WO1988005777A1 - Composes de cephalosporine ou leurs sels, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques - Google Patents

Description

明 細 書 セフ ァ ロスポ リ ン化合物またはその塩類、 その製造法および医薬用 組成物 発明の背景

1 . 発明の分野

本発明は、 新規なセフ ァ ロスポ リ ン化合物またはその塩類、 その 製造法および医薬用組成物に関する。 更に詳し く は、 3位に 6 , 7 — ジヒ ドロキ シィ ソキノ リ ニゥムメ チル基を有する新規なセフ ァ 口 スボリ ン化合物またはその薬学的に許容しう る塩、 その製造方法お よび医薬用組成物に関する。

本発明のセフ ァ πスポリ ン化合物およびその薬学的に許容しう る 塩は、 極めて強い抗菌活性を有し巾広いグラム陽性菌、 グラム陰性 菌に対してその生育を強力に阻止し得る活性を有し、 殊にグラム陰 性菌、 就中綠膿菌に対して特に優れた抗菌力を有している。

2 . 従来技術の記載

セファ ロスボリ ン骨格の 7位に、 例えば 2 —置換ィ ミノ — 2 — ( 5 —ァ ミ ノ — 1 , 2 , 4 —チアジアゾ一ルー 3 — ィ ル） ァセ ト ァ ミ ド基を有するセフ ァ 口スボ リ ン化合物は、 抗菌性を有する化合物 として知られており、 例えば下記に示すような種々の化合物が既に ' 提案されている。

( ί ) 特公昭 5 8 - 5 8 3 5 3号公報 （英国特許第 1 5 3 6 2 8 1 号明綰書）

この公報に記載されているセファ ロスボリ ン化合物は、 主とし てその 7位に 2 —置換ィ ミノ — 2 — ( 5 —ァ ミノ — 1 , 2 , 4 — チアジアゾール— 3 -ィ ル） ァセ トア ミ ド基を有する化合物であ り、 その 3位は求梭性化合物残基置換メチル基である。

( ϋ ) 特開昭 5 8 - 5 7 3 8 6号公報 （英国特許第 4 3 9 6 6 1 9 号明細書） ' この公報には、 2 —置換イ ミノ ー 2 — ( 5 -ァ ミノ - 1 , 2 , 4ーチアジアゾ—ルー 3 —ィル） ァセ トア ミ ド基に代表される基 -を 7位に有し、 且つ 3位に特定の置換基で置換されていてもよい イ ソキリ ノニゥムメ チル基を有するセファ ロスボリ ン化合物が提 案されている。 .

( iii ) 特開昭 5 9 — 1 3 0 2 9 4号公報 （E . P第 1 1 1 9 3 5号 明細書）

この公報には、 2 —置換ィ ミノ — 2 — （ 5 —ア ミノ ー し 2 , 4 —チアジアゾールー 3 —ィル） ァセ トア ミ ド基を 7位に有し、 且つ 3位に特定の置換基で置換されてもよいキノ リニゥムメ チル 基またはイ ソキリノ ニゥムメ チル基を 3位に有するセファ ロスポ リ ン化合物が開示されている。

3. 発明の目的および概要

本発明は 3位に 6 , 7 —ジヒ ドロキイ ソキノ リ ュウムメ チル基を 有し、 且つ 7位に特定置換基を有する新規なセファ ロスボ リ ン化合 物を提供することにある。

本発明の他の目的は、 広範囲な抗菌スぺク トルを有し且つ強力な 抗菌活性を有する新規なセフ ァ ロスポ リ ン化合物を提供する こ とに ある。

本発明の更に他の目的は、 グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し て極めて強い抗菌活性を有するセフ ァ ロスボ リ ン化合物を提供する こ とにある。 ，

本発明の更に他の目的は、 特に綠膿菌， チフス菌. ェ ンテロバク ター等のグラム陰性菌に対して極めて強力な抗菌活性を有するセフ ァ ロスポ リ ン化合物を提供する こ とにある。

本発明の更に他の目的は、 水溶解性が優れ且つ低毒性の新規なセ ファ ロスポリ ン化合物を提供するこ とにある。

本発明の更に他の目的は、 新規なセファ ロスボリ ン化合物の製造 法及びその薬学的用途を提供するこ とにある。

本発明の他の目的及び利点は以下の記述から明らかとなろう。 本発明の研究によれば、 これらの目的及び利点は次のセファ ロス ポリ ン化合物によって達成される こ とがわかった。 .

すなわち、 本発明によれば下記一般式 （ I )

Z

N- '

Y S

R¹ こ こで、 Yは保護されていてもよいア ミ ノ 基、

Ζは水素原子， メ トキシ基またはホルミルア ミ ノ基、 R ¹ は置換されていてもよいアルキル基または水素原 子

R ² および R ³ は同一もし く は異なり水素原子または 水酸基保護基、

Wは置換基 nは 0 〜 5 の整数を示す。 で表わされるセフ ァ ロスボリ ン化合物およびその薬学的に許容しう

S

る塩が提供される。 かかる本発明のセファ ロスボ NoR Coliリ ン化合物は、 その 3位に下記構造 のイ ソキノ リ ン骨格を有している点に一つの特徴がある。 一 C¾一 N、ゝ人 このイ ソキノ リ ン骨格は、 その 6 , 7 —位には— O R ² , - O R ³ で示されるヒ ドロキ シル基またはその保護基を少く とも有している また本究明のセファ ロスボリ ン化合物の他の特徵は、 その 7位に 下記構造のチアジァゾ一ル基を舍むァセ トア ミ ド基を有しているこ とにある。 ·

CONH-

このァセ トア ミ ド基は、 R ¹ が置換されていてもよいアルキル基ま たは水素原子であるイ ミノ基を有し、 さらに 5 —ァ ミノ （もし く は 保護ァ ミノ） — 1 , 2 , 4 —チアジアゾ—ル— 3 —ィ ル基を有して いる点に特徴がある。

このよう な特徴を有する本発明のセフ ァ ロスポリ ン化合物は、 広 範囲の抗菌スぺク トルを有しており、 その抗菌力も極めて強いとい う優れた生理活性を有している。 殊にグラム陰性菌に対して巾広い 抗菌スぺク トルと共にその抗菌力は極めて強力であり、 驚く程少量 で菌の生育を阻止することができる。 特に注目すべきは、 緑^菌に 対して従来市販のセファ ロスポリ ン化合物には認められない程の強 い活性を呈することである。

4 . 祭明の好ま しい熊様の記載

以下本発明のセフ ァ ロスボリ ン化合物 （ I ) について更に詳細に 說明する。

本発明の前記式 （ I ) で表わされるセフ ァ ロスボリ ン化合物は、 式

Y A S ^

で表わされる 5 —ア ミノ ー 1 , 2 , 4 —チアジアゾーノレ 一 3 — ィ ル 骨格を部分的に有している。 この骨格は式

Y: Sノ で表わされるア ミノ チアジアゾリ ン型に容易に異性化される。 本発 明においてはこれらいずれの互変異性体のものであってもよ く 、 ま た両者の混合体であってもよ く いずれも態様も包含される ものであ る

また式 I のセフ ァ ロ スボリ ン化合物は、 式

- c -

N

0

R ¹

で表わされィ ミノ基を部分的に有している。 この R ¹ - 0—基が結 合しているィ ミノ基部分はシ ン型とアンチ型のいずれであるが、 ど ちらかと言えばシン型が抗菌活性がより強いので好ま しい。

前記式 （ I ) の Yは、 保護されていてもよいア ミノ基であり、 従 つてそれはァ ミノ基自体であるか或いは保護基によって保護された ア ミノ基を意味する。 保護されたァ ミノ基である場合保護としては —般的にァ ミノ基保護基として用いられるものが好ま し く その保護 基としては、 置換されていてもよいァ シル基， 置換されていてもよ ぃァラルキル基置換されていてもよいシリル基等が挙げられる。 か かるァ シル基と してば、 例えばホルミ ル, ァセチル， プロ ピオニル: ブチリノレ， i s 0 —ブチリノレ， ノ レ リ ノレ， i s 0 — ノ レ リ ノレ， ォキ ザリ ル， スク シ二ル， ビバロ イ ル， ト リ チルォキ シァセチルなどの 抵級アルカノ ィ ル基 ； メ ト キ シカルボニル， エ トキ シカルボ二ル , プロ ボキ シカルポニル、 i _s 0 —プロ ポキ シカ ルボ二ノレ、 ブ ト キ シ カノレボニノレ， ペンチノレォキ シカルボニルなどの低級アルコ キ シカ ル ボニスレ基 ； メ シゾレ， エタ ンスゾレホニノレ， フ° ロ ノ ンスゾレホニノレ， i s 0 —プロノ\ ' ンス ^ /ホニノレ， ブタ ンスノレホニノレなどの低級ァノレ力 ンス ルホニル基 ； ベンゾィ ノレ， トルオ イ ゾレ， ナフ ト イ ル， フタ ロ イ ルな どのァ ロ イ ル基 ； フ エ 二ルァセチル， フ エ ニルプロ ピオニルなどの ァ ラルカ ノ ィ ル基 ； ベ ンゾイ ノレオキ シカ ルボニルなどのァ ラ ノレコ キ シカ ルボニル基等が挙げられる。 かかるァ シル基は、 適当な置換基 を 1 個以上有していてもよい。 置換基と しては例えば、 塩素 > 臭素 ヨ ウ素、 弗素などのハ ロゲン原子 ； シァノ 基 ； メ チル， ェチル， プ π ビル， ブチルなどの低級アルキル基等が挙げられる。 前記置換基 を有していてもよいァ ラルキル基と しては例えば、 ベンジル. 4 — メ ト キ シベ ンジル、 フ エネチル， ト リ チル， 3 , 4 — ジメ ト キ シべ ンジルなどが挙げられる。

