WO1989009202A1

WO1989009202A1 - PROCEDE DE CRISTALLISATION ET DE PURIFICATION PERMETTANT D'OBTENIR DES beta CRISTAUX STABLES DE TETRAKIS[3-(3,5-DI-BUTYLE TERTIAIRE-4-HYDROXYPHENYL)PROPIONYLOXYMETHYL]METHANE A L'ECHELLE INDUSTRIELLE

Info

Publication number: WO1989009202A1
Application number: PCT/JP1989/000333
Authority: WO
Inventors: Tadatsugu Narita; Makoto Maruno
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1988-03-31
Filing date: 1989-03-29
Publication date: 1989-10-05
Anticipated expiration: 1990-09-30
Also published as: EP0366808B1; EP0366808A1; EP0366808A4; DE68916172D1; DE68916172T2

Description

明細書

テトラキス〔 3 — ( 3 , 5 —ジ第 3級ブチル一 4 —ヒドロキシフヱニル）プロピオニルォキシメチル〕メタンの /?晶を工業的に安定に取得する晶出精製方法

「技術分野」

本発明はポリオレフィンなどの酸化防止剤として有用なテトラキス〔 3 — ( 3 , 5 — ジ第 3級プチルー 4 ーヒドロキシフエニル）プロピオニルォキシメチル〕メタンを |5晶として工業的に安定に取得する晶出精製方法に関する。

「背景技術 J

テトラキス〔 3 — ( 3 , 5 —ジ第 3級プチルー 4 — ヒドロキシフヱニル）プロピオニルォキシメチル〕メタン（以下、ィ匕合物 I と称することもある。）は、 3 — （ 3 , 5 —ジ第 3級プチル— 4 ーヒドロキシフヱニル）プロピオン酸低級アルキルエステルとペンタエリスリトールとを、アルカリ金属低級アルコキシドなどの塩基触媒の存在下にヱステル交換することにより製造されることが米国特許第 3 6 4 4 4 8 2号明細書により知られている。

化合物 I に関する近年の結晶構造の研究により、化合物 I には、 o晶、 ^晶、ァ晶および 5晶の 4種が存在することが明らかになつてきた（米国特許第 4 4 0 5 8 0 7号明細書）。このうち、晶は、同米国特許明細書に記載されているように、'従来の方法では晶出中に結晶が微粉化し撹拌が不可能となり、純度、色相共に悪い結晶でしか取得することができない。そのため、これらの製法上の問題や製品としての取扱いなどの点から結晶構造としてば晶が適している。晶を製造するに当っては、メタノールまたはエタノールの水溶性溶媒に対して、水を 2〜 1 ひ重量％舍有させ、エステル交換反応生成物を溶解し、必要に応じて清澄濾過した後、冷却して徐々に温度を下げていくという方法がョ一口ツバ公開特許第 2 4 4 3 6 1号公報により知られている。しかし、この方法では、晶出液の冷を徐々に行うと、上記したような製品としての取り扱いなどの点から好ましくない晶へと一部結晶構造が変化したり、晶出後でもスラリ一を撹拌保持しておくと時間とともに晶から ο:晶へと結晶構造の変化が進行する。このように、同ヨーロッパ公開特許公報記載の晶出方法では、工業的に再現性よく安定に /?晶を取得することば、きわめて困難である。また、 ^晶を湿体のまま室温下で保存しておくと、晶へと結晶構造が変化'するという事実からみても ^晶を工業的に安定に製造することは、きわめて難しいことである。

