WO1987002982A1 - Derives d'isoflavone, leurs sels et agents oncostatiques et immunosuppresseurs - Google Patents

Description

明 細 書

ィ ソフラボン誘導体及びその塩、 及び制癌，免疫抑制剤 技術分野 '

本発明は制癌及び免疫抑制作用に有用 ¾新規ィ ソフラボン誘 導体及びその塩に関する。

背景技術

本発明者らは、 先に天然微生物産生の制癌作用物質を探索中、 シュ一 ド、モナス ェス ヒ。ー (Pseudomonas sp. ) YO-0170 J珠 (微ェ研菌寄第 8170号）の生産物中に制癌作用物質の存在を 認め、 その物質の構造を解明したところ、 ジャーナル 'ォブ · ザ ·ァメ リ カンケミ カル · ソサェティ （J.A.C.S), 第 3447頁 ( 1951年）に記載されてぃるゲ-スティ ン（化.学名 5,7,4' - ト リ ヒ ドロキシィ ソ フ ラボン ）でぁることをっきとめ、 その 製造法及び該化合物を有効成分とする制 ¾剤にっき特許出願を 行った ( . 3g 60 - 88235号及び同 60 - 89770号） ₀

ゲニスティ ンは同又薪にょ 弱ぃェス 卜 ロ ジェン ί乍^を有す ることが報告されてぃるが、 制癌作用及び免揆抑剞作周にっぃ ては従来知られてぃ ¾かった。

発明の開示

本発明の目的は制癌及び免疫抑制作用を有する有用 化合物 を提供することでぁる。 又、 本発明の目的はチロシン特異性リ ン羧化酵素活性阻署作用、 及び腫 細胞の増殖阻止作用及び免 疫抑制作用を有する有用 化合物を提供することでぁる。 さら に本発明の目的は制癌及び免疫抑制作用を有する低毒性の制癌 •免疫抑制剤を提供することでぁる。 本発明者らは、 有用 制癌及び免疫抑制作用物質の提供を目 的として、 種々のィソフラボン骨格を有する化合物を合成し、 スク リ一-ングした結杲、 前記一般式 ( I)で示される新規ィソフ ラボン誘導体及びその塩が、 チ π シン特異性リ ン酸化酵素 (Tyrosine specific protein kinase ) 害作用 有し.、 か っ兔疫抑制作用を有し、 制癌剤、 免疫抑制剤として有用でぁる ことを知見して本発明を完成した。

本発明は、 下記一般式 ( I)で示される新規个ソフラボン誘導体 及びその塩 らびに新規 ¾制癌 ·免疫抑制剤に関する。

〔式中の記号は、 以下の意味を示 。 で示される基、 式 -C0NHR⁵ で

6

示される基、 式 - A - S - R" で示される基、 又は式 - C00R⁷ で示される基。

A ：低敉ァルキレン基。

R³及び R⁴ ： 水素原子、 1乃至 2個の水酸基で置換されて ぃても ょぃ低級ァルキル基、 シクロァルキル基、 又は 含硫含窒素 5員若しくは 6員の複素環基 ¾表ゎし、 ま た R³と ίΓ とは隣接窒素原子と一体と 、 ヒ。ロ リジ ン環、 ビぺリジン環、 又はモ ルホ リ ン環を形成してぃ てもょぃ。

R^J ：水素原子、 又は 1乃至 2個の水酸基で置換されてぃて もょぃ低級ァ ルキル基。

R— ： 1乃至 2個の水酸基、 カルボキシ基若しくは低級ァル コキシカルボニル基で置換されてぃてもょぃ低級ァゾレ キノレ基、 又は含硫含窒素 5員若しくは 6員の複素環基。 R⁷ ： 1乃至 2個の水該基菪しくは低級ァル コ キシ基で置換 されてぃてもょぃ低級ァルキル基。但し、 R ²が水酸基又 は低鈒ァルコキシ基でぁるときは炭素数が 1健宕しくは 3乃至 S 齒の低級ァルキル基、 又は i乃至 2値の水酸基若しくは低级 ァ ル コ キシ基で置換された低級ァルキル基。

R² ：水酸基、 低級ァル コ キシ基、 又はァシルォキシ基。 J 本玥細甞にぉ て、 特に新ゎら ぃ限] 9 『低級』 る用語は、 炭累数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を表ゎす。 従っ て、 『泜級ァルキル基 j| は、 炭素数が 1乃至 S個の直鎖又は分 岐^：のァルキ ル基を意床し、 具体的 ¾基としては例ぇばメチゾレ 基、 工チル基、 プロ ヒ。ル基、 ィ ソ フ。ロ ヒ。ル基、 ブチル基、 ィ ソ

7チル基、 sec - ブチル基、 terて - ブチル基， ぺンチル基， ィ ソ ぺンチル基， ネォぺンチル基， t ert -ぺンチル基， 1 - メ チル ブチル基， 2 - メ チルブチル基， 1， 2 — ジメ チルプロ ヒ。ル基， .1 -ェチ/レプ π ヒ。ル基 へキシル基， ィ ソへキシル基， 】 - メ チルぺンチル基, 2 _ メ チルぺンチノレ基， 3 - メ チ/レぺ ンチ ノレ 基， 】，】 - ジメ チル ブ、チル基， 】， 2 - ジメ チルブチル基， 1 , 3 -ジメ チルブチル基, 2 2 - ジメ チルブチル基， 〗 -ェチルブチ ル基， 1， 1， 2 - ト リ メ' チ ル ブ = ビ ル基， 1, 2, 2 ー ト リ メ チ ル フ ビ ノレ基， 1 ー - チ ノレ ー 2 — メ チノレ ブ ！= ビ ノレ基， 1 ー ニ チ ノレ ー I ー メ チ ノレ フ · d ビ ル基等が挙げら れる。

また， 『低級ァ ル - キ シ基』 .と し ては， メ ト キ ジ基， ェ ト キ シ基， ブ C2 ボ キ シ基， ィ ソ ブ Π ボキ シ基， ブ ト キ シ基， ィ ン ₇· ト キ シ基， _{3 e c} ー ブ ト キ シ基， tertー ブ ト キ シ基, ぺ ン チノレ ォ キ シ基， ィ ン べ ン テ ノレ ォ キ シ 基， へ キ シ ノレ 才 キ シ基， ィ ソ へ キ シ ル ォ キ シ基等の炭素数 1 乃至 6 値の直鑌又は分岐^ の 了 ル = キ シ基が挙げら れる ₀

さ ら に， 『低^ァル キ レ ン基』 と し ては， メ チ レ ン 基, ェ チ レ ン , メ チ ノレ メ チ レ ン

ト リ メ チ レ -ン 基， 1 ー ブ c ビ レ ン 基， 2 — ブ G ビ レ ン 基 , テ ト ラ メ チ レ ン 基， 1 - メ チ ノレ ト リ メ チ レ ン 基， 2 — メ チ ル ト リ メ チ レ ン 基， 3 — メ チ ノレ ト リ メ チ レ ン 基， 1 ー ェ チ ノレ ェ テ レ ン 基， 2 ー ェ チ ノレ ェ チ レ ン 基， ぺ ン タ メ チ レ ン 基 , 1 — メ チ ノレ テ ト ラ メ チ レ ン基， 2 — メ チ ノレ テ ト ラ メ チ レ ン 基， 3 — メ チ ル テ ト ラ 'メ チ レ ン 基， 4 ー メ チ ル テ ト ラ メ チ レ ン ， へ キ サ メ チ レ ン 等が挙げられる。

『 1 値乃 = 2 値の水^基で置換された低級ァ ル キ ル基』 は， 前記 『低級ァ ノレ キ ル 基』 の 具 ： 的な基の仨意の 1 乃至 2 値の水素原子が水酸基 で置換さ れた モ ノ 又は ジ ヒ ド e キ シ低級ァ ル キ ル 基を意味する。 ¾って， " 乇 ノ ヒ ド π キ シ 低 蔹ァ ル キ ル基 〃 と し ては具侔的に は ヒ ド C キ シ メ チ ノレ 基， 1 ー ヒ ド 5= キ シ ェ チ ノレ ， 2 ー ヒ ド

=: キ シ ニ チ ル 基， 1 ー ヒ ド {= キ シ フ' 口 ビ ノレ ， 2 — ヒ ド = キ シ ブ = ピ ノレ ， 3 ー ヒ ド ：： キ シ フ' ニ ビ ノレ 基， 2 — ヒ ド c キ シ ー 1 ― メ チ ノレ ニ チ ノレ 基， 1 - ヒ ド e キ シ ブ テ ル 基， 2 — ヒ ド ！= キ シ ブ テ ル基， 3 — 匕 ド c キ シ ブ チ ル基， 4 ー ヒ ド G キ シ ブ チ ル 基， 3 — ヒ ド α キ シ ー 2 — メ チ ノレ フ ' t= ビ ノレ 基， 3 — 匕 ド ロ キ シ ー 1 ー メ チ ノレ ブ e ビ ル基， 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 1, 1 ー ジ メ チ ノレ ェ チ ル 基， 1 ー ヒ ド 口 キ シ ぺ ン チ ル , 2 ー 匕 ド c キ シ べ ン チ ノレ 基， 3 ー 匕 ド G キ シ べ ン チ ノレ 基 4 ー ヒ ド c キ シ ぺ ン チ ノレ基， 5 ー 匕 ド t= キ シ ぺ ン チ ノレ'基, 4 ー ヒ ト * キ シ ー 3 ー メ チ ノレ 7· チ ノレ 基， 6 — 匕 ド c キ シ へ キ シ ル基， 5 ー ヒ ド t= キ シ ー 4 ー メ チ ル ぺ ン チ ル基等が挙げら れる。 ま ャ：， . " ジ ヒ ド = キ シ低 ァル キ .ル基 ' ' の好 ま し ぃ具侔例 と しては， 1， 2 — ジ 匕 ド 5= キ シ ェ テ ル 基， 2, 3 — ジ ヒ ド t= キ シ ブ cz ビ ノレ基， 3， 4 ー ジ 匕 ド = キ シ ブ チ ノレ基, 1 ー 匕 ド ヒ キ シ メ チ ノレ ー 3 — ド = キ シ ブ ビ ノレ基， 2， 2 — ビ ス ( ヒ ド キ シ メ チ ノレ ) ニ チ ノレ基， 4, 5 ー ジ ヒ ド c: キ シ べ ン チ ノレ 基， 3, 6 ー ジ ヒ ド = キ シ へ キ シ ノレ 基等

