WO1994004535A1 - Derive d'ester carboxylique de trifluoromethylpyrroloindole et procede pour sa fabrication - Google Patents

Derive d'ester carboxylique de trifluoromethylpyrroloindole et procede pour sa fabrication Download PDF

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Shiro Terashima
Yasumichi Fukuda
Yasuo Oomori
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Sagami Chemical Research Institute
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Sagami Chemical Research Institute
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to novel 7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrro [3,2-e] indole-8-carboxylate derivatives having antibacterial and antitumor activity and 6-trifluoromethyl- 1,2,8,8a-Tetrahydrocycloprono.
  • CC-1065 is an antibiotic having antibacterial and antitumor activities. J. Antibiotics, Vol. 31, pp. 121 1 (1978), pp 34, pp. 119 (1981) And US Pat. No. 4,169,888, and Duocarmycin A having a similar structure and its analogs are described in WO 87/06265, EP 0318056, “Journal of Antibiotics”, Vol. 42, p. 1229 (1989), 4-99774. Further, derivatives of CC-1065 are disclosed in JP-A-60-193989 and JP-T-2-502005, and derivatives of duocarmycins are disclosed in JP-A-3-7287, JP-A-3-128379 and EP0354583. And EP 0406749. All of them use the basic skeleton of natural products as they are or are derived from chemical modification from natural products.
  • Surgical resection, X-ray radiation therapy, and chemotherapeutic drug therapy are used clinically to treat cancer.
  • chemotherapeutic drug therapy is the only treatment for cancer that has spread to various parts of the body or terminal cancer.
  • This medication which appears to be the least burdensome for the patient, is actually severely painful for the patient due to strong side effects.
  • chemotherapeutic agents many are effective against leukemia with fast cell growth, but low on solid tumors with slow growth. For these reasons, cancer treatment with chemotherapeutics has not always been the first choice.
  • the present inventors have the following general formulas (1) and (2)
  • R 1 is an amino acid residue and a, a
  • X 1 , X 2 , X 3 are each independently a hydrogen atom, OH, OR 3 (R 3 is a linear or branched optionally substituted lower alkyl group of Ci Ce, optionally substituted Good a reel group), OCOR. (R 3 is as defined above), CHO, N0 2, Bruno R4 Bruno R4 Bruno R4 one N ⁇ R5 one N ⁇ C0R5 one N ⁇ C02 R3
  • R and IT independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted linear or branched C 1 -C 6 lower alkyl group, or an optionally substituted aryl group (R 3 represents Same as above.)
  • X 4 , X 5 and X 6 are each independently a hydrogen atom, OR 3 or
  • X "and X 10 are mutually independently represents CH or N [X 1, X 2, X 3 , X 8 and Z 1 is as defined above).
  • X 11 and X 12 independently represent CH or N (X 1 , X 2 , X 3 and Z 1 are as defined above)),
  • Zeta 1 is as defined above).
  • Zeta 2 represents an S, 0, NH, m and n are 0 to 16 independently of each other.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a protecting group for a hydroxyl group, or a substituent capable of decomposing in vivo
  • Y represents a halogen atom, an arylsulfonyloxy group, a lower alkylsulfonyloxy group, a haloalkylsulfonyloxy group or an azide. . ]
  • the trifluoromethylpyrroloindole carboxylate derivative represented by the formula (I), its optically active form and its pharmacologically acceptable salt have excellent antibacterial and antitumor effects, and have high selectivity for cancer cells. It was found to be low toxicity.
  • the protecting group for the amino group is a straight-chain or branched lower alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and the like.
  • Haloalkoxycarbonyl groups such as 2,2-trichloroethoxycarbonyloxy group, 2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, and 4-methoxybenzyloxycarbonyl Or a substituted or unsubstituted aralkyloxycarbonyl group such as an aryl group.
  • the substituent that can be degraded in vivo includes a lower alkanoyl group, an aryloyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a propyl group, a single amino acid residue, and an optionally substituted group.
  • a rubamoyl group for example, an N-lower alkyl group rubamoyl group, an N, N-di-lower alkyl group rubamoyl group, an N-aryl group lubamoyl group, a pyrrolidinocarbonyl group, or a 3- (dimethylamino) pyrrolidinocarbonyl group
  • An optionally substituted piperidinocarbonyl group such as a pyrrolidinocarbonyl group, a 4- (dimethylamino) piperidinocarbonyl group or a (4-piperidinopiperidino) carbonyl group, an (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyl group, [41- [2- (dimethylamino) ethyl] -1-piperazinyl]
  • the compounds represented by the general formulas (1) and (2) can be produced, for example, by the methods described below.
  • R 9 represents a protecting group for an amino group (R and Y are the same as described above).
  • This deprotection reaction can be carried out by a conventional method, for example, the method described in "Protective Groups in Organic Synthesis” J, 2nd edition, pp. 315-348 (1990). it can.
  • R 1 is a t-butoxycarbonyl group
  • the reaction is carried out in an ethyl acetate solution containing 3N hydrogen chloride at 0 ° C to 50 ° C, preferably at room temperature for 10 minutes to 2 hours, and then the solvent is distilled off.
  • a highly pure compound represented by the general formula (3b) is obtained as a hydrochloride.
  • R 1 -V (5 a) (wherein, V is a reactive residue such as a halogen atom, 1-imidazolyl group, 4-nitrophenoxy group, imidoyloxy succinate or OR 1 (R 1 is the same as above) Is shown.)
  • DCC dicyclohexylcarpoimide
  • EDC I 3-ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carpoimimid hydrochloride
  • This condensation reaction is carried out in the presence or absence of an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, or dimethylaminopyridine, or an inorganic base such as sodium hydrogencarbonate or lium carbonate, methylene chloride, toluene, acetonitrile, , ⁇ -dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, etc., or a mixture of these at a temperature of 20 to 50 ° C for 30 minutes to 48 hours.
  • an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, or dimethylaminopyridine
  • an inorganic base such as sodium hydrogencarbonate or lium carbonate, methylene chloride, toluene, acetonitrile, , ⁇ -dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, etc., or a mixture of these at
  • the compound represented by the general formula (3c) is a lower alkanoyl chloride, an aryloyl chloride, a lower alkoxycarbonyl chloride, an aryloxy carbonyl chloride, an acid chloride of an ⁇ -amino acid,
  • the following general formula (3d) can be obtained by treating with Rubamoiruku mouth ride or their active esters.
  • R 1Q represents a substituent capable of being decomposed in vivo (R, R 1 and Y are the same as described above.)
  • This reaction is carried out in an inert solvent in the presence or absence of an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and dimethylaminopyridine, and an inorganic base such as sodium hydrogencarbonate and potassium carbonate. It is carried out at a temperature of 20 to 100 ° C, preferably 0 to 5 (TC.
  • the compound represented by the above general formula (4a) is converted to hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrochloric acid, hydrobromic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, hydrogen azide.
  • an inert solvent such as ethyl acetate, methylene chloride, alcohol, acetate nitrile, and dimethylformamide in the presence of an acid such as an acid, a temperature from 120 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 0 to 50 ° C. .
  • an acid such as an acid
  • R 7 is a hydrogen atom or an amino protecting group
  • R 8 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 11 represents a protecting group for a hydroxyl group
  • R 12 represents a protecting group for an amino group
  • R 13 represents a protecting group for a hydroxyl group
  • an optically active compound of the compound represented by the general formula (5) When an optically active compound of the compound represented by the general formula (5) is used, the compound represented by the general formula (1) An optically active compound of the compound represented by (2) is produced.
  • the optically active form of the compound represented by the general formula (5) is described, for example, in Journal of American Chemical Society, Vol. 112, p. According to the method, it can be produced by producing a diastereomer and then performing optical resolution.
  • the alcohol derivative represented by the general formula (8) can be used as an intermediate for the production of an optically active substance after being converted into a diastereomer with optical activity of rubonic acid.
  • the compounds represented by the general formulas (1) and (2) can be used alone or together with one or more pharmaceutically acceptable auxiliaries as an antibacterial or antitumor composition.
  • a compound represented by the general formula (1) or (2) or a salt thereof is dissolved in physiological saline or an aqueous solution of glucose, mannitol, lactose or the like to prepare a pharmaceutical composition suitable as an injection.
  • a salt of the compound represented by the general formula (1) or (2) is freeze-dried by a conventional method, and sodium chloride or the like is added thereto to obtain a powder injection.
  • the pharmaceutical composition may contain, if necessary, well-known additives in the field of pharmaceuticals, for example, pharmaceutically acceptable salts and the like.
  • oral preparations tablets, capsules, powders, granules, ampoules and the like are included, and these include pharmaceutical auxiliaries well known in the field of formulation. If desired, they can also be administered intravenously, intraperitoneally, intrapleurally, and the like.
  • the dosage varies depending on the age, symptoms, etc. of the patient, but is 0.00000 to 100 mgZkg / day for mammals including humans.
  • the administration may be, for example, once or several times a day, or intermittently 1 to 4 times a week and once every 2 to 4 weeks.
  • the reaction solution was diluted with black hole form, washed successively with water, 10% sodium hydrogen carbonate and water, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Zin-1-ylcarbonyl) oxy-7-trifluoromethyl-3- (5,6,7-trimethoxy-1H-indole-2-ylcarbonyl) 1-1,2,3,6-tetrahydropyrro [3, 2—e] 4.5 mg (74%) of indole-8-methyl ribonate was obtained.
  • RPMI1640 medium supplemented with 10% inactivated fetal bovine serum, 2 mM glutamine, 100 // g / m1 kanamycin sulfate, and 5 ⁇ M 2-hydroxyxethyl disulfide (hereinafter referred to as medium)
  • medium The P388 mouse leukemia cells were prepared at 1.5xl0 5 cells / ml using the method described above, and dispensed into a 96-well multiplate in 60-1-1 portions.
  • the test compound dissolved with dimethylsulfoxide Cid, diluted appropriately in a medium, by 6 0 1 was added to the Plate, with carbon dioxide gas incubator (5% C0 2, 3 7 ° C) 72 hours Cultured.
  • test compound was dissolved using dimethyl sulfoxide, and appropriately diluted with 10% Emalphor EL620 (manufactured by Rhone Poulin) to obtain a test drug solution.
  • Antitumor activity was evaluated by the following test system.
  • mice Female mice (CDFi strain, 8-9 weeks old) were transplanted with 1 ⁇ 10 6 P388 cells per intraperitoneal cavity, and a single injection of the test drug solution intraperitoneally the day after transplantation. Using 5-8 mice in the vehicle control group and 2 mice in the treatment group, the ratio of the mean survival time (T) of the treatment group to the mean survival time (C) of the vehicle control group (TZC) ,%), The antitumor effect was judged, and 130% or more was considered effective. The results are shown in Table 2. Table 2: Antitumor cancer activity in mice implanted with P388 cells intraperitoneally
  • mice Female mice (I CR system, 5-6 weeks old) Sarcoma subcutaneously in the flank of - 1 80 cells per plant 3. 6 X 10 6 ⁇ 5 X 10 to 6 transplantation, the test chemical single next day implantation The tail was injected intravenously. The vehicle-administered control group used 8 to 12 mice, and the administration group used 5 mice / group. After the administration 6, the tumor was excised and weighed, and the antitumor effect was determined by the ratio (TZC) of the average tumor weight (T) of the administration group to the average tumor weight (C) of the solvent-administered control group. The results are shown in Table 3. Table 3: Antitumor activity in mice implanted subcutaneously with Sarcoma-180 cells Example iv dose Example iv dose
  • mice Female mice (CDFi strain, 8-12 weeks old) were transplanted subcutaneously into the flank at 1 ⁇ 10 6 colon-26 cells per individual, and injected a single intravenous injection of the test drug solution 6 times after transplantation . 7-12 mice were used as a vehicle-administered control group, and 5 mice / group were used as a dose group. One week after the administration, the tumor was excised and weighed, and the antitumor effect was determined by the ratio (T / C) of the average tumor weight (T) of the administration group to the average tumor weight (C) of the solvent administration control group. The results are shown in Table 4. Table 4: Tumor activity in mice implanted subcutaneously with Colon-26 cells Example iv dose Example iv dose
  • the compound of the present invention has antitumor activity, and has high selectivity for cancer cells and is useful.

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Description

明細書 トリフルォロメチルピロロインド一ルカルボン酸エステノレ誘導体 及びその製造方法
技術分野
本発明は抗菌、 抗腫瘍活性を有する新規 7—トリフルォロメチルー 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—カルボン酸エステル誘 導体及び 6—トリフルォロメチルー 1 , 2, 8, 8 a—テトラヒドロシクロプロ ノ、。 〔c〕 ピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 4 (5H) 一オン一 7—力ルボン酸 エステル誘導体、 その光学活性体並びにそれらの薬理学上許容される塩に関する。
背景技術
抗菌活性、 抗腫瘍活性を有する抗生物質として CC一 1065が「ジャーナル ォブ アンチバイオティックス（J.Antibiotics)」 31卷， 121 1頁 （19 78) 、 同 34卷， 1 1 19頁 （1981) 、 USP4169888号に、 また 類似の構造を有するデュオカルマイシン A及びその類縁体が WO 87/06265 号， EP 0318056号、 「ジャーナル ォブ アンチバイオティックス」 42 巻， 1229頁 （1989年） 、 特開平 4— 99774号に開示されている。 さらに CC一 1 065の誘導体が特開昭 60 - 1 93989号、 特表平 2 - 502005号に、 またデュオカルマイシン類の誘導体が特開平 3— 7287号、 特開平 3 - 128379号、 EP0354583号、 EP 0406749号に開 示されている。 これらはいずれも天然物の基本骨格をそのまま利用しているか、 天然物からの化学修飾から誘導されたものである。
癌の治療法として外科的切除法、 X線による放射線療法、 および化学療法剤に よる薬物療法等が臨床で用いられている。 これらのうちで化学療法剤による薬物 療法は、 体の各部位に広がった癌や末期癌に対して唯一の治療法である。 本来、 患者の負担が最も少ないと思われるこの薬物療法が実際は強い副作用のため、 患 者に対してひどい苦痛を与えている。 また、 化学療法剤のうちで細胞増殖の速い 白血病に対しては有効性を示すものの、 増殖の遅い固形腫瘍に対して有効性が低 C、ものが多い。 このような理由で化学療法剤による癌治療は必ずしも第一選択的 に行なわれてはいない。
本発明者らはこのような化学療法剤の現状を踏まえ、 癌細胞に対して選択性が 高く固形腫瘍に対しても有効でしかも低毒性な化合物の探索に取り組んだ。 発明の開示
本発明者らは下記一般式 （1) 及び （2)
Figure imgf000004_0001
[式中、 Rは 〜。 の低級アルキル基を、 R1は アミノ酸残基及び、 a, 一
Figure imgf000004_0002
は1、 X2、 X3は互に独立して水素原子、 OH、 OR3 (R3は直鎖または分枝 状の置換されていてもよい Ci Ceの低級アルキル基、 置換されていてもよいァ リール基） 、 OCOR。 （R3は前記と同じ） 、 CHO、 N02、 ノ R4 ノ R4 ノ R4 一 N \R5 一 Nヽ C0R5 一 N\ C02R3
(R 及び ITは互に独立して水素原子、 置換されていてもよい直鎖または分枝状 の C1〜C6の低級アルキル基、 置換されていてもよいァリール基を示す （R3は前 記と同じ） 。 ） X4
v5
N
X6
(X4、 X5、 X6は互に独立して水素原子、 OR3または 一
(ここで 、 R4、 R。は前記と同じ） ） 、
-CH2N<R5
(R4、 R5は前記と同じ） 、 一 NHCONく r5
(R4、 R5は前記と同じ） 、 Z½0、 S、 NR4 (R4は前記と同じ） 、 nは 0 2を示す。 ） 、
b.
