WO1994000131A1 - Agent prophylactique et agent curatif contre des maladies virales des voies respiratoires - Google Patents

Agent prophylactique et agent curatif contre des maladies virales des voies respiratoires Download PDF

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Hiroshi Kido
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Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic and therapeutic agent for a viral disease of the respiratory tract containing a pulmonary surfactant (hereinafter referred to as “PSF”).
  • PSF pulmonary surfactant
  • the present invention relates to a drug containing PSF as an active ingredient for the purpose of. Background art
  • Bronchial mucosal epithelial secretory cells are scattered in the respiratory tract, particularly in the bronchi, and are said to have the function of secreting airway mucus and to be partially involved in the production of pulmonary surfactant in vivo.
  • PSF is a substance mainly composed of phospholipids composed mainly of phosphatidyl choline (also called corin phosphoglyceride; the same applies hereinafter), and many types of PSF have been reported as described below. . According to those reports, PSF generally has the effect of lowering the surface tension of the alveolar gas-liquid interface, maintaining the alveolar cavity physiologically and smoothing the respiratory function of the lungs.
  • PSF is useful as a therapeutic agent for asthma because it has a function of stabilizing the bronchi and suppressing allergic bronchoconstriction. It has also been reported.
  • the present inventors have been studying proteolytic enzymes and viruses for many years. (1) As discovered by the present inventors, from the cells secreting bronchial mucosal epithelium, tribosine-like proteolytic enzymes ( (Hereinafter tentatively referred to as “tryptase clara”) is secreted. (2) The tryptase clara limits the degradation of the viral outer membrane glycoprotein precursor to the mature viral outer membrane glycoprotein having membrane fusion activity. As a result, the fusion of the virus membrane and the cell membrane in the respiratory tract is induced, and the entry of the virus into the bronchial mucosal epithelial cells is determined.
  • tryptase clara tribosine-like proteolytic enzymes
  • a prophylactic and therapeutic agent for a viral disease comprising PSF as an active ingredient.
  • the PSF in the prophylactic and therapeutic agent for a viral disease of the present invention may be a substance containing 40% by weight or more of phospholipids mainly composed of phosphatidylcholine as a whole. Or something new.
  • a pulmonary surfactant composition mainly comprising dipalmitoyl phosphatidyl choline and a fatty alcohol Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-95924.
  • PSF-1 A surface-active substance having a content of 1 to 2.0% and a protein of 0.0 to 3.5% (hereinafter referred to as "PSF-1"; Japanese Patent Publication No. 61-92924).
  • a lung surfactant containing at least 80% by weight of phospholipids and containing substantially no protein Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-16413.
  • (f) Contains phospholipids, neutral lipids, total cholesterol and carbohydrates extracted from the lungs of mammals, and has a dry lipid composition of 70 to 95% by weight of phospholipids, neutral lipids of 1 to 1 0% by weight, total cholesterol of 3.0% by weight or less and carbohydrates of 0.3% by weight or less, and a pulmonary surfactant containing substantially no protein (Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-183630) .
  • a pulmonary surfactant having a content of 40 to 45% by weight of dipalmitoylphosphatidylcholine, 5 to 10% by weight of dipalmitoylphosphatidylglycerin and 50% by weight of sugar Japanese Patent Publication No. 1-13) No. 6900.
  • the phospholipids phosphatidylcholine, cardiolipin, and phospholipid or phosphatidylglycerol are 80 to 95% by weight, neutral lipids are 5 to 20% by weight, and fatty acids are 0 to 90% by weight.
  • a synthetic lung surface-active substance occupying 10% by weight Japanese Patent Laid-Open No. 59-92519, Journal of the Japanese Society of Surface Medicine, Vol. 14, No. 1, pp. 59, 1983).
  • (j) It mainly contains choline phosphoglycerides, acidic phospholipids, fatty acids and lipoproteins derived from mammalian lungs. 85.0% by weight, acidic phospholipids at 4.5-37.6% by weight, fatty acids at 4.6-24.6% by weight, and lipoproteins at 0.1-10.0% by weight.
  • Certain surfactant hereinafter referred to as "PSF-2"; Japanese Patent Publication No. 3-78371).
  • An active substance mixture having a phospholipid content of 40 to 70%, a protein content of less than 1.5%, a cholesterol content of 10 to 40%, and a neutral lipid content of 5 to 30% (Tokukai Sho 60-2 No. 37023).
  • Choline phosphoglycerides mainly contain choline phosphoglycerides, acidic phospholipids and fatty acids, and their content relative to the total weight is 53.9 to 87.
  • PSF-3 acidic phospholipids 4.8 to 38.2% by weight, fatty acids 7.0 2626.2 wt% surfactant (hereinafter referred to as “PSF-3”; Japanese Patent Publication No. 2-87668).
  • a synthetic lung surface active substance containing a ternary mixture of dipalmitoylphosphatidylcholine, distearoylphosphatidylcholine, and soybean lecithin Japanese Patent Publication No. 11-29292.
  • the polar lipid fraction is present in a proportion of at least 98.5% by weight and mainly A pulmonary artery surfactant composed of a phospholipid mixture at a rate of 95% (Japanese Patent Laid-Open No. 1-63526).
  • (r) Alveofact (trade name; hereinafter referred to as “PSF-4”) obtained from bovine lung and containing phospholipids, cholesterol, hydrophobic surface-active proteins, free fatty acids, triglycerides, etc .; Natural lung surface active substances such as Infasurf (trade name), Curosurf (trade name), human surfac (Humansurf; trade name) obtained from human amniotic fluid, or preparations thereof.
  • Exosurf (trade name, hereinafter referred to as “PSF-5”), Synthetic lung surface active substances such as Alec (trade name) comprising 7 parts of palmitoyl phosphatidyl choline and 3 parts of phosphatidyl glycerol.
  • Alec (trade name) comprising 7 parts of palmitoyl phosphatidyl choline and 3 parts of phosphatidyl glycerol.
  • choline phosphoglycerides (t) choline phosphoglycerides, acidic phospholipids, fatty acids and the following specific sequences;
  • Xaa is absent or represents Phe or Leu
  • Xbb is absent or represents Gly, Arg or Leu
  • Xcc is absent or lie
  • Xdd is absent or represents Pro.
  • Xee represents absent or represents Cys
  • Xff represents His or Asn
  • Xgg represents Leu or lie
  • Xhh represents Val or lie
  • Xii represents lie, Leu or Val
  • Xjj does not exist Or Leu
  • Xkk is absent or represents Met
  • xii is absent or represents Gly
  • Xmm is absent or represents Leu).
  • Peptide is 0.1 to 5.0% by weight of lung surfactant (hereinafter “PSF-6”) That).
  • 1,2-Dipalmitoyl glyceride- (3) -phosphocholine also known as dipalmitoyl phosphatidyl choline
  • 1,2-distearoyl glyceride- (3)- 1,2-Diacylglycerol port such as phosphocorin, 1-palmitoyl-2-stearoylglycerol port- (3) -phosphocorrin or 1-steroyl-2-palmitoylglyceric port- (3) -phosphocorrin 3) -phosphocholine, 1-hexadecyl-2-palmitoylglycol Cello- (3) -phosphocorrin or 1-year-old octadecyl-2-noremi toinoreguri Cello- (3) -phosphocorrin and other 1-alkyl-2-acylglycerose- (3) -phosphocholin or 1,2- 1,2-Dialkylglycerol- (3) -phosphocholine such as dihexadecylglycero-
  • corin phosphoglycerides include, in addition to the above-mentioned single choline phosphoglyceride, an acyl group having 12 to 24 carbon atoms, preferably 1, 2 having two saturated acyl groups. Mixtures of two or more of -diacylglycerose- (3) -phosphocholine, and also mixtures of the above-mentioned mixture and the above-mentioned single products can be used.
