WO1994004488A1 - Nouveaux composes poly-iodes, procede de preparation, produit de contraste les contenant - Google Patents

Nouveaux composes poly-iodes, procede de preparation, produit de contraste les contenant Download PDF

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WO1994004488A1
WO1994004488A1 PCT/FR1993/000824 FR9300824W WO9404488A1 WO 1994004488 A1 WO1994004488 A1 WO 1994004488A1 FR 9300824 W FR9300824 W FR 9300824W WO 9404488 A1 WO9404488 A1 WO 9404488A1
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Maryse Dugast-Zrihen
Dominique Meyer
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Guerbet SA
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Guerbet SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent

Definitions

  • the present invention relates to new polyiodinated compounds which can be used in contrast products for radiography.
  • the invention also relates to a process for the preparation of these compounds and to the contrast products containing them.
  • R 3 , R 4 identical or different from each other, represent a group of formula
  • R 5 and R 6 , R 7 and R 8 which are identical or different from each other represent a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxy- or polyhydroxy-C 1 alkyl group - Linear or branched C 6 , optionally also comprising one or more C 1 -C 6 alkoxy groups, in particular methoxy or ethoxy, a C 1 -C 6 alkoxy group, linear or branched C 1 -C 6 alkyl or a hydroxy- or polyhydroxy-alkoxy- (C 1 -C 6 ) linear or branched C 1 -C 6 alkyl, said substituents R 1 , R 2 , R 3 , R 4 comprising in total at least ten hydroxy groups.
  • R 5 , R 6 and R 8 are chosen from -CH 3 , -CH 2 OH, -CH 2 -CH 2 OH,
  • R 5 represents the group
  • R 6 is chosen from -CH 3 , -CH 2 -CH 2 OH, and .
  • R 8 is chosen from -CH 3 , -CH 2 OH,, -CHOH-CH 2 OH and
  • the preferred compounds of the present invention are those in which:
  • R 1 and R 2 represent the group
  • R 3 and R 4 represent the group -NH-CO-CHOH-CH 2 OH (compound No. 1); - R 1 and R 2 represent the group
  • R 1 and R 2 represent the group
  • R 3 and R 4 represent the group
  • R 1 and R 2 represent the group
  • R 3 and R 4 represent the group
  • R 1 and R 2 represent the group and R 3 and R 4 represent the group
  • R 1 and R 2 represent the group
  • R 3 and R 4 represent the group
  • R 1 and R 2 represent the group
  • R 3 and R 4 represent the group
  • R 1 and R 2 represent the group
  • R 3 and R 4 represent the group
  • R 1 and R 2 represent the group
  • R 3 and R 4 represent the group
  • R 1 and R 2 represent the group
  • R 3 and R 4 represent the group
  • R 1 and R 2 represent the group
  • R 3 and R 4 represent the group
  • the compounds of general formula (I) of the present invention can be prepared by alkylation and / or acylation reactions.
  • the compounds of general formula (I) of the present invention can in particular be prepared by a process comprising the following stages:
  • X being chosen from chlorine, bromine and iodine and
  • R ' 1 , R' 2 represent the group -CO 2 R with R representing a C 1 -C 6 alkyl group, and R ' 3 , R' 4 represent the group -NO 2 so as to obtain a compound of formula IV:
  • R ' 1 , R' 2 , R ' 3 and R' 4 are as defined above.
  • R 5 and R 6 being defined as above;
  • step a) deprotection of the protected hydroxy groups and optionally alkylation of the amido groups by a reagent of formula ZR 7 , Z being a labile group such as Cl, Br or I and R 7 being as defined above.
  • the reaction of step a) preferably takes place in an appropriate solvent such as xylene, nitrobenzene, nitrotoluene, DMF or pyridine, in the presence of a metal catalyst such as copper according to the method of Ullman (E. FANTA, Chem. Rev. 64, 613, 1964).
  • step c) is a catalytic reduction by hydrogen on palladium carbon or on Ranney nickel or a chemical reduction.
  • step d) takes place under usual conditions, such as by aqueous ICI or I 2 , in the presence of K1 / ethylamine at temperatures between 0 ° C and 100 ° C.
  • acylation and alkylation reactions of steps f) and g) are carried out under conventional conditions, in the presence of a strong base.
  • the compounds of formula (I) of the present invention can also be prepared by a process comprising the following steps:
  • R 5 and R 6 being as defined above;
  • the compounds of formula I of the present invention can also be prepared by a process comprising the following stages:
  • X being chosen from chlorine, bromine and iodine and R ' 1 , R' 2 representing the group -CO 2 R with R representing H or a C 1 -C 6 alkyl group, and R ' 3 , R' 4 representing the group -NO 2 so as to obtain a compound of formula IV:
  • R ' 1 , R' 2 , R ' 3 and R' 4 are as defined above;
  • amine alcohols used to obtain the preferred compounds of the present invention can be prepared in the following manner: Preparation of the amine alcohol n ° 1 a) Preparation of the compound of formula
  • the compound is prepared according to the method described above.
  • the present invention also relates to contrast products which comprise at least one compound of formula (I).
  • the slightly concentrated reaction medium is poured onto 200 cm 3 of ice-cold H 2 O. After filtration of the precipitate, 10 g of a cream solid are obtained.
  • Example 1 12.5 g (0.0376 mol) of the compound obtained in 4) of Example 1 are added to a solution of 100 ml of SOCl 2 and 0.1 ml of DMF. The solution is brought to reflux for 5 hours. After distillation of SOCl 2 , the paste obtained is dissolved in CH 2 Cl 2 and poured dropwise at 20 ° C in a solution containing 20.5 g (0.105 mole) of N-2,3 propanediol-N, 2,3 , 4-trihydroxybutylamine and 14.6 ml (0.105 mole) of triethylamine dissolved in 80 ml of DMAC. After addition, the mixture is stirred for 4 hours at room temperature. After filtration of the triethylamine hydrochloride, the solvent is evaporated. The paste obtained is purified by passage over H + resin. After evaporation of the solvent, 33 g of brown oil are obtained.
  • step a) To the solution obtained in step a) are added dropwise 54 ml (0.3 mole) of a 70% ICl solution. When the addition is complete, the reaction mixture is left at room temperature for 12 hours. The solution is poured into 2000 ml of ether, the precipitate obtained is filtered and then washed with ether. After drying, the product obtained is returned to iodization with 54 ml (0.3 mole) of 70% IC1 in 500 ml of MeOH. After 12 hours at 50 ° C the same treatment as above is applied to the solution. The precipitate obtained is returned a third time to iodization with 27 ml of IC1 (0.15 mole) in 300 ml of MeOH.
  • the paste obtained is purified by passage over H + resin. After evaporation of the solvent, 150 g of brown oil are obtained.
  • step a) To the solution obtained in step a) are added dropwise 62 ml (0.353 mole) of a 10% ICl solution. When the addition is complete, the reaction mixture is left at room temperature for 12 hours. The solution is poured into 2000 ml of ether, the precipitate obtained is filtered, then washed with ether. After drying, the product obtained is returned to iodization with 31 ml of 70% IC1 (0.17 mole) in 300 ml of MeOH. After 12 hours at 50 ° C, the same treatment as above is applied to the solution. Cream crystals are obtained.