术発明ば化合物 I を安定に ^晶として取得する工業的に有利な方法を提供することを目的としている。

「発明の開示 J

上記課題を解決するため、鋭意研究した結果、本発明者らは工業的規模で安定に ?晶を製造するために一たん化合物 I を溶媒中に還流下溶融混合し、ついで冷却した特定の溶媒 *に注加混合して急冷を行う晶出精製法により所期の百的が達成されることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち-、本発明はペンタエリスリトールと 3— （ 3 , 5 —ジ第 3級ブチル一 4 —ヒドロキシフエニル）プロピオン酸低級アルキルエステルとのエステル交換反応により得られるテトラキス〔 3 — （ 3 , 5 —ジ第 3級ブチル一 4 ーヒドロキシフエニル）プロピオニルォキシメチル〕メタン舍有反応混合物を水溶性溶媒に還流下溶融混合し、ついで当該反応混合物に対し 0. 2 〜 1. 5重量倍の水溶性溶媒と、その水溶性溶媒に対し、 0. 0 6 〜 0. 0 9 重量倍の水からなる冷却した溶媒と上記溶融混合した液とを混合して結晶化させ、さらに水を添加することにより生成した ^晶構造を安定化させることを特徴とするテトラキス〔 3 — （ 3 , 5 — ジ第 3級ブチル一 4 ーヒドロキシフエニル）プロピオニルォキシメチル〕メタンの晶出精製方法に関する。

本発明に用いられる化合物 I 舍有反応混合物はエステル交換反応物のまま用いてもよいし、触媒除去工程で流動性向上のため使用した溶媒を濃縮して除いた残留物（飴状のことが多い）を用いてもよい。

本発明方法によると、このようなエステル交換反応混合物そのものに、または触媒除去工程で流動性向上のため使用した溶媒を濃縮して除いた残留物に水溶性溶媒（メタノ一ル、ェタノールまたはその混合溶媒等）を加えて還流下溶融混合し、水溶性溶媒（メタノール、エタノールまたはその混合溶媒等）と水とからなる冷却した溶媒中に、必要に応じ ^晶の種晶をエステル交換反応生成物に対し、好適には 0. 0 5 〜 1 重量％を加え、その中に上記溶融混合した液を注加混合して結晶化させ、さらに水を添加して生成した ^晶の安定化を行い、生成した結晶を単離し、必要により洗浄、乾燥することによって ^晶単一の結晶構造の化合物 I を得ることができる。還流下溶融混合に使用される水溶性溶媒の使用量は、化合物 I を含有した反応生戒物に対し 0. 1 〜 1重量倍、好ましくは 0. 4〜 0. 6重量倍である。混合を開始する温度は化合物 I を舍有した反応生成物が水溶性溶媒に溶融する温度でよく、通常 1 0 0 〜 1 5 0 °C、好ましくば 1 2 0 〜 1 3 0 てである。混合した後の溶液はその溶媒が還流する温度に保持しておく。保持する時間は、溶解するまでの時間であり、 2時間以内とし、それ以上長い時間保持すると微量の晶が圻出し、注加混合した後に種晶となり c 晶が混入する原因となる。使用する再結晶溶媒、即ち水溶性溶媒と水よりなる溶媒は、化合物 I を舍有した反応生成物に対し、 0. 2〜 1. 5重量倍の前記水溶性溶媒と、その水溶性溶媒に対し、 0. 0 6 〜 0. 0 9重量倍の水からなっているのが好ましく、通常 0 〜 3 ひ、好ましくは 1 5 〜 2 5 °Cに冷却して保っておく。この再結晶溶媒に上記のようにして得た水溶性溶媒中に還流下溶融混合した液を注加混合し、 1 0 〜 5 0 て、好ましくば 3 5 〜 4 5 'Cにすることにより結晶が折出する。さらにこのようにして得た ^晶 φ晶出液に水を添加することによつてその後も結晶構造を変化させることなく化合物 I の ^晶が工業的に安定して得られる。水を添加する利点は、 5晶搆造の安定化を高めること以外に、溶媒末来の溶解度より溶解度が低下するために晶圻収率が向上することや、更に水と混合した結果として発火や爆発に対する安全性を高めることができ工業的に好ましいものである。混合すべき水の量は、使用した水溶性溶媒の全量に対して通常 0. 2重量倍以下、好ましくは 0. 1〜 0. 2 重量倍であり、 0. 2重量倍をこえると純度や色相等の製品品質が著しく低下する傾向がある。水の添加は一時的に行ってもよく、また継続的もしくは断続的に行ってもよい。

