WO1994002444A1 - Derive d'acide tranexamique et preparation dermatologique le contenant - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a tranexamic acid derivative and an external preparation for skin containing the same, particularly to an improvement in whitening action.
- melanin pigments are formed due to abnormal hormones or irritation of ultraviolet rays from sunlight. This is thought to be abnormal deposition in the skin.
- Prevention and treatment of such spots and bruises include treatment with melanin-suppressing substances, for example, administration of large amounts of vitamin C, injection of glutathione, etc. Or applying kojic acid, cysteine, etc. in the form of an ointment, cream, lotion, etc. and applying it to the residence.
- hydroquinone preparations are used as pharmaceuticals.o
- the present invention has been made in view of the above-mentioned problems of the prior art, and has a purpose of providing a highly safe and excellent whitening effect.
- Another object of the present invention is to provide a substance having the same and a skin I external preparation containing the substance.
- the inventors of the present invention have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, it has been found that the novel tranexamic acid derivative exerts a more excellent whitening effect than hydroquinone. It was recognized that the present invention had the effect of preventing and improving, and the present invention was completed. That is, the tranexamic acid derivative or a salt thereof described in claim 1 of the present application is characterized by having a structure represented by the following general formula 1.
- R represents a residue containing an ester bond or an amide bond containing a six-membered ring.
- tranexamic acid derivative or a salt thereof according to claim 2 is characterized in that R is gentisic acid as shown in the following structural formula 2.
- tranexamic acid derivative or the salt thereof according to claim 3 is characterized in that R is tranexamic acid as shown in the following structural formula 3.
- tranexamic acid derivative or a salt thereof according to claim 4 is characterized in that R is hydroquinone as shown in the following structural formula 4. .
- the external preparation for skin according to claim 5 is characterized by containing at least one or more of the tranexamic acid derivatives and salts thereof represented by any one of the general formulas 1 to 4.
- the tranexamic acid derivative according to the present invention comprises an ester form of tranexamic acid and gentisic acid and a salt thereof, a dimer of tranexamic acid and a salt thereof , And the ester form of tranexamic acid and hydroquinone and its salts.
- the ester of tranexamic acid and gentisic acid and the salt thereof according to the present invention are novel compounds. For example, they can be synthesized by the following method. I can do it.
- tranexamic acid-gentic acid ester is obtained.
- Preferred reactive derivatives of tranexamic acid include acid chlorides, acid halides such as acid promide, and mixed acid anhydrides.
- the reaction is carried out using a solvent that does not participate in the reaction, for example, dichloromethane, dichloroethane, chlorophenol, acetonitril, benzene, etc. It is preferable to carry out the reaction at room temperature to the boiling point of the solvent for 1 to 8 hours in an organic solvent.
- the tranexamic acid-gentisic acid ester product produced as described above may optionally contain an inorganic acid salt such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, or the like. Or acetic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, methansulphonic acid, p-to Organic salts such as luensulfonate, or sodium salts, potassium salts, ammonium salts, magnesium salts, canoledium salts, etc. be able to .
- an inorganic acid salt such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, or the like.
- acetic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, methansulphonic acid, p-to Organic salts such as luensulfonate, or sodium salts, potassium salts, ammonium salts, magnesium salts, canoledium salts, etc. be
- the dimer of tranexamic acid and a salt thereof are also novel compounds, and can be synthesized by, for example, the following method.
- the tranexamic acid or the amino group of the tranexamic acid is appropriately protected, for example, benzyloxycarbonyl.
- a reactive derivative of a protected tranexamic acid protected by a thiol group or the like is produced.
- an appropriate protecting group for example, a benzyl group or the like.
- the reactive derivative of the tranexamic acid or the amino group-protected tranexamic acid is reacted with the tranexamic acid or the carboxyl group-protected tranexamic acid.
- the tranexamic acid dimer produced as described above may be, if desired, an inorganic acid salt such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, or acetic acid, lactic acid, maleic acid or the like.
- Organic acid salts such as acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, methansulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, or sodium salts, potassium Inorganic salts such as salt, ammonium salt, magnesium salt, potassium salt, etc., or monoethanol-norea Organic salts such as ethanolamine can be used.
- tranexamic acid monohydroquinone ester form according to the present invention is, in terms of chemical name, a trans-14-aminoquinone cyclohexane.
- tranexamic acid-hydroquinone ester form and the salt thereof according to the present invention are also novel compounds, and can be synthesized, for example, by the following method.
- tranexamic acid When a protected tranexamic acid and / or a protected hydroquinone is used, the protective group is eliminated by catalytic reduction after the formation of the ester form.
- Preferred reactive derivatives of tranexamic acid include acid chlorides, acid halides such as acid promide, and mixed acid anhydrides.
- the reaction is carried out in a solvent that does not participate in the reaction, such as dichloromethane, dichloroethane, chlorophonolem, acetonitrile, benzene, toluene It is preferable to carry out the reaction at room temperature to the boiling point of the solvent for 1 to 8 hours in an organic solvent such as noren.
- the compound of the present invention produced as described above may optionally be an inorganic acid salt such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, or acetic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid , Tartaric acid, citric acid, methansulfonate, p-toluenesulfonate, and the like.
- an inorganic acid salt such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, or acetic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid , Tartaric acid, citric acid, methansulfonate, p-toluenesulfonate, and the like.
- the external preparation for skin of the present invention contains at least one or more tranexamic acid derivatives obtained in this manner, and the combination amount thereof is 0.001 in the total amount of the external preparation for skin. -20% by weight, preferably 0.01-1% by weight.
- the amount is less than 0.01% by weight, the skin whitening effect and the effect of preventing and improving skin roughness are poor. Even if the amount exceeds 20% by weight, the effect cannot be expected to increase.
- the skin external preparation of the present invention in addition to the above-mentioned essential components, other components usually used in skin external preparations such as cosmetics and pharmaceuticals, for example, oils, ultraviolet absorbers, antioxidants, surfactants , Moisturizers, fragrances, water, alcohol, thickeners, coloring materials, skin nourishes (tocoprol acetate, pantothene, ethyl glycerol, glycyrrhizin) Acid salt) can be appropriately compounded as necessary.
- cosmetics and pharmaceuticals for example, oils, ultraviolet absorbers, antioxidants, surfactants , Moisturizers, fragrances, water, alcohol, thickeners, coloring materials, skin nourishes (tocoprol acetate, pantothene, ethyl glycerol, glycyrrhizin) Acid salt
- the ester form of gentisic acid and tranexamic acid can be prepared by preparing a protected form of tranexamic acid and a protected form of gentisic acid, respectively. It was obtained by removing the protecting group of the protected body. The details are described below.
- Gentic acid (10 g, 65 mmol) was reacted with benzyl bromide (20 ml, 130 mmol) in acetone in the presence of potassium carbonate at room temperature for 10 hours, Separation and purification with Kagel column to obtain a dibenzyl protected form of gentisic acid (14.0 g, yield 83%). 10- Melting point 68.5-69.0 ° C
- Trans 1-4 Penzinoreoxysica olevoninolea methoxymethyl mouth hexanecarbonic acid (4.4 g, 15 nimol) is added to thionyl chloride (5 Om 1), and the mixture is added at 40 °. After reacting at C for 30 minutes, petroleum ether (50 ml) was added to the reaction system, and the precipitated white crystals were collected by filtration. A dry benzene solution (50 ml) of these white crystals was stirred at room temperature, and 5 -benzyloxy-2-hydroxybenzoyl benzoate (3.75 g, 14.5 mmol) was added.
- Triethylamine hydrochloride precipitated in the reaction system is filtered off, separated and purified by silica gel chromatography, and the protected form of tranexamic acid-gentic acid ester (4.02 g, yield 52%).
- Example 11 An appropriate amount of the cosmetic composition of Examples 1 to 3 was applied to the left side of the face by applying the appropriate amount of the cosmetic composition of Comparative Example 1 to the right side of the face for 2 weeks. I did. The test was conducted in three groups, with 30 female panels divided into 10 groups.
- Example 1 1 1 ⁇ ⁇ ⁇ Example 1 1 2 ⁇ ⁇ ⁇ Example 1 1 3 ⁇ ⁇ ⁇
- Table 2 the effect of skin hydration, skin balm, and the next morning
- Table 2 the effect of skin hydration, skin balm, and the next morning
- Table 2 the effect of skin hydration, skin balm, and the next morning
- the example was superior to the comparative example.
- all skin external preparations have excellent whitening effect and improved skin roughness. Had an effect.