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Abstract

L'invention a pour objet de nouveaux composés poly-iodés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2 identiques ou différents entre eux représentent un groupe de formule (a) et R3, R4 identiques ou différents entre eux, représentent un groupe de formule (b) avec R1, R2, R3 et R4 comprenant au total au moins dix groupes hydroxy, utilisables dans les produits de contraste pour la radiographie. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de ces composés ainsi qu'un produit de contraste les contenant.

Description

"Nouveaux composés poly-iodés, procédé de préparation, produit de contraste les contenant".
La présente invention concerne des nouveaux composés poly-iodés utilisables dans les produits de contraste pour la radiographie.
L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés ainsi que les produits de contraste les contenant.
L'invention a ainsi pour objet des composés poly-iodés de formule :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents entre eux, représentent un groupe de formule
Figure imgf000003_0002
et R3, R4 identiques ou différents entre eux, représentent un groupe de formule
Figure imgf000003_0003
dans lesquelles R5 et R6, R7 et R8 identiques ou différents entre eux représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy- ou polyhydroxy-alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, comportant en outre éventuellement un ou plusieurs groupes alcoxy en C1-C6, notamment méthoxy ou éthoxy, un groupe alkoxy(en C1-C6)alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié ou un groupe hydroxy- ou polyhydroxy-alkoxy- (en C1-C6)alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, lesdits substituants R1 , R2, R3, R4 comprenant au total au moins dix groupes hydroxy.
On préfère les composés de formule générale (I) dans laquelle :
R5, R6 et R8 sont choisis parmi -CH3, -CH2OH, -CH2-CH2OH,
-CHOH-CH2OH,
Figure imgf000004_0001
-(CHOH)4-CH2-OH, -CH2OCH3
R7 étant tel que défini précédemment. Des groupes - préférés sont
Figure imgf000004_0002
ceux dans lesquels :
R5 représente le groupe
Figure imgf000004_0003
et R6 est choisi parmi -CH3, -CH2-CH2OH, et
Figure imgf000004_0004
.
Des groupes préférés sont ceux dans lesquels :
Figure imgf000004_0005
R7 est tel que défini précédemment,
R8 est choisi parmi -CH3,-CH2OH, , -CHOH-CH2OH et
Figure imgf000004_0007
Figure imgf000004_0006
Les composés préférés de la présente invention sont ceux dans lesquels :
- R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000004_0008
et R3 et R4 représentent le groupe -NH-CO-CHOH-CH2OH (composé n° 1); - R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000005_0001
et R3 et R4 représentent le groupe
Figure imgf000005_0002
- R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000005_0003
et R3 et R4 représentent le groupe -NH-CO-CH3 (composé n° 3);
- R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000005_0004
et R3 et R4 représentent le groupe
Figure imgf000005_0005
- R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000005_0006
et R3 et R4 représentent le groupe
Figure imgf000005_0007
(composé n° 5)
- R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000006_0001
et R3 et R4 représentent le groupe
Figure imgf000006_0002
( composé n ° 6).
- R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000006_0003
et R3 et R4 représentent le groupe
Figure imgf000006_0004
(composé nº7).
- R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000006_0005
et R3 et R4 représentent le groupe
-NH-CO-CH2OH
(composé n° 8).
- R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000006_0006
et R3 et R4 représentent le groupe
-NH-CO-CHOH-CH2OH
(composé n ° 9).
- R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000006_0007
et R3 et R4 représentent le groupe
-NH-CO-CH2OH (composé n° 10).
- R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000007_0001
et R3 et R4 représentent le groupe
-NH-CO-CH3
( composé n ° 11).
- R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000007_0002
et R3 et R4 représentent le groupe
-NH-CO-CHOH-CH3
(composé n° 12).
Les composés de formule générale (I) de la présente invention peuvent être préparés par des réactions d'alkylation et/ou d'acylation.
Les composés de formule générale (I) de la présente invention peuvent notamment être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes :
a) couplage des dérivés benzéniques de formules (II) et (III) :
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
X étant choisi parmi le chlore, le brome et l'iode et
R'1, R'2 représentent le groupe -CO2R avec R représentant un groupe alkyle en C1-C6, et R'3, R'4 représentent le groupe -NO2 de façon à obtenir un composé de formule IV:
Figure imgf000008_0001
dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R'4 sont tels que définis précédemment.
b) amidification des groupes -CO2R par une aminé ,
Figure imgf000008_0002
R5 et R6 étant définis tels que précédemment;
c) réduction des groupes nitro en groupes ammo;
d) iodation dans les conditions classiques; e) éventuellement protection des groupes hydroxy à l'aide de groupes protecteurs usuels;
f) acylation des groupes amino aromatiques par un chlorure d'acide de formule R'8-COCl, R'8 représentant un groupe R8 tel que défini précédemment dont les groupes hydroxy sont protégés à l'aide d'un groupe protecteur usuel; et, soit
g) éventuellement alkylation des groupes amido par un réactif de formule Z-R7, Z étant un groupe labile tel que Cl, Br ou I et R7 étant tel que défini précédemment, et déprotection des groupes hydroxy protégés; soit
h) déprotection des groupes hydroxy protégés et éventuellement alkylation des groupes amido par un réactif de formule Z-R7, Z étant un groupe labile tel que Cl, Br ou I et R7 étant tel que défini précédemment. La réaction de l'étape a) a lieu de préférence dans un solvant approprié tel que le xylène, le nitrobenzène, le nitrotoluene, le DMF ou la pyridine, en présence d'un catalyseur métallique tel que le cuivre selon la méthode d'Ullman (E. FANTA, Chem. Rev. 64, 613, 1964).
La réaction de l'étape c) est une réduction catalytique par l'hydrogène sur charbon palladie ou sur nickel de Ranney ou une réduction chimique.
La réaction d'iodation de l'étape d) a lieu dans des conditions habituelles, telles que par ICI aqueux ou I2, en présence de Kl/éthylamine à des températures comprises entre 0° C et 100° C.
Les réactions d'acylation et d'alkylation des étapes f) et g) sont réalisées dans les conditions classiques, en présence d'une base forte.
Les composés de formule (I) de la présente invention peuvent également être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes :
a1) couplage des dérivés benzéniques de formules II et III tels que décrits précédemment, de façon à obtenir le composé de formule IV tel que décrit précédemment;
b1) saponification des groupes esters -CO2R de façon à obtenir des groupes -CO2H;
c1) chloruration dans les conditions classiques des groupes acides de façon à obtenir des groupes -COCl;
d1) amidification des groupes -COCl par une aminé de formule H-N-R6
R5 et R6 étant tels que définis précédemment;
e1) réduction des groupes nitro en groupes amino;
f1) iodation dans les conditions classiques; g1) éventuellement protection des groupes -OH à l'aide de groupes protecteurs usuels;
h1) acylation des groupes amino aromatiques par un chlorure d'acide de formule R'8-COCl comme décrit précédemment à 1'étape f), et soit ;
i1) éventuellement alkylation des groupes amido par un réactif de formule Z-R7 comme décrit précédemment à l'étape g), et déprotection des groupes -OH, soit
j 1 ) déprotection des groupes -OH et éventuellement alkylation des groupes amido par un réactif de formule Z-R7 comme décrit précédemment à l'étape h).