本発明方法は不均一系溶液からの晶出精製方法であり、本発明方法によれば化合物 I の結晶構造を変化させることなく、顆粒状の ^晶が安定に工業的に製造される。

本発明方法により得られる顆粒状化合物 I は高いかさ比重、高い流動性などの優れた性状を有する白色粒状の化合物である , また示差走査熱量測定（ D S C ) を用いた分圻（示差走査熱量測定による分折では晶の吸熱溶融ピーク中心が 1 2 1 〜 1 2 3 °Cを示し、 ^晶が 1 1 3 〜 1 1 5 てを示すことから、結晶構造の変化が X線回折スぺクトルより明確にわかる。）で、ただ 1 本の中心を 1 1 3 〜 1 1 5 てにもつ吸熱溶融ピークを示すことや X線（ C u — K o: ) 回折スぺクトルでは、米国特許第 4 4 0 5 8 0 7号明細書に 5晶の特徴と記載されている通り、回折角 2 が 5 ° 〜 1 0. 6 ° の範囲に 5术のピークを持つことなどから、？晶単一の結晶構造をもつものと確認した。得られた 5 晶は安定にその結晶構造を保つ。従来の方法では、化合物 I が着色したり、 β晶構造が σ晶構造に変化して工業的に製造することが困難であつたのに比較して、末方法では装置のスケーリングおよび微粉化による攪拌不能等の操作上の不都合をおこすことなく、色相に優れた白色結晶として、純度的にも実用上、十分に満足のいくものとして、容易に工業的規模で化合物を β 晶として安定に生産することが可能となった。

「図面の簡単な説明」

第 1図および第 2図は、それぞれ実施例 1 の生成物の示差走查熱量測定によ-る分折パターンおよび X線（ C u — Κ α ) 回折スぺクトルを、第 3図および第 4図は、それぞれ比較例 1 の生成物の示差走查熱量測定による分折パターンおよび X線（ C u - K a ) 回折スペクトルを、第 5 [および第 6図は、それぞれ比較例 4の生成物の示差走查熱量測定による分折パターンおよび X線（ C u — K or ) 回折スペクトルを示す。

「実施例」

以下、参考例、実施例、 '比較例により本発明を具体的に説明する。ただし、本発明は、ここに例示されたものに限定するものではない。

参考例 1

攪拌機、冷却器、温度計および窒素導入管を備えた 5 0 0 ml の 4 口フラスコに 3 — ( 3 , 5 —ジ第 3級プチルー 4 ーヒドロキシフエニル）プロビオン酸メチル 1 8 2. 7 g ( 0. 6 2 5 モル）およびペンタエリスリトール 1 8. 9 g ( 0. 1 3 9 モル）およびモノブチル錫ォキサイド 0. 7 3 g ( 0. 0 0 3 5 モル）を投入し、 1 8 5 てまで昇温して 1 時間反応し、生成するメタノールを留去する。続いて減圧 6 0 〜 7 0 腿 Hg下、窒素ガスを液中にバブリングして（ 2 N L Z H V ) 、 1 3時間反応を続け完結した〔反応終了時の混合物中のエステル化反応未了トリ置換体（ A ) は 5 %以下（ H P L C ( S / S ) 〕。過剰の 3 — ( 3 , 5 —ジ第 3級ブチル一 4 —ヒドロキシフエニル）プロピオン酸メ千ルを 1 5 0 〜： L 8 5 て、 0. 5 〜 0. 2 讓 Hgという条件下、蒗膜蒸留により 1時藺で留去した。その晳去物は 1 9. δ gで、留去率は 9 7 %である。このものは次 I の反応でそのまま使用できる。その後、反応混合物を 1 1 5 てまで冷却した後、窒素ガスを導入して大気圧へ戻し、トルエンで均一に溶解した。

このトルエン溶液を 5 %シユウ酸水 4 0 0 g ( 0. 1 6 モル）で洗浄し、引続き 6 0 てで、水 4 0 gで 2 画水性分液を繰り返し、トルエン層を 1 2 5 て、 3 0 讓、 1 時間で濃縮すると、テトラキス〔 3 — ( 3 , 5 — ジ第 3 級ブチル一 4 — ヒドロキシフエニル）プロピオニルォキシメチル〕メタンからなる淡黄色の飴状物質を得た。