Figure imgf000005_0001
(X7は 0, Sまたは ΝΗを示し、 X8は CHまたは Νを示す は1、 X2、 X3お よび Z1は前記と同じ） 。 ） 、
Figure imgf000005_0002
(X"および X10は互に独立して CHまたは Nを示す 〔X1、 X2、 X3、 X8およ び Z1は前記と同じ） 。 ） 、
Figure imgf000006_0001
X11及び X12は互に独立して CHまたは Nを示す 〔X1、 X2、 X3および Z1は 前記と同じ） ） 、
H
Figure imgf000006_0002
(R6は式 a， b， cまたは dを示す （X^ X2、 X7、 X。および Z1は前記と 同じ） ） 、
Figure imgf000006_0003
(X13は 0, Sまたは ΝΗを示し、 X14は CHまたは Νを示す 〈X1、 X2、 X4、 X5、 X6、 X7、 X8および Ζ1は前記と同じ） ）
一 C一 W— C一
g. II. II，
Z1 Z1
(Wは、 一 （CH2) m—、 - (CH2) m-Z - ( (CH2) n—、 または
Figure imgf000006_0004
を示す （Ζ1は前記と同じ） 。 ここで Ζ2は S, 0， NHを示し、 mおよび nは互 に独立して 0〜16である。 ） を、 R2は水素原子、 水酸基の保護基、 または生体内で分解可能な置換基を、 Yはハロゲン原子、 ァリールスルホニルォキシ基、 低級アルキルスルホニルォ キシ基、 ハロアルキルスルホニルォキシ基またはアジドを示す。 ]
で表わされるトリフルォロメチルピロロインドールカルボン酸エステル誘導体、 その光学活性体並びにそれらの薬理学上許容される塩が優れた抗菌作用及び抗腫 瘍作用を有し、 しかも癌細胞に対する選択性が高く低毒性であることを見出した。 ここでァミノ基の保護基とはメ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 t—ブトキシカルボニル基等の炭素数 2〜7の直 鎖状または分枝状低級アルコキシカルボニル基、 2 , 2， 2 -トリクロロェトキ シカルボニルォキシ基、 2， 2 , 2—トリクロロー 1 , 1ージメチルエトキシカ ルボニル基等のハロアルコキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 4 ーメ トキシベンジルォキシカルポ二ル基等の置換または無置換ァラルキルォキシ カルボ二ル基を意味する。 水酸基の保護基とはメチル基、 ェチル基等のじェ 〜c4 の低級アルキル基、 ベンジル基、 4ーメ トキシベンジル基、 2 , 4—ジメ トキシ ベンジル基、 ベンツヒドリル基、 トリチル基等の置換または無置換のァラルキル 基等を意味する。 また、 生体内で分解可能な置換基とは低級アルカノィル基、 ァ リロイル基、 低級アルコキシカルボニル基、 置換又は無置換のァリールォキシ力 ルポ二ル基、 一アミノ酸ァシル残基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 例えば、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N, N -ジ低級アルキル力ルバモイ ル基、 N—ァリール力ルバモイル基、 ピロリジノカルボニル基または 3— （ジメ チルァミノ） ピロリジノカルボニル基等の置換されていてもよいピロリジノカル ボニル基、 4 - (ジメチルァミノ） ピペリジノカルボニル基または （4ーピペリ ジノピペリジノ） カルボニル基等の置換されていてもよいピペリジノカルボニル 基、 （4ーメチルー 1ーピペラジニル） カルボニル基、 [ 4一 [ 2— （ジメチル ァミノ） ェチル] 一 1ーピペラジニル] カルボニル基、 [ 4一 （2— （ヒドロキ シェチル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル基、 または [ 4一 [ 2— [ 2 - (ジ メチルァミノ） エトキシ] ェチル] 一 1—ピペラジニル] カルボニル基等の置換 されていてもよい 1一ピペラジニルカルボニル基または置換されていてもよい 1 一モルホリノカルボニル基、 ァリールまたはアルキルで置換されたシリル基等を 意味し、 生体内で分解して水酸基を与える置換基を示す。
本発明によれば、 上記一般式 （1) 及び （2) で表わされる化合物は、 例えば 以下に述べる方法によって製造することができる。
即ち、 下記一般式 （3 a)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R9はァミノ基の保護基を示す （R、 Yは前記と同じ） 。 ）
で表わされる化合物を脱保護して下記一般式 （3 b)
Figure imgf000008_0002
(式中、 R、 Yは前記と同じ。 ）
またはその塩に変換する。 この脱保護反応は従来の方法例えば「プロテクティブ ク'ノレ一ブス イン オーカ"ニックシンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis) J第 2版， 315〜 348頁 （1990年） に記載の方法で実施する ことができる。
例えば、 R1が t -ブトキシカルボニル基の場合、 3規定の塩化水素を含む酢酸 ェチル溶液中 0°Cから 50°C、 好ましくは室温で 10分から 2時間反応させた後、 溶媒を留去するだけで純度の高い一般式 （3 b) で表わされる化合物が塩酸塩と して得られる。 次で上記一般式 （3 b) で表わされる化合物またはその塩と、 下記一般式. (5 a)
R1 - V (5 a) (式中、 Vはハロゲン原子、 1—イミダゾリル基、 4—ニトロフヱノキシ基、 コ ハク酸イミ ドイルォキシ基等の反応性残基または OR1 (R1は前記と同じ） を示 す。 )
で表わされるカルボン酸またはチォカルボン酸のハラィ ド、 カルボン酸またはチ 才力ルボン酸のイミダゾリ ド、 カルボン酸またはチォカルボン酸の活性エステル、 カルボン酸またはチォカルボン酸の混合または対称酸無水物あるいはィミ ドイル クロライ ド等のィミ ドイル誘導体とを反応させるか、 下記一般式 （5 b)
R1 - OH (5 b)
(R1は前記と同じ。 ）
で表わされるカルボン酸とをジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) あるい は 3—ェチルー 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 (EDC I) 等の縮合剤を用いて縮合させることにより、 下記一般式 （3 c)
Figure imgf000009_0001
(式中、 R、 R1および Yは前記と同じ。 ）
で表わされる化合物を製造することができる。 この縮合反応はトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン等の有機塩基、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸力リウム等の無機塩基の存在下または非存在下で塩化 メチレン、 トルエン、 ァセトニトリル、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホキシド、 テトラヒドロフラン等の溶媒中であるいはそれらの混合溶媒中 で一 20〜50°Cで 30分から 48時間処理することにより容易に実施すること ができる。
また、 上記一般式 ( 3 c ) で表わされた化合物は低級アルカノイルク口ライド、 ァリロイルク口ライ ド、 低級アルコキシカルボニルクロライ ド、 ァリールォキシ カルボニルクロライ ド、 α—アミノ酸の酸クロライド、 置換されていても良い力 ルバモイルク口ライ ド、 あるいはそれらの活性エステルと処理することにより下 記一般式 （3 d )
Figure imgf000010_0001
(式中、 R 1Qは生体内で分解可能な置換基を示す （R、 R 1および Yは前記と同 じ） 。 ）
で表わされるプロドラッグに導くことができる。 この反応は、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン等の有機塩基、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸力リウム等の無機塩基の存在下または非存在下で不活 性溶媒中、 一 2 0〜1 0 0 °C、 好ましくは 0〜5 (TCで実施される。
さらに、 上記一般式 （3 c )
Figure imgf000010_0002
(式中、 R、 R 1および Yは前記と同じ。 )
で表わされる化合物を塩基存在下で閉環すると、 下記一般式 （4 a )
Figure imgf000011_0001
(式中、 R、 R1は前記と同じ。 ）
で表わされる化合物に導くことができる。 この反応は、 上記一般式 （3 c ) の化 合物を 1〜1 0当量モル、 好ましくは 1〜5当量モルのジァザビシクロ塩基、 ト リエチルァミン等の有機塩基、 あるいは水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム、 炭酸力リウム等の無機塩基存在下で、 ジメチルホルムァミ ド、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン等の不活性溶媒中あるいはそれらの混合溶媒 中、 一 7 8〜1 0 0 eC、 好ましくは 0〜5 0 °Cで 1 0分から 2 4時間、 好ましく は 2 0分から 5時間作用させることにより実施できる。 また、 上記一般式 ( 4 a ) で表わされる化合物を塩化水素、 臭化水素、 塩酸、 臭化水素酸、 トルエンスルホ ン酸、 ベンゼンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸、 アジ化水素酸等の酸の存在下に酢酸ェチル、 塩化メチレン、 アルコール、 ァセト 二トリル、 ジメチルホルムアミ ド等の不活性溶媒中、 一 2 0 °Cから溶媒の沸点ま での温度好ましくは 0〜 5 0。Cの温度で処理することにより、 上記一般式 （3 c ) で表わされる化合物に変換することができる。 この反応には過剰の酸を用いるこ とが反応時間の短縮の点で望ましい。
本発明の出発物質となる下記一般式 （3 ) 、 及び （4 )
Figure imgf000011_0002
(式中、 R7は水素原子またはァミノ基の保護基を、 R8は水素原子または水酸基 10
の保護基を示す （R、 Yは前記と同じ） 。 ）
で表わされる化合物も、 本発明の重要中間体であり、 以下の方法で製造される。
Figure imgf000012_0001
(式中、 R11は水酸基の保護基を、 R12はァミノ基の保護基を、 R13は水酸基の 保護基を示す （R、 Yは前記と同じ） 。 ）
上記一般式 （5) で表わされる化合物の光学活性体を用いれば、 一般式 （1) 及び （2 ) で表わされる化合物の光学活性体が製造される。 ここで一般式 （5 ) で表される化合物の光学活性体は、 例えばジャーナル ·ォブ ·アメリカン ·ケミ カル ·ソサイエティ一， 1 1 2卷， 5 2 3 0ページ， 1 9 9 0年記載の方法に準 じ、 ジァステレオマーとしてから光学分割することで製造することで製造するこ とができる。 また上記一般式 （8 ) で表わされるアルコール誘導体を光学活性力 ルボン酸とのジァステレオエステルとしたのち、 分割して光学活性体製造の中間 体として利用することもできる。 一般式 （1 ) および （2 ) で表される化合物 は、 単独でまたは 1種以上の製剤上許容される補助剤とともに抗菌、 抗腫瘍組成 物として用いることができる。
例えば一般式 （1 ) 、 （2 ) で表される化合物、 もしくはそれらの塩を生理食 塩水やグルコース、 マンニトール、 ラク トース等の水溶液に溶解して注射剤とし て適当な医薬組成物とする。
または一般式 （1 ) 、 （2 ) で表される化合物の塩を常法により凍結乾燥しこ れに塩化ナトリウム等を加えることによつて粉末注射剤とする。 本医薬組成物は 必要に応じ製剤分野で周知の添加剤、 例えば製剤上許容される塩等を含有するこ とができる。
また、 経口剤として錠剤、 カプセル剤、 粉末剤、 顆粒剤、 アンプル剤等を含有 しこれらは製剤分野で周知の医薬補助剤を含む。 また望まれる場合、 これらは動 脈内投与、 腹腔内投与、 胸腔内投与等も可能である。
投与量は患者の年齢、 症状等により異なるが人を含む哺乳動物に対して 0 . 0 0 0 0 1〜 1 0 0 m gZ k g/日である。 投与は例えば 1日 1回または数回に 分けて、 または間欠的に 1週間に 1〜4回、 2〜4週間に 1回投与する。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例をもって本発明を詳細に説明するが本発明は実施例に限定される ものではない。 (実施例 1 )
Figure imgf000014_0001
3—ァセトキシメチルー 5—アミノー 6—ベンジルォキシ— 1― t一ブトキシ カルボ二ルー 2， 3—ジヒ ドロ— 1 H—イン ドール 4 1. 2 m g ( 0. lmmo 1) をメタノール 0. 2mlに溶解し、 氷冷下 3—トリフルォロメチル アセチレンカルボン酸メチル 16. 7mg (0. 1 lmmo 1 ) を滴下した。 15 分後室温にし、 1時間後溶媒を留去して、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製すると淡クリーム色結 晶の 3— （3—ァセトキシメチルー 6—ベンジルォキシー 1一 t一ブトキシカル ボニルー 2 , 3—ジヒドロー 1 H—インドール— 5—ィル） アミノー 3—トリフ ルォロメチルアクリル酸メチルエステルが 54. 7mg (97%) 得られた。 m. p. 1 14〜 1 15。C
C H N
An a l : C2。H31F3N207として 計算値 59.57 5.53 4.96
実測値 59.48 5.45 4.88
NMR (CDC 13 ) δ : 1.56 (9Η, s) , 2.08 (3Η, s) , 3.57 (IH, m) , 3.72 (3H, s) , 3. 78 (1H， br)， 4.06-4.18 (3H, m)， 5.09 (2H, s) , 5.32 (IH, s) , 7.08 (1H， s) , 7.29-7.39 (5H， m),7.70(lH， br, s),9.51(lH, s) (実施例 2 )
Figure imgf000015_0001
実施例 1と同様にして 1. 031 g (2. 5mmo 1 ) の 3—ァセトキシメチ ルー 5—アミノー 6—ベンジルォキシー 1一 t—ブトキシカルボ二ルー 2, 3 - ジヒドロー 1 H—インドールと 418. 2mgの 3—トリフルォロメチルァセチ レンカルボン酸メチルエステルから得られた粗製のアクリル酸誘導体と、 酢酸パ ラジウム 1. 122 g (5mmo 1) を N, N—ジメチルァセトアミ ド 250ml 中 70eCで 3. 5時間加熱した。 氷にあけ酢酸ェチル— トルエン （1 : 1 ) 200mlを加え不溶物を濾過した。 有機層を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製すると無色結晶の 1ーァセトキシメチルー 5—ベンジルォキシ— 3— t一ブトキシカルボニル— 7—トリフルォロメチルー 1, 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インド一ルー 8—カルボン 酸メチルが 815. 1 mg (58%) 得られた。
m. p. 156. 5〜157. 5°C
C H N
An a l : C28H29F3N。07として 計算値 59.78 5.20 4.80
実測値 59.66 5. 1 1 5.00
NMR (CDC 13 ) <5 ： 1.58 (9H, s) , 2.03 (3H, s) , 3.91 (3H, s) , 3.88-3.98 (1H, ra)， 3.98-4.08 (2H, m)， 4.21 (1H， dd, J=4Hz, J=10Hz) , 4.28 (1H, m)， 5.22 (2H, s)， 7.39-7. 49 (5H, m) , 7.95 (1H, br， s)， 9.17 (1H， s) (実施例 3)
Figure imgf000016_0001
1ーァセトキシメチルー 5—ベンジルォキシー 3— t—ブトキシカルボ二ルー 7—トリフルォロメチルー 1, 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インド一ルー 8—カルボン酸メチル 225. Omg (0. 4mmo l) をメタノー ル 4m 1に懸濁し、 炭酸カリウム 1 10. 6mg (0. 8mmo l) を加え 7時 間攪拌した。 10%クェン酸で中和し水で希釈し、 析出晶を濾取して水洗、 乾燥 すると無色結晶の 5—ベンジルォキシー 3— t一ブトキシカルボ二ルー 1—ヒド ロキシメチルー 7—トリフルォロメチル一 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口
〔3， 2 - e] インドールー 8—カルボン酸メチルが 206. 5mg (99%) 得られた。
(実施例 4 )
Figure imgf000016_0002
5一ベンジルォキシ— 3— t—ブトキシカルボ二ルー 1一ヒドロキシメチルー 7—トリフルォロメチルー 1, 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール— 8—力ルボン酸メチル 104. lmg (0. 2mmo l) と卜リフ ェニルホスフィン 104. 9mg (0. 4 mmo 1) を無水ァセトニトリル lml に懸濁し， 四塩化炭素 1 15. 3 β 1 (1. 2mmo 1 ) を滴下してアルゴン気 流下で 5時間攪拌した。 溶媒を留去した残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1) で精製すると無色結晶の 5—ベンジルォ キシ— 3— t—ブトキシカルボ二ルー 1一クロロメチル—アートリフルォロメチ ルー 1, 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドール一 8—カル ボン酸メチルが 106. 7mg (99%) 得られた。
m. p. 161. 5〜： 162. 5°C
C H N
An a l : C2 n6ClF3N20rとして 計算値 57· 94 4.86 5.20
実測値 58. 17 4.85 5.27 NMR (CDC 13 ) δ： 1.59 (9Η, s) , 3.34 (1Η, t, J=10.3Hz) , 3.82 (1H, dd, J=3Hz, J=10Hz)， 3.96 (3H, s) , 4.01 (1H, dd, J=10Hz， J=12Hz)， 4.21-4.31 (2H, m) , 5, 22 (2H, s) , 7.40-7.48 (5H, m) , 7.95 (1H， br, s) , 9.22 (1H, s)
(実施例 5)
Figure imgf000017_0001
5一ベンジルォキシ— 3— t一ブトキシカルボニル— 1―クロロメチルー 7— トリフルォロメチルー 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 イン ドール一 8—カルボン酸メチル 106. 7mg (198〃mo l) をテトラヒド 口フラン 2. 63mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 64mgを加え氷冷下 25 %ギ酸アンモニゥム 656. 4 1を滴下し 1時間攪拌した。 酢酸ェチルで抽出 し無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去すると無色結晶の 3 - t -ブトキシ カルボ二ルー 1—クロロメチルー 5—ヒドロキシーア一トリフルォロメチルー 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メ チルが 87. 9mg (99%) 得られた。
NMR (CDC 13 ) (5： 1.59 (9H, s) , 3.33 (1H, t, J=10.3Hz) , 3.82 (1H, dd, J=3Hz, J=10Hz)， 3.96 (3H， s),4.01 (IH, dd, J=9Hz， J=12Hz) ,4.21 (1H， d， J=12Hz)， 4, 29 (IH, m)， 7.34 (1H， br， s)， 7.76 (IH, br， s)， 9.26 (IH, s)
(実施例 6 )
F
Figure imgf000018_0001
3— t—ブトキシカルボ二ルー 1一クロロメチル— 5—ヒドロキシ— 7—トリ フルォロメチルー 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドー ルー 8—力ルボン酸メチル 42. 6mg (95^mo l) に 3 M塩化水素一酢酸 ェチル 1. 6mlを加えて室温で 1時間攪拌後、 溶媒を留去した。 得られた残渣 と 5, 6， アートリメ トキシインドールー 2—力ルボン酸 23. 8mg (95 / 11101) 及び1ー （3—ジメチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルボジイミ ド 塩酸塩 54. 6mg (285 mo 1 ) を無水ジメチルホルムアミ ド 0. 95ml 中、 アルゴン気流下室温で一晩攪拌した。 反応液に水を加え塩化メチレンで抽出 し水、 10 %炭酸水素ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー
(クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) にて精製すると淡黄色結晶の 1—クロ ロメチルー 5—ヒドロキシー 7—トリフルォロメチルー 3— （5, 6， 7— トリ メ トキシ— 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル） 一 1 , 2, 3, 6—テトラ ヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルが 45. 3mg
(82%) 得られた。
