JPH0873464A

JPH0873464A - 複素環含有化合物

Info

Publication number: JPH0873464A
Application number: JP7166120A
Authority: JP
Inventors: Koichi Kikuchi; 浩一菊池; Hiroyuki Yoshimura; 寛幸吉村; Mitsuo Nagai; 光雄永井; Shigeki Hibi; 滋樹日比; Takaharu Hishinuma; 宇春菱沼; Junichi Nagagawa; 純一永川; Makoto Asada; 誠浅田; Norimasa Miyamoto; 憲優宮本; Takayuki Hida; 隆之飛弾; Yoshitomo Ogasawara; 愛智小笠原
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1994-06-30
Filing date: 1995-06-30
Publication date: 1996-03-19
Anticipated expiration: 2022-04-18
Also published as: JP3907220B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】レチノイドに対する拮抗作用を有する化合物を
提供する。【構成】一般式（Ｉ）で表される化合物またはそれらの
生理的に許容される塩。具体的化合物としては例えば４−［５、６−ジヒドロ−
２、３−ジイソプロピル−９−（３−ピリジルメチル）
ピロロ［２、３−ｆ］キノキサリン−７−イル］安息香
酸等を挙げることができる。上記の化合物は強力なRARs
への結合能力を示し、各種角質化異常症、慢性関節リウ
マチ等の各種疾患の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は複素環含有化合物に関す
る。更に詳しく述べれば、疾病の予防および治療におい
て優れた作用を有する、新規な複素環含有化合物に関す
る。

【０００２】

【発明の背景および先行技術】レチノイン酸（ビタミン
A 酸）は、ヒト並びに他の哺乳類動物の成長や生命維持
に必須の物質である。個体発生時には形態形成因子とし
て、また成体においても分化・増殖に対して多岐にわた
る作用を有することが知られている。例えば表皮におい
ては角質化反応、毛髪形成や皮脂腺機能等に関与し、結
合組織においては骨代謝、軟骨代謝に、免疫系では免疫
機能調節、神経系では神経細胞の分化、血液系では血球
細胞の分化・増殖、その他甲状腺・副甲状腺のホルモン
等の分泌や標的臓器での機能を調節し、鉱質代謝、基礎
代謝に関与することが知られている。これらレチノイン
酸の多彩な生理作用は、細胞の核内に存在するレチノイ
ドレセプター（RAR_S、RXR_S）ファミリーを介して、直接
遺伝子の発現を制御することにより発揮される。レチノ
イン酸には欠乏症のみならず、角質化異常、脱毛、骨・
軟骨代謝異常等の過剰症も存在し、最近では急性前骨髄
球性白血病や頭頸部偏平上皮癌、肺癌等でレチノイドレ
セプターの異常が明らかにされ、病態発症・進展の関与
が報告されている。これら多岐にわたるレチノイドの詳
細な作用機序の解明と臨床的応用の可能性を追求するに
あたり、レチノイドに拮抗する化合物の開発の必要性は
大きい。レチノイドに拮抗する化合物として現在までに
TD-550、TD-560（Cell Biol. Rev., 25, 209 (1991))、
Ro41-5253 （Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A. 89, 7129
(1992)) が知られているが、RARsへの結合能力、レチノ
イドに対する拮抗作用いずれも不充分と考えられる。

【０００３】本発明者らは上述のごとき実情に鑑み、鋭
意研究を重ねた結果、下記に示す複素環含有化合物が非
常に強力なRARsへの結合能力、レチノイドに対する拮抗
作用を有することを見出し、本発明を完成した。複素環
含有化合物としては、例えば特開平2-240058がレチノイ
ドの過剰症に基づく副作用の点で改良されたアゴニスト
作用を有するものとして開示されているが、本発明化合
物とは化学構造、薬効いずれの点でも異なる。

【０００４】

【発明の構成および効果】本発明は、次の一般式 (I)で
示される複素環含有化合物またはそれらの生理的に許容
される塩である。

【化１０】〔式中R¹及びR²は水素原子、低級アルキル基、アルケニ
ルアルキル基、アルキニルアルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、低級アルコキシアルキ
ル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキ
ル基または両者が一緒になって形成する、低級アルキル
基により置換された５〜７員シクロアルキル環を示し、
該シクロアルキル環は場合により、硫黄原子、酸素原
子、スルフィニル基、スルフォニル基又は式ＮＲ³
（式中R³は水素原子または低級アルキル基を意味する）
で表される基を含んでもよい。破線部分は単結合または
二重結合を意味する。A は

【化１１】を示す（式中R¹、R²及びR³は前記意味を表す）。B は

【化１２】を示す（式中R⁶は水素原子、低級アルキル基、アルケニ
ルアルキル基、アルキニルアルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、低級アルコキシアルキ
ル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキ
ル基またはヘテロアリールアルキル基を表し、R¹³ は水
素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、
R⁷は式

【化１３】を示す。（式中Ｅはアリ−ル基、ヘテロアリ−ル基又は
式

【化１４】を示す（式中Ｒ¹¹及びＲ¹²は水素原子又は低級アルキル
基を表わし、ｍは１〜３の整数を表す。）。R⁸は水素原
子、水酸基、低級アルコキシ基または−NR⁹R¹⁰（式中
R⁹、R¹⁰ は同一、または相異なる水素原子、水酸基、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルアルキ
ル基、アリール基、ヒドロキシアリ−ル基、ヘテロアリ
ール基またはR⁹、R¹⁰ は、それらが結合している窒素原
子と一緒になって窒素、酸素または硫黄原子を含んでも
よい環を形成することができる）を意味する）。〕

【０００５】さらに、本発明は一般式（II）または一般
式(III) で表される化合物またはそれらの生理的に許容
される塩である。

【化１５】〔式中R¹及びR²は水素原子、低級アルキル基、アルケニ
ルアルキル基、アルキニルアルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、低級アルコキシアルキ
ル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキ
ル基または両者が一緒になって形成する、低級アルキル
基により置換された５〜７員シクロアルキル環を示し、
該シクロアルキル環は場合により、硫黄原子、酸素原
子、スルフィニル基、スルフォニル基又は式ＮＲ³
（式中R³は水素原子または低級アルキル基を意味する）
で表される基を含んでもよい。破線部分は単結合または
二重結合を意味する。B は式

【化１６】をしめす。（式中R⁶は水素原子、低級アルキル基、アル
ケニルアルキル基、アルキニルアルキル基、シクロアル
キル基、シクロアルキルアルキル基、低級アルコキシア
ルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールア
ルキル基、またはヘテロアリールアルキル基を表し、R
¹³ は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基
を表し、R⁷は式