1 1 π≡ 2 僵の低級ァル = キ シ ¾で ¾換さ れた低級ァ ル キ ル基』 は， 上記乇 ノ 又は ジ ヒ ド α キ シ低級ァ ル キ ル基と 同様， 前記 『低級ァル キル基』 の具侓的な基の任 ¾の 1 乃至 2 値の水 素原子が前記 『低級ァル ニ キ シ基』 の具侔的な 基で置換された モ ノ 又は ジ低級ァ ル - キ シ低級 ァ ル キ ル 基を意味する 。 典型例 と し て 『低級ァ ル = キ シ基』 カ； メ ト キ シ基 " ， 『低級ァ ル キ ル基』 が 〃 - チ ル基'〃 でぁる場合を挙げて例示 すれば， 2 — メ ト キ シ -チル基ゃ 1, 2 — ジメ ト キ シ 工チル基でぁ る。

『 カ ル ^キ シ基で置換された低級ァ ル キ ル 基』 ゃ 『低菽ァ ル - キ シ カ ル ホ' ニ ル基』 で置換され た低殺ァ ル キ ル 基』 は， 同じ く 筘記— 『低級 了 ル キル基』 の具傢的な基の任意の水素原子が 『カ ル ^キ シ基』 ぁ る ぃは 『低級ァル = キ シ カ ル ボ ニル基』 でそれぞ； 置換さ れた カ ルボ キ シ （ 又 は 級 ァ ル = キ シ カ ル ^ ニ ル ） 低級 ァ ル キ ル 基 を意味する。 こ こ に， 『低級ァル - キ シ カ ル ホ- ニ ル 基』 と し ては， ttr - Kは メ ト キ シ ル ' - ノレ ：^， ニ ト キ シ 六 ノレ ニ ノレ 基， フ' = ホ * キ シ カ ノレ ' ニ ル基， ィ ン プ = ポキ シ カ ノレ ； ニ ノレ基， ブ ト キ シ カ ソレ ホ · ニ ノレ 基 , ィ ソ ブ ト キ シ カ ル - ノレ基， へ ン チノレ ォ キ シ カ ル ホ - ニ ノレ基, へ キ シ ノレ ォ キ シ カ ノレ ホ- ニ ノレ基等カ；挙げられる 。 っ て， カ ル ホ *キ シ （ 又は低級ァ ル =： キ シ カ ル ^ - ル ） 低級ァ ル キ ル基の呉型例は， 『低級了 ル コ キ シ基』 と し て " メ ト キ シ基 " 『低級ァ ル キル基』 と し て 〃

ニーテ ル ¾ で示せ 'ば カルホ 'キシ （ 又はメ ト キ シ カ ノレ * ノレ ル基でぁ る ぉ ±1ら の呉 例は， 基の構遣を宾 ϋ έ に示すための も のでぁ づ て ， 具佞的に示した基のみに限定され なぃ 0

『 シ ク ：= ァ ル キル基』 と しては， 好逼には炭 素数 5 乃 = 6 値の璟^ァ ル キ ル基が挙げられ， 具侓的に は シ ク c へ キ シ ノレ募， シ ク 口 べ ン チ ノレ さ Γ ·ώ ₀

『含硫含窒 ¾ 5 員菪し く は 6 員の複素環基』 と しては， •511；黃]！子及び S素原子をへテ = 原子 と して含む 5 員乃 = 6 員の複 S ¾基を意 ^し， 最低永素化， 箜 の全ての複素^基 挙げられる。 箬に好適には， チァ ゾ リ ル基， ィ ソ チ ァ ゾ リ ル基， ァ ゾ リ ニ ル基，

ィ ン チ ア ' ゾ リ ニ ル荟， チ ァ ゾ リ ジ ニ ル基， ィ ン チ 了 ゾ リ ジ ニ ル基， 2 H— 1， 2 ー チァ ジ - ノレ基，

2 H — 1, 3 —ぅ 了 ジニル基， H - 1, ー チァ ジニ ノレ基， ジ ヒ ド = ー 2 H - 1, 2 — チァ ジニル基， ジ ヒ ド ロ 一 2 H ー 1. 3 —チ ァ ジ ニ ノレ 基 , ジ 匕 ド ¹³ - H - 1 , 4 -チ了ジニル基， パーヒ ドロ ― 2 H - 1 , 2 - チァ ジニノレ基， パーヒ ドロ - 2 H - ]， 3 - チァジ-ノレ基， パ一ヒ ド ロ - 】，4 -テァジ-ル基が挙げられる。

『ァシルォキシ基』 としては、 『低級ァルカノィ ルォキシ基』 ， 『ォキザロォキシ基』 ゃ 『低級ァルコキシ才キサ リ ルォキシ基』 が好ま しく、 この 『低级ァルカノ ィ ルォキシ基』 としては、 ァ セチル基， プロ ヒ。才ニル基， ブチリ ル基， ィ ソ ブチ リ ル基， パ レリ ル基， ィ ソパレリ ル基， ピパロィ ル基， へキサノィ ル基等 が挙げられる。 また、 『低級ァルコキシ才キサリ ルォキシ基』 としてはォキサリ ルォキシ基（ - 0 - co co - ) に前記 『低級ァ ルコキシ基』 が置換した基を意味する。 具体的にはメ ト キサリ チル才キシ基， ェ ト キサリ ルォキシ基， プロホキサ リ ルォキシ 基， ィ ンプ口 ^キサリ ルォキシ基， プトキサリ ルォキシ基， ぺ ンチルォキサリ ル才キシ基, へキシルォキサリ ルォキシ基等か' 挙げられる

ー設式 (I) で示される化合 中には光学異性 ， H変異性佞な どの異性 ：.が存さする化合^ が含まれてぃる。 本=明は これら全ての具性^ の分 ϋされたも の及びこれら の混合¾を も包含 す

†こ， 本 化合 ¾7中には を肜成する も の 在する。 本癸^は上記ー設式 (I) の化合物 の を も包含する も の でぁ り ， その ょ ぅ な塩と し は， ナ ト リ ゥ ム， カ リ ゥ ムなどの^換塩基と の , ニ チノレ ァ ミ ン ， フ · c ビノレ ァ ミ ン ， ジ ニ チ ノレ 了 ミ ン ， ト リ ニ チ ノレ ァ ミ ン , モ ル 、 リ ン , ビ ぺ ジ ン ， N — ニ チ ル ビべ リ ジ ン， ジ ニ タ ノ ー ノレ ミ ン， シ ク =： へ キ シル ァ ミ ン な どの 有镜 と の ， リ ジ ン， ォ ル ニ チ ン等の塩基' ァ ミ ノ と の埴， ァ ン モ ニ ゥ ム itゃ， 堪酸， 硫酸， ン , 具化水業 ^な どと の ^^ ， g^ gg , シ ュ ， =： ハ ク酸, ク ニ ン 徵， マ レ ィ ン , リ ン ゴ . , フ マ ー ノレ ， Έ , メ タ ン ス ノレ ン .な ど の 有機敔 と の' i ， グル タ ミ ン お， ァ ス パ ラ ギン酸な どの酸性ァ ミ ノ 酸との塩が挙げられ 本癸^化合 ¾ (i) は， 種 々の方 Sに ょ っ て合成 る こ とができ る。 代者的な製&を以下に例示す 製

(la) i .

又は， その低級ァルキルニステル

(lb)

第 4 製 法

性

.又は そのニステル

第 5 製 法

( Ie) 〔 上記反応式中， R²， R³， R⁴, R ³, R³， R⁷は前記の意味 を有し， 饱の記号は以下の意味を示す。

X¹ ハ = ゲン原子又は有 ¾ ス ル ホ ン鼓残基。

水素原子又はァル カ リ 会属屎子。

ノ、 = ゲ ン原子。

X³ ハ = ゲ ン原子， 又は式 R^a-C0-0-で示される基。 R³ 1 乃至 2 個の低級ァル -'キ シ基で置換され てぃて も ょぃ低級ァル コ キ シ カ ル ボニル基， 低級了ル キ ルチォ低級ァル キ ル基， シ ク 口 ァ ル キ ル テォ低級ァ ル キル基， 又は含硫含 窒素 5 員 ^ し く は 6 員複素 ¾チォ低菽 ァル キ ル基。

低 ァ ル - キ シ基 ， 又^: ァ シ ル キ シ基。] こ こに， ハ = ゲ ン厦子と しては ミ ゥ素原子， 具 素原子， 塩素原子等がァル カ リ 金属原子と し ては ナ ト リ ゥ ム原子， カ リ ゥ ム 原子等が挙げられ る 。

ま た 有檨ス ル ホ ン酸残基と しては， メ タ ン ス ル ホ ン酸残基， ニタ ン ス ル ホ ン酸残基等の ァ ル カ ン ス ル ホ ン 残基， ト ル - ン ス ル ホ ン （ 例 . p ― ト ノレ ニ ン ス ル ホ - ノレ ォ キ シ基 ) , べ ン セ- ンスルホ ン酸残基等の芳香族スルホ ン酸残基等が用ぃられる。 前記第】， 第 2， 第 3， 第 4ぉょび第 5製法をさらに詳しく 説明する。

5ff 1 ^ζ,法

ー般式（l a ) で示される置換又は未置換のァミノ低級ァルキ ルィ ソフラボン誘導体は、 対応するハロゲノ低級ァルキル又は ス ルホニ ルォキシ低級ァルキ ルィ ソフラボン誘導体（D ) と、 ― 殺式（ΠΙ)で示されるァミ ン類とを反応させることにょ 製造さ れる。

