を高速液体クロマトグラフィー 〔カラム： Nucleosil 5 C,§ (Macherey-Nagel)(4 X250mm)；モビルフェーズ： 14一 80 % C H 3 C N / H20( 25mM oxalic ac ί d)；流速： 1 r^Zm ίη：カラム温度： 40 °C〕 に適用 して、 1 0から 25分間の保持時間で溶出する画分を分離して得る工程；およ び
前記溶出画分から溶媒 除去する-工程。
さらに本発明は、 上記の新規なタンニン組成物が急性精神分裂病および慢性 精神分裂病等の精神疾患の治療に有効であることも開示する。 発明を実施するための最良の形態
本発明に従った新規なタンニン組成物を得るために用いる大黄（Rhei Rhizon )は、 生薬の形態で市場において容易に入手可能である。 大黄の基原 植物は、 タデ科（Polygonacede)に属するものであり、 多年性草本（perennial herb)である。
先ず、 大黄を水または有機溶媒の水溶液を用いて抽出し、 所望の抽出液を得 る。 この抽出は、 室温から使用する抽出用溶媒の沸点までの温度範囲内で行な われる。 あらかじめ大黄を切砕して粉末状にしておくことが好ましく、 その場 合に高い抽出効率がもたらされる。 有襪溶媒の水溶液としては、 エタノール水 溶液、 メタノール水溶液、 アセトン水溶液等を好適に甩いることができる。 水 を用いて室温で 1 2〜2 4時間抽出するのが、 最も好適である。 こうすること によって、 拮果としての抽出液がきむ本発明のタンニン組成物以外の ¾質の量 を最小にすることができる。 上記の抽出工程をさらに 2〜 4回反復することに より、 より高い抽出効率がもたらされる。
上記抽出工程で得た抽出液はそのままゲル瀘過クロマトグラフィーに付して も、 濃縮してから付してもよい。 ゲル濾過クロマトグラフィーに用いるゲルの 具体冽としては、 セフアデックス（フアルマシア ファインケミカルズ社製）、 M C Iゲル (三菱化成社製）、 マイクロボンダパック（ウォーターズ社製）が好ま しい。 溶出溶媒は、 水、 エタノール水溶液、 エタノール、 メタノールの順で導 入する。 M C Iゲル、 マイクロボンダパックをゲルとして用いる場合には、 水 の直後にメタノールを導入レて溶出させでもよい。 このような手順に つて、 メタノールにより溶出された成分、 すなわちメタノール分画が最後に得られる < 上記溶出工程で得たメタノ一ル分画をそのまま 濃縮あるいは乾固してゲ ル瀘過クロマトグラフィーに付し、 水、 メタノール、 エタノールおよびァセト ンから成る群から選ばれる少なくとも 2種の溶媒からなる混合溶媒を用いて溶 出する。 ゲルの具体例としては、 セフアデックス（フアルマシア ファインケミ カルズ社製）、 M C Iゲル（三菱化成社製）、 マイクロボンダパック（ウォーター ズ社製）が好ましい。 セフアデックスをゲルとして用いる場合には、 エタノー ル-水-ァセトンの混合溶媒が、 M C Iゲルおよびマイクロボンダパックをゲル として用いる場合には、 エタノール-水、 またはメタノール-水の混合溶媒が最 も好適である。 このようにして、 所望の溶出液が得られる。
先行する工程で得た溶出液をそのまま高速液体クロマトグラフィー〔カラム ： Nucleosi 1 5 C【 8 (tiacherey— Nage 1； ( 4 X 25 Ornm), モヒノレ フェース： 14— S 0 °o C H3C N ^H:0 ( 25rnM oxalic acid) 流速： 1 mj2,,m i n、 カラム温度： 40 'C〕 に付す。 10〜25分間の ί呆持時間で溶出する画分を分 蘊する こ 'ようにして所望グ】溶出画分が得られる。
最後に、 先行する工程で得た溶出画分から溶岀溶媒を減圧除去して、 本発明 のタンニンを得る。