実施例 1

参考例 1 で得られた飴状物質 1 0 0 g にメタノール 5 0 gを 1 2 5 てから徐々に添加し、還流下（ 6 8 て）溶融混合させた。引き続きメタノール 9 2。 5 g、水 7. 5 g とからなる再結晶溶媒を 2 0 〜 2 5 ΐに冷却し 0。 1 g の種結晶を投入し、ついで、攪拌下に上記溶融液を注加したところ内温は 4 2 てとなった。その後、内温 3 5 〜 4 5 てにて 1 時間攪拌して結晶を折出させた後、水 1 7. 6 g を添加し、 1 時間攪拌後 2 0 て迄冷却、 4 8時間攪拌保持し、遠心分離を行う。分離品を乾燥したところ、嵩比重 0. 5 7 の粒状の白色結晶 8 3 g を得た。この化合物は D S C分圻では、 Φ心を 1 1 4. 5 °Cにもつ、ただ 1 本の吸熱溶融ピークを示した。このことは、結晶が ^晶単一であることを支持している（第 1 図）。また、 X線（ C u — Κ α' ) 回折スぺクトルにより /?晶構造であることを確認した（第 2図）。また顕微鏡付融点測定装置を用いて測定した融点は 1 i 1 〜 1 1 5 てで、液体クロマトグラフィにより分折した結晶純度は 9 8 %以上であった。実施例 2

参考例 1で得られた飴扰物質 5 0 gを使用し、溶媒をヱタノールに替え、使用する溶媒、水の量を実施例 1 の 1/2 量とし、実施例 1 と同一の操作を行い、嵩比重 0. 5 2 の粒状結晶 4 1 g を得た。この化合物は D S C分圻では、中心を 1 1 4 にもつ、ただ 1末の吸熱溶融ピークを示した。このことは、結晶が ?晶単一であることを支持している。また、 X線（ C u— K c 画折スぺクトルにより、晶搆造であることを確認した。融点 1 1 2〜 1 i 5 'Cで、液体クロマトグラフィにより分折した結晶純度ば 9 8 %以上である。

実施例 3

攪拌機、冷却器、温度計、窒素導入管を備えた 1 £の 4口フラスコに、 3 - ( 3 , 5 —ジ第 3級ブチル一 4 —ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル 6 7 1. 6 g ( 2. 3 ミリモル）、ぺンタエリスリトール 6 8. 0 g ( 0. 5 0 モル）、モノブチル錫ォキサイド 2。 2 5 g ( 1 0. 9 ミリモル）、モノプチル錫トリクロライド 0. 1 6 g ( 0. 5 7 ミリモル）（触媒量は合計でプロピオン酸メチル化合物の 0. 5 モル％に相当する。）およびトルエン 1 0 0 を仕込み、撹拌下に 1 7 0 〜 1 7 5 てで 1 2時間反応させた。反応中にトルエン 5 0 ϋ gを滴下し、生成するメタノールと共に留去させた。反応終了後、トルエン 2 0 0 gを加えて溶解し、 5重量％シュゥ酸水 2 0 0 gを加えて 1 時藺撹掙後静置して、水層を分液して除いた。有機層を水 2 ϋ 0 gで 2回水洗後、減圧下にトルェンを留去し、テトラキス Ϊ 3 — ( 3 _s 5 —ジ第 3級ブチルー 4 ーヒドロキシフエニル）プロピオ二ルォキシメチル〕メタンを舍有する飴状物質 5 9 0 gを得た。この飴状物質 1 0 0 g について実施例 1 と同一操作を行い、嵩比重 0. 5 5 の白色粒状結晶 8 1 gを得た。この化合物は D S C分折では、中心を 1 1 4 てにもつ、ただ 1 本の吸熱溶融ピークを示した。このことは、結晶が ^晶単一であることを支持している。また、 X線（ C u — K c 回折により ^晶構造であることを確認し、融点 1 1 0 〜 1 1 4 てで、結晶純度（液体クロマトグラフィによる分折）は 9 8 %以上であった。

以下の第 1 表に実施例 1 、 2および 3 により得られたテトラキス〔 3 — ( 3 , 5 —ジ第 3級ブチル— 4 — ヒドロキシフエ二ル）プロピオニルォキシメチル〕メタンの /5晶の嵩比重および安息角を市販品と比較して示す。

第 1表 '