【化１７】を示す。（式中Ｅはアリ−ル基、ヘテロアリ−ル基又は
式

【化１８】を示す（式中Ｒ¹¹及びＲ¹²は水素原子又は低級アルキル
基を表わし、ｍは１〜３の整数を表す）。R⁸は水素原
子、水酸基、低級アルコキシ基または−NR⁹R¹⁰（式中
R⁹、R¹⁰ は同一、または相異なる水素原子、水酸基、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルアルキ
ル基、アリール基、ヒドロキシアリ−ル基、ヘテロアリ
ール基またはR⁹、R¹⁰ は、それらが結合している窒素原
子と一緒になって窒素、酸素または硫黄原子を含んでも
よい環を形成することができる）を意味する）。〕

【０００６】本発明化合物 (I)〜(III) における上記の
定義にみられる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直
鎖もしくは分岐状のアルキル基、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、sec-ブチル基、tert- ブチル基、アミル基、イ
ソペンチル基、ネオペンチル基などを意味する。これら
のうち好ましい基としてはメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基などを挙げることができる。上記
R⁸、R⁹、R¹⁰ 、R¹³ の定義にみられる低級アルコキシ基
とは、例えばメトキシ基、エトキシ基、n −プロポキシ
基、イソプロポキシ基、n −ブトキシ基などを意味す
る。R⁶の定義中、シクロアルキル基としては、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７のシクロア
ルキル基をいう。またR⁶の定義にみられるシクロアルキ
ルアルキル基とは上記のシクロアルキル基から誘導され
る基を示し、代表的なものとしてはシクロプロピルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘキシルエチル基などをあげることができる。また
架橋環式炭化水素基とはアダマンチル、アダマンチルメ
チル基などを意味する。R⁶、R⁹、R¹⁰ の定義にみられる
アリール基とはフェニル基、ナフチル基などをいい、こ
れらはメチル基、エチル基などの低級アルキル基、ハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基、水酸基などで置換されて
いてもよい。R⁹、R¹⁰ の定義にみられるヒドロキシアリ
ール基とはフェニル基、ナフチル基などのアリール基に
水酸基が結合した基を意味する。R⁶の定義中アリールア
ルキル基とは上記のアリール基から誘導されたアリール
アルキル基を意味する。好ましい基としてはベンジル、
フェネチル基などをあげることができる。これらのうち
アリール基は、メチル基、エチル基などの低級アルキル
基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、水酸基などで置
換されてもよい。

【０００７】R⁶の定義にみられるヘテロアリール基とは
ピリジル基、チアゾール基、ピリミジル基、フリル基、
チエニル基など複素環から誘導された基を意味する。R⁶
の定義中、ヘテロアリールアルキル基とは上記のヘテロ
アリール基から誘導された基をいい、例えばピリジルメ
チル基、ピリジルエチル基などをあげることができる。

【０００８】R⁶の定義にみられる低級アルコキシアルキ
ル基とは、上記の低級アルコキシ基の定義から誘導され
る基を意味するが、例えばメトキシエトキシ基、メトキ
シプロポキシ基、エトキシエトキシ基などを意味する。

【０００９】R⁹、R¹⁰ の定義中「R⁹、R¹⁰ はそれらが結
合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素または
硫黄原子を含んでもよい環を形成することができる」と
は、例えば次のような基をあげることができる。

【００１０】

【化１９】

【００１１】なお、本発明において生理的に認容性の塩
とは慣用の無毒性塩類であり、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸
塩、または例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸などのアミノ酸との塩などをあげることができ
る。更にNa、K 、Ca、、Mgなどの金属塩をとることもあ
り、本発明の生理的に認容性の塩に包含される。

【００１２】次に本発明化合物を得るための代表的な製
造方法について述べれば、以下の通りである。

【００１３】〔製造方法１〕

【００１４】

【化２０】

【００１５】（一連の式中A 、R⁶、R⁷、破線は前記の意
味を有し、X はハロゲン原子を意味する。）一般式（１）で表されるジケトン体は、ケトン体（２）
に塩基の存在下、酸塩化物（３）を反応させ得ることが
できる。塩基としてはリチウムジイソプロピルアミド、
リチウムビストリメチルシリルアミドなどがよい結果を
与える。本反応の溶媒としてはジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類が
用いられる。反応温度は−78℃〜溶媒の沸点であるが、
好ましくは−78℃〜20℃である。

【００１６】次にジケトン体（１）をヒドラジン水和物
と反応させて一般式（４）で表されるピラゾール体を製
造でき、モノ置換ヒドラジン（５）と反応させ、同時に
生成する異性体を結晶化またはカラムクロマトグラフィ
ーで分離することにより（６）のピラゾール体を製造で
きる。

【００１７】本反応は触媒の添加なしでも進行するが、
塩酸、硫酸、酢酸、ポリリン酸など脱水剤としても使用
される酸を加えて促進される。反応溶媒としては原則的
にヒドラジンと反応しないものならすべて使用でき、メ
タノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコ
ール、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
どの非プロトン性溶媒、ジクロロメタン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタンなどの塩素化炭化水素など
があげられる。反応温度は０℃〜溶媒の沸点であるが、
好ましくは室温〜溶媒の沸点である。（６）で示される
化合物は、また（４）に塩基存在下（７）のハライドを
作用させ、同時に生成する異性体を結晶化またはカラム
クロマトグラフィーで分離することによっても得ること
ができる。塩基としては炭酸カリウム、水素化ナトリウ
ムや水素化カリウムなどのアルカリ金属化合物、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert
−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどを用
いる。使用する溶媒としてはジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどがあ
げられ、反応温度は０℃〜溶媒の沸点である。

【００１８】

【製造方法２】

【００１９】

【化２１】

【００２０】（一連の式中R¹、R²、R⁶、R⁷、A 、n は前
記の意味を有する。）一般式（８）で示される化合物は、一般式（２）で表さ
れるケトン体に触媒量の塩基の存在下、一般式（９) で
表されるアルデヒドを反応させて得られるアルコール体
(１０) を酸存在下で脱水反応させ得ることができる。
アルコール体 (１０) を得るために用いられる塩基とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化
アルカリが好ましく、溶媒にはメタノール、エタノー
ル、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミドなどを使用する。反応温度は０℃〜溶媒の沸点
であるが、好ましくは20℃〜40℃である。

【００２１】脱水反応において用いられる酸としては塩
酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、
シュウ酸、リン酸などがあげられる。溶媒としてはジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素な
どを使用し、０℃〜溶媒の沸点の反応温度で行う。化合
物によっては脱水反応することなく化合物（２）から直
接化合物（８）を得ることもできる。

【００２２】次に（８）をニトロメタンを溶媒にして
（化合物が難溶性の場合は必要に応じてテトラヒドロフ
ラン、メタノール、エタノールなどを加え）触媒量の塩
基を作用させることにより (１１) へと導くことができ
る。用いられる塩基としては、N −ベンジルトリメチル
アンモニウムヒドロキシド、トリエチルアミン、または
ジイソプロピルエチルアミンなどがあげられ、０℃〜溶
媒の沸点、好ましくは０℃〜室温で反応は行われる。