  • Examples of acidic phospholipids in PSF-6 include 1,2-diacyl-sn-glycerol- (3) -phosphoric acid (also known as L- ⁇ -phosphatidic acid), 1,2-diacyl-sn-glycero- (3) -phospho-L-serine (also known as phosphatidylserine), 1,2-diacyl-sn-glycerol- (3) -phospho-sn-glycerol (also known as phosphatidylglycerol) or 1,2-diacyl -sn-glycemic mouth- (3) -phospho- (1) -L-myo-inositol (also known as phosphatidylinositol) is suitable.
  • the 1-position and 2-position may be substituted with the same or different types of acyl groups, respectively.
  • the carbon number of the acyl group is preferably from 12 to 24.
  • Fatty acids in PSF-6 include free fatty acids, metal salts of fatty acids, fatty acid alkyl esters, fatty acid glycerin esters or fatty acid amides, or mixtures of two or more of these, and also fatty alcohols or fats. Family members are appropriate.
  • fatty acids is meant to include the fatty alcohols and aliphatic amines referred to herein.
  • Suitable free fatty acids are myristic acid, palmitic acid or stearyl acid, but palmitic acid is preferred.
  • As the alkali metal salt of fatty acid sodium palmitate, ethyl palmitate as fatty acid alkyl ester, monopalmitin as fatty acid glycerin ester, and palmitate amide as fatty acid amide are preferable.
  • Hexadecyl alcohol is preferable as the fatty alcohol, and hexadecylamine is preferable as the aliphatic amine.
  • the above-mentioned choline phosphoglycerides, acidic phospholipids and fatty acids may be any of products isolated from animals and plants, semi-synthetic products or chemically synthesized products, and commercially available products thereof can be used.
  • the viral disease in the prophylactic and therapeutic agents of the present invention is not limited as long as the virus causes an infection in the respiratory tract by a virus having an outer membrane glycoprotein.
  • influenza virus parainfluenza virus, resvira triscinci nore Winnores (Respiratory Syncytial Virus; hereinafter referred to as "RS Virus"), Measles
  • PSF PSF
  • Phospholipids 8 5.5% Triglycerides 2.4% Total cholesterol 0.1% Free fatty acids 8.2% Carbohydrates 0.2% Protein 0.7% Water 2.9% PSF-2
  • Sendai virus Z strain
  • influenza virus A / Aichi / 2/68 H3N2
  • Sendai virus and influenza virils were grown in embryonic hen eggs grown in the amniotic cavity at a rate of 256 HAU / ⁇ (hemagglutination unit Zml) in a calcium-free phosphate buffer (hereinafter referred to as “PBS (PBS)”. -) ”).
  • PBS calcium-free phosphate buffer
  • Tripta-zeclara is described in The Journal of Biological Chemistry by Hiroshi Kido et al. It was prepared as follows according to the method described above.
  • the lungs of the rat are washed with physiological saline, and then minced, homogenized under the condition of pH 5.5, and then centrifuged to obtain a supernatant, which is used as a crude extract.
  • This crude extract is isolated and purified by the following four types of chromatography operations. That is, the obtained crude extract was sequentially applied to ion-exchange column chromatography such as CM-52 cellulose column (trade name) and CM-52 Sephadex column (trade name) to obtain Boc-Gin-Ala-Arg.
  • -Trials such as MCA A fraction showing an activity with respect to the chromogenic base for measuring psin activity is collected.
  • This sample solution is subjected to chromatography on an arginine sepharose column (trade name), which is a specific adsorbent for serine proteases, to specifically adsorb and collect trypsin-like enzymes. Finally, the enzyme solution obtained here is passed through a gel filtration column, and a fraction showing activity against the coloring substrate for measurement of trypsin activity is isolated and purified to obtain tryptase Clara. Prepare. A solution of this tributase Clara in PBS (-) at a concentration of 1 mg / ml was used in each test.
  • the virus infectious titer (CIU Cell Infecting Unit) described in Vol. 8, pp. 6 19-6 pp. 1971 was determined.
  • virus reaction was 1 0 or 5 0 ⁇ 1 inoculated per well and incubated at C 0 2 incubator within one 3 5 ° C in for 60 minutes. containing 0.2% bovine serum albumin in the culture medium Minimum 'Essential' Add 3001 medium per well and incubate at 37 ° C for 15 hours. Then, remove the medium, wash once with PBS (-), fix in acetone at 0 ° C for 20 minutes, and perform immunofluorescence staining with the antibody.
  • Antibodies were anti-Sandidylus rabbit serum and anti-rabbit immunoglobulin immunoglobulin labeled with anti-Sindia diabetic sera and fluorescein isotiothionate, or anti-rabbit immunoglobulin immunoglobulin labeled with anti-influenza anti-rabbit sera and fluorescein isotiosocyanate. Is used.
  • the virus infectivity is measured by counting cells that fluoresce under a microscope at a magnification of 400 times as infection-positive cells and converting the cells to an equivalent amount of 1 ml of the virus solution. Table 1 shows the test results using the Sendai virus, and Table 2 shows the test results using the influenza virus.
  • Control 1 was prepared by sending Sendai virus or Influenza virus to a test tube without treatment with tryptase Clara, incubating at 37 ° C for 20 minutes and then in ice water. After cooling, take Control 2 into a test tube and incubate 20 / zl of triptazeclara, incubate at 0 ° C for 20 minutes, add Sendai virus or Influenza virus 8001, add 37 After incubating for 20 minutes with, the enzymatic activity of tryptase Clara was stopped, and those cooled in ice water were each used as a virus reaction solution, and the results were measured in the same manner as above.
  • the PSF concentration refers to the concentration of each PSF in PBS (-), but in the case of PSF-6, it refers to the concentration excluding the mixed calcium chloride.
  • the test was performed using a 10-week-old male CD (SD) rat (manufactured by Nippon Charis Riva) and a single administration of PSF before virus infection (hereinafter referred to as “pre-infection”). The test was performed by observing the survival days of each rat, which was divided into the “single administration test” and the repeated administration of PSF after virus infection (hereinafter referred to as the “post-infection repeated administration test”).
  • Sendai virus (strain Z) was selected as the virus, and PSF-1, PSF-2, PSF-3, and PSF-6 were selected as the PSF, and those suspended in physiological saline were used.
  • Virus infection was performed by intranasally administering 2 ⁇ 10 4 plaque forming units of Sendai virus to each rat under ether anesthesia.
  • each PSF received 108 mgZkg for PSF-1, PSF-2 and PSF-3, and 10 mg / kg for PSF-6 10 minutes before virus infection. Each kg was administered once intratracheally.
  • PSF-1, PSF-2 and PSF-13 were given 27 mg / kg and PSF-6 were given 1 ZmgZkg for 4 days every 8 hours immediately after infection. Each was administered nasally.
  • the control group received the same volume of physiological saline instead of PSF.
  • Table 3 shows the results of the single dose test before infection and Table 4 shows the results of the repeated dose test after infection.
  • the degree of lung injury was expressed as a ratio of the area of liver change, that is, brownish area, to the total lung surface area, expressed as a 1-point score from 0 to 4.