Les composés de formule I de la présente invention peuvent également être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes :
a2) un couplage des dérivés benzéniques de formules (II et (III)
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
X étant choisi parmi le chlore, le brome et l'iode et R'1, R'2 représentant le groupe -CO2R avec R représentant H ou un groupe alkyle en C1-C6, et R'3, R'4 représentant le groupe -NO2 de façon à obtenir un composé de formule IV :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R ' 1 , R'2, R'3 et R'4 sont tels que définis précédemment;
b2) une réduction des groupes nitro en groupes amino;
c2) une iodation dans les conditions classiques, et soit
d2) une chloruration des groupes -CO2R en
COCl, suivie d'une
e2) acylation des groupes amino aromatiques par un chlorure d'acide de formule R'8COCl, R'8 représentant un groupe R8 tel que défini précédemment,
soit
d'2) une acylation des groupes amino aromatiques par un chlorure d' acide de formule R'8COCl, R' 8 représentant un groupe R8 tel que défini précédemment, les groupes hydroxy ayant été préalablement protégés, suivie de
e'2) une chloruration des groupes -CO2R en -COCl,
et
f2) une amidification des groupes -COCl par une aminé de formule
Figure imgf000011_0002
R5 et R6 étant tels que définis précédemment. Les amines de formule
Figure imgf000012_0001
utilisées pour les réactions des étapes f2) et d1) citées précédemment sont pour la plupart d'entre elles connues et disponibles dans le commerce. En outre, les aminesalcools utilisées pour obtenir les composés préférés de la présente invention, cités précédemment, peuvent être préparées de la manière suivante : Préparation de l ' amine-alcool n ° 1
Figure imgf000012_0002
a) Préparation du composé de formule
Figure imgf000012_0003
2 g (13,7 mmoles) d'éthylidène-2, 4 D- érythrose obtenu selon le procédé décrit dans J. Am.
Chem. Soc. 2301, 1960 Barker R. et al. sont dissous dans 10 cm3 d'eau à 30ºC. On ajoute goutte à goutte à
0ºC 10 cm3 d'une solution aqueuse de méthylamine (40%).
Après retour à la température ambiante, l'agitation est poursuivie pendant 2 h. La solution est ensuite réduite à température ambiante en présence de palladium sur charbon. Le catalyseur est ensuite filtré et le filtrat concentré à sec. Après concrétisation dans l'éther éthylique, 1,7 g de produit du titre sont obtenus, soit un rendement de 77%. CCM (dioxanne/H2O/NH3:8/3/2) Rf : 0,74
CCM (CH2Cl2/MeOH 8/2) Rf : 0, 17.
RMN13C (DMSO) (δ, ppm) 200 MHz 98, 2 (C-CH3); 80,3
(CH-O); 70, 5 (CH2-O); 63, 4 (CHOH) ; 53, 1 (CH2-N) ; 36
(NH-CH3) ; 20, 7 (C-CH3).
b) Préparation du composé de formule :
Figure imgf000013_0001
1,5 g (9,3 mmoles) du produit obtenu en a) sont dissous dans 20 cm3 d'HCl 2N. La solution est agitée à 50ºC pendant 5 h. Après concentration, et purification par passage sur résine H , la solution est évaporée à sec. Le résidu est repris dans l'éther éthylique. Après filtratlon et séchage on obtient 0,8g du produit du titre (Rendement : 64%).
CCM (dioxanne/H2O/NH3: 8/3/2) Rf : 0,18
RMN13C (DMSO) (6, ppm) 200 MHz 74,5 (CH-CH2OH); 69,6
(CHOHCH2); 63,3 (CH2OH); 54,7 (CH2); 36,12 (NHCH3)
SM (DCI/NH3) m/z; 153 (M+N+H4); 136 (M+H+) pic de base
Préparation de l'amine alcool nº 2
Figure imgf000013_0002
a) Préparation du composé de formule :
Figure imgf000013_0003
Le composé est préparé selon la méthode décrite précédemment.
L'amino-réduction de l'éthylidène-2,4-D- érythrose (6g, 41 mmoles) est effectuée en présence d'aminopropanediol (1,2 équiv.) dans l'éthanol (40 cm3).
Après chromatographie sur colonne de silice, le produit du titre est obtenu evec un rendement de 73%. CCM (dioxanne/H2O/NH3: 8/3/2) Rf : 0,73
RMN13C ( DMSO )(δ, ppm) (200 MHz) (98,C-CH3); (80,2-80,5, CH-O); (70,2-70,4 CH2-O); (70, 3, CHOH); (64, 5-64, 6, CH2- OH); (62, 2-63,1,CHOH);
(52,9-53,CH2); (50,8-51, CH2); (20,5, CH3).
b) Préparation du composé de formule :
Figure imgf000014_0001
6g (29,8 mmoles) du produit obtenu à l'étape précédente sont déprotégés par traitement avec HCl 5N (50cm3). Le milieu réactionnel est agité pendant 4h à 50ºC. Après évaporation, le résidu obtenu est purifié sur résine H+. Après concentration et concrétisation dans l'éther éthylique, 2,6 g du produit du titre sont obtenus (Rdt 54,7%)
CCM (dioxanne/H2O/NH3: 8/3/2) Rf : 0,39
RMN13C (DMSO) (6, ppm)
74,3 (CH-CH2OH chaîne butanetriol); 70,3 (CH-CH2)×2; 64,5-64,6 (CH2OH chaîne butanetriol); 63,3 (CH2OH);
52,8 (CH2N)X2
SM (DCI/NH3) m/z
196 (M+H+)pic de base; 178 (M+H+-H2O);
160 (M+H+-2H2O) 136, 122, 109, 92.
Préparation de l'aminé alcool n° 3
Figure imgf000014_0002
De même que la méthylamine (pour la préparation de l'amine-alcool n° l) et l'aminopropanediol (pour la préparation de l'amine-alcool n° 2) l'éthanolamine, dans les mêmes conditions d'amino- réduction conduit, en présence d'éthylidène-2,4 D-erythrose au produit du titre. a) Caractéristiques du composé de formule
Figure imgf000015_0001
CCM(CH2Cl2/MeOH/NH3 : 8/2/1) Rf : 0,56
RMN13C (DMSO) (δ,ppm) 97,9 ( C-CH3); 80,5 (CH-O); 70,2 (CH2OH); 62,9 (CHOH); 60,2 (CH2-0); 51,6(CH2-N); 50,7 (CH2-N); 20,4 (CH3).
b) Caractéristiques du composé de formule
Figure imgf000015_0002
CCM(CH2Cl2/MeOH/NH2 55/30/10) Rf : 0,25
CCM(dioxanne/H2O/NH3: 8/3/2) Rf : 0,48
RMN13C (DMSO) (δ,ppm)
74,5 (CHOHCH2OH); 70,2 (CHOH-CH2); 63,5 (CHOHCH2OH);
60,4 (CH2-CH2OH); 52,5 (CH2-CHOH); 51,8 (CH2CH2OH).