NMR (CDC 1 ¾ ) <5 ： 3.22 (IH, t, J=10Hz) , 3.76 (IH, dd, J=3Hz, J=llHz) , 3.80 (3H， s) , 3.82 (3H， s) , 3.85 (3H, s)， 3.97 (3H， s)， 4.31 (IH, m)， 4.41 (IH, t, J=9Hz) , 4.60 (IH, d， J=10Hz)， 6.78 (1H， s) , 6.87 (IH, d, J=2Hz)， 7.89 (IH, s)， 9.15 (IH, br， s)， 9.45 (IH, s)
(実施例 7)
F
Figure imgf000019_0001
同様にして 4, 5， 6—トリメ トキシインドール— 2—力ルボン酸 5. 8mg (23 //mo 1 ) から 1一クロロメチル一 5—ヒドロキシ一 7—トリフルォロメ チル— 3— （4, 5, 6—トリメ トキシー 1 H—インドールー 2—ィルカルボ二 ル） 一 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール一 8—力 ルボン酸メチルが 10. 3mg (77%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMSOd6 ) <5： 3.35(1H, t, J=llHz)， 3.86-3.89(1H， ra), 3.88 (3H, s) , 3.89 (3H, s)， 3.98 (3H， s)， 4.15 (3H, s)， 4.44 (1H， m)， 4.56 (IH, t, J=10Hz) , 4.74 (1H， d, J=10Hz) , 6.68 (IH, s) , 7.09 (IH, s) , 8.04 (1H， br, s) , 9.08 (1H， s)， 9.85 (1H， s)， 11.4(1H, br, s)
(実施例 8 )
Figure imgf000019_0002
同様の方法により 3— t一ブトキシカルボ二ルー 1一クロロメチルー 5—ヒド ロキシーア—トリフルォロメチルー 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドール一 8—力ルボン酸メチル 1 1. 2mg (25〃mo l) と 5 ーメ トキシインドール一 2—カルボン酸 4. 801 （2 5 1110 1) から 1—ク ロロメチルー 5—ヒドロキシ一 3— (5—メ トキシ一 1 H—インドール一 2—ィ ルカルボニル） 一 7—トリフルォロメチル— 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピロ 口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルを 7. 2mg (5 5%) 得 十'
NMR (CDC 13 +DMS Od6 ) 6： 3.34 (IH, t, J=10Hz) , 3.87 (3Η, s) , 3.87 -3.91 (IH, m) , 3.97 (3H， s)， 4.44 (IH, m) , 4.55 (IH, t, J=10Hz)， 4.76 (1H， d, J=llHz) , 6. 97-7.01 (2H， m) , 7.13 (1H， s)， 7.39 (1H， d， J=10Hz)， 8.02 (1H， s) , 9.14 (1H， dr, s)， 9.81 (IH, br, s),11.45(lH， s)
(実施例 9 )
F
Figure imgf000020_0001
同様の方法により 5— (1 H—インドール— 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H —インドール一 2—力ルボン酸 8. Omg (25 mo 1 ) と反応させ 1一クロ ロメチル— 5—ヒドロキシー 3— 〔5— 〔 （1 H—インドール— 2—ィルカルボ ニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 7—トリフルォロ メチルー 1 , 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール一 8— カルボン酸メチルを 7. 5mg (4 6%) 得た。
NMR (CDC 13 +DMS 0 d, ) <5 ： 3.37(1H( t, J=10Hz), 3.89 (IH, dd, J= 3Hz， J=10.3Hz)， 3.96 (3H， s) , 4.40 (IH, ra)， 4.58 (1H， t, J=llHz) , 4.72 (IH, d， J=llHz) , 7.04 (1H， d, J=2.0Hz)， 7.10 (IH, t, J=7Hz)， 7.24 (1H， t， J=7Hz) , 7.36 (IH, s)， 7.50 (IH, s)， 7.52 (IH, s) , 7.58 (1H， dd, J=2Hz, J=llHz)， 7.59-7.63 (IH, m)， 7.66 (1H， d, J=8Hz)， 7.96 (1H， br, s) , 8.24 (IH, s)， 9.59 (IH, br, s)， 9.75 (1H， br, s) (実施例 1 o)
Figure imgf000021_0001
同様の方法により 5— (ベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H— ィンドール— 2カルボン酸 8. Omg (25 / mo 1 ) から 3— 〔5— 〔 （ベン ゾフラン一 2—ィルカルボニル） ァミノ〕 — 1 H—インドールー 2—ィルカルボ ニル〕 — 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシ一 7—トリフルォロメチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチル を 9. lmg (56%) 得た。
NMR (CDC 13 +DMSOd6 ) δ ： 3.37 (IH, t, J=10Hz) , 3.88 (IH, m) , 3.96 (3H, s) , 4.39 (1H， m) , 4.57 (1H， t, J=10Hz) ,4.71 (IH, d, J=llHz)， 7.05 (IH, s)， 7.33 (1H， t, J=8Hz)， 7.46 (IH, t， J=8Hz)， 7.53 (IH, d， J=9Hz)， 7.58 (IH, d, J=9Hz) , 7.61-7.63 (2H， m) , 7.73 (1H， d, J=8Hz)， 7.95 (IH, br, s)， 8.22 (IH, s)， 9.57-9.60 (2H， m)， 11.05 (IH, br)， 12.09(1H, br)
(実施例 1 1 )
Figure imgf000021_0002
同様の方法により 5— （7—メ トキシベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） ァ ミノー 1 H—インドール一 2—力ルボン酸 8. 1 mg (23 zmo l) から 1一 クロロメチルー 5—ヒドロキシー 3— 〔5— 〔 （7—メ トキシべンゾフラン一 2 ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル〕 — 7—ト リフルォロメチルー 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インド一 ルー 8—カルボン酸メチルが 1 1. Omg (70%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMS O d6 ) δ ： 3.36 (IH, t, J=10Hz), 3.89 (IH, dd, J= 3Hz, J=llHz)， 3.98 (3H, s)， 4.07 (3H, s) , 4.45 (IH, in)， 4.58 (IH, t， J=10Hz)， 4.77 (1H， d， J=llHz) , 6.96 (1H， d， J=8Hz)， 7.09 (IH, s)， 7.25 (1H， d， J=8Hz)， 7.28-7.30 (IH, m) , 7.49 (IH, d, J=9Hz)， 7.53 (1H， dd, J=2Hz, J=9Hz) , 7.60 (1H， s)， 8.02 (1H， br, s)， 8.22 (IH, s) , 8.65 (IH, s)， 9.13 (IH, s)， 9.93 (1H， s)， 11.39 (1H， br)
(実施例 1 2 )
F
Figure imgf000022_0001
同様の方法により 5— （ベンゾフラン一 2—ィル） 一 1 H—インドール— 2— カルボン酸 6. 4mg (23 mo l ) から 3— （5— (ベンゾフラン— 2—ィ ル） 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル） 一 1—クロロメチル— 5—ヒド 口キシー 7—トリフルォロメチルー 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2- e) インドールー 8—カルボン酸メチルが 1 0. 6mg (76%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMS 0 d6 ) 6 ： 3.37 (IH, t, J=10Hz) , 3.90 (IH, dd, J= 3Hz, J=10Hz)， 3.98 (3H, s) , 4.47 (IH, m)， 4.59 (1H， t, J=10.3Hz)， 4.78 (IH, d, J=llHz)， 7.00 (1H， s)， 7.14 (IH, s)， 7.21-7.29 (2H， m) , 7.52-7.59 (3H, m) , 7.81 (IH, d, d, J=2Hz, J=9Hz)， 8.02 (1H， br) , 8.27 (IH, s)， 9.17 (1H， s)， 10.3 (IH, s), 11.5 (1H， br) (実施例 1 3 )
Figure imgf000023_0001
同様の方法により 5— （5， 6， 7— トリメ トキシー 1 H—インドールー 2— ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドールー 2—力ルボン酸 9. 4mg (23 limo 1 ) から 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシー 7—トリフルォロメチルー 3— 〔5— 〔 （5, 6, 7 -トリメ トキシー 1 H—インドールー 2—ィルカルボ ニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 1 , 2, 3, 6— テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルを 1 3. 2mg (78%) 得た。
NMR (CDC 13 +DMSOd6 ) δ： 3.36 (IH, t, J=10Hz) , 3.89 (IH, m) , 3.92 (3H, s) , 3.95 (3H, s)， 3.98 (3H, s)， 4.10 (3H, s)， 4.45 (1H， m)， 4.57 (IH, t, J=10Hz) , 4.77 (1H， d, J=10Hz)， 6.86 (1H， s) , 7.06 (1H， s)， 7.17 (IH, s)， 7.47 (IH, d， J=9Hz)， 7.53 (IH, dd, J=2Hz， J=9Hz) , 8.02 (IH, s)， 8.20 (IH, s) , 9.07 (1H， s)， 9.11 (1H， s)， 9.87 (1H， s)， 9. 91 (IH, s)，11.39(lH， s)
(実施例 1 4)
Figure imgf000023_0002
同様の方法により 5— （4， 5, 6—トリメ トキシ— 1 H—インド一ルー 2 ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドールー 2—力ルボン酸 9. mg (23 zmo 1 ) から 1一クロロメチル— 5—ヒドロキシ一 7—トリフルォロメチルー 3— 〔5— 〔 （4, 5, 6—トリメ トキシー 1 H—インドールー 2—ィルカルボ ニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 1， 2, 3， 6— テトラヒ ドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール— 8—力ルボン酸メチルを 8. 5mg (50%) 得た。
NMR (CDC 13 +DMSOd6 ) δ： 3.36 (IH, t, J=10Hz) , 3.81-3.93 (IH, m) , 3.877 (3H, s)， 3.879 (3H, s)， 3.98 (3H， s)， 4.15 (3H， s)， 4.45 (1H， m)， 4.57 (1H， t, J= 10Hz)， 4.77 (1H， d， J=10Hz) , 6.68 (1H， s) , 7.06 (IH, s)， 7.35 (1H， s)， 7.47 (IH, d, J=9Hz) , 7.54 (IH, d， J=9Hz) , 8.03 (1H， s)， 8.21 (IH, s)， 8.99 (IH, s)， 9.15 (1H， s) , 10.02 (IH, s)， 10.09(1H， s),11.44(lH, br)
(実施例 15 )
F
Figure imgf000024_0001
同様の方法により 5— （ナフタレン一 3—ィルカルボニル） アミノー 1 H—ィ ンドール一 2—力ルボン酸 6. 3mg (1 9 zmo l) から 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシー 3— 〔5— 〔 （ナフタレン一 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 — 7— トリフルォロメチル— 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール— 8—力ルボン酸メチル が 1 0. 1 mg (80%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMS 0 ά ) δ ： 3.37 (IH, t, J=10Hz), 3.89 (IH, dd, J= 3Hz, J=llHz)， 3.98 (3H, s) , 4.44 (1H， m)， 4.57 (IH, t, J=9Hz)， 4.76 (1H， d， J=llHz)， 7.07 (1H， s)， 7.50 (1H， d， J=9Hz) , 7.55-7.61 (3H, m)， 7.90-8.00 (4H, m) , 8.07 (IH, d, J=9Hz)， 94045 5
23
.25 (1H， s)， 8.54 (1H， s) , 9.24 (IH, s) , 9.36 (IH, s)， 10.22 (1H， s)， 11.60 (1H， br) (実施例 1 6 )
Figure imgf000025_0001
同様の方法により 5— （キノリン一 3—ィルカルボニル） アミノー 1 H—イン ドール— 2—カルボン酸 7. 6mg (23 zmo l) から 1一クロロメチルー 5 -ヒドロキシー 3— 〔5— 〔 （キノリンー 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H 一インドール— 2—ィルカルボニル〕 一 7—トリフルォロメチルー 1 , 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルが 6. 4mg (42%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMS 0 dハ ） 6 ： 3.37 (IH, t, J=10Hz) , 3.89 (IH, dd, J= 3Hz, J=l 1Hz)， 3.98 (3H， s) , 4.44 (1H， m)， 4.58 (IH, t, lOHz)， 4.77 (IH, d, J=llHz)， 7.07 (1H， s) ' 7.49 (1H， J=9Hz)， 7.61 (IH, d， J=10Hz) , 7.66 (IH, d, J=7Hz) , 7.83 (IH, t, J=7Hz)， 7.97-8.01 (1H， m)， 8.18 (IH, d， J=8Hz)， 8.25 (IH, s)， 8.87 (IH, s) , 9.23 (IH, s) , 9.53 (1H， s) , 9.77 (IH, br)， 10.12 (IH, br)， 10.79 (1H， br)，11.51 (IH, br)
(実施例 1 7 )
Figure imgf000025_0002
同様にして 3— （5—イソキノリン一 3—ィルカルボニル） アミノー 1 H—ィ ンドール— 2—力ルボン酸 7. 6mg (2 3 /zmo l ) から 1ークロロメチルー 5—ヒドロキシ一 3— [5 - 〔 （イソキノリン一 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル〕 一 7—トリフルォロメチルー 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチル が 8. 3mg (54%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMSOd6 ) δ ： 3.37 (IH, t, J=8Hz) , 3.87-3.98 (IH, m) , 3.98 (3H, s) , 4.44 (IH, m) , 4.58 (IH, t, J=8Hz)， 4.77 (IH, d, J=l 1Hz)， 7.09 (IH, s)， 7.53 (1H， d， J=9Hz)， 7.60 (IH, d, J=9Hz)， 7.75 (1H， t, J=8Hz) , 7.82 (1H， t, J=8Hz)， 8.01-8.06 (2H, m)， 8.10 (IH, d, J=8Hz) , 8.39 (IH, s)， 8.74 (1H， s)， 9.22 (IH, br, s)， 9.26 (IH, s) , 10. 19 (1H， br, s) , 10.31 (1H， s)， 11.56 (IH, br, s)
(実施例 1 8 )
Figure imgf000026_0001
同様の方法により 5— （5, 6, 7— トリメ トキシイソキノリン— 3—ィルカ ルポニル） アミノー 1 H—インドール一 2—力ルボン酸 9. 7 mg (2 3 mo 1 ) から 1—クロロメチルー 5—ヒドロキシー 7— トリフルォロメチルー 3 一 〔5— 〔 （5， 6, アートリメ トキシイソキノリン一 3—ィルカルボニル） ァ ミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピロ口 〔3, 2— e〕 インド一ルー 8—力ルボン酸メチルが 1 5. 4 m g
(8 9%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMS Od6 ) δ： 3.37 (IH, t, J=10Hz) , 3.89 (IH, m) , 3.98 (3H， s)， 4.05 (3H， s) , 4.07 (3H, s) , 4.12 (3H, s)， 4.44 (IH, m)， 4.58 (IH, in) , 4.77 (IH, d, J=7Hz) , 7.08 (IH, s)， 7.17 (IH, s)， 7.52 (1H， d， J=7Hz)， 7.60 (IH, m) , 8.00 (IH, br, s)， 8. 7 (1H， s)， 8.87 (1H， s)， 9.06 (1H， s) , 9.23 (1H， s) , 10.25 (1H， br)， 10.92 (IH, br) , 11.58 (IH, br)
(実施例 19 )
Figure imgf000027_0001
同様の方法により 5— (9 H—ピリ ド 〔3, 4— b〕 インドール— 3—ィルカ ルポニル） アミノー 1 H—インドールー 2—力ルボン酸 8. 5 mg (23〃 mo 1) から 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシ一 3— 〔5— 〔 （9H—ピリ ド
〔3, 4— b〕 インドールー 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドール 一 2—ィルカルボニル〕 一 7—トリフルォロメチルー 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール— 8—カルボン酸メチルが 1 2. 5 m g
(78%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMSOd6 ) δ ： 3.37(1H, t, J=10Hz), 3.90(1H, d, J= 11Hz)， 3.98 (3H, s)， 4.44 (IH, m)， 4.59 (IH, t， J=10Hz) , 4.77 (IH, d， J=llHz)， 7.09 (IH, s) , 7.33 (1H， t, J=8Hz)， 7.53 (IH, d， J=9Hz) , 7.57-7.62 (3H, m),8.01 (1H， br, s)， 8.24 (1H， d， J=8Hz) , 8.37 (1H， s)， 8.89 (1H， s)， 9.01 (IH, s)， 9.27 (IH, s)， 10.25 (2H, m), 11. 03 (IH, s),11.63(lH, br) (実施例 20 )
Figure imgf000028_0001
1一クロロメチルー 5—ヒドロキシ一 7—トリフルォロメチルー 3— （5, 6, 7— トリメ トキシー 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル） 一 1 , 2， 3， 6 ーテトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチル 8. Omg (1 4〃mo 1 ) をァセトニトリル 2. 2 m 1に懸濁し 1 , 8—ジァザビ シクロ [5, 4, 0] 一 7—ゥンデセン 4 ^ 1を加えアルゴン気流下で 3時間攪 拌した。 0. 5Mリン酸緩衝液を加え酢酸ェチルで抽出し水、 飽和食塩水で洗浄 後無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー （塩化メチレン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製すると淡黄色 結晶の 6—トリフルォロメチル— 2— （5, 6, アートリメ トキシ— 1 H—イン ド一ルー 2—ィルカルボ二ル） — 1 , 2， 8, 8 a—テトラヒドロシクロプロパ 〔c〕 ピロ口 〔3， 2— e〕 インドール— 4 (5H) 一オン一 7—力ルボン酸メ チルが 6. 6mg (89%) 得られた。