  • 0 means 0% of the liver modified area to the total lung surface area
  • 1 means the same percentage is 1 to 25%
  • 2 means 26 to 50%
  • 3 means 51 to 75%
  • 4 means 76 to 100%.
  • PSF was orally and intraperitoneally administered to 5-week-old ICR male mice and 5-week-old Wistar male rats, and LD5Q values were determined.
  • PSF-1, PSF-2, PSF-3 and PSF-6 were selected as PSF.
  • LDC () values were> 3 g / kg orally in mice and> 2 g / kg intraperitoneally.
  • rats the dose was 4 g / kg or more orally and intraperitoneally 2.5 g / kg or more.
  • the prophylactic and therapeutic agent for respiratory tract viral disease of the present invention contains 0.0001 to 50 Omg, preferably 0.002 to 200 mg for infants and infants, and It contains 0.0005 to 80011 ⁇ , preferably 0.01 to 400 mg of PSF as a single dose.
  • This dose is suspended in an electrolyte solution, such as water or saline, or in these solutions containing calcium ions as needed, from 0.05 to 300 mgZml, preferably from 0.1 to 200 rag. Adjust to a concentration of / ml and inject or spray into the respiratory tract before viral infection or after the onset of viral disease.
  • the administration frequency is 1 to 100 times, preferably 1 to 50 times before virus infection, and 1 to 200 times, preferably 1 to 80 times after viral disease onset. is there.
  • the above dosage, usage and frequency may be appropriately changed according to the symptoms or age of the patient, the combination therapy or the epidemic situation of the target viral disease.
  • the prophylactic and therapeutic agent of the present invention may contain, as necessary, a pharmaceutical additive such as a stabilizer, a preservative, an isotonic agent, a buffer or a suspending agent, or a bronchodilator, an antitussive, an antibacterial substance, a synthetic antibacterial agent or an antibacterial agent.
  • a pharmaceutical additive such as a stabilizer, a preservative, an isotonic agent, a buffer or a suspending agent, or a bronchodilator, an antitussive, an antibacterial substance, a synthetic antibacterial agent or an antibacterial agent.
  • Pharmaceuticals such as viral agents may be contained.
  • Appropriate dosage forms are liquids, powders or aerosols that are suspended at the time of use, and filled into vials, ampoules or other sealed containers to produce sterile preparations.
  • the preventive and therapeutic agents can be used as a preventive agent for the epidemic disease after the news report, and can be used as a therapeutic agent for the disease after the onset.
  • the prophylactic and therapeutic agent of the present invention is a virus in which the causative virus is a virus having an outer membrane glycoprotein and which infects and proliferates in the respiratory tract, for example, influenza virus, parainfluenza virus, RS virus, measles virus Alternatively, it can be effectively applied to a viral disease caused by mumps virus.

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Description

明 細 書 気道部ウイルス疾患の予防及び治療剤 技術分野
本発明は、 肺サーファクタン ト （以下 「P S F」 という） を含有する 気道部ウィルス疾患の予防及び治療剤に関し、 詳しくは、 気管支粘膜上 皮分泌細胞が散在する気道部周辺におけるウイルス疾患の予防及び治療 を目的とした有効成分として P S Fを含有する薬剤に関する。 背景技術
気管支粘膜上皮分泌細胞は、 気道部、 特に気管支部に散在する細胞で、 気道粘液を分泌する機能を有し、 かつ生体内肺表面活性物質の産生に一 部関与しているといわれている。 一方、 P S Fは、 主にホスファチジル コリ ン （別名コリ ンホスホグリセリ ドともいう ； 以下同じ） からなるリ ン脂質を主要成分とする物質で、 後述するように多種類のものが報告さ れている。 それらの報告によれば、 P S Fは、 一般に、 肺胞の気—液界 面の表面張力を低下させ、 肺胞腔を生理的に維持し、 肺の呼吸機能を円 滑ならしめる作用を持っていることから、 生体内肺表面活性物質の欠乏 によって発症する死亡率の高い呼吸窮迫症候群の治療剤として有用であ ると評価されている。 また、 国際公開第 W O 9 1ノ 1 7 7 6 6号公報に よれば、 P S Fは、 気管支を安定化し、 アレルギー性気管支収縮を抑制 する作用を持っていることから、 喘息治療剤として有用であることも報 告されている。
しかしながら、 気管支粘膜上皮分泌細胞の生体内における役割につい ては、 知られていない部分が多く、 気管支粘膜上皮分泌細胞とウィルス 疾患及びこれらと生体内肺表面活性物質の明確な関わりは未だ解明され ていない。 従って、 ウィルス疾患における P S Fの有効性も知られてい ない。
本発明者らは、 長年、 蛋白分解酵素及びウィルスの研究を行ってきた ところ、 （1) 本発明者らが発見したことであるが、 気管支粘膜上皮分泌 細胞から ト リブシン様の蛋白分解酵素 （以下 「トリプターゼクララ」 と 仮称する） が分泌されていること、 （2) その ト リプターゼクララが、 ゥ ィルス外膜糖蛋白前駆体を膜融合活性を持つ成熟型ウイルス外膜糖蛋白 に限定分解し、 その結果、 気道部においてウィルス膜と細胞膜との融合 を誘導し、 気管支粘膜上皮細胞へのウィルスの侵入を決定すること、 （3) 生体内表面活性物質が、 トリブターゼクララによるウィルス外膜糖蛋白 前駆体の分解による成熟を抑制し、 気管支粘膜上皮細胞のウイルス感染 及びウィルス増殖を防止すること、 （4) ウィルスの感染及び増殖が防止 されることから、 激烈な発熱もしくは炎症等又は細菌重感染を伴うウイ ルス疾患の予防及び治療が達成されること、 及び（5) 外部から投与され た P S Fも生体内肺表面活性物質と同様の効果を有すること等の知見を 得て本発明に到達した。 発明の開示
本発明によれば、 P S Fを有効成分として含有するウイルス疾患の予 防及び治療剤が提供される。
本発明のウイルス疾患の予防及び治療剤における P S Fは、 主にホス ファチジルコリ ンからなるリ ン脂質を全体として 4 0重量％以上含有す る物質であればよく、 具体的には以下の公知のもの又は新規なものが挙 げられる。
(a) 哺乳動物の肺臓組織に存在するリン脂質、 中性脂質、 総コレステロ一 ル、 炭水化物及び蛋白質を含有し、 かつ乾燥した最終製品の総重量に対 するこれら各成分の重量の百分率が、 リン脂質は 75. 0〜95. 5 %、 中性脂質は 1. 8〜1 4. 0 %、 総コレステロールは 3. 0 %以下、 炭 水化物は 0. 1〜1. 5 %及び蛋白質は 5. 0 %以下である表面活性物 質 （特公昭 6 1 - 9 9 2 5号公報） 。
(b) 主としてジパルミ トイルホスファチジルコリ ン及び脂肪アルコール からなる肺表面活性薬組成物 （特開昭 5 7 - 9 9 5 2 4号公報） 。
(c) 哺乳動物の肺臓組織に存在するリン脂質、 中性脂肪、 総コレステロ一 ル、 遊離脂肪酸、 炭水化物及び蛋白質を含有する表面活性物質であって、 当該物質の乾燥総重量に対する各成分の重量百分率が、 リン脂質は 68.