- Trans-41 Trans-41-Aminomethylcycline D-hexanecarbo "nil
- Aminomethylcyclohexanecarbone 1.0 Olive oil 5.0 Tocophenol acetate 0.2 0.2 Ethanolparaben 0.2 Fragrance 0.2
- Stearic acid 5.0 Stealine linoleic acid alcohol 4.0 Isopropinolemyristate 18.0 Glycerin monostearic acid Ester 3.0 Propylene glycol 10.0 Trans-Ami // Cylcyclohexanecarbone 4 'One human' n-xyphenyl ester 20.0 Caustic 0.2 Sodium bisulfite 0.01 Preservatives qs Perfume qs Ion exchange water residue (process)
- Ethyl alcohol call 100 zippering glycol call 150 e. Lioxyethylene (50 mol) oleyl alcohol ether 20 Canole box vinyl polymer 0 Caustic soda 0.5
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Description
明 糸田 書
ト ラ ネキサム酸誘導体及びそれを配合 した皮膚外用剤
[産業上の利用分野]
本発明は ト ラネキサム酸誘導体及びそれを配合 し た皮 膚外用剤、 特に美白作用の改良に関する。
[背景技術 ]
皮膚の しみな どの発生機序については一部不明な点も あ るが、 一般には、 ホ ルモ ン の異常や 日光か らの紫外線 の刺激が原因と な っ て メ ラ ニ ン色素が形成さ れ、 こ れが 皮膚内に異常沈着する も の と考え られてい る 。 こ の様な しみやあ ざの予防 ' 治療法と しては、 メ ラニ ンの生成を 抑制する物質、 例えば、 ビタ ミ ン C を大量に投与する方 法、 グル夕 チオ ン等を注射す る方法或いは コ ウ ジ酸、 シ スティ ン等を軟膏、 ク リ ーム、 ロ ー シ ョ ンな どの形態に して、 居所に塗布する な どの方法がと ら れている。 ま た、 欧米ではハイ ドロキノ ン製剤が医薬品と して用い られて い る o
しか し ながら、 こ れ らの化合物は一般にその効果の発 現が極めて緩慢であ る ため、 美白効果が十分でない。
[発明の開示 ]
本発明は前記従来技術の課題に鑑みな された も のであ り 、 そ の 目 的は安全性が高 く 、 し か も優れた美白効果を
有する物質及びそれを配合 し た皮 I»外用剤を提供す る こ と に あ る 。
前記目的を達成する ために、 本発明者 らが鋭意研究を 重ねた結果、 新規な ト ラ ネキサム酸誘導体がハィ ド ロキ ノ ン以上に優れた美白効果を発揮する こ と、 更に、 肌荒 れ防止、 改善効果を有する こ と を認め、 本発明を完成す る に至っ た。 すなわち、 本出願の請求項 1 記載の ト ラ ネキサム酸誘 導体ま たはそ の塩は、 下記一般式 1 で表 さ れる構造を有 する こ と を特徴と する。
式 なお、 上記一般式 1 において、 R はエス テ ル結合ま た はア ミ ド結合さ れた六員環を含む残基を示す。
ま た、 請求項 2 記載の ト ラ ネキサム酸誘導体ま たはそ の塩は、 下記構造式 2 に示すよ う に、 R がゲ ン チ シ ン酸 であ る こ と を特徴 とす る。
I-I 2 N H 2 構造式 2
2 N H 2 'II |C 0 0 H 構造式 3
ま た 、 請求項 4 記載の ト ラ ネ キサム酸誘導体ま た は そ の塩は、 下記構造式 4 に示すよ う に、 R がハ イ ド ロ キ ノ ンであ る こ と を特徴 と す る 。
H 2 N H 2 0 H 構造式 4
ま た、 請求項 5 記載の皮膚外用剤は、 前記一般式 1 〜 4 の いずれかに示す ト ラ ネキサム酸誘導体及びそ の塩の 少な く と も 1 種以上を含有す る こ と を特徴 と す る 。 以下、 本発明の構成につ いて詳述す る 。
本発明 に係 る ト ラ ネ キサム酸誘導体は、 ト ラ ネ キサ厶 酸 と ゲ ン チ シ ン酸のエ ス テル体及びそ の塩、 ト ラ ネ キサ 厶酸の二量体及びそ の塩、 及び ト ラ ネ キサ ム酸 と ハ イ ド ロ キ ノ ン の エ ス テル体及びそ の塩に大別 さ れ る 。
そ し て、 本発明 に係 る ト ラ ネ キサム酸一 ゲ ン チ シ ン酸 エ ス テ ル体及びそ の塩は新規化合物であ り 、 例えば、 次 の方法に よ り 合成す る こ と がで き る 。
即ち ト ラ ネ キサ ム酸ま たは そ の反応性誘導体にゲ ン チ シ ン酸を反応 さ せ る こ と に よ り 、 ト ラ ネ キサ ム酸一 ゲ ン チ シ ン酸エ ス テ ルが製造 さ れ る 。 ト ラ ネ キサム酸の反応 性誘導体 と しては酸 ク ロ ラ イ ド、 酸プロ マ イ ドの よ う な 酸ハラ イ ド、 混合酸無水物等が好ま し い。 反応は、 反応 に関与 し な い溶媒、 例えば ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ジ ク ロ ロ ェ タ ン 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム 、 ァ セ ト ニ ト リ ル、 ベ ン ゼ ン等の有 機溶媒中で、 1 〜 8 時間、 室温〜溶媒の沸点で反応 さ せ る のが好ま し い。 ト ラ ネキサム酸をその ま ま 反応さ せる 場合に は ジ シ ク ロ へキ シ ルカ ルボ ジ ィ ミ ド等の縮合剤を 共存 さ れる のが好ま し い。 ま た、 ト ラ ネキサ ム酸の ア ミ ノ 基を適当 な保護基、 例えば、 ベ ン ジ ルォキ シ カ ルボ二 ル基等に よ っ て保護 し てお き 、 エス テル化後に該保護基 を接触還元等に よ り 脱離 して も よ い。 ま た、 ゲ ンチ シ ン 酸の カ ルボキ シル基及び /ま たは一方の フ ヱ ノ 一 ル性水 酸基を適当な保護基、 例えばベ ン ジ ル基等に よ っ て保護 してお き 、 エ ス テ ル化後に該保護基を接触還元等に よ り 脱離 し て も よ い。
上記の如 く して製造 さ れた ト ラ ネ キサム酸— ゲ ン チ シ ン酸エス テ ル体は、 所望に よ り 塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭 化水素酸等の無機酸塩、 或い は酢酸、 乳酸、 マ レ イ ン酸、 フ マ ル酸、 酒石酸、 ク ェ ン酸メ タ ン ス ル ホ ン酸、 p — ト
ルエ ン ス ルホ ン酸等の有機酸塩、 或いは ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム塩、 ア ン モ一 ゥ ム塩、 マ グネ シ ウ ム塩、 カ ノレ シ ゥ 厶塩等 と する こ と がで き る 。
具体的に物質名を例示すれば、 2 — （ ト ラ ン ス — 4 — ア ミ ノ メ チル シ ク ロへキ シ ル カ ノレボニ ノレオキ シ） 一 5 — ヒ ド ロ キ シ安息香酸、 5 — ( ト ラ ン ス 一 4 一 ア ミ ノ メ チ ル シ ク ロへキ シルカ ル ボニルォキ シ） 一 2 — ヒ ド ロ キ シ 安息香酸、 塩酸 2 — ( ト ラ ン ス 一 4 一 ア ミ ノ メ チル シ ク 口 へキ シルカ ルボニルォキ シ） — 5 — ヒ ド ロ キ シ安息香 酸、 2 — ( ト ラ ン ス 一 4 — ア ミ ノ メ チル シ ク ロへキ シル カ ルボニルォキ シ） — 5 — ヒ ド ロ キ シ安息香酸ナ ト リ ウ ム、 塩酸 5 — ( ト ラ ン ス 一 4 — ア ミ ノ メ チノレ シ ク ロ へキ シ ルカ ルボニルォキ シ） — 2 — ヒ ド ロ キ シ安息香酸、 5 - ( ト ラ ン ス 一 4 — ア ミ ノ メ チル シ ク ロ へキ シルカ ノレボ ニルォキ シ） — 2 — ヒ ド ロ キ シ安息香酸カ リ ウ ム等があ げ られ る 。
ま た、 本発明に係る ト ラ ネ キサム酸二量体は、 化学名 で言えば ト ラ ンス 一 4 — ( ト ラ ン ス 一 4 — ア ミ ノ メ チノレ シ ク ロ へキサ ン カ ノレボニル） ア ミ ノ メ チル シ ク ロへキサ ン カ ノレボ ン酸であ る。
そ し て、 ト ラ ネ キサ ム酸の二量体及びそ の塩 も新規化 合物であ り 、 例えば次の方法 に よ り 合成す る こ と がで き る 。
即ち 、 ま ず ト ラ ネキサム酸ま た は ト ラ ネキサム酸のァ ミ ノ 基を適当な保護基、 例え ばベ ン ジルォキ シ カ ルボ二
ル基等に よ つ て保護 し た ト ラ ネキサム酸保護体の反応性 誘導体を製造する 。 一方、 ト ラ ネ キサム酸ま た は ト ラ ネ キサム酸の カ ルボキ シ ル基を適当な保護基、 例えば、 ベ ン ジ ル基等に よ つ て保護 し た ト ラ ネキサ ム酸保護体を製 造する 。 そ して、 前記 ト ラ ネ キサム酸又はァ ミ ノ 基保護 ト ラ ネ キサ ム酸の反応性誘導体 と 、 ト ラ ネキサム酸又は カ ルボキ シ ル基保護 ト ラ ネキサム酸を反応さ せ る こ と に よ り ト ラ ネ キサム酸の二量体が製造 さ れ る 卜 ラ ネ キサ ム酸保護体を用 い ]： ¾ t には、 ~~ -量体生成後に該保護基 を接触還元等に よ り 脱離す る 。 反応性誘導体 と して は酸 ク ロ ラ イ ド、 酸フ" 口 マ イ ドの よ う な酸ハイ ラ イ ド'、 混合 酸無水物、 活性ェステ ル等が好ま し い。 反応は、 反応に 関与 し なて溶媒、 例えば、 ジ ク ロ π メ タ ン、 ジ ク O Π タ ン、 ク ロ 口 ホ ルム、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ベ ン ゼ ン等の有 機溶媒中で、 1 〜 2 4 時間、 室温〜溶媒の沸点で反応 さ せ る のが好ま し い。 ト ラ ネキサム酸をそ の ま ま 反応 さ せ る場合には ジ シ ク 口へキ シルカ ノレポ ジイ ミ ド等の縮合剤 を共存 さ せ る のが好ま し い。