NMR (CDC 13 ) δ ： 1.42 (1H, t, J=4Hz) , 2.38 (1H, dd, J=4Hz, J=8Hz) , 3.68 (1H， m)， 3.87 (3H， s) , 3.89 (3H， s)， 3.94 (3H, s) , 4.07 (3H， s) , 4.46 (2H, m)， 6.80 (1H, s) , 6.95 (1H， d, J=2Hz) , 7.15 (1H, s)， 9.41 (1H, s) 94/04535
27
(実施例 2 1 )
Figure imgf000029_0001
同様の方法により 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシー 7 -トリフルォロメチ ルー 3— （4, 5, 6—トリメ トキシー 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル） - 1 , 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—カルボ ン酸メチル 7. 4mg (1 3 mo 1 ) から 6—トリフルォロメチルー 2— (4, 5， 6—トリメ トキシ— 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル） 一 1, 2, 8, 8 a—テトラヒ ドロシクロプロノ、。 〔c〕 ピロ口 〔3, 2— e〕 インドール一 4
(5H) 一オン— 7—カルボン酸メチルを 6. 7mg (97%) 得た。
NMR (CDC 13 +DMSOd„ ) 5 : 1.39 (IH, t, J=4Hz) , 2.33 (IH, dd, J=3Hz, J=8Hz)， 3.65 (1H， m)， 3.87 (6H, s)， 3.92 (3H, s)， 4.11 (3H, s)， 4.49 (2H, m) , 6.66 (IH, s) , 7.05 (IH, s)， 7.17 (IH, s)， 10.03 (1H， s) , 11.80 (IH, br)
(実施例 22 )
F
Figure imgf000029_0002
同様の方法により 1—クロロメチル一 5—ヒドロキシ— 3— （5—メ トキシー 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル） 一 7—トリフルォロメチルー 1 , 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2 - e) インドールー 8 -カルボン酸メチル 5. 6mg ( 1 1 ταο 1 ) から 2— （5—メ トキシ一 I H—インドール一 2— ィルカルボ二ル） — 6—トリフルォロメチルー 1 , 2， 8， 8 a—テトラヒドロ シクロプロパ 〔c〕 ピロ口 〔3， 2— e〕 インドール— 4 (5 H) 一オン— 7— カルボン酸メチルが 4. 3mg (82%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMSOd6 ) δ： 1.42 (IH, t, J=4Hz) , 2.31 (IH, dd, J=4Hz, J=8Hz)， 3.62 (IH, m) , 3.84 (3H, s) , 3.86 (3H， s)， 4.46 (1H， d, J=10Hz)， 4.50 (1H， dd, J= 4Hz, J=10Hz)， 6.94-6.96 (2H, m) , 7.04 (2H, s) , 7.41 (IH, d, J=9Hz)
(実施例 23 )
F
Figure imgf000030_0001
同様の方法により 1一クロロメチル— 5—ヒドロキシー 3— 〔5— 〔 （1 H— インドール— 2—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカル ボニル〕 一ァ一トリフルォロメチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドール一 8—力ルボン酸メチル 6. Omg (9 mo 1 ) から 2— 〔5— 〔 （1 H—インドール— 2—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドー ルー 2—ィルカルボニル〕 一 6—トリフルォロメチルー 1， 2， 8, 8 a—テト ラヒドロシクロプロパ 〔c〕 ピロ口 〔3, 2— e〕 インドール一 4 (5 H) ーォ ンー 7—力ルボン酸メチルが 5. 5mg (9 6%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMSOd6 ) 5： 1.43 (IH, t, J=4Hz) , 2.32 (IH, dd, J=3Hz, J=7Hz)， 3.62 (IH, m) , 3.86 (3H, s)， 4.48 (IH, d, J=10Hz) , 4.54 (IH, dd, J=4Hz， J=10Hz) , 7.03 (IH, s)， 7.05 (IH, s),7.10 (1H， t, J=7Hz)， 7.24 (IH, t, J=7Hz)， 7.35 (IH, s)， 7.50 (1H， d, J=9Hz)， 7.51 (1H， d， J=7Hz)， 7.57 (IH, d， J=2Hz)， 7.66 (1H， d, J=8Hz) , 8.00 (IH, s)， 8.23 (IH, s)， 9.71 (IH, s)， 10.95 (1H， s) , 11.30 (IH, s)
(実施例 24 )
F
Figure imgf000031_0001
同様の方法により 3— 〔5- 〔 （ベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドール一 2—ィルカルボニル〕 一 1一クロロメチルー 5—ヒドロキ シ一 7—トリフルォロメチルー 1, 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチル 7. 3mg (l l〃mo l) から 2— 〔5 一 〔 （ベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドール— 2— ィルカルボニル〕 一 6—トリフルォロメチルー 1 , 2, 8, 8 a—テトラヒドロ シクロプロパ 〔c〕 ピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 4 (5 H) 一オン— 7— カルボン酸メチルが 5. 9mg (85%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMSOd^ ) 5 : 1.41 (IH, t, J=4Hz) , 2.34 (IH, dd, J=3Hz, 8Hz)， 3.66 (1H， m)， 3.86 (3H， s) , 4.46-4.57 (2H， m)， 7.03 (IH, s)， 7.15 (1H， s)， 7.33 (IH, m) , 7.46 (1H， t, J=7Hz) , 7.50 (2H, s) , 7.58-7.61 (2H， m)， 7.72 (IH, d， J=8Hz)， 8.26 (1H， s) , 8.75 (1H， s)， 10.63 (1H， s)， 12.30 (IH, br)
(実施例 25)
Figure imgf000031_0002
同様の方法により 1—クロロメチル— 5—ヒドロキシー 3— 〔5— [ (7—メ トキシベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2— ィルカルボニル〕 一 7—トリフルォロメチル— 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピ ロロ 〔3, 2— e〕 インドール一 8—力ルボン酸メチル 9. 6 m g ( 1 4 mo 1) から 2— 〔5— 〔 （7—メ トキシベンゾフラン— 2—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 6— トリフルォロメチル 一 1, 2, 8, 8 a—テトラヒドロシクロプロパ 〔c〕 ピロ口 〔3， 2— e〕 ィ ンドール— 4 (5H) 一オン一 7—カルボン酸メチルが 8. 5mg (94%) 得 られた。
NMR (CDC 13 +DMSOd, ) δ： 1.42 (IH, t, J=4Hz), 2.34 (IH, dd, J=4Hz, J=8Hz)， 3.66 (1H， m)， 3.87 (3H， s) , 4.07 (3H, s)， 4.51 (2H, m)， 6.96 (1H， d， J=8Hz) , 7.04 (1H， s) , 7.16 (1H， s) , 7.26 (IH, t, J=7Hz) , 7.30 (1H， d, J=8Hz) , 7.50 (2H, m) , 7.60 (IH, s)， 8.24 (IH, s) , 8.72 (IH, s) , 10.60 (IH, s)， 12.30 (1H， br)
(実施例 26 )
Figure imgf000032_0001
同様の方法により 3- (5— (ベンゾフラン— 2—ィル） 一 1H—インドール 一 2—ィルカルボニル） 一 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシ— 7—トリフルォ ロメチル一 1, 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8 —カルボン酸メチル 8. 3mg ( 1 4〃mo 1 ) から 3— （5— (ベンゾフラン 一 2—ィル） 一 1 H—インド一ルー 2—ィルカルボニル） 一 6—トリフルォロメ チルー 1， 2, 8, 8 a—テトラヒドロシクロプロパ 〔c〕 ピロ口 〔3, 2 - e] インドール一 4 (5 H) 一オン一 7—力ルボン酸メチルが 7. 6mg (98%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMSOd6 ) δ： 1.43 (IH, t, J=4Hz) , 2.35 (IH, dd, J=4Hz, J=8Hz)， 3.66 (1H， m)， 3.87 (3H, s)， 4.51 (2H， m)， 6.99 (1H， s) , 7.09 (IH, s) , 7.13 (IH, s)， 7.21-7.29 (2H, m)， 7.52 (IH, d， J=7Hz)， 7.57 (IH, s) , 7.59 (IH, s) , 7.81 (IH, dd, J=2Hz, J=9Hz)， 8.21 (IH, s)， 10.92 (1H， s)， 12.40 (1H， br)
(実施例 27 )
F
Figure imgf000033_0001
同様の方法により 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシー 7—トリフルォロメチ ルー 3— 〔5— （5, 6, 7—トリメ トキシー 1 H—インドールー 2—ィルカル ボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 1， 2, 3， 6 —テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール一 8—力ルボン酸メチル 1 1. 6mg (16〃mo l) から 6—トリフルォロメチル— 2— 〔5— 〔 （5， 6, アートリメ トキシー 1 H—インドール一 2—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H— インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 1, 2. 8, 8 a—テトラヒドロシクロプ ロノ、0 〔c〕 ピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 4 (5 H) —オン一 7—力ルボン 酸メチルが 8· 8mg (79%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMS Od6 ) δ ： 1.42 (IH, dd, J=4Hz, J=4Hz), 2.33 (IH, dd, J=4Hz, 8Hz)， 3.65 (IH, ra)， 3.86 (3H, s)， 3.91 (3H, s) , 3.94 (3H, s) , 4.10 (3H, s) , 4. 9 (IH, d， J=10.3Hz) , 4.53 (IH, dd, J=4Hz, lOHz) , 6.86 (1H， s) , 7.02 (IH, s)， 7.11 (1H， s) , 7.23 (IH, s) , 7.48 (IH, d, J=10Hz) , 7.53 (1H， dd, J=2Hz, 9Hz) , 8.25 (IH, s)， 9.49 (IH, s)， 10.23 (1H， s) , 10.85 (IH, s)， 12.71 (IH, br) (実施例 2 8)
F
Figure imgf000034_0001
同様の方法により 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシ一 7—トリフルォロメチ ルー 3— 〔5— 〔 （4, 5， 6—トリメ トキシー 1 H—インドールー 2—ィルカ ルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル〕 — 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—カルボン酸メチル 6. 5mg (8. 8〃mo 1) から 6—トリフルォロメチルー 2— 〔5— 〔 （4， 5, 6— トリメ トキシー 1 H—インドール一 2—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H— インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 1 , 2, 8, 8 a—テトラヒドロシクロプ ロパ 〔c〕 ピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 4 (5H) 一オン一 7—力ルボン 酸メチルが 6. lmg (98%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMSOd. ) 6： 1.42 (IH, t, J=4Hz), 2.34 (IH, dd, J=4Hz, J=8Hz)， 3.66 (1H， m) , 3.866 (3H， s) , 3.875 (3H， s)， 3.88 (3H， s) , 4.14 (3H, s)， 4.50 (2H, m)， 6.66 (1H， s) , 7.01 (1H， s)， 7.16 (IH, s)， 7.33 (IH, s)， 7.45 (1H， d, J=8Hz) , 7.51 (IH, d， J=8Hz) , 8.22 (IH, s)， 8.93 (IH, s) , 9.97 (1H， s) , 10.32 (IH, s), 11.86 (IH, br)
(実施例 29 )
F3C C02Me 同様の方法により 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシ一 3— 〔5— 〔 （ナフタ レン— 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル〕 一 7—トリフルォロメチルー 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—カルボン酸メチル 8. 1 mg (1 2 ΐηο 1 ) から 3— 〔5—
〔 （ナフタレン一 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 Η—インドールー 2—ィル カルボニル〕 一 6— トリフルォロメチルー 1 , 2, 8, 8 a—テトラヒドロシク 口プロパ 〔C〕 ピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 4 (5H) 一オン一 7—カル ボン酸メチルが 7. Omg (92%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMSOd6 ) δ： 1.42 (IH, t, J=4Hz), 2.33 (IH, dd, J=4Hz, J=7Hz) , 3.65 (IH, m)， 3.87 (3H， s)， 4.51 (2H, m) , 7.04 (IH, s)， 7.13 (IH, s)， 7.50 (IH, d， J=9Hz)， 7.57-7.59 (3H, m)， 7.91 (1H， d, J=8Hz)， 7.95 (1H， d, J=9Hz) , 7.99 (IH, d, J=7Hz)， 8.06 (1H， d, J=8Hz) , 8.28 (1H， s)， 8.53 (1H， s)， 9.38 (IH, s)， 10.72 (IH, s)， 12.60 (1H， br)
(実施例 30 )
Figure imgf000035_0001
同様の方法により 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシー 3— [5 - 〔 （キノリ ン— 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 7—トリフルォロメチルー 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチル 4. 7mg (7. l / mo l ) から 3— 〔5 一 〔 （キノリン— 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィル カルボニル〕 一 6— トリフルォロメチルー 1 , 2， 8, 8 a—テトラヒドロシク 口プロパ 〔c〕 ピロ口 〔3， 2 _ e〕 インド一ルー 4 (5 H) 一オン一 7—カル ボン酸メチルが 4. 1 mg (9 3 %) 得られた。 NMR (CDC 13 +DMSOd6 ) <5 ： 1.44 (IH, t, J=4Hz), 2.32 (IH, dd, J=4Hz, J=8Hz)， 3.64 (IH, m) , 3.86 (3H， s)， 4.49-4.60 (2H， in) , 7.06 (IH, s)， 7.53-7.69 (3H， m)， 7.84 (IH, t， J=7Hz)， 8.00 (IH, d, J=8Hz)， 8.15 (IH, d, J=8Hz) , 8.26 (IH, s) , 8.91 (IH, s) , 9.50 (1H， s)， 10.27 (IH, s)， 11.38 (IH, s) , 11.46 (IH, s)， 13.15 (IH, br)
(実施例 31 )
F
Figure imgf000036_0001
同様の方法により 1—クロロメチルー 5—ヒドロキシー 3— 〔5— 〔 （イソキ ノリン— 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボ二 ル〕 — 7—トリフルォロメチルー 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2 一 e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチル 5. 3mg (8〃mo l) から 3— [5 一 〔 （イソキノリン— 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 — 1 H—インドールー 2— ィルカルボニル〕 一 6— トリフルォロメチルー 1 , 2, 8, 8 a—テトラヒドロ シクロプロノ 〔c〕 ピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 4 (5H) 一オン一 7— カルボン酸メチルが 4. 9mg (97%) 得られた。
匪 R (CDC 13 +DMSOd6 ) δ 1.42 (IH, t, J=4Hz), 2.34 (IH, dd, J=4Hz, J=8Hz) , 3.67 (IH, m)， 3.87 (3H， s)， 4.50-4.56 (2H， m) , 7.06 (1H， s)， 7.17 (1H， s) , 7.52 (1H， d, J=9Hz) , 7.57 (IH, dd, J=2Hz, J=9Hz)， 7.75 (IH, t， J=7Hz) , 7.80 (1H， t, J=7Hz) , 8. 05 (1H， d， J=8Hz)， 8.10 (1H， d, J=8Hz)， 8.41 (IH, d, J=2Hz)， 8.74 (IH, s) , 9.25 (IH, s)， 10. 30 (IH, s) , 10.46 (1H， s)， 12.20 (1H， br) (実施例 32)
F
Figure imgf000037_0001
同様の方法により 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシー 7—トリフルォロメチ ルー 3— 〔5— 〔 （5. 6, アー トリメ トキシイソキノリン一 3—ィルカルボ二 ル） ァミノ〕 一 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル〕 一 1， 2, 3, 6—テ トラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチル 1 2. 8mg (1 7 ^mo 1 ) から 6—トリフルォロメチル— 2— 〔5— 〔 （5, 6, 7—卜 リメ トキシイソキノリン一 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 1， 2, 8， 8 a—テトラヒドロシクロプロパ 〔c〕 ピ ロロ 〔3， 2— e〕 インドールー 4 (5 H) 一オン一 7—力ルボン酸メチルが 1 1. 2mg (9 2%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMSOd. ) 6 1.42 (IH, t, J=4Hz), 2.32 (IH, dd, J=4Hz, J=8Hz)， 3.65 (1H， m) , 3.86 (3H, s)， 4.05 (3H， s) , 4.07 (3H， s),4.11 (3H， s)， 4.50 (IH, d， J=10Hz) , 4.55 (1H， dd, J=4Hz, J=10Hz) , 7.04 (IH, s) , 7.11 (IH, s)， 7.46 (1H， s) , 7.53 (1H， d， J=9Hz)， 7.57 (IH, dd, J=2Hz， J=9Hz)， 8.37 (1H， s)， 8.84 (1H， s)， 9.06 (1H， s)， 10.26 (1H， s), 11.1K1H, s), 12.85 (IH, br) (実施例 33)