6〜9 0. 7 %、 中性脂肪は 0. 3〜1 3. 0 %、 総コレステロールは 0. 0〜8. 0 %、 遊離脂肪酸は 1. 0〜2 7. 7 %、 炭水化物は 0. 1〜2. 0 %及び蛋白質は 0. 0〜3. 5 %である表面活性物質 （以下 「 P S F - 1」 という ； 特公昭 6 1 - 9 9 2 4号公報） 。
(d) リ ン脂質ホスファチジルコリ ンと不飽和脂肪酸又はそのエステルを 主成分とし、 該ホスファチジルコリ ンが全体の 5 5〜8 0重量％を占め る合成肺表面活性物質 （特開昭 5 8 - 1 3 5 8 1 3号公報） 。
(e) 全体の 8 0重量％以上がリ ン脂質からなり、 実質的に蛋白質を含ま ない肺表面活性物質 （特開昭 5 8 - 1 6 4 5 1 3号公報） 。
(f) 哺乳動物の肺臓から抽出されたリン脂質、 中性脂質、 総コレステロ一 ル及び炭水化物を含有し、 かつ乾燥後の組成がリ ン脂質 7 0〜95重量 %、 中性脂質 1〜1 0重量％、 総コレステロール 3. 0重量％以下及び 炭水化物 0. 3重量％以下であって、 蛋白質を実質的に含まない肺表面 活性物質 （特開昭 5 8— 1 83 6 2 0号公報） 。
(g) リ ン脂質ホスファチジルコリ ンとカルジォリ ピンを主成分とし、 該 ホスファチジルコ リ ンが全体の 5 5〜 8 0重量％を占める合成肺表面活 性物質 （特公平 1 一 2 9 1 7 1号公報） 。
(h) ジパルミ トイルホスフ ァチジルコ リ ン 4 0〜 4 5重量％、 ジパルミ トイルホスファチジルグリセリ ン 5〜 1 0重量％及び糖 5 0重量％の含 量を有する肺用界面活性剤 （特公平 1 - 1 3 6 9 0号公報） 。
(i) リ ン脂質であるホスファチジルコリ ンとカルジォリ ピン及びノ又は ホスファチジルグリセロールが全体の 80〜9 5重量％、 中性脂質が全 体の 5〜 2 0重量％、 かつ脂肪酸が全体の 0〜 1 0重量％を占めるとこ ろの合成肺表面活性物質 （特開昭 5 9 - 9 5 2 1 9号公報、 日本界面医 学会雑誌 1 4巻 1号 5 9頁 1 9 83年） 。
(j) コ リ ンホスホグリセリ ド、 酸性リ ン脂質、 脂肪酸類及び哺乳動物の 肺臓由来のリポ蛋白質を主に含有し、 総重量に対するこれらの含量がコ リ ンホスホグリセリ ドは 50. 6〜85. 0重量％、 酸性リ ン脂質は 4. 5〜3 7. 6重量％、 脂肪酸類は 4. 6〜2 4. 6重量％、 リポ蛋白質 は 0. 1〜 1 0. 0重量％であるサーファクタント （以下 「P S F— 2」 という ； 特公平 3 - 7 83 7 1号公報） 。
(k) 飽和の直鎖脂肪酸残基を 2個有するホスファチジルコリ ンが全体の 5 5〜8 0重量％、 飽和の直鎖脂肪酸残基を 2個有するホスファチジル グリセロールが全体の 1 0〜3 5重量％、 中性脂質が全体の 5〜2 0重 量％含まれるところの合成肺表面活性物質 （特開昭 5 9 - 1 8 1 2 1 6 号公報） 。
(1) リ ン脂質含量 40〜70 %、 蛋白質含量 1 · 5%未満、 コレステロ一 ル含量 1 0〜40%、 中性脂質含量 5〜 30 %である作用物質混合物 （特 開昭 60 - 2 3 7 02 3号公報） 。
(m) コリ ンホスホグリセリ ド、 酸性リ ン脂質及び脂肪酸類を主に含有し、 総重量に対するこれらの含量がコリンホスホグリセリ ドは 53. 9〜87.
8重量％、 酸性リ ン脂質は 4. 8〜3 8. 2重量％、 脂肪酸類は 7. 0 〜26. 2重量％であるサ一ファクタント （以下 「P S F— 3」 という ； 特公平 2 - 87 6 8号公報） 。
(n) ブタの肺胞洗浄液から抽出した脂質に塩化カルシウムを添加してな る肺表面活性物質 （日本界面医学会雑誌 1 2卷 1号 1頁 1 9 8 1年、 同 1 4巻 2号 2 1 2頁 1 9 8 3年） 。
(0) ジパルミ トイルホスファチジルコ リ ン、 ジステアロイルホスファチ ジルコリ ン及び大豆レシチンの三成分系混合物を含有する合成肺表面活 性物質 （特公平 1 一 9 2 9 2号公報） 。
(p) 極性脂質画分と蛋白質画分とから る動物源の肺動脈界面活性剤に おいて、 該極性脂質画分を少なく とも 9 8. 5重量％の割合で存在させ ると共に、 主に少なく とも 9 5 %の割合のリ ン脂質混合物で構成した肺 動脈界面活性剤 （特開平 1 - 6 3 5 2 6号公報） 。
(q) リン脂質と特表昭 62 - 50 1 1 22号公報、 特表昭 62 - 501 792 号公報、 特表昭 6 3 - 5 0 3 2 2 2号公報、 特表平 1 一 5 0 1 282号 公報、 特開平 2 - 4 2 4号公報、 特開平 2 - 6 4 0 5号公報、 特開平 2 - 53798号公報、 特開平 2 - 279628号公報、 特表平 2 - 502917 号公報、 特開平 3— 4 4 3 3 2号公報もしくは特開平 3 - 9 0 0 3 3号 公報に記載の肺表面活性蛋白質又はその他遺伝子組替えにより製造した 肺表面活性物質蛋白質を含有する合成肺表面活性物質。
(r) 牛肺から得られ、 リ ン脂質、 コ レステロール、 疎水性表面活性蛋白 質、 遊離脂肪酸及びトリグリセリ ド等を含有するアルビオファクト （Alveofact; 商品名、 以下 「P S F— 4」 という） 、 イ ンファサーフ （Infasurf ； 商 品名） 、 キューロザーフ （Curosurf ；商品名） 、 人羊水から得られるヒ ユーマンサーフ （Humansurf；商品名） 等の天然肺表面活性物質又はその 調整品。
(s) ェキソサーフ （Exosurf；商品名、 以下 「P S F— 5」 という） 、 ジ パルミ トイルホスファチジルコリ ン 7部及びホスファチジルグリセロー ル 3部からなるァレック （Alec ;商品名） 等の合成肺表面活性物質。 (t) コリ ンホスホグリセリ ド、 酸性リ ン脂質、 脂肪酸類及び下記特定配 列 ；
Xaa Xbb Xcc Xdd Xee Cys Pro Val Xff Xgg Lys Arg Leu Leu Xhh Val Val Val
1 5 10 15
Val Val Val Leu Xii Val Val Val He Val Gly Ala Leu Xjj Xkk XI 1 Xnn
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(ここで、 Xaa は存在しないか又は Phe もしくは Leu を表し、 Xbb は存 在しないか又は Gly 、 Arg もしくは Leu を表し、 Xcc は存在しないか又 は lie を表し、 Xdd は存在しないか又は Pro を表し、 Xee は存在しない か又は Cys を表し、 Xff は His 又は Asn を表し、 Xgg は Leu 又は lie を 表し、 Xhh は Val 又は lie を表し、 Xii は lie 、 Leu 又は Val を表し、 Xjj は存在しないか又は Leu を表し、 Xkk は存在しないか又は Met を表 し、 xii 存在しないか又は Gly を表し、 Xmm は存在しないか又は Leu を 表す） で示されるペプチドを主に含有し、 乾燥総重量に対するこれらの 含量がコリ ンホスホグリセリ ドは 5 0. 6〜 8 5. 0重量％、 酸性リ ン 脂質は 4. 5〜3 7. 6重量％、 肪酸類は 4. 6〜2 4. 6重量％、 ペプチドは 0. 1〜5. 0重量％である肺表面活性物質 （以下 「P S F - 6」 という） 。