上記の如 く して製造 さ れた ト ラ ネキサム酸二量体は、 所望に よ り 塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸 塩、 或い は酢酸、 乳酸、 マ レ イ ン酸、 フ マル酸、 酒石酸、 ク ェ ン酸、 メ タ ン ス ルホ ン酸、 p - ト ルエ ン ス ルホ ン酸 等の有機酸塩、 或いは ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム塩、 ア ン モニ ゥ ム塩、 マ グネ シ ゥ ム塩、 力 ル シ ゥ ム塩等の無機塩、 或い はモ ノ ェ'タ ノ — ノレア ミ ン ジェ 夕 ノ ー ルァ ミ ン、 ト リ
エ タ ノ ー ルア ミ ン等の有機塩 と す る こ と がで き る 。
ま た、 本発明 に係る ト ラ ネ キサ ム酸一 ハイ ド ロ キ ノ ン エス テル体は、 化学名で言えば ト ラ ン ス 一 4 — ア ミ ノ メ チ ノレ シ ク ロ へキ サ ン カ ル ボ ン酸 4 ' — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ルエス テルであ る 。
本発明に係 る ト ラ ネ キサム酸一 ハイ ド ロ キ ノ ンエス テ ル体及びそ の塩 も新規化合物であ り 、 例えば次の方法に よ り 合成す る こ と がで き る。
即ち ト ラ ネキサム酸ま たは ト ラ ネキサム酸のア ミ ノ 基 を適当 な保護基、 例えば、 ベ ン ジ ルォキ シ カ ルボニル基 等に よ っ て保護 し た ト ラ ネキサム酸保護体の反応性誘導 体を製造す る。 こ の反応性誘導体に、 ハ イ ド ロ キ ノ ン ま た はハ イ ド ロ キ ノ ンの一方の フ ヱ ノ ー ル性水酸基を適当 な保護基、 例えば、 ベ ン ジル基等に よ っ て保護 し たハィ ド ロ キ ノ ン保護基体を反応 さ せ る こ と に よ り 、 ト ラ ネキ サム酸一 ハ イ ド ロ キ ノ ンエス テル体が製造 さ れる。 ト ラ ネキサ ム酸保護体及び /ま た はハ イ ド ロ キ ノ ン保護体を 用いた場合には、 エ ス テ ル体生成後に該保護基を接触還 元等に よ り 脱離す る 。 ト ラ ネ キサ ム酸の反応性誘導体 と しては酸ク ロ ラ イ ド、 酸プロ マ イ ドの よ う な酸ハ ラ イ ド、 混合酸無水物等が好ま し い。 反応は、 反応に関与 し な い 溶媒、 例えば、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 ジ ク ロ ロ エ タ ン、 ク ロ ロ ホ ノレ ム 、 ァ セ ト ニ ト リ ル、 ベ ン ゼ ン 、 ト ノレ ェ ン等の有 機溶媒中で、 1 〜 8 時間、 室温〜溶媒の沸点で反応 さ せ る のが好ま し い。
上記の如 く して製造 された本発明化合物は所望によ り 塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸塩、 或いは 酢酸、 乳酸、 マ レ イ ン酸、 フ マ ル酸、 酒石酸、 ク ェ ン酸、 メ タ ン ス ルホ ン酸、 p — ト ルエ ン ス ルホ ン酸等の有機酸 塩 と す る こ と がで き る 。
本発明の皮膚外用剤は、 こ の よ う に して得 られた ト ラ ネキサム酸誘導体を少な く と も 1 種以上含有 し、 そ の配 合量は皮膚外用剤全量中 0 . 0 0 1 〜 2 0 重量％、 好ま し く は 0 . 0 1 〜 7 重量％であ る。
0 . 0 0 1 重量％未満では皮膚美白効果及び肌荒れ防 止、 改善効果に乏 し く 、 2 0 重量％を越えて配合 して も 効果の増加は望めない。
本発明の皮膚外用剤には上記 し た必須構成成分の他の 通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用い られる他の成 分、 例えば、 油分、 紫外線吸収剤、 酸化防止剤、 界面活 性剤、 保湿剤、 香料、 水、 ア ル コ ー ル、 增粘剤、 色材、 皮膚栄養剤 （酢酸 ト コ フ ヱ ロ ー ル、 パ ン ト テニ一 ルェチ ルェ一テル、 グ リ チル リ チ ン酸塩） 等を必要に応 じて適 宜配合する こ と がで き る。
[発明を実施する ための最良の形態]
次に実施例をあ げて本発明を更に詳 し く 説明する。 本 発明は こ れによ っ て限定される も のではない。 実施例 1— ト ラ ネ キサム酸— ゲ ン チ シ ン酸エス テル体
先ず、 本発明 に係 る ト ラ ネ キサム酸— ゲ ン チ シ ン酸ェ ス テル体及びその塩の合成例につ いて詳述す る 。
合 成 例 1
ゲ ン チ シ ン酸 と ト ラ ネ キサ ム酸のエス テル体は、 ト ラ ネ キサ ム酸の保護体及びゲ ン チ シ ン酸の保護体をそれぞ れ製造 し 、 そ の後エス テル体の保護体を得、 さ ら に保護 基を除去 し て得た。 次に、 そ の詳細を示す。
① ト ラ ネ キサム酸のベ ン ジルォキ シ カ ルボニル保護体
( ト ラ ン ス 一 4 — ベ ン ジ ルォ キ シ カ ルボニルァ ミ ノ メ チ ル シ ク 口へキサ ン カ ルボ ン酸）
ト ラ ネ キサム酸 （6.3g， 40mmol)の 1 0 %水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 （ 16ml )にべ ン ジルォキ シ カ ルポニルク 口 ラ ィ ド （8.2g，48mmol)、 1 0 %水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液（20ml) を氷冷攪拌下、 順次滴下 し た。 氷冷下 1 時間攪拌後、 塩 酸を加え反応系内を酸性 し た後、 結晶をろ取 し た。 ベ ン ゼ ン — 石油エー テ ルよ り 再結晶 し 、 卜 ラネキサム酸のベ ン ジ ルォキ シ カ ルボニル保護体 （ 10.7g、収率 92%)を得た。 融点 1 1 4 〜 ； L 1 6 °C
②ゲ ン チ シ ン酸の ジベ ン ジル保護体
( 5 — ベ ン ジルォ キ シ 一 2 — ヒ ド ロ キ シ安息香酸ベ ン ジ ルエス テル）
ゲ ン チ シ ン酸（10g, 65mmol)を室温、 アセ ト ン中、 炭酸 カ リ ウ ム存在下、 ベ ン ジ ルブ ロ マ イ ド （20ml， 130mmol)と 1 0 時間反応さ せ、 シ リ カ ゲルカ ラ ム にて分離精製 し、 ゲ ン チ シ ン酸の ジベ ン ジ ル保護体 （ 14.0g， 収率 83%)を得
十- 融点 6 8 . 5 〜 6 9 . 0 °C
③ ト ラ ネキサム酸一 ゲ ン チ シ ン酸エス テ ル体の保護体 ( 5 — ペ ン ジノレオ キ シ 一 2 — （ ト ラ ン ス 一 4 一べ ン ジ ノレ ォキ シ カ ルボニルァ ミ ノ メ チル シ ク ロへキ シ ルカ ルボ二 ルォキ シ） 安息香酸ベ ン ジルエス テル）
ト ラ ン ス 一 4 — ペ ン ジノレオ キ シ カ ノレボニノレア ミ ノ メ チ ル シ ク 口へキサ ン カ ルボ ン酸（4.4g, 15nimol)を塩化チォ ニル （ 5 Om 1 )に加え、 4 0 °Cにて 3 0 分間反応せ さ た後、 反応系内に石油エー テ ル （50ml)を加え、 析出 し た白色結 晶をろ取 し た。 こ の白色結晶の乾燥ベ ン ゼ ン溶液（50ml) を室温攪拌下、 5 —ベ ン ジ ルォキ シ — 2 — ヒ ド ロ キ シ安 息香酸べ ン ジ ルエス テ ル （3.75g , 14.5mmol)と ト リ ェチル ァ ミ ン （1.63g , 16mmol)を溶解 した乾燥ベ ンゼ ン溶液（60m 1)に徐々 に滴下 し た後、 更に 4 時間攪拌 し た。 反応系に 析出 し た ト リ ェチルァ ミ ン塩酸塩を濾去 し た後、 シ リ カ ゲルカ ラ ム にて分離精製 し、 ト ラ ネキサム酸一 ゲ ン チ シ ン酸エステル体の保護体（4.02g,収率 52%)を得た。
融点 1 1 8 . 5 〜 1 1 9 °C
④ ト ラ ネキサム酸 一 ゲ ン チ シ ン酸エステル体
( 2 - ( ト ラ ン ス 一 4 — ア ミ ノ メ チル シ ク ロ へキ シ ノレ力 ルポニルォ キ シ） 一 5 — ヒ ド ロ キ シ安息香酸）
5 — ペ ン ジ ノレオ キ シ 一 2 — ( ト ラ ンス 一 4 —ベ ン ジ ル ォキ シ カ ル ボニルァ ミ ノ メ チ ル シ ク ロへキ シ ルカ ルボ二 ルォキ シ） 安息.香酸べ ン ジルエス テル （ 1.07 g , 2 mmo 1 )を
酢酸（ 100 m 1 )に溶解 し、 1 0 %パ ラ ジ ウ ム炭素（ 100 m 1 )を 加え、 室温、 常圧にて接触還元を行っ た。 理論量の水素 が吸収さ れた後、 触媒を濾去、 反応液を減圧濃縮 し 、 残 査をエ ー テ ル よ り 結晶化 し、 ト ラ ネ キ サ ム酸一ゲ ン チ シ ン酸エ ス テ ル体を白色結晶（438mg,収率 100°/。）と して得た。 融点 1 9 6 〜 1 9 8 . 5 °C
⑤ ト ラ ネ キ サ ム酸一 ゲ ン チ シ ン酸エ ス テ ル体塩酸塩
(塩酸 2 — （ 4 — ア ミ ノ メ チ ル シ ク ロ へ キ シ ル カ ル ボ二 ルォ キ シ ） — 5 — ヒ ド ロ キ シ安息香酸）
2 — ( 4 — ア ミ ノ メ チ ノレ シ ク ロ へキ シ ノレ カ ノレ ボニ ルォ キ シ ） 一 5 — ヒ ド ロ キ シ安息香酸（ 500mg)を 9 %塩酸酢 酸溶液—エ ー テ ル よ り 結晶化 し、 更にエ タ ノ ー ル — エ ー テ ル よ り 再結晶 し 、 ト ラ ネ キ サ ム 酸 一 ゲ ン チ シ ン 酸エ ス テル体塩酸塩を白色結晶（42 Omg,収率 72%)と して得た。
融点 2 4 6 . 5 〜 2 4 8 . 5 °C
'H-NMRCDMSO-de ,TMS,ppm)
δ 1.01-2.51 (m , 10Η , シ ク ロ へキ サ ン 環）
6 6.91 (d， lH, J = 8.5Hz ,ベ ン ゼ ン環 H - 3)
(5 6.98 (dd , lH， J = 2.9and8.5Hz,へ" ンセ" ン環 H— 4)
(5 7.28 (d， 1H， J = 2.9Ηζ ,へ" ンセ" ン環 H— 6)
δ 8.05 (bs , 3Η , -NH_s + Cl-)
δ 9.75 (bs , 1Η , -OH)
δ 12.74 (bs , 1Η , -C00H)
1 3C-NMR(DMS0-d6 , TMS , ppm)
(5 27.6 (シク πへキサン環 C-3 , C-5)
5 28.6 (シク αへキサン環 C一 2 , C-6)
δ 34.9 (シク πへキサン環 C-4)
6 42.0 (シクロへキサン環 C一 1)
(5 44.1 (-CH2NH2)
6 117.0 (へ" ンセ" ン環 C - 6)