En reprenant les modes opératoires décrits précédemment et en utilisant le sérinol avec l'éthylidène-2,4-D érythrose, on prépare de la même façon l'amine-alcool de formule :
Figure imgf000015_0003
Préparation de l'amine-alcool de formule
Figure imgf000015_0004
A partir du butène 1,4-diol (disponible commercialement auprès de la société Aldrich-Strasbourg), on prépare le butène 3,4-diol selon la méthode de réarrangement décrite dans le brevet US 4 661 646.
L'époxydation du butène 3,4-diol est réalisée selon la méthode décrite dans le brevet US 3 352 898 et conduit au 3,4-époxy-1,2-butanediol.
L'ouverture de l'époxyde diol par la benzylamine (0,5 éq.) conduit à la bis(2,3,4-trihydroxybutyl)-benzylamine.
Après débenzylation sous hydrogène en présence de charbon palladie, labis(2,3,4-trihydroxybutyl)aminé est obtenue.
Il va de soi que l'invention englobe non seulement les composés de formule (I) sous forme de mélange racémique mais également les stéréoisomères tels que énantiomères, diastéréoisomères, atropoisomères, isomères SYN-ANTI, ENDO-EXO, E-Z, liés à la présence d'atomes de carbone asymétriques et/ou aux empêchements de rotation dûs à l'encombrement stérique apporté par les atomes d'iode et/ou par les substituants R1 à R4 des composés de formule (I).
La présente invention a également pour objet des produits de contraste qui comprennent au moins un composé de formule (I).
Ces produits de contraste sont utilisés chez l'homme et les animaux à des fins radiologiques.
La forme pharmaceutique préférée des produits de contraste selon l'invention est constituée par des solutions aqueuses des composés. Selon une forme de réalisation de l'invention, les composés sont encapsulés à l'intérieur de liposomes.
Les solutions aqueuses contiennent généralement un total de 5 à 100 g de composés pour 100 ml et la quantité injectable de telles solutions peut varier généralement de 1 à 1000 ml. Les solutions peuvent contenir également des additifs tels qu'un sel de sodium notamment le citrate de sodium, l'héparine et l'EDTA calcique de sodium.
Ces compositions peuvent être administrées par toutes les voies classiquement utilisées pour les produits de contraste non ioniques iodés. Ainsi, elles peuvent être administrées par voie entérale ou parentéraie (voie intraveineuse, intraarterielle, opacification des cavités) et en particulier dans l'espace sousarachnoïdien.
On donnera ci-après des exemples de préparation de composés selon l'invention. EXEMPLE 1
Préparation du 3,3'-bis-[(2,3-dihydroxy)propionyl amino] 5,5'-bis-[N-(2-hydroxyéthyl)-N-(2,3,4-trihydroxybutyl)carbamoyl] 2,2',4,4',6,6'-hexaiodo biphényle (composé n° 1).
1) Préparation de l'acide 3-iodo 5-nitro benzoïque
A 122 g (0,53 mole) de H5IO6 et 400 g (1,57 mole) d'iode dissous à 10° C sous agitation pendant 30 minutes dans 2750 ml d'oléum à 20 %, sont ajoutés 120 g (0,72 mole) d'acide 3-nitro benzoïque. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, cette solution est versée lentement dans de la glace. Le précipité formé est essoré puis lavé avec une solution à 20 % de bisulfite de sodium avant d'être dissous dans une solution de soude, puis filtré sur papier. Après acidification par HCl, on obtient 170 g de cristaux blancs qui sont essorés et séchés.
Rdt = 81 %
PF = 172° C CCM (toluène 60/méthyléthylcétone 25/HCOOH 5) Rf = 0,75 Pureté en iode = 99 %
RMN 1H(DMSO) 8,5 ppm (s, 2H aromatiques)
8,7 ppm (s, 1H aromatique)
13 ppm (m, COOH 1H échangeable avec D2O)
2) Préparation de l'ester méthylique de l'acide 3-iodo 5 nitro benzoïque
180 g (0,614 mole) du composé obtenu en 1) dissous dans 1800 ml de méthanol et 10 ml d'H2SO4 à 98 % sont portés au reflux pendant 24 heures. Après évaporation du méthanol aux deux-tiers, la solution obtenue est refroidie et l'ester qui précipite est filtré. Après dissolution du produit dans 2000 ml d'éther, la phase éthérée est lavée par 1000 ml d'H2O, puis séchée sur MgSO4 et évaporé à sec. On obtient 181 g de cristaux blancs.
Rdt = 90 %
PF = 88° C
Pureté en iode 99 %
CCM (CH2Cl2 70 - MeOH 30) : Rf = 0,95
IR 1720 (COOCH3)
1520 (NO2)
RMN1H (DMSO) 3,9 ppm (s, COOCH3, 3H)
8,5 ppm (s, 2H aromatiques)
8,7 ppm (s, 1H aromatique).
3) Préparation du 5,5'-diméthoxycarbonyl 3,3'-dinitro biphényle
86 g (0,28 mole) du composé obtenu à l'étape
2) sont portés à 220° C. Après addition de 86 g de cuivre, la température est augmentée progressivement jusqu'à 270° C et 20 g de cuivre sont de nouveau ajoutés. Le mélange est maintenu à cette température pendant 1 heure avant d'être refroidi. Après extraction par CH2Cl2 et filtration sur celite, la phase organique est évaporée à sec.
La pâte résiduelle est lavée par 2 × 500 ml d'éther de pétrole, puis reprise dans l' éther. Le précipité brun formé est essoré puis purifié par chromatographie sur silice. Après évaporation, on obtient 20 g de cristaux bruns.
Rdt = 40 %
PF = 159° C
CCM (CH2Cl2) : Rf = 0,6
RMH 1H (DMSO) : 3,9 ppm (s, COOCHa, 6H)
8,5 ppm (2s, 4H aromatiques)
8,7 ppm (1s, 2H aromatiques) 4) Préparation du 5,5'-dicarboxy 3,3'-dinitro biphényle
14 g (0,038 mole) du composé obtenu en 3) sont portés au reflux pendant 18 h dans 100 ml d'une solution aqueuse de NaOH à 25 %.
La solution obtenue est refroidie; après acidification, le précipité formé est extrait par de l'acétate d'éthyle, et lavé par H2O. Après évaporation et lavage par l'éther, on obtient 12 g de cristaux blancs.
Rdt = 95 %
PF > 300° C
CCM (toluène 60/méthyléthylcétone 25/HCOOH 25):
Rf = 0,8
RMN 1H (DMSO) : 5,3 ppm (m, COOH, 2H échangeables avec
D2O)
8,65 à 8,8 ppm (3s, 6H aromatiques).