P S F - 6におけるコリ ンホスホグリセリ ドとしては、 1，2-ジパルミ トイルグリセ口- (3)- ホスホコリ ン（ 別名ジパルミ トイルホスファチジ ルコリ ン） 、 1，2-ジステアロイルグリセ口-（3)- ホスホコリ ン、 1-パル ミ トイル- 2- ステアロイルグリセ口-（3)- ホスホコリ ン若しくは 1-ステ ァロイル- 2- パルミ トイルグリセ口 - (3) - ホスホコリ ン等の 1， 2-ジァシ ルグリセ口-（3)- ホスホコリ ン、 1-へキサデシル -2- パルミ トイルグリ セロ-（3) - ホスホコリ ン若しくは 1 -才クタデシル -2- ノ レミ トイノレグリ セロ-（3) - ホスホコリ ン等の 1-アルキル- 2- ァシルグリセ口- (3) - ホス ホコリ ン又は 1， 2-ジへキサデシルグリセロ - (3) - ホスホコリ ン等の 1 , 2 - ジアルキルグリセ口-（3) - ホスホコリ ンが適当である。 これらの化合物 についてはグリセロール残基の 2位の炭素に基づく光学異性体が存在す るが、 本発明サ一ファクタントにおいては D体、 L体又は D L体のいず れを問わず使用することができる。 このほかのコリ ンホスホグリセリ ド としては、 上述の単品からなるコリ ンホスホグリセリ ド以外に、 炭素数 が 1 2〜2 4個のァシル基、 好ましくは、 飽和ァシル基を 2個有する 1， 2-ジァシルグリセ口-（3) - ホスホコリ ンの 2種以上からなる混合物、 更 には当該混合物と上述の単品との混合物も使用することができる。
P S F - 6における酸性リ ン脂質としては、 1， 2-ジァシル -sn-グリセ 口- (3) - リ ン酸（ 別名 L- α - ホスファチジン酸） 、 1, 2-ジァシル- sn-グ リセロ - (3) - ホスホ- L- セリ ン（ 別名ホスファチジルセリ ン） 、 1，2-ジ ァシル -sn-グリセ口-（3) - ホスホ- sn-グリセロール（ 別名ホスファチジ ルグリセロール） 又は 1，2-ジァシル- sn-グリセ口- (3) - ホスホ-（1) - L- myo - イノ シ ト一ノレ（ 別名ホスファチジルイノ シ トール） が適当である。 こ れらの化合物において、 1位及び 2位は同一種類又は異なる種類のァシ ル基でそれぞれ置換されていてもよい。 ここで、 ァシル基の炭素数は 1 2 〜2 4個が好ましい。
P S F - 6における脂肪酸類としては、 遊離脂肪酸、 脂肪酸のアル力 リ金属塩、 脂肪酸アルキルエステル、 脂肪酸グリセリ ンエステル若しく は脂肪酸アミ ド又はこれらの 2種以上からなる混合物、 更には脂肪アル コール又は脂肪族ァミ ンが適当である。
なお P S F— 6においては、 薬効活性の安定化を図るため、 必要に応 じて懸濁時にカルシウムイオンを存在させてもよい。 本明細書において 「脂肪酸類」 とは、 ここでいう脂肪アルコール及び 脂肪族ァミ ンも包含する意味である。
遊離脂肪酸としてはミ リスチン酸、 パルミチン酸又はステアリ ン酸が 適当であるが、 パルミチン酸が好ましい。 脂肪酸のアルカリ金属塩とし てはパルミチン酸ナ ト リゥムが、 脂肪酸アルキルエステルとしてはパル ミチン酸ェチルエステルが、 脂肪酸グリセリ ンエステルとしてはモノパ ルミチンが、 脂肪酸アミ ドとしてはパルミチン酸アミ ドがそれぞれ好ま しい。 脂肪アルコールとしてはへキサデシルアルコールが、 脂肪族アミ ンとしてはへキサデシルァミ ンが好ましい。 上述のコリ ンホスホグリセ リ ド、 酸性リ ン脂質及び脂肪酸類は動植物から分離された製品、 半合成 品又は化学合成品のいずれでもよく、 それらの市販品を使用することが できる。
本発明の予防及び治療剤においては、 上記の P S Fがすべて使用でき るが、 成分として蛋白質、 リポ蛋白質又はペプチドを含有する P S Fが 望ましい。
本発明の予防及び治療剤におけるゥィルス疾患としては、 外膜糖蛋白 を有するウィルスにより気道部で感染発症するものであればよく、 例え ば、 イ ンフルエンザウイルス、 パライ ンフルエンザウイルス、 レスビラ 卜リーシンシシャノレウイノレス (Respiratory Syncytial Virus；以下 「R S ゥィルス」 という） 、 麻疹ゥィ
ルス又はムンブスウイルスを原因とする疾患が挙げられる。 発明を実施するための最良の形態
P S Fのウイルス疾患に対する予防及び治療効果を以下に説明する。 以下の各試験に使用した P S F、 ウィルス及びトリプターゼクララは以 下のとおりである。 (P S F)
各試験においては上記の P S F— 1、 P S F— 2、 P S F— 3、 P S F 一 4、 P S F— 5及び P S F— 6を選択し、 以下の組成比率からなるも のをこれら各 P S Fの代表例として使用して行った。 組成比率はすべて 重量％を意味する。 また、 P S F— 4及び P S F - 5については、 外部 より入手したものを使用した。
P S F - 1
リ ン脂質 8 5. 5 % 中性脂肪 2. 4 % 総コ レステロール 0. 1 % 遊離脂肪酸 8. 2 % 炭水化物 0. 2 % 蛋白質 0. 7 % 水分 2. 9 % P S F - 2
1， 2-ジパルミ トイルグリセ口- (3)- ホスホコ リ ン 6 9. 8 %
1， 2-ジァシル- sn-グリセ口 -（3) - ホスホ- sn-グリセロール 1 7. 5 % パルミ チン酸 8. 7 % 牛肺から抽出したリポ蛋白質 2. 2 % 水分 1. 8 %
P S F - 3
1， 2-ジパルミ トイルグリセ口-（3)- ホスホコ リ ン 6 7. 9 %
1， 2-ジァシル- sn-グリセ口 - (3) - ホスホ - sn-グリセロール 2 2. 6 % パルミ チン酸 9. 1 % 水分 0. 4 %
P S F - 6 1, 2-ジパルミ トイルグリセ口- (3) - ホスホコリ ン 6 7 . 2 %
1, 2-ジァシル -sn-グリセ口 -（3) - ホスホ - sn-グリセロール 2 2 . 4 % パルミチン酸 9 . 0 % 水分 0 . 5 % 下記特定配列で示されるペプチ ド 0 . 9 %
P e Gly He Pro Cys Cys Pro Val His Leu Lys Arg Leu Leu l ie Val Val Val
1 5 10 15
Val Val Val Leu He Val Val Val l ie Val Gly Ala Leu Leu Met Gly Leu
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(ゥィルス）