本発明のセフ ァ ロスポ リ ン化合物において、 前記式 （ I ) の R ¹ は水素原子または置換されていてもよいァルキル基である。 この場 合、 非置換のアルキル基と しては、 例えば、 メ チル， ヱ-チル， n - フ。 口 ピル， i s 0 — プロ ピノレ， n —ブチノレ， s e c —ブチノレ， t e r t ー ブチノレ、 ペ ンチノレ， へキ シノレ， へフ。チノレ， ォ ク チノレ， ノ ニノレ， デシルなどの直鎮も し く は分岐状の C , 〜 C ,。アルキル基が挙げら れる。 かかるアルキル基に置換基を有する場合その置換基と しては、 例えば、 カノレポキ シ基 ； メ Fキ シカルボニル， エ ト キ シカルボ二ル， t e r t 一ブ ト シキカノレボニソレ， ペ ンチルォキ シカノレボニルなどの ァノレコ キ シカルボニル基 ； ィ ミ ダゾ リ ノレ， 5 — メ チゾレイ ミ ダゾ リ ル， 1 ー メ チノレイ ミダゾリ ノレ， 2 — メ チノレ一 5 —二 ト ロ ー 3 — ィ ミダゾ リ ル， 2 —ァ ミ ノ チアゾリ ル， 1 H —テ ト ゾリ ノレ， 2 H —テ. ト ラゾ リ ル， チアゾリ ル， 1 ー メ チノレー 1 H — テ ト ラ ゾ リ ノレ， ピ ロ リ ド ン - 3 ー ィ ルなどの複素環基等が挙げられる。

R ¹ と しては、 メ チル， ェチル， プロ ピノレ， i s 0 — プロ ピル， ブチルー t e r t —ブチル， へキ シルなどの低級アルキル基 ； カル ボキシメ チル， 2 —力ノレボキシェチル， 2 —カルボキシ一 2 —ブチ ル， 3 —カルボキシ— 3 —ペンチルなどのカルボキシ基で置換され た低級アルキル基が好ましい。

また、 前記式 （ I ) の Zは、 水素原子， メ トキシ基またはホルミ ルア ミ ド基であるが、 このう ち水素原子またはメ トキシ基が好まし く 、 特に水素原子が好ま しい。

前述した通り、 本発明のセファ ロスポリ ン化合物は、 式 （ I ) で 示されるように S位および 7位に— 0 R ² および一 0 R ³ の基を少 く とも有するイ ソキノ リ ン骨格を 3位に有している。 ここで R ^z お よび R ³ はそれぞれ独立して水素原子または水酸基保護基であり、 水酸基保護基としては、 化学的または生物学的に水酸基に変換し得 る基であり、 また R ² と R ³ とは共同して、 それらが結合する酸素 原子と共に環を形成していてもよい。 ァシル基としては、 炭素数 2 〜 4のものが好ま し く 、 そのァシル基の水素原子には、 水酸基， ァ ミノ基， カルボキシル基などの置換基をさ らに有していてもよい。 シリル基としては、 ト、リ メ チルシリ ル基， ト リ ェチルシリ ル， t e r t ーブチノレジメ チノレシ リ ル基, ジ ー t e r t —ブチルメ チルシ リ ル基， ト リ ブチルシリ ル基などの ト リ アルキルシリ ル基の他に、 R ² と R ³ とが共同して環を形成するジ— t e r t —ブチルシ リ ル基: ジェチルブチノレシリ ノレ基などのジァゾレキ レシ リ クレ， ジ （ジ一 t e r t —プチルシ ロキシ） 基などがあげられる。 リ ン酸基または硫該と しては塩またはエステルア ミ ドを形成しているもので一 O P 〇 ( 0 H ) 2 , - 0 P 0 ( O H ) ( 0 N a ) , - 0 P 0 ( O H ) ( O K ) , 一 〇 P 〇 ( O K a ) ₂ , - 0 P 0 ( O K ) z , 一 〇 P O ( O H ) ( O R ⁶ ) , 一 〇 P 〇 ( O R ⁶ ) ₂ , 0 P 0 ( O R ⁶ ) ( O R ⁷ ) - 0 P O ( O H ) ( - _z ) , - O P O ( O H ) ( N H R ⁶ )

R ⁶

, - O P O ( N ) ₂ , - 0 S 02 ( O H ) , - O S O ₂ (〇

R ⁷

H ) , — O S 〇 _z ( O K ) , 0 S 0 ( 0 N a ) , 〇 S 〇 _Z N H ₂ ，

0 S 0₂ ― ( R ⁶ R ⁷ ) , 0 S 0² R ⁶ などがあげられる。 これ らの リ ン酸または硫酸の例示において R ⁶ と R ⁷ は、 同一も し く は 異なる炭素数 1 〜 4 のアルキル基を示す。

さ らに R ² と R ³ の例と しては、 例えば— 0 P 〇 ( R ⁹ ) 〇 一， - 0 P 0 ( O R ⁸ ) 〇 一， - 0 S 0 _∑ 0—， - 0 C 00 - , - O S

1 ( R ⁹ ) _z O - , O S i ( R ⁹ ) _z — 〇 一 S i ( R ₉ ) - 0 - , 一 O P O ( O R ⁸ ) 0 ( O R ⁸ ) O P 〇 一， - O B ( O H ) 0 - , などがあげられる。 これら！？ ² と R ³ とが環の一部を形成する場合 において R ⁸ は水素原子， メ タルイ オ ン， 置換されていてもよいァ ンモニゥムイ オン， または置換されていてもよいアルキル基或いは ァ リ ル基である。 ホスホ ン酸基と しては— 0 — P O ( A ) ( O B ) で表わされる ものであり、 こ こで Aは置換されていてもよいアルキ ル基或いは置換されていてもよいァ リ ル基、 B は水素原子， メ タル イ オ ン， 置換されていてもよいア ンモニゥムイ オ ン， 置換されてい てもよいアルキル基或いは置換されていてもよいァ リ ル基である。 また隣接する水素基と環を形成して一 0 — ◦ P ( A ) - 0 -であつ てもよい。 またスルホ ン酸基と しては— 0 — S ( 0 ) z Aで表わさ れる もので、 こ こで Aは前記同様に置換されていてもよいアルキル 基或いは置換されていてもよいァ リル基である。

前記イ ソキノ リ ン骨格には、 6. 7位に一 0 R ² および— 0 R ³ の 2つの置換基を舎んでいればよ く 、 他の位置に更に他の置換基 〔一 (W) n〕 を舍していても差支えない。 この場合置換基の数は ( n ) は 0〜 5であり、 0 〜 2が好ましく 、 殊に 0 〜 1が望ま しい < この置換基 （― W) としては、 種々のものであっても差支えないが 前記 R ¹ において說明した R'¹ の置換基と同様のものであることが できる。 , この Wの例としては、 ア ミノ基 ； 炭素数 1〜 4のアルキルア ミノ 基 ； ジ （炭素数 1 〜 4のアルキル基） ア ミノ基 ； ヒ ドロキシル基 ； 炭素数 1 〜 4のアルコキシ基 ； 力ルバモィル基 ； 力ルバモィ ルォキ シ基 ； チォカルバモイル基 ； 炭素数 2 〜 4のァシルォキシ基 ； シァ ノ基， ハロゲン原子， ハロゲン化炭素数 1 〜 4アルキル基 ； スルホ 基， ァ ミ ノ スルホニル基； 炭素数 2 〜 4のアルカノ ィル基 ； 炭素数 1 〜 4のアルキル基 ； カルボキ シル基 ； 炭素数 1〜 4のアルコキシ 力ルポ二ル基 ； ヒ ドロキシ炭素数 1 〜 4のアルキル基 ； ホルミル基 などが挙げられる。

また本発明の式 （ I ) のセファ ロスポリ ン化合物において、 その 3位のカチオ ン +は、 種々のァニオンと塩を形成する。 そのァニォ ンとしてば、 例えは C - , B r _ , H C O 0 - , C H ₃ C 00 " , C C 53 C O O" , C F 3 C O O" などの一塩基酸のイ オンが挙 げられる。

さ らに式 （ I ) はセファ ロスポリ ン化合物の他の塩としては、 4 位のカルボキシル甚 （— C 00— ) における塩が挙げられる。 かか る塩としては、 例えばアルカ リ金属塩 （ナ ト リ ウ ム塩， カ リ ウ ム塩 など〉 、 アルカ リ土類金属塩 （カルシウ ム塩， マグネ シウ ム塩な ど） 、 ア ンモニゥム塩， 有機塩基との塩 （ ト リ ェチルア ンモニゥム 塩， ト リ メ チルア ンモニゥ ム塩， ピ リ ジニゥ ム塩， テ ト ラ エチルァ ンモニゥ ム塩， テ ト ラ — n — プチルア ンモニゥ ム塩など） 等が挙げ られる。

また式 （ I ) のセフ ァ ロスポリ ン化合物は、 その 4位のカルボキ シル基がエステル化されたエステル体であってもよい。 かかるエス テルとしては生理学的に容易に加水分解される のが好ま しい。 こ の よ う なエステルと しては、 例えば、 メ ト キ シメ チル， エ ト キ シメ チ ル， メ ト キ シェチノレ， エ ト キ シェチルエステルなどのァノレコ キ シァ ルキルエステル ； ァ セ ト キ シメ チル， プロ ピオキ シメ チル， ブチ リ ルォキ シメ チル， ノ ' レ リ ルォキ シメ チル， ビノ ' ロ イ ノレォキ シメ チノレ エステルなどのアクレカ ノ ィ ゾレオキ シァノレキノレエス テノレ ； ィ ンダニノレ， フタ リ ジノレ， グ リ シノレォキ シメ チノレ， フ エ ニノレグ リ シノレォキ シメ チ ルエステル等が挙げられる。

本発明のセファ ロスポリ ン化合物、 その塩又はその ステルは、 結晶の形態にあるものが化学的に安定である。 それ故、 結晶性のセ ファ ロスボリ ン化合物、 その塩又はそのエステルが、 医薬組成物の 活性成分として使用される時に好ま しい。 かかる結晶は、 無水物あ るいは 3 ノ 4 -水和物， 1 -水和物， 1 , 5 —水和物， 3 —水和物， 5 -水和物などの水和物であってもよい。

本発明のセ フ ァ ロ スボリ ン化合物の好ま しい具体例を挙げれば次 のとおりである。 これらは単に例示であって、 本発明はこれらに限 定を受けるものではない。

( 1 ) ( 6 R , 7 R ) - 7 - 〔 （ Z ) — 2 - （ 5 -ア ミ ノ ー 1 , 2 4 ーチア ジアゾールー 3 —ィ ル） 一 2 — メ トキ シイ ミ ノ アセ ト ア ミ ド〕 一 3 — （ 6 , 7 — ジヒ ドロ キ シ一 2 — イ ソ キノ リ ニゥ ム） メ チルー 3 —セフ エム ー 4 —カルボキ シ レー ト