δ 120.0 (へ" ンセ" ン環 C- 4)
δ 124.4 (へ" ンセ" ン環 C-3)
δ 124.6 (へ" ンセ" ン環 C一 1)
δ 142.0 (へ" ンセ" ン^ C一 2)
6 154.8 (へ" ンセ" ン ί累 C一 5)
5 165.6 (エステル =0)
(5 173.7 (-COOH)
元素分析値 C1 5H19N05 'HC1と して
計算値 （％ ) C: 54.63 , H: 6.11 , N: 4.25 ,C1 : 10.75 実測値 （％ ) C: 54.62 ,Η： 6.12 , N： 4.22 , C1： 10.72 合 成 例 2
合成例 1 ②に準 じて、 2， 5 — ジ ヒ ドロキ シ —安息香 酸ベ ン ジ ルエ ス テ ルを製造 し た。
融点 1 0 1 . 5 〜 1 0 3 . 0 °C
ま た、 合成例 1 ③に準 じて、 5 — ( 卜 ラ ン ス 一 4 —ベ ン ジ ノレォキ シ カ ルボニ ルア ミ ノ メ チル シ ク ロ へキ シ ノレ力 ルポニルォ キ シ） _ 2 — ヒ ド ロ キ シ安息香酸ベ ン ジ ルェ ス テルを製造 し た。
融点 1 1 0 〜 ： L 1 1 °C
そ して、 合成例 1 ④， ⑤に準 じて、 塩酸 5 — （ 4 — ァ ミ ノ メ チ ノレ シ ク ロ へ キ シ ル カ ノレ ボニ ノレオ キ シ ） 一 2 — ヒ ドロキ シ安息香酸を製造 した。
融点 1 8 1 〜 1 8 5 °C
-隱（DMS0 - d6 , TMS , ppm)
δ 1.02〜 2.55 (m, 10Η， シク ϋへキサン環 ）
δ 2.68(t , 2H, J=5.9Hz ,-CH2NH2)
(5 6.98 (d， 1H， J = 8 · 8Hz ,へ ' ンセ " ン環 H-3)
5 7.25 (dd , 1H， J = 2.9and8.8Hz ,へ" ンセ" ン環 H - 4)
(5 7.47 (d， 1H , J = 2.9Hz，へ" ンセ' ン環 H— 6)
5 8.11 (bs,3H,-NH3 +Cl-)
元素分析値 C15H19N05 'HC1と して
計算値 （％ ) C: 54.63 ,H: 6.11 ,N:4.25,C1 : 10.75 実測値 （％ ) C: 54.64 ,H: 6.08 ,N:4.22 ,C1 : 10.78 次に本実施例 1 に係る ト ラ ネキサム酸—ゲ ンチ シ ン酸 エステル体の効果について検討する。
( 1 ) 美白効果試験
験力法
夏期の太陽光に 4 時間 （ 1 日 2 時間で 2 日 間） 晒 され た被験者 6 0 名の上腕 P 部皮膚を対象と して、 太陽光 に晒さ れた 日 の 5 日後よ り 各試料を朝夕 1 回ずつ 8 週間 塗布 し た。 パネルを 1 群 1 0 名に分けて、 6 群と して下 記に示す処方の試料を用いて試験を行つ た。
実施例 1 一 ；！ 〜 3 ， 比較例 1 〜 3 の試料
( ア ル コ ー ル相） 重量％
9 5 %ェ チ ル ア ル コ 一 ノレ 2 5 . 0
ホ。 リオキシエチレン（ 25モル）石更 ィ匕 ヒマシ 由ヱ-テル 2 · 0 酸化防止剤 · 防腐剤 適 量 香料 適 量 薬剤 （表一 1 記載） 1 . 0
(水相）
グ リ セ リ ン 5 . 0 へキサ メ タ リ ン酸ナ ト リ ウ ム 適 量 イ オ ン交換水 残 余
(製法） ―
水相、 ア ルコ ー ル相を調製後可溶化する。
(評価方法）
使用後の淡色化効果を下記の判定基準に基づいて判定 した。
(判定）
◎ ： 被験者の う ち著効及び有効の示す割合が 8 0 %以 上の場合
〇 ： 被験者の う ち著効及び有効の示す割合が 5 0 〜 8 0 %の場合
Δ ： 被験者の う ち著効及び有効の示す割合が 3 0 - 5 0 % の場合
X ： 被験者の う ち著効及び有効の示す割合が 3 0 %以 下の場合
薬剤 （化合物名） 美白効果 比較例 冊 X 比較例 2 イ ド ロ キ ノ ン △ 比較例 3 ト ラ ネ キサム 〇
1-1 2—（トランス一4—アミノメチルシク πへキシルカルホ"ニル才キジ）
- 5-ヒ ' ϋキシ安息香酸 ◎
¾ ½ ^ij 1 - 2 5—（トランス一 4一アミノメチルシクロへキシルカルホ ·'ニルォキシ）
_ -2-ヒ ' 口キン安息香酸 ◎ 1-3 —（トランス一 4ーァミノ； (チルシク πへキシルカルホ"ニルォキシ）
-2-t>- πキシ安息香酸 ◎ 表— 1 よ り 明 ら かな よ う に、 実施例 1 — 1 〜実施例 1 — 3 に かか る 卜 ラ ネキサム酸誘導体は、 ハイ ド ロ キ ノ ン あ る い は ト ラ ネキサム酸単独に比較 し、 太陽光に晒され た後の過剰な メ ラ ニ ン色素の沈着を防 ぐ効果に優れ、 色 黒にな る こ と を予防する こ と が認め られてい る。
( 2 ) 肌荒れ防止 、 改善効果試験
試験方法
朝と夜の 2 回、 洗顔後、 実施例 1 一 1 〜 3 の化粧料を 適量顔面左 比較例 1 の化粧料を適量顔面右側に 、 2 週間 にわた っ て塗布する こ と に よ り 行 っ た。 3 0 名の 女性パネルを 1 群 1 0 名に分けて 3 群と して試験を行つ た。
(評価方法 )
3 項目 （肌の潤い、 肌のハ リ 、 翌朝の潤い） の有効性
について下記の判定基準に基づき判定 し た。
(判定）
◎ ： 被験者の う ち著効及び有効の示す割合が 8 0 %以 上の場合
〇 ： 被験者の う ち著効及び有効の示す割合が 5 0 〜 8 0 %の場合
Δ ： 被験者の う ち著効及び有効の示す割合が 3 0 〜 5 0 %の場合
X ： 被験者の う ち著効及び有効の示す割合が 3 0 %以 下の場合
表一 2
効 果
肌の潤い 肌のハ リ 翌朝の潤い 比較例 1 X X X
実施例 1 一 1 ◎ ◎ ◎ 実施例 1 一 2 ◎ ◎ ◎ 実施例 1 一 3 ◎ ◎ ◎ 表— 2 よ り 明 らかな様に、 肌の潤い、 肌のハ リ 、 翌朝 の潤いの効果は、 比較例に比べて実施例の方が優れてい る こ と が認め られた。 以下に、 実施例 1 に係る ト ラ ネキサム酸— ゲ ンチ シ ン 酸エス テル体のよ り 具体的な配合例について説明する。 尚、 何れの皮膚外用剤 も優れた美白効果及び肌荒れ改善
効果を有 していた。
配合例 1 一 _1 ク リ ー ム
重量％ ス テ ア リ ン 酸 5. 0 ス テ ア リ ル ア ル コ ー ル 4. 0 イ ソ プロ ピ ル ミ リ ス テー ト 1 8. 0 グ リ セ リ ンモノ ステア リ ン酸エステル 3. 0 プロ ピ レ ン グ リ コ ール 1 0. 0 i^ 2—（ トランス一 4一了ミ ノメチルシク πへキシルカルホ ·' ニルォキシ）
-5-ヒ ド ϋキシ安息香酸 2 0. 0 苛性カ リ 0. 2 亜硫酸水素ナ ト リ ウ ム 0. 0 1 防腐剤 適 量 香料 適 量 イ オ ン交換水 残 余 (製法）
イ オ ン交換水にプロ ピ レ ン グ リ コ ール と苛性力 リ を加 え溶解 し加熱 して 7 0 °Cに保つ （水相） 。 他の成分を混 合 し加熱融解 して 7 0 °Cに保つ （油相） 。 水相に油相を 徐々 に加え、 全部加え終ってか ら しばら く その温度に保 ち反応をお こ さ せる。 その後ホモ ミ キサーで均一に乳化 し、 よ く か き まぜな力 ら 3 0 °Cま で冷却する。 配合例 2 ク リ ー ム
%
ス テ ア リ ン 酸 6 . 0 ソ ル ビ 夕 ン モ ノ ス テ ア リ ン 酸 エ ス テ ル 2 . 0 ホ。 リ才キジエチレン（ 20モル）ソルヒ " タンモノステアリン エステル 1 . 5 プ ロ ピ レ ン グ リ コ 一 ノレ 1 0 . 0
^ 5—（トランス一 4一アミノメチルシクロへキシルカルホ ·' ニル才キシ）
-2-ヒ ' πキシ安息香酸 Ί . 0 グ リ セ リ ン ト リ オ ク タ ノ エ ー ト 1 0 . 0 ス ク ヮ ラ ン 5 . 0 亜硫酸水素ナ ト リ ウ ム 0 . 0 1 ェ チ ル パ ラ ベ ン 0 . 3 香料 適 量 イ オ ン交換水 残 余 (製法）
イ オ ン交換水にプロ ピ レ ン グ リ コ ールを加え溶解 し加 熱 して 7 0 °Cに保つ （水相） 。 他の成分を混合 し加熱融 解 して 7 0 °Cに保つ （油相） 。 水相に油相を加え予備乳 化を行い、 ホ モ ミ キサーで均一に乳化 し した後、 よ く か き まぜな力 ら 3 0 °Cま で冷却する。 配合例 1 — 3 ク リ ー ム
% ス テ ア リ ル ア ル コ一ル 7 . 0 ス テ ア リ ン 酸 2 . 0 水添ラ ノ リ ン 2 . 0 ス ク ヮ ラ ン 5 . 0
2—才クチルト テ" シルアルコール 6 0 ホ。 リオキジエチレン（2 5モル）セチルアルコールエーテル 3 0 グ リ セ リ ン モ ノ ス テア リ ン酸エス テル 2 0 プロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 5 0
2—（トランス一 4一アミノメチルシク ϋへキシルカルホ" ニル才キシ）
- 5 -ヒ πキ'ン安息香酸 0 0 0 5 香料
亜硫酸水素ナ ト リ ゥ ム 0 0 3 ェチルハ° ラ ベ ン 0 3 イ オ ン交換水
(製法）
イ オ ン交換水にプ ロ ピ レ ン グ リ コ ールを加え溶解 し加 熱 して 7 0 °Cに保つ （水相） 。 他の成分を混合 し加熱融 解 して 7 0 °Cに保つ （油相） 。 水相に油相を加え予備乳 化を行い、 ホ モ ミ キサーで均一に乳化 し、 よ く かき まぜ な力 ら 3 0 °Cま で冷却する。 配合例 1 一 4 乳液
% ステア リ ン酸 2 . 5 セ チルア ル コ ー ル 1 . 5 ワ セ リ ン 5 . 0 流動パ ラ フ ィ ン 1 0 . 0 ホ。 リ才キシエチレン（ 1 0モル）モノ才レインエステル 2 . 0 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 1 5 0 0 3 . 0
ト リ エ タ ノ ー ノレア ミ ン 1 . 0 5—（トランス一 4一アミノメチルシクロへキシルカルホ ' ニル才キシ）
- 2-ヒ πキシ安息香酸 1 0 . 0 亜硫酸水素ナ ト リ ウ ム 0 . 0 1 ェ チ ル パ ラ ベ ン 0 . 3 カ ノレ ポ キ シ ビ二 ル ポ リ マ ー 0 . 0 5 香料 適 量 イ オ ン交換水 残 余
(製法）