原料化合物としてハロゲン原子で置換された側鎖を有する化 合物（II)を用ぃる反応は、 無溶媒下でも進行するが、 通常べン ゼン， ト ルェン, キシレ ン， ジメ チノレホ ノレ厶 ァ ミ ド， ジク ロ ル メ タ ン， ジクロ ルェタ ン， ク ロ ロ ホル厶等の反応に関与し ぃ 有檨溶媒中に行ぅのが有利でぁる。 化合钩（M)は化合物（D )に 対して等乇ル乃至 ϋ剰モル^ぃて旲 するのが好 ¾でぁる。 反 し、 リ ジン， ピコ リ ン， Ν，Ν -ジメチルァニ リ ン， Ν - メ チルモルホ リ ン, ト リ メチルァ ミ ン， ト リ ェチルァミ ン等 の有攒塩基ゃ炭酸カリ ゥム， 炭^ナ ト ~^

リ ク ム， 炭漀 素ナ ト リ' ゥ ム等の ^檨^基を添加 るのが， 反応を 滑に 1行させる上で有利な場 -3 ο

応は通常室 下に実施されるが， 加 ϋ下， 加 煞逢流下に反応させる こ と も できる。

また， 罰反応を抑制するために， 化合物 an) の ァ ミ ノ基に保 s基を導入し て反応せしめ， 反応後 保護基を説 ϋさせる方法を採用して も ょぃ。 こ の ょ ぅ な保 S基と しては， Ν — ブ c モ ：：.ノ、ク蒙ィ ミ ド ， Ν — ブロ 乇 フ タ ノレ 證 ィ ミ ド ， ト ル ヱ ン ス ル ホ - ル基 ， 了 セ チ ル基 ， フ - ナ シ ソレ ス ル ホ ニ ル 基 ， ト リ フ ルォ G メ タ ン ス ノレホ ニノレ基， ビス べ ン ゼンスル ホ ニ ル基等が挙げら る。 保護基の ¾|は常 の 加 分解に ょ って容易に違成でき る。

原科化合物 an) と して， 有檨ス ルホ ン鼓残基で 置換された側鍰を有する化合物を使用する反.応は 化合^ ' (n) と ， 化合 ¾ (n) に対して等 モ ル乃至過 剰モ ル の化合物 an) と を反応に不活性な有檨溶媒， 例ぇ ^ ' ニ ー テ ル ， テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， べ ン ゼ ン ， ト ノレ ェ ン ， キ シ レ ン ， メ タ ノ ー ノレ ， ニ タ ノ ー ノレ 等 の ^ 中， 冷 ¾下乃至室 下に行 ぅ のが有利でぁ a ー設式 （ lb )で示される カル ホ'キサ ミ ド化合物は ー殼式 07) で示 さ れ る カ ル ^ ン ^又はその低級 ァ ル キ ル ェ ス テ ル ¾し く はその反応性誘導.体に， ー設式 (V) で示される ァ ミ ン類又は ァ ン モ -ァを 作^させる こ と に ょ り 製造される。

化合物 a ) の反応拦篛導侔と し ては， ^ク π ラ ィ ド， 漀ブ = マィ ドの aき ， 鼓ハ ラ ィ ド ； 該ァジ

K ； N — ヒ ド c キ シ べ ン ゾ ト リ ァ ゾーノレゃ N — ヒ ド _C キ シ ス.ク シ ン ィ ミ ドと の活性ニス テ ル ； 対称

； 丁ルキル炭發との: ϋ全鼓 tJ , p — ト ル ニ ン ス ル ホ ン ϋと の混合該 ；^ ； 等が挙げら れる。

化合物 (IV) を造齄の カル ホ'ン で反応させる と き ， 'ジ シ ク i= へ キ シノレ カ ノレ ： ^ ジ ィ ミ ドゃ 1， 1' ー カ ル ホ ル ジ ィ ミ タ' ゾー ノレ等の縮合剤の存在 τに 実施するのが有利でぁ る。

原科化合物と して化合物 （IV) 又はその反応性誘 導侔を ^ぃる反応は， この原科化合物と化合物

(V) とを等モ ルぁ るぃはー方を遏剩モ ル と して用 ぃ， 反応に不活性な有铵溶籙， 例ぇば， ビ リ ジ ン ， テ ト ラ ヒ ド G フ ラ ン ， ジ ォ キ サ ン ， ェ ー テ ノレ ， べ ン ゼ ン ， ト ソレ ニ ン ， キ シ レ ン ， メ チ レ ン ク 1= リ ド， ジ ク C ル ニ タ ン ， ク ET C ホ ル ム , ジ メ チル ホ ノレ ム ァ ミ ド， ^該ニ チ ル ， ァ セ ト - ト リ ル等 の溶媒中 に行な れる。

反応性誇導侓の種類に ょ っては反応に際し， ト リ ニ チ ル 了 ミ ン ， ビ リ ジ ン ， ビ ： r リ ン ， ノレ チ ジ ン ， N， N — ジ メ チルァ - リ ン ゃ炭酸 カ リ ゥ ム ， 永 ¾ィヒ ナ ト リ ゥ ム等の 荟を忝 ϋπする のが反 、を E滑に ' 遑行させる上で有利な場合がぁ る。 ビ リ ジ ン は ^ 媒を兼ねる こ と も でき る。

反応温庋は， 反応性篛導傢の種類に ょ って具な り ， 特に限定されなぃ。

原^化合 ¾と して メ チ ル ニ ス テ ル， ェ チ ル ェ ス テ ル等のニス テ ルを用ぃる反応では， そのェ ス テ ル の ァ ン 乇 ノ リ シ スを適^する こ と に ょ り 第ー鼓 了 ミ ド， 第ニ敔ァ ミ ドの本癸明化合物とする こ と がで る _β '

ァ ン モ ノ リ シ ス では永及びグ リ - ー ル の添加に ょ り 反応を促遑する こ とができ る。 って， ァ ン モ ノ リ シ ス では液侔丁 ンモ ニ ァを后ぃる こ と も で c 0

反応は， ^溶媒下， ぁるぃはメ タ ノ ー ル ， ェ タ ノ ー ソレ ， べ ン ゼ ン ， キ シ レ ン ， ク 口 ロ ホ ル 厶 ， シ メ テ ル ス ル ホ キ シ ド， テ ト ラ ヒ ド！ = フ ラ ンな どの 有檨溶籙中に行ゎれる。

反 iSを促逢させるために蝕籙と して塩化ァ ン モ - ゥ ム ， ナ ト リ ク ム メ ト キ シ ドの如き ァ ル カ リ 会 ：翼ァル ニ ラ ー ト ， ナ ト リ ゥ ム ァ

ゥ ムなどを添; ¾する こ と も でき

この方法では m和な条件下に反応が違行するの で， 室温下に実旖する こ と ができ る

第 3 製 法

本癸^化合物中， ー殺式 （10の置換チォ低級ァ ル キ ル ィ ン フ ラ ホ-ン誇導侔は， ー設式 （VI) のハ ^c ゲノ低級 ァ ル キ ル ィ ソ フ ラ ホ ' ン 導体と ， ー yl£ 7 CVI) の チ ォ ー ル ま たは そ の ァ ル カ リ 金属置換体と を反応させて製逢され C 。

反応は， 化合 ^ 0/1) と化合 ¾ C ) とをほほ'等モ ルぁ るぃ ' ー方を遏剩モルと し て， ジメ チ ノレ ホ ル ム ァ ミ ド ， ジメ テノレ ス ル ホ キ シ ド ， メ タ ノ ー ル ， ニタ ノ ー ル ， フ ·！= ノ ノ ー ル ， ァ セ ト ン ， メ チノレェ チ ル ケ ト ン ， テ ト ラ ヒ ド G フ ラ ン ， ク 口 口 ホ ル ム ， ジォキサン等'の有核溶簇ゃ水ぁ るぃはこれらの ¾ 合溶猱中に行なゎれる。

化合物 01) と して， ¾難のチォール化合物を用 ぃる と きは， 通常 i Sの 存在下に行ゎれ， その ょ ぅ な 基と しては炭 ϋカ リ ゥ ム ， ト リ ト ン ； Β ， 永該ィヒカ リ ゥ ム ， ¾化ナ ト リ ゥ ム ， 水素化ナ ト リ ク ムな どが ί?违でぁ る。

反 ί5 Sは に限定はなぃが通常室温又は加温 下に設定される。

m 4 ^

ー設式 （1 の 本癸 ^化合物は， ー 式 （ ） の カ ル ン ^又はその埴， その - ス テ ル し く はその 反応性篛導侔を原料と して これにー設式 (VI) の置 換又は未置換の了 ル カ ノ ール又はその反応性誘導 偉を作后 させる ェ ス テルィヒぁ るぃ ェス テル交挨 にょ り 製遣される。

ー設式 (IV") で示される カ ル - ン ¾の遣当な反応 性篛導侔と しては， I ^永 i¾j , 該ハ = ゲ ン化物な どが挙げられる。 また， ァ ル - ー ル成分の反応性 誇導体 と し てはその ハ e ゲ ン化 #7ゃ ト ル ェ ·ン ス ル ホ ン該ゃメ タ ン ス ル ホ ン ϋ等のス ルホネ ー ト ィヒ合 か通 ¾后ぃられる。

ニ ス テ ルィヒ反応にぉぃて， ァ ル - — ル 成分と し て上記ー設式 01) の置換又は未置換の ァ ル カ ノ ー ルを后ぃる と きは， ー設式 σν) で示される造 iiの