【００２３】化合物（１２) で示されるケタール体は
（１１）をNef 反応（chem. Rev., 55, 137 (1955)）に
よりγ- ケトアルデヒド体に導き、これをケタール化し
て得ることができる。ケタール化はメタノールに硫酸、
塩酸などの鉱酸を加え、これにγ−ケトアルデヒド体を
加えて達成される。反応温度としては−78℃〜溶媒の沸
点であるが、好ましくは−40℃〜室温である。

【００２４】次にジメチルケタール体（１２) にR⁶-NH₂
で表される一級アミンを作用させることによりピロール
体（１３）が得られる。反応溶媒としては反応に関与し
ないあらゆる溶媒が使用できるが、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒド
ロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系
溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒
などが好ましく、これに酸を共存させて反応を進行させ
る。酸としては、好ましくは、脱水剤としても使用され
る酸、例えば塩酸、硫酸、氷酢酸、ポリリン酸などと共
存させて行う。

【００２５】またジメチルケタール体（１２) に酸を作
用させてフラン体（１４) へと導くことができる。酸と
しては硫酸、ポリリン酸などを用い、０℃〜 100℃の温
度で反応は行われる。さらに（１２) に硫化物、たとえ
ば五硫化リン、硫化水素などを作用させ、チオフェン体
（１５）を得ることもできる。溶媒としてはベンゼン、
トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、ピリジン
などを用い、反応温度は０℃〜溶媒の沸点、好ましくは
50℃〜溶媒の沸点である。

【００２６】以下に本発明の効果を示すために薬理実験
例を示す。

【００２７】

【実験例】ヒト前骨髄球性白血病細胞HL60を用いたReceptor bindi
ng assay HL60細胞の核内にはall-trans レチノイン酸に対する受
容体（レチノイン酸レセプター；RAR ）が存在する事が
知られている（Clara Nervi et al., Proc. Natl. Aca
d. Sci.U.S.A. 86 , 5854(1989)）。そこでHL60の核抽
出画分を用いてRAR のall-trans レチノイン酸特異的な
結合を求め、またその結合阻害率を測定することにより
各化合物のRAR への結合能を調べた。

【００２８】核抽出画分は以下に示すように調製した。
HL60 5×10⁸ 細胞を15mlの溶液A （５mMリン酸ナトリウ
ム（ sodium phosphate (pH 7.4)）, 10mMモノチオグリ
セロール（ monothioglycerol ）、 10％ (v/v)グリセロ
ール（ glycerol ）、 1 mMフッ化フェニルメチルスルホ
ニル（ phenylmethylsulfonyl fluoride） (PMSF), 10
μg/mlアプロチニン（ aprotinin）, 25μg/mlロイペプ
チン（ leupeptin) ）に懸濁し、ホモジナイザーでホモ
ジナイズした後、遠心分離し上清を除去した。得られた
沈殿を15 ml の溶液B （10mMトリス-HCl (pH 8.5), 10
mMモノチオグリセロール（ monothioglycerol ）、 10％
(v/v)グリセロール（ glycerol ）、 1 mM PMSF, 10 μ
g/mlアプロチニン（ aprotinin）, 25μg/mlロイペプチ
ン（ leupeptin）, 0.8 M KCl)に懸濁し、４℃で１時間
放置した後、超遠心（100,000xg, ４℃、１時間）を行
った。得られた上清を核抽出画分とし、使用時まで−80
℃で冷凍保存した（METHODS IN ENZYMOLOGY.189 : 24
8）。

【００２９】レセプタバイディングアッセイ（Rece
ptor binding assay）は次のように行った。ポリプロピ
レン製の96穴プレートに抽出画分 180μl とall-trans
レチノイン酸又は化合物の希釈物10μl を加え、さらに
10nM ³H-all-trans レチノイン酸を10μl 添加して４℃
で16時間放置した。反応液中に３％チャコール−0.3 ％
デキストラン溶液を加え遠心して遊離の³H-all-transレ
チノイン酸を分離した後、上清液のカウントをシンチレ
ーションカウンターによって求めた。 200倍過剰量のal
l-trans レチノイン酸を添加した時のカウントを非特異
的な結合として得られた値から差し引き、RAR への特異
的な結合量を求めた。以下に示す化合物は³H-all-trans
レチノイン酸の結合を濃度依存的に抑制した。またそれ
ぞれの50％抑制濃度を算出して表１に示した。

【００３０】HL60細胞の分化誘導作用におけるall-tran
s レチノイン酸に対する拮抗作用ヒト由来前骨髄球性白血病細胞株HL60は、all-trans レ
チノイン酸存在下で顆粒球様細胞に分化することが知ら
れている（Breitman, T. Selonick., S. and Collins,
S. Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A.77 2936(1980)) 。一
般に細胞は分化を遂げることにより、細胞表面上に特異
的な分化抗原を表出するようになる。HL60細胞が顆粒球
様細胞に分化すると、細胞表面に顆粒球・単核球識別抗
原であるCD11b が表出される（Fontana, JA., Reppuci,
A. Durham, JP. and Mirand, D.Cancer Res. 46 , 246
9-2473(1986))。この現象を利用してall-trans レチノ
イン酸で誘導される顆粒球様細胞への細胞分化に対する
拮抗作用を検討した。

【００３１】HL60細胞は、RPMI1640（Rosewell Park Me
morial Instituteで処方された培地）に、10％の非働化
処理牛胎児血清、１mMピリジン酸ナトリウム、50μM β
メルカプトエタノール、100 国際単位／mlのペニシリ
ン、100 μg/mlのストレプトマイシンを添加した培養液
中で、培養・維持した。

【００３２】実験は、１×10⁵ 細胞／mlのHL60細胞懸濁
液を48ウェル・プレートに１mlずつ蒔き、同時に10mMの
all-trans レチノイン酸および種々の濃度のレチノイド
アンタゴニストを添加して、５％ CO₂−空気インキュベ
ーター内で５日間培養した。培養後、各ウェルの細胞を
試験管内に回収し、顆粒球・単核球特異抗原であるCD11
b に対するFITC標識単クローン抗体を添加後、0.2 ％パ
ラホルムアルデヒドで細胞を固定した。固定細胞懸濁液
を、フローサイトメトリーを用いて、各ウェルに存在す
る前HL60細胞集団中のCD11b 陽性細胞の存在率を求めた
（Miller, LJ.,Schwarting, R. and Springer, TA. J.
Immunol. 137, 2891-2900(1986)) 。10nM all-transレ
チノイン酸で誘導されたCD11b 陽性細胞の存在率を、以
下に示す化合物は濃度依存的に抑制し、それぞれの50％
抑制濃度を算出し表１に示した。

【００３３】

【表１】

【００３４】上記の実験例により、本発明化合物は非常
に強力なRARsへの結合能力、all-trans レチノイン酸に
対する拮抗作用を有することが明らかであり、例えば以
下に述べる疾病に効果が期待できる。