5) Préparation du 3,3'-dinitro 5,5'-bis-[N-hydroxyéthyl- N-(2,3,4-trihvdroxybutyl) carbamoyl]biphényle
1,66 g (0,005 mole) du composé obtenu en 4) sont ajoutés à une solution de 60 ml de SOCl2 et 0,1 ml de diméthylformamide. La solution est portée au reflux pendant 5 heures. Après distillation du SOCl2, la pâte obtenue est dissoute dans CH2Cl2 et versée goutte à goutte à 5° C dans une solution contenant 3,3 g (0,02 mole) de N-2-hydroxyéthyl-N-2,3,4-trihydroxybutylamine et 2,8 ml (0,02 mole) de triéthylamine dissous dans 20 ml de diméthylacétamide. Après addition, le mélange est agité 1 h à 60° c puis à température ambiante pendant 12 h. Après filtratlon du chlorhydrate de triéthylamine, le solvant est évaporé. La pâte obtenue est purifiée par passage sur résine H+/OH- puis par chromatographie sur silice. Après évaporation des solvants et passage sur résine H+, on obtient 3,1 g de cristaux blancs.
RDt = 100 %
CCM (CH2Cl260/meOH 40) Rf : 0,5.
6) Préparation du 3,3'-diamino5,5'-bis-[N-2-hydroxyéthyl N-(2,3,4 trihydroxybutyl)carbamoyl] 2,2',4,4', 6,6'-hexaiodo biphényle
a) Réduction des groupes nitro :
Dans un autoclave de 500 ml, 1,3 g (0,002 mole) du composé obtenu en 5) dissous dans 60 ml de méthanol en présence d' 1 g de Pd/C aqueux à 10 % sont agités pendant 5 H à 60° C sous une pression d'hydrogène de 6.105 Pa. Après filtratlon du catalyseur, la solution est engagée dans l'étape suivante.
CCM (CH2Cl2 40/MeOH 60) : Rf = 0,15.
b) Iodation par ICI
A la solution obtenue à l'étape a) sont ajoutés goutte à goutte 4,35 ml (0,024 mole) d'une solution d'ICl à 70 %. L'addition terminée, le mélange réactionnel est porté à 80° C pendant 18 h puis laissé 12 h à température ambiante. La solution brune obtenue est évaporée puis remise en iodation avec 1,45 ml d'ICl à 70 % dans 20 ml de MeOH. Après 10 h à 80° le solvant est évaporé et la pâte lavée par de l'acétone. Le produit est repris dans l'éther, puis séché. On obtient 2,1 g de cristaux blancs.
Rdt = 80 %
CCM (CH2Cl2 70/MeOH 30) : Rf = 0,3.
7) Préparation du 3,3'-diamino 5,5'bis [N-acétoxyéthyl-N-(2,3,4 triacétoxy butyl) carbamoyl]-2,2',4,4',6,6'-hexa- iodobiphényle
A 42 g (0,0317 mole) du composé obtenu en 6) dissous dans 300 ml de pyridine est additionné goutte à goutte à 5° C 64,6 ml d'anhydride acétique. Après 4 h d'agitation à température ambiante, le produit réactionnel brut est versé dans de l'eau glacée acidifiée par 750 ml d'HCl 5N. Le précipité formé est essoré puis repris dans CH2 Cl2. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur MgSO4. Après évaporation et purification sur SiO2/éluant ACOEt, on obtient 20 g de cristaux blancs qui sont lavés à l'éther et séchés.
Rdt : 38 %
Pureté en iode : 99 %
CCM (ACOEt) : Rf = 0,8.
8) Préparation du 3,3'-bis-[(2-isopropyl 1,3-dioxolanne-5-yl) carbonylamino] 5,5'-bis-[(N-acétoxyéthyl-N,2,3,4-tri-acétoxybutyl) carbamoyl 1-2,2',4,4',6,6'-hexaiodo biphényle
a) Préparation du chlorure de l'acide 4(2-diméthyl-1-dioxolanne 1-3 yl) carboxylique.
A 2,2 g (0,012 mole) du sel de potassium de l'acide 4(2-diméthyl dioxolanne 1-3 yl) carboxylique dans 0,05 ml de pyridine et 12 ml d'éther, on ajoute 1,15 ml (0,02 mole) de chlorure d'oxalyl. Après agitation 2 h à 0° puis 18 h à température ambiante, la solution est évaporée à sec.
b) Le composé obtenu en a) est ajouté lentement à une solution de 2,7 g (0,002 mole) du composé obtenu en 7). Après 16 h à 35°, la solution est versée sur Et2O. Après filtration on obtient des cristaux blancs (3 g).
Rdt : 93 %
CCM (ACOEt) : Rf = 0,75.
9) Préparation du 3,3'-bis[(2-3-dihydroxy)propionyl]amino 5,5'-bis[N-2-hydroxyéthyl N-(2,3,4-trihydroxybutyl)]carbamoyl 2,2', 4,4' ,6,6'-hexaiodo biphényle
23 g (0,012 mole) du composé obtenu en 8) sont agités pendant 18 h à température ambiante en présence de 3,4 g de K2CO3 dans 300 ml de MeOH. Après évaporation, le résidu est agité dans 150 ml d'HCl 2N pendant 12 h à 25° . Après déminéralisation sur résines H+ puis OH- puis évaporation, on obtient 14 g (78 %) de produit brut. Après purification sur silice on obtient 8 g (60 %) du composé pur.
CCM CH2Cl250/MeOH 50 : Rf = 0,1 % Pureté en iode : 99 %.
EXEMPLE 2
Préparation du 3,3-bis(acétylamino) 5,5'bis-[ N-(2,3,4-trihydroxybutyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl carbamoyl] 2,2',4,4',6,6'-hexaiodo biphényle
(composé n° 3)
1) Préparation du 5,5'-dicarboxy-3,3'-diamino biphényle
28,6 g (0,086 mole) du composé obtenu en 4) de l'exemple 1, sont mis en suspension dans 350 cm3 d'H2O à pH 6,4. 3g de Pd/C sont ajoutés et le tout est hydrogéné sous une pression de 5.105 Pascals, à 80°C pendant 4 heures. La solution obtenue après filtration du Pd/C sur celite est ramenée à pH 6, V aminoacide précipite.
Après filtration on obtient 17 g d'un solide crème. Rdt : 78 %
CCM CH2Cl2/MeOH/NH3 : 55 /30/ 10
Rf = 0 , 8 . 2) Préparation du 5,5'-dicarboxy 3.3'-diamino 2,2',4,4',6,6'-hexaiodo biphényle
14,5 g (0,053 mole) du composé obtenu en 1) sont mis en suspension dans 10 eq. d'ICl à 70 %, 150 cm3 d'H2O, 600 cm3 de méthanol et 2,5 cm3 d'HCl concentré. Le tout est porté à 80° C pendant 72 heures. Le milieu réactionnel est concentré au maximum. L'huile brune obtenue est brassée dans 750 cm3 d'H2O pendant 24 heures. On filtre le précipité brun obtenu.
Poids brut : 46,5 g
Rendement : 68 %
CCM (éthanol) : Rf = 0,7.
3) Préparation du 3,3'-bis(diacétyl amino)-5,5'-dicarboxy 2,2',4,4',6,6'-hexaiodo biphényle
8,8 g (0,086 mole) du composé obtenu en 2) sont mis en solution dans 150 cm3 de DMAC, et 6,1 cm3 de chlorure d'acétyle (10 eq) et sont maintenus à 45° C sous agitation pendant 56 heures.