^ ル ^ ン ISと ， ≡モ ル 乃≡ 剰モ ル の化会 ¾J (VI) と を ' ク = ：： ホ ル ム ， 55 ィヒ炭素， ジク = ル メ タ ン ， ジク 1= ノレ ニ タ ン ， べ ン ゼ ン ， ト ノレ ニ ン ， キ シ レ ン等の有檨溶媒中， ^ ^ , 硫 ， ト リ フ ル ォ 口 . , p — ト ノレ ニ ン ス ノレ ホ ン ， べ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン諼等の |g蝕媒の存さ下に反応させるか， ぁ るぃ は化合 ¾7 (IV) の反応性誘導傢でぁ る該ハ c ゲ ン化 ， 酸^水物と 当モ ル 乃至過剰モ ル の置換ァノレ カ ノ ー ルとを， ニ ー テ ノレ ， テ ト .ラ ヒ ド c: フ ラ ン ， 該 -テル， ァ セ ト ニ ト リ ル等の有檨溶媒中， 卜 リ メ チル ァ ミ ン ， ト リ ニチ ル ァ ミ ン ， ジメ チルァ ニ リ ン ， ビ リ ジ ン ， 炭 IS ナ 卜 リ ゥ ム ， 水 11ィヒカ リ ゥ ム 等の埴基の存在下に反応させるのが有利でぁ る。

また， ァル = ー ル成分と し て化合 ¾j ひ1) の反応 性^導 でぁ る s換又は未置換低^ァルキ ル ハ ラ ィ ド又はス ル ホ ネ ー ト を用ぃる と き は， ー般式

ν") で示される違 ϋの カ ル ボ ン ^と等モル乃至 it 乘 j 乇 ルの該ハ ラ ィ ド又 ス ルホネー ト と を メ タ ノ ー ル ， ェ タ ノ ーノレ ， ァセ ト ン， ジ メ チノレ ホ ル ム ァ ミ ド， ニチル， ニ ー テル ， テ ト ラ ヒ ド G フ ラ ン ， べ ン ゼ ン ， ト ル ニ ン ， キ シ レ ン等の有 ； ¾ 中， 呈 ¾乃 =加 Ϊ1下， 水該化ナ ト リ ゥ ム ， 永 ¾化 カ リ ゥ ム ， 炭 n ヵ リ ゥ ム ， 水素化ナ ト リ ゥ ム ， ト ■J ェチルァ ミ ン等の塩基の存在下に反応させるか， ぁ る ぃは化合物 （IV) の カ ル ホ' ン酸の ナ ト リ ゥ ム ， カ リ ゥ ム等の塩と ， 当乇 ル 乃至逼剰モ ル の置換又 は未置換の低級ァル キ ルハ ラ ィ ド又は ス ル ホ ネ ー ト と を， 同様の有檨^媒中， 同様の温度条伴下に Gさせる のカ 好逼でぁ 。 ー方， ニ ス テル交換反応 ， カ ン ン漀成分と し て メ チルニス テノレ ，■ ェ チ ノレ ニ ス テル等の ェ ス テ ルを使用 し， この ニス テルに対して逼囊量の置換 又は未置溴ァ ル カ ノ ー ル （ ) を， ϋ又は^基の存 在下で， δ常加温下に， ぁるぃ ^f べ ン セ' ン等の溶 籙を用ぃて如熟 δ流して作角 させる こ と に り 行 れ ₀

后ぃられる ϋと しては ， 硫該などの鉉酸ぁ るぃ^ ρ ― ト .ル ェ ン ス ル ホ ン該等カ ^挙げられる。

^基と しては了 ル カ リ 金属 ァル - ラ ー ト な どが用 ぃられる _a

さ =；

¾ミ の ィ ソ フ ラ ン誇導^は， ¾化反 Z,にょ って製遣可能でぁる。 環化反応には種 々 の方法が 考ぇられるが， 2 位の置換基を も一挙に導入する 上で 2， 4， 6 — ト リ ヒ ド G キ シ ー ー フ - ニ ル ァ セ ト フ - ノ ン誘導侔 αχ) と ァ シ ルハ ラ ィ ド類 （X) と を反応させて本癸 ^化合物 （I e )とする方' £が有利 この反応は， 化合物 αχ) と ， 化合 ¾ (DQ に対し 等モル乃至過剰モルのァシルハラィ ド（X)を用ぃてヒ。リ ジン中、 氷冷下乃至室温下に旲施するか、 ぁるぃは化合物（K) と酸無水 物（X)とを作用させて旲施するのが好適でぁる。

ぉ R² が水酸基でぁるときは、 R² として R⁸C00 で示さ れるァシルォキシ基と ¾った化合物が生成する。

本発明化合物の塩は通常用ぃられる造塩反応に付すことにょ って製造しぅる。

このょぅにして得られた本発明化合物は、 濃縮、 留去、 結晶 化、 各種クロマ トグラフィ 一、 再結晶など通常の化学操作を適 用して单雜精製される。

本発明化合物及びその塩は、 チロシン特異性リ ン酸化薛素活 性阻署作用を有し、 おょび腫傷細胞の増殖阻止作用を有するの で優れた制癌剤として有用でぁる。 しかも本発明化合物は従来 の制癌剤に見られたょぅ ¾重篤 副作用が く低毒性でぁ ·る。 また、 本発明化合物は免疫抑制作用¾有してぃるので、 免疫 剞剤として有 ^でるる。

以下、 化合物 (Dの制 S作用及び免疫抑制作用にっぃて説明す

(1) 制.癌作用

① チ π シン特異的リ ン'鼓化酵素活性の阻止作用

本発明化合物のチロシン特異的リ ン酸化酵素活性阻止作用 を、 ラゥス肉腫ゥィ ルス由来（ s r c遺伝子 pp 6 0 ^srC ) テロ シン特異的リ ン酸化酵素にっぃて測定した。 定方法

ラ ゥ ス肉扈ゥィノレス甴 src 遣伝子 _PP 60^3Γ=) チ = シ ン 異 · リ ン該化箬素活拦の ^定

ニ ム， ニス . ； r レ ッ ト ， 了 —ソレ ， ニノレ . ニ リ ク ン ン ： ブ = シ ー デ ィ ン グ ' ブ · ザ- ナ シ ミ ナル · ァ カ デ ミ ー · -ォ ブ · サィ - ン シズ · ォ ブ · ザ · ニ ー ェス ェ ー 75卷 2021〜

2024 ¾ 19了 8 年参照 ：） '

ラ ク ス 肉靈ゥ ィ ノレ ス （ R S V )で ト ラ ン ス フ ォ ー ム し た 3 Y 1 細跬 （ラ ッ ト 胎児腎 έ亲議 t 絪 St ) を 養し， ^ 後それに

ノ ブ フ ァ 一 〔 _{0 5} f_a K? 40, 0.1 ン デ ィ ゥ ム デォ キ シ ： レ ー ト ( s。diuis cisoxycaolate , 30 r=M ト リ ス ー 該 （ Tris-HC 1 ) pE 7.2 , 1π: フ - ニ ノレ メ チノレ ス ノレ ホ ニ ル フ ノレ ォ ラ ィ ド

( aheayi methyl sulf oayl fluoride ) (PMSF)， 0ュ

M NaCl ] を加ぇ， 0 30 分間放置する こ と に ょ り 可^化する。 これを 10万 x g 20分 間達心する こ と に ょ り 得た上清に， R S Vを 接種し て担^と した ゥ サギ ょ り 得た抗血清 を加ぇ 0でで 3 0分〜 ]時間ィンキュべートし、 pp 60 ^src と 抗体を反)^させる。 免疫複合物をプロティ ン A - セファローズ 4 B ( protein A - Sepharoae - 4 B )' ( ファ ルマシァ社製 ) と混合することにょ 集めてから RIPAパッ ファーで洗ぅ。 得 られた PP 60 ^src -抗体 -フ。ロティ ン A - セファロ一ズ 4 B複 合体を、 2 0 mM Pipes -NaOH pH 7. 2， 5 mM

₂ ， 1 mM DTT , 1 0 M〔 r - ³²P〕 ATP ( 2 mCi/mmol)中で 3 0 て 5分間反 、してプロティ ンキナーゼ反 Jt5を行った後 S D S ¾ 含む反応停止液を加ぇ、 3分間煮湃し反応を止める。 反^液を 8 % SDS -ホ？リァクリ ルァ ミ ドゲルで電気泳動し、 ォートラジ ォグラフィ 一ののち、 切 ffiした pp 60 ^srcの放射能を液体シ ンチレ一ショ ンカ ゥ ンタ一にょ 計測し、 リ ン酸化反応を定量 し、 Iし ₅₀ を求めたっ

③ 腫瘍細跑増殖阻止作周

^発明化合物の疆揚^ ¾増殖阻止作用をラゥス肉 Sゥィル スにょるラッ ト形質 ¾換細跑 ( RSY - 3Y i m ) ^する 殖阻止試験にょ 調べた。

試験方法

細胞 ¾ ] 0 %牛胎児血清（ギブコ （Gi¾co)社 製）及び各種饞度の本発明化合物を含むダルべッコー（Duitecco) の M E M ( 日本水溼㈱製）培地中で培養した。 化合物の'嬝度は 無添加、 3

, 1 0 , β / m £おょび] 00 / £ の 6通！？とした。 1, 2> 3ぉょび 4日 後にト リ パ ン ブル一を用ぃて】ディッシュ中の生細胞数を計測 し、 ェ〇50 3めた。 (2) 免疫抑制作用 測定方法

5適令の ciY雄マゥスの腹腔内に 4 X ] 0— 個の羊赤血球 ( 日本生物材料センタ一㈱製）を注射して該マゥスを免疫し、 その免疫の前後 2 日間に亘 、 】 日〗 回計 4回被検化合物 (I)の 0. 5 %メチルセルロ ース（信趣化学㈱製）懸濁液 ¾¾与した。 免疫 5 日後にマゥス ¾殺して脾藏をと 出し、 陴臓中の抗体溼 生細孢数を渙 ¾した。 検出は、 カニンガム （Cunningham)の方 法〔 カニンガ厶 ェー ' ジェー， ネーチャー 2 0 7巻， ]〗 0 6 頁， 1 9 6 5年， ( CunnirLg am A . J . , Nature , 2 0 7， 1 1 0 6, ( 1 9 6 5 ) 3 に従って、 被検脾臓細跑 ¾ィー ル MEM 培地（ 日水製薬線製）で希釈した細, 浮遊液に羊赤血球とモル モッ ト補体を加ぇて混合し、 これをカニンガム チャンパーに 入れて両端をパラ フィ ンで封じたのち、 3 7 °Cのィンキュべー ター内：て 9 0分間 ?置し、 チャンパー内にみられる溶血斑数 (ィ） 抗佯室生細孢数）を教ぇることにょ 行ぅ。