ウィルスとしては、 センダイウィルス （Z株） 及びインフルエンザゥ ィルス （A/Aichi/2/68 H3N2 ) を選択した。 センダイウィルス及びイン フルェンザゥィルスは、 発育鶏卵の羊膜腔で生育させたものを 2 5 6 HAU /πιΓ (赤血球凝集単位 Zml) の割合でカルシウムフリーのリン酸緩衝液 （以 下 「PBS (-)」 という） に浮遊させてそれぞれ用いた。
(トリプターゼクララ）
ト リプタ一ゼクララは、 ラッ トの肺より、 木戸博ら著のザ · ジャーナ ル · ォブ .バイオロジカル . ケミス トリ一（THE Journal of Biological Chemistry) 2 6 7巻 1 9 9 2年に記載された方法に従って以下のよう に調製した。
ラッ トの肺を生理食塩液で洗浄した後細断し、 これを pH 5 . 5の条件 でホモゲナイズし、 ついで遠心分離して上澄液を得、 これを粗抽出液と する。 この粗抽出液を以下の 4種類のクロマトグラフィ一操作により単 離精製する。 即ち、 得られた粗抽出液を C M— 5 2セルロースカラム （商 品名) 及び C M— 5 2セフアデックスカラム （商品名） 等のイオン交換 カラムクロマ トグラフィ一に順次付し、 Boc- Gin- Ala- Arg- MCA 等の ト リ プシン活性測定用発色基剤に対して活性を示す画分を採取する。 この採 取液をセリ ン性蛋白分解酵素群特異的吸着体であるアルギニンセファロー スカラム （商品名） のクロマ トグラフィーに付し、 トリプシン様酵素を 特異的に吸着採取する。 最後に、 ここで得られた酵素液をゲル濾過カラ ムに通し、 ト リプシン活性測定用発色基剤に対して活性を示す画分を採 取することにより単離精製し、 ト リプターゼクララを調製する。 この ト リブターゼクララを PBS (-)に 1 mg/mlの濃度に溶解したものを各試験で 用いた。
ゥィルスの感染増殖抑制試験
試験は、 以下の操作でジャーナル ·ォブ · ビロロジー（Journal of Virology)
8巻 6 1 9〜 6 2 9頁 1 9 7 1年に記載されたウイルス感染価 （CIU=Cell Infecting Unit)を求めることにより行った。
試験管にトリプターゼクララ 及び 2 0 j l の各 P S Fを採り、 0 °Cで 2 0分間インキュベー トし、 これにセンダイウィルス又はインフ ルェンザウィルス 8 0 / 1 を添加し、 3 7 °Cで 2 0分間インキュベー ト した後 1 0 g の蛋白分解酵素阻害剤ァプロチニン （商品名） を加えて ト リプターゼクララの酵素活性を停止し、 更に氷水中で冷却し、 ウィル ス反応液を得る。 各 P S Fは、 P S F— 1、 P S F— 2、 P S F— 3、 P S F— 4及び P S F— 5にあっては PBS (-)に懸濁したものを、 P S F — 6にあっては極めて微量のカルシウムイオンを含むリ ン酸緩衝液に懸 濁したものを用いる。
次に、 予め、 8穴チヤンバースライ ドにァカゲザル腎細胞を 1穴当た り 2 X 1 0 " 個採り、 2〜3日間インキュベー トした後 PBS (-)で 2回洗 浄し、 これにウイルス反応液を 1穴当たり 1 0又は 5 0〃1 接種し、 C 02 インキュベータ一内で 3 5 °Cで 6 0分間インキュベートする。 この培養 液に 0. 2 %の牛血清アルブミ ンを含有するミニマム 'エッセンシャル ' メディウム培地を 1穴当たり 3 0 0 1 添加し、 3 7 °Cで 1 5時間ィン キュペー トする。 その後、 培地を除き PBS (-)で 1回洗浄し、 0 °Cのァセ トンに 2 0分間つけて固定し、 抗体で免疫蛍光染色する。 抗体は、 抗セ ンダイゥィルス兎血清及びフルォレセィン · ィソチオシァネ一 卜で標識 した抗兎免疫グロプリ ンャギ免疫グロプリ ン又は抗ィンフルェンザゥィ ルス兎血清及びフルォレセィン · ィソチオシァネー 卜で標識した抗兎免 疫グロブリ ンャギ免疫グロブリ ンを用いる。 ウィルス感染価は、 4 0 0 倍の顕微鏡下で蛍光を発する細胞を感染陽性細胞として数え、 1 mlのゥ ィルス液相当量に換算して測定する。 センダイウィルスを用いたときの 試験結果を表 1 に、 インフルエンザウイルスを用いたときの試験結果を 表 2にそれぞれ示す。
両表中、 コン トロール 1 は、 ト リプターゼクララで処理することなし に試験管にセンダイゥィルス又はィンフルェンザゥィルス 8 0 〃 1 を採 り、 3 7 °Cで 2 0分間ィンキュベー トした後氷水中で冷却したものを、 コン トロール 2は、 試験管に トリプタ一ゼクララ 2 0 /z l を採り、 0 °C で 2 0分間インキュベー トし、 これにセンダイウィ ルス又はインフルェ ンザゥィルス 8 0 1 を添加し、 3 7でで 2 0分間ィンキュペー トした 後ト リプターゼクララの酵素活性を停止し、 更に氷水中で冷却したもの をそれぞれゥィルス反応液とし、 以下上記と同様にして測定したときの 結果を意味する。 また、 P S F濃度とは、 各 P S Fの PBS (-)中の濃度を 意味するが、 P S F— 6にあっては、 混在させた塩化カルシウムを除い たものの濃度を意味する。 [表 1]
PSF濃度 センダイウイルス感染価 群 1穴当たりの感染暘性細胞数
(mg/ml) (X 1 0' CIU/ml) コン トロ一ノレ 1 2. 0 コントロール 2 1 80
PSF— 1投与 0. 232 25
1. 1 6 20
5. 80 1 3
29. 0 5. 0
PSF— 2投与 0. 232 6. 4
1. 1 6 2. 1 5. 80 1. 5 29. 0 0. 28
PSF - 3投与 0. 224 3. 6
1. 1 2 5. 8 5. 60 4. 9 28. 0 0. 54
P S F— 4投与 29. 0 8. 4
PSF - 5投与 29. 0 1 1
PSF - 6投与 0. 096 1 8
0. 48 1 6
2. 40 4. 7 1 2. 0 2. 4 [表 2]
Figure imgf000016_0001
1及び表 2より明白なように、 いずれの P S Fも濃度依存性に ト リ プターゼクララによって増加する感染細胞の増加を抑制しており、 ウイ ルスの感染と増殖を防止していることが認められる。
ゥィルス感染ラッ 卜の生存試験
試験は、 3週齢の CD (S D) 系雄性ラッ ト （日本チヤ一ルス · リバ一 社製） 1群 1 0匹を用い、 ウイルス感染前に P S Fを 1回投与した場合 (以下 「感染前 1回投与試験」 という） とウイルス感染後に P S Fを反 復投与した場合 （以下 「感染後反復投与試験」 という） に分け、 それぞ れのラッ 卜の生存日数を観察することにより行った。 ウィルスとしては センダイウィルス （Z株） を、 P S Fとしては P S F— 1、 P S F— 2、 P S F - 3及び P S F— 6を選択し、 それぞれ生理食塩液に懸濁したも のを使用した。