F
Figure imgf000038_0001
同様の方法により 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシ— 3— 〔5 〔 （9H—ピ リ ド 〔3， 4— b〕 インドールー 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 — 1H—インドー ルー 2—ィルカルボ二ル〕 — 7—トリフルォロメチルー 1， 2, 3， 6—テトラ ヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—カルボン酸メチル 1 0. 2mg
(15 zmo l) から 2— 〔5— 〔 （9H—ピリ ド 〔3, 4— b〕 インドールー 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 —6 —トリフルォロメチルー 1 , 2， 8, 8 a—テトラヒドロンクロプロノ、0 〔c〕 ピ ロロ 〔3, 2 - e) インドールー 4 (5H) —オン— 7—力ルボン酸メチルが 8. 4mg (87%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMSOd. ) δ： 1.42(1H， t, J=4Hz), 2.33(1H， dd， J=4Hz， J=7Hz)， 3.65 (IH, m) , 3.86 (3H， s)， 4.53 (2H， m) , 7.05 (IH, s)， 7.15(1H, s) , 7.33 (IH, t, J=8Hz)， 7.53-7.60 (4H, m)， 8.23 (IH, d, J=8Hz)， 8.39 (IH, s)， 8.88 (IH, s)， 9.01 (IH, s)， 10.24 (IH, s) , 10.73 (1H， s) , 11.00 (IH, s) , 12.60 (1H， br)
(実施例 34 )
Figure imgf000038_0002
6—トリフルォロメチルー 2— (5, 6, アー トリメ トキシー 1 H—インドー ルー 2—ィルカルボニル） 一 1 , 2, 8, 8 a—テトラヒドロンクロプロノ、。 〔c〕 ピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 4 (5H) 一オン一 7—力ルボン酸メチル 4. 6mg (9 βταο 1 ) をァセトニトリル 1 m 1に溶解し 1 Μ臭化水素酸 0. 5ml を加え 6時間攪拌した。 0. 5Mリン酸二水素カリウム水溶液 lmlを加え塩化 メチレンで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル = 1 ： 2) にて精製すると淡黄色結晶の 1一プロモメチルー 5—ヒドロキ シー7—トリフルォロメチルー 3— （5， 6, 7—トリメ トキシー 1 H—インドー ルー 2—ィルカルボニル） — 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルが 4. 7mg (89%) 得られた。
NMR (CDC 1 +DMSOd6 ) 5： 3.21 (1H, t, J=10Hz) , 3.76 (1H, m) , 3.92 (3H, s)， 3.95 (3H, s) , 3.99 (3H, s)， 4.09 (3H, s)， 4.50-4.56 (2H， m) , 4.71 (1H, d， J=9Hz) , 6.90 (1H， s)， 6.99 (1H, d, J=2Hz) , 8.01 (1H, s) , 9.19 (1H， s)， 9.48 (1H, s)， 11.45 (1H, s)
(実施例 35 )
Figure imgf000039_0001
同様の方法により 6—トリフルォロメチルー 2— (4, 5, 6—トリメ トキシ — 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル） 一 1， 2, 8， 8 a—テトラヒドロ シクロプロパ 〔c〕 ピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 4 (5H) 一オン一 7— カルボン酸メチル 4. 8mg (9 / mo 1 ) から 1ーブロモメチルー 5—ヒドロ キシー 7—トリフルォロメチルー 3— （4, 5， 6— トリメ トキシー 1 H—イン ド一ルー 2—ィルカルボニル） 一 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピロ口 ί3, 2 一 e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルが 5. 3mg (9 7%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMS 0 dg ) δ ： 3.23(1H, t, J=10Hz), 3.76(1H, dd, J= Hz, J=10Hz)， 3.86 (3H, s)， 3.88 (3H, s)， 3, 99 (3H, s) , 4.15 (3H， s) , 4.49-4.59 (2H， m)， .73 (1H， d， J=10Hz)， 6.67 (1H， s) , 7.10 (IH, d， J=2Hz) , 8.06 (1H， s)， 9.11 (IH, s) , 9.84 (1H, S)，11.32(1H, S)
(実施例 36 )
F
Figure imgf000040_0001
同様の方法により 2— 〔5— 〔 （1 H—インドール— 2—ィルカルボニル） ァ ミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 6—トリフルォロメチル— 1, 2, 8, 8 a—テトラヒドロシクロプロパ 〔c〕 ピロ口 〔3, 2— e〕 イン ドールー 4 (5H) —オン一 7—力ルボン酸メチル 3. 7mg (6〃mo l ) か ら 1ーブロモメチル— 5—ヒドロキシー 3— [5 - 〔 （ 1 H—インドール— 2— ィルカルボニル） ァミノ〕 — 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 7—ト リフルォロメチルー 1， 2，' 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドー ルー 8—力ルボン酸メチルが 3. 9mg (9 3%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMS 0 d6 ) 6 ： 3.23 (IH, t, J=10Hz) , 3.77 (IH, m) , 3.99 (3H， s) , 4.52-4.60 (2H， m)， 4.75 (IH, d， J=10Hz) , 7.07 (1H， s)， 7.15 (IH, t, J=8Hz)， 7.24 (IH, br， s)， 7.28-7.33 (1H， m)， 7.46-7.50 (2H, m)， 7.53 (1H， dd, J=2Hz， J=9Hz) , 7.70 (1H， d， J=8Hz)， 8.02 (IH, s)， 8.21 (1H， s) , 8.94 (IH, s) , 9.12 (IH, s)， 9.87 (IH, s)， 10.00 (1H， s), 11.38(1H， s) (実施例 37 )
Figure imgf000041_0001
同様の方法により 2— 〔5— 〔 （ベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 6—トリフルォロメチルー 1, 2, 8, 8 a—テトラヒドロシクロプロパ 〔c〕 ピロ口 〔3， 2— e〕 インドール一 4 (5H) 一オン一 7—力ルボン酸メチル 9. 4mg (15 /zmo l) から 3—
〔5— 〔 （ベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 1—ブロモメチルー 5—ヒドロキシー 7—トリフルォロ メチル一 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール一 8— カルボン酸メチルが 9. 2mg (86%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMSOd6 ) 6 ： 3.24 (IH, t, J=10Hz) , 3.78 (IH, m) , 4.00 (3H， s)， 4.51-4.61 (2H, m) , 4.75 (1H， d， J=10Hz)， 7.09 (IH, s)， 7.31-7.36 (2H， m)， 7.47 (1H， t, J=7Hz)， 7.51 (1H， s) , 7.59-7.62 (2H， m)， 7.72 (IH, d, J=8Hz) , 8.02 (1H， br, s)， 8. 25 (1H， s) , 8.64 (1H， s) , 9.13 (1H， s)， 9.94 (IH, s)， 11.39 (1H， s)
(実施例 38)
Figure imgf000041_0002
同様の方法により 3— （5— （ベンゾフラン— 2—ィル） 一 1 H—インドール 一 2—ィルカルボニル） 一 6—トリフルォロメチルー 1， 2, 8, 8 a—テトラ ヒドロシクロプロパ 〔c〕 ピロ口 〔3, 2— e〕 インド一ルー 4 (5 H) 一オン 一 7—力ルボン酸メチル 5. 6mg (1 0 /mo 1) から 3— (5 - (ベンゾフ ラン— 2—ィル） 一 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル） — 1一プロモメチ ルー 5—ヒドロキシー 7—トリフルォロメチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロ ピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルが 6. 2mg (98%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMSOd6 ) <5： 3.24 (IH, t, J=10Hz) , 3.77 (IH, m) , 3.99 (3H， s) , 4.52-4.62 (2H， m)， 4.76 (IH, d, J=10Hz)， 7.00 (1H， s) , 7.14 (IH, s)， 7.21-7.28
(2H， m)， 7.53 (1H， d, J=8Hz)， 7.58 (1H， d, J=8.3Hz) , 7.81 (IH, d， J=9Hz)， 8.02 (1H， s)， 8.27 (IH, s)， 9.21 (IH, d, J=2Hz) , 10.40 (IH, br, s) , 10.80 (IH, br) , 11.57 (1H， br, s)
(実施例 39 )
Figure imgf000042_0001
同様の方法により 6—トリフルォロメチル— 2— 〔5— 〔 （5, 6, 7—トリ メ トキシ— 1 H—インドール一 2—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドー ル一2—ィルカルボニル〕 一 1， 2, 8, 8 a—テトラヒドロシクロプロパ 〔c〕 ピロ口 〔3， 2— e〕 インドール— 4 (5H) 一オン一 7—カルボン酸メチル 6. Omg (9 mo 1 ) から 1ーブロモメチルー 5—ヒドロキシー 7—トリフルォ ロメチルー 3— 〔5— 〔 （5, 6, 7—トリメ トキシー 1 H—インドール一 2— ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 — 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチル が 6. 5mg (97%) 得られた。 NMR (CDC 13 +DMSOd6 ) δ : 3.24 (IH, t, J=10Hz) , 3.76 (IH, m) , 3.91 (3H， s) , 3.94 (3H, s)， 3.99 (3H, s)， 4.10 (3H, s) , 4.49-4.60 (2H, m)， 4.74 (1H， d, J=10Hz) , .86 (IH, s)， 7.05 (IH, s)， 7.23 (1H， s) , 7.48 (1H， d， J=9Hz)， 7.54 (1H， dd, J=2Hz， J=9Hz)， .01 (IH, br, s)， 8.21 (IH, s)， 9.40 (IH, s)， 10.16 (IH, s)， 10.27 (IH, s)， 11.63 (IH, s) (実施例 40 )
Figure imgf000043_0001
同様の方法により 6—トリフルォロメチルー 2— 〔5— 〔 （4, 5, 6—トリ メ トキシー 1 H—インドール一 2—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドー ルー 2—ィルカルボニル〕 一 1, 2, 8, 8 a—テトラヒドロシクロプロパ 〔c〕 ピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 4 (5H) 一オン— 7—力ルボン酸メチル 3. 8mg (5〃mo 1 ) から 1—ブロモメチルー 5—ヒドロキシー 7—トリフルォ ロメチルー 3— 〔5— 〔 （4， 5, 6—トリメ トキシー 1 H—インドール一 2 - ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル〕 一 1, 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドール— 8—カルボン酸メチル が 4. 2mg (99%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMSOd6 ) δ ： 3.22 (IH, t, J=10Hz) , 3.76 (IH, m) , 3.84 (3H， s)， 3.87 (3H, s)， 3.98 (3H， s)， 4.14 (3H， s)， 4.50-4.57 (2H， m)， 4.73 (IH, d， J=10Hz)， 6.66 (1H， s)， 7.04 (1H， s) , 7.34 (IH, s)， 7.44 (1H， d， J=8Hz)， 7.51 (1H， d， J=8Hz)， 8.05 (1H， br, s), 8.19(1H， s)， 8.98 (IH, s)， 9.18 (IH, s), 10.12 (2H, br, s)， 11.42 (IH, s) (実施例 41 )
Figure imgf000044_0001
同様の方法により 3— 〔5— 〔 （ナフタレン一 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 6—トリフルォロメチルー 1 , 2， 8, 8 a—テトラヒドロシクロプロノ、。 〔c〕 ピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 4 (5H) —オン— 7—力ルボン酸メチル 2. 9mg (5 zmo l) から 1—ブ ロモメチル— 5—ヒドロキシー 3— 〔5— 〔 （ナフタレン一 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 7—トリフルォロメチル 一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—カルボ ン酸メチルが 3. 2mg (97%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMSOd6 ) δ ： 3.23 (IH, t, J=10Hz) , 3.77 (IH, m) , 3.99 (3H， s)， 4.49 (1H， m) , 4.58 (1H， t， J=10Hz)， 4.74 (IH, d, J=llHz)， 7.07 (1H， s)， 7.50 (IH, d， J=9Hz) , 7.55-7.60 (3H, m) , 7.91 (1H， d， J=7Hz) ' 7.95 (1H， d, J=8Hz) , 7.99 (1H， d, J= 7Hz)， 8.07 (IH, d, J=8Hz)， 8.25 (IH, s)， 8.53 (IH, s) , 9.27 (IH, s) , 9.35 (IH, s)， 10.23 (1H， s),10.94 (IH, s),11.61(lH， s)
(実施例 42)
Figure imgf000044_0002
同様の方法により 3— [5- [ (キノリン一 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル〕 — 6—トリフルォロメチルー 1 , 2， 8, 8 a—テトラヒドロシクロプロパ 〔c〕 ピロ口 〔3， 2— e〕 インドール一 4 (5 H) —オン— 7—力ルボン酸メチル 2. 7mg (4〃mo 1 ) から 1ーブ 口モメチルー 5—ヒドロキシー 3— 〔5— 〔 （キノリン— 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル〕 一 7—トリフルォロメチル - 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—カルボ ン酸メチルが 2. 6mg (84%) 得られた。
NMR (CDC 1 +DMSOd6 ) 5： 3.24(1H， t, J=10Hz) , 3.76(lH，m)， 3.99 (3H， s)， 4.51-4.58(2H， m) , 4.75 (1H， d, J=10.3Hz)， 7.06 (IH, s) , 7.45 (1H， d, J=9Hz) , 7. 58 (IH, d， J=8Hz) , 7.64 (IH, t, J=8Hz)， 7.83 (IH, t, J=8Hz) , 7.97 (IH, d, J=7Hz) , 8.03 (IH, br, s) , 8.18 (IH, d, J=8Hz)， 8.24 (IH, s)， 8.85 (IH, s) , 9.29 (IH, s)， 9.53 (1H， s)， 9.65 (IH, br, s)， 10.01 (1H， br, s) , 11.44 (1H， br, s)
(実施例 43 )
Figure imgf000045_0001
同様の方法により 3— 〔5— 〔 （イソキノリン一 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 6—トリフルォロメチルー 1 , 2, 8, 8 a—テトラヒドロシクロプロパ 〔c〕 ピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 4 (5H) 一オン— 7—カルボン酸メチル 3. 1 mg (5 /mo 1 ) から 1ーブ ロモメチル一 5—ヒドロキシー 3— 〔5— 〔 （イソキノリン一 3—ィルカルボ二 ル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 7—トリフルォロメ チル— 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピロ口 〔3, 2— e〕 インド一ルー 8—力 ルボン酸メチルが 3. 5mg (9 8%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMS 0 d6 ) 6 ： 3.24 (IH, t, J=10Hz), 3.78(1H, d, J= 9Hz) , 3.99 (3H， s)， 4.51-4.59 (2H, m) , 4.76 (IH, d, J=10Hz) , 7.09 (IH, s)， 7.51 (IH, d, J =9Hz)， 7.62 (1H， d， J=9Hz) , 7.76 (1H， t, J=8Hz) , 7.83 (1H， t, J=8Hz) , 8.03-8.12 (4H, m) , 8.40 (1H， s)， 8.80 (1H， s) , 9.26 (1H， s) , 10.02 (IH, br) , 10.34 (IH, s)， 11.44 (IH, s) (実施例 44 )
F
Figure imgf000046_0001
同様の方法により 6—トリフルォロメチル— 2— 〔5— 〔 （5, 6, 7—トリ メ トキシイソキノリン一 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドール— 2 ーィルカルボニル〕 一 1 , 2. 8, 8 a—テトラヒドロンクロプロノく 〔c〕 ピロ 口 〔3, 2— e〕 インドールー 4 (5H) —オン一 7—カルボン酸メチル 7. 0mg ( 1 0 mo l ) から 1ーブロモメチルー 5—ヒドロキシー 7—トリフル ォロメチルー 3— 〔5— 〔 （5， 6, 7—トリメ トキシイソキノリン一 3—ィル カルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 — 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール— 8—力ルボン酸メチルが 7. 4mg (95%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMSOdg ) δ ： 3.25 (IH, t, J=10Hz) , 3.77 (IH, m) , 3.99 (3H, s) , 4.05 (3H， s)， 4.07 (3H, s)， 4.12 (3H, s)， 4.48 (IH, m) , 4.59 (1H， t， J=8Hz)， 4.74 (IH, d， J=llHz) , 7.07 (1H， s)， 7.19 (1H， s)， 7.54 (1H， d, J=9Hz) ' 7.60 (1H， dd, J=2Hz， J= 9Hz)， 7.98 (IH, br, s)， 8.36 (IH, s)， 8.85 (IH, s)， 9.07 (IH, s) , 9.39 (1H， s)， 10.27 (IH, s)， 10.66(1H， s)， 11.85(1H, s) (実施例 45 )