対照として、 裉検化合物非投与マゥスにっぃて同様に溶血斑 釵 (ロ }を数ぇた。 （ィ）と（ロ）カ ^ら、 下記の ^ X. ¾ 達生 抑剞率を求めた。

o - (ィ）

抑制率 = ^J . 、 ， X 3 0 0

(^π )

本発明化合物は癌遺伝子由来のチロ シン特異性リ ン漦化酵素 の活性抑制作用ぉょび膣蕩細胞増殖阻止作用を有し、 更にすぐ れた免疫抑制作用を有する。 チロ シン特異的リ ン^化酵素は、 癌細胞の增殖に関与すると 考ぇられてぃるから、 この酵素活性の阻止作用が認められたこ とは、 本発明化合物の制癌作用を裏付 るものでぁる。

従って、 本発明化合物は、 ヒ ト ょび»物の癌の治漦、 癌の

¾移に ^ぅ疾患の治漦 ょび再発の予防のための剞搔制として 有用でぁ 、 更にヒ 卜の免疫疾患、 たとぇば慢性関節リ ゥマチ 全身性ェ リ セマ 卜ーデス、 慢性活動性肝炎、 骨粗鬆症等の自己 免疫疾恿の治療 ょび再癸予防のための薬剤として有用でぁる 本癸明化合物 (D及びその塩の^床投与量は活

性成分と して， 通常成人' 1 日 当 り ， 200 〜 ： UJ 00 π¾ でぁ り ， これを 1 〜 4叵に分けて ¾与する。 ¾与 量は患者の ^篛ゃ年令等， 値 の場合に応じ て違 三 S¾ ¾1 ； TL 。

本癸 ¾化合物は単 ¾で治療に侯されるほか， 饱 の化学漦法剤ぁるぃは兔疫療法剤と侥用される。 - ί 用される化学療法剤と し ては， サィ ク t= ホ ス フ ァ ミ ド， ビ ン ブ ラ ス チ ン ， ビ ン ク リ ス チ ン ， 了 ド リ ァ マ ィ シ ン ， 6 — メ ル カ ブ ト ブ リ ン ， 5 — フ ル c ゥ ラ シ ノレ ， マ ィ ト マ ィ シ ン C ， ブ レ ォ—マ ィ シ ン ， ァ ク ラ シ ノ マ ィ シ ン ， ネ ォ カ ノレ チ ノ ス タ チ ン ， 'ン ト シ ン 了 ラ 'ピ ノ シ ド， シ ス ブ ラ チ ン ， ァ ク チ ノ マ ィ シ ン D , ニ ト - ン ゥ レ ァ系薬 等が挙げら Λ る。 また， 免疫療法剤と し ては， たとぇば， ク レ ス チ ン ， B C G , ビ シ ノく ニ ー ノレ ， レ ン チ ナ ン ， ィ ン タ ー フ ン ， ィ ン タ ー c ィ キ ン 等カ ^挙げら れ る ₀ これらの棻剤 と侥^する場合の ¾与量は本癸明化 合物 1 に対し， 併用棻剤 0. 0 0 1 〜： L 0程度が適兰で 本癸^化合物及びその塩を活性成分のーっ と し て含有する案剤の g与^， ロ剤 （ 錠剤， カ プ セ ル剤， 液剤 ） ぁ るぃは^ ^ CI剤 （ 直湯 ¾ 製剤，

£射刻， · ぺ レ 'ク ト ） の製剤形態で行な 0 こ れ等の製剤は， 任意慣用の製剤用 ¾侔め ぃ ¾：·

^剤を通常の方 gにょ って配合された S ¾4 ¾Jと し て篛製される。 こ の漦使用 される担侔め ぃ

剤は， ー設釣に用ぃられる もので良 く ， たとぇ ば， 錠剤の場合， 水， ブ ドゥ糖， ¾糟 , 丁 ラ ビ 了 ゴ ム ， ゼ ラ テ ン ， マ ン ニ ト ーノレ ， て-ん粉べー ス ト マ グネ シ ゥ ム ト リ シ リ ケ ー ト ， タ ルク , ト ゥ モ e

= シでん粉， ゲ ラ チ ン ， = c： ィ ド シ リ カ ， 馬鈴 S でん ， 素等が利用でき る。 ま た液剤 '<

または T¾性の懸濁液， 溶液， シ = ブ ， ニ リ キ シ ル剤でぁ って も ょ く ， これらは ¾常の

される。 直腸投^のためには， 坐 后鉅成物と し て提供され， 基剤と し ては， 通常用ぃられる も の たと ぇ 'は'ボ リ - チ レ ン グ リ = ー ル ， ラ ノ リ ン ， カ カォ脂， ゥ ィ テ ブ ゾル ® ( ダィ ナ ミ ッ ト ノ ノレ ネ土 ) 等を使用でき る ¾下にカプセル剤の調製例の〗例を示す。

カフ。セル剤の調製例

実施例 ] の化合物 2 0 0 ^

乳 糖 2 0 5 ^

結晶セルロ一ス 5 0 ^

ヒ ドロキシフ。ロ ヒ。ノレセノレロ ース ί 5

デンフ。ン 2 5

ステァリ ン酸マグネシゥ ム 5 ^

5 0 Q

上記の組成に従ぃ主薬、 轧糖、 結晶セルロ一スを混合し、 ヒ ドロキシプロ ヒ。ルセ ル ロ一ス水溶液を加ぇて練合整粒し、 乾燥 後、 デンフ。ン、 ステァ リ ン酸マグネシゥ ムを加ぇて混合し、 】 号ゼラチンカブセルに充 ¾してカプセル剤を製する。

発明を実：51するための *良の形態

^下 実 記し本癸明を更に詳細に說 9する。

、 本癸 ¾原料 合 ¾中、 ー設式 (II)で示される化合物は新 規钩貧でぁ ?、 その製造法を参考例に示す。

¾ぉ、 参考例、 実施例中の反応式で用ぃた A c はァセチル基, N B Sは N - ブロモコハク羧ィ ミ ド、 a q は水、 E t はェチル 基、 ： D M Fはジメチルホ ルムァ ミ ドをそれぞれ意味する。 発明を実施するための最良の形態

以下に実施例を掲記し本発明を更に詳細 に説明 する。

なぉ、 本発明原料化合物中、 一般式 （ II ) で示さ れる化合物は新規物貧でぁ り 、 その製造法を参考 例 に示す。

なぉ、 参考例、 実施洌中の反応式で用ぃた A c は ァ セ チ ル基、 N B S は N — ブ ロ モ コ ハ ク 酸 ィ ミ ド、 a q は 水、 E t は ェ チ ノレ基、 D M F は -ジメ チル ホ ル ム ァ ミ ト、、をそれぞれ意味する。

参考例

5 ,7 ー ジ ァセ ト キ シ一 4'ー メ ト キ シ一 2 - メ チ ル ィ ソ フ ラ ボ ン 2g， 過酸ィ匕べ ン ゾ ィ ル 0.1 s， N — ブ ロ ム コ ハ ク 酸ィ ミ ド 1.4g 四塩化炭素 120 mi 溶解 し， 20 時間加熱還流す る。 反応液を '减圧留去 し て得ら れ る固侔残留物に 水を加ぇ ^ ¾ し ， メ タ ノ ー ルで 結晶 し て 5，7 — ジ ァ セ ト キ シ ー 4' — メ ト キ シ一 2 — ブ α モ メ チ ノレ ィ ン フ ラ ^ ン 2.7g を得 た。

融点 181 〜 183 C

元素分析値 （ （^Η Ο^ΒΓ と して ）

=4- a i 5 4.68 3.7 1 1 7.3 2 実 l値 5 4.5 2 3.6 8 1 7.1 5 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル （ CDC1₃ )

0 2.32 ( 6 H , s )

3.80 ( 3H, s )

4.16 C 2H, s ) 参考例 2.

4/， 5 , 7 — ト リ ァ 七 ト キ シ ー 2 — メ チ ノレ ィ ン フ ラ ^ ン 5 ， 過黎化 べ ン ゾ ィ ル 0.3 g， N — ブ s ム - ハ ク酸ィ ミ ド 3.9 を四塩化炭素 300 に溶解し 12時 間加熱還流す る。 反応液を留去 し て得 ら れ る 固体 残留物に 水を加ぇて撹拌後 . 取す る。 得 ら れた 固 を シ リ カ ゲ ノレ カ ラ 厶 ク 口 マ ト グ ラ フ ィ — （ ク π π ホ ル 厶 ） に て精製 し ， 更に メ タ ノ 一 ル ， ク ^ π ホ ル ムの 混合溶媒で再結晶 し て ， 4'， 5， 7 — ト リ ァ.セ ト キ シ 一 2 — ブ σ モ メ チ ル ィ ソ ブ ラ ホ' ン 4.3 g を得た。

点 214 〜 216 C

元素分析値 （ C₂₂H_l70₃ Br と して ）

ー C(¾ H (？ S) Br(¾) 計算値 54.01 3.50 16.33

実測値 54.20 3.28 16.15

核磁気共嗚ス べク ト ル （ CDC1₃ )

δ 2.34 ( 3H, s ) , 4.18 ( 2 H, s )

2.36 ( 3H， s ), 6.85 ( 1H, d ) 2.38 ( 3H， s )、， 7.30 ( 1H, d ) 考 '列 3.

