WO1993001176A1 - Derive de benzimidazole, procede de production, antiemetique contenant ledit derive en tant qu'ingredient actif et agent de preparation dudit antiemetique - Google Patents

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Hiroshi Ohtaka
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Yasuo Morimoto
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics

Definitions

  • Benzimidazole derivative method for producing the same, antiemetic containing the same as an active ingredient, and intermediate for producing the same
  • the present invention relates to a novel benzimidazole derivative, a method for producing the same, an antiemetic agent comprising the same as an active ingredient, and an intermediate for producing the same.
  • chemotherapeutic agents such as cisplatin
  • side effects such as vomiting have become a problem, making it difficult to continue treatment.
  • 5-HT serotonin
  • 5-HT serotonin
  • 5-HT 2 5-hydroxytryptamine
  • 5-HT 3 receptors are involved in vomiting associated with cancer chemotherapy.
  • the administration of chemotherapeutic agents releases 5-HT
  • the binding of released 5-HT to the abdominal 5-HT 3 receptor stimulates the chemoreceptor trigger band and the vomiting center present in the medullary fourth ventricle via the abdominal vagus nerve.
  • ondansetone (GE38032F, see formula below) having ⁇ -HT s antagonistic activity is effective in suppressing vomiting associated with administration of chemotherapeutic agents such as cisplatin [Cancer. Chemother, Pharmacol., 23, 3
  • No. 50-126682 discloses 2- (4-methyl-1-piperazinyl) benzimidazole derivatives having an analgesic and anti-inflammatory effect, and 1-methyl-2
  • the present inventors conducted various studies with the aim of developing a novel antiemetic agent based on the 5-HT 3 ⁇ -antagonistic action, which is potent and has a long-lasting inhibitory effect on vomiting associated with cancer chemotherapy with cisplatin and the like. Was added.
  • the present invention has been completed by finding that a novel benzimidazole derivative represented by or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof satisfies such a demand.
  • the benzimidazole derivative (I) of the present invention has the following formula (II)
  • the compound of formula (II) can be produced by reacting the compound (II) with 4 to 7 equivalents of a reducing agent in an inert solvent at room temperature under reflux conditions for 1 to 10 hours.
  • a reducing agent for example, zinc and hydrochloric acid, iron and hydrochloric acid, stannous chloride and hydrochloric acid, etc. are used.
  • the compound (I) of the present invention can be further converted to a pharmacologically acceptable acid addition salt according to a conventional method, if necessary.
  • Examples of the pharmacologically acceptable acid addition salts of the compound of the present invention include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and salts with organic acids such as maleic acid and fumaric acid.
  • the compound (II) (intermediate for production) used in the above production method is a novel compound that has not been described in the literature. For example, it can be produced by the following methods a and b. Can, a method:
  • the compound (IV) is obtained by reacting the compound (III) with isopropylamine.
  • compound (V) is obtained by reacting (IV) with zinc in the presence of hydrochloric acid, followed by reaction with urea to obtain compound (VI).
  • the compound (VI) is reacted with phosphorus oxychloride to give a compound (VII), which is reacted with ⁇ ⁇ -methylpiperazine to obtain a compound (VIII).
  • the compound (VIII) is allowed to act on fuming nitric acid in acetic acid, or the compound (VIII) is caused to act on concentrated nitric acid at a low temperature in concentrated sulfuric acid to obtain the compound (II) (see the following Production Example). .
  • the compound of the present invention has a sustained 5-HT 3 antagonism as described below, exhibits a preventive effect and a therapeutic effect on vomiting induced by cisplatin, and has a low toxicity, so that it is toxic to cisplatin and the like. It is useful as an antiemetic for vomiting associated with chemotherapy.
  • Oral dosage forms include tablets, granules, powders, It includes liquid preparations such as syrups, in addition to solid preparations such as capsules. Preparation of such preparations --The preparation is carried out in a conventional manner.For solid preparations, use ordinary pharmaceutical additives such as lactose, corn starch, crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, magnesium stearate, light gay anhydride, talc, etc. It is formulated. Capsules can be obtained by filling the granules, powders and the like thus prepared in suitable capsules.
  • a syrup can be obtained by dissolving or suspending the compound of the present invention in an aqueous solution containing sucrose, carboxymethyl cellulose, and the like.
  • the injection is prepared by a conventional method, and if necessary, a stabilizer, a solubilizer, and the like can be added.
  • the dose of the compound of the present invention is not fixed depending on the symptoms, body weight, age, etc., but in the case of oral administration, it is usually 0.2 to 200 g / kg per day for an adult, which may be administered once or twice. ⁇ 3 divided doses. In the case of injection, the dose is usually 0.1 to 100 g / kg per day for an adult, and is administered once or in two or three doses.