尚、 上記した高速液 I本クロマトグラフィーにおいて使用することのて"きるボ ンァの具^^としては T〇Y〇 S〇D A C C P Dデュアルポンプ（東洋曹達 工業株式会社製〉、 ウォーターズ 600 OA型ポンプ（ウォーターズ社製）、 JASCO TR I ROTAR— VI ポンプ（日本分光工業株式会社製〉、 日 立 655型ポンフ '（日立製 ί乍所製）等が挙げられ、 ディテクターの具 *冽とし ては TOY〇 SODA II V— 8モデル Π (東洋曹達工業株式会社製）、 ウォー タ ズ モデ -ル.440 ァブソーバンスディテクター（ウォーターズ社製）、 JASCO UV I DEC- 100-YI U V Spectrophotometer (日本分光 工業株式会社製）、 日立 638— 41型 波長可変 UVモニター（日立製作所 製）等が挙げられる。 またディテクターの吸光波長は 28◦ runが好適である。 本発明のタンニンめ製造の具体例を示すと次のごとくである。 具 例 .
大黄末 3ksに精製水 15〜25J2を加え 12〜24時間室温で浸した。 本操 作を 3回繰り返して得られた抽出液を合わせて減圧下で 4 まで濃縮し、 濃縮 液をカラムクロマトグラフィー 〔セフアデックス LH— 20(フアルマシア フアインケミカルズ社製 25— 100/tm) (11 X 5 Ocrn)〕 に付し、 水、 水-エタノール（ 1： 1 )、 エタノール、 メタノール、 アセトン '-水（ 1： 1 )各 20 J?で順次溶出し、 水溶出部（フラクション 1) 525 水-エタノール（ 1： 1)溶 出部（フラクション 2) 193s、 エタノール溶出部（フラクション; 3 ) 67s、 メ タノール溶出部'（フラクション 4 )47sに分画した。
このフラクション 4 36 sをさらにカラムクロマトグラフィー 〔セフアデ ックス L H— 20、 (5.8 X 5 Ocrn)] に付し、 ェタノール -水-ァセトン（ 1： 0 :0- 1 9 :0.5 :0.5 - 18 : 1 : 1 - 17 : 1.5 : 1.5 - 16 :2 :2 - 1 5 :二 .5 : 2.5 - 14 :3 :3 - 1 3 :3.5 :3.5 - 12 :4 :4— 1 1 :4.5 : 4.5- 10 : 5 : 5-8: 6 :6 -0 : 1 : 1〉各 4 で溶出した。 この溶出液を高 速液体ク口マトグラフィー 〔ポンプ： T〇 Y〇 S〇 D A C C P Dデュアルポ ンプ、 ディテクター： T〇Y0 S〇 D A U V— 8モデル Π、カラム： Nucleosil 5 C ia(Hacherey-Nage!) (4 X 25 Ornm), モビル フェーズ： 14—80,% C H3C N H20(25mM oxalic ac i d〉、 流速： 1 m /m in、 カラム温度： 4 CTC；、 吸収.： 280nm〕 に付し、 保持時間が 1 Q〜 25分までの溶出液を分 取し、 減 '圧下で溶出液を留去して本発明のタンニン 1 5.6sを得た。 薬 理 実 験
以下のすべての実験において用いたタンニンは、 上記具体例で得たタンニン を腹腔内投与の場合には生理食塩水（ 0.9 % N 中に溶解させ、 経口投与の 場合には蒸留水に溶解させたものであり、 これらをラットまたはマウスに単回 腹腔内投与または単回経口投与した。 コントロール群のラットに対しては、 腹 腔内投与の場合には単なる生理食塩水を、 経口投与の場合には単なる蒸留水を 単回投与した。 実 験 1
1群 8匹の雄の S D系ラットの各群に、 それぞれ 0、 5、 1 0、 2 0、 およ び 5 O mgZk の用量のタンニンを単回腹腔内投与した.， そしてオープンフィ一 ルドテストにより自発運動量および立ち上がり行動を測定した。 測定の結杲、 自発運動量および立ち上がり行動が、 用量依存的に有意に抑制されることが められた。 この結果から、 本発明のタンニンは静穏作用を示すことが明らかと なった。 実 験 2
A
Figure imgf000011_0001
グラフ B
ρ<σ.ο5
2mg/k , i . .
1群 8匹の雄の SD系ラット（5〜6週齢）の各群に、 メタンフェタミン lmg Zkgを皮下投与した。 メタンフェタミンは、 生物に異常行動を引起す物質であ る。 その後、 各群のラットに、 それぞれ 0 1および 2«) /1^の用量のタン二 ンを単回腹腔内投与した。 いずれの用量においても、 メタンフェタミンによる 自発運動量の増加は有意に抑制された（グラフ 1八ぉょび18)。 この結果か ら、 本発明のタンニンは明らかに抗メタンフエタミン作用を有す ことがわかつ た。 この抑制作用は、 クロルプロマジンの約 2倍であった。 実 験 3