【００３５】・各種角質化異常症、乾癬、座瘡、白板
症、色素性乾皮症・円形脱毛症、脂漏性脱毛症、悪液質性脱毛症等の各種
脱毛症・閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症、
糖尿病性骨減少症、慢性関節リウマチ性骨減少症、腎性
骨軟化症、異所性過骨形成・慢性関節リウマチ、変形性関節炎、肩関節周囲炎・免疫不全症における免疫機能賦活、免疫機能低下時や
胎児のサイトメガロウイルス感染症、日和見感染症・甲状腺機能亢進症・偏平上皮癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌・高カルシウム血症・肺線維症、肝線維症、肝硬変

【００３６】本発明化合物をこれらの疾病の予防・治療
剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、
また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投
与してもよい。経口・非経口投与のための製剤化は、通
常の製薬的に許容できる担体を用い、常法により製造す
る。注射剤、点滴剤などを調製する場合は、主薬に必要
によりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添
加し、必要ならば凍結乾燥などを行って、常法により皮
下・筋肉内・静脈内用注射剤・点滴注射剤とする。

【００３７】

【実施例】次に本発明化合物及びその製造方法を実施例
を挙げてより詳しく説明するが、本発明はこれに限定さ
れるものではない。さらに、以下の実施例で使用する原
料化合物の製造方法を参考例で説明する。なお、核磁気
共鳴スペクトルデータにおいてカルボン酸のピークが検
出されないものもある。また、融点の測定には微量融点
測定器（柳本製作所製）を用いた。

【００３８】〔実施例１〕4-〔5,6-ジヒドロ-2,3- ジイソプロピル-9-(3-ピリジル
メチル) ピロロ〔2,3-f 〕キノキサリン-7- イル〕安息
香酸の製造第１工程4-(7,8- ジヒドロ-2,3- ジイソプロピル-5(2H)- キノキ
サリノン-6- イリデン）安息香酸メチルの製造

【００３９】

【化２２】

【００４０】5,6,7,8-テトラヒドロ-2,3- ジイソプロピ
ル-5- キノキサリノン 2.0g 及びテレフタルアルデヒド
酸メチル 1.27gを酢酸10mlに溶解し、濃硫酸 2mlを加え
室温で一晩攪拌した。反応溶液を飽和重曹水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒20
％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、 1.04gの標記化合
物を白色固体として得た。

【００４１】融点； 100〜 102℃¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ；1.31(d,J=6.8Hz,6H), 1.37
(d,J=6.8Hz,6H),3.10〜3.22(m,4H), 3.38〜3.47(m,2H),
3.05(s,3H), 7.50(d,J=8.2Hz,2H), 7.89(s,1H), 8.09
(d,J=8.2Hz,2H).

【００４２】第２工程4-〔1-(7,8- ジヒドロ-2,3- ジイソプロピル-5(2H)- キ
ノキサリノン-6- イル)-2,2-ジメトキシエチル〕安息香
酸メチルの製造

【００４３】

【化２３】

【００４４】4-(7,8- ジヒドロ-2,3- ジイソプロピル-5
(2H)- キノキサリノン-6- イリデン）安息香酸メチル
1.0g をニトロメタン12mlとテトラヒドロフラン 4mlの
混合溶媒に溶解し、40％のメタノール性水酸化ベンジル
トリメチリアンモニウム溶液 1mlを加えて、室温で一晩
攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、有機層を希塩
酸、水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して 1.38gの褐色
油状物質を得た。これを塩化メチレン15mlとテトラヒド
ロフラン15mlの混合溶媒に溶解し、−35℃で28％ナトリ
ウムメトキシド溶液 1.5mlを加え40分間攪拌した。この
溶液を−35℃で別個に調製した濃硫酸 4mlとメタノール
20mlからなる混合溶媒に滴下した。反応溶液を室温にて
30分間攪拌後、飽和重層水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮して 1.24gの標記化合物を褐
色粉末として得た。これをさらに精製することなく次の
反応に用いた。

【００４５】第３工程4-〔5,6-ジヒドロ-2,3- ジイソプロピル-9-(3-ピリジル
メチル）ピロロ〔2,3-f 〕キノサリン-7- イル〕安息香
酸の製造

【００４６】

【化２４】

【００４７】4-〔1-(7,8- ジヒドロ-2,3- ジイソプロピ
ル-5(2H)- キノキサリノン-6- イル）-2,2- ジメトキシ
エチル〕安息香酸メチル0.6g及び3-アミノメチルピリジ
ン 0.202mlを酢酸10mlに溶解し、1 時間加熱還流した。
室温まで放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；30％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製し、0.15g の淡褐色粉末を得た。こ
れをエタノール15mlに溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶
液 5mlを加え、室温で 4時間攪拌した。攪拌下に希塩酸
を加え析出した結晶を濾取した。水洗後、減圧下に乾燥
し0.1gの標記化合物を淡褐色固体として得た。

【００４８】融点； 158〜 160℃¹ H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ；1.01(d,J=6.6Hz,6H), 1.
17(d,J=6.6Hz,6H),3.04(s,4H), 3.18〜3.32(m,2H), 5.9
0(s,2H), 7.30(dd,J=4.6,7.8Hz,1H), 7.44(d,J=7.8Hz,1
H),7.52(d,J=7.9Hz,2H), 7.54(s,1H), 7.91(d,J=7.9Hz,
2H), 8.38(s,1H), 8.41(d,J=4.6Hz,1H).実施例１と同様
の製法により、実施例２の化合物を得た。

【００４９】

【化２５】

【００５０】〔実施例３〕4-〔4,5-ジヒドロ-7,8- ジイソプロピル-1-(3-ピリジル
メチル) ピラゾロ〔5,4-f 〕キノキサリン-3- イル〕安
息香酸の製造第１工程4-(7,8- ジヒドロ-2,3- ジイソプロピル-5(2H)- キノキ
サリノン-6- イル- カルボニル）安息香酸メチルの製造

【００５１】

【化２６】

【００５２】5,6,7,8-テトラヒドロ-2,3- ジイソプロピ
ル-5- キノキサリン 0.74gをテトラヒドロフラン20mlに
溶解し、−78℃でリチウムビストリメチルシリルアミド
の1Mテトラヒドロフラン溶液3.51mlを滴下し、30分間攪
拌した。これにテレフタル酸モノメチルクロライド0.7g
のテトラヒドロフラン 5ml溶液を加え、1 時間攪拌し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
媒；10％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、 0.58gの標
記化合物を褐色固体として得た。

【００５３】融点；82〜84℃¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ；1.30(d,J=6.8Hz,6H), 1.36
(d,J=6.8Hz,6H),2.82〜2.87(m,2H), 3.00〜3.04(m,2H),
3.37〜3.45(m,2H), 3.96(s,3H), 7.66(d,J=8.6Hz,2H),
8.14(d,J=8.6Hz,2H).