  • the compound of the present invention is a 5-HT induced bezold It exhibits a strong antagonism (5-HT 3 antagonism) against the reflex, and its action lasts for a long time (see Test Example 1 below). It also has a strong preventive and therapeutic effect on vomiting induced by cisplatin (see Test Example 2 below). The toxicity of the compound of the present invention is low (see Test Example 3 described later). Therefore, the compound of the present invention is useful as a highly safe antiemetic agent that exhibits a potent and persistent inhibitory action against emesis associated with cancer chemotherapy such as cisplatin.
  • 5-HTs antagonism is based on the inhibitory action on 5-HT-induced reflex bradycardia [Bezold-Jarisch reflex] as an index and the method of Collins et al. [Br. The measurement was performed according to J. Pharmacol., 80, 570 ⁇ (1 983) 3.
  • an S.D. male rat (body weight: 200-350 g) was anesthetized by intraperitoneal administration of urethane at 1.25 mg / kg, a force neuron was introduced into the carotid artery, and the heart rate was measured.
  • 5-HT was dissolved in physiological saline and administered intravenously (0.04 mg / kg).
  • the test compound was dissolved in physiological saline or 5% ethanol physiological saline and administered intravenously 5 minutes before 5-HT administration.
  • the ED 50 value was determined from the dose-response curve of the inhibition rate of reflex bradycardia by the test compound, and the 5-HT 3 antagonism was compared.
  • test compounds (about 25 times the ED 5 o value) After intravenous administration of 5-HT and 5-HT, 5-HT is administered intravenously over time (0.04 mg / kg), and the time until the inhibition rate of reflex bradycardia by the test compound becomes 20% or less is measured.
  • the duration of action of the 5-HT 3 antagonism was determined (however, Compound A was not measured because the antagonism was extremely weak as compared to the compound of the present invention). (Test results) The results are shown in Table 1.
  • a male ferret (body weight: 1.0-1.6 kg, 3 animals per group) was implanted with a force-nucleus for intravenous administration in the jugular vein.
  • the preventive effect was that physiological saline or 5%
  • a test compound dissolved in ethanol saline or saline (control group) was administered intravenously, and 5 minutes later, 10 mg / kg of cisplatin dissolved in saline was administered intravenously over 30 seconds. The number of vomiting induced during the four hours after the prognosis of cisplatin was measured.
  • the therapeutic effect was determined by intravenously administering 10 mg / kg of cisplatin dissolved in physiological saline to the ferrets 3 days after the operation over 30 seconds, followed by vomiting (approximately 80 minutes after administration of cisplatin).
  • the test compound dissolved in physiological saline or 5% ethanol-physiological saline or physiological saline (control group) was intravenously administered, and the number of vomiting was measured up to 4 hours.
  • the suppression rate was determined by the following equation.
  • Inhibition rate (%) ⁇ 1 (average number of vomiting in the test compound administration group Z average number of vomiting in the control group) ⁇ X 100
  • mice Male ddY mice (body weight: 20-30 g, 5 mice per group) were fasted overnight, and the test compound was dissolved in physiological saline or physiological saline containing equimolar hydrochloric acid and administered intravenously (100 mg / kg). 7 days after administration Observed.
  • the compound of the present invention is less toxic than the control compound (ondansetron).
  • 5-chloro-11-isopropyl-1-6-nitrobenzimidazol-12-one (compound of formula IX): 5-Chloro-1-isopropylbenzimidazol-2-one 4.Og was dissolved in 80 ml of 0-dichlorobenzene, and 2.Og of 70 'nitric acid was added dropwise.
  • NME (DMS0-de, ⁇ ppm): 1.46 (6H, d), 4.25-4. 95 (1H, ID), 7.2 ⁇ (1 ⁇ , s), 8.03 (1H, s).
  • the filter layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was subjected to silica gel column chromatography [eluted with chloroform-methanol (10: 1, v / v)] to give 5-chloro-1-1-isopropyl-1-2- (4-methyl-1-piperazinyl) -1-6- 1.8 g of nitrobenzimidazole was obtained.
  • a part recrystallized from acetonitrile showed the following physical properties.
  • 6-Amino-5-chloro-11-isopropyl-2- (4-methyl-11-piperazinyl) benzimidazole (2.0 g) was dissolved in ethanol (5 ml), and hydrochloric acid-ethanol (10 ml) was added. Precipitates after cooling The crystals obtained were collected by filtration, and the obtained crystals were recrystallized from a mixed solvent of ethanol and methanol to give 6-amino-5-chloro-11-isopropyl-1- (4-methyl-11-piperazinyl) benzimidazole dihydrochloride. 1.7 g of the salt were obtained as colorless crystals.