( 2 ) ( 6 R , 7 R ) - 7 - C ( Z ) — 2 - （ 5 -ア ミ ノ - 1 , 2 4 —チア ジアゾール一 3 —ィ ノレ） 一 2 —エ ト キ シイ ミ ノ アセ ト ア ミ ド〕 一 3 — ( 6 , 7 — ジ ヒ ドロキ シ一 2 — イ ソ キノ リ ニゥ ム） メ チルー 3 —セ フ エム — 4 一カルボキ シ レー ト

( 3 ) ( 6 R , 7 R ) - 7 - ！： （ Z ) - 2 - （ 5 -ァ ミ ノ - 1 , 2 4 —チァ ジァゾール一 3 — ィ ル） 一 2 —力ゾレボキ シメ ト キ シィ ミ ノ ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — ( 6 , 7 — ジ ヒ ドロ キ シー 2 — ィ ソ キノ リ ニゥ ム） メ チルー 3 —セ フ エム ー 4 —カノレボキ シ レ一 ト

( 4 ) ( 6 R , 7 R ) - 7 - C ( Z ) - 2 - ( 5 -ァ ミ ノ — 1 , 2 4 ー チアジアゾーノレ一 3 — ィ ノレ） 一 2 — （ 2 —力 ノレボキ シプロ ピル— 2 — ィ ルォキ シィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — ( 6 , 7 — ジヒ ドロキ シ 一 2 — イ ソ キノ リ ニゥ ム） メ チル一 3 —セ フ エ ム ー 4 一力 ノレボキ シ レー ト

( 5 ) ( 6 R , 7 R ) - 7 - ( ( Z ) - 2 - ( 5 -ア ミ ノ ー 1 , 2 4 —チア ジアゾール ー 3 — ィ ノレ） 一 2 — ァ リ ー ルォキ シ ィ ミ ノ ァセ ト ア ミ ド〕 一 S — ( 6 , 7 — ジヒ ドロキ シ一 2 — イ ソキノ リ ニゥム〉 メ チゾレー 3 —セ フ エム 一 4 一力 ノレボキ シ レー ト

( 6 ) ( 6 R , 7 R ) — 7 - 〔 （ Z ) - 2 - （ 5 - ア ミ ノ ー 1 , 2 4 —チア ジアゾーノレ 一 3 — ィ ル） 一 2 — （フ エ二ルチオ） メ ト キ シイ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド〕 一 3 — ( 6 , 7 —ジ ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ィ ソ キ ノ リ ニゥ ム） メ チル - 3 — セ フ エ ム 一 4 — 力ノレボキ シ レー 卜

( 7 ) ( 6 R , 7 R ) - 7 - 〔 （ Z ) - 2 - （ 5 - ア ミ ノ - 1 , 2 4 ー チア ジアゾーノレ一 3 —ィ ノレ） — — ( 1 —メ チノレーテ ト ラ ゾールー 5 -チオ イ ノレ） メ ト キ シイ ミ ノ アセ ト ア ミ ド〕 — 3 - ( 6 , 7 ジ ヒ ド ロ キ シ 一 2 —イ ソ キノ リ ニゥ ム） メ チルー 3 — セ フ エ ム ー 4 一カルボキ シ レー ト

( 8 ) ( 6 R , 7 R ) - 7 - 〔 （ Z ) - 2 - （ 5 - ア ミ ノ - 1 , 2 ，

4 —チアジアゾ—ノレ一 3 —ィ ノレ） 一 2 — （ 5 —メ チノレイ ミ ダゾ — ノレ 一 4 一ィ ルメ ト キ シィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — ( 6 ,

7 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 2 —イ ソ キノ リ ニゥ ム） メ チノレ-一 3 — セ フ ェ ム ー 4 一カ ルボキ シ レー ト

( 9 ) ( 6 R , 7 R ) - 7 - 〔 （ Z ) - 2 （ 5 - ア ミ ノ - 1 , 2 , 4 —チア ジアゾ一ノレ 一 3 —ィ ル） 一 2 — （ 2 —力 ノレボキ シプロ ピル一 2 —チオ イ ルメ ト キ シイ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド〕 一 3 — ( 6 , 7 —ジ ヒ ド ロ キ シー 2 —イ ソ キ ノ リ ニゥ ム） メ チノレ 一 3 —セ フ ェム ー 4 — 力 ノレボキ シ レー ト

(10) ( 6 R , 7 R ) - 7 - 〔 ( Z ) 一 2 — ( 5 - ア ミ ノ - 1 ， 2 , 4 —チア ジアゾール一 3 —ィ ル） 一 2 —メ ト キ シイ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 4 力 ノレボキ シ一 6 , 7 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 2 — イ ソ キノ リ ニゥ ム） メ チノレー 3 — セ フ エ ム ー 4 一カルボキ シ レ 一 ト

(11) ( 6 R , 7 1¾ ) — 7 — 〔 （ 2 ) — 2 — （ 5 — ァ ミ ノ — 1 , 2 , 4 ーチア ジアゾーノレ一 3 — ィ ノレ〉 一 2 — (ク ロルメ チルチオメ チルォキ シィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — （ 6 , 7 — ジ ヒ ドロ キ シー 2 — イ ソ キノ リ ニゥ ム） メ チルー 3 —セフ エム ー 4 一力 ゾレボキ シ レ一 ト

(12) ( 6 R , 7 R ) - 7 - （： （ Z ) - 2 — ( 5 —ア ミ ノ ー 1 , 1.

4 ーチアジアゾーノレ 一 4 —ィ ノレ） 一 2 — ズ 5 —メ チルイ ミダゾ — ノレ一 4 一 ィ ルメ ト キ シ） ァセ トア ミ ド〕 一 3 — ( 6 , 7 — ジ ヒ ドロキ シ一 2 — イ ソ キノ リ ニゥ ム〉 メ チルー 3 —セフ エム ー 4 — カルボキ シレー ト

(13) ( 6 R , 7 R ) - 7 - 〔 （ Z ) - 2 - （ 5 —ア ミ ノ ー 1 , 1 4 ーチアジアゾ一ルー 3 —ィ ノレ） — 2 — （ 2 — ピロ リ ド ン一 3 — ィ ルォキ シィ ミ ノ ） ァセ トア ミ ド〕 一 3 ·— （ 6 , 7 — ジ ヒ ド 口キ シー 2 — イ ソキノ リ ニゥ ム） メ チル一 3 —セ フ ヱム 一 4 一 カ ルボキ シ レー ト

(14) ( 6 R , 7 R ) — ？ - ！： （ Z ) - 2 - （ 5 —ア ミ ノ ー 1 , 2 4 ーチアジアゾ一ルー 3 — ィ ル） 一 2 — ( 2 , 2 , 2 — ト リ フ ロ ロエ ト キ シィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — （ 6 , 7 — ジ ヒ ド 口 キ シ一 2 — イ ソキノ リ ニゥ ム） メ チル一 3 —セ フ エム 一 4 一 力ゾレボキ シ レー ト

(15) ( 6 R , 7 R ) - 7 - 〔 ( Z ) 一 2 - （ 5 -ア ミ ノ ー 1 , 2 4 — チア ジアゾール一 3 — イ ノレー 2 — ヒ ド ロキ シィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — （ 6 , 7 — ジ ヒ ド ロキ シ 一 2 — イ ソ キノ リ ニ ゥ ム） メ チル一 3 —セ フ エム 一 ： 一カルボキ シ レー ト

(16) ( 6 , 7 R ) - 7 - 〔 （ Z ) — 2 — （ 5 — ア ミ ノ ー 1 , 2 4 —チア ジアゾール ー 3 — イ ノレ ー 1 - ( 2 — 力 ノレボキ シプロ ビ ルー 2 —イ ノレオキ シィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — ( 6 , 7 — ジォ キ シジ t e r t ー ブチノレシ リ ル一 2 — イ ソ キ ノ リ ニ ゥ ム） メ チノレー 3 — セ フ エ ム ー 4 一カ ルボキ シ レー ト

本発明のセ フ ァ ロ スボ リ ン化合物 （ I ) 、 その塩そのエステルは 種々の合成法で得ることができる。 以下そのい く つかについて説明 するが、 本発明のセ フ ァ ロ スポ リ ン化合物は、 これら合成法に何等 限定を受ける ものではない。

反応式 A

(2) (3)

Z Y

R¹ こ の反応式 Aでは、 式（2)のセ フ ァ ロ スボ リ ン化合物と式 ）のイ ソ キノ リ ン化合物とを反応せしめる方法である。 反応生成物 ）は必要 に応じて脱保護， 塩生成， エステル化およびノまたは還元反応に付 すことができる。

式 (²)において、 Υ , Zおよび R ¹ は前記式（i)の定義と同様であり R ⁵ はァ シルォキ シ基， 力ルバモ イ ルォキ シ基又はハロゲン原子を 表わし、 p は 0又は Iを表わし、 R ⁴ は水素原子又は保護基を表わ す。

R ⁵ におけるァ シ ルォキシ基の好ましい例としては、 例えば、 ァ セチルォキ シ， ト リ フジレオ ロアセチルォキ シ， ト リ ク ロ ロ アセチル ォキ シ， プロ'ピオニルォキ シ， 3 —ォキ ソ ブチルォキ シ， 3 -カル ボキ シプロ ピオニ ノレオキ シ， 2 — カルボキ シベンゾィ ルォキ シ， 4 - 一力ノレボキ シブチ リ ルォキ シ， マ ンデリ ルォキ シ， 2 — （カ ルボェ ト キ シカノレノヾモイ ノレ） ベンゾィ ゾレオキ シ， 2 — (カ ノレボェ ト キ シス ゾレフ ァ モイ ノレ） ベンゾイ レオキ シ， 3 —エ ト キ シカ スレノ モ イ ルプロ ピオニルォキシなどが挙げられる。 ハロゲン原子としては、 例えば- ヨウ素， 臭素， 塩素などが挙げられる。