1群 1 0匹の雄の Wistar- Kins A ラット（ 5〜 6週離） 嗅球を摘出する ことにより、 それらに攻撃行動を発現させた。 その镜. 各詳のラットに、 それ ぞれ 0、 1、 2および 5 msZksの頃量のタンニンを単回腹腔内投与した.. また 別の群のラットに、 それぞれ 1 0および 2 OmsZksを単回経口投与した.， そし て、 嗅球摘出により発現した攻撃行動に及ぼすタンニンの影響を測定した。 判 定は、 以下の 6種類の行動について観察することにより行なつた .
① stacking (鼻先に差出した棒に対する attack response)
② tapping 〈背中を棒で軽く叩いたときの^愕反応 jumping or start 1 e response)
p 1 nch I ng (尾を鉗子でつまんだときの逃避反応 f Π sh t
response or atcack response)
(4) capture - (捕 時の' struggle - response) "
¾) vocal (テスト中の鳴き声） '
⑥ muric ide (マウスに対する攻撃性） 上記の各情動反応について観察し、 それぞれの反応の程度を測定した 測定 は、 最 激しい反応に 4点、 無反応に 0点を与えるといった 5段階評価で採点 することにより行なった。 そして各反応に付された点数の合計をトータルスコ ァとした。
それらのスコアの結果から、 本発明のタンニンはいずれの用量においても、 攻擎行動のスコアを顕著に低下させることがわかった（グラフ 2〉。 そしてそ の低下作用は、 投与後最高約 6時間まで持続した。 ゆえに、 本発明のタンニン は、 実験的に誘発した攻撃行動を仰制することが明らかとなった。 本発明のタ 丄 1 ンニンのこの抑制 ί乍用は、 クロルプロマジン'の約 10倍、 ハロペリドールの約
2 12 ο ο ί音 強力な作用であった。
グラフ 2
Figure imgf000014_0001
*氺木 p< .0Ol
Figure imgf000014_0002
毒 性 実 験
実 験 4
急性毒性試験の結果、 タンニンの L D 5。値は以下のようであった 動物： ddY系雄性マウス（4週齢、 1群 10匹）
投与経路
Figure imgf000014_0003
静脈内 70.9
腹腔內 369.4
経 口 > 100◦ 皮 下 ：: - 1 0 0 0 また、 タンニ 5へ 5 0 msZkgの単回腹腔内投与、 および 5 0 0 、 1 G 0 0 msZksの単回経コ] ¾与^いずれにおいても、 カタレプシ一 .. 運動失調およ ^ 弛緩の発現を認めず、 また抗コリン作用によるロ渴等の副作用も認められなか つた。
本発明のタンニンは、 製剤に甩いられる適当な溶剤、 陚形剤、 f 助剤等を使 ¾して、 製剤製造 常法に従って液剤、 散剤、 顆粒剤、 丸剤、 錠剤、 腸溶剤お よびカプセル剤等の製剤に作ることができる。
¾方にあたつては、 他の医薬活性成分との配合剤とすることもできる .， 経口投与 ためには、 少なくとも一種の賦形剤、 たとえばデンプン、 乳糖、 白糖.、 マンニット、 カルボキシメチルセルロース等を用いて液剤、 散剤、 顆粒 剤、 -丸剤、 錠剤、 腸溶剤およびカプセル剤等に処方することができる。 ' この種の製剂には、 適宜前記賦形剤の他に、 冽えばステアリン酸マグネシゥ ム、 ラウリル硫酸ナトリウム、 タルク等の滑沢剤、 デキストリン、 結晶セル口 一ス、 ポリビ二ルピ口リ ドン、 ゼラチン等の結合剤、 バレイショデンプン、 力 ルボキシメチルセルロース等の崩壞剤を使用することができる。 また、 本発明 の新規なタンニンは、 懸濁液、 ェマルジヨン剤、 シロップ剤、 エリキシル剤と しても投与することができ、 これらの各種剤型には、 矯味矯臭剤、 着色剤を含 有せしめてもよい。
注射剤を製造する場合には、 希釈剤として、 注射用植物油、 プロピレンダリ コール、 ポリエチレングリコール等を用いることができる。 さらに、 必要に応 じて、 適宜、 等張化剤、 安定剤、 防腐剤、 無痛化剤を加えてもよい。 また、 こ の種の剤型の場合、 弒菌された注射用媒 1本に溶解することが望ましい。