Le milieu réactionnel légèrement concentré est versé sur 200 cm3 d'H2O glacée. Après filtration du précipité on obtient 10 g d'un solide crème.
Rdt : 97 %
CCM (éthanol) : Rf = 0,45. 4) Préparation du 3,3'-bis(diacétylamino) 5,5'-di(chloroformyl)-2,2',4,4',6,6'-hexaiodo biphényle
9,3 g (0,0078 mole) du composé obtenu en 3) sont mis en solution dans 100 cm3 de chlorure de thionyle et portés au reflux pendant 16 heures. Après évaporation du chlorure de thionyle, le produit est cristallisé par brassage dans le pentane.
Poids obt. : 9,3 g
Rdt : 97 %
CCM (éthanol) : Rf = 0,8
5) Préparation du 3,3'bis-(acétyl amino) 5,5'-bis [ N-(2,3,4-trihydroxybutyl)-N(2,3-dihydroxypropyl) carbamoyl]2,2', 4,4', 6,6'-hexaiodo biphényle
8,7 g (0,0071 mole) du composé obtenu en 4) sont mis en solution dans 100 cm3 de DMAC.
4 cm3 (4 eq.) de triéthylamine sont rajoutés, ainsi que 5,5 g (4 eq.) de N-2,3-dihydroxypropyl-N-2,3,4-trihydroxybutylamine.
Le tout est porté à 70° C pendant 4 heures (suivi HPLC). Après concentration du milieu réactionnel, le produit brut est repris dans 100 cm3 d'H2O et amené à pH 10,5 par addition de NaOH 2N et porté à 50° C pendant 5 heures. Après déminéralisation sur résine H+/OH-, puis purification par chromatographie de silice, on obtient 3, 5 g du composé pur.
CCM : CH2Cl2 50/MeOH 50 : Rf = 0,1
% Pureté en iode : 98 %.
EXEMPLE 3
Préparation du 3,3'bis-[(2-hydroxyméthyl-3-hydroxy)propionyl amino]5,5'bis-[N-(2-hydroxyéthyl)-N-(2, 3,4-trihydroxybutyl) carbamoyl]-2,2',4,4',6,6'-hexaiodo biphényle
(composé n° 2)
1) Préparation du 3,3'bis-[(2-isopropyl 1,3-dioxanne-5- yl.) carbonyl amino]5,5'bis-[N-(2-acétoxyéthyl)-N-(2,3, 4-triacétoxybutyl)carbamoyl] 2,2',4,4',6,6'-hexaiodo biphényle a) Préparation du chlorure de l'acide 2-isopropyl 1,3-dioxannyl 5-carboxylique
70 g (0,385 mole) d'acide 2-isopropyl 1,3- dioxannyl 5-carboxylique sont ajoutés par portions à une solution de 400 ml de DMAC. Le mélange est amené à 0° C puis 31,2 ml (0,423 mole) de SOCl2 sont coulés goutte à goutte. Après la fin de l'addition le mélange est laissé pendant 5 heures à température ambiante.
b) 80 g (0,0482 mole) du composé de l'exemple 1 sont ajoutés par portions à la solution obtenue en a).
Après 24 heures à 45° C, la solution est mise à précipiter avec de l'eau. Après filtration, le précipité obtenu est repris dans CH2Cl2. La phase organique est lavée par H2O puis séchée sur MgSO4. Après évaporation et purification sur SiO2 (éluant AcOEt) on obtient 70 g de cristaux beiges.
Rdt = 73 %
CCM (AcOEt) Rf = 0,85. 2 ) Préparation du 3,3'bis [ 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy propionyl amino]5,5'bis-[N-(2-hydroxyéthyl)-N-(2,3,4-trihydroxybutyl) carbamoyl]-2,2',4,4',6,6'-hexaiodo biphényle
70 g (0,0355 mole) du composé obtenu en 1) sont agités pendant 18 heures à température ambiante en présence de 9 g de K2CO3 dans 900 ml de MeOH. Après évaporation le résidu est agité dans 400 ml d'HCl pendant
12 heures à 25° C.
Après déminéralisation sur résines H+ puis OH- puis évaporation, on obtient 41 g (76 %) de cristaux blancs.
CCM (CH2Cl2 50/MeOH 50) : Rf = 0,2
Pureté en iode : 97,5 %. EXEMPLE 4
Préparation du 3,3'bis-[2-hydroxy-propionyl amino] 5,5'bis[N-(2,3 dihydroxypropyl) N-(2,3,4-trihydroxybutyl)carbamoyl] 2,2',4,4',6,6'-hexaiodobiphényle (composé n° 5)
1) Préparation du 3,3'-dinitro-5,5'bis-[ N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-(2,3,4-trihydroxybutyl) carbamoyl]biphényle
12,5 g (0,0376 mole) du composé obtenu en 4) de l'exemple 1 sont ajoutés à une solution de 100 ml de S0Cl2 et 0,1 ml de DMF. La solution est portée au reflux pendant 5 heures. Après distillation du SOCl2, la pâte obtenue est dissoute dans CH2Cl2 et versée goutte à goutte à 20° C dans une solution contenant 20,5 g (0,105 mole) de N-2,3 propanediol-N,2,3,4-trihydroxybutylamine et 14,6 ml (0,105 mole) de triéthylamine dissous dans 80 ml de DMAC. Après addition, le mélange est agité pendant 4 heures à température ambiante. Après filtration du chlorhydrate de triéthylamine, le solvant est évaporé. La pâte obtenue est purifiée par passage sur résine H+. Après évaporation du solvant on obtient 33 g d'huile brune.
Rdt = 100 %
CCM(CH2Cl2/60:MeOH/40):Rf = 0,15.
2) Préparation du 3,3'-diamino5,5'-bis-[N-2,3-dihydroxypropyl-N-2,3,4-trihydroxybutyl carbamoyl] 2,2',4,4',6,6'-hexaiodobiphényle
a) Réduction des groupes nitro :
Dans un autoclave de 1000 ml, 21 g (0,0306 mole) du composé obtenu en 1) dissous dans 800 ml de MeOH en présence de 12 g de Pd/C aqueux à 10 % sont agités pendant 5 heures à 30° C sous une pression d'hydrogène de 106 Pa. Après filtration du catalyseur, la solution est engagée dans l'étape suivante. CCM (CH2Cl2/15:MeOH/85) Rf = 0,15
b) Iodation par ICI :
A la solution obtenue à l'étape a) sont ajoutés goutte à goutte 54 ml (0,3 mole) d'une solution d'ICl à 70 %. L'addition terminée, le mélange réactionnel est laissé à température ambiante pendant 12 heures. La solution est versée dans 2000 ml d'éther, le précipité obtenu est filtré puis lavé par de l'éther. Après séchage, le produit obtenu est remis en iodation avec 54 ml (0,3 mole) d'ICl à 70 % dans 500 ml de MeOH. Après 12 heures à 50° C le même traitement que précédemment est appliqué à la solution. Le précipité obtenu est remis une troisième fois en iodation avec 27 ml d'ICl (0,15 mole) dans 300 ml de MeOH.
Après 12 heures à 50° C le même traitement que précédemment est appliqué à la solution. On obtient des cristaux crème.