R の保護基としては例えば、 メ チル， ェチル， プロ ピル， i s 0 —プロ ピル， ブチノレ， ペンチル， へキ シルなどの低級アルキル 基 ； ァセ トキ シメ チ レ， プロ ピルォニルォキ シメ チル， ブチ リ ルォ キ シメチル， ノ レ リ ノレォキ シメ チル， ピノ ロ イ ルォキ シメ チルなど のアルカノ イ ノレオサ シマルキル基 ； メ ト キ シメ チノレ， エ ト キ シメ チ ゾレ， メ ト キ シェチノレ， エ ト キ シェチゾレなどのァノレコ キ シァノレキノレ 基 ； ベンジ レ， 4 ーメ ト キ シベンジノレ， 、4 一 二 ト ロ ベンジル， フ エ ネチル， ト リ チル， ジフエニルメ チル， ビス （メ ト キ シフ エ二ル） メ チル， 3 , 4 — ジメ ト キ シベンジルなどの置換されていて もよい ァ ラルキル基 ； 2 — ョ ー ドエチノレ， 2 , 2 , 2 — ト リ ク ロ 口 ェチル などのハロゲン化ァ ゾレキル基 ； ビニル， ァ リ ルなどのアルケニル 甚 ； フ エ二ノレ， 4 — ク ロ 口 フ エ 二ノレ， ト リ ル， キ シ リ ル， メ シチル など置換されていてもよいァ リ ル基 ； ト リ メ チルシ リ ル' ト リ ェチ ルシ リ ル， t e r t —ブチルジメ チノレシ リ ノレ， ト リ ブチルシ リ ノレな どの ト リ アルキルシリ ル基等が挙げられる。 なかでも、 R ⁴ は ト リ アルキルシ リ ル基が好ま しい。 R ⁴ が ト リ アルキルシリ ル基である 場合、 反応スキーム Aの反応において式（1)のセファ ロスボリ ン誘導 体の厶 ² —異性体の生成が抑制されるため、 目的とする式 (1)のセフ ァ ロスボリ ン化合物が高収率で得られる。

式 (2)のセフ ァ ロスボ リ ン化合物は、 その塩であってもよい。 好ま しい塩としては、 式 (1)のセファ ロスポ リ ン化合物において、 例示し た塩と同様の塩が挙げられる。

式は）において Wと n は前記式（1)で定義したものと同じ基， 原子お よび数を意味する。

さ らに式 ）の化合物は、 その塩であってもよ く 、 好ま しい塩とし ては、 例えば、 塩酸塩， 臭化水素酸塩， 硫酸塩 > リ ン酸塩などの無 機酸塩、 例えば酢酸塩， マ レイ ン酸塩， 酒石酸塩， ベンゼンスルホ ン酸塩、 トルエ ンスルホ ン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。

式 (2)のセフ ァ ロスボ リ ン化合物又はその塩と式 ）のィ ソキノ リ ン 化合物又はその塩との反応は、 不活性有機溶媒中で両者を接触せし める こ とによ り 亍なわれる。

不活性有機溶媒と しては、 例えば、 メ チ レンク ロ ラ イ ド， ジク ロ 口メ タ ン， ク ロ 口ホルム， 四塩化炭素， 1 , 2 — ジク ロ ロェタ ンな どのハロゲン化水素類 ； ジェチルエーテル， テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン， ジォキサ ン， ジメ ト キ シェタ ンなどのエーテル類 ； へキサ ン， ベン ゼン， トルエ ン， キ シ レンなどの炭化水素類 ； ァセ トニ ト リ ル ； ジ メ チルホルムア ミ ド ； ジェチルァセ ト ア ミ ド ； ジメ チルスルホキ シ ド ； 齚酸ェチル等が挙げられる。

反応温度ば室温もしく はそれ以下の温度が好まし く 、 通常一 30 'c 〜 + 50ての範囲で実施する のがよい。

式 (2)のセファ ロスボリ ン化合物も し く はその塩と、 式 (S)のイ ソキ ノ リ ン化合物もし く はその塩とは等モル量が反応するが、 反応を行 なうに際しては、 通常、 式 (2)のセフ ァ ロスポリ ン化合物もし く はそ の塩に対して、 式 (3)のイ ソキノ リ ン化合物も し く はその塩は 0. 7〜 10倍モル， 好まし く は 1. 0〜： L0倍モル使用される。

反応は両者を単に攪拌するだけで進行し、 反応時間は反応溶媒 反応温度等によつて異なるが、 通常 5分〜 3時間である。

反応生成物は溶媒抽出， 晶折， ク ロマ トグラフ ィ ー等の公知の手 段によって単離精製することができる。 ― 本反応式 Aにおいては、 原料化合物として、 化合物 (2)のシン異性 体を用いた場合には、 シン異性体の目的物 (1)が得られる。 化合物 ） のシ ン及びァ ンチ異性体の混合物を原料として用いた場合には、 巨 的物 (1)のシン及びァンチ異性体の混合物が得られる。 かかる混合物 は、 晶折， クロマ トグラフィ 一等の通常の手段により分離できる。 反応生成物は、 必要に応じて、 脱保護， 塩生成， エステル化， 及 び又は還元反応に付される。 脱保護反応はそれ自体公知の反応であ り、 カルボキシル基の保護基は、 酸も し く はアル力 リ の存在下での 加水分解反応等によつて除去するこ とができ る。 ァ ミノ基の保護基 は、 酸あるいは接触還元等によって除去することができる （米国特 許第 4 , 152 , 433号および ； 同第 4 , 298 , 606号明細書参照） 。 塩生成反応はそれ自体公知の反応であり、 例えば上記反応で得ら れる式 (1)のべタ イ ン構造の化合物を、 塩酸， 臭化水素酸， 硫酸， リ ン酸、 酢酸、 ト リ フルォロ酔酸等の酸 ； あるいはべタイ ンを酸の存 在下、 塩化ナ ト リ ウム、 ， ゥ化ナ ト リ ウム， 塩化カ リ ウム等の塩で 処理するこ とによって行なわれる。

エステル化反応は、 それ自体公知の反応であり、 得られる式 ωの セフ ァ ロスポ リ ン化合物又はその塩とアルカノ ィ ルォキ シアルキル ノ、ライ ド、 アルコキ シアクレキルハラ ィ ド等とを、 アセ ト ン， ジメ チ ルホルムア ミ ド等の不活性有機溶媒中で反応せしめる こ とによって 行なわれる （英国特許第 240921号明細書参照） 。

還元反応は、 その自体公知の反応であり、 式 α)において Ρが 1 で あるセファ ロスポリ ン化合物をァセチルク ロ ラ イ ド等で処理し、 次 いでョー ドイ オ ン、 亜ジオ ン酸ナ ト リ ゥム等で還元する こ とによ つ て行なわれる （前記英国特許明綞書参照） 。

結晶性の本発明のセフ ァ ロスポリ ン化合物を得るには例えば以下 の方法がある。

式（1)のセフ ァ ロスポ リ ン化合物のアモルフ ァ スな粉末を氷 ； メ タ ノ 一ノレ， エタノ ーノレ， アセ ト ン， テ ト ラ ヒ ドロフラ ン， ジォキサン ァセ トニ ト リ ル等の有機溶媒 ； あるいはこれらの混合溶剤に溶解せ しめ、 放置するこ とによって結晶と して沈滠させる方法 ； ァモルフ ァ スな粉末を、 これらの溶剤を用いて再結晶させる方法 ； あるいは アモルファ スな粉末を水に溶解し、 次いで上記有機溶剤を加えて結 晶と して沈毂させる方法などがある。

一方、 他の方法と しては、 式 ωのセファ πスポ リ ン化合物の酸付 加塩を、 水又はメ タノ ール， エタノ ール, プロバノ ールなどの有機 溶媒、 あるいはこれらの混合溶媒に溶解せしめ、 次いで ト リ エチル ァ ミ ン， 水酸化ナ ト リ ゥムなどの塩基で中和して結晶を得る方法も あ

上記の如く、 水もし く は氷を舍む溶液中で結晶化もし く は際結晶 せしめる場合には、 通常結晶性の水和物が得られる。 また有機溶剤 中で結晶化せしめる場合には、 結晶性の無水物もし く は溶媒和物が 得られる。 溶媒和物は容易に無水物に変換される。 結晶性の無水物 もしく は溶媒和物は、 水蒸気を含む気体中に放置する こ とによって 水和物に変換することができる。

応式 B

R¹

反応式 Bでは、 式 (4)の化合物、 その塩又はその反応性誘導体と、 式 )の化合物、 その塩， そのエステル又はその反応性誘導体とを反応 せしめる。 反応生成物は、 必要に応じて脱保護， 塩生成， エステル 化及び Z又は還元反応に付される。

式 ½)において、 Yおよび R ¹ は前記 (1)の定義に同じである。 式 (4) の化合物は、 塩であってもよ く 、 塩と しては酸付加塩がある。 かか る酸付加塩と しては、 反応式 Aの式 (³)の化合物の酸付加塩と して例 示したものが同様に挙げられる。

式 (4)の化合物の反応性誘導体と しては、 例えば、 酸ハラ イ ド， 酸 無水物， 混合酸無水物活性化ア ミ ド， 活性化エステル等がある。

酸ハライ ドと しては、 例えば、 酸ク ロ ライ ド， 酸プロマイ ドが挙 げられる。 混合酸無水物と しては、 例えば、 ジアルキルリ ン酸， フ ュニルリ ン酸， ビバリ ン酸， ペンタ ン酸などの酸との混合酸無水物 が挙げられる。 活性化ア ミ ドと しては、 例えば、 イ ミダゾール， ト リ アゾ—ル， テ ト ラゾ一ル， ジメ チルピラゾ一ルなどで活性誘され たア ミ ド等が挙げられる。 活性化エステルと しては、 例えば、 シァ ノ メ チルエス テル， メ ト キ シメ チルエステル， ジメ チノレイ ミ ノ メ チ ノレエステノレ， p —二 ト ロ フ エ 二ノレエステノレ， メ シノレフ エ 二ノレエステ ルなどが挙げられる。

式 (5)において、 Z , R ² , R ³ ， Wおよび n は前記 (1)の定義に同 じである。 式 ）の化合物の塩と しては、 ナ ト リ ウム塩， カ リ ウム塩 などのア ル力 リ 金属塩 ； カ ルシウ ム塩， マグネ シウ ム塩などのアル カ リ土類金属塩 ； ア ンモニゥ ム塩 ； ト リ メ チルア ンモニゥ ム塩， ト リ エチル ア ンモニゥ ム塩， ピ リ ジ ン塩， テ ト ラ エチルア ンモニゥ ム 塩， テ ト ラ — η -プチルア ンモニゥ ム塩などの有機塩基との塩 ； あ るいは前記したと同様の酸付加塩等が挙げられる。