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Description

明 細 書
ベンズイミダゾール誘導体、 その製造法、 それを有効成分とする制 吐剤およびその製造用中間体
技術分野
本発明は新規べンズイミダゾ一ル誘導体、 その製造法、 それを有 効成分とする制吐剤およびその製造用中間体に関する。
背景技術
癌治療においてシスブラチン等の化学療法剤の存在は欠くことの できないものである。 しかし、 その一方で嘔吐等の副作用が問題と なり、 治療の継続を困難にしている。
最近、 この嘔吐の発現は、 セロ トニン [5-ヒ ドロキシトリプタミ ン （以下、 5-HTと言う） ] 受容体の 1つと関連することが判って きた。 5— HTは体内の神経伝達物質の 1つであり、 5-HTが関与 する受容体は大別すると 5-HT! 、 5-HT2 、 5-HT 3 の 3つが知 られている。 このうち癌化学療法に伴う嘔吐には 5-HT3 受容体が 関与している。 つまり化学療法剤投与により 5-HTが遊離し、 その 遊離した 5— H Tが腹部の 5-H T 3 受容体に結合することにより、 腹部迷走神経を介して延髄第 4脳室に存在する化学受容器引金帯そ して嘔吐中枢が刺激され、 その結果嘔吐が生じる
δ-H T s 拮抗作用を有するオンダンセト口ン（GE38032F、下式参照） がシスブラチン等の化学療法剤の投与に伴う嘔吐の抑制に有効で あることが報告されている [ Cancer. Chemother, Pharmacol.， 23 , 3
89-391 (1989)]
Figure imgf000004_0001
-方、 2-(4- メチル -1- ピペラジニル） ベンズイ ミダゾール誘導 体の医薬への応用については、 既に知られている。 例えば、 特開昭
50-126682 号には鎮痛、 消炎作用を有する 2-(4- メチル -1- ピペラ ジニル） ベンズイ ミダゾール誘導体が開示されており、 1-メチル -2
-(4-メチル -1- ピペラジニル） ベンズイ ミダゾール （化合物 A ) が例示されている。 しかし、 2-(4- メチル -1- ピペラジニル） ベン ズィミダゾール誘導体の 5- H T 3 拮抗作用およびこれに基づく制吐 作用については何ら知られていない （後記試験例 1参照） 。
本発明者等はシスブラチン等による癌化学療法に伴う嘔吐に対し て、 強力で、 しかも持続的な抑制作用を示す 5-H T 3 掊抗作用に基 づく新規な制吐剤の開発を目的として種々検討を加えた。
発明の開示
本発明者等は検討を重ねた結果、 下式 （ I )
Figure imgf000005_0001
で示される新規なベンズィミダゾール誘導体またはその薬理学的に 許容される酸付加塩が、 斯かる要請を満足することを見い出して本 発明を完成した。
発明を実施するための最良の形態 — 一
本発明のベンズィミダゾール誘導体 （ I ) は、 下式 （ I I )
Figure imgf000006_0001
で示される化合物に不活性溶媒中、 化合物 （I I) に対して通常 4 〜 7当量の還元剤を室温から還流条件下で 1 ~ 10時間作用させる ことによって製造することができる。 還元剤としては、 例えば亜鉛 と塩酸、 鉄と塩酸、 塩化第一スズと塩酸等が用いられる。
本発明化合物 （I) は、 更に必要に応じ、 常法に従って薬理学的 に許容される酸付加塩に導く ことができる。
本発明化合物の薬理学的に許容される酸付加塩としては、 塩酸、 硫酸等の無機酸との塩、 マレイン酸、 フマル酸等の有機酸との塩が 挙げられる。
上記製造法に用いられる化合物 （I I) (製造用中間体） は文献 未記載の新規化合物であり、 例えば次の a法、 b法によって製造す ることができる, a法：
Figure imgf000007_0001
a法は上記に示す通り、 化合物 （I I I) とイソプロピルァミ ン を反応させることにより化合物 （I V) を得る。 次に、 （I V) に 塩酸存在下、 亜鉛を作用させることにより化合物 （V) とした後、 尿素を反応させ化合物 （V I) を得る。 この化合物 （V I) にォキ シ塩化リンを作用させることにより化合物 （V I I) とし、 これに ϊ\ '-メチルピペラジンを反応させ化合物 （V I I I) を得る。 次に、 化合物 （V I I I) に発煙硝酸を酢酸中で作用させるか、 または化 合物 （V I I I) に濃硝酸を濃硫酸中低温で作用させることにより 化合物 （I I) を得る （後記製造例参照） 。
b法：
Figure imgf000008_0001
HaC CH 3