少量のイ オ ン交換水にカ ルボキ シ ビ二ルポ リ マ一を溶 解する （ A相） 。 残り のイ オ ン交換水にポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ノレ 1 5 0 0 と ト リ エタ ノ ー ノレア ミ ンを加え加熱溶 解 して 7 0 °Cに保つ （水相） 。 他の成分を混合 し加熱融 解 して 7 0 °Cに保つ （油相） 。 水相に油相を加え予備乳 化を行い、 A相を加えホ モ ミ キサーで均一に乳化 し、 乳 化後よ く か き まぜな力く ら 3 0 °Cま で冷却する。 配合例 1 一 5 乳液
(油相部） % ス テ ア リ ル ア ル コ ー ル 1 . 5 ス ク ヮ ラ ン 2 . 0 ワ セ リ ン 2 . 5 脱臭液状ラ ノ リ ン 1 . 5 月 見草油 2 . 0 ミ リ ス チ ン酸イ ソ プロ ピ ル 5 . ひ
グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ ー 卜 2 0 ホ。 リオキシエチレン （ 6 0モル） ィ匕 ヒマシ 由 2 0 酢酸 ト コ フ ヱ ロ ー ル 0 0 5 ェ チ ル パ ラ ベ ン 0 2 ブ チ ル パ ラ ベ ン 0 1
5— （ トランス一 4一アミ ノメチルシクロへキシルカルホ" ニルォキジ）
- 2 -ヒ πキシ安息香酸 0 2— （ トランス一 4一了ミ ノメチルシク ϋへキジルカルホ" ニルォキシ）
- 5 - t h " πキシ安息香酸 0 香料
(水相部）
亜硫酸水素ナ ト リ ゥ ム 0 0 1 グ リ セ リ ン 5 0 ヒ ア ル ロ ン酸ナ ト リ ウ ム 0 0 1 カ ル ボ キ シ ビ 二 ル ポ リ マ ー 0 2 水酸化力 リ ゥ ム 0 2 精製水
(製法）
油相部を 7 0 °C にて溶解す る 水相部を 7 0 °Cにて溶 解 し、 水相部に油相部を混合 し 乳化機で乳化後熱交換 機で 3 0 °Cまで冷却する。 配合例一 1 一 6 ゼ リ ー
重量％
9 5 % エ チ ル ア ル コ ー ル 0 . 0
ジプロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 1 5 . 0 ホ' リオキシエチレン（50モル）才レイル了ルコールエーテル 2 . 0 カ ルボキ シ ビニルポ リ マ一 1 . 0 苛性ソ ー ダ 0 . 1 5 L 一 ア ルギニ ン 0 . 1
^ 5—（トランス一 4一了ミノメチルシクロへキジルカルホ"ニルォキン）
- 2- " Dキシ安息香酸 1 . 0 ^ 2—（トランス一 4一アミノメチルシク πへキシルカルホ"ニルォキシ）
-5-ヒに πキシ安息香酸 1 . 0 メ チノレノ、。ラ ベ ン 0 . 2 香料 迴 重 イ オ ン交換水 —残 余 (製法）
ィ ォ ン交換水に カ ルボキ シ ビニルポ リ マ 一 を溶解 し 、 一方 9 5 %エ タ ノ ー ルに塩酸 5 — （ ト ラ ン ス 一 4 — ア ミ ノ メ チ ノレ シ ク ロ へキ シ ルカ ルボニルォキ シ） 一 2 — ヒ ド ロ キ シ安息香酸、 塩酸 2 — （ ト ラ ンス 一 4 — ア ミ ノ メ チ ル シ ク ロ へキ シ ルカ ルボニノレオキ シ） 一 5 — ヒ ド ロ キ シ 安息香酸、 ポ リ ォキ シェチ レ ン （ 50モル）ォ レイ ルア ル コ 一 ルエー テルを溶解 し 、 水相に添加する 。 つ いで、 そ の他 の成分を加えた後、 苛性ソ ー ダ、 L 一 ア ルギニ ンで中和 さ せ增粘す る。 配合例 1 一 7 美容液
( 相） %
エ タ ノ ー ノレ 9 5 % 1 0. 0 ホ。 リオキシエチレン （ 20モル） ォクチルト ' テ " カノ -ル 1 · 0 メ チ ル パ ラ ベ ン 00. 1 5 パ ン ト テ ニ ー ル ェ チ ル エ ー テ ル 00. 1
2—（ トランス一 4一アミノ メチルシクロへキシルカルホ - ニルォキシ）
-5-ヒ に πキシ安息香酸 0 0 5
( B相）
水酸化カ リ ウ ム 0
( C相）
グ リ セ リ ン 5 0 ジ プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ノレ 1 0 0 亜硫酸水素ナ ト リ ゥ ム 0 0 3 カ ル ボ キ シ ビ 二 ル ポ リ マ ー 0 2 精製水
(製法）
A相、 C相をそれぞれ均一に溶解 し C相 に A相を加 え
て可溶化する。 ついで、 B相を加えた後充填を行う 配合例 1 ― 8 パ ッ ク
( A相） 重量％ ジ プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 5 . 0 ホ。 リオキジエチレン （ 60モル）石 ϋィ匕 ヒマシ 5 . 0 ( Β相）
^ 2—（トランス一 4一了ミ ノメチルシクロへキシルカルホ" ニルォキシ）
-5-ヒ ϋキシ安息香酸 1 . 0 ^ ^ 5—（トランス一 4一アミノメチルシク πへキシルカルホ' ニル才キシ）
-2-ヒ に πキン安息香酸 1 . 0 オ リ 一 ブ油 5 . 0 酢酸 ト コ フ ヱ ノ ー ル 0 . 2 ェ チ ル パ ラ ベ ン 0 . 2 香料 0 . 2
( C相）
亜硫酸水素ナ ト リ ウ ム 0 . 0 3 ホ。 リヒ" ニルアルコール（ケン 90、 重合度 2000) 1 3 . 0 エ タ ノ ー ル 7 . 0 精製水 残 余
(製法）
Α相、 B相、 C相をそれぞれ均一に溶解 し、 A相に B 相を加えて可溶化する。 ついで、 C相を加えた後充填を 行う 。 実施例 2 ト ラネキサ ム酸二量体
次に本発明に係る ト ラ ネキサム酸二量体及びその塩の 合成例について詳述する。
合 成 例
① ト ラ ネ キ サ ム 酸 の ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル保護体 ( ト ラ ン ス 一 4 一 ペ ン ジ ノレオ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ メ チ ル シ ク 口 へ キ サ ン カ ル ボ ン酸）
ト ラ ネ キ サ 'ム 酸 （ 6.3 g , 4 Ommo 1 )の 1 0 %水酸化ナ ト リ
ゥ ム水溶液 （ 16 m 1 )にべ ン ジルォキ シ カ ルボニ ル ク 口 ラ イ ド （ 8.2 g， 48mmo 1 )、 1 0 %水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 （ 2 Oml) を氷冷攪拌下、 順次滴下 し た。 氷冷下 1 時間攪拌後、 塩 酸を加え反応系内を酸性に し た後、 結晶をろ取 し た。 ベ ン ゼ ン 一石油エー テルよ り 再結晶 し 、 ト ラ ネ キサム酸の ベ ン ジ ルォ キ シ カ ルポニル保護体（ 10.7 g ,収率 92 %)を得 た。
融点 1 1 4 〜 1 1 6 °C
② ト ラ ネ キサム酸のベ ン ジル保護体
(塩酸 ト ラ ン ス 一 4 一 ア ミ ノ メ チ ル シ ク ロへキサ ン カ ル ボ ン酸ベ ン ジ ルエステル）
ト ラ ネキサム酸 （10. Og， 63mmol)を塩化チォニル （40ml) に加え、 室温にて 1 時間撹拌か し た後、 系内 にェチルェ — テル （ 60 m 1 )を加えた。 析出 し た結晶をろ取 し 、 ベ ン ジ ノレア ル コ ー ルの乾燥 ジォキサ ン溶液 [ベ ン ジ ルア ル コ ー ル （7.5ml , 70mniol)を乾燥 ジォ キサ ン （40ml)に溶解 ] にカロ え、 8 0 °Cにて 1 時間反応 さ せた。 放冷後、 析出 し た結 晶をろ取 し た。 エ タ ノ ー ルよ り 再結晶 し 、 ト ラ ネ キサム 酸のベ ン ジ ル保護体 （13.8g,収率 76%)を得た。 。
融点 1 5 4 〜 1 5 5 °C
③ ト ラ ネキサム酸二量体の保護体
( ト ラ ンス 一 4 — ( ト ラ ンス 一 4 —ベ ン ジ ルォキ シ カ ル ボニルア ミ ノ メ チ ノレ シ ク ロへキサ ン カ ノレポニ ル） ァ ミ ノ メ チル シ ク 口 へキサ ン 力 ノレボ ン酸べ ン ジ ルエス テル） ト ラ ン ス 一 4 一 べ ン ジルォ キ シ カ ルボニルア ミ ノ メ チ
ル シ ク 口 へキサ ン カ ル ポ ン酸 （5. OOg , nmmol)を塩化チォ ニル（ 5ml )に加え、 4 0 °Cにて 3 0 分間反応さ せた後、 反応系内に石油ェ一テル（50ml)を加え、 析出 した白色結 晶をろ取 し た。 こ の白色結晶の乾燥ベ ン ゼ ン溶液（ 5 Oml) を室温攪拌下、 塩酸 ト ラ ン ス 一 4 — ア ミ ノ メ チ ル シ ク ロ へキ サ ン カ ル ボ ン酸べ ン ジ ルエ ス テ ル （4.87g， 17mraol)と ト リ エチ ル ァ ミ ン （3.30g， 37mmol)を溶解 した乾燥べ ン ゼ ン溶液（ 200ml)に、 徐々 に滴下 し た後、 更に 2 0 時間攪 拌 し た。 反応系内に析出 し た白色結晶をろ取 し、 シ リ カ ゲルカ ラ ム にて分離精製 し、 ト ラ ネキサム酸二量体の保 護体（3.28g,収率 36%)を得た。
融点 1 7 4 〜 1 7 5 °C
④ ト ラ ネキサム酸二量体
(塩酸 ト ラ ン ス 一 4 一 （ ト ラ ン ス 一 4 一 ア ミ ノ メ チ ル シ ク ロ へ キ サ ン カ ル ボニ ル） ァ ミ ノ メ チ ル シ ク ロ へキ サ ン カ ル ボ ン酸）
ト ラ ン ス 一 4 ( ト ラ ン ス 一 4 — ベ ン ジ ルォ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレア ミ ノ メ チ ル シ ク ロ へキ サ ン カ ノレ ボニ ル） ア ミ ノ メ チ ル シ ク 口 へキサ ン カ ル ボ ン酸ベ ン ジ ルエ ス テ ル （ 5.12g， 9.83mmol)を酢酸（150mmol)に溶解 し、 1 0 % パ ラ ジ ウ ム 炭素（ 600mg)を加え、 室温、 常圧にて接触還元を行っ た。 理論量の水素が吸収さ れた後、 触媒を濾去、 反応液を減 圧濃縮 し、 残査を 1 0 %塩酸酢酸溶液一 エ ー テ ル よ り 結 曰
B0化 し、 更に得 られた結晶をエタ ノ ールー ェ 一テルよ り 再結 M し、 ト ラ ネキサム酸の二量体（2.82g，収率 86%)を
塩酸塩 と し て得た。
融点 2 9 0 °C (分解）
^-NMR (D SO-de ,TMS,ppm)
6 0.82〜 2.15 (m， 20Η，シク πへキサン環）
6 2.62 (d , 2Η , J = 6.8Hz , -CH_i ΝΗ 3 + C 1 - )
6 2 . 8 8 ( t , 2Η , J = 6.2Ηζ , -CHzNH-)
5 7.55 ( bs, 1Η , -CH2NH-)
δ 8.03 (bs , 3Η ,NH_3 +C1-)
δ 11.74 (bs , 1Η, -COOH)