式 (5)の化合物のエ ステルと しては、 例えば、 反応式 Αの式（2)の化 合物における R ⁴ の保護基と して例示したと同様の基でエス テル化 された化合物を挙げる こ とができ る。 式 (5)の化合物の反応誘導体としては、 例えば、 ァセ ト酢酸などの 力ルボニル化合物との反応によつて形成される シッフ塩基型のィ ミ ノ化合物又はそのェナ ミ ンタ イ プの異性体 ； ビス （ ト リ メ チルシ リ ル） ァセ トア ミ ド， ト リ メ チルク ロ ロ シラ ン， t e r t —ブチノレジ メ チルク ロ ロ シラ ンなどのシリ ル化合物との反応により生成する シ リル誘導体 ； 三塩化リ ン， ホスゲンとの反応によって得られる誘導 体等が挙げられる。

式 (5).の化合物は次の方法によつて製造し得る。

( )の化合物の合成法

(3)

.(5j

上記の反応は、 反応式 Aで示した式 ）の化合物と式 (3)のィ ソキノ リ ン化合物との反応と同様にして行なう こ とができる。

化合物 )、 その塩又はそれらの反応性誘導体と化合物 (5)， その塩: そのエステル又はそれらの反応性誘導体との反応は、 不活性有機溶 媒中、 必要により縮合剤もし く は塩基の存在下で、 両者を接触する ことにより行なわれる。

不活性有機溶媒としては、 例えば、 メ チ レ ンク ロ ラ イ ド， ジ ク ロ ロメ タ ン， ク ロロホノレム， 四塩化炭素， 1 , 2 —ジク ロ ロェタ ンな どのハ ロゲン化炭化水素類 ； ジェチルエ ーテル， テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン， ジォキサ ン， ジメ ト キ シェタ ン'などのエ ーテル類 ； へキサ ン， ベンゼン， ト ルエ ン， キ シ レ ンなどの炭化水素類 ； ァ セ トニ ト リ ル ； ジメ チルホルムア ミ ド ； ジェチルスルホキ シ ド等が挙げられる 反応に際しては塩基を添加してもよい。 かかる塩基と しては、 例 えば水酸化アルカ リ金属， 炭化水素アルカ リ金属， 炭酸アルカ リ金 属， ト リ ァノレキルア ミ.ン， N , N — ジァルキノレペ ンジノレア ミ ン、 ピ リ ジ ン， N - アルキルモルホ リ ン等の有機も し く は無機の塩基が挙 げられる。 かかる塩基の使用量は通常化合物 (⁴) , その塩又はそられ の反応性誘導体に対して等モル〜 3倍モルである。

化合物 (4)又はその塩を反応に用いる場合には、 縮合剤を添加して もよい。 縮合剤としては、 例えば、 N , N ' —ジシク ロへキシルカ ルボジィ ミ ド， N — シク ロ へキ シル N ' —モルホ リ ノ ェチルカノレボ ジイ ミ ド， N , N ' - ジェチルカルボジイ ミ ド， ト リ メ チルホス フ ア イ ト ， ト リ フ エ 二ノレホス フ ィ ン， 2 — ェチルー 7 — ヒ ド ロ キ シべ ンズィ ソォキサゾリ ゥ ム塩などが挙げられる。 かかる縮合剤の使用 量は通常、 化合物 (4)又はその塩に対して 1 〜 3倍モルである。

化合物 (4) , その塩又はそれら の反応性誘導体と化合物 (5) , その塩， そのエステル又はそれらの反応性誘導体とは通常ほぼ等モル量を用 いて反応を行なう。

反応温度は、 通常冷却下も し く は室温で行なわれる。 反応は通常、 数分〜数十時間で終了する。 反応生成物は溶媒抽出， 晶圻， ク ロマ トグラフィ 一等の公知の手段によって单離精製することができる。 反応生成物の脱保護， 塩生成， エステル化及び 又は還元反応は 反応式 Aで示したと同様の方法により行なう ことができる。 目的物 の結晶を得る場合にも反応式 Aで示した方法と同様にして行なう こ とができる。

本反応においては、 原料化合物として、 化合物 (4)のシン異性体を 用いた場合にはシン異性体の目的物 (1)が得れる。 化合物 (⁴)のシン及 びァンチ異性体の混合物を原料として用 P いた場合には目的物 α)のシ ン及びア ンチ異性体の混合物が得られる。 かかる混合物は、 晶折， ク ロマ トグラフィ 一等の通常の手段により分離できる。

反応式 Cでは、 式 (6)の化合物， その塩又はそのエステルと、 式 (7) の化合物， その保護された化合物又はその塩と反応せしめる。 反応 生成物は、 必要に応じて脱保護， 塩生成， エステル化及び/又は還 元反応に付される。 式 (6)において、 Y , Ζ , R ² , R ³ , W , ηおよび ρ は前記定義 に同じである。

式 (6)の化合物の塩と しては、 酸付加塩， あるいはアルカ リ 金属塩: アルカ リ土類金属塩， ア ンモニゥム塩， あるいは有機塩基との塩が ある。 これらの塩の具体例と しては式（1)の化合物で記述したものと 同様の脱が挙げられる。

式 (6)の化合物のエステルと しては、 例えば、 反応式 Αにおける式 (2)の化合物の R ⁴ の保護基と して例示したと同様の基でエステル化 された化合物を挙げる こ とができ る。

式 (6)の化合物は次の方法によって製造し得る。

(6)の化合物の合成法

COOR⁴

(3j

上記の反応は、 反応式 Αにおいて示した、 式 (2)の化合物と式 ）の イ ソキノ リ ン化合物との反応と同様にして行なう こ とができ る。

式 )において、 は前記定義に同じである。 化合物 (7)の保護さ れた化合物と しては、 R ¹ がカルボキ シ基等の活性な置換基を有す る場合、 これらの置換基を慣用的に使用される保護基で保護した化 合物が挙げられる。 化合物 (7)の塩としては、 酸付加塩が挙げられこれらの具侔例は前 記したと同様のものが挙げられる。

式 (7)の化合物は公知の化合物であり、 ヒ ドロキシフタルイ ミ ドを 用いる公知の方法（Bulletin Society, 833, 1976) 3， 4 —ジニ ト ロ フヱノ ールヒ ドロキシア ミ ンを用いる方法 （特開昭 60— 169446号公 報参照） などの方法によって製造し得る。

化合物 (6) , その塩又はそのエステルと化合物 (⁷), その保護された 化合物又はその塩との反応は、 不活性有機溶媒中で、 必要に応じて 塩基の存在下、 両者を接触せしめるこ とにより'行なわれる。

不活性有機溶媒としては、 例えばメ タノ ール， エタノ ール， プロ ノ、'ノ ール， ブタノ ールなどのアルコ ール類が挙げられる。 これら不 活性有機溶媒は水に含んでいてもよい。

必要に応じて添加される塩基としては、 反応式 Bの反応で用いた 塩基と同様のものが挙げられる。

かかる塩基の使用量は、 式 (6)の化合物、 その塩又はそのエステル に対し、 通常 1 ~ 3倍モルである。 式 (6)の化合物， その塩またはそ のエステルと式 (7)の化合物， その保護される化合物， 又はその塩と は通常、 それぞれ等モル量用いて反応が行なわれる。

反応温度は通常、 冷却下もし く は室温で行なわれる。 反応時間は 通常、 数分〜数十時間である。 反応生成物は溶媒抽出， 晶圻， ク ロ マ トグラフ ィ 一等の公知の手段によつて単離精製することができる 本反応においては、 化合物のシン及びァ ンチ異性体の混合物が得ら れる。

かかる混合物は、 晶圻， ク 口マ トグラフィ 一等の通常の手段によ つて分離する こ とができ る。

脱保護， 塩生成、 エステル化及びノ又は還元反応は反応式 Aと同 様にして行なう ことができる。 目的物の結晶性無水物も し く は水和 物を得る場合にも、 反応 Aで示した方法と同様にして行なう ことが でき る。

反応式 Dでは、 式 I 一（1)の化合物， その塩又はそのエステルと、 式 (10)の化合物， ジアルキル硫酸又はジァゾアル力 ンとを反応せしめ る。 反応生成物は必要に応じて、 脱保護， 塩生成， エステル化及び ノ又は還元反応に付される。

式 I 一（1)において Y , Z , R ' , R ² , R ³ , W , η , p は前記 定義に同じである。

式 I - (1)の化合物の塩としては、 酸付加塩， あるいはアルカ リ金 属塩， アルカ リ土類金属塩， アルモニゥム塩， 有機塩基との塩など がある。 これらの塩の具体例と しては式（1)の化合物で記述したもの と同様の塩が挙げられる。 式 I -（1)の化合物のエステルと しては反応式 Aの式 ）の化合物に おける R ⁴ の保護基と同じ基でエステル化された化合物を挙げるこ とができる。

式 I -（1)の化合物は次の方法により製造し得る。

I - 成法

COOR'

(5)

OH (4つ

上記反応において、 式 （ 5 の化合物と式 (3)の化合物との反応 は、 反応式 Aで述べた反応と同様にして行なう ことができ、 式 (5)の 化合物と式 （ 4 ' ) の化合物との反応は、 反応式 Bで述べた反応と 同様にして行なう ことができる。 式 （ 4 ' ) の化合物は公知の化合 物であり、 公知の方法 （米国特許第 4, 298, 606号明細書） により製 造し得る。

式 (10)において、 H a は、 塩素， 臭素， ヨ ウ素などのハロゲン原 子を表わす。 式 (1Q)の化合物は、 相当する芳香族炭化水素を憒用の手 段によりハロゲン化する こ とによ って得られる。

ジアルキル硫酸と しては、 例えばジメ チル硫酸， ジェチル硫酸な どが挙げられる。 - ジァゾアルカ ン と しては、 例えば、 ジァゾメ タ ンなどが げられ る。 '

式 I - (1)の化合物、 その塩又はそのエステルと式 の化合物、 ジ アルキル硫酸、 又はジァゾアルカ ン との反応は、 不活性溶媒中で、 費用に応じて塩基の存在下に、 両者を接触せしめる こ とによ り行な われる。

不活性溶媒と しては、 例えば、 メ タノ ール. エタノ ール， プロパ ノ ーノレ， ブタ ノ 一ノレなどのァノレコ ーゾレ類 ； メ チ レ ンク ロ ラ イ ド > ジ ク ロ ロ メ タ ン， ク ロ 口 ホルム， 四塩化炭素， 1 , 2 — ジク ロ ロ エタ ンなどのハ 口ゲン化炭化水素類 ； ジェチル— ジェ ラルエ ーテル， テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン， ジォキサ ン， ジメ ト キ シェタ ンなどのエ ーテノレ 類 ； ジメ チルホルムア ミ ド， ジェチルァセ ト ア ミ ド ； 酢酸ヱチノレ ； 水などが挙げられる。