ウィルス感染は、 各ラッ 卜にエーテル麻酔下、 2 X 1 04 プラーク形 成単位のセンダイウィルスを経鼻的に投与することにより行った。 各 P S F は、 感染前 1回投与試験ではゥィルス感染 1 0分前に、 P S F— 1、 P S F ― 2及び P S F— 3にあっては 1 0 8mgZkgを、 P S F— 6にあっては 4 4mg/kgをそれぞれ 1回気管内投与した。 また、 感染後反復投与試験 では感染直後から 8時間毎に 4日間、 P S F— 1、 P S F— 2及び P S F 一 3にあっては 2 7mg/kgを、 P S F— 6にあっては 1 ZmgZkgをそれ ぞれ経鼻的に投与した。 コントロール群には P S Fのかわりに同容量の 生理食塩液を投与した。 感染前 1回投与試験の結果を表 3に、 感染後反 復投与試験の結果を表 4に示す。
両表中、 曰目とは、 ウィルス感染後の日数を意味し、 ラッ ト生存数と は、 各日数曰において生存しているラッ 卜の匹数を意味する。 [表 3] 感染前 1回投与試験のラット生存数（匹数） 群（1群 1 0匹）
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (曰目） コントロール 10 10 10 10 8 4 1 0 0 0
P S F - 1投与 10 10 10 10 10 10 9 8 8 8
PSF - 2投与 10 10 10 10 10 10 9 7 6 6
PSF - 3投与 10 10 10 10 10 9 8 7 5 5
PSF— 6投与 10 10 10 10 10 10 9 8 7 7
[表 4] 感染後反復投与試験のラット生存数（匹数） 群（ 1群 1 0匹）
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (曰目） コントロ一ル 10 10 10 10 7 4 2 0 0 0
PSF - 1投与 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
PSF - 2投与 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
P S F - 3投与 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
PSF - 6投与 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 表 3から明らかなように、 感染前 1回投与試験においては、 コントロー ル群では感染 5曰後から死亡する例が見られ、 8曰後までには全例が死 亡 （生存率 0 %) したのに対し、 P S F投与群では 1 0曰後でも 5〜 8 例が生存 （生存率 50〜80%) した。 また、 表 4から明らかなように、 感染後反復投与試験においては、 コントロール群では感染 5曰後から死 亡する例が見られ、 8曰後までには全例が死亡 （生存率 0 %) したのに 対し、 P S F投与群では 1 0曰後でも全例が生存 （生存率 1 0 0 %) し た。 このことは、 P S Fがウィルスの感染増殖を極めて効果的に防止し ていることを示している。 これらのことから、 いずれの P S Fもウィル スの感染増殖を予防及び阻害していることが認められる。
ウィルス感染ラッ 卜の肺の剖検試験
試験は、 3週齢の CD (SD) 系雄性ラッ ト 1群 7匹を用い、 2 x 1 04 プラーク形成単位のセンダイゥィルスを経鼻的に投与して感染させ、 感 染後 8時間毎に 4日間、 P S Fを経鼻的に投与し、 感染 5曰後に全ラッ トを屠殺して肺を摘出し、 肺の障害度を肉眼的に観察することにより行 つた。 P S Fとしては P S F— 1、 P S F— 2、 P S F— 3及び P S F - 6を選択し、 それぞれ生理食塩液に懸濁したものを使用した。 各 P S F は、 P S F— 1、 P S F— 2及び P S F— 3にあっては 2 7mgZkgを、 P S F— 6にあっては 1 2mgZkgをそれぞれ投与した。 コン トロール群 には P S Fのかわりに同容量の生理食塩液を投与した。 結果を表 5に示 す。
表 5中、 肺の障害度は、 全肺表面積に対する肝変、 即ち褐色を呈する 面積の割合を 0から 4までの 5段階のスコア一で表示した。 肺の障害度 スコア一において、 0とは、 肺全表面積に対する肝変面積の百分率が 0 %を、 1 とは同百分率が 1〜2 5 %を、 2とは 2 6〜5 0 %を、 3とは 5 1〜7 5 %を、 4とは 7 6〜 1 0 0 %をそれぞれ意味する。 [表 5]
Figure imgf000020_0001
表 5より明白なように、 いずれの P S Fもウィルス感染による肺の障 害範囲の拡大を阻止しており、 ゥィルスの感染増殖に対して奏効してい ることが認められる。
急性及び亜急性毒性試験
(a) 急性毒性
5週齢の I C R系雄性マウス及び 5週齢のウィスター系雄性ラッ 卜に、 P S Fを経口及び腹腔内に投与し L D5Q値を求めた。 P S Fとしては、 P S F— 1、 P S F— 2、 P S F— 3及び P S F— 6を選択した。 いず れの P S Fにおいても、 LDC()値は、 マウスでは経口で 3g/kg以上、 腹 腔内では 2g/kg以上であった。 また、 ラッ トでは経口で 4g/kg以上、 腹 腔内では 2. 5 g/kg以上であった。
(b) 亜急性毒性
成熟したウィスター系ラッ トに、 1ヶ月間、 P S F— 1、 P S F— 2 及び P S F - 3をそれぞれ 5 0 Omgノ kg腹腔内投与したところ、 1ヶ月 後のラッ 卜の体重増減並びに肺臓及び他の主要臓器における肉眼的観察 及び組織学的観察には何ら異常が認められなかった。
用法 ·用量
本発明の気道部ウイルス疾患の予防及び治療剤は、 乳幼児に対しては 0 . 0 0 1〜 5 0 O mg、 好ましくは 0 . 0 0 2〜 2 0 0 mgの、 成人に対 しては 0 . 0 0 5〜8 0 0 11^、 好ま しくは 0 . 0 1〜 4 0 0 mgの P S F を一回投与量として含有する。 この用量を水もしくは生理食塩液のよう な電解質溶液又は必要に応じてカルシウムイオンを含有するこれらの液 に懸濁し、 0 . 0 5〜 3 0 O mgZml、 好ましくは 0 . 1〜 2 0 0 rag/ml の濃度に調製し、 ウィルス感染前又はウィルス疾患発症後に、 気道内に 注入又は噴霧する。
投与回数は、 ゥィルス感染前にあっては 1〜 1 0 0回、 好ましくは 1 〜 5 0回、 ウイルス疾患発症後にあっては 1〜2 0 0回、 好ましくは 1 〜8 0回が適当である。 患者の症状もしくは年齢、 併用療法又は対象と なるウイルス疾患の流行状況に応じて上記の用量、 用法及び回数を適宜 変更してもよい。
本発明の予防及び治療剤は、 必要に応じて安定剤、 保存剤、 等張剤、 緩衝剤もしくは懸濁剤等の医薬品添加物又は気管支拡張剤、 鎮咳剤、 抗 生物質、 合成抗菌剤もしくは抗ウイルス剤等の医薬品を含有してもよい。 剤型は液剤、 用時に懸濁して用いる粉末剤又はエアロゾル剤が適当であ り、 バイアル瓶、 アンプル瓶又はその他の密封容器内に充填し、 無菌製 剤とする。 産業上の利用可能性