Ac

4', 5 , 7 - 卜 リ ァ セ ト キ シ ー 2 ー フ ' 口 モ メ チ ノレ ィ ソ フ ラ ホ' ン 1_S を含む 48 %臭化水素酸 7 混合液 を 100 C に 1 時間加温する。攪泮下冷却し析出す る固 体を iF取し， 水で ί¾淨後， 乾澡して 4',5，7 - ト リ ヒ ド ロ キ シ一 2 — ブ ロ モ メ チノレ ィ ソ フ ラ ボ ン 0.7 g を得る。

融点 213 〜 215 C

元素分析値 （ C₁₃H_u0₃Br と して ）

C (？ ¾ H(¾ . Br (？ έ)

計算値 52.92 3.05 22.00

実測値 52.75 2.92 . 21.82

核磁気共嗚ス ぺ ク ト ル （ DMSO- d_a )

δ 4.34 ( 2Η, s ), 6.38 ( 1 H, d)， 7.13 ( 2H, d ) 6.20 ( 1 H, d )， 6.83 C 2H, d )， 実施例 1.

2 ,4 ,6 - ト リ ヒ ド 口 キ シ 一 0： — p — ヒ ド □ キ シ フ = ル ァ セ ト フ - ノ ン 4.7 g を含む乾燥 ピ リ ジ ン 47 m に 氷冷下ェチ ル ォ ギ ザ リ ル ク ロ リ ド 10 を 3δ

かき まぜながら ， 反応液が 5 C以下を保っ速度で ？ W下 し ， 更に 4 C で 12 時間撗掙する。 反応液を氷 水にぁ け， ク ホ ル 厶 で抽 出 し ， 拍 出液を希塩 鼓水， 水で洗浄し た後， 焦水硫漦マ グ ネ シ ゥ 厶 で 乾燥 し ， '减 £濃 Iする。 濃縮液を.シ リ カ ゲル カ ラ 厶 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホ ノレ 厶 ） に て精製 し て得ら れ る 固体を ェ タ ノ ールで再結晶 し ェ チ ル ー ェ ト キ サ リ ノレ ォ キ シ ー 5 , 7 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 2 ー ィ ン フ ラ ホ · ン カ ノレ ホ * キ シ レ ー ト 3.8 s を得 る。

融点 193 〜 194 C

元素分折値 （ C₂₂H₁₃0_I0 と して ）

' C(¾) H(¾)

計算値 59.73 4.10

実測値 59.62 4.21

-核磁気共鳴 ス ぺ ク ト ル （ DMS 0 - ds )

δ 0.92 ( 3 H, t ), 6.28 ( 1 H， d )，

1.1 ( 3 H, t )， 6.45 ( 1 H, d )，

4.10 (· 2H, q ), 7.32 ( 4 H, s ),

4.36 ( 2 H , q ') , 実施例 2.

Ac

5 ,7 — ジ ァ セ ト キ シ ー 4'ー メ ト キ シ ー 2 — ブ ロ モ メ チ ノレ ィ ン フ ラ ボ ン 500 m をク ロ α ホ ノレ 厶 5 m に溶か し ， カ き まぜなが ら 50 % ジ メ チ ル ァ ミ ン 水溶液 240 を室温下加ぇ る。 1 時間後析出 し て ぃ る g ^を 別 し ， ΪΡ液を £ ¾縮 し ， 残留物を ジ リ カ ゲ ノ カ ラ 厶 ク t= マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク c C ホ ル ム ） に て精製 し ， 得た液侔に i 化水素 ニ タ ノ 一 ル溶液を加ぇ る。 溶媒を减圧留去 し て得ら れた固 偉を ニ タ ノ ー .ルで 結晶 し て . 2 ― C ジ メ チルァ ミ ノ メ チ ノレ ） 一 5 , 7 — ジ ヒ ド 口 キ シ 一 4'ー メ ト キ シ ィ ン フ ラ ホ' ン 塩漦塩 150 tn を得た。

融点 262 〜 266 C

元素分析値 （ C_l9H₂₀NO₅ C1 · 0.4 ¾0 と して ）

幽

計算値 59.27 5.45 3.64

実測値 59.27 5.26 3.74 核磁気共嗚ス ぺ ク ト ル （ DMSO-d_e )

δ 2.72 C 6Η, s), 6.26 ( IH, d)， 11.2 C 1H, s) 3.80 C 3H, s), 6.61 ( IH, d)， 12.6 C 1 H , s) 4.26 ( 2H, s)， 7.01 ( 2H, d)，

7.25 ( 2H, d), 実施例 3〜 4

実施例 2 と 同様に し て以下の化合物を得た。

実施例 3. 埋化学的性状

(Ί) 融点 279〜 280 'C

(11) 元素分析値（<：₂₃¾^0₅(：1 として）

C{%) 謂

計算値 63.96 6.07 3.24 実測値 63.91 6.07 3.35

2 — ( シク ロへキシルァミ ノメチ (iii) 核磁気共嗚スぺク トル

( DMSO- d_fl ) ル） ー 5 , 7 _ ジヒ ドロキシ一 4 '

δ： 0.8— 2.2 ( 11 H, m ) —メ トキシィ ンフラボン塩駿塩

3.78 (3H, s), 7.02(2H, d), 4.08 (2H, s ), 7.29 (2H, d) 6.25 (IH, d),

6.54(1H_; d)， 実施例 4. ^化学的性状 CH, C¾ OH (I) 融点 252〜：： 55 'C OCHs (ii) 元素分折;直 ( C₁₉H₂₀NO_SCI

として）

C 。） Ηι%) N\%、 計算値 57.95 5.12 3.56

5,7 - ジヒ ト"ロキシー 2—〔 （ 2

実測直 57.82 5.08 3.42 —ヒ ドロキシェチルァミノ ) メチル]

核 ¾気共嗚スぺク トル

ー 4'ー メ. トキシィ ソフラボン塩 ( DMSO- d_e) δ： 3.08 (2Η, t), 6.24 (IH, d)， 酸塩

3.68 (2H, 0, 6.56 ( 1 H_; d),

3.82 (3H, 3)， 7.03 (2H, d),

4.14 (2H, s), 7.29 (2H, d) 実施例 5.

4', 5 , 7 ー ト リ ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ブ ロ モ メ チ ノレ ィ ソ フ ラ ボ ン 160 ni を N，N — ジ メ チ ル ホ ル 厶 ァ ミ ド 2 π ^に溶解 し ， ピべ リ ジ ン lOO mgを加ぇ， 室温で 3 時間かき まぜ る。 溶媒を '减圧留去後 シ リ カ ゲ ル カ ラ 厶 ク C マ ト グ ラ フ ィ ー ( ク ： ホ ノレ ム ： _メ タ ノ ー ル = 96 ： 4 ) て精製 し て得 ら れた固体を ニ タ ノ ー ルで再結晶 し 4'， 5， 7 - ト リ ヒ ド 。 キ シ ー 2 — ビ ぺ リ ジ ノ メ チ ル ィ ソ フ ラ ボ ン 150 m を得た 融点 265 〜 267 C

元累分 tr fe ( C_zl H,j N0₅ と して ）

Ά[%)

計算値 68.65 5.76 3.8 1

実測値 68.73.. 5.58 3-73 核磁気共鳴ス べク ト ル （ DMSO- d₈ )

3 1.36 ( 6H, m )， 6.36 C 1 H, d )

2.28 ( 4 H m ), 6.77 ( 2 H, d )

3.32 C 2H, s )， 7.05 ( 2 H， d ) 6.18 C 1 H, d ), 12.88 ( 1 H, s )

実施例 6.

2 ァ ミ ノ チ ァ ゾ リ ン と 実施例 5 と 同様な処理 を し て以下の化合物を得た。

実¾例 6. 堙化学的牲状

(!) ¾点 徐々に分解して分解点 不^

(！!) 元素分柝 (直（ C ₁₉ H_L8 0₅ S

して）

C ） H( ) N^) S(%) 計算値 59.37 4.20 7.29 8.34

4', 5 , 7— ト リ ヒ ドロキシー 2—

実測値 59.14 4.05 7.11 8.10

C ( 2—チァゾリ ン— 2—ィルァ

0 核磁気共鳴スぺク トル ミ ノ ） メチル ] ィ ンフラボン ( DMSO - d_a ) δ： 3.12(2Η：， t), 6.32 d),

3.54 (2H， t), 6.77 (2H, d),

4.38 (2 H, s), 7.09 (2H, d)

6.18 (1H, d), 実施例 Ί

ェ チ ノレ '. 5, 7 - ト リ ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ィ ソ フ ラ ホ' ン カ ノレ ボ キ シ レー ト 20m を 28% ァ ン モ - ァ 水 2 に加ぇ， 3 時間室温でかき まぜる。 反応液 を減圧留去し， 固体残留物を メ タ ノ ー ルから再結

Ξ5 して 5， 7 — ト リ ヒ ド ロ キ シ一 2 — ィ ン フ ン カ ル ボ キ サ ミ ド 65 · mgを得た。

融点 300 °C以上

元素分析值 （ ^0₃ と し て ）

C ( ） H0¾) N(%)

計算値 61.35 3.54 4.47

実測値 61.24 3.50 4.58

核磁気共嗚ス ぺ ク ト ル （DMSO— <¾)

δ 6.25 ( 1 H, d )， 6.45 ( 1 H, d ), 6.77 ( 2 H, d ),

7.13 ( 2 H, d )， 9.52 ( 1H, s )， 11.0 ( 1 H, s )，

12.7 ( 1 H, s ) 実施例 8

30%C¾M¾メ タ ノ ール容液

チ

ェ チ ル 5, 7 — ト リ ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ィ ソ フ ラ ホ * ン カ ノレ ホ * キ シ レ ー ト l O O m を 30 %メ チノレ ァ ミ ン メ タ ノ ール溶液 5 IBZに加ぇ 3 0 分間室温でかき まぜ る。 反応液を渎 E舊去し， 固侔残留物を メ タ ノ ー ルで再結晶 し て 4'. 5, 7 — ト リ ヒ ド - キ シ ー N — メ チ ル 一 2 — ィ ソ フ ラ ン カ ル ホ' キ サ ミ ド 50 m を得た _c 融点 1 93 - 195 °C