Poids = 19 g - Rdt = 45 %
CCM (CH2Cl2/60:MeOH/40) : Rf = 0,25.
3) Préparation du 3,3'-diamino5,5'-bis-[(N-2,3-diacétoxy propyl-N-2,3,4-triacétoxybutyl)carbamoyl]2,2',4,4',6,6'-hexaiodo biphényle
A 19 g (0,0137 mole) du composé obtenu en 2) dissous dans 110 ml de pyridine, est additionné goutte à goutte à 5° 30 ml d'anhydride acétique. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le produit réactionnel brut est versé dans de l'eau glacée acidifiée par 150 ml d'HCl 5N. Le précipité formé est essoré puis repris dans CH2Cl2. La phase organique est lavée par H2O puis séchée sur MgSO4. Après évaporation et purification sur SiO2 éluant AcOEt, on obtient 11 g de cristaux jaunes.
Rdt = 46 %
Pureté en iode = 98,2 %
CCM (ACOEt) : Rf = 0,8. 4) Préparation du 3,3'bis-[2-acétoxy propionyl] amino 5,5'bis-[N-2,3-diacétoxypropyl-N-2,3,4triacétoxybutyl) carbamoyl] 2,2',4,4',6,6'-hexaiodo biphényle
a) Préparation du chlorure de l'acide 2-acétoxypropionique
A 50 g (0,378 mole) d'acide 2-acétoxypropionyl carboxylique dissous dans 60 ml d'éther isopropylique, on ajoute goutte à goutte 40 ml de chlorure de thionyle. Après reflux de 6 heures, la solution est évaporée puis le résidu distillé sous pression réduite. On obtient un liquide blanc.
Rdt = 60 %
Poids = 30 g.
b) Acylation :
5,5 g (0,036 mole) du composé obtenu en a) sont ajoutés lentement à une solution de 11 g (0,006 mole) du composé obtenu en 3) dissous dans 40 ml de DMAC.
Après 16 heures à 40° C, la solution est versée dans de l'eau glacée. Le produit est filtré, repris dans CH2Cl2 , lavé par H2O ouis séché sur MgSO4.
Après évaporation et purification sur SiO2, éluant AcOEt, on obtient 3 g de cristaux jaunes.
Rdt = 35 %
CCM (AcOEt) : Rf = 0,7
5) Préparation du 3.3' bis- [2-hydroxypropionyl amino] 5,5'-bis-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-N(2,3,4-trihydroxybutyl) carbamoyl] 2,2',4,4',6,6'-hexaiodophényle
3 g (0,0015 mole) du composé obtenu en 4) sont agités pendant 12 heures à température ambiante en présence de 500 mg de K2CO3 dans 60 ml de MeOH. Après évaporation et déminéralisation sur résine H+ puis évaporation, on obtient 1 g de produit.
Rdt = 70 %
CCM (CH2Cl2 50/MeOH 50) Rf = 0,3. EXEMPLE 5
Préparation du 3,3'bis-[(2-hydroxyméthyl 3-hydroxypropionyl)amino]5,5'-bis-[N-méthylN-(2,3,4-trihydroxybutyl)carbamoyl] 2,2',4,4',6,6'-hexaiodo biphényle (composé n° 6)
1) Préparation du 3,3'-dinitro-5,5'bis[N-méthylN-(2,3,4-trihydroxybutyl) carbamoyl] biphényle
80 g (0,241 mole) du composé obtenu en 4° de l'exemple 1 sont ajoutés à une solution de 600 ml de SOCl2 et 0,1 ml de DMF. La solution est portée au reflux pendant 5 heures. Après distillation du SOCl2, la pâte obtenue est dissoute dans CH2Cl2 et versée goutte à goutte à 20° C dans une solution contenant 78 g (0,578 mole) de N-méthyl 2,3,4-trihydroxybutylamine et 80 ml (0,578 mole) de triéthylamine dissous dans 500 ml de
DMAC. Après addition, le mélange est agité pendant 4 heures à température ambiante. Après filtration du chlorhydrate de triéthylamine, le solvant est évaporé.
La pâte obtenue est purifiée par passage sur résine H+. Après évaporation du solvant, on obtient 150 g d'huile brune.
Rdt = 100 %
CCM (CH2Cl2)/75 : MeOH/50)
Rf = 0,3.
2) Préparation du 3,3'-diamino 5,5'-bis [N-méthyl N-(2,3,4-trihydroxybutyl) carbamoyl] 2,2',4,4',6, 6'-hexaiodo bi-phényle
a) Réduction des groupes nitro Dans un autoclave de 1000ml, 20 g (0,0353 mole) du composé obtenu en 1) ci-dessus dans 700 ml de méthanol en présence de 10 g de Pd/C aqueux à 10 % sont agités pendant 5 heures à 30° C sous une pression d'hydrogène de 106Pa. Après filtration du catalyseur, la solution est engagée dans l'étape suivante. CCM (CH2Cl2/40:MeOH/60) Rf = 0,4.
b) Iodation par ICI
A la solution obtenue à l'étape a) sont ajoutés goutte à goutte 62 ml (0,353 mole) d'une solution d'ICl à 10 %. L'addition terminée, le mélange réactionnel est laissé à température ambiante pendant 12 heures. La solution est versée dans 2000 ml d'éther, le précipité obtenu est filtré, puis lavé par de l'éther. Après séchage, le produit obtenu est remis en iodation avec 31 ml d'ICl à 70 % (0,17 mole) dans 300 ml de MeOH. Après 12 heures à 50° C, le même traitement que précédemment est appliqué à la solution. On obtient des cristaux crèmes.
m = 21 g
Rdt = 55 %
CCM (CH2Cl2/70:MeOH/30) : Rf = 0,4.
3) Préparation du 3,3'-diamino 5,5'bis[N-méthyl N-(2,3,4-triacétoxybutyl)carbamoyl] 2,2',4,4',6,6'-hexaiodo biphényle
A 11,4 g (0,009 mole) du composé obtenu en 2) dissous dans 68 ml de pyridine, est additionné goutte à goutte à 5° 17,8 ml d'anhydride acétique. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le produit réactionnel brut est versé dans de l'eau galcée acidifiée par 75 ml d'HCl 5N. Le précipité formé est essoré puis repris dans CH2Cl2. La phase organique est lavée par H2O puis séchée sur MgSO4. Après évaporation et purification sur SiO2, éluant AcOEt, on obtient 9 g de cristaux blancs.
Rdt = 66 %
Pureté en iode = 98 %
CCM (ACOEt) Rf = 0,8
4) Préparation du 3,3'bis-[(2-isopropyl-1,3-dioxanne-5-yl)carbonylamino] 5,5'bis-[N-méthyl-N-2,3,4triacétoxy butyl)carbamoyl]2,2',4,4',6,6'-hexaiodo biphényle
a) Préparation du chlorure de l'acide 2-isopropyl 1,3-dioxanne-5-yl-carboxylique)
1,8 g de l'acide 2-isopropyl 1,3-dioxannyl-5-carboxylique (10,5 × 10-3 mole) sont dissous dans 10 ml de DMAC. Le mélange est amené à 0° C puis 0,85 ml ( 12 × 10-3 mole) de SOCl2 sont coulés goutte à goutte. Après addition, le mélange est laissé pendant 5 heures à température ambiante.
b) Acylation
2 g (1,32 × 10-3 mole) du composé obtenu en 3) sont ajoutés à la solution obtenue en a). Après 12 heures à 45° C, la solution est versée dans H2O. Après filtration, le produit est repris dans CH2Cl2, lavé par H2O puis séché sur MgSO4. Après évaporation et purification sur SiO2, éluant AcOEt, on obtient 1 g de cristaux.