気道部ウィルス疾患は、 一般に流行する傾向があり、 その流行につい ては報道されることが多い。 従って、 本発明の気道部ウィルス疾患の予 防及び治療剤は、 報道後にあっては、 その流行疾患の予防剤として利用 でき、 発症後にあっては、 その疾患の治療剤として利用できる。 特に、 本発明の予防及び治療剤は、 原因ウィルスが、 外膜糖蛋白を有するウイ ルスであって気道部に感染し増殖するもの、 例えば、 インフルエンザゥ ィルス、 パラインフルエンザウイルス、 R Sウィルス、 麻疹ウィルス又 はムンプスゥィルスによって発症するゥィルス疾患に効果的に適用でき る。
配 列 表
配列番号 ： 1
配列の長さ ： 3 5
配列の型 ： アミノ酸
トポロジー ： 直鎖状
配列の種類 ： ぺプチド
配列
Phe Gly l ie Pro Cys Cys Pro Val his Leu Lys Arg Leu Leu l ie Val 1 5 10 15 Val Val Val Val Val Leu He Val Val Val l ie Val Gly Ala Leu Leu
20 25 30
Met Gly Leu
35

Claims

請 求 の 範 囲
1. 肺サ一ファクタン トを含有する気道部ウイルス疾患の予防及び治 療剤。
2. 肺サ一ファクタントが、 主にホスファチジルコリ ン又はコリ ンホ スホグリセリ ドからなるリ ン脂質を当該肺サーファ クタン 卜の乾燥総重 量に対して 4 0重量％以上含有するものである請求項 1記載の予防及び 治療剤。
3. 肺サーファクタン トが、 特定の蛋白質、 リポ蛋白質又はペプチ ド を含有するものである請求項 2記載の予防及び治療剤。
4. 肺サーファクタントが、 哺乳動物の肺臓組織に存在するリン脂質、 中性脂肪、 総コ レステロール、 遊離脂肪酸、 炭水化物及び蛋白質を含有 する表面活性物質であって、 当該物質の乾燥総重量に対する各成分の重 量百分率が、 リ ン脂質は 68. 6〜90. 7%、 中性脂肪は 0. 3〜1 3. 0 %、 総コレステロールは 0. 0〜8. 0%、 遊離脂肪酸は 1. 0〜27. 7 %、 炭水化物は 0. 1〜2. 0 %及び蛋白質は 0. 0〜3. 5 %であ る表面活性物質である請求項 3記載の予防及び治療剤。
5. 表面活性物質が、 リ ン脂質 8 5. 5重量％、 中性脂肪 2. 4重量 %、 総コ レステロール 0. 1重量％、 遊離脂肪酸 8. 2重量％、 炭水化 物 0. 2重量％及び蛋白質 0. 7重量％を含有するものである請求項' 4 記載の予防及び治療剤。
6. 肺サ一ファクタントが、 コリ ンホスホグリセリ ド、 酸性リン脂質、 脂肪酸類及び哺乳動物の肺臓由来のリポ蛋白質を主に含有し、 総重量に 対するこれらの含量がコリ ンホスホグリセリ ドは 5 0. 6〜85. 0重 量0 /0、 酸性リ ン脂質は 4. 5〜37. 6重量％、 脂肪酸類は 4. 6〜24. 6重量0 /0、 リポ蛋白質は 0. 1〜 1 0. 0重量％であるサーファクタン トである請求項 3記載の予防及び治療剤。
7. サ一ファクタン トが、 1, 2-ジパルミ トイルグリセ口 -（3) - ホスホ コリ ン 6 9. 8重量％、 1， 2-ジァシル- sn-グリセ口 - (3) - ホスホ -sn -グ リセロール 1 7. 5量％、 パルミチン酸 8. 7重量％及び牛肺から抽出 したリポ蛋白質 2. 2重量％を含有するものである請求項 6記載の予防 及び治療剤。
8. 肺サ一ファクタントが、 コリ ンホスホグリセリ ド、 酸性リ ン脂質 及び脂肪酸類を主に含有し、 総重量に対するこれらの含量がコリ ンホス ホグリセリ ドは 53. 9〜87. 8重量％、 酸性リン脂質は 4. 8〜38. 2重量％、 脂肪酸類は 7. 0〜2 6. 2重量％であるサ一ファクタン ト である請求項 2記載の予防及び治療剤。
9. サ一ファクタントが、 1, 2-ジパルミ トイルグリセ口 - (3) - ホスホ コリ ン 6 9. 7重量％、 1， 2-ジァシル -sn-グリセ口 - (3) - ホスホ -sn-グ リセロール 2 2. 6重量％及びパルミチン酸 9. 1重量％を含有するも のである請求項 8記載の予防及び治療剤。
1 0. 肺サーファクタン トが、 アルビオファク トである請求項 3記載 の予防及び治療剤。
1 1. 肺サーファクタントが、 ェキソサーフである請求項 2記載の予 防及び治療剤。
1 2. 肺サーファクタントが、 コリ ンホスホグリセリ ド、 酸性リ ン脂 質、 脂肪酸類及び下記特定配列 ；
Xaa Xbb Xcc Xdd Xee Cys Pro Val Xff Xgg Lys Arg Leu Leu Xhh Val Val Val 1 5 10 15
Val Val Val Leu Xii Val Val Val lie Val Gly Ala Leu Xjj Xkk Xll Xnn
20 25 30 35
(ここで、 Xaa は存在しないか又は Phe もしくは Leu を表し、 Xbb は存 在しないか又は Gly 、 Arg もしくは Leu を表し、 Xcc は存在しないか又 は lie を表し、 Xdd は存在しないか又は Pro を表し、 Xee は存在しない か又は Cys を表し、 Xff は His 又は Asn を表し、 Xgg は Leu 又は lie を 表し、 Xhh は Val 又は lie を表し、 Xii は lie 、 Leu 又は Val を表し、 Xjj は存在しないか又は Leu を表し、 Xkk は存在しないか又は Met を表 し、 XII 存在しないか又は Gly を表し、 X匪 は存在しないか又は Leu を 表す） で示されるペプチドを主に含有し、 乾燥総重量に対するこれらの 含量がコリ ンホスホダリセリ ドは 5 0. 6〜8 5. 0重量％、 酸性リ ン 脂質は 4. 5〜3 7. 6重量％、 脂肪酸類は 4. 6〜2 4. 6重量％、 ペプチドは 0. 1〜5. 0重量％である肺表面活性物質である請求項 3 記載の予防及び治療剤。
1 3. 肺表面活性物質が、 1,2-ジパルミ トイルグリセ口- (3)- ホスホ コリ ン 6 7. 2重量％、 1， 2-ジァシル- sn-グリセ口- (3)- ホスホ -sn-グ リセロール 2 2. 4重量％、 パルミチン酸 9. 0重量％及び下記特定配 列 ；
Phe Gly He Pro Cys Cys Pro Val His Leu Lys Arg Leu Leu lie Val Val Val 1 5 10 15
Val Val Val Leu He Val V l Val He Val Gly Ala Leu Leu Met Gly Leu
20 25 30 35 で示されるぺプチ ド 0. 9重量％を含有するものである請求項 1 2記載 の予防及び治療剤。
1 4. ウィルスが、 外膜糖蛋白を有するウィルスであって、 気道部に 感染し増殖するものである請求項 1乃至 1 3記載の予防及び治療剤。
1 5. 気道部が、 気管支部である請求項 1 4記載の予防及び治療剤。
1 6. ウィルスが、 ィンフルェンザゥィルス、 パラインフルェンザゥ ィルス、 レスピラ ト リーシンシシャルウィルス、 麻疹ウィルス又はムン ブスウィルスである請求項 1 5記載の予防及び治療剤。
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