Claims

請 求 の 範 囲 以下の一般構造式で表される新規なタン二ン組成物：
0H
ノ ■Z .OH
H〇\
Figure imgf000016_0001
ヽ.
ヽ z 'OR
0H
Figure imgf000016_0002
ただし、 o 6の整数、 mは 0または 1 、 nは 0〜6の整 ¾、 ÷m ；
(3である
R iは水素原子または Gであり、 Gはガ口ィル基 H を表わ 個のガロイル基が含まれる
Figure imgf000017_0001
OH
Xは H
H
Figure imgf000017_0002
または OH
HO.
Figure imgf000017_0003
OH R:
であり、 R2は OH、 -OG; ·'·〇Ηである。 黒丸縿は結合部位を意味する。 4位と 4位との結合はなく、 4位と 6位 との結合は 1つだけである。 2. 新規なタンニン組成物であって： 水または有機溶媒の水溶液を用いて大黄から抽出液を抽出する工程； 水、 エタノールの水溶液、 エタノ―ルおよびメタノールを順次用いてゲ ル濾過クロマトグラフィーにより前記抽出液またはその濃縮液を溶出して . メタノール分画を得る工程；
水、 メタノール、 エタノールおよびアセトンから成る群から選んだ少な くとも 2種の溶媒の混^物を用いてゲル濾過クロマトグラフィ—により前 記メタノール分画を溶出して、 溶出液を得る工程；
前記溶出液を高速液体 'クロマトグラフィー 〔カラム： Nucleosil 5 C (Macherey-Nagel)(4 X250irun)；モビルフェーズ： 14一 80 % C H 3 C /H20 ( 25rnM oxalic acid)；流速： 1 m ノ Zrnin;カラム温度： 40 ° (：〕 に適用して、 1 0から 25分間の保持時間で溶出する画分を分離して得る 工程；および
前記溶出画分から溶媒を除去する工程；
から得られ、 以下の一般構造式で表わされる新規なタン二'ン組成物：
Figure imgf000019_0001
ただし、 J2は 0〜6の整数、 κ>は 0または 1、 nは 0〜6の整数、 ί十 m + n
6である
F は水素原子または Gであり、 Gはガロイル基 —
H
を表わし、 3個のガロイル基が含まれる。
Figure imgf000020_0001
0 H Xは
H
Figure imgf000020_0002
または
Figure imgf000020_0003
であり、 R 2は 〇H、 -"〇G、 . " O Hである。
黒丸鬱は結合部位を意味する。 4位と 4位との結合はなく、 4位と 6位 との結合は 1つだけである。
- 急性および慢性精神分裂病等の精神疾患の治療に用いる、 新規なタン二 ン組成物から成る抗精神病薬であつて、 前記タンニン組成物が： 水または有襪^¾ 水^液を ¾いて大黄か 油出液を 出する工程； 水、 エタ ノール C)水 ^液、 エタノー ,レおよびメタノ一ルを順次 いて r Jl 濾過クロマトグラフィ ーにより前記抽出液またはその濃縮液を溶出して、 メ タノール分画を得る工程；
水、 メタノ—ル、 ェクノー/いおよびァセトン'から成る群から選んだ少なく とも 2種 ^媒 ¾ilr¾を いてゲル濾過クロマトグラフィ—により前¾メ タノ一几分画を溶出して、 溶出液を得る工程： .
前記溶出液を高速液 クロマトグラフィー 〔カラム： Nucleosii 5 Cl8 (Macherey- Nasel) (4X250随） ；モビルフェーズ： 14—80 % C H 3 C / HzO ( 25mM ox al ic acid)：流速： 1 / η ί π；カラム温度： 4 CTC〕 に適 用して、 1 0から 25分間の保持時間で溶出する画分を分離して得る工程； および
前記溶出凾分から溶媒を除去する工程；
から得られ、 前記タンニン組成物が以下の一般構造式で表わされるところ の抗精神病薬：
H
Figure imgf000022_0001
9Il00/98df/l3d 0 z 08IS0/98 OAV ただし、 は 0〜6の整数、 《!は0または 1、 nは 0〜6の整数、 + m + n
6である H
0
厂へ \
R,は水素原子または Gであり、 Gはガロイル基 一 c -0Η
ゝ ノ を表わし、 3 ϋのガロイル基が含まれる。
0 Η
Xは
Figure imgf000023_0001
であり、 R2½40H、 ·'·〇Ηである。
黒丸 βは結合部位を意味する。 4位と 4位との結合はなく、 4位と 6位 との結合は 1つだけである。
PCT/JP1986/000116 1985-03-08 1986-03-07 Nouvelle composition a base de tannin Ceased WO1986005180A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8620077A NL8620077A (nl) 1985-03-08 1986-03-07 Nieuwe tanninesamenstelling.
GB08626606A GB2183640B (en) 1985-03-08 1986-03-07 A novel tannin composition
HU863028A HU198035B (en) 1985-03-08 1986-03-07 Process for production of new derivatives of tanine and medical preparatives containing them