【００５４】第２工程4-(4,5- ジヒドロ-7,8- ジイソプロピルピラゾロ〔5,4-
f 〕キノキサリン-3-イル) 安息香酸メチルの製造

【００５５】

【化２７】

【００５６】4-(7,8- ジヒドロ-2,3- ジイソプロピル-5
(2H)- キノキサリン-6- カルボニル) 安息香酸メチル0.
58g を酢酸10mlに溶解し、ヒドラジン１水和物0.107ml
を加え４時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷
後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を
水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（展開溶媒 5％酢酸エチル／ヘキサン）で精
製し、0.524gの標記化合物を淡黄色固体として得た。融点； 204〜 206℃¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ；1.30(d,J=6.8Hz,6H), 1.32
(d,J=6.8Hz,6H),3.16〜3.26(m,4H), 3.32〜3.39(m,2H),
3.95(s,3H), 7.83(d,J=8.6Hz,2H), 8.12(d,J=8.6Hz,2
H).

【００５７】第３工程4-〔4,5-ジヒドロ-7,8- ジイソプロピル-1-(3-ピリジル
メチル）ピラゾロ〔5,4-f 〕キノキサリン-3- イル〕安
息香酸の製造

【００５８】

【化２８】

【００５９】4-(4,5- ジヒドロ-7,8- ジイソプロピルピ
ラゾロ〔5,4-f 〕キノキサリン-3-イル）安息香酸メチ
ル 0.19gをN,N-ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、0
℃に冷却して水素化ナトリウム 0.04gを加え10分間攪拌
した後、3-ピコリルクロリドハイドロクロリド 0.08gを
加え10分間攪拌した。室温にてさらに30分間攪拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え析出した結
晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下に乾燥し、0.144gの淡
褐色粉末を得た。これをエタノール15mlに溶解し、5N水
酸化ナトリウム水溶液 5mlを加え、室温で 1時間攪拌し
た。攪拌下に希塩酸を加え析出した結晶を濾取した。水
洗後、減圧下に乾燥し 0.13gの標記化合物を白色固体と
して得た。

【００６０】融点； 279〜 281℃¹ H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ；1.21(d,J=6.4Hz,6H), 1.
29(d,J=6.4Hz,6H),3.14〜3.25(m,4H), 3.27〜3.37(m,2
H), 6.16(s,2H), 7.21〜7.28(m,1H), 7.60〜7.65(m,1
H), 7.85(d,J=8.2Hz,2H), 8.17(d,J=8.2Hz,2H), 8.49〜
8.56(m,1H), 8.58〜8.66(m,1H). 実施例３と同様の製法により、実施例４の化合物を得
た。

【００６１】

【化２９】

【００６２】〔実施例５〕4-〔4,5,7,8,9,10- ヘキサヒドロ-7,7,10,10- テトラメ
チル-1-(3-ピリジルメチルピロロ〔2,3-a 〕フェナジン
-3- イル〕安息香酸の製造第１工程4-〔(3,4,6,7,8,9- ヘキサヒドロ-6,6,9,9- テトラメチ
ル-1(2H)- フェナジノン-2- イル）ヒドロキシメチル〕
安息香酸メチルの製造

【００６３】

【化３０】

【００６４】1,2,3,4,6,7,8,9-オクタヒドロ-6,6,9,9-
テトラメチルフェナジン-1- オン0.5g及びテレフタルア
ルデヒド酸メチル 0.38gをメタノール15mlに溶解し、水
酸化ナトリウムを少量加え一晩攪拌した。析出した結晶
を濾取し少量のメタノールで洗浄後、減圧下に乾燥し、
0.53g の標記化合物を白色固体として得た。

【００６５】融点； 190〜 192℃¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ；1.30(s,3H), 1.32(s,3H),
1.38(s,6H),1.82(s,4H), 1.85〜1.92(m,1H), 2.12〜2.2
3(m,1H), 2.89〜2.92(m,1H), 2.93〜3.16(m,3H), 3.92
(s,3H), 5.78〜5.81(m,1H), 7.48(d,J=8.0Hz,2H), 8.06
(d,J=8.0Hz,2H).

【００６６】第２工程4-(3,4,6,7,8,9- ヘキサヒドロ-6,6,9,9- テトラメチル
-1(2H)- フェナジノン-2- イリデン) 安息香酸メチルの
製造

【００６７】

【化３１】

【００６８】4-〔(3,4,6,7,8,9- ヘキサメチル-6,6,9,9
- テトラメチル-1(2H)- フェナジノン-2- イル）ヒドロ
キシメチル〕安息香酸メチル 0.53gを1,4-ジオキサン12
mlに溶解し、濃硫酸 1mlを加え60℃で 6時間攪拌した。
反応液を飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧濃縮して得られた残渣をヘキサンで洗浄
後、結晶を濾取して減圧下に乾燥し、0.36g を標記化合
物の淡黄色固体として得た。

【００６９】融点； 149〜 151℃¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ；1.35(s,6H), 1.41(s,6H),
1.84(s,4H),3.10〜3.23(m,2H), 3.95(s,3H), 7.50(d,J=
8.3Hz,2H), 8.09(d,J=8.4Hz,2H).

【００７０】第３工程4-〔1-(3,4,6,7,8,9- ヘキサヒドロ-6,6,9,9- テトラメ
チル-1(2H)- フェナジノン-2- イル)-2,2-ジメトキシエ
チル〕安息香酸メチルの製造

【００７１】

【化３２】

【００７２】4-(3,4,6,7,8,9- ヘキサヒドロ-6,6,9,9-
テトラメチル-1(2H)- フェナジノン-2- イリデン）安息
香酸メチル0.6gをニトロメタン 7mlとテトラヒドロフラ
ン 3mlの混合溶媒に溶解し、40％のメタノール性水酸化
ベンジルトリメチルアンモニウム溶液 0.3mlを加えて、
室温で一晩攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、有
機層を希塩酸、水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して
0.74gの淡褐色油状物質を得た。これを塩化メチレン15m
lとテトラヒドロフラン15mlの混合溶媒に溶解し、−35
℃で28％ナトリウムメトキシド溶液0.78mlを加え40分間
攪拌した。この溶液を−35℃で個別に調製した濃硫酸 2
mlとメタノール10mlからなる混合溶媒に滴下した。反応
溶液を室温にて30分間攪拌後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して0.7gの標
記化合物を褐色粉末として得た。これをさらに精製する
ことなく次の反応に用いた。

【００７３】第４工程4-〔4,5,7,8,9,10- ヘキサヒドロ-7,7,10,10- テトラメ
チル-1-(3-ピリジルメチル）ピロロ〔2,3-a 〕フェナジ
ン-3- イル〕安息香酸メチルの製造

【００７４】

【化３３】

【００７５】4-〔1-(3,4,6,7,8,9- ヘキサヒドロ-6,6,
9,9- テトラメチル-1(2H)- フェナジノン-2- イル）-2,
2- ジメトキシエチル〕安息香酸メチル0.4g及び3-アミ
ノメチルピリジン 0.13ml を酢酸 8mlに溶解し、1 時間
加熱還流した。室温まで放冷後、水を加え酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
媒；30％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、0.2gの褐色
粉末を得た。これをエタノール15mlに溶解し、5N水酸化
ナトリウム水溶液 5mlを加え、60℃で 1時間加熱した。
室温まで放冷後、攪拌下に希塩酸を加え析出した結晶を
濾取した。水洗後、減圧下に乾燥し0.1gの標記化合物を
淡黄色固体として得た。

【００７６】融点； 245〜 247℃¹ H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ；1.03(s,6H), 1.23(s,6
H), 1.67(s,4H),3.05(s,4H), 5.89(s,2H), 7.28〜7.33
(m,1H), 7.40〜7.44(m,1H), 7.55(d,J=8.0Hz,2H), 7.57
(s,1H), 7.92(d,J=8.0Hz,2H), 8.34〜8.37(m,1H), 8.38
〜8.43(m,1H).