(X) (II) b法は上記に示す通り、 a法によって得られる化合物 （V I ) を ジクロロベンゼンに溶解後、 硝酸を滴下してニトロ化し化合物 （ I X ) とした後、 ォキシ塩化リ ン等でクロ口化して化合物 （X ) を得 る。 次に、 化合物 （X ) をベンゼン、 トルエン等の不活性溶媒に溶 解あるいは懸濁し、 通常 2 〜6 倍モルの N-メチルピペラジンを室温 〜60°Cで添加した後、 室温〜溶媒の沸点温度、 好ましくは 60°C〜溶 媒の沸点温度で 10分〜 1 時間反応させることにより化合物 （ I I ) を得る （後記製造例参照） 。
本発明化合物は、 後述する如く持続的な 5-H T 3 拮抗作用を有し、 シスブラチンにより誘発された嘔吐に対する予防効果および治療効 果を示し、 また低毒性であることから、 シスブラチン等による癌化 学療法に伴う嘔吐に対する制吐剤として有用である。
本発明化合物を癌化学療法に伴う嘔吐の治療のために使用する場 合、 通常の剤形に製剤化した後、 経口もしくは注射剤として用いる 経口投与剤形としては、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等の固 形製剤等のほか、 シロップ剤等の液剤が含まれる。 斯かる製剤の調 - - 製は常法によって行われ、 固形製剤については通常の医薬添加物、 例えば、 乳糖、 トウモロコシデンプン、 結晶セルロース、 ヒ ドロキ シプロピルセルロース、 ステアリ ン酸マグネシウム、 軽質無水ゲイ 酸、 タルク等を用いて製剤化される。 カプセル剤はそのようにして 調製された顆粒剤、 散剤等を適当なカプセルに充填して得られる。 また、 シロップ剤は白糖、 カルボキシメチルセルロース等を含む水 溶液に、 本発明化合物を溶解または懸濁させて得られる。 また、 注 射剤の調製は常法によって行われ、 必要に応じて安定剤、 溶解捕助 剤等を添加することができる。
本発明化合物の投与量は、 症状、 体重、 年令等によって一定しな いが、 経口投与の場合、 通常、 成人 1日当たり 0. 2 〜200 g/kgで あり、 これを 1度にまたは 2〜3回に分けて投与する。 また、 注射 の場合、 通常、 成人 1日当たり 0. 1 〜100 g/kgであり、 これを 1 度にまたは 2〜3回に分けて投与する。
発明の効果
本発明化合物は 5-H Tにより誘発されたべゾルド ' ヤーリ ツシュ 反射に対して強い拮抗作用 （5-HT3 拮抗作用） を示し、 その作用 が長時間持続する （後記試験例 1参照） 。 また、 シスブラチンによ り誘発された嘔吐に対して強い予防効果と治療効果を示す （後記試 験例 2参照） 。 そして、 本発明化合物の毒性は低い （後記試験例 3 参照） 。 従って、 本発明化合物は、 シスブラチン等の癌化学療法に 伴う嘔吐に対し、 強力で、 しかも持続的な抑制作用を示す安全性の 高い制吐剤として有用である。
以下、 本発明化合物の作用効果を試験例を挙げて説明する。
試験例 1
5-HTs 拮抗作用 ：
(試験化合物）
(1) 6—アミノー 5—クロロー 1一イソプロピル一 2— (4 - メチルー 1ーピペラジニル） ベンズイ ミダゾール （本発明化合物 1)
(2) 6—アミノー 5—クロロー 1-イソプロピル一 2— （4一 メチルー 1一ピペラジニル） ベンズィミダゾール · 2マレイン酸塩
(本発明化合物 2) (3) 1—メチルー 2— （4—メチルー 1ーピペラジニル） ベン ズィ ミダゾール （化合物 A、 特開昭 50-126682 号記載の化合物）
(4) オンダンセトロン （対照化合物）
(試験方法）
5-HTs 拮抗作用は 5-HTによって誘発される反射性徐脈 [べゾ ルド · ャ―リ ッシュ反射（Bezold- Jarisch reflex)]に対する抑制作 用を指標にして、 Collins 等の方法 [Br. J. Pharmacol. , 80, 570Ρ (1 983)3 に準じて測定した。
即ち、 S.D.系雄性ラッ ト （体重 200-350g) をウレタン 1.25mg/kg の腹腔内投与により麻酔し、 頸動脈に力ニューレを揷入し、 心拍数 を測定した。 5-HTは生理食塩液に溶解し、 静脈内投与 （0.04mg/k g ) した。 試験化合物は生理食塩液または 5%エタノール生理食塩液 に溶解し、 5-HT投与 5 分前に静脈内投与した。
試験化合物による反射性徐脈の抑制率の用量一反応曲線から ED50 値を求め、 5-HT3 拮抗作用を比較した。
また、 上記と同様にして試験化合物 （上記 ED5o値の約 25倍量） お よび 5-HTを静脈内投与後、 5-HTを経時的に静脈内投与 （0.04mg /kg ) し、 試験化合物による反射性徐脈の抑制率が 20¾ 以下になる までの時間を測定し、 5-HT3 拮抗作用の作用持続時間を求めた （但 し、 化合物 Aについては該拮抗作用が本発明化合物に比較して極め て弱かったので、 測定しなかった） 。 (試験結果） 結果を第 1表に示す。
第 1表 （べゾノレド ·ャ-リッシュ反射に対する拮抗作用） 作用持続時間
試験化合物 ED5Q ( g/kg,i.v.)