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60/44625 1985-03-08
JP60044625A JPS61205272A (ja) 1985-03-08 1985-03-08 新規なタンニン

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1986005180A1 true WO1986005180A1 (fr) 1986-09-12

Family

ID=12696610

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1986/000116 Ceased WO1986005180A1 (fr) 1985-03-08 1986-03-07 Nouvelle composition a base de tannin

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4806659A (ja)
EP (1) EP0216936B1 (ja)
JP (1) JPS61205272A (ja)
CH (1) CH663153A5 (ja)
DE (1) DE3690104T1 (ja)
GB (1) GB2183640B (ja)
HU (1) HU198035B (ja)
NL (1) NL8620077A (ja)
WO (1) WO1986005180A1 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05504937A (ja) * 1989-05-12 1993-07-29 カリエル，レオン プロアントシアニドールをベースとする組成物。その薬理的適用
FR2652743B1 (fr) * 1989-10-11 1994-05-27 Cariel Leon Composition a base de proanthocyanidols. leur application pharmacologique.
US5211944A (en) * 1990-10-12 1993-05-18 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Proanthocyanidin polymers having antiviral activity and methods of obtaining same
ATE136785T1 (de) * 1991-09-05 1996-05-15 Tsumura & Co Verfahren zum herstellen hartgelatinekapseln, die chinesische kräuterextrakte enthalten
TR199900626T2 (xx) * 1996-09-20 1999-07-21 The Howard Foundation Flavonol i�eren besinler.
US6238673B1 (en) 1996-09-20 2001-05-29 The Howard Foundation Method of producing high flavonol content polyphenol compositions
US6207842B1 (en) 1997-10-09 2001-03-27 Mars Incorporated Process for preparing procyanidin(4-6 or 4-8) oligomers and their derivatives
US6156912A (en) * 1999-04-09 2000-12-05 Mars, Incorporated 88, 66, and 68 catechin and epicatechin dimers and methods for their preparation
US7015338B1 (en) 1999-04-15 2006-03-21 Mars Incorporated Synthetic methods for preparing procyanidin oligomers
US7067679B2 (en) 2002-10-02 2006-06-27 Mars, Inc. Synthesis of dimeric, trimeric, tetrameric pentameric, and higher oligomeric epicatechin-derived procyanidins having 4,8-interflavan linkages and their use to inhibit cancer cell growth through cell cycle arrest
US20060269567A1 (en) * 2005-05-16 2006-11-30 Liu Yuen Universal detoxifying composition
PT2529626T (pt) 2006-05-01 2018-02-27 Napo Pharmaceuticals Inc Composições e métodos para tratamento ou prevenção do cancro do cólon
CN105031513A (zh) * 2015-06-30 2015-11-11 张文艳 中医治疗边缘性人格障碍的药物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58154571A (ja) * 1982-03-08 1983-09-14 Nippon Shinyaku Co Ltd 新規タンニン