Figure imgf000047_0001
同様の方法により 2— 〔5— 〔 （9H—ピリ ド 〔3, 4— b〕 インドール— 3 ーィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 —6— トリフルォロメチルー 1, 2, 8, 8 a—テトラヒドロシクロプロノ、。 〔c〕 ピロ 口 〔3, 2— e〕 インドールー 4 (5H) オン一 7—力ルボン酸メチル 5. 9mg
(9 mo 1 ) から 1ーブロモメチルー 5—ヒドロキシー 3— 〔5— 〔 (9 H- ピリ ド 〔 3 , 4— b〕 インドール— 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 — 1 H—イン ドール— 2—ィルカルボ二ル〕 — 7—トリフルォロメチルー 1 , 2, 3, 6—テ トラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—カルボン酸メチルが 6. 4mg
(96%) 得られた。
NMR (CDC 13 +DMSOd6 ) δ： 3.24 (IH, t, J=10Hz) , 3.76 (IH, m) , 3.99 (3H， s)， 4.51 (1H， m) , 4.57 (1H， t， J=10Hz)， 4.76 (1H， d， J=llHz) , 7.10 (1H， s) , 7.33 (IH, m)， 7.51 (1H， d, J=9Hz)， 7.54-7.67 (3H, m)， 8.03 (IH, br, s) , 8.23 (1H， d， J=9Hz)， 8.37 (1H， s) , 8.88 (IH, s) , 9.02 (1H， s)， 9.25 (IH, s)， 10.10 (IH, br)， 10.24 (IH, s)， 10.80 (IH, br), 11.5K1H, br) (実施例 46 )
Figure imgf000048_0001
1—クロロメチル一 5—ヒドロキシー 7—トリフルォロメチルー 3— （5, 6, 7—トリメ トキシー 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル） 一 1 , 2, 3, 6 —テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチル 5. Omg (9 mo 1 ) を塩化メチレンに懸濁し、 クロロギ酸 p—二トロフヱニル 2. 3mg (l l mo l) とトリェチルァミン 1. 6 // 1 (l l〃mo l) を 氷冷下で加え 50分攪拌した後、 N—メチルビペラジン 1. 4 1 (1 3 // mo 1) を加え室温で一晚攪拌した。
反応液をクロ口ホルムで希釈し水、 10%炭酸水素ナトリウム 、 水で順次洗 浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =8 ： 1) にて精製する と、 無色結晶の 1一クロロメチル— 5— （4ーメチルビペラジン— 1—ィルカル ボニル） ォキシ— 7—トリフルォロメチルー 3— (5, 6, 7—トリメ トキシ— 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル） 一 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピロ 口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルが 4. 5mg (74%) 得 られた。
NMR (CDC 13 ) δ : 2.38 (3Η, s) , 2.46-2.52 (4Η, m) , 3.39 (IH, t, J=10Hz) , 3. 59-3.72 (2H， m)， 3.76-3.83 (2H， m)， 3.91 (1H， ra) , 3.92 (3H， s)， 3.95 (3H, s)， 3.99 (3H, s)， 4.09 (3H, s)， 4.54-4.62 (2H， m) , 4.76-4.82 (1H， m)， 6.89 (1H， s)， 7.01 (IH, d, J=2Hz)， 8. 36 (IH, s)，9.33 (IH, s)，9.57 (IH, s)
得られた結晶に 3. Omg (4. 3 / mo 1 ) 3 M塩化水素一酢酸ェチル 0. 4 m 1を加えて溶媒を留去しエーテルで洗浄すると無色結晶の塩酸塩が 3. lmg (97%) 得られた。
NMR (DMSOdg ) δ： 2.85 (3Η, br, s) , 3.10-3.26 (3Η, m) , 3.46-3.65 (4Η, m) , .80 (3Η， s) , 3.82 (3Η， s)， 3.90 (3Η， s)， 3.94 (3Η， s)， 3.93-3.96 (1Η， m) , 4.16 (1Η， m)， 4. 5-4.81 (3Η， m)， 4.72 (1Η， dd, J=9Hz， J=llHz) , 6.97 (IH, s)， 7.04 (IH, s)， 8.14 (1H， s)， 10.78(1H, br), 11.39(1H, s)， 13.16(1H， s)
(実施例 47 )
Figure imgf000049_0001
同様の方法により 1—プロモメチルー 5—ヒドロキシー 7—トリフルォロメチ ルー 3— （5, 6， 7—トリメ トキシー 1H—インドールー 2—ィルカルボニル） 一 1, 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール一 8—カルボ ン酸メチル 1 1. 09mg (18 zmo l) から 1ーブロモメチルー 5— (4— メチルビペラジン一 1ーィルカルボニル） ォキシ一 7—トリフルォロメチル— 3 ― (5, 6, アートリメ トキシー 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル） — 1,
2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール- 8—カルボン酸メ チルが 6. 9mg (52%) 得られた。
NMR (CDC 13 ) 6 ： 2.37 (3Η, s) , 2.47-2.58 (4H, m) , 3.26 (IH, t, J=10Hz) ,
3.60-3.70 (2H， m) , 3.76-3.83 (3H, m)， 3.92 (3H， s)， 3.95 (3H， s) , 4.00 (3H， s) , 4.09 (3H, s)， 4.56-4.67 (2H， m)， 4.77 (IH, d， J=10Hz)， 6.90 (1H， s) , 7.01 (1H， d， J=2Hz)， 8.36 (IH, s)，9.34(lH， s),9.59(lH, s)
塩酸塩 4. 8mg (96%)
NMR (DMS Odg ) δ : 2.86 (3H, br, s) , 3.15-3.28 (3H, m) , 3.43-3.70 (4H, m) , 3.77-3.82 (1H， ra) , 3.81 (3H, s) , 3.83 (3H， s) , 3.92 (3H， s)， 3.96 (3H, s) , 4.16 (1H， m)， 4. 35-4.53 (3H, m)， 4.72 (1H， t， J=10Hz) , 6.96 (IH, s)， 7.03 (IH, s)， 8.14 (IH, s) , 8.30 (IH, s)， 11.35(1H, s)， 13.12 (IH, s)
(実施例 48 )
Figure imgf000050_0001
同様の方法により 3— 〔5— 〔 （ベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） ァミノ〕 - 1 H—インドール一 2—ィルカルボニル〕 一 1—クロロメチルー 5—ヒドロキ シ一 7—トリフルォロメチルー 1 , 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール— 8—力ルボン酸メチル 5. Omg (8 mo 1) から 3— 〔5 - (ベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） ァミノ〕 — 1 H—インド一ルー 2—ィ ルカルボニル〕 一 1一クロロメチルー 5— （4—メチルビペラジン一 1ーィルカ ルボニル） ォキシ一 7—トリフルォロメチルー 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピ ロロ 〔3, 2— e〕 インドールー 8—カルボン酸メチルが 4. 8mg (80%) 得られた。
NMR (CDC 13 ) δ ： 2.37 (3Η, s) , 2.46-2.60 (4H, m) , 3.40 (IH, dd, J=9Hz, J= 11Hz) , 3.60-3.72 (2H, m)， 3.77-3.92 (3H， m) , 3.99 (3H， s) , 4.56-4.67 (2H， m) , 4.80 (1H， m)， 7.08 (IH, s) , 7.34 (IH, t, J=7Hz) , 7.42-7.49 (3H, m) , 7.59 (IH, d, J=8Hz) , 7.62 (IH, s)， 7.73 (IH, d, J=8Hz) , 8.23 (IH, s) , 8.37 (1H， s)， 8.42 (IH, s) , 9.34 (IH, s) , 9.72 (1H， s)
塩酸塩 3.5mg(97%)
NMR (DMSOdg ) δ ： 2.86 (3H, br, s) , 3.15-3.27 (3H, m) , 3.45-3.68 (4H, m) , 3.90-3.97 (1H， m)， 3.92 (3H， s)， 4.18 (1H， m)， 4.43 (2H， br, s)， 4.60 (IH, d， J=llHz) , 4. 80 (IH, t， J=10Hz)， 7.22 (IH, s)， 7.37 (1H， t， J=7Hz)， 7.49-7.52 (2H， m) , 7.63 (1H， d, J= 9Hz)， 7.72 (IH, d， J=8Hz)， 7.76 (1H， s)， 7.83 (1H， d， J=7Hz)， 8.20 (IH, s) , 8.23 (IH, s)， 8.30 (1H， d, J=5Hz)， 10.48 (IH, br) ,11.65 (IH, s) , 13.11 (1H， br)
(実施例 49)
Figure imgf000051_0001
同様の方法により 3— 〔5— 〔 （ベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） ァミノ〕 - 1 H—インドール一 2—ィルカルボニル〕 一 1ーブロモメチル— 5—ヒドロキ シ一7—トリフルォロメチルー 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチル 6. 9mg (1 O^mo 1) から 3— 〔5 一 （ベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） ァミノ〕 — 1 H—インドール— 2—ィ ルカルボニル〕 — 1—ブロモメチルー 5— （4—メチルビペラジン— 1ーィルカ ルボニル） ォキシ一 7—トリフルォロメチル— 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピ ロロ 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルが 6. 8mg (83%) 得られた。
NMR (CDC 13 ) (5： 2.37 (3H, s) , 2.46-2.60 (4H, m) , 3.27 (IH, t, J=10Hz) , 3.61-3.71 (2H， ra) , 3.73-3.85 (3H, m)， 4, 00 (3H， s)， 4.56-4.69 (2H， m)， 4.77 (IH, d， J= 9Hz) , 7.08 (IH, s)， 7.34 (1H， t， J=7Hz)， 7.47 (3H, m) , 7.59 (IH, d， J=9Hz)， 7.63 (IH, s)， 7.73 (1H， d， J=7Hz)， 8.23 (IH, m) , 8.37 (IH, s) , 8.42 (IH, s) , 9.34 (IH, s) , 9.73 (IH, br) 塩酸塩 5. 4mg (98%)
NMR (DMSOdg ) δ : 2.87 (3H, br, s) , 3.12-3.30 (3H, m) , 3.45-3.63 (4H, m) , 3.84 (1H， dd, J=3Hz, J=10Hz)， 3.93 (3H, s)， 4.17 (1H， m) , 4.35-4.52 (2H, m)， 4.58 (IH, d, J=llHz)， 4.81 (1H， t， J=10Hz)， 7.21 (IH, d， J=2Hz) , 7.38 (IH, t, J=7Hz) , 7.49-7.53 (2H, m)， 7.63 (IH, dd， J=2Hz， J=9Hz) , 7.73 (IH, d， J=8Hz)， 7.77 (1H， s) , 7.83 (IH, d, J=7Hz) , 8.20 (1H， s)， 8.23 (IH, s)， 8.31 (1H， s)， 10.49 (1H， s)， 11.65 (1H， br)， 13.13 (1H， br) (実施例 50 )
Figure imgf000052_0001
実施例 6と同様の方法により 5— (5, 6, 7—トリメ トキシシンノリン— 3 ーィルカルボニル） アミノー 1 H—インドール— 2—力ルボン酸 9. 7mg (23 〃 mo 1 ) から 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシー 7—トリフルォロメチル一 3— 〔5— 〔 （5, 6, 7—トリメ トキシシンノリン— 3—ィルカルボニル） ァ ミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボ二ル〕 一 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピロ口 〔3, 2 - e] インドールー 8—力ルボン酸メチルが 1 3. 4 m g (77%) 得られた。
NMR (DMS Od6 ) δ ： 3.41 (IH, t, J=10Hz) , 3.91 (IH, d, J=10Hz) , 3.99 (3H, s)， 4.090 (3H, s) , 4.094 (3H， s) , 4.15 (3H， s) , 4.45 (1H， m)， 4.60 (1H， t, J=10Hz)， 4.78 (IH, d， J=llHz) , 7.08 (1H， s)， 7.52 (1H， d， J=9Hz)， 7.60 (1H， d， J=9Hz)， 7.68 (1H， s)， 8. 06 (1H， brs) , 8.36 (1H， s) , 8.97 (IH, s)， 9.39 (IH, br) , 10.44 (1H， br)， 10.47 (1H， s) , 11. 67 (IH, br) (実施例 51 )
Figure imgf000053_0001
実施例 46と同様の方法により 1一クロロメチルー 5-ヒドロキシー 7—トリ フルォロメチルー 3— 〔5— 〔 （5， 6, 7—トリメ トキシー 1 H—インドール —2—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル〕 一 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—力ルボン 酸メチル 12. Omg (16 mo 1 ) から 1一クロロメチルー 5— （4ーメチ ルビペラジン— 1ーィルカルボニル） ォキシ— 7—トリフルォロメチルー 3— 〔5 一 〔 （5， 6, 7—トリメ トキシー 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル） ァ ミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル） 一 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール— 8—カルボン酸メチルが 6. 3mg (45 °/o) 得られた。
NMR (CDC 13 ) 5 ： 2.36(3H,s),2.52(4H,s),3.36(lH，brs),3.63〜3.85 (5H, m)， 3.90 (3H， s)， 3.94 (3H, s) , 3.96 (3H, s)， 4.09 (3H， s) , 4.51〜4.59 (2H， m)， 4.73 (IH, d， J=10Hz) , 6.82 (IH, s) , 7.00 (1H， s) , 7.13 (IH, brs) , 7.42〜7.44 (2H， m)， 8.19 (IH, brs) , 8.30 (IH, s)， 9.05 (1H， brs)， 9.79 (IH, brs)， 9.87 (IH, brs) ,11.48 (IH, brs) (実施例 52 )
Figure imgf000054_0001
実施例 46と同様の方法により 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシ— 3— 〔5 - 〔 （イソキノリン一 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2— ィルカルボニル〕 一 7—トリフルォロメチルー 1 , 2, 3， 6—テトラヒドロピ ロロ 〔3， 2— e〕 インドール一 8—力ルボン酸メチル 7. 6 mg ( 1 1 μ. mo 1 ) から 1—クロロメチルー 5— （4ーメチルビペラジン一 1ーィルカルボ ニル） ォキシ一 3— 〔5— 〔 （イソキノリン一 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 — 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル） 一 7—トリフルォロメチルー 1, 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチル が 3. 8mg (43%) 得られた。
NMR (CDC 13 ) δ： 2.35 (3H，s), 2.52 (4H，s)， 3.38 (lH，t,J=9Hz), 3,67 (2H, s)， 3.83〜3· 87 (3Η， m) , 3.98 (3Η， s)， 4.56〜4.62 (2Η， m)， 4.77 (IH, d, J=9Hz)， 7.04 (1H， s),7.41 (1H， d, J=9Hz) ,7.51 (IH, dd, J=2Hz, J=9Hz)， 7.74 (IH, t, J=7Hz) ,7.81(1H, t, J =7Hz) , 8.05 (1H， d， J=8Hz)， 8.09 (1H， d， J=8Hz) , 8.33 (1H， s)， 8.38 (1H， s)， 8.76 (IH, s)， 9.25 (1H， s) , 9.41 (IH, s)， 10.02 (1H， br)， 10.27 (IH, s) (実施例 53)
Figure imgf000055_0001
実施例 46と同様の方法により 1一プロモメチルー 5—ヒドロキシー 7—トリ フルォロメチルー 3— 〔5— 〔 （5， 6， 7—トリメ トキシー 1 H—インドール —2—ィルカルボニル） ァミノ〕 — 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 1 , 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン 酸メチル 9. 9mg (13〃mo 1 ) から 1ーブロモメチル— 5— (4—メチル ピぺラジン一 1ーィルカルボニル） ォキシ一 7— トリフルォロメチルー 3— 〔5 一 〔 （5, 6, 7—トリメ トキシ— 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル） ァ ミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルが 7. Omg (61 ) 得られた。
NMR (CDC 13 ) <5： 2.36(3H，s)，2.53(4H，brs),3.23(lH,brs)，3.63〜3.84 (5H, m)， 3.91 (3H, s)， 3.94 (3H， s)， 3.98 (3H, s)， 4.09 (3H， s)， 4.58 (2H， brs) , 4.72 (IH, d, J=9Hz)， 6.83 (IH, s) , 7.01 (IH, s)， 7.15 (IH, brs)， 7.42 (2H， m) , 8.21 (1H， brs)， 8.30 (1H， s)， 9.13 (IH, brs)， 9.83 (IH, brs)， 9.92 (1H， brs) ,11.61 (1H， brs) (実施例 54 )
Figure imgf000056_0001
実施例 46と同様の方法により 1一プロモメチルー 5—ヒドロキシ— 3— 〔5 - 〔 （イソキノリン一 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドール— 2— ィルカルボニル〕 — 7—トリフルォロメチル— 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピ ロロ 〔3, 2 - e) インドール一 8—力ルボン酸メチル 1 3. 0 m g (1 8 mo 1 ) から 1ーブロモメチルー 5— （4ーメチルビペラジン一 1ーィルカルボ ニル） ォキシ一 3— 〔5— 〔 （イソキノリン— 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル〕 一 7— トリフルォロメチルー 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチル 塩酸塩が 2. 2mg (13%) 得られた。