必要に応じて、 塩基の存在下に反応を行なってもよい。 かかる塩 基と しては、 例えば水酸化アル力 リ 金属， 炭酸水素アルカ リ 金属， 炭該アルカ リ 金属， ト リ アルキルァ ミ ン， N > N — ジアルキルベ ン ジルァ ミ ン， ピ リ ジ ン N — アルキルモ リ ホ リ ン等の有機も し く は 無機の塩基が挙げられる。 かかる塩基の使用量は、 通常式 I - ωの 化合物、 その塩又はエステルに対して、 1 〜 3倍モルである。

式 (W)の化合物、 ジアルキル硫酸、 又はジァゾアルカ ンは、 式 I - (1)の化合物、 その塩、 又はそのエステルに対して、 通常 1 ~ 3倍モ ル用いられる。

反応温度は特に限定されないが、 通常、 冷却下〜溶媒の沸点程度 の加熱下に行なわれる。 反応時間は、 通常、 数分〜数十時間である , 反応生成物は、 溶媒抽出， 晶折， ク ロマ トグラフ ィ ー等の公知の 手段によって単離精製することができる。 本反応においては、 原料 化合物として、 化合物 I - (1)のシン異性体を用いた場合には、 化合 物 I 一 a)のシン異性^が得られる。 化合物 I 一 a)のシン及びア ンチ 異性体の混合物を用いた場合には、 化合物 I - ωのシン及びア ンチ 異性体の混合物が得られる。 かかる混合 ¾は晶折， ク ロマ トグラフ ィ 一等の手段により分離できる。

脱保護， 塩生成， ヱステル化， 還元反応は、 反応式 Αで示した方 法と同様にして行なう ことができる。 目的物の結晶倥無水物もレく は水和物を得る場合にも、 反応式 Aで示した方法と同様にして行な う こ とができる。 〜 、

本発明の式 ωのセファ ロスポリ ン化合物、 特に γがァ ミノ基であ る式 (1)のセファ ロスポリ ン化合物又はその薬学的に許容しう る塩又 はそのエステルは、 広範囲のグラム陽性菌ぉよびグラム陰性菌に対 して高い抗菌活性を示し人を舍む動物の細菌感染症の治療に有用で ある。 本発明のセファ πスポ リ ン化合物は、 綠膿菌， チフス菌， ェ ンテロバクタ一等のグラム陰性菌、 黄色ブ ドー抆球菌、 化 IIレンサ 球菌、 枯草菌等のグラム陽性菌に対し強力な抗菌活性を有する。 ま た本発明のセ フ ァ 口スポリ ン誘導体は作用持続時間が長いという特 徴を有する。

本発明のセ フ ァ π スボ リ ン化合物、 その薬学的に許容し得る塩又 はそのエステルは、 非径ロ的または经ロ的に投与される。 非経口的 に投与する剤型としては、 例えば静脈もし く は筋肉内注射剤， 坐剤 等がある。 注射剤は水性もし く は油性溶液， 懸濁液等の形態をとる ことができる。 また投与前に殺菌水で再調合して使用する粉末， 結 晶であってもよい。 坐剤はココアバタ—， グリ セ リ ド等の通常の陚 形剤に、 必要に応じて吸収促進剤を舍有せしめてなる製剤が举げら れる。

经ロ的に投与する場合には、 通常のカ プセル剤， 錠剤， 顆粒剤等 があり、 これらには吸収促進剤， 保存剤等を舍有せしめる ことがで きる。

これら各種の製剤は当業界周知の方法で製造する ことができる。 本発明のセファ ロスポリ ン化合物、 その薬学的に許容しう る塩又 はそのエステルの投与量は、 年齢， 症状， 投与形態により異なるが、 通常 10〜2000 /日である。

実施例 1

( 6 R , 7 R ) - 7 - 〔 （ Z ) - 2 - ( 5 - ァ ミ ノ — 1 , 2 , 4 —チア ジアゾ一ノレ— 3 —ィ ル一 2 —メ ト キ シィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — ( 6 , 7 —ジヒ ド ロ キ シ一 2 —イ ソ キノ リ ニゥム） メ チ ルー 3 ーセフヱム — 4 —カルボキ シ レー ト、 （ 6 R , 7 R ) - 7 - ァ ミ ノ 一 3 — ョ 一 ドメ チル一 3 —セフ エム ー 4 一 力ルボン酸 0.68 g をァセ トニ ト リ ル 20 m 中に懸濁し 40 'Cで B S A (ビス ト リ メ チル シ リ ルァセ トア ミ ド） 1.51 m £を室温で 1時間攪拌した。 6 , 7 - ジヒ ドロキ シイ ソ キノ リ ン 0.322 gを D M F 2.78 m ^ に懸濁し 0 で で B S A 1.82m £加えて室温で 30分攪拌均一な溶液になつたものを 上のァセ トニ ト リル溶液を一 40 'Cに冷却してから加えた。 加え終つ てから水冷下 30分攪拌した。 一方、 5 —ァ ミ ノ — 1 , 2 , 4 —チア ジァゾ一ル— 4 —ィ ル一メ トキ シィ ミ ノ酢酸 0.404 g をジク ロルメ タ ン 20m ^中で— 10 'C で P C H 5 0.44 gを加え 30分保ったものを上 の溶液に氷冷下加え室温で 1時間攪拌する反応終了後减圧で低沸点 の溶媒を晳去しこれにジェチルエーテル 50 m を加え褐色の沈毅物 を得濾別した （粗生成物 1.91 g )

これを温水 10 m £で抽岀し、 高速液体ク ロマ ト グラ フ ィ ー （逆相 0 D S C — 18カ ラ ム， 水一メ タ ノ ール溶出） で分取し、 標題化合 物 120ι ^を得た。 〔化合物 I 〕

M R ( i n D ₂ 0 - D M S O )

δ 3.97 ( 3 Η , S ) , 5.20 ( 1 Η , d ) , 5.60 ( 2 Η , S ) , 5.85 ( 1 Η , d ) , 7.45 ( 1 Η , S ) , 8.20 ( 2 Η , d ÷ d ) 9.45 ( 1 Η , S ) I R スぺク ト ル （ cm— ¹ )

1770

実施例 2

( 6 R , 7 R ) — 7 — 〔 （ Z ) — 5 — ア ミ ノ ー 1 , 2 , 4 — チア ジ ァゾーノレ 一 3 — ィ ノレ） 一 2 — （カノレボキ シメ ト キ シィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — ( 6 , 7 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 2 — イ ソ キノ リ ニゥ ム） メ チノレー 3 — セ フ エ ム 一 4 一 カルボキ シ レー ト

ァ セ ト ニ ト リ ゾレ 5 πι £中に （ 6 R , 7 R ) — 7 — ア ミ ノ ー 3 — ョ ― ドメ チル— 3 ーセ フ エム ー 4 一 力 ルボ ン酸 0.68 gを懸濁させ氷冷 下 B S A (ピス ト リ メ チルシ リ ノレアセ ト ア ミ ド〉 1.52 m を滴下し 室温で 1時間攪拌した。 こ の溶液に 6 , 7 -ジヒ ド口キシ—イ ソキ ノ リ ン 0.32 gをァセ ドニ ト リ ル 3 m £ にと力、して 0 'Cで B S A 1.66 m を加え室温で 30分攪拌した溶液を一 35 'cでゆつ く り滴下し徐々 に 0 。c に昇温して 30分攪拌を続けた。 一方、 — 5 — t —ブ トキ シカ ルボニルア ミ ノ ー 1 , 2 > 4 — チア ジア ゾール— 4 — ィ ルー ( ί 一 ブ トキ シカ ルボニルメ トキシィ ミ ノ） 酢酸 0.804 gをジク ロノレメ タ ン 8 111 £中？ C £ 5 0.50 と— 10 'Cで反応させ更に 0 てで 30分攪拌 する。 こ の溶液を上のァセ トニ ト リ ル溶液に - 20てで滴下さ らに同 温度でピリ ジン 0,24m £添加しゆつ く り昇温し室温で 1 時間攪拌す る。 反応混合物より減圧で低沸点成分を留去した後 ト リ フロ ロ酢 酸 ： 水 = 10 ： 1 の混合溶媒にとかし室温で 16時間はげし く 攪拌する _e こ の反応混合物をジェチルエ ーテル 500 m ί 中に注いで得られた沈 穀物を濾取し、 C Η Ρ — 20樹脂約 50 gを充塡したカ ラムで 0.1 % ト リ フロ ロ酢酸含有水とメ タノ ールの混合溶媒 100 ： 0 から 60 ： 40に 濃度勾配をかけて分取した。 ト リ フロ口酢酸含有水 ： H e 0 Η = 7

0 ： 30付近のフラク シ ョ ンを集め、 実施例 1 と同様 H P L C分取し. 凍結乾燥するこ とによ つて純粋な目的の標題化合物 25ngを得た。

(化合物 Π )

H ' ： N M Rスペク トル （ i n D _b D M S O ) δ (pprn)

3.41 ( 2 H , b ) , 4.62 ( 2 H , S ) , 5.19 ( 1 H , d )

5.47 ( 2 H , b ) , 5.90 ( 1 H , d + d ) , 7.45 ( 1 H , S ) 7.60 ( 1 H , S ) , 8.16 ( 1 H , d ) , 8.34 ( 1 H , d )

9.45 ( 1 H , S ) , 9.59 ( 1 H , d )

1 R—スぺク トル （ an—リ

1770

実施例 3 · .

( 6 R , 7 R ) - 7 - 〔 （ Z ) - 2 — ( 5 -ア ミ ノ ー 1 , 2 , 4 —チア ジァゾ一 Jレー 3 — ィ ル） 一 2 — （ 2 —カルボキ シプロ ピル一

2 —ィ ルォキ シィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — ( 6 , 7 — ジ ヒ ド ロ キ シ一 2 — イ ソキノ リ ニゥ ム） メ チルー 3 —セフ エム 一 4 一カルボ キ シレー ト .