【００７７】実施例５と同様の手法により、参考例２，
３で得たケトンおよび参考例３と同様の手法により得ら
れた6,7,8,9-テトラヒドロ-9,9- ジメチルチアナフト
〔2,3-b〕シクロヘキサ-1- オンを用い実施例６〜12の
化合物を得た。

【００７８】

【化３４】

【００７９】

【化３５】

【００８０】〔実施例11〕4-〔4,5,7,8,9,10- ヘキサヒドロ-7,7,10,10- テトラメ
チル-1-(3-ピリジルメチル) ピラゾロ〔5,4-a 〕フェナ
ジン-3- イル〕安息香酸の製造第１工程4-(3,4,6,7,8,9- ヘキサヒドロ-6,6,9,9- テトラメチル
-1(2H)- フェナジノン-2- イル- カルボニル）安息香酸
メチルの製造

【００８１】

【化３６】

【００８２】−60℃に冷却した塩化オキザリル 0.124ml
の塩化メチレン10ml溶液に、ジメチルスルホキシド 0.2
mlの塩化メチレン 1ml溶液を滴下し 5分間攪拌した。こ
れに4-〔(3,4,6,7,8,9- ヘキサヒドロ-6,6,9,9- テトラ
メチル-1(2H)- フェナジノン-2- イル）ヒドロキシメチ
ル〕安息香酸メチル0.5gの塩化メチレン10ml溶液を滴下
し15分間攪拌後、トリエチルアミン 0.954mlを滴下し
た。反応溶液を室温まで昇温させ30分間攪拌した。反応
液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を、水及
び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（展開溶媒； 5％酢酸エチル／ヘキサン）で精
製し、0.248gの標記化合物を淡黄色油状物質として得
た。

【００８３】¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ；1.34(s,6H),
1.40(s,6H), 1.83(s,4H),2.81〜2.87(m,2H), 2.98〜3.0
4(m,2H), 3.96(s,3H), 7.67(d,J=8.6Hz,2H), 8.14(d,J=
8.6Hz,2H).

【００８４】第２工程4-(4,5,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-7,7,10,10- テトラメチ
ルピラゾロ〔5,4-a 〕フェナジン-3- イル) 安息香酸メ
チルの製造

【００８５】

【化３７】

【００８６】4-(3,4,6,7,8,9- ヘキサヒドロ-6,6,9,9-
テトラメチル-1(2H)- フェナジノン-2- イル- カルボニ
ル）安息香酸メチル 0.23gをメタノール10mlに溶解し、
ヒドラジン 1水和物0.04mlを加え 1時間加熱還流した。
反応液を氷で冷却し、析出した結晶を濾取した。少量の
メタノールで洗浄後、減圧下に乾燥し 0.16gの標記化合
物を白色固体として得た。

【００８７】融点； 250〜 252℃¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ；1.34(s,6H), 1.36(s,6H),
1.80(s,4H),3.16〜3.25(m,4H), 3.95(s,3H), 7.83(d,J=
8.6Hz,2H), 8.12(d,J=8.6Hz,2H).

【００８８】第３工程4-〔4,5,7,8,9,10- ヘキサヒドロ-7,7,10,10- テトラメ
チル-1-(3-ピリジルメチル）ピラゾロ〔5,4-a 〕フェナ
ジン-3- イル〕安息香酸の製造

【００８９】

【化３８】

【００９０】4-(4,5,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-7,7,10,10
- テトラメチルピラゾロ〔5,4-a 〕フェナジン-3- イ
ル）安息香酸メチル 0.20gをN,N-ジメチルホルムアミド
10mlに溶解し、０℃に冷却して水素化ナトリウム0.04g
を加え10分間攪拌した後、3-ピコリルクロリドハイドロ
クロリド 0.09gを加え10分間攪拌した。室温にてさらに
30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液
を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃
縮して得られた残渣をヘキサン−ジイソプロピルエーテ
ル混合溶媒で洗浄し、減圧下に乾燥し 0.15gの淡褐色粉
末を得た。これをエタノール15mlに溶解し、5N水酸化ナ
トリウム水溶液 5mlを加え、室温で 4時間攪拌した。攪
拌下に希塩酸を加え析出した結晶を濾取した。水洗後、
減圧下に乾燥し0.1gの標記化合物を白色固体として得
た。

【００９１】融点； 265〜 267℃¹ H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ；1.13(s,6H), 1.27(s,6
H), 1.73(s,4H),3.16(s,4H), 6.02(s,2H), 7.29〜7.34
(m,1H), 7.50〜7.55(m,1H), 7.83(d,J=8.1Hz,2H), 8.01
(d,J=8.1Hz,2H), 8.42〜8.46(m,2H). 実施例11と同様の手法により、実施例12〜13の化合物を
得た。

【００９２】

【化３９】

【００９３】〔実施例14〕4-〔7,8,9,10- テトラヒドロ-7,7,10,10- テトラメチル
-1-(3-ピリジルメチル）ピロロ〔2,3-a 〕フェナジン-3
- イル〕安息香酸の製造

【００９４】

【化４０】

【００９５】4-〔4,5,7,8,9,10- ヘキサヒドロ-7,7,10,
10- テトラメチル-1-(3-ピリジルメチルピロロ〔2,3-a
〕フェナジン-3- イル）安息香酸エチル 0.07gを1,4-
ジオキサン10mlに溶解し、2,3-ジクロロ-5,6- ジシアノ
-1,4- ベンゾキノン 0.03gを加え、一晩加熱還流した。
反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（展開溶媒；30％酢酸エチル／ヘキサン）
で精製し、 0.05gの淡褐色粉末を得た。これをエタノー
ル10mlに溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液 5mlを加
え、60℃で 1時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、攪拌
下に希塩酸を加え析出した結晶を濾取した。水洗後、減
圧下に乾燥し 0.03gの標記化合物を淡黄色固体として得
た。

【００９６】融点； 286〜 288℃¹ H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ；1.16(s,6H), 1.36(s,6
H), 1.82(s,4H),6.31(s,2H), 7.22〜7.28(m,1H), 7.34
〜7.39(m,1H), 7.68(d,J=8.8Hz,1H), 7.85(d,J=8.2Hz,2
H), 8.03(d,J=8.2Hz,2H), 8.15(s,1H), 8.27(d,J=8.8H
z,1H), 8.36〜8.44(m,2H).