13C-NMR(DMS0-d6 , TMS , ppm)
(5 28.2 (シク nへキサン環 )
<5 28.4 (シクロへキサン環 )
(5 29.0 (シク ϋへキサン^ )
δ 29.3 (シク πへキサン環 )
δ 34.9 (シク πへキサン環 )
δ 36.9 (シクロへキサン^ )
(5 42.4 (シク πへキサン環 )
(5 43.5 (シク πへキサン環 )
3 44.2 , (5 44.3( ^1^3 +(：1_及び 1121^-) δ 174.7 (アミ C = 0)
5 176.4 (-COOH)
元素分析値 C16H28N 203 'HC1と し て
計算値 （％ ) C:57.73 ,H: 8.78 ,N: 8.42 ,C1 : 10.65 実測値 （％ ) C： 57.62 , H： 8.85 , N： 8.22 , C 1： 10.81
次に、 ト ラ ネキサム酸二量体を皮膚外用剤に適用 した 場合の効果について検討を行な っ た。
( 1 ) 美白効果試験
試験方法
前記同様の条件によ り 下記皮膚外用剤を用い、 美白効 果試験を行 っ た。
結果を表一 3 に示す。
実施例 2 — 1 ， 2 ， 比較例 1 〜 3 の試料
(ア ル コ ー ル相） 重量％
9 5 %エチルア ル コ ー ル 2 5 . 0 ホ。 リ才キシエチレン（ 25モル） ®ィ匕匕マシ-由ヱ-テル 2. 0 酸化防止剤 ， 防腐剤 適 量 香料 適 量 薬剤 （表一 3記載） 1 . 0
(水相）
グ リ セ リ ン 5 . 0 へキサ メ 夕 リ ン酸ナ ト リ ウ ム 適 量 イ オ ン交換水 残 余 (製法） 水相、 ア ル コ ール相を調製後可溶化する。
表一 3
薬剤 （化合物名） 美白効果 比蛟例 1 Ant. X 比較例 2 ハイ ド ロキ ノ ン Δ 比較例 3 ト ラネキサム酸 〇 実施例 2 - 1 トランス一 4一
(トランス一 4一アミ /メチルシクロへキサンカルホ" ニル）
アミ / チルシクロへキサンカルホ" ン^ ◎ 実施例 2 - 2 塩酸トランス-.4 -
(トランス一 4一アミノメチルシク ϋへキシルカルホ" ニル）
アミノメチルシク ϋへキサンカルホ" ン酸 ◎ 表一 3 よ り 明 ら かな様に、 比較例に比べて実施例の方 が太陽光に晒された後の過剰の メ ラニ ン色素の沈着を防 ぎ、 色黒にな る こ とを予防する こ とが認め ら られた。 ( 2 ) 肌荒れ防止、 改善効果試験
前記同様の条件によ り 前記実施例 2 — 1 ， 2 について 肌荒れ防止、 改善効果試験を行 ό た。 結果を次の表一 4 に示す
表一 4
効 果
肌の潤い 肌のハ リ 翌朝の潤い 比較例 1 X X X
実施例 2 — 1 ◎ ◎ ◎ 実施例 2 — 2 ◎ © ◎ 表一 4 よ り 明 ら かな様に、 肌の潤い、 肌のハ リ 、 翌朝 の潤いの効果は比較例に比べて実施例の方が優れてい る
こ とが認め られた 以下に、 実施例 2 に係る皮膚外用剤の よ り 具体的な配 合例について説明する 。 尚、 何れの皮膚外用剤 も優れた 美白効果を有する こ と と共に皮膚に悪影響を与え る こ と はな力、 つ た。 配合例 2 ク リ ー ム
% ス テ ア リ ン 酸 5 0 ス テ ア リ ル ア ル コ 一 ノレ 4 0 イ ソ プ ロ ピ ノレ ミ リ ス テ ー ト 1 8 0 グ リ セ リ ン モ ノ ス テ ア リ ン 酸 エ ス テ ル 3 0 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ノレ 1 0 0
^ トランス一 4一（ トランス一 4一了ミノメチルシク πへキサンカルホ' ニル）
アミ / (チルシク ϋへキサンカルホ" ン酸 2 0 . 0 苛性カ リ 0 . 0 1 亜硫酸水素ナ ト リ ウ ム 適 量 防腐剤 適 量 イ オ ン交換水 残 余 (製法）
イ オ ン交換水にプロ ピ レ ン グ リ コ ールと苛性カ リ を加 え溶解 し加熱 して 7 0 °Cに保つ （水相） 。 他の成分を混 合 し加熱融解 して 7 0 °Cに保つ （油相） 。 水相に油相を 徐々 に加え、 全部加え終ってか ら しば ら く そ の温度に保
ち反応をお こ さ せ る。 その後ホモ ミ キサーで均一に乳化 し、 よ く 力、 き まぜな力 ら 3 0 °Cま で冷却する。 配合例 2 — 2 ク リ ーム
重量％ ス テ ア リ ン 酸 6 . 0 ソ ル ビ 夕 ン モ ノ ス テ ア リ ン 酸 エ ス テ ル 2 . 0 ホ。 リオキシエチレン （ 2 0モル） ソルヒ " 夕ンモノステアリン^エステル 1 . 5 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 0 . 0 トランス一 4一（ トランス一 4一アミ / チルシク πへキサンカルホ" ニル）
了ミノ； (チルシクロへキサンカルホ" ン^ 7 . 0 グ リ セ リ ン ト リ オ ク タ ノ エ ー ト 1 0 . 0 ス ク ヮ ラ ン 5 . 0 亜硫酸水素ナ ト リ ゥ ム 0 . 0 1 ェ チ ル ハ' ラ ベ ン 0 . 3 香料
イ オ ン交換水 残 余 (製法）
イ オ ン交換水にプロ ビ レ ン グ リ コ ールを加え溶解 し加 熱 して 7 0 °Cに保つ （水相） 。 他の成分を混合 し加熱融 解 して 7 0 °Cに保つ （油相） 。 水相に油相を加え予備乳 化を行い、 ホ モ ミ キサーで均一に乳化 し した後、 よ く か き まぜな力 ら 3 0 °Cま で冷却する 。 配合例 _2 — 3 _ ク リ ーム
ス テア リ ルア ル コ ー ル
ス テア リ ン酸
水添ラ ノ リ ン
ス ク ヮ ラ ン
2—才クチルト テ " シルアルコール
ホ。 リオキシエチレン（2 5モル）セチルアルコールエーテル
グ リ セ リ ン モ ノ ス テア リ ン酸エス テル プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル
酉突トランス一 4一（トランス一 4一了ミノメチルシク πへキサン力) i アミ /メチルシク Dへキサンカルホ" ン^
香料
亜硫酸水素ナ ト リ ウ ム
ェチルパ ラ ベ ン
イ オ ン交換水
(製法）
イ オ ン交換水に プロ ピ レ ン グ リ コ ー 熱 して 7 0 °Cに保つ （水相） 。 他の成 解 して 7 0 °Cに保つ （油相） 。 水相に 化を行い、 ホモ ミ キサ ーで均一に乳化 な力 ら 3 0 °C ま で冷却す る 。 配合例 2 - 4 乳液 ス テア リ ン酸
セ チ ノレ ア ノレ コ ー ノレ 1 5 ワ セ リ ン 5 0 流動パ ラ フ ィ ン 1 0 0 ホ。 リオキシエチレン （ 1 0モル）モノ才レインエステル 2 0 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ 一 ノレ 1 5 0 0 3 0 ト リ エ タ ノ ー ノレ ア ミ ン 1 0
^ ^ トランス一 4一（ トランス一 4一了ミノメチルシクロへキサンカルホ" ニル）
アミノメチルシク へキサンカルホ" ン 1 0 0 亜硫酸水素ナ ト リ ゥ ム 0 0 1 ェ チ ル パ ラ ベ ン 0 3 カ ノレ ボ キ シ ビ 二 ル ポ リ マ ー 0 0 5 香料
イ オ ン交換水 残 余 (製法）
少量のイ オ ン交換水にカ ルボキ シ ビ二ルポ リ マ一を溶 解する （ 相） 。 残り のイ オ ン交換水にポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ノレ 1 5 0 0 と ト リ エ タ ノ 一 ノレ ア ミ ン を加え加熱溶 解 して 7 0 °Cに保つ （水相） 。 他の成分を混合 し加熱融 解 して 7 0 °Cに保つ （油相） 。 水相に油相を加え予備乳 化を行い、 A相を加えホモ ミ キサ一で均一に乳化 し、 乳 化後よ く か き ま ぜな力 ら 3 0 °Cま で冷却する 配合例 2 — 5 乳液
(油相部） % ス テ ア リ ル ア ル コ ー ル 5
ス ク ヮ ラ ン 2 . 0 ワ セ リ ン 2 . 5 脱臭液状ラ ノ リ ン 1 . 5 月 見草油 2. 0 ミ リ ス チ ン酸イ ソ プ ロ ピ ノレ 5 . 0 グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ ー ト 2. 0 ホ。 リオキシエチレン（60モル） ィ匕匕マジ？由 2. 0 酢酸 ト コ フ ヱ ロ ー ル 0. 0 5 ェ チ ルパ ラ ベ ン 0. 2 ブチ ルパ ラ ベ ン 0. 1 トランス一 4一（トランス一 4一了ミノメチルシクロへキサンカルホ" ニル）
了ミノメチルシクロへキサンカルホ" ン 1 . 0 ^ トランス一 4一（トランス一 4一アミノメチルシクロへキサンカルホ"ニル）
了ミノメチルンクロへキサンカルホ" ン 1 . 0 香料 適 量 (水相部）
亜硫酸水素ナ ト リ ウ ム 0. 0 1 グ リ セ リ ン 5 . 0 ヒ ア ノレ ロ ン酸ナ ト リ ウ ム 0. 0 1 カ ノレ ボキ シ ビニ ル ポ リ マ 一 0. 2 水酸化カ リ ウ ム 0. 2 精製水 残 余
(製法）
油相部を 7 0 °Cにて溶解す る。 水相部を 7 0 °Cにて溶 解 し、 水相部に油相部を混合 し、 乳化機で乳化後熱交換
機で 3 0 °C ま で冷 ίΠす る 配合例 2 — 6 ゼ リ 一
%
9 5 %エチルア ル コ ー ル 1 0 . 0 ジプロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 1 5 . 0 ホ。 リ才キジエチレン（5 0モル）ォレイルアルコールエーテル 2 . 0 カ ルボキ シ ビ二ルポ リ マ一 1 . 0 苛性ソ 一 ダ 0 . 1 5
L — ァ ノレギニ ン 0 . 1 トランス一 4— (トランス一 4一アミノメチルシクロへキサンカルホ' ニル）
アミノメチルシク πへキサンカルホ" ン^ 2 0 メ チルパラ ベ ン 0 2 香料
イ オ ン交換水
(製法）
ィ ォ ン交換水にカ ルボキ シ ビニルポ リ マ 一を溶解 し、 —方 9 5 %エ タ ノ ー ノレに ト ラ ンス 一 4 — ( ト ラ ンス 一 4 — ア ミ ノ メ チル シ ク ロ へキサ ンカ ノレポニル） ア ミ ノ メ チル シ ク ロ へキサ ン 力 ノレボ ン酸、 ポ リ オキ シエチ レ ン （5 0モル）ォ レイ ルアル コ ー ノレエー テルを溶解 し、 水相 に添加 す る 。 ついで、 そ の他の成分を加えた後、 苛性 ソ ー ダ、 L — ア ルギニ ンで中和 さ せ増粘する 。 配合例 2 — 7 美容液