5 — ( t —ブ トキ シカルボニル） ア ミ ノ ー 1 , 2 , 4 —チア ジア ゾール一 3 — ィ ル一 （ t —ブ トキ シカルボニルメ ト キ シィ ミ ノ ） 酢 酸 0. & 04 gを用いる代りに、 5 — （ t 一ブ トキ シカ ルボニル） ア ミ ノ 一 1 , 2 , 4 —チア ジアゾール一 3 — ィ ル一 （ 2 — t — ブ ト キ シ カルボニルプロピル— 2 -ィ ルォキ シィ ミ ノ ） 齚該 0.860 gを用い る他は実施例 2 と同様にして標題化合物 124 を得た。 （化合物 酸） N M R スぺク ト ノレ （ i n D 6 D M S 0 ) δ (ppm)

1.45 ( 6 H , S ) , 3.44 ( 2 H , b ) , 5.20 ( 1 H , d )

5.47 ( 2 H , b ) ， 5.92 ( 1 H , d + d ) , 7.44 ( 1 H . S ) 7.59 ( 1 H , S ) , 8.15 ( 1 H , d ) , 8.32 ( 1 H , S )

9.49 ( 1 H , S ) , 9.59 ( 1 H , d )

実施例 4

( 6 R , 7 R ) - 7 - 〔 （ Z ) — 2 - （ 5 - 了 ミ ノ ー 1 , 2 , 4 - チア ジアゾ一ノレ 一 3 — ィ ノレ 一 2 — 〔 2 — 力 ノレボキ シプロ ピル一 1 一 ィ ルォキ シィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — ( 6 , 7 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 2 — イ ソ キノ リ ニゥ ム） メ チル一 3 - セ フ エ ム 一 4 — 力ノレボキ シ レー ト

( 6 R , 7 R ) 一 7 — ア ミ ノ ー 3 — ョ 一 ドメ チルー 3 — セ フ エ ム ー 4 - 力 ルポ ン酸 0.68 g をァセ ト ニ ト リ ル 20m & 中に懸濁し、 B S A 1.51m を加えて室温で 2時間攪拌した。 次いで 6 , 7 —ジ— t e r t ーブチルシ ロ キ シイ ソ キ ノ リ ン 0.6 g の 5 m £ ァセ ト ニ ト リ ノレ 溶液を氷冷下加え同温度で 30分攪拌した。

一方 8 m のジク ロ ルメ タ ン中 5 — ί 一 ブ ト キ シカノレポ二ノレア ミ ノ 1 , 2 , 4 ー チア ジアゾール ー 4 一 イ ノレ ー （ 2 — t —ブ トキ シカ ルポニ ルプ π ピル一 2 — ィ ルォキ シィ ミ ノ ） 酢酸 0.860 gを一 10 'C で 5塩化リ ン 0.45 gを反応させさ らに室温で 30分水冷下攪拌した溶 液を上のァセ トニ 卜 リ ル溶液に— 20 'cで加えてさ らに同温度でピリ ジ ン 0.24m を加え徐々に室温まで温度を上げ 1 時間攪拌する。 反応混合物にメ タノ —ル 1 m £加えて滅圧で低沸点溶媒を留去し た後 ト リ フ ロ ロ齚酸 ： 水 = 10 ： I の混合溶媒 15m £ にとかし室温で 一昼夜攛拌する。 こ の反応混合物をジェチルエーテル 300 m £中に 注いで得られる沈毅物を濾別し c H P -20樹脂約 50 gを充填した力 ラ ムを用い実施例 2 と同様に分離するこ とによ り標題化合物 120 を得た。 得られた化合物の N M Rスぺク トルは実施例 3で得られた 化合物と完全に一致した。

実施例 5

( 6 R , 7 R) - 7 - C ( Z ) 一 2 - （ 5 —ア ミ ノ ー 1 , 2 , 4 - チア ジアゾーノレ一 3 —ィ ル一 2 — 〔 （ 一カルボキ シベンジジレ） ォ キ シィ ミ ノ 〕 ァセ ト ア ミ ドー 3 — （ 6 , 7 —ジ ヒ ドロ キ シー 2 —ィ ソ キノ リ ニゥム） メ チノレ一 3 —セ フエム 一 4 —カノレボキ シ レ一 ト

5 - ( t —ブ ト キ シカルボニル） ァ ミ ノ 一 1 , 2 , 4： —チア ジア ゾールー （ t —ブ ト キ シカルボニルメ トキ シィ ミ ノ ） 酢酸 0.804 g を用いる代り に 5 — （ t —ブ トキ シカルボニル） ア ミ ノ ー 1 , 2 , 4 —チア ジアソ'一 /'レー 〔 （ or—フ エニノレメ ト キ シカゾレボニノレ） ベン ジルォキ シィ ミノ〕 酢酸 1.Π6 gを用いる他は実施例 2 と同様にし て標題化合物 76 を得 ， (化合物 IV)

NM Rスペク トル （ i n D ₆ D M S O ÷ D ₂ 0 ) δ (ppm)

3.5 ( 2 Η, b ) , 5.14 ( 1 H , d ) , 5.60 ( 1 H , S )

5.70 C 2 H , S ) , 5.85 ( 1 H , d ) , 7.4 ( 5 H , b )

7.45 ( 1 H , S ) , 7.62 ( 1 H , S ) , 8.15 ( 1 H , d )

8.25 ( 1 H , d ) , 9.45 ( 1 H , S )

実施例 S

In vitro 抗菌活性

In vitro 抗菌活性を、 寒天平板希釈法によって測定した 各種試験菌を ト リ ブ トケー ス — ソ ィ プロ ス中一夜培養し、 その一 金耳 （生菌数 10⁶ m を、 本発明化合物を各種濃度で舍むミ ユラ一ヒ ン ト ン寒天に画線し、 37 'Cで 16時間培養し、 最小発育阻止 濃？ （M I C , μ g / & ) を求めた。 結果は表— I に示した通り である。

(本頁、 以下余白）

C

I Π ΠΙ IV A B C Λ Z CD

1,6 12.5 12.5 3.2 0.4 12.5 6.3

S . a u r e u s T e r a j i m a 1.6 3.1 3.1 3.2 0.4 3.1 1.6

S. yogenes Cook 0.05 0.2 1.6 0.8 0.2 1.6 0.4 . luteus Λ T C C 9341 0, 10 1.6 3.1 0,8 0.4 3.1

K . p n o u m o n i a (ί P C I 602 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005

O

S. typhi 901 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.1

S . o n t o r i t i (Π s G 14 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 S, marcescens I A M Π84 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.025

P. morBanl i I F 03445

0.005 0.005 0.005 0.01 0.005

P. vulgal is 0 X - 11 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005

ΙΪ . c 1 o a c a G 963 0.005 0.005 0,005 0.005 0.025 0.005 0.05

P . ¾ e r u g i 11 o s a I F 03 5 12.5 0.05 0.0125 0.025 50.0 0.025 0.4

P. aeruginosa N C T C 1049 0.2 0.0125 0.005 0.0125 0.2 0.4

P. aeruginosa P A D 1 , 12.5 0.025 0.0125 0.025 50.0 0.025 0.4

A ： ( 6 R , 7 R ) - 7 - 〔 （ Z ) - 2 - （ 2 - ア ミ ノ ー 1 , 3 - チアゾールー 4 —ィ ノレ） 一 2 —メ ト キ シィ ミ ノ 〕 ァ セ ト ア ミ ド ー 3 - ( 6 , 7 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 2 —イ ソ キノ リ ニ ゥ ム） メ チルー 3 ーセ フ エ ム ー 4 一カルボキ シ レー ト

B ： ( 6 R , 7 R ) — 7 - 〔 （ Z ) 2 - （ 2 -ァ ミ ノ - 1 , 3 - チア ゾール一 4 —ィ ル） 一 2 — （ 2 —カルボキ シプロ ピル— 2 — ィ ルォキ シィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド〕 一 3 — ( 6 , 7 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 2 —イ ソ キノ リ ニゥ ム） メ チノレー 3 —セ フ エ ム一 4 一 力ノレボ キ シ レー ト

C A Z ： (セフダジダイム）

( 6 R , 7 R ) — 7 — 〔 ( Z ) - 2 - ( 2 — ァ ミ ノ 一 1 , 3 — チ ァゾーノレ 一 4 —ィ ノレ） - 1 一 ( 2 —力 ノレボキ シプロ ピル一 2 —ィ ルォキ シィ ミ ノ 〕 ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — （ 1 一ピ リ ジニゥ ム） メ チル一 3 — セ フ エ ム 一 4 — 力ノレボキ シ レー ト

比較化合物 A ：

( 6 R , 7 R ) 一 Ί — 〔 （ Z ) - 2 - ( 2 —ア ミ ノ ー 1 , 3 —チ ァ ゾーノレ一 4 一ィ ル） 一 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ 〕 ァセ ト ア ミ ド一 3 — ( 6 , 7 —ジ ヒ ド ロ キ シ 一 2 —イ ソ キノ リ ニゥ ム〉 メ チルー 3 —セ フ ヱ ム一 — 力ノレボキ シ レー ト

ァセ ト ニ ト リ ノレ 5 m 中に （ 6 R , 7 R ) — 7 — ァ ミ ノ 一 3 — ョ 一 ドメ チル 3 — セ フ ヱ ム ー 4 —カ ルボ ン毂 0.34 gを懸濁させて氷冷 下ビス ト リ メ チルシ リ ルァセ トア ミ ド 0.65 m を滴下した。 氷冷下 さ らに 1 時間攪拌して （ 6 R , 7 R ) — 7 —ビス 卜 リ メ チルシ リ ル ァ ミ ノ 一 3 — ョ ー ドメ チルー 3 — セ フ エ 丄 ー 4 — 力 ノレボ ン酸 ト リ メ チルシ リ ルエステルの均一溶液を得た。 これを— 20でに冷却して 6 6 —ジハイ ドロ キ シイ ソ キノ リ ン 0.161 g と ピス ト リ メ チルシ リ ル ァセ ト ア ミ ド 0.89 m を N , N ' ー ジメ チノレホゾレムア ミ ド 1 m £ に とかしたものをゆっ く り滴下して （ 6 R , 7 R ) 一 7 — ビス ト リ メ チルシ リ ルア ミ ノ ー 3 — ( 6 ， 7 — ジハイ ドロキ シ 一 2 —イ ソ キノ リ ニゥ ム） メ チルー 3 —セ フ エム ー 4 一カルボキ シ レー 卜 のァセ ト 二 ト リ ル溶液を得た。