【００９７】〔参考例１〕5,6,7,8-テトラヒドロ-2,3- ジイソプロピル-8- キノキ
サリノンの製造工程１5,6,7,8-テトラヒドロ-2,3- ジイソプロピルキノキサリ
ンの製造

【００９８】

【化４１】

【００９９】2,5-ジメチル-3,4- ヘキサンジオン8.7g及
び1,2-シクロヘキサンジアミン11.2mlを酢酸20mlに溶解
し、30時間加熱還流した。放冷後、反応溶液を水に注ぎ
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（展開溶媒； 5％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、6.
8gの標記化合物を無色油状物質として得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ；1.25(d,J=6.8Hz,12H), 1.8
4 〜1.92(m,4H), 2.83〜2.90(m,4H), 3.23〜3.34(m,2
H).

【０１００】工程２5,6,7,8-テトラヒドロ-2,3- ジイソプロピル-8- キノキ
サリノンの製造

【０１０１】

【化４２】

【０１０２】5,6,7,8-テトラヒドロ-2,3- ジイソプロピ
ルキノキサリン1.5gを酢酸10mlに溶解後、無水クロム酸
1.0gの酢酸 6ml、水 1ml溶液を滴下し、80℃で 2時間攪
拌した。放冷後、反応溶液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；10％
酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、0.6gの標記化合物を
褐色固体として得た。

【０１０３】融点；92〜94℃¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ；1.28(d,J=6.8Hz,6H), 1.32
(d,J=6.8Hz,6H),2.16〜2.22(m,4H), 2.75〜2.78(m,2H),
3.11〜3.14(m,2H), 3.33〜3.43(m,2H).

【０１０４】〔参考例２〕1,2,3,4,6,7,8,9-オクタヒドロ-6,6,9,9- テトラメチル
フェナシン-1- オンの製造工程１3,3,6,6-テトラメチル-1,2- シクロヘキサンジオンの製
造

【０１０５】

【化４３】

【０１０６】窒素雰囲気下、キシレン1lにナトリウム
（40％油性ディスパージョン） 44.6gを懸濁後、 100℃
に加熱し、2,2,5,5-テトラメチルヘキサンジカルボン酸
エチル50gのキシレン 100ml溶液を30分間かけて滴下
し、さらに 2時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷
後、氷冷で冷却し、50％硫酸水溶液 100mlを注意深く滴
下した。この反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水
及び飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（展開溶媒； 5％酢酸エチル／ヘキサン）で精
製し、 28gの淡黄色油状物質を得た。これを酢酸70mlに
溶解し、10℃で無水クロム酸 18gの酢酸70ml、水 9mlの
混合溶液を滴下し、室温にもどしさらに 3時間攪拌し
た。反応溶液を水2lに注ぎ、析出した結晶を濾取し、水
洗後、減圧下に乾燥して、 19.5gの標記化合物を黄色固
体として得た。融点； 109〜 111℃¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ；1.16(s,12H), 1.87(s,4H).

【０１０７】工程２1,2,3,4,6,7,8,9-オクタヒドロ-1,1,4,4- テトラメチル
フェナジンの製造

【０１０８】

【化４４】

【０１０９】3,3,6,6-テトラメチル-1,2- シクロヘキサ
ンジオン20.0g 及び1,2-シクロヘキサンジアミン20mlを
酢酸20mlに溶解し、 6時間加熱還流した。放冷後、反応
溶液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重
曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（展開溶媒； 5％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製し、16.0g の標記化合物を無色油状物質とし
て得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ；1.28(s,12H), 1.75(s,4H),
1.86〜1.90(m,4H), 2,83〜2,88(m,4H).

【０１１０】工程３1,2,3,4,6,7,8,9-オクタヒドロ-6,6,9,9- テトラメチル
フェナジン-1- オンの製造

【０１１１】

【化４５】

【０１１２】1,2,3,4,6,7,8,9-オクタヒドロ-1,1,4,4-
テトラメチルフェナジン8.0gを酢酸30mlに溶解後、無水
クロム酸4.9gの酢酸30ml、水 4ml溶液を滴下し、80℃で
30分間攪拌した。放冷後、反応溶液を水に注ぎ酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
媒；20％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、1.6gの標記
化合物を褐色油状物質として得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ；1.33(s,6H), 1.35(s,6H),
1.81(s,4H),2.15〜2.23(m,2H), 2,77(dd,J=5.9,6.9Hz,2
H),3.12(dd,J=5.9,5.9Hz,2H).

【０１１３】〔参考例３〕6,7,8,9-テトラヒドロ-6,6,9,9- テトラメチルチアナフ
ト〔2,3-b 〕- シクロヘキサ-1- オンの製造

【０１１４】

【化４６】

【０１１５】工程１2,5-ジメチル-5-(2-チエニル）-2- ヘキサノールの製造

【０１１６】

【化４７】

【０１１７】4-メチル-4-(2-チエニル）吉草酸エチル 2
0.4gの無水ジエチルエーテル溶液 200mlに氷冷下、メチ
ルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（3mol
／l)70mlを滴下し、10分間攪拌した後、室温でさらに
2.5時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、注意深く飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え過剰の試薬を分解した後、
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、標
記アルコール体 19.8gを無色油状物として得た。 ¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ(ppm) ；1.16(s,6H), 1.30〜
1.38(m,2H),1.38(s,6H), 1.65〜1.72(m,2H), 6.77〜6.8
0(m,1H), 6.88〜6.92(m,1H), 7.13(d,J=5.0Hz,1H).

【０１１８】工程２4,5,6,7-テトラヒドロ-4,4,7,7- テトラメチルチアナフ
テンの製造

【０１１９】

【化４８】

【０１２０】氷冷下、塩化アルミニウム 16gのジクロロ
メタン懸濁液 150mlに2,5-ジメチル-5-(2-チエニル)-2-
ヘキサノール 19.8gを加え、30分間攪拌した。反応溶液
を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
媒；ｎ−ヘキサン）で精製し、9.3gの無色油状物を得
た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ(ppm) ；1.23(s,6H), 1.33
(s,6H),1.65〜1.75(m,4H), 6,83(d,J=5.4Hz,1H), 7.15
(d,J=5.4Hz,1H).