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5692283A (en) * 1979-12-26 1981-07-25 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel biscatechin derivative
JPS6011912B2 (ja) * 1981-07-30 1985-03-28 日本新薬株式会社 タンニン
JPS5959638A (ja) * 1982-09-28 1984-04-05 Nippon Shinyaku Co Ltd 新規なタンニン

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58154571A (ja) * 1982-03-08 1983-09-14 Nippon Shinyaku Co Ltd 新規タンニン

Also Published As

Publication number Publication date
JPS61205272A (ja) 1986-09-11
GB2183640B (en) 1988-12-29
EP0216936B1 (en) 1990-09-19
GB8626606D0 (en) 1986-12-10
NL8620077A (nl) 1987-02-02
EP0216936A1 (en) 1987-04-08
DE3690104T1 (ja) 1987-03-12
HUT42079A (en) 1987-06-29
US4806659A (en) 1989-02-21
HU198035B (en) 1989-07-28
GB2183640A (en) 1987-06-10
CH663153A5 (de) 1987-11-30
EP0216936A4 (en) 1988-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2004200624B2 (en) Medicinal preparation containing phenylethanoid glycosides extracted from herbaceous plant, cistanche tubulosa (schenk.) wight, process of making the same, and uses of the same
Kumar et al. Effect of methanolic extract of Benincasa hispida against histamine and acetylcholine induced bronchospasm in guinea pigs
US7824714B2 (en) Chinese herb extract for treating dementia and preparation method thereof
JP2006515290A (ja) ウィタニアソムニフェラ組成物、それを得るための方法、並びにその医薬製剤、栄養剤およびパーソナルケア製剤
JP4418675B2 (ja) 神経細胞の保護のためのウチワサボテン抽出物又はそれから分離した化合物を用いた医薬組成物
JP2005508974A6 (ja) 神経細胞の保護のためのウチワサボテン抽出物又はそれから分離した化合物を用いた医薬組成物
JPS61205272A (ja) 新規なタンニン
US20060234990A1 (en) Compositions of boswellic acids derived from Boswellia serrata gum resin, for treating lymphoproliferative and autoimmune conditions
CN1278433A (zh) 一种溶栓药物,其制备方法及其用途
CN104224813A (zh) 一种药物组合物及其制备方法与用途
JP2944345B2 (ja) 抗炎症、抗かゆみ外用剤
JP3828163B2 (ja) 抗炎症、抗かゆみ剤
CN101297828A (zh) 毛裂蜂斗菜提取物在制备防治心脑血管疾病药物中的应用
EP1498131B1 (en) Medicinal preparation containing phenylethanoid glycosides extracted from Cistanche tubulosa
CN102670865A (zh) 红葱的活性成分提取工艺
CN103012560B (zh) 一种地骨皮中环肽类化合物的制备方法
TWI842129B (zh) 一種菊花萃取物及其用於製備抑制發炎反應和促進傷口癒合的醫藥組合物之用途
TWI377949B (en) A chinese herb extract for treating dementia and preparation method thereof
CN106279086B (zh) 灵芝呋喃a及其药物组合物与其在制药和食品中的应用
Ohta et al. Paeoniflorin improves learning deficit in 4-arm baited radial maze performance in rats with unilateral nucleus basalis magnocellularis lesion
WO2024002058A1 (en) Plectranthus amboinicus extract for use in alleviation of radiation-induced skin disorders
JP4979053B2 (ja) リンドウ抽出物を含む制癌剤、健康補助食品及び薬用化粧品、並びにリンドウ抽出物の製造方法
JPH08208498A (ja) 皮膚外用剤組成物
JP3377997B2 (ja) サブスタンスｐ拮抗剤
CN105030740A (zh) 一种苯代萘型木脂素在制备抗类风湿性关节炎药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT CH DE GB HU NL US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BE FR IT

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1986902003

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1986 9006

Country of ref document: AT

Date of ref document: 19860912

Kind code of ref document: A

RET De translation (de og part 6b)

Ref document number: 3690104

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19870312

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 3690104

Country of ref document: DE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1986902003

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1986902003

Country of ref document: EP