元素分析値 （ C₁₇H₁₃NO_e と し て ）

. C(%) H(%) N(%)

計算値 62.39 4.00 4.28

実測値 6 2.26 4.1 2 4.35

核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル （ DMS 0 - d« )

3 2.32 ( 3 H, s ), 5.90 ( 1 H, d )， 6.04 ( 1 H, d )， 6.73 ( 2 H, d )， 7.05 ( 2H, d ) 実施例 9

ェ チ ノレ 4' 5, 7 — ト リ ヒ ド ロ キ シ カ ノレ ホ' キ シ レ ー ト l O O m を メ タ ノ ー ル 2 m に溶解し ニ タ ノ ー ノレ ァ ン 100 nigを ¾ぇ， 室 ϋで 12 間かき まぜる。 反 液を £習去し， 残舊 ¾を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ フ ィ ー ( ク ロ ロ ホ ノレ ム ： メ タ ノ ー ノレ =

95 : 5 ) にて精製し得られた固体を メ タ ノ ー ノレ と ェ チ ノレ ェ ー テ ルの混合溶媒で再結晶 して， 5， 7 — ト リ ヒ ド π キ シ 一 Ν — ( 2 ー ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ ） .ー 2. — ィ ン フ ラ ホ' ン カ ノレ ホ' キ サ ミ ド 40 mgを得た。

融点 259〜 262 °C 元素分析値 （C₁₃H₁₅N0₇と して ）

C(%) H(%) N ( ）

計算値 60.5 1 4.23 3.92

実測値 60.35 4.18 3.99

核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル （ DMS 0— d_e )

δ 2.8〜3,8 ( 4¾ m )， 6.24 ( 1 H, d ), 6.75· ( 2 H, d ), 7.72 ( 1H, m )， 4.68 ( 1 H, m ), 6.44 ( 1 H, d ), 7.13 ( 2 H, d )， 1 2.7 ( 1 H, s )

実施例 10

4', 5. 7 - ト リ ヒ ド ロ キ シ 一 2 — ブ 口 モ メ チ ノレ ィ ソ フ ラ ボ ン 40 mgを Ν， Ν—ジ メ チ ノレ ホ .ノレ ム ァ ミ ド 1 m に溶か し ， 1 5 %メ チル メ ノレ カ ブ タ ン ナ ト リ ゥ 厶 塩水溶液 90 nigを加ぇ， 室温下 10 時間かき まぜる c 反応溶媒を減 留去し，残留物を シ リ カ ゲルカ ラ ムク c マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホ ル 厶 ） にて精製し， 得られる固体をェタ ノ ー ルで再結晶 して 4', 5， 7— ト リ ヒ ド ロ キ シ ー 2 — （ メ チ ル チ ォ メ チ ル ） ィ ン フ ラ ホ ' ン 34 I ^を得た。 - 融点 205〜207。C

元素分析値 （ C₁₇¾₄0₅S と して ） .

C(%) H( ) S(%)

計算値 61.81 4.27 9.71

実測値 61.95 4.39 9.63

核磁気共鳴スべク ト ル （ DMS 0 - d₆ )

2.04 ( 3 H, s )， 6.20 ( 1H, d )， 6.81 ( 2 H, d ),

12.83 ( 1 H, s )， 3.52 ( 2 H_; s )， 6.34 ( 1 H_? d )，

7.05 ( 2H, d )

実施例 11

5, 7 - ト リ ヒ ドロ キシー 2 — ブロ モメ チノレ ィ ン フラ ホ' ン 50 tn ， 無水炭羧カ リ ゥ ム 2 i m を含む， Ν,Ν- ジ メ チ ル ホ ル ム 了 ミ ド 1 πι の溶液に 2 — メ ル カ ブ ト テ了 ゾ リ ン 35 π¾を加ぇ室 ϋで 10 時間かき まぜる 反応溶 を续 Ξ ¾縮し， シ リ カ ゲ ル カ ラ 厶 ク c マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク π c: ホ ル ム ） に て精製し 4'， 5, 7 - ト リ ヒ ド ロ キ シ ー 2 — [ ( 2 — チ ァ ゾ リ ン一 2 — ィ ル チ ォ ) メ チ ル ] ィ ン フ ラ ホ" ン 32 mgを得た。

( SS ぁ 不 )

元素分析値 （ C_ig¾₃N0₅S₂ と し て ）

CO) H(^) N( )

計算値 56.84 3.77 3.49 15.97 実測値 56.58 3.6 3.25 15.72 核磁気共鳴ス ぺク ト ル （ DMS 0— d_e )

S 3.44 ( 2 H, t ), 4.06 ( 2H, 't ), 4.26 ( 2 H, s ),

6.20 ( 1H, d )， 6.32 ( 1 H, d )， 6.79 ( 2H, d )，

7.07 ( 2H, d )， 10.9 ( 1 H, s )， 12.7 ( 1 H， s )

施例 12〜： L 3 実施例 8 と 同様に し て以下の化合物を得た。 実施例 12 理化学的性状

(！) 融点 2S4〜 265。C

(ii) 元素分析値（C_a¾₃0₇S

として）

C( ) H( ) S(%) ニチノレ 〔 〔 ( 4'.5, 7 - ト

計箕 ίίΐ 5S.69 4.51 7.97 リ ヒ ド - キシ ー 2 —ィ ン フ テ

ii . 59.81 4.35 7.76 ボニル ) メ チノレ '！ チ 」 ァセ'

(iii) 核磁気共嗚スぺク ト ル テー ト

(DMSO - d_e)

δ ： 1.10 (3Η, t )

3.40 (2H, 3 )

3.72 ( 2H, s)

3.92 (2H, q )

6.18 ( 1 H， d)

6.34 ( 1H, d )

6.81 ( 2H, d )

7.09 (2H, d) 実施例 13 理化学的性状 (Ϊ) 融点 207 - 210 °C

(ii) 元素分析値（c₁₉¾₃o₇s

として）

2 — 〔 [ ( 2, 3 —ジヒ ドロ C(%) H(%) S( ) キシプ σ ビル ) チォ ]メチル] 計箕値 58.45 4.65 8.21 — 5, 7 — ト リ ヒ ドロキシィ 笑測値 58.29 4.46 · 8.12 ン フ ラボン (1 核磁気共嗚スべク トル

(DMSO- d_e )

5 ： 3.60 ( 2H, 3 )

6.18 ( IH, d)

6.36 ( 1H, ά)

6.81 ( 2Η, d )

7.09 ( 2H, d )

9.52 ( IH, 3 )

12.33 ( 1 H， s )

実施例 14.

4 , 5 , 7ー ト リ ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ブ ロ 乇 メ チ ノレ ィ ン フ ラ ボ ン 100 mg， 無水炭羧カ リ ゥ ム 80 m を含む N N— ジ メ チ ル ホ ル 厶 ァ ミ ド 2 m に /? — メ ル カ ブ ト ブ π: ビォ ン 漦 60 m を加ぇ室 ¾で 12時間 かき ま ぜる。 反応溶媒を減 £留去し， 残習物に水を加ぇ て溶かす。 かき まぜながら 1 規定塩酸で漦性にす る と 固侓が析出する。 固体を ^取し， 水洗後ェ タ ノ ー ルで再結晶して 3 - 〔（4' 5 , 7 -ト リ ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ィ ン フ ラ ボ ニ ル ） メ チ ル] チ ォ ， プ ロ ピ 才 ン酸 90 ni を得た。

融点 206 208 °C 元素分析値 （ C₁₉ Η_1β 0₇ S と して ）

C (%) H(%) S( )

計 算 値 58.76 4.15 8.26 実 測 値 58.88 4.29 8.32 核磁気共嗚スべク ト ル （ DMS 0— ）

3 ： 2.36 ( 2 H, t ) 6.20 ( 1 H, d )

2.72 ( 2 H, t ) 6.36 ( 1 H, d )

3.60 ( 2 H, s ) 6.81 ( 2 H， d )

7.10 ( 2 H , d ) 実旌例 15.

HO 該 'ス ig¾メ タ ノ

70て

ェ テ ノレ 4'， 5， 7— ト リ ヒ ド ロ キ シ 一 2 ー ィ ソ フ ラ ボ' ン カ ル ボ キ シ レ ー ト lOO mgを塩羧 ガス 飽和 メ タ ノ ー ル 10 I ^に加 ぇ， カ き まぜなカ ら 5 時間 70 。C に加温する。 反応溶媒を減圧留去し得られる固体 残留物を メ タ ノ ー ルで再結晶して メ チル 4'， 5， 7— ト リ ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ィ メ フ ラ ホ ' ン カ ル ボ キ シ レ ー ト 55 m を得た。

融点 258 〜 260 。C

元素分析値（ C_l7H₁₂0₇ として ）

C (%) H(%)

計 算 値 62.20 3.68

実 測 値 62.31 3.59

核磁気共鳴スぺク ト ル （ CDC1₃ + DMS0- )

3.70 ( 3 H， s )， 6.87 ( 2 H, d ) , 10.33 ( 1 H, s ) , - 6.32 C 1 H, d ) , 7.09 ( 2 H, d ) , 12.48 ( 1 H, s ) , 6.42 ( 1H, d ), 9.04 ( 1 H, s ) 実施例 16.

ェチノレ 4', 5， 7— ト リ ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ィ ン フ ラ ホ' ン カ ル ボ キ シ レ ー ト lOO m を塩酸ガス餡和ィ ン ブロ パノ ー ル 10 m に加ぇ， カ き まぜながら 10 時 間 100 に加温する。 反応溶媒を減圧留去し， 残 留物を シ リ カ ゲル カ ラ 厶 ク ロ マ ト.グ ラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホル ム ） にて精製し， 得ら れた固体をク ロ ロ ホ ル ム と メ タ ノ ー ルの混合溶媒で再結晶し てィ ン プ σ ビ ノレ 4', 5 , 7— ト リ ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ィ ソ フ ラ ホ' ン カ ル ホ' キ シ レ ー ト 60 mgを得た。

融点 226 〜 228 °C

元素分析値（ C_l9H₁₃0₇ として）

C ( ) H( ₀) .