【０１２１】工程３6,7,8,9-テトラヒドロ-6,6,9,9- テトラメチルチアナフ
ト〔2,3-b 〕- シクロヘキサ-1- オンの製造

【０１２２】

【化４９】

【０１２３】4,5,6,7-テトラヒドロ-4,4,7,7- テトラメ
チルチアナフテン9.3g及びコハク酸モノエチルクロリド
9.4gを塩化メチレン 100ml中に加え、氷冷下1M塩化第 2
スズ塩化メチレン溶液 6.7mlを滴下し、室温にて 2.5時
間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ酢酸エチル 200mlで
抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノール 100mlに
溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液50mlを加え室温で 2
時間攪拌した。反応溶液に希塩酸を加え酸性とした後、
酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して
得られた固体残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、12.6g の白
色固体を得た。これをジエチレングリコール 150mlに懸
濁し、水酸化ナトリウム8.6g及びヒドラジン1 水和物6.
4gを加え、窒素気流下 180℃で 4時間激しく攪拌した。
放冷後、冷希塩酸中に注ぎ酢酸エチル 200mlで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮すると 10.4gの黄色油状物が得ら
れた。これにポリリン酸100gを加え、窒素気流下 170℃
で 2時間攪拌した。放冷後、氷水に注ぎ、酢酸エチル 2
00mlで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（展開溶媒； 2％酢酸エチル／ｎ
−ヘキサン）で精製して、7.0gの標記化合物を黄色油状
物として得た。 ¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ(ppm) ；1.28(s,6H), 1.36
(s,6H), 1.66(s,4H),2.08〜2.16(m,2H), 2,53(t,J=6.8H
z,2H), 2.96(t,J=6.8Hz,2H).

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成７年９月２９日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１

【補正方法】変更

【補正内容】

【化１】〔式中R¹及びR²は水素原子、低級アルキル基、アルケニ
ルアルキル基、アルキニルアルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、低級アルコキシアルキ
ル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキ
ル基または両者が一緒になって形成する、低級アルキル
基により置換された５〜７員シクロアルキル環を示し、
該シクロアルキル環は場合により、硫黄原子、酸素原
子、スルフィニル基、スルフォニル基または式−ＮＲ³
（式中R³は水素原子または低級アルキル基を意味する）
で表される基を含んでもよい。破線部分は単結合または
二重結合を意味する。Aは、

【化２】を示す（式中R¹、R²及びR³は前記意味を表す）。Bは、

【化３】を示す（式中R⁶は水素原子、低級アルキル基、アルケニ
ルアルキル基、アルキニルアルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、低級アルコキシアルキ
ル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキ
ル基またはヘテロアリールアルキル基を表し、R¹³は水
素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表
し、R⁷は式

【化４】を示す（式中Eはアリール基、ヘテロアリール基または
式

【化５】を示す（式中R¹¹及びR¹²は水素原子または低級アルキル
基を表し、mは１〜３の整数を表す））。R⁸は水素原
子、水酸基、低級アルコキシ基または−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（式
中R⁹、R¹⁰は同一または相異なる水素原子、水酸基、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシアルキル
基、アリール基、ヒドロキシアリール基、ヘテロアリー
ル基またはR⁹、R¹⁰は、それらが結合している窒素原子
と一緒になって窒素、酸素または硫黄原子を含んでもよ
い環を形成することができる）を意味する）。〕

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 471/04 １０２１０５１１２Ｚ 491/048 7019−4Ｃ 493/04 １０１Ａ 495/04 １０１１０３１０５ 498/04 １０１１０３１０５ 513/04 ３０１３４３３５１ // Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＧ 31/435 31/495 ＡＤＡ (72)発明者菱沼宇春茨城県北相馬郡守谷町久保ケ丘３−４−８ (72)発明者永川純一茨城県土浦市乙戸南１−22−８ (72)発明者浅田誠茨城県つくば市松代５−５−23 (72)発明者宮本憲優茨城県つくば市谷田部4692−14−201 (72)発明者飛弾隆之茨城県つくば市東新井34−６−202 (72)発明者小笠原愛智茨城県つくば市春日４−４−10−20−105 (72)発明者山中鼎司茨城県つくば市大字下広岡725−25

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式 (I)で表される化合物またはそれ
らの生理的に許容される塩。【化１】〔式中R¹及びR²は水素原子、低級アルキル基、アルケニ
ルアルキル基、アルキニルアルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、低級アルコキシアルキ
ル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキ
ル基または両者が一緒になって形成する、低級アルキル
基により置換された５〜７員シクロアルキル環を示し、
該シクロアルキル環は場合により、硫黄原子、酸素原
子、スルフィニル基、スルフォニル基又は式ＮＲ³
（式中R³は水素原子または低級アルキル基を意味する）
で表される基を含んでもよい。破線部分は単結合または
二重結合を意味する。A は【化２】を示す（式中R¹、R²及びR³は前記意味を表す）。B は【化３】を示す（式中R⁶は水素原子、低級アルキル基、アルケニ
ルアルキル基、アルキニルアルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、低級アルコキシアルキ
ル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキ
ル基またはヘテロアリールアルキル基を表し、R¹³ は水
素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、
R⁷は式【化４】を示す（式中Ｅはアリ−ル基、ヘテロアリ−ル基又は式【化５】を示す（式中Ｒ¹¹及びＲ¹²は水素原子又は低級アルキル
基を表わし、ｍは１〜３の整数を表わす））。R⁸は水素
原子、水酸基、低級アルコキシ基または−NR⁹R¹⁰（式中
R⁹、R¹⁰ は同一、または相異なる水素原子、水酸基、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルアルキ
ル基、アリール基、ヒドロキシアリ−ル基、ヘテロアリ
ール基またはR⁹、R¹⁰ は、それらが結合している窒素原
子と一緒になって窒素、酸素または硫黄原子を含んでも
よい環を形成することができる）を意味する）。〕
【請求項２】一般式（II）または一般式(III) で表さ
れる化合物またはそれらの生理的に許容される塩。【化６】〔式中R¹及びR²は水素原子、低級アルキル基、アルケニ
ルアルキル基、アルキニルアルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、低級アルコキシアルキ
ル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキ
ル基または両者が一緒になって形成する、低級アルキル
基により置換された５〜７員シクロアルキル環を示し、
該シクロアルキル環は場合により、硫黄原子、酸素原
子、スルフィニル基、スルフォニル基又は式ＮＲ³
（式中R³は水素原子または低級アルキル基を意味する）
で表される基を含んでもよい。破線部分は単結合または
二重結合を意味する。B は式【化７】を示す。（式中R⁶は水素原子、低級アルキル基、アルケ
ニルアルキル基、アルキニルアルキル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキルアルキル基、低級アルコキシアル
キル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアル
キル基、またはヘテロアリールアルキル基を表し、R¹³
は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表
し、R⁷は式【化８】を示す（式中Ｅはアリ−ル基、ヘテロアリ−ル基又は式【化９】を示す（式中Ｒ¹¹及びＲ¹²は水素原子又は低級アルキル
基を表わし、ｍは１〜３の整数を表す）。R⁸は水素原
子、水酸基、低級アルコキシ基または−NR⁹R¹⁰（式中
R⁹、R¹⁰ は同一、または相異なる水素原子、水酸基、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルアルキ
ル基、アリール基、ヒドロキシアリ−ル基、ヘテロアリ
ール基またはR⁹、R¹⁰ は、それらが結合している窒素原
子と一緒になって窒素、酸素または硫黄原子を含んでも
よい環を形成することができる）を意味する）。〕