Rdt = 50 %
Pureté en iode = 98,5 %
CCM (AcOEt) Rf = 0,85
5) Préparation du 3,3'bis-[(2-hydroxyméthyl3-hydroxypropionyl)amino] 5,5'bis-[N-méthylN-(2,3,4-trihydroxybutyl carbamoyl] 2,2',4,4',6,6'-hexaiodo biphényle
6 g (0,00328 mole) du composé obtenu en 4) sont agités pendant 12 heures à température ambiante en présence de 0,6 g de K2CO3 dans 70 ml de méthanol. Après évaporation le résidu est agité dans 40 ml d'HCl 5N pendant 12 heures à température ambiante. Après déminéralisation sur résines H+ puis OH- puis évaporation on obtient 3,75 g de cristaux blancs.
Rdt = 78 %
Pureté en iode : 98,7 %
CCM ( CH2Cl2/ 50 : MeOH/50 ) Rf = 0 , 2

Claims

REVENDICATIONS
1 - Composés poly-iodés de formule générale:
Figure imgf000032_0001
dans laquelle R1 , R2, identiques ou différents entre eux représentent un groupe de formule
Figure imgf000032_0002
et R3, R4, identiques ou différents entre eux, représentent un groupe de formule
Figure imgf000032_0003
dans lesquelles R5 et R6, R7 et R8, identiques ou différents entre eux représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy- ou polyhydroxy-alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, comportant en outre éventuellement un ou plusieurs groupes alcoxy en C1-C6, un groupe alkoxy(en C1-C6)alkyle en C1 -C6 linéaire ou ramifié ou un groupe hydroxy- ou polyhydroxy-alkoxy(en C1-C6)alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, lesdits substituants R1 , R2, R3, R4 comprenant au total au moins dix groupes hydroxy.
2 - Composés poly-iodés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle le groupe
Figure imgf000032_0004
représente ,
Figure imgf000033_0001
,
Figure imgf000033_0002
ou
.
Figure imgf000033_0003
3 - Composés poly-iodés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle le groupe
Figure imgf000033_0004
représente ,
Figure imgf000033_0005
,
Figure imgf000033_0006
Figure imgf000033_0007
,
Figure imgf000033_0008
ou
Figure imgf000033_0009
R7 étant tel que défini à la revendication 1.
4 - Composés poly-iodés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R1 et R2 sont identiques et représentent
Figure imgf000033_0010
,
ou
Figure imgf000034_0001
R3 et R4 étant identiques et tels que définis à la revendication 1.
5 -Composés poly-iodés de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle - R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000034_0002
et R3 et R4 représentent le groupe -NH-CO-CHOH-CH2OH ; - R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000034_0003
et R3 et R4 représentent le groupe
Figure imgf000034_0004
- R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000034_0005
et R3 et R4 représentent le groupe -NH-CO-CH3 ;
- R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000034_0006
et R3 et R4 représentent le groupe
Figure imgf000035_0001
;
- R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000035_0002
et R3 et R4 représentent le groupe
Figure imgf000035_0003
- R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000035_0004
et R3 et R4 représentent le groupe
Figure imgf000035_0005
;
- R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000035_0006
et R3 et R4 représentent le groupe
Figure imgf000035_0007
; - R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000035_0008
et R3 et R4 représentent le groupe
-NH-CO-CH2OH ;
- R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000035_0009
et R3 et R4 représentent le groupe
-NH-CO-CHOH-CH2OH
- R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000036_0003
et R3 et R4 représentent le groupe
- NH-CO-CH2OH ;
- R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000036_0004
et R3 et R4 représentent le groupe
-NH-CO-CH3
- R1 et R2 représentent le groupe
Figure imgf000036_0005
et R3 et R4 représentent le groupe
-NH-CO-CHOH-CH3.
6 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue :
a) un couplage de composés de formules :
Figure imgf000036_0001
X étant choisi parmi le chlore, le brome et l'iode et R'1, R'2 représentant le groupe -CO2R,
R étant un groupe alkyle en C1-C6 et R'3, R'4 représentent le groupe -NO2, dans un solvant approprié en présence d'un catalyseur métallique pour obtenir un composé de formule IV :
Figure imgf000037_0001
b) une amidification des groupes -CO2R par une aminé de formule ,
Figure imgf000037_0002
R5 et R6 étant tels que définis à la revendication 1; c) une réduction des groupes nitro en groupes amino; d) une iodation dans les conditions classiques;
e) éventuellement une protection des groupes hydroxy à l'aide de groupes protecteurs usuels;
f) une acylation des groupes amino aromatiques par un chlorure d'acide de formule R'8-COCl , R'8 correspondant à R8 tel que défini à la revendication 1 dont les groupes hydroxy sont protégés; et, soit
g) éventuellement une alkylation des groupes amido par un réactif de formule Z-R7, Z étant un groupe labile choisi parmi Cl, Br et I et R7 étant tel que défini à la revendication 1, et une déprotection des fonctions hydroxy protégées, soit
h) une déprotection des fonctions hydroxy protégées et éventuellement une alkylation des groupes amido par un réactif de formule Z-R7, Z étant un groupe labile choisi parmi Cl, Br et I et R7 étant tel que défini à la revendication 1.
7 - Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l ' on effectue :
a) un couplage des dérivés benzéniques de formules II et III :
et
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
X étant choisi parmi le chlore, le brome et l'iode et R'1, R'2 représentent le groupe -CO2R avec R représentant
H ou un groupe alkyle en C1-C6 et R'3, R'4 représentent le groupe -NO2 de façon à obtenir un composé de formule IV:
Figure imgf000038_0003
dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R'4 sont tels que définis précédemment,
b) une réduction des groupes nitro en groupes amino,
c) une iodation dans les conditions classiques, et soit
d) une chloruration des groupes -CO2R en COCl, suivie de
e) une acylation des groupes amino aromatiques par un chlorure d'acide de formule R'8COCl, R'8 représentant un groupe R8 tel que défini dans la revendication 1,
soit d') une acylation des groupes amino aromatiques par un chlorure d'acide de formule R'8COCl, R'8 reprpésentant un groupe R8 tel que défini à la revendication 1, les groupes hydroxy ayant été préalablement protégés, suivie de
e') une chloruration des groupes -CO2R en COCl,
et
f) une amidification des groupes COCl par une aminé de formule
Figure imgf000039_0001
R5 et R6 étant tels que définis à 1 a revendication 1.
8 - Produit de contraste pour la radiologie par rayons X, caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6.
9 - Produit de contraste selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est constitué par une solution aqueuse du ou des composé(s).
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