上記から、本発明によつて得られた製品は市販品に比べて流動性が良いことが判る。 . 比較例 1

参考例 1 で得られた飴状物質 5 0 g にメタノール 2 5 gを 1 2 5 'Cから徐々に添加し、還流下（ 6 8 ΐ ) 溶融混合させた。ついでメタノール 4 6. 3 g、水 3. 8 g に調整した再結晶溶媒を 2 0 〜 2 5 °C に冷却し 0. 1 g の種結晶を投入し、ついで攪拌下に上記溶解液を注加したところ内温は 4 3 'C となった。その後、内温 3 5 〜 4 5 でで 1時間攪拌して結晶を圻岀させ、直ちに 2 0 てまで冷却し、攪拌継続し 4 〜 5時間経過すると結晶が微粉化し、撹拌不能になった。得られた結晶をグラスフィルターで濾過し、 2 0 てに冷却したメタノールで洗浄乾燥して融点測定を行うと 1 2 1〜 1 2 3 てを示し、 D S C分圻では、 or晶の吸熱溶融ピーク（中心 1 2 0 'C ) を示した（第 3図）。また、 X線（ C u _ Κ α ) 面折スぺクトルにより α晶の結晶構造をもつものと確認した（第 4図）。

比較例 2

攪拌機、蒸留用冷却器、温度計、トルエン導入管を備えた 1 0 0 0 ^ 4 口フラスコに 3 — ( 3 5 —ジ第 3 級ブチル一 4 — ヒドロキシフエニル）プロピオン酸メチル 2 0 0 g ( 0. 6 8 モル）とペンタエリスリトール 2 1. 2 g ( 0. 1 5 モル）およびジ一ブチル錫ォキサイド 1 gを仕込み、 1 7 0 てにまで加熱昇温した。トルエンを連続滴下し、生成するメタノールを留去しつつ 1 2時間保持し、反応を完結させた。反応終了後、トルエンを加えて希釈し、ジ—ブチル錫ォキサイドを除去処理し、トルェン溶液を得る。トルエンを留去して淡黄色飴状物質 2 0 1 g を得た。得られた飴状物質 1 0 0 g について、比較例 1 と同様に実施して、結晶を圻出させ、直ちに 2 0 まで冷節し、撹拌を継続したところ 1時間後に結晶は微粉化し-. 撹拌不能となる。得られた結晶をグラスフィルターで濾過し、 2 0 てに冷却したメタノールで洗浄、乾燥したところ、融点 1 2 1 〜 1 2 4. 3 。C で、 D S C分折では、 o晶の吸熱溶融ピーク（中心 1 2 3. 2 て）を示した。また、 X線（ C u — Κ ) 画折スぺクトルにより α 晶の結晶構造をもつものと確認した。

比較例 3

参考例 1 で得られた飴状物質 5 0 g にメタノール 7 1. 3 gを 1 2 5 てから徐々に添加し、還流下（ 6 8 ΐ ) 溶融混合させた。ついで水 3. 8 gを滴下添加して徐々に冷却すると内温 5 5 °C付近で結晶が折出した。更に冷却しながら攪拌を 3時間継続した。得られた結晶を濾別し、メタノールで洗浄、乾燥したものについて融点測定を行うと 1 1 0 〜 1 2 4 てを示した。また D S C 分析の結果は、 2本の吸熱溶融ピーク（晶ピーク中心 1 2 2. 4 て、 /5晶ピーク中心 1 1 3。 8 。C ) を示し、 α晶と晶の割合は、面積比より 2 8 : 7 2であった。

比較例 4

比較例 3 の撹拌時間を 3時間から 5時間に変えた以外は、比較例 3 と同一の操作を実施した。得られた結晶の融点測定を^ うと 1 1 1 〜 1 2 5 てを示した。 X線（ C u — Κ ）回折スぺクトルを第 6図に示した。 D S C分折では、 2本の吸熱溶融ピーク（ o晶ピーク中心 1 2 2. 2 て、？晶ピーク中心 1 1 3. 8 て）を示し、 α晶と / S晶の割合は、面積比より 5 0 ： 5 0 であった (第 5図）。

比較例 5 .