[95 %信頼限界] 投与量 (hr)
Figure imgf000013_0001
本発明化合物 1 0.044 [0.013— 0.068] 1.0 »8 本発明化合物 2 0.071 [0.050 - 0.097] 1.0 >8 化合物 A >3.0 対照化合物 4.0 [2.7 - 6.3] 100 2 試験例 2
シスブラチンにより誘発された嘔吐に対する予防効果および治療 効果：
(試験化合物）
(1) 6—アミノー 5—クロロー 1一イソプロピル一 2— (4— メチルー 1ーピペラジニル） ベンズイミダゾール （本発明化合物 1)
(2) 6—アミノー 5—クロロー 1一イソプロピル一 2— （4一 メチルー 1ーピペラジニル） ベンズイミダゾール' 2マレイン酸塩
(本発明化合物 2)
(3) オンダンセトロン （対照化合物）
(試験方法）
本試験は Costall 等の方法 [Neuropharmacology,^, 1321-1326(1 987)] に準じて行った。
即ち、 雄性フユレツ ト（ferret) (体重 1.0-1.6kg, 1 群 3 匹） の頸 静脈に静脈内投与のための力ニューレの植え込み手術を施した。 予 防効果は、 手術後 3日経過したフエレツ 卜に生理食塩液または 5 % エタノール生理食塩液に溶解した試験化合物、 または生理食塩液 （対 照群） を静脈内投与し、 続いて 5分後に生理食塩液に溶解したシス ブラチン 10mg/kg を 30秒かけて静脈内投与し、 シスブラチン投予後 から 4時間の間に誘発される嘔吐の回数を測定した。 また、 治療効 果は、 手術後 3日経過したフエレツ トに生理食塩液に溶解したシス ブラチン 10mg/kg を 30秒かけて静脈内投与し、 嘔吐が発現した後 （シ スプラチン投与後およそ 80分） 、 生理食塩液または 5%エタノール生 理食塩液に溶解した試験化合物、 または生理食塩液 （対照群） を静 脈内投与し、 引き続き 4 時間まで嘔吐の回数を測定した。 抑制率は 次式により求めた。
抑制率 （％) = { 1一 （試験化合物投与群の平均嘔吐回数 Z対照 群の平均嘔吐回数） } X 1 0 0
(試験結果）
結果を第 2表に示す。 一
Figure imgf000016_0001
試験例 3
急性毒性：
(試験化合物）
試験例 2の場合に同じ。
(試験方法）
ddY系雄性マウス （体重 20〜30g， 1群 5匹） を一夜絶食し、 試験 化合物を生理食塩液または等モルの塩酸を含む生理食塩液に溶解し て静脈内投与 （100mg/kg) し、 投与後 7日間にわたり死亡の有無を 観察した。
(試験結果）
本発明化合物投与群では死亡例は 1例も認められなかったが、 対 照化合物投与群では全例が死亡した。 従って、 本発明化合物は対照 化合物 （オンダンセトロン） に比べて低毒性である。
実施例
以下に、 製造例および実施例を挙げて、 本発明を更に具体的に説 明する。
製造例 1
4一クロロー N—イソプロピル一 2—二トロア二リン （式 I Vの 化合物） ：
2, 5-ジクロロニトロベンゼン 150gをィソプロピルァミ ン 150gに加 え封管中 100 °Cで 4時間撹拌した。 冷却後、 反応混合物に水を加え 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水洗し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下に留去して 4一クロ口一 N—イソ プロピル一 2—二トロア二リン 163gを得た。 なお、 この一部をとつ てメタノールから再結晶したものは以下の物性値を示した。
即 72. 0-74. 0°C
丽（CDC13, δ ppm)： 1. 33(6H, d), 3. 56-4. 20(1H, m), 6. 89(1H, d)， 7. 44 (1H, dd), 8. 09 QH, brs), 8. 21 (1H, d).
元素分析値 （CgH^ Clf^Oz として） ：
計算値 (%) C 50. 36 ; H, 5. 17 ; K, 13. 05
実測値 (%) C, 50. 21 ; H, 5. 10 ; N, 13. Οδ
製造例 2
2—アミノー 4一クロロー Ν—イソプロピル _ァ二リ-ン _(式 Vの化 合物） ：
4一クロロー Ν—ィソプロピル一 2—二トロアニリン 8gをェタノ ール 20mlに溶解し、 亜鉛末 9. 8gを加え、 濃塩酸 20mlを少しずつ加え た。 混合物にアンモニア水を加えて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒 を減圧下に留去した。 残渣を蒸留 （bp 90 °C/0. 4mmHg) することに より 2—アミノー 4一クロロー N—イソプロピルァニリン 4. 2gを得 mp 35. 0-36. 0°C
NMR(CDC13, δ ppm)： 1. 22(6H, d), 2. 50-4. 10(4H, m), 6. 38-7. 08 (3 H, m).