( A相） 重量％ エ タ ノ ー ル 9 5 % 1 0. 0 ホ。 リ才キシエチレン（ 20モル）才クチルト" テ " カノ—ル 1 . 0 メ チ ノレノ ラ ベ ン 0. 1 5 パ ン ト テニ ー ルェ チ ルエ ー テ ル 0. 1 トランス一 4一（トランス一 4一アミノメチルシクロへキサンカルホ" ニル）
アミノメチルシク πへキサンカルホ" ン酸 0. 0 5
( B相）
水酸化カ リ ウ ム 0. 1
( C相）
グ リ セ リ ン 5 . 0 ジ プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ノレ 1 0. 0 亜硫酸水素ナ ト リ ウ ム 0. 0 3 カ ル ボキ シ ビニ ル ポ リ マ 一 0. 2 精製水 残 余
(製法）
A相、 C相をそれぞれ均一に溶解 し、 C相に A相を加 えて可溶化する。 ついで、 B相を加えた後充填を行 う 。 配合例 2 — 8 パ ッ ク
( A相） 重 % ジ プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 5 0 ホ。 リオキシエチレン（60モル）石 ϋィ匕ヒマシ 5 0
( Β相）
酉突 トランス一 4一（トランス一 4一アミノメチルシク Dへキサンカルホ" ニル）
アミノメチルシクロへキサンカルホ" ン 1 . 0 ォ リ ー ブ油 5 . 0 酢酸 ト コ フ エ ノ ー ル 0 . 2 ェ チ ノレパ ラ ベ ン 0 . 2 香料 0 . 2
( C相）
亜硫酸水素ナ ト リ ウ ム 0 . 0 3 ホ。 リヒ ' ニルアルコール（ケン 90、 重合度 2000 ) 1 3 . 0 エ タ ノ ー ル 7 . 0 精製水 残 余
(製法）
A相、 B 相、 C相をそれぞれ均一に溶解 し、— A相に B 相を加えて可溶化する。 ついで、 C相を加えた後充填を 行う 。 実施例 3 ト ラ ネ キサ ム酸— ハ イ ド ロ キ ノ ン エ ス テ ル体 次 に 本発明 に係 る ト ラ ネ キサ ム 酸 一 ハ イ ド ロ キ ノ ン ェ ス テ ル及び そ の塩の合成例 に つ い て詳述する 。
① ト ラ ネ キ サ ム酸のベ ン ジ ルォ キ シ カ ル ボニ ル保護体
( ト ラ ン ス 一 4 — ペ ン ジ ノレオ キ シ カ ル ボニ ルァ ミ ノ メ チ ル シ ク 口 へキサ ン カ ル ボ ン酸）
ト ラ ネ キ サ ム酸（6.3g, 40mmol)の 1 0 %水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液（ 16 m 1 )にべ ン ジ ルォ キ シ 力 ル ポニ ル ク 口 ラ ィ ド（8.2g, 48mmol)、 1 0 %水酸化ナ ト リ ゥ 厶水溶液（20ml) を氷冷攪拌下、 順次滴下 し た。 氷冷下 1 時間攪拌後、 塩
酸を加え反応系内を酸性に し た後、 結晶をろ取 した。 ベ ン ゼ ン —石油エーテルよ り 再結晶 し、 ト ラ ネキサム酸の ベ ン ジルォキ シカ ルポニル保護体（10.7g ,収率 92%)を得 た。
融点 1 1 4 〜 1 1 6 °C
② ト ラ ネキサム酸一ハイ ドロキノ ンエス テル体の保護体 ( ト ラ ン ス 一 4 — ペ ン ジ ノレオ キ シ カ ノレ ボニ ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ シ ク 口 へ キ サ ン 力 ノレ ボ ン酸 4 ' — ベ ン ジ ル ォ キ シ フ エ ニ ルエ ス テ ル）
ト ラ ン ス ー 4 — ペ ン ジ ノレオ キ シ カ ノレボニ ル ァ ミ ノ メ チ ル シ ク 口 へ キサ ン カ ル ボ ン酸（4.4g, 15mmol)を塩化チォ 二ル（5ml)に加え、 4 0 °Cにて 3 0 分間反応さ せた後、 反応系内に石油エ ー テ ル （50ml)を加え析出 し た白色結晶 をろ取 した。 こ の 白色結晶の乾燥ベ ン ゼ ン溶液（ 50 m 1 )を、 室温攪拌下、 ハ イ ド ロ キ ノ ン モ ノ べ ン ジ ルエ ー テ ル [和 光純薬製] (4 · Og , 17.5mmol)と ト リ エ チ ルァ ミ ン （2.02 g, 2 Ommo 1 )を溶解 した乾燥べ ン ゼ ン溶液（ 60ml )に、 徐々 に 滴下 し た後、 更に 4 時間攪拌 した。 反応系内に析出 した ト リ ェチルァ ミ ン塩酸塩を濾去 し た後、 シ リ カ ゲルカ ラ 厶 にて分離精製 し、 ト ラネキサム酸—ハイ ド口キノ ンェ ス テ ル体の保護体（4.32g，収率 57%)を得た。
融点 1 3 1 〜 1 3 2 °C
③ ト ラ ネキサム酸—ハイ ドロキノ ンエステル体の塩酸塩 ( ト ラ ン ス 一 4 — ア ミ ノ メ チ ル シ ク ロ へキ サ ン カ ル ボ ン 酸 4 ' ー ヒ ド ロ キ シ フ ヱ ニ ルエ ス テ ル塩酸塩）
ト ラ ン ス ー 4 — ペ ン ジ ノレオ キ シ カ ル ボニ ノレ ア ミ ノ メ チ ル シ ク ロへキ サ ン 力 ノレ ボ ン酸 4 ' — ベ ン ジ ルォ キ シ フ エ ニ ルエ ス テ ル （3.9g, 7.7mmol)を酢酸（ 15 Oml )に溶解 し、 1 0 %パ ラ ジ ウ ム炭素 （ 4 0 0 m g ) を加え、 室温、 常 圧にて接触還元をお こ な っ た。 理論量の水素が吸収され た後、 触媒を濾去、 反応液を減圧濃縮 し、 残査を 9 %塩 酸酢酸溶液よ り 結晶化 し、 ト ラネキサム酸一ハイ ドロキ ノ ン エ ス テ ル体（ 2.2 g，収率 100 % )を塩酸塩と し て得た。
融点 2 3 2 . 5 〜 2 3 3 °C
δ 1.00 - 2.50 (m , 10H ,シクロへキサン環 )
δ 2.65(d，2H， J = 6.8Hz, - (¾NH3 +C1つ
δ 6.77 (d , 2H , J = 9.3Hz ,へ" ンセ" ン環）
δ 6.87 (d , 2Η , J = 8.8Hz ,へ" ンセ' ン環）
δ 9.53 (bs , 1Η, -OH)
元素分析値 C14H19N03 'HC1と して
計算値 （％ ) C： 58.84， H： 7.05 , N： 4.90 , C 1： 12.41 実測値 （％ ) C: 58.62 ,Η： 7.12 ,Ν： 4.72 , C1： 12.57
( 1 ) 美白効果試験
前記同様の条件によ り 、 下記皮膚外用剤を用い美白効 果試験を行 っ た。 効果を表一 5 に示す。
実施例 3 — 1 ， 2 , 比較例 1 〜 3 の試料
(ア ル コ ー ル'相） 重量％
9 5 % エ チ ル ア ル コ ー ル 2 5 . 0 ホ。 リオキシエチレン（ 2 5モル）^ィ匕 ヒマン-由エーテル 2 . 0 酸化防止剤 · 防腐剤 里 香料 適 里 薬剤 （表一 5 記載） 1 . 0
(水相）
グ リ セ リ ン 5 . 0 へキサ メ タ リ ン酸ナ ト リ ウ ム 適 里 イ オ ン交換水 残 余
(製法） 水相、 ア ル コ ー ル相を調製後可溶化する
薬剤 （化合物名） 美白効果 比較例 1 無 X 比較例 2 ハ イ ド ロ キ ノ ン Δ 比較例 3 ト ラ ネ キ サ ム酸 △
¾ ½ ^ij 3 - 1 トランス一 4一アミノメチルシク ϋへキサンカルホ" ン^
4 ' 一ヒト" 口キジフエニルエステル ◎ 包^ I 3— 2 トランス一 4一アミノメチルシクロへキサンカルホ' ン^
4 ' 一ヒト" πキシフエニルエステル^ ^ ◎ 表一 5 よ り 明 ら かな様に、 比較例に比べて実施例の方 が太陽光に晒された後の過剰の メ ラニ ン色素の沈着を防 ぎ、 色黒にな る こ とを予防する こ とが認め られた。
( 2 ) 肌荒れ防止、 改善効果試験
前記同様の条件によ り 、 前記実施例に係る皮膚外用剤 の肌荒れ防止、 改善効果試験を行 っ た。 結果を表一 6 に
示す
- 6
効 果
肌の潤い 肌のハ リ 翌朝の潤い 比較例 1 X X X
実施例 3 — 1 ◎ ◎ ◎
実施例 3 — 2 ◎ ◎ ◎ 表一 6 よ り 明 ら かな様に、 肌の潤い、 肌のハ リ 、 翌朝 の潤いの効果は比較例に比べて実施例の方が優れてい る こ とが認め られた。 以下に、 実施例 3 に係る ト ラネキサム酸— ハイ ド ロキ ノ ンエステル体の よ り 具体的な配合例について説明する c 尚、 何れの皮膚外用剤 も優れた美白効果を有する こ と と 共に皮膚に悪影響を与え る こ と はなかっ た。 配合例 3 — ク リ ーム
ス テ ア リ ン 酸 5 · 0 ス テ ア リ ノレ ア ル コ ー ル 4 . 0 イ ソ プロ ピ ノレ ミ リ ス テ ー ト 1 8 . 0 グ リ セ リ ン モ ノ ス テ ア リ ン酸エ ス テ ル 3 . 0 プロ ピ レ ン グ リ コ ール 1 0 . 0 トランス一 4一アミ / /チルシクロへキサンカルホ" ン
4 '一ヒト" nキシフエニルエステル 2 0 . 0 苛性カ リ 0 . 2 亜硫酸水素ナ ト リ ゥ ム 0 . 0 1 防腐剤 適 量 香料 適 量 イ オ ン交換水 残 余 (製法）
イ オ ン交換水にプ ロ ピ レ ン グ リ コ ール と苛性カ リ を加 え溶解 し加熱 して 7 0 °Cに保つ （水相） 。 他の成分を混 合 し加熱融解 して 7 0 °Cに保つ （油相） 。 水相に油相を 徐々 に加え、 全部加え終っ て力、 ら しば ら く その温度に保 ち反応をお こ さ せる。 その後ホモ ミ キサーで均一に乳化 し、 よ く か き ま ぜな力《 ら 3 0 °Cま で冷却する。 配合例 3 — 2 ク リ ー ム
重量％ ス テ ア リ ン 酸 6 . 0 ソ ノレ ビ タ ン モ ノ ス テ ア リ ン 酸エ ス テ ル 2 . 0 ホ。 リ才キシエチレン（ 20モル）ソルヒ " タンモノステアリン^エステル 1 . 5 プロ ピ レ ン グ リ コ ーノレ 1 0 . 0 トランス一 4一アミノメチルシクロへキサンカルホ' ン^
4 '一ヒト" πキシフエニルエステル 7 . 0 グ リ セ リ ン ト リ オ ク タ ノ エ一 ト 1 0 . 0 ス ク ヮ ラ ン 5 . 0 亜硫酸水素ナ ト リ ウ ム 0 . 0 1
ェ チ ル パ ラ ベ ン 0 . 3 香料 適 量 イ オ ン交換水 残 余 (製法）
イ オ ン交換水に プロ ビ レ ン グ リ コ ー ルを加え溶解 し加 熱 して 7 0 °C に保つ （水相） 。 他の成分を混合 し加熱融 解 して 7 0 °Cに保つ （油相） 。 水相 に油相を加え予備乳 化を行い、 ホ モ ミ キサーで均一に乳化 し し た後、 よ く か き ま ぜな力 ら 3 0 °C ま で冷却す る 。 配合例 3 — _3 _ク リ ー ム ス テ ア リ ノレ ア ノレ コ ー ル 7 0 ス テ ア リ ン 酸 2 0 水添ラ ノ リ ン 2 0 ス ク ヮ ラ ン 5 0