NMR (DMS 0 d6 ) 5： 2.86(3H, brs)， 3.21〜3.61 (7H， m), 3.85(1H， m)， 3.93 (3H, s)， 4.16 (1H， m) , 4.42〜4.48 (2H, m)， 4.59 (1H， d， J=llHz) , 4.83 (1H， t, J=9Hz)， 7. 22 (1H， s)， 7.52 (1H， d, J=9Hz) , 7.76 (IH, d， J=9Hz)， 7.86 (IH, t， J=8Hz)， 7.93 (1H， t， J= 8Hz) , 8.21 (IH, s) , 8.26 (IH, d， J=8Hz)， 8.32 (IH, d， J=6Hz)， 8.41 (1H， s) , 8.74 (IH, s)， 9.50 (IH, s)， 10.71 (IH, s)， 10.8 (IH, br) , 11.65 (1H， s) , 13.17 (IH, s) (実施例 55 )
Figure imgf000057_0001
実施例 1と同様の方法により （3 S) —3—ァセトキシメチルー 5—アミノー 6—ベンジルォキシ— 1一 （t—ブトキシカルボニル） 一 2, 3—ジヒドロイン ドールから 3— ( (3 S) 一 3—ァセトキシメチルー 6—ベンジルォキシー 1— t一ブトキシカルボ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 5—ィル） ァ ミノー 3—トリフルォロメチルァクリル酸メチルエステルが得られた。
[ひ] D 25 =+8. 9° (c = 0. 53, クロ口ホルム）
(実施例 56)
Figure imgf000057_0002
実施例 2と同様の方法により 3— ( (3 S) —3—ァセトキシメチルー 6—ベ ンジルォキシ一 1一 t—ブトキシカルボ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H—インドー ルー 5—ィル） アミノー 3— トリフルォロメチルァクリル酸メチルエステルから
( 1 S) 一 1ーァセトキシメチル— 5—ベンジルォキシー 3— t一ブトキシカル ボニルー 7—トリフルォロメチル— 1 , 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドール— 8—カルボン酸メチルが得られた。
[a] D 25 =— 70° (c = 0. 20， クロ口ホルム） (実施例 57 )
Figure imgf000058_0001
実施例 3と同様の方法により （I S) — 1—ァセトキシメチルー 5—べンジル ォキシ一 3— t一ブトキシカルボ二ルー 7—トリフルォロメチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール— 8—力ルボン酸メチルから
( 1 S) 一 5—ベンジルォキシ— 3— t—ブトキシカルボ二ルー 1―ヒドロキシ メチルー 7—トリフルォロメチルー 1, 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルが得られた。
[a] D 2a =— 32。 （c = 0. 45, クロ口ホルム）
(実施例 58)
Figure imgf000058_0002
実施例 4と同様の方法により （1 S) —5—ベンジルォキシー 3— tーブトキ シカルボニル— 1ーヒドロキシメチルー 7—トリフルォロメチルー 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドール— 8—力ルボン酸メチルから
(1 S) — 5—ベンジルォキシ— 3— t一ブトキシカルボ二ルー 1一クロロメチ ルー 7—トリフルォロメチルー 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2 - e〕 インドール— 8—力ルボン酸メチルが得られた。 [a 23
D =—60° (c = 0. 40， クロ口ホルム）
(実施例 59)
Figure imgf000059_0001
実施例 5と同様の方法により （1 S) — 5—ベンジルォキシ— 3— tーブトキ シカルボ二ルー 1一クロロメチルー 7—トリフルォロメチルー 1 , 2, 3, 6— テトラヒ ドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール— 8—力ルボン酸メチルから
(1 S) - 3 - t一ブトキシカルボ二ルー 1—クロロメチル— 5—ヒドロキシ— 7—トリフルォロメチルー 1, 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 ィンドール— 8—力ルボン酸メチルが得られた。
[a] D 23 =— 78° (c = 0. 32, クロ口ホルム）
(実施例 60)
Figure imgf000059_0002
実施例 6と同様の方法により 3— （5—イソキノリン一 3—ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドール— 2—力ルボン酸から （1 S) — 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシー 3— 〔5— 〔 （イソキノリン一 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル〕 一 7—トリフルォロメチルー 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—カルボン酸メチル が得られた。
NMR (DMS 0 d6 ) δ ： 3.52 (IH, t, J=8Hz) , 3.87 (IH, m) , 3.89 (3H, s) , 4.30 (1H， m) , 4.56 (1H， d， J=llHz) , 4.72 (IH, t, J=8Hz)， 7.18 (IH, s) , 7.50 (IH, d, J=9Hz) , 7. 73 (IH, d, J=9Hz)， 7.84 (1H， t, J=7Hz)， 7.91 (IH, t， J=7Hz)， 7.96 (1H， s)， 8.25〜8.31 (2H， m)， 8.39 (IH, s)， 8.73 (IH, s) , 9.48 (IH, d, J=2Hz) , 10.56 (1H， brs)， 10.68 (1H， brs) ,11. 72 (IH, s), 13.05 (IH, brs)
[a] D 24 =+ 63° (c = 0. 24, テトラヒドロフラン）
(実施例 6 1 )
Figure imgf000060_0001
実施例 6と同様の方法により 5— （5, 6, 7—トリメ トキシイソキノリン一 3—ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドールー 2—力ルボン酸から （1 S) — 1ークロロメチルー 5—ヒ ドロキシー 7— トリフルォロメチル一 3— 〔5—
〔 （5， 6, 7—トリメ トキシイソキノリン一 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル〕 一 1 , 2， 3， 6—テトラヒドロピロ 口 〔3， 2 - e) インドール— 8—力ルボン酸メチルが得られた。
[ ] D 2u = + 63° (c = 0. 24, テトラヒドロフラン） (実施例 62 )
Figure imgf000061_0001
実施例 6と同様の方法により 5— （9H—ピリ ド 〔3, 4— b〕 インドールー 3—ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドールー 2—力ルボン酸から （1 S) 一 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシ一 3— 〔5— 〔 （9 H—ピリ ド 〔3, 4 - b〕 インドールー 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィル カルボニル〕 一 7—トリフルォロメチルー 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルが得られた。
+
[ D 26 =
«] — τ υ 6 , (c = 0. 31， テトラヒドロフラン）
(実施例 63 )
Figure imgf000061_0002
実施例 6と同様の方法により 5— （7—メ トキシベンゾフラン— 2—ィルカル ボニル） ァミノ— 1 H—インドールー 2—力ルボン酸から （1 S) — 1一クロ口 メチルー 5—ヒドロキシー 3— 〔5— 〔 （7—メ トキシベンゾフラン一 2—ィル カルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 — 7—トリフ ルォロメチルー 1, 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドール 一 8—力ルボン酸メチルが得られた。 [a] D26 =+ 53 (c = 0. 36, テトラヒ ドロフラン）
(実施例 64 )
Figure imgf000062_0001
実施例 6と同様の方法により 5— （t一ブトキシカルボニル） アミノー 1 H— インドール一 2—力ルボン酸 13. 8mg (50 zmo 1) から （1 S) — 3— 〔5— (t—ブトキシカルボニル） アミノー 1 H—インドール— 2—ィルカルボ ニル〕 一 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシー 7—トリフルォロメチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピロ口 〔3, 2- e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチル が 22. 4mg (74%) 得られた。
NMR (CDC 13 ) 5 ： 1.55 (9H, s) , 3.29 (IH, t, J=10Hz) , 3.77 (IH, d, J=10Hz) , 3.92 (3H, s) , 4.41 (IH, m)， 4.52 (IH, t, J=10Hz)， 4.64 (1H， d， J=l 1Hz) , 6.57 (IH, s) , 6.93 (1H， s) , 7.01 (1H， brd, J=7Hz) , 7.21 (1H， brd, J=8Hz)， 7.66 (1H， brs)， 8.21 (1H， brs) , 9. 60 (2H, br)，10.13(1H， brs)
24
[な] = + 29° (c = 0. 20, テトラヒドロフラン）
D
(実施例 65 )
Figure imgf000062_0002
実施例 6と同様の方法により （1 S) — 3— 〔5— (t—ブトキシカルボニル） ァミノ— I H—インドール— 2—ィルカルボニル〕 一 1一クロロメチルー 5—ヒ ドロキシ一 7—トリフルォロメチル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドール一 8—力ルボン酸メチル 1 2. lmg (20 imo l) と N， N—ジメチルグリシン塩酸塩 2. 8mg (2 0 zmo l ) から （I S) - 1—ク ロロメチルー 3— 〔5— （ジメチルァミノメチルカルボニル） アミノー 1 H—ィ ンドール一 2—ィルカルボニル〕 一 5—ヒドロキシー 7—トリフルォロメチルー 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン 酸メチルが 7. 8mg (66%) 得られた。
NMR (DMS Odg ) 5： 2.34 (6H, s) , 3.12 (2H, s) , 3.49 (IH, t, J=llHz) , 3.84 (IH, m)， 3.88 (3H， s)， 4.28 (IH, m)， 4.53 (1H， d, J=l 1Hz) , 4.68 (IH, t， J=9Hz)， 7.10 (1H， m)， 7.41 (2H， m),7.93 (1H， brs)， 8.08 (1H， s)， 9.62 (1H， s)， 10.50 (1H， br)， 11.64 (1H， s)， 13.00(1H, br)
[a] D 24 =+ 85° (c = 0. 20, テトラヒドロフラン）
(実施例 66)
Figure imgf000063_0001
実施例 6と同様の方法により 4ーメ トキシベンゾフラン一 2—カルボン酸 4. 8mg (25 / mo 1 ) から （I S) - 1 -クロロメチル一 5—ヒドロキシー 3 一 （4ーメ トキシベンゾフラン— 2—ィルカルボニル） ー 7— トリフルォロメチ ルー 1, 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インド一ルー 8—カル ボン酸メチルが 1 1. 6mg (8 9 %) 得られた。
NMR (DMS 0 dg ) δ ： 3.52 (IH, dd, J=9Hz, J=10Hz) , 3.84 (IH, dd, J=3Hz, 11Hz)， 3.87 (3H, s) , 3.97 (3H， s) , 4.22〜4.32 (IH, m)， 4.49 (1H， d, J=llHz) , 4.69 (1H， t, J=10Hz)， 6.89 (1H， d, J=8Hz) , 7.31 (IH, d， J=9Hz) , 7.45 (IH, t, J=8Hz)， 7.62 (1H， s)， 7. 90 (IH, brs)， 10.65 (IH, brs) , 13.15 (IH, brs)
["] D 26 =一 1 1。 （c = 0. 20, テトラヒドロフラン） (実施例 67 )
Figure imgf000064_0001
実施例 6と同様の方法により 5—メ トキシベンゾフラン一 2—力ルボン酸 4. 8mg (25 mo 1 ) から （I S) — 1—クロロメチルー 5—ヒドロキシ一 3 - (5—メ トキシベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） 一 7—トリフルォロメチ ルー 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—カル ボン酸メチルが 7. 1 mg (54%) 得られた。
NMR (DMS 0 d6 ) <5： 3.53(1H, dd, J=8Hz, J=10Hz)， 3· 83(3H， s)， 3.82〜3· 90 (1H， m)， 3.87 (3H, s) , 4.24〜4.32 (IH, m)， 4.52 (IH, d， J=12Hz)， 4.65 (IH, t, J=10Hz) , 7.09 (1H， dd, J=3Hz, J=9Hz) , 7.29 (IH, d， J=3Hz) ,7.61 (IH, s)， 7.63 (IH, d， J=9Hz) ,7.91 (IH, brs) , 10.60 (1H， brs)， 13.11 (IH, brs)
26 ―
[a] D + 1. 4° (c = 0. 20, テトラヒドロフラン）
(実施例 68 )
Figure imgf000064_0002
実施例 6と同様の方法により 6—メ トキシベンゾフラン— 2—力ルボン酸 4. 8mg (25 mo l ) から （I S) — 1—クロロメチルー 5—ヒドロキシー 3 一 （6—メ トキシベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） 一 7—トリフルォロメチ ル— 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—カル ボン酸メチルが 9. 8mg (75%) 得られた。
NMR (DMS Odg ) δ： 3.52(1H, dd, J=9Hz, J=llHz), 3.87(3H, s), 3.88(3Η, s)， 4.24〜4.32 (IH, m) , 4.53 (IH, d, J=llHz)， 4.65 (1H， dd, J=9Hz, J=llHz)， 7.00 (1H， dd, J=2Hz, J=9Hz) , 7.32 (1H， d, J=2Hz) , 7.63 (IH, s)， 7.68 (1H， d, J=9Hz)， 7.90 (IH, brs)， 10. 59 (IH, brs), 13.09 (IH, brs)
26
[な] D = + 1 6。 （c = 0. 20, テトラヒドロフラン）
(実施例 69 )
Figure imgf000065_0001
実施例 6と同様の方法により 5, 6, 7—トリメ トキシベンゾフラン一 2—力 ルボン酸 6. 3mg (2 5 fimo 1 ) から （I S) — 1—クロロメチルー 5—ヒ ドロキシー 7—トリフルォロメチルー 3— (5, 6, 7—トリメ トキシベンゾフ ラン一 2—ィルカルボニル） 一 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—カルボン酸メチルが 1 0. 5mg (7 2%) 得られた。
NMR (CDC 13 ) <5 ： 3.36(1H, t， J=llHz)，3.85〜3.95(lH，m)，3.91(3H,s), 3.95 (3H， s) , 3.97 (3H， s)， 4.28 (3H, s)， 4.46〜4.51 (IH, m) , 4.65 (1H， dd, J=9Hz, J= 11Hz) , 4.90 (IH, t， J=llHz)， 6.83 (IH, s)， 7.68 (IH, s)， 8.54 (IH, s) , 9.72 (IH, brs)， 11. 17 (IH, brs)
[a] D 23 =+ 1 8° (c = 0. 20， テトラヒドロフラン） (実施例 70)
Figure imgf000066_0001
実施例 6と同様の方法により 7—メ トキシベンゾフラン一 2—力ルボン酸 4. 4mg (23 mo l) から （I S) — 1—クロロメチルー 5—ヒドロキシー 3 - (7—メ トキシベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） 一 7—トリフルォロメチ ルー 1, 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール— 8—カル ボン酸メチルが 9. 3mg (77%) 得られた。
NMR (DMS Odg ) δ： 3.52 (IH, dd, J=8Hz, J=10Hz) , 3.84 (IH, dd, J=3Hz, J= 10Hz) , 3.88 (3H, s) , 4.00 (3H， s) , 4.29 (IH, m) , 4.52 (1H， d, J=10Hz) , 4, 64 (IH, dd, J=8Hz, J=10Hz)， 7.09 (1H， d， J=8Hz) , 7.28 (1H， t， J=8Hz)， 7.36 (1H， dd, J=lHz, J=8Hz)， 7.66 (IH, s) , 7.92 (1H， brs)， 10.59 (IH, brs) , 13.09 (IH, brs)
[a] D 24 =+ 33° (c = 0. 20， テトラヒドロフラン）
(実施例 71 )
Figure imgf000066_0002
実施例 6と同様の方法により 5， 6, アー トリメ トキシイソキノリン一 3—力 ルボン酸 6. Omg (23 / mo 1 ) から （ 1 S) — 1一クロロメチル— 5—ヒ ドロキシー 7—トリフルォロメチルー 3— （5, 6, 7—トリメ トキシイソキノ リン一 3—ィルカルボニル） — 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール— 8—力ルボン酸メチルが 1 1. lmg (81 %) 得られた。
NMR (DMS 0 d6 ) δ ： 3.44 (IH, t, J=9Hz) , 3.79 (IH, m) , 3.85 (3H, s) , 3.95 (3H, s)， 4.01 (3H, s)， 4.04 (3H， s) , 4.16 (IH, m)， 4.21 (IH, d， J=llHz)， 4.48 (1H， t， J= 9Hz)， 7.50 (IH, s) , 7.96 (IH, brs) , 8.26 (IH, s)， 9.21 (1H， s) , 10.60 (IH, br)， 12.90 (IH, br)
24
[ひ] D =ー46° (c = 0. 20, テトラヒドロフラン）
(実施例 72)
Figure imgf000067_0001
実施例 6と同様の方法により 9 H—ピリ ド 〔3， 4一 b〕 インドールー 3—力 ルボン酸 4. 9mg (23 /mo 1 ) から （I S) — 1—クロロメチル— 5—ヒ ドロキシ— 7—トリフルォロメチルー 3— （9H—ピリ ド 〔3， 4一 b〕 インドー ル— 3—ィルカルボニル） 一 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール— 8—力ルボン酸メチルが 9. 9mg (79%) 得られた。
NMR (DMS 0 ) δ ： 3.42 (IH, t, J=9Hz) , 3.81 (IH, m) , 3.85 (3H, s) , 4.16 (IH, m) , 4.30 (IH, d， J=llHz)， 4.55 (IH, m)， 7.31 (IH, t， J=8Hz)， 7.60 (IH, t， J=8Hz) , 7. 67 (1H， d， J=8Hz) , 7.98 (1H， brs)， 8.37 (IH, d, J=8Hz) , 8.67 (IH, brs) , 8.95 (IH, s) , 10. 58 (1H， br) ,11.95 (1H， s)， 13.00 (1H， br)
O] D 24 =— 52° (c = 0. 20, テトラヒドロフラン） (実施例 73 )
Figure imgf000068_0001
実施例 6と同様の方法により 5, 6, 7—トリメ トキシシンノリンー 3—カル ボン酸 6. 1 mg (23 zmo l ) から （I S) — 1一クロロメチル— 5—ヒド 口キシー 7—トリフルォロメチルー 3— （5, 6, 7—トリメ トキシシンノリン — 3—ィルカルボニル） 一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—カルボン酸メチルが 9. 9mg (72%) 得られた。
NMR (DMSOdg ) δ： 3.50 (IH, t, J=10Hz) , 3.80 (IH, dd, J=2Hz, J=10Hz) , 3.