元素分析値 （C9H1 3C1N2 として） ：
計算値 {%) C 58. 54 ;H, 7. 10 ;N, 15. 17
実測値 (%) C, δδ. 39;Η, 7. 09 ;Κ, 15. 33
製造例 3
5—クロロー 1一イソプロピルべンズィミダゾールー 2—オン （式 V Iの化合物） ：
2—アミノー 4一クロロー Ν—イソプロピルァニリン 14g と尿素 15 を 160 °Cで 3 . 5時間撹拌した。 冷却後、 反応混合物に水を加 え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を希塩酸、 水酸化ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣にイソプロピルアルコールを加 え得られた結晶をろ取し、 ァセトニトリルから再結晶することによ り 5—クロロー 1 一イソプロピルべンズィミダゾールー 2—オン 7g を得た。
mp 183. 0-186. 0°C
NME(CDC13, δ ρρι)： 1. 55C6H, d), 4. 46-5. OKlH, m), 6. δδ-7. 41(3 H, m).
元素分析値 （C1 0Hn ClN20 として） ：
計算値 (¾) C. 57. 02 ;H, 5. 26 ; N, 13. 30
実測値 (%) C, 57. 07;H, 5. 32 ;N, 13. 38
製造例 4
2,-5-ジクロ口一；！一イソプロ ^ルベンズィ _ミダゾール （式 V I I の化合物） ：
5—クロロー 1一イソプロピルべンズィミダゾ一ルー 2—オン 81 g をォキシ塩化リン 207g中で 1時間還流した。 放冷後、 反応混合物 を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水酸化ナト リウム水溶液、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をァセトニトリル 400 mlに加えて不 溶物をろ別し、 溶媒を減圧下に留去して 2, 5-ジクロロー 1—イソプ 口ピルべンズイミダゾール 73g を得た。 なお、 このものの一部をとつ てシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルムで溶出] に 付し、 へキサンから再結晶したものは以下の物性値を示した。
mp 72. 0-75. 0。C
NMR(CDC13, δ ppm)： 1. 6K6H, d), 4. 32-5. 29C1H, m), 7. 12(1H, dd), 7. 37C1H, d)， 7. 58(lH, d).
元素分析値 （C1 0H1 0C12N2 として） ：
計算値 (%) C, 52. 42 ;H, 4. 40;N, 12. 23
実測値 (%) C 52. 56 ;H, 4. 49 ;N, 12. 37
製造例 5
5—クロロー 1ーィソプロピル一 2— ( 4—メチルー 1一ピペラ ジニル） ベンズィミダゾール （式 V I I Iの化合物） ：
2, 5-ジクロロー 1一イソプロピルべンズィミダゾール 7gと N—メ チルピペラジン 10g の混合物を 140 °Cで 3 . 5時間撹拌した。 冷却 後、 2N塩酸を加え酢酸ェチルで洗浄した c 2N塩酸層を 2N水酸化ナト 一 — リウム水溶液でアル力リ性にし酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶 媒を減圧下に留去し、 5—クロロー 1一イソプロピル一 2— （4一 メチルー 1一ピペラジニル） ベンズィミダゾール 4. 2gを得た。 なお、 このものの一部をとつてァセトニトリルから再結晶したものは以下 の物性値を示した。
mp 124. 0-125. 5°C
NMBCCDCls, δ ppm)： 1. 59(6H, d), 2. 39 (3H, s), 2. 50-2. 86(4H, m), 3. 15-3. 60 (4H, m), 4. 34-4. 98(1H, m), 7. 13(1H, dd), 7. 39C1H, d), 7. 67(1 H, d).
元素分析値 （C1 5H21C1N4として） ：
計算値 (%) C, 61. 53;H, 7. 23 ;N, 19. 13
実測値 (%) C 61. 30;H, 7. 40 ;N, 19. 25
製造例 6
5—クロロー 1一イソプロピル一 6—二トロべンズィミダゾ一ル 一 2—オン （式 I Xの化合物） ： 5—クロロー 1ーィソプロピルべンズィミダゾールー 2—オン 4. Ogを 0—ジクロロベンゼン 80mlに溶解し、 70 ' 硝酸 2. Ogを滴下した。
60°Cで 1 時間撹拌した後放冷し、 析出した結晶をろ取した。 結晶を ジェチルェ一テルと水で洗浄し、 5—クロ口一 1一イソプロピル一 6—二トロべンズイミダゾールー 2—オン 4. lgを得た。 なお、 この —部をとつてエタノールから再結晶したものは以下の物性値を示し た。 mp 270. 0-272. 0°C
NME(DMS0-de, δ ppm)： 1. 46(6H, d), 4. 25-4. 95(1H, ID), 7. 2δ(1Η, s) ， 8. 03(1H, s).