2—才クチルト" ϊ " シル了ルコール 6 0 ホ。 リオキシエチレン（ 2 5モル）セチルアルコールエーテル 3 0 グ リ セ リ ン モ ノ ス テ ア リ ン酸エ ス テ ル 2 0 プロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 5 0 トランス一 4一アミノメチルシクロへキサンカルホ" ン^
4 '一ヒ ト" πキジフエニルエステル 0 0 0 5 香料
亜硫酸水素ナ ト リ ゥ 厶 0 0 3 ェ チ ル パ ラ ベ ン . 0 3
イ オ ン交換水 残 余 (製法）
イ オ ン交換水にプロ ピ レ ン グ リ コ ールを加え溶解 し加 熱 して 7 0 °Cに保つ （水相） 。 他の成分を混合 し加熱融 解 して 7 0 °Cに保つ （油相） 。 水相に油相を加え予備乳 化を行い、 ホモ ミ キサーで均一に乳化 し、 よ く かき ま ぜ な力く ら 3 0 °Cまで冷却する。 配合例 3 — 4 乳液
% ス テア リ ン酸 2 5 セ チ ノレ ア ル コ ー ノレ 1 5 ワ セ リ ン 5 0 流動ノヽ。 ラ フ ィ ン 1 0 0 ホ。 リオキジエチレン（ 1 0モル）モノォレインエステル 2 0 ポ リ エチ レ ン グ リ コ ー ル 1 5 0 0 3 0 ト リ エ タ ノ ー ノレア ミ ン 1 0 トランス一 4一アミノメチルシク πへキサンカルホ ' ン^
4 '—ヒ ト" Dキジフエニルエステル |g塩 1 0 0 亜硫酸水素ナ ト リ ゥ 厶 0 0 1 ェチルパ ラ ベ ン 0 3 カ ルボキ シ ビ二ルポ リ マー 0 0 5 香料
イ オ ン交換水
(製法）
ク の イ オ ン交換水 に カ ル ボキ シ ビ二 ル ポ リ マ 一 を溶 解する （ Α相） 。 残り のイ オ ン交換水にポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ノレ 1 5 0 0 と ト リ エタ ノ ー ノレア ミ ンを加え加熱溶 解 して 7 0 °Cに保つ （水相） 。 他の成分を混合 し加熱融 解 して 7 0 °Cに保つ （油相） 。 水相に油相を加え予備乳 化を行い、 A相を加え ホ モ ミ キサーで均一に乳化 し、 乳 化後よ く かき ま ぜな力 ら 3 0 °Cま で冷却する。 配合例 3 — 5 乳液
(油相部） 重量％ ス テ ア リ ル ア ル コ ー ノレ 1 . 5 ス ク ヮ ラ ン 2 0 ワ セ リ ン 2 5 脱臭液状ラ ノ リ ン 1 5 月 見草油 2 0 ミ リ ス チ ン酸イ ソ プロ ピ ル 5 0 グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ ー ト 2 0 ホ。 リオキンエチレン（6 0モル）石更ィ匕ヒマシ 由 2 0 酢酸 ト コ フ エ ロ ー ル 0 0 5 ェ チ ノレ ノ ラ ベ ン 0 2 ブ'チ ノレ ノヽ。 ラ ベ ン 0 1 トランス一 4一アミノメチルシクロへキサンカルホ " ン^
4 '一ヒト" πキシフエニルエステル^ W.塩 0 トランス一 4一了ミノメチルシクロへキサンカルホ" ン
4 '—ヒ ト" ロキシフエニルエステル 1 . 0
香料
(水相部）
亜硫酸水素ナ ト リ ゥ ム 0 . 0 1 グ リ セ リ ン 5 . 0 ヒ ア ノレ ロ ン酸ナ ト リ ウ ム 0 . 0 1 力 ノレ ボ キ シ ビ二 ル ポ リ マ ー 0 . 2 水酸化カ リ ウ ム 0 . 2 精製水
(製法）
油相部を 7 0 °C に て溶解す る。 水相部を 7 0 °C に て溶 解 し、 水相部に油相部を混合 し、 乳化機で乳化後熱交換 機で 3 0 °Cまで冷却す る。 配合例 3 — 6 ゼ リ ー
9 5 % エ チ ル ア ル コ ー ル 1 0 0 ジ プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 1 5 0 ホ。 リオキシエチレン（5 0モル）ォレイルアルコールエーテル 2 0 カ ノレ ボ キ シ ビ二 ル ポ リ マ ー 0 苛性ソ 一 ダ 0 . 5
L — ア ル ギニ ン 0 .
トランス一 4一アミ /メチルシクロへキサンカルホ' - ン^
4 'ーヒト" 口キンフエニルエステル M塩 2 0 メ チ ル ハ。 ラ ベ ン 0 2 香料
イ オ ン交換水 残 余
(製法）
ィ ォ ン交換水に カ ルボキ シ ビニルポ リ マ 一を溶解 し、 一方 9 5 % ェ 夕 ノ 一 ノレ に ト ラ ン ス 一 4 — ア ミ ノ メ チ ノレ シ ク ロ へ キ サ ン カ ル ボ ン酸 4 ' — ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル エ ス テ ル塩酸塩、 ポ リ オ キ シ エ チ レ ン （ 5 0モル）ォ レ イ ノレ ア ル コ ールエーテルを溶解 し、 水相に添加する。 つ いで、 その 他の成分を加えた後、 苛性ソ ー ダ、 L 一 アルギニ ン で中 和さ せ增粘する。 配合例 3 — 7 美容液
( A相） % ェ タ ノ 一 ノレ 9 5 % 1 0 0 ホ。 リオキシエチレン（ 2 0モル）ォクチルト " テ " 力ノール 0 メ チ ル パ ラ ベ ン 0 5 パ ン ト テ ニ ー ル ェ チ ル エ ー テ ノレ 0
トランス _ 4一アミノメチルシク πへキサンカルホ' ン^
4 '一ヒト" ロキシフエニルエステル 0 0 5
( B相）
水酸化カ リ ウ ム 0
( C相）
グ リ セ リ ン 5 . 0 ジ プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 1 0 . 0 亜硫酸水素ナ ト リ ゥ ム 0 . 0 3 カ ル ボ キ シ ビ二 ル ポ リ マ ー 0 . 2
精製水 残 余 (製法）
A相、 C相をそれぞれ均一に溶解 し、 C相に A相を加 え
て可溶化する。 ついで、 B相を加えた後充填を行う 。 配合例 3 — 8 パ ッ ク
( A相） 重量％ ジ プ ロ ピ レ ン グ リ コ 一 ノレ 5 . 0 ホ。 リオキシエチレン（ 60モル） 5 ィ匕ヒマシ 5 . 0
( Β相）
トランス一 4一アミノメチルシク πへキサンカルホ" ン^
4 '一ヒト" πキシフエニルエステル塩酸塩 1 . 0 オ リ 一 ブ油 5 . 0 酢酸 ト コ フ ヱ ノ ー ル 0 . 2 ェ チ ルパ ラ ベ ン 0 . 2 香料 0 . 2
( C相）
亜硫酸水素ナ ト リ ウ ム 0 . 0 3 ホ ' リ 二ルアルコ-ル（ケン 90、 重合度 2000 ) 1 3 . 0 エタ ノ ール 7 . 0 精製水 残 余
(製法）
Α相、 B 相、 C 相をそれぞれ均一に溶解 し、 A相に B 相を加えて可溶化する。 ついで、 C相を加えた後充填を
仃 つ 以上説明 したよ う に本発明に係る ト ラ ネキサム酸誘導 体は皮膚美白効果及び肌荒れ防止、 改善効果に優れた新 規な化合物であ る。 ま た こ の も のを含有 し た皮膚外用剤 は皮膚美白効果と肌荒れ防止、 改善効果を伴せ持っ た新 規な皮膚外用剤であ る。
Claims
1 . 下記一般式 1 で表 さ れる ト ラ ネキサム酸誘導体ま た はその塩。
H 2 N II 2 C C 0 R ··一般式 1
なお、 上記一般式 1 において、 R はエ ス テ ル結合ま た はァ ミ ド結合 さ れた六員環を含む残基を示す。
2 . 請求項 1 記載の ト ラ ネキサム酸誘導体ま たはそ の塩 において、 R はゲ ンチ シ ン酸であ る こ と を特徴とす る下 記構造式 2 に示す ト ラ ネキサム酸誘導体ま たはその塩。
H 2 N I-1 2 構造式 2
3 . 請求項 1 記載の ト ラ ネキサム酸誘導体ま たはそ の塩 において、 R は ト ラ ネキサム酸であ る こ と を特徴と する 下記構造式 3 に示す ト ラ ネキサム酸誘導体ま たはそ の塩 c
0
II H
I- 1 2 N H 2 C' 'D C - N H 2 C - "IC 0 O H…構造式 3
4 . 請求項 1 記載の ト ラ ネキサム酸誘導体ま た はそ の塩 において、 R はハ イ ド ロ キ ノ ンで あ る こ と を特徴 と す る 下記構造式 4 に示す ト ラ ネキサム酸誘導体ま たは そ の塩 c
H 2 N H 2 O H 般式 4
5 . 請求項 1 〜 4 記載の ト ラ ネ キサム酸誘導体及びそ の 塩の少な く と も 1 種以上を含有す る こ と を特徴 と す る 皮 膚外用剤。
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5140075B1 (ja) * | 1970-04-07 | 1976-11-01 | ||
| JPS6133116A (ja) * | 1984-07-24 | 1986-02-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 皮膚疾患用外用剤 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, Vol. 15, No. 3, (1972), ATSUJI OKANO et al., "Medicinal Chemical Studies on Antiplasmin Drugs. 4. Chemical Modification of Trans-4-Aminomethylcyclohexanecarboxylic Acid and Its Effect on Antiplasmin Activity", p. 247-255. * |
| See also references of EP0604667A4 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5720948A (en) * | 1995-11-07 | 1998-02-24 | Helene Curtis Inc. | Non-ionic surfactant emulsion vehicles and their use for deposition of drug into and across skin |
| CN103476390A (zh) * | 2011-01-24 | 2013-12-25 | 香奈儿香水美妆品公司 | 水包油型乳液组合物及其生产方法 |
| CN103476390B (zh) * | 2011-01-24 | 2016-11-09 | 香奈儿香水美妆品公司 | 水包油型乳液组合物及其生产方法 |
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