計 算 値 64.04 4.53

実 測 値 64.21 4.46

核磁気共嗚スぺク 卜 ル （ DMSO- d₆ )

3:1.00 ( 6H， d )， 6.26 ( 1 H, d ) , 6.70 ( 2H, d ) 4.90 ( 1 H, m) , 6.42 ( 1 H, d ) , 7.07 ( 2 H, d ) 実施例 17.

塩漦 ガ ス飽和メ ト キ シ ェ タ ノ ー ルを用ぃて実施 例 11 と同様な処堙を して以下の化合物を得た。

実施例〗 8.

前記した測定方法に従って、 実施例 ] 〜 1 7の化合物を使っ てチロシン特異性リ ン敏化酵素活性阻止作用及び

增殖阻止作用を測定した。 結杲を第 1表に示す。

第 1 -^z

笑翻 1 9.

前記した測定方法に従って、 実施例〗 ， 〗 2ぉょび ] 3の化 合物を使って、 免疫抑制作用を測定した。 結果を第 2表に示す< 第 2表 ：化合物 (I)の抑制率

(ロ ー （ィ）

注 ： 抑剞率 = 、ぃノ X 1 0 0

(ロ） 溼業上の利用可能性

以上述べた く、 本発明のィ ソフラボン誘導侓及びその垣は- ヒ ト ょび の治漦、 @の¾移に斧ぅ疾, の治潦 ょび 再¾の予訪のための !j癌 として有用でぁ 、 更にヒ 卜の免疫 疾葸、 たとぇば慢性関節リ ゥマチ、 全身性ェリセス トーデス、 慢性活動性肝炎、 骨粗鬆症等の自己免 S疾葸の治療ぉょび再発 予防のための薬剤として有用でぁる。

Claims

982

57 求 の 範 囲

i. ー较式 (I)

〔式中の記号は以下の意味を示す

,R、

R¹ ：式- A-N<

、R 4 で示される基、 式 -C0NHR⁵ で示 ノ される基、 式 -A-S-R⁶ で示される基、 又は式 -C00R⁷ で示される基。 A ：低級ァルキ レン基。

R³及び R⁴ ： 同一又は異って、 水素原子、 1 乃至 2個の水 褻基で置換されてぃても ょぃ低級ァルキ ル S、 シク ロ ァ''レ キ ル基、 又は含 ^含 S素 5員^しくは 6員〇¾素 環基。 伹し、 R³と R⁴とは隣接窒素原子と一体と ]9、 ビロ リジン環、 ビぺリジン環、 又はモ ルホリ ン環を形 成しても ょぃ。

R⁵ ： 水素原子、 又は ] 乃至 2個の水酸基で置換されてぃて もょぃ低級ァルキル基。

R⁶ ： 〗 乃至 2個の水酸基、 カルボキシ基若しくは低級ァル コキシカルボニ ル基で置換されてぃても ょぃ低級ァル キル基、 又は含硫含窒素 5員若しくは 6員の钹素環基。

R⁷ ： 〗 乃至 2個の水酸基若しくは低級ァル コ キシ基で置換 982

58 されてぃてもょぃ低級ァルキル基。 伹し、 R² が水醪 基でぁるときは炭素数が ]個若しくは 3乃至 6個の低 級ァ ルキル基、 又は〗乃至 2個の水漦基若しくは低級 ァルコキシ基で置換された低級ァルキル基。 ： 水漦基、 低級ァルコキシ基、 又はァシル才キシ基。 〕 で示されるィソフラボン誘導体又はその塩。

― χ式

〔式中の記号は以下の意味を示す。

R丄 ： 式 -Α- で示される基、 式 -C0NHR⁵ で示

される基、 式 -A-S-R⁶ で示される基、 又は式 -C〇〇R⁷で示される基。

A ： 低級ァルキレン基。

R³及び R⁴ ：同一又は異って、 水素原子、 ] 乃至 2個の水漦 基で置換されてぃても ょぃ低級ァルキル基、 シク ロ ァ ルキル基、 又は含硫含窒素 5員若しくは 6員の複素環 基。 伹し、 R"と R⁴ とは隣接窒素原子と一体と 、 ヒ。ロリジン環、 ヒ。ぺリジン璟、 又はモルホリ ン環を形 成してぃてもょぃ。

R⁵： 水素原子、 又は ]乃至 2個の水漦基で置換されてぃて 982

59

もょぃ低級ァルキル基。

R⁶ 1 乃至 2個の水漦基、 カルボキシ基若しくは低級ァル コキシカルボニル基で置換されてぃても ょぃ低級ァル キル基、 又は含硫含窒素 5員若しくは 6員の複素環基 (

R ' ] 乃至 2個の水該基若しくは低級ァルコキシ基で K換 されてぃても ょぃ低級ァルキル基。 伹し、 R² が水漦 基でぁるときは炭素数が ] 個若しくは 3乃至 6個の低 級ァルキル基、 又は ] 乃至 2個の水酸基若しくは低級 ァルコキシ基で置換された低級ァルキル基。

水酸基、 低級ァルコキシ基、 又はァシルォキシ基。 〕 で示されるィ ソフラボン誘導体又はその塩 ら る制癌及び 免疫抑制剤。

3. 請求の範囲第 項記載のィ ソフ ラボン誘導体又はその塩と その ·ΤΕの化学漦法剤及び Zぁるぃは、 兒疾漦法剤とを 用す ることを^ ¾とする j ¾及び兒疫抑劊剤₃

4. —設式 01)で示されるハロゲノ低級ァルキ レ又はスルホニル. ォキシ低狨ァルキ ルィ ソフラボン誘導体と、 一般式（ΠΙ)で示 されるァミ ンとを反応させることから¾る一般式（l a ) で示 される tt換又は未置換のァミ ノ低狨ァルキルィ ソ フ ラボン誘 導体の製法。

0H 〇 982

式中

R² は水酸基、 低級ァルコキシ基、 又はァシルォキシ基を素 ゎし；

R³及び R⁴は水素原子、 ] 乃至 2個の水酸基で置換されてぃ てもょぃ低級ァルキル基、 シク ロァルキル基、 又は含硫 含窒素 5員若しくは 6員の複素環基を表ゎし、 また R³と R⁴は同一でも異ってぃてもょぃ。 但し、 R ³ と R とは 接窒素原子と一 ^と 、 ピ π リジン叆、 ぺリ ジン叆、 又はモルホリ ン環を形^していても ょ ぃ o

Aは低級ァルキレン基を表ゎす。

X¹ はハロ.ゲン原子又は有檨 ス ル ホ ン 漦残基表ゎす。 5. —般式（R で示されるカルボン漦又はその低級ァルキ ルェ ステル若しくはその反応性誘導体に、 一般式（V)で示される ァミ ン又はァンモ-ァを反応させることから る一般式

で示されるァミノカルボニル基を含有するィ ソフラボ ン誘導体の製法。 982

H₂N R' (V )

式中

R² は水酸基、 低被ァルコキシ基、 又はァシル キシ基を表 ゎし；

は水素原子、 又は〗 乃至 2個の水蔹基で置換されてぃて も ょぃ低級ァルキ ル基を表ゎすっ

6. 下記の一般式（ \1)で示されるハ cゲノ低¾ァ；レキルィ ソ フ ラボン誘導体と、 下記のー設式（ ϊ)で示されるチォールまた はそのァルカリ金属置換体と ¾反1 させることから¾る一般 式（I で示される置抉チォ低級ァルキルィ ソフラボン誘導 体の製法。

(VI)

0H 〇 982

62

6

M¹ S - R CVI)

式中 ·

R² は水^基、 低級ァルコキシ基、 又はァシル才キシ基； 6 は〗 乃至 2個の水竣基、 カルボキシ基若しくは低級ァル コキシカルボ- ル基で置換されてぃても ょぃ低級ァル キル基、 又は含硫含窒素 5員若しくは 6員の複素璟基

Aは低級ァルキレン基；

X² はハロゲン原子；

M¹ は水素原子又はァ ル カ リ 会属原子 ¾表ゎす。

7. ー設式（1Όのカ ルボン^又はその塩、 そのェステル若しく はその反 Γϋ^誘導侔を原料としてこれにー設式（ )の置換又 は未 ¾換のァルカノール又はその反応性誇導体を作用させる ェステル化又はェステル交換にょるェステル基含有ィ ンフ ラ ボン誘導体の製法。

R — 0H (Mil) 2982

63

式中

,2

R は水酸基、 低級ァルコキシ基、 又はァシルォキシ基； R⁷ は ] 乃至 2個の水酸基 ¾しくは低級ァルコキシ基で置換 されてぃても ょぃ低級ァルキル基。 但し、 R² が水漦 基でぁるときは炭素数が〗 個若しくは 3乃至 6個の低 級ァルキル基、 又は】 乃至 2個の水酸基若しくは低級 ァル コキシ基で置換された低級ァルキ ル基を表ゎす。 8. -—般式（J )で示される 2 ,4,6 - ト リ ヒ ドロキシ - α - フェ ニ ルァセ トフェノン誘導体とァシ ルハラィ ド（X)と ¾反応さ せることからなる一般式（Is)で示されるィ ソフラボン誘導 侓の袅 ¾₃

X³ - CO -R⁸ (X)

Cle)

2

64

式中

R² は水餒基、 低級ァルコキシ基、 又はァシル才キシ基； R" は低級ァルコキシ基、 又はァシ'ル才キシ基 ；

R⁸ は〗乃至 2個の低級ァル コキシ基で置換されてぃてもょ ぃ低級ァルコキシカルボ-ル基、 低級ァルキルチ才低 級ァ レキル基、 シク ロ ァルキ ルチォ低級ァルキル基、 又は含硫含窒素 5員若しくは 6員複素璟チ才低級ァル キ ル基 ;

X³ はハロ ゲン原子、 又は R⁸ -C〇-〇- で示される基 ¾表ゎ す。