得られた溶液を氷冷温度にまで上げ別途 C H ₂ C i z 3 111 に0. 45 gの 〔 Z〕 一 2 —メ ト キ シィ ミ ノ ー 2 — ( 2 — ト リ チルァ ミ ノ 1 : 3 —チアゾ一ル— 4 ィ ル） 酢酸と 0.22 g の 5塩化リ ンとから氷冷下 に 30分攪拌して調製した溶液を加え、 室温にまで上げさ らに 1時間 攪拌した後減圧で大部分の溶媒を留去し 99%ギ駿 3 m を加えて室 温で 2時間攪拌した。 反応物を 30 m のジェチルヱ ーテル中に注い で得られた沈毅物を濾別し、 濾さいより約 10 m £ の水で抽出した。 抽出物を濃縮し、 濃縮物を C H P -20樹脂力 ラ ムで水 - メ タノ ール - 10 ： 1 〜 7 ： 3 まで徐々に変えながら溶出せしめ水—メ タノ ール = S ： 2で溶出したフラク ショ ンを濃縮し、 さ らに高速液体ク ロマ ト グラ フ ィ ー （カ ラ ム O D S R P — 18樹脂） を用い主留分を分取 することにより 目的とする （ 6 R , 7 R ) — 7 — 〔 ( Z ) 一 2 —

( 2 —ア ミ ノ ー 1 , 3 —チアゾ一ルー 4 ー ィ ノレ） 一 2 — メ ト キ シィ ミ ノ ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — （ 6 , 7 — ジハイ ド 口 キ シ一 2 — イ ソ キ ノ リ ニゥ ム） メ チルー 3 — セ フ エム 一 4 一カルボキ シ レー ト 0.170 gを得た。

〔比較化合物 A ) N M Rスぺク ト ノレ （ D ₂ 0 - d 6 D M S O ) δ (ppm) ：

3.95 ( 3 H , S ) , 5.18 ( 1 H , d ) , 5.50 ( 1 H , d )

6.74 ( 1 H , S ) ， 7.44 ( 1 H , S ) , 7.60 ( 1 H , S )

8.21 ( 2 H , d + d ) , 9.44 ( 1 H , S )

I Rスぺク ト ノレ _ ( cm— ¹ )

1778

〔比較化合物 B〕

( 6 R , 7 R ) 一 7 — 〔 （ Z ) - 2 - ( 2 —ァ ミ ノ 一 1 , 3 —チア ゾ一ルー 4 — ィ ル） 一 2 — ( 2 —力ノレボキ シプロ ピノレー 2 — イ ノレオ キ シィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — ( 6 , 7 — ジハ イ ド口キ シ一 2 — イ ソ キノ リ ニゥム） メ チノレ一 3 — セ フ エ ム — 4 —力 ボルキ シ レー

( 6 R , 7 R ) 7 - ( ( Z ) - 2 ( 2 — ト リ チルァ ミ ノ 1 ,

3 —チアゾ一ノレ一 4 一 ィ ル） 2 - ( 2 ブ ト キ シカ ルボ二ル プロ ピノレー 2 — ィ ルォキ シィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド〕 一 3 — ョ ー ドメ チノレ一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ボルン酸ベ ンツ ヒ ド リ ノレエステル 0 · 27 g をエーテル 25 m に溶かし 6 , 7 — ジハイ ドロキ シイ ソキノ リ ン 0.081 g とビス ト リ メ チノレシ リ ルァ セ ト ア ミ ド 0.45 m を加えて室 温で 30分攪拌した。 エーテルをさ らに 50 m 加えて希釈し得られた 沈 ¾物を濾過し、 これを 90% ト リ フ ロ ロ酢酸 5 πι 加えて室温で 2 時間攪拌した。 真空で ト リ フ ロ 口酔酸を留去し残渣にエ ーテルを加 えてつぶし ¾|過して固体紛末を得た。 この固体粉末に水 10m £を加 えてしばら く攪拌した後、 水層を分離し濃縮後 C H P —20樹脂力ラ ムで水 . アセ ト ン 10 ： 1 〜 6 ： 4 まで徐々にアセ ト ン /水の比率を 上げつつ分取する水 ： アセ ト ン = 8 ： 2で溶出して く る留分を濃縮 し、 実施例 1 と同様に高速液体ク σマ トグラフ ィ 一で分取， 凍結乾 燥することによって目的物の化合物を 61ミ リ グラム固体として得た

〔比較化合物 Β〕

NM Rスぺク トル （ D ₂ O - d ^ D S O ) δ (_PPm) ：

1.45 ( 6 H , S ) , 5.20 ( 1 Η , d ) , 5.55 ( 1 Η , d ) ,

6.71 ( 1 Η , S ) , 7.45 ( 1 Η , S ) , 7.62 ( 1 Η , S ) ,

8.23 ( 2 Η , d + d ) , 9.45 ( 1 Η , S )

I Rスペク トル （ η -リ ：

1780

実施例 Ί

化合物 mと比較化合物 Bおよび C A Zについて耐性綠膿菌 10種の M I C値を調べた。 その結果を下記表一 IIに示す。

(本頁、 以下余白〉

ε·9 - so'o SOO'O . S9 P 丄 "

9·Ι I ·ο

9·Γ SO'O 52Τ0Ό ε - N "

8Ό SO'O Ζ0Ό Z - "

ΐ ·£ 50Ό SOO'O \\- 0 "

S'O 9Ζ Ό Ζ10Ό 88 "

Τ '£ 90-0 9Ζ10Ό 9 "

9*ΐ 90-0 92T0"0 〇 0丄 V "

Ζ'Ο SOO'O SOO'O LL LZ 3 3丄 V " .

ΐ·ε SZO'Q SOO'O

ζ V 0 a HI

Π —

06000/88df/l3d LLLSO/SS O

Claims

請求の範囲

1 · 下記一般式 (1)

Z

N

R¹

"し υ ここで Υは保護されていてもよいア ミノ基、 ζは水素原子， メ トキシ基またはホルムア ミノ基、

R ¹ は置換されていてもよいアルキル基または水素原子、

R ² および R ³ は同一もし く は異なり水素原子または水酸基

Wは置換基、

ϋは 0 〜 5 の整数を '示す。

で表わされるセファ ロスポリ ン化合物またはその塩類

2 . 下記一般式 (2)

Ν—

(2)

R¹ こ こで Yは保護されていてもよいァ ミ ノ 基、

Ζ は水素原子， メ トキ シ基またはホルミ ルア ミ ノ基、 R ¹ は置換されていてもよいアルキル基または水素原子、 R ⁵ は後述のィ ソキノ リ ン化合物 (3)との反応により脱離し得 る基、

R ⁴ は力ルボキシル基保護基、

Ρ は 0 または 1 を示す。

o o

で表わされる化合物と、 下記一 R R般 3 2 式 ） ) I*

(3)

こ こで R ² および R ³ は同一も し く は異なり水素原子または水酸基 保護基、

Wは置換基、 n は 0〜 5 の整数'を示す。 で表わされるイ ソキノ リ'ン化合物とを反応せしめ、 必要によ り脱保 護、. 還元、 エステル化、 塩形成せしめる こ とを特徴とする下記一般 式 （ I )

R こ こで Υ , Ζ , R ¹ , R ² , R ³ , Wおよび ηの定義は前記と同じ ものを意味する。 で表わされるセフ ァ ロスボ リ ン化合物およびその塩類の製造法 3 . 下記一般式 (4)

Ν · 一 C00H

S ·.

(4)

N CROEII

Yは保護されていてもよいア ミノ基、

R ¹ は置換されていてもよいアルキル基または水素原子、

で表わされる化合物、 その塩またはその反応性誘導体と、 下記一般 式 ）

(5)

ここで Zは水素原子， メ トキシ基ま はホゾレ ミ ノレア ミノ基、

R ² および R ³ は同一もし く 異なり水素原子または水駿基 護 ά、

Wば置換基、

ηは 0 〜 5 の整数、

Ρ は 0 または 1 を示す。

で表わされる化合物、 その塩、 そのエステルまたはその反応性誘導 体とを反応せしめ、 必要によ り 、 脱保護， 塩形成， エステル化， il 元せしめる こ とを特徴とする下記一般式 （ I )

こ こで Y , Ζ , R ¹ , R ² , R ³ ， Wおよび η の定義は前記と同じ ものを意味する。

で表わされるセフ ァ ロスポ リ ン化合物およびその塩類の製造法。 4 . 下記一般式 (6)

で Υは保護されていてもよいァ ミ ノ 基、

ζ は水素原子， メ ト キ シ基またはホルミルア ミ ノ 基

R ² および R ³ は同一も し く は異なり水素原子または水酸基

Wは置換基、

η は 0〜 5 の整数、 p は 0 または 1 を示す。

で表わされる化合物、 その塩またはエステルと、 下記一般式 ）

N H 2 - O R , (7)

ここで R ¹ は置換されてもよいアルキル基または水素原子

で表わされる化合物、 その保護された化合物または塩と反応せしめ. 必要により、 脱保護， 塩形成， エステル化， 還元せしめることを特 徴とする下記一般式 （ I )

ここで Y, Z , R ¹ , R ² , R³ , Wおよび nの定義は前記と同じ ものを意味する。

で表わされるセファ ロスポリ ン化合物およびその塩類の製造法。 5. 下記一般式 I 一 ω

一 (1) こ こで Yは保護されていてもよいァ ミ ノ 基、

Ζ は水素原子， メ トキ シ基またはホルミ ルア ミ ノ基、

R ² および R ³ は同一も し く は異なり水素原子または水酸基 保護基、

Wは置換基、

η は ！） 〜 5 の整数、

Ρ は 0 または 1 を示す。

で表わされる化合物、 その塩またはそのエステルと、 下記一般式 (10)

H a £ R …（10)

こ こで R ¹ は置換されていてもよいアルキル基または水素原子、

H a はハロゲン原子を示す。

で表わされる化合物とを反応せしめ、 必要によ り脱保護， 塩形成， エステル化， 還元せしめる こ とを特徴とする下記一般式 （ I )

Y Λ Sス

R¹ こ こで Y , Z , R ¹ , R ² , R ³ , Wおよび n の定義は前記と同じ ものを意味する。

で表わされるセフ ァ ロ スボ リ ン化合物およびその塩類の製造法。

6 . 前記一般式（1)で表わされるセファ ロスポ リ ン化合物またはその 塩類の有効量及び医薬的に許容し得る不活性担体よりなる医薬用組 成物。