元素分析値 （C1 0H1 0C1NS03として） ：
計算値 (%) C 46. 98 ;H, 3. 94 ;N, 16. 44
実測値 (%) C, 47. 04;H, 3. 86 ;N, 16. 59
製造例 7
2 , 5—ジクロロー 1一イソプロピル一 6—二トロべンズイミダ ゾール （式 Xの化合物） ：
0一クロロー 1ーィソプロピル一 6—二ト口べンズィミダゾール 一 —
— 2—オン 1. Ogに炭酸エチレン 0. 7gとォキシ塩化リン 1. 1ml を加え. 5 時間還流した。 ォキシ塩化リンを減圧下留去し、 残渣を酢酸ェチ ルに溶解して氷水中に加え、 水酸化ナトリゥム水溶液を加えて中和 した。 有機層を水法し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下に留去して 2 , 5—ジクロ口一 1一イソプロピル一 6—二トロ ベンズイミダゾール 0. 9gを得た。 なお、 この一部をとつてェタノ一 ルから再結晶したものは以下の物性値を示した。
mp 150. 5-152. o°C
NMECCDCls, δ ρρπι)： 1. 66(6Η, d), 4. 55-5. 30C1H, m), 7. 79(1Η, s), 8. 11 C1H, s).
元素分析値 （C1 0H9C12N302として） ：
計算値 C%) C 43. 82 ;H, 3. 31 ;N, 15. 33
実測値 (%) C, 44. 97 ;H, 3. 38;Ν, 1δ. 39
製造例 8
5一クロロー ]一イソプロピル- 2— （4一メチルー 1一ピペラ ジニル） 一 6—二トロべンズィミダゾール （式 I Iの化合物） ： 5—クロロー 1ーィソプロピル一 2— ( 4—メチルー 1ーピペラ ジニル） ベンズイミダゾール 2. 7gを酢酸 15mlに溶解した。 0 °Cで発 煙硝酸 3ml を加えた後、 60eCで 1時間撹拌した。 反応混合物を水に 注ぎ、 水酸化ナトリウム水溶液でアル力リ性にしクロ口ホルムで抽 出した。 クロ口ホルム層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 [クロ口ホルム一メタノール（10 : 1, v/v)で溶出] に付し、 5—クロ口一 1一イソプロピル一 2— （ 4ーメチルー 1ーピペラジ ニル） 一 6—二トロべンズイミダゾール 1. 8g を得た。 なお、 この 一部をとつてァセトニトリルから再結晶したものは以下の物性値を 示した。
nip 160. 0-161. 5°C
N R(CDC13, δ ppm) : l. 62(6Η, d), 2. 40(3Η, s), 2. 48-2. 90(4Η, m), 3. 16-3. 70(4Η, m)， 4. 32-5. 00C1H, m), 7. 72(1H, s), 8. 12(1H, s).
元素分析値 （C1 5H20C1N502として） ：
計算値 ( % C 53. 33 ;H, 5. 97; , 20. 73 - - 実測値 (%) C53.21;Η,δ.85;Ν, 20.73
製造例 9
5—クロロー 1一イソプロピル一 2一 （4ーメチル一 1一ピペラ ジニル） 一 6—二トロべンズィミダゾ—ル （式 I Iの 合物)一：
5—クロロー 1—イソプロピル一 2 - (4ーメチル一 1―ピペラ ジニル） ベンズイミダゾール 24. lg を濃硫酸 160ml に溶解した。 0 °Cで濃硝酸 7.8gと濃硫酸 20.2g の混合物を滴下し、 0 °Cで 5分間撹 拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 水酸化ナトリウム水溶液でアル力 リ性にし、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水洗し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下に留去し、 5—ク ロロ一 1一イソプロピル一 2 - (4ーメチルー 1一ピペラジニル） — 6—二トロべンズイミダゾール 25.5g を得た。 なお、 この一部を とってァセトニトリルから再結晶したものの物性値は製造例 8のそ れと一致した。
製造例 10
5—クロロー 1一イソプロピル一 2— (4—メチル一 1一ピペラ ジニル） — 6—二トロべンズイ ミダゾール （式 I Iの化合物） ：
2 , 5—ジクロロー 1一イソプロピル一 6—二トロべンズィミダ ゾール 4. 6gをトルエン 31mlに懸濁し、 N-メチルピペラジン 8. 4gを滴 下した後 30分間還流した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水洗後 2N 塩酸で抽出した。 水層を分取し、 水酸化ナトリウム水溶液でアル力 リ性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去して 5—クロロー 1一 イソプロピル一 2— （4—メチルー 1ーピペラジニル） 一 6—二ト 口べンズイミダゾール 4. 8gを得た。 なお、 この一部をとつてァセト 二トリルから再結晶じたものの物性値は製造例 8のそれと一致した。 実施例 1
6—アミノー 5—クロロー 1一イソプロピル一 2— （4一メチル 一 1一ピペラジニル） ベンズィミダゾール （式 Iの化合物) ：
5—クロロー 1—ィソプロピル一 2— （ 4ーメチルー 1一ピペラ ジニル） 一 6—二トロべンズィミダゾール 1. 2gを 2. 5N塩酸 20mlに溶 解し、 亜鉛末 1. 5gを少しずつ加え 80てで 4時間撹拌した。 アンモニ ァ水を加えてアルカリ性にし、 クロ口ホルムで抽出した。 クロロホ ルム層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧 下に留去した。 残渣をァセトニトリルから再結晶し、 6—アミノー
5—クロロー 1—イソプロピル一 2— （4ーメチルー 1ーピペラジ ニル） ベンズィミダゾール 0.6gを無色結晶として得た。
mp 192.0-193.0°C
膽（CDC13, δ ppm):l.53(6H, d), 2.38(3H, s), 2.48-2.80(4H, m), 3.05 - 3.47C4H, m), 4.03 (2H, brs), 4.30-4.92(1H, m), 6.84(1H, s), 7.57 (1H, s).