比較例 3 の撹拌時間を 3時間から 1 0時間に変えた以外は、比較例 3 と同一の操作を実施した。折出した結晶は微粉化し、撹拌不能となった。得られた結晶の融点測定を行うと 1 2 1 〜 1 2 4 °Cを示した。 13 3 〇分析の結果は、ただ 1本の吸熱溶融ピーク（中心 1 2 2. 8 て）を示し、晶単一の結晶構造であつた。また、 X線（ C u— K or ) 回折により or晶構造の化合物であることを確認した。

比較例 6

実施例 3 で得られた飴状物質 5 0 gを使用し、比較例 5 と同一の操作を行ったところ、比較例 5 と同様に、折出した結晶は微粉化し、撹拌不能となった。得られた結晶を濾別し、メタノールで洗浄、乾燥したものについて融点測定を行うと 1 1 9〜 1 2 3 °Cを示し、 D S C分圻では、 α晶の吸熱溶融ピーク（中心 1 2 2. 5 °C ) を示した。また、 X線（ C u— K ）画折により晶構造の化合物であることを確認した。

比較例 7 '

実施例 1 で還流下（ 6 8 ）溶融混合させる操作を還流温度よりも低い温度（ 6 3〜 6 5 °C ) で行つた以^は実施例 1 と同一の操作を実施した。得られた結晶の融点測定を行うと 1 1 0 〜 1 2 5 てを示した。また D S C分折の結果は、 2本の吸熱溶融ピ一ク（ α:晶ピーク中心 1 2 3. 0 ° (：、晶ピーク中心 1 1 4. 0 ΐ ) を示し、な晶と？晶の割合は、面積比より 2 0 ： 8 0であつた。

比較例 8

実施例 1 で還流下（ 6 8 て）溶融混合し、その温度で 4時間保持した以外は実施例 1 と同一の操作を実施した。得られた結晶の融点測定を行うと 1 1 1〜 1 2 4てを示した。また D S C 分析の結果は、 2本の吸熱溶融ピーク（£¾'晶ピーク中心 1 2 3. 1 て、 i5晶ピーク中心 1 1 4. 2 て）を示し、 o 晶と ^晶の割合は、面積比より 3 5 ： 6 5 であった。

Claims

請求の範面

1 . ペンタエリスリトールと 3 — ( 3 , 5 —ジ第 3級ブチル一

4 —ヒドロキシフエニル）プロピオン酸低級アルキルエステルとのエステル交換反応により得られるテトラキス〔 3 — ( 3 ,

5 —ジ第 3級ブチルー 4 ーヒドロキシフエニル）プロピオ二ルォキシメチル〕メタン舍有反応混合物を水溶性溶媒に還流下溶融混合し、ついで当該反応混合物に対し 0. 2〜 1. 5重量倍の水溶性溶媒と、その水溶性溶媒に対し、 0. 0 6〜 0. 0 9重量倍の水からなる冷却した溶媒と上記溶融混合した液とを混合して結晶化させ、さらに水を添加することにより生成した 8晶搆遣を安定？匕させることを特徴とするテトラキス〔 3 — （ 3 ， 5 —ジ第 3級ブチル一 4 —ヒドロキシフエニル）プロピオニルォキシメチル〕メタンの晶出精製方法。

2 . 水溶性溶媒を反応混合物に対し、 0. 1 〜 1重量倍使用することを特徴とする請求の範西 1記載の方法。

3 . テトラキス〔 3 — ( 3 , 5 —ジ第 3級プチルー 4 ーヒドロキシフヱニル）プロピオニルォキシメチル〕メタン舍有反応混合物を水溶性溶媒に還流下溶融混合するに当たり、得られる溶融混合物を用いた溶媒が還流する温度に保持することを特徴とする請求の範囲 1記載の方法。

4 . 溶融混合物を用いた溶媒の還流下保持する時間を、 2時間以内とすることを特徴とする請求の範囲 3記載の方法。

5 . 冷却した溶媒と溶融混合した液とを混合した時の温度が 1 0 〜 5 0 てであることを特徴とする請求の範 H 1記載の方法。

6 . 使用する全水溶性溶媒に対し、 0. 1 〜 0. 2重量倍の水を添加することを特徴とする請求の範囲 1記載の方法。