元素分析値 （C15H22C1N'5として） ：
計算値 (%) C, 58.δ3;Η, 7.20;Ν.22.7δ
実測値 (%) C,58.48;H, 7.06;N,22.77
6—アミノー 5—クロロー 1一イソプロピル— 2— （4一メチル 一 1ーピペラジニル） ベンズイミダゾール 2.0gをエタノール 5ml 中 に溶解し、 塩酸一エタノール 10mlを加えた。 冷後析出し た結晶をろ取し、 得られた結晶をエタノールーメタノールの混合溶 媒から再結晶して 6—アミノー 5—クロロー 1一イソプロピル一 2 一 （4ーメチルー 1一ピペラジニル） ベンズィミダゾール · 2塩酸 塩 1. 7gを無色結晶として得た。
即 275. 0-280. 0°C (分解)
NMRCCDsOD, δ ppni) : 1. 69C6H, d), 3. 02(3H, s), 3. 43-4. 09(8H, m), 4. 30-5. 30(5H, m), 7. 4K1H, s), 7. 55(1H, s).
元素分析値 (Ci 5H22ClN5 -2HCl として） ：
計算値 {%) C, 47. 31 ;H, 6. 35;N, 18. 39
実測値 （％) C, 46. 96;H， 6. 19 ;N, 18. 29 .
2マレイン酸塩：
マレイン酸 0. 8gにメタノール 5ml を加え、 加熱溶解した。 この溶 液に 6—アミノー 5—クロロー 1一イソプロピル一 2— （4ーメチ ルー 1一ピペラジニル） ベンズィミダゾール 1. 0gをメタノール 5ml に溶かして加えた。 冷後析出した結晶をろ取し、 得られた結晶をァ セトニトリルから再結晶し、 6—アミノー 5—クロロー 1一イソプ - - 口ピル一 2— （4—メチルー 1ーピペラジニル） ベンズイミダゾー ル · 2マレイン酸塩 1.2gを無色結晶として得た。
mp 171.0-172.0。C (分解)
NMR(D S0-d6, δ ppm) :1.5K6H, d), 2.93(3H, s), 3.16-3.7K8H, m) , 4.32-5.00(1H , ID), 6.17C4H, s), 7.08(1H, s), 7.34C1H, s), 10.00C6H, brs).
元素分析値 （C15H22C1N5'2C4H404として） ：
計算値 (%) C51.16;H,5.60;N, 12.97
実測値 (%) C 50.97;H, 5.42; , 13.06
実施例 2
製剤例 （注射剤） ：
6—アミノー 5—クロロー 1一イソプロピル一 2一 （4一メチル 一 1ーピペラジニル） ベンズィミダゾール · 2 マレイン酸塩 2gを 注射用精製水に溶かし lOOOmlとした後、 メンブランフィルター （0. 2 で無菌濾過し、 アンプルに lml ずつ分注し、 密封する。 次い でこれを 120 °Cで 20分間滅菌する。 実施例 3
製剤例 （錠剤）
(処方）
成 分 配合量（g)
6—アミノー 5—クロロー 1一イソプロピル一 2
( 4ーメチルー 1ーピペラジニル） ベンズ
ィミダゾール 2 乳糖 80. 5 トウモロコシデンプン 28 結晶セルロース 25 ヒ ドロキシプロピルセルロース 3. 5 ステアリン酸マグネシウム 1
合計 140
(操作）
上記各成分を均一に混合し、 常法に従って 1錠 140mg になるように 打錠する , 実施例 4
製剤例 （散剤）
(処方）
成 分 配合量 (g)
6—アミノー 5—クロロー 1一イソプロピル- 2一
( 4ーメチルー 1ーピペラジニル） ベンズ
Figure imgf000032_0001
合計 1000
(操作）
上記各成分を十分混合して均一な混合粉末とし、 lgずつ分包する,

Claims

下式 （I )
5脅
Figure imgf000033_0001
で示されるベンズィミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容さ 囲 れる酸付加塩。
2. 下式 （ I I )
Figure imgf000033_0002
で示される化合物に不活性溶媒中、 還元剤を作用させることを特徵 とする下式 （ I )
Figure imgf000034_0001
で示されるベンズィミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容さ れる酸付加塩の製造法。
3. 下式 （ I )
Figure imgf000034_0002
で示されるベンズィミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容さ れる酸付加塩を有効成分とする制吐剤。
4. 下式 （I I)
Figure imgf000035_0001
で示される化合物 c
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