86 (3H， s)， 4.00 (3H， s)， 4.08 (3H， s),4.11 (3H， s) , 4.18〜4.24 (2H， m)， 4.54 (1H， dd, J=
9Hz， J=llHz)， 7.75 (1H， s) , 8.04 (1H， s)， 8.45 (1H， s)， 10.63 (IH, s)， 13.10 (1H， s)
24
[a] =— 1 9° (c = 0. 20, テトラヒドロフラン）
D
(実施例 74)
Figure imgf000068_0002
実施例 6と同様の方法により 4—メ トキシケィヒ酸 4. lmg (23 πιο 1 ) から （I S) — 1—クロロメチル一 5—ヒドロキシー 3— [2 - (4ーメ トキシ フエニル） エチレン一 1ーィルカルボニル〕 一 7—トリフルォロメチルー 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—カルボン酸メチル が 6. 1 m g (52%) 得られた。
NMR (DMS Odg ) <5 : 3.46(1H, dd, J=9Hz, J-lOHz), 3.79〜3.82(1H, m)， 3. 82 (3H， s) , 3.88 (3H, s) , 4.26 (IH, br)， 4.37 (1H， t， J=10Hz)， 4.43 (1H， d， J=10Hz)， 6.99 (2H, d， J=9Hz) , 7.05 (IH, d， J=15Hz) , 7.62 (1H， d， J=15Hz) , 7.74 (2H, d， J=9Hz)， 8.10 (1H， brs)，10.49 (IH, s)，13.00 (IH, s)
[a] D 24 =— 59° (c = 0. 20， テトラヒドロフラン）
(実施例 75 )
Figure imgf000069_0001
実施例 6と同様の方法により 5— (4—メ トキシベンゾフラン一 2—ィルカル ボニル） アミノー 1H—インドールー 2—力ルボン酸 8. 8mg (25 zmo 1) から （I S) — 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシ一 3— 〔5— （4ーメ トキシ ベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドール一 2—ィルカル ボニル〕 —7—トリフルォロメチルー 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2- e) インドールー 8—カルボン酸メチルが 12. 5mg (73%) 得られた。
NMR (DMS Odg ) (5 ： 3.53(1H, dd， J=9Hz， J=llHz)， 3.82〜3.92(1H, m)， 3. 88 (3H, s)， 3.97 (3H， s)， 4.25〜4.35 (IH, m)， 4.54 (IH, d， J=llHz)， 4.72 (1H， t, J=llHz) , 6.89 (1H， d, J=8Hz)， 7.18 (IH, s)， 7.31 (IH, d, J=9Hz) , 7.44 (1H， t, J=8Hz) , 7.49 (IH, d, J=9Hz) , 7.58〜7.64 (IH, m)， 7.79 (1H， s)， 7.95 (IH, brs) ,8.21 (IH, s)， 10.39 (1H， s) , 10. 59 (IH, brs), 11.74(1H, s), 13.10 (IH, brs)
[a] D 25 = + 57。 （c = 0. 20, テトラヒドロフラン） 4
68
(実施例 76 )
Figure imgf000070_0001
実施例 6と同様の方法により 5— （5—メ トキシベンゾフラン一 2—ィルカル ボニル） アミノー 1 H—インドール— 2—カルボン酸 8. 8mg (25 zmo 1) から （I S) — 1—クロロメチルー 5—ヒドロキシ一 3— 〔5— （5—メ トキシ ベンゾフラン— 2—ィルカルボニル） ァミノ— 1 H—インドール一 2—ィルカル ボニル〕 一 7—トリフルォロメチルー 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルが 10. 7mg (63%) 得られた。
NMR (DMSOdg ) 5 ： 3.46(1H, dd， J=8Hz， J=llHz)， 3.77(3H， s), 3.78〜3· 84 (1H， m) , 3.81 (3H, s)， 4.18〜4· 26 (1H， m) , 4.47 (1H， d, J-llHz)， 4.65 (IH, t, J=llHz)， 7.02 (1H， dd, J=2Hz， J=9Hz) , 7.11 (1H， s)， 7.25 (1H， d, J=3Hz) , 7.42 (IH, d， J=9Hz)， 7.53 〜7.57 (2H, m) , 7.62 (1H， s)， 7.89 (IH, brs)， 8.1 (IH, s)， 10.38 (IH, s) , 10.53 (IH, s) , 11.67(1H， s)，13.04 (IH, s)
[a] D 25 =+ 44° (c = 0. 20， テトラヒドロフラン）
(実施例 77 )
Figure imgf000070_0002
実施例 6と同様の方法により 5— （6—メ トキシベンゾフラン一 2—ィルカル ボニル） アミノー 1 H—インドール— 2—力ルボン酸 8. 8mg (25 fimo 1 ) から （I S) — 1一クロロメチル一 5—ヒドロキシ一 3— 〔5— （6—メ トキシ ベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドール一 2—ィルカル ボニル〕 一 7—トリフルォロメチル— 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—カルボン酸メチルが 1 3. 7mg (80%) 得られた。
NMR (DMSOdg ) ： 3.53 (lH，dd,J = 10Hz，J = 11Hz)， 3.82〜3· 92(1H， m) , 3.87 (3H， s) , 3.89 (3H， s)， 4.25〜4.28 (1H， m)， 4.54 (IH, d， J=10Hz) , 4.70〜4.75 (IH, m)， 7.00 (1H， dd, J=2Hz， J=9Hz)， 7.18 (IH, s) , 7.28 (IH, d, J=2Hz) , 7.49 (IH, d, J=9Hz)， 7.60 (1H， dd, J=2Hz, J=9Hz)， 7.66〜7.74 (2H, m) , 7.95 (IH, brs) , 8.20 (1H， s)， 10.34 (IH, s) , 10.59 (IH, s) , 11.73 (1H， s) , 13.11 (1H， s)
[a] D 26 =+ 42° (c = 0. 20, テトラヒドロフラン）
(実施例 78 )
Figure imgf000071_0001
実施例 6と同様の方法により 5— （5, 6, 7—トリメ トキシベンゾフラン— 2—ィルカルボニル） ァミノ— 1 H—インドールー 2—力ルボン酸 8. 2mg (2 0 πιο 1 ) から （I S) — 1—クロロメチルー 5—ヒドロキシー 7— トリ フルォロメチルー 3— 〔5— (5， 6, 7— トリメ トキシベンゾフラン一 2—ィ ルカルボニル） ァミノ— 1 H—インド一ルー 2—ィルカルボニル〕 一 1, 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—カルボン酸メチルが 8. 7mg (59 %) 得られた。
NMR (DMS O dg ) <5 ： 3.53(1H, dd， J=9Hz, J=llHz)， 3.81 (3H， s)， 3.82〜3. 92 (IH, m)， 3.86 (3H， s)， 3.88 (3H， s)， 4.17 (3H, s)， 4.25〜4.35 (IH, m)， 4.54 (1H， d, J= 11Hz) , 4.72 (IH, t， J=l 1Hz) , 7.08 (1H， s)， 7.18 (1H， s)， 7.49 (IH, d, J=9Hz)， 7.56 (IH, J =2Hz， J=9Hz) , 7.69 (IH, s)， 7.95 (IH, brs)， 8.17 (IH, s), 10.32 (IH, s)， 10.60 (IH, brs)， 11.75(1H, s)， 13.10(1H, brs)
[ ] 25 _
D = +55° (c = 0. 20， テトラヒドロフラン）
(実施例 79 )
Figure imgf000072_0001
実施例 6と同様の方法により 5— （6—ジェチルァミノベンゾフラン一 2—ィ ルカルボニル） アミノー 1 H—インドールー 2—力ルボン酸 9. 8mg (25〃 mo 1 ) から （I S) — 1一クロロメチルー 3— 〔5— （6—ジェチルァミノべ ンゾフラン一 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドール一 2—ィルカルボ 二ル〕 一 5—ヒドロキシー 7—トリフルォロメチルー 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルが 1 5. 1 m g
(83%) 得られた。
NMR (DMSOdg ) ： 1.15(6H， t, J=7Hz)， 3.43(4H， q, J=7Hz), 3.50〜3· 55 (IH, m)， 3.85〜3.95 (IH, m) , 3.88 (3H， s)， 4.25〜4.35 (IH, m)， 4.53 (IH, d, J=llHz)， 4. 70〜4.78 (1H， m) , 6.79 (1H， s)， 6.81 (IH, s)， 7.17 (IH, s)， 7.47 (IH, d， J=9Hz)， 7.52〜7. 61 (3H, m)， 7.95 (IH, brs) , 8.19 (IH, s) , 10.14 (IH, s)， 10.59 (1H， brs) , 11.70 (1H， s) , 13. ll(lH'brs)
[a] D 25 =+ 58° (c = 0. 20, テトラヒドロフラン） (実施例 80)
Figure imgf000073_0001
実施例 6と同様の方法により 5— （8—メ トキシイソキノリン一 3—ィルカル ボニル） ァミノ— 1 H—インドールー 2—カルボン酸 4. Omg (1 1 fimo 1) から （I S) — 1—クロロメチルー 5—ヒドロキシ一 3— 〔5— (8—メ トキシ ィソキノリンー 3—ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドール一 2—ィノレカル ボニル〕 ー7—トリフルォロメチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルが 4. Omg (52%) 得られた。
NMR (DMSOdg ) <5： 3.52(1H， t， J=10Hz)， 3.82〜3.95(1H, m)， 3.88(3H, s)， 4.08 (3H, s) , 4.25〜4.35 (IH, m)， 4.54 (1H， d, J=llHz)， 4.71 (IH, t, J=10Hz) , 7.18 (IH, s)， 7.28 (IH, d, J=8Hz)， 7.50 (1H， d, J=9Hz)， 7.70〜7.75 (1H， m)， 7.78 (1H， d, J=8Hz)， 7. 83 (1H， t, J=8Hz) , 7.95 (1H， brs)， 8.38 (IH, brs)， 8.66 (1H， s)， 9.60 (IH, s)， 10.60 (1H， brs)， 10.70 (1H， s)， 11.72 (IH, s)， 13.10 (IH, brs)
[a] D25 = + 53° (c = 0. 2 0， テトラヒドロフラン）
(実施例 8 1)
Figure imgf000073_0002
実施例 6と同様の方法により 5— （7—メ トキシイソキノリン一 3—ィルカル ボニル） アミノー 1 H—ィンドール一 2—力ルボン酸 7. 3mg (20 /mo 1 ) から （I S) — 1 —クロロメチル一 5—ヒドロキシー 3— 〔5— （7—メ トキシ イソキノリン— 3—ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドール— 2—ィルカル ボニル〕 一 7—トリフルォロメチル一 1, 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルが 9. 4mg (68 ) 得られた。
NMR (DMS 0 d6 ) <5： 3.52(1H， dd， J=8Hz， J-10Hz), 3.83〜3.93(lH，m), 3. 88 (3H, s) , 3.98 (3H， s)， 4.25〜4.35 (IH, m)， 4.54 (IH, d, J=10Hz)， 4.73 (1H， t, J=10Hz) , 7.18 (1H， s)， 7.49 (IH, d, J=9Hz) , 7.55 (1H， dd, J=3Hz, J=9Hz) , 7.68〜7.76 (2H， m) , 7.95 (1H， brs) , 8.18 (IH, d， J=9Hz) , 8.37 (IH, d, J=2Hz)， 8.65 (IH, s)， 9.37 (IH, s) , 10.59 (1H， s)， 10.62 (IH, s)， 11.71 (1H， s)， 13.10 (IH, brs)
[a] D 25 =+ 7 1° (c = 0. 20, テトラヒドロフラン）
(実施例 82 )
Figure imgf000074_0001
実施例 6と同様の方法により 5— (6—メ トキシィソキノリンー 3—ィルカル ボニル） アミノー 1 H—インドール一 2—力ルボン酸 9. Omg (25 μτηο 1 ) から （I S) — 1 一クロロメチルー 5—ヒドロキシー 3— 〔5— （6—メ トキシ ィソキノリン— 3—ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドール— 2—ィルカル ボニル〕 一 7—トリフルォロメチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2 - e) インドールー 8—力ルボン酸メチルが 1 3. 6mg (78%) 得られた。
NMR (DMS Od6 ) <5 ： 3.53(1H, dd， J=9Hz， J=llHz)， 3.84〜3.94(1H， m)， 3. 89 (3H, s)， 3.97 (3H, s)， 4.25〜4.35 (IH, m) , 4.54 (IH, d, J=llHz) , 4.73 (IH, t, J=llHz) , 7.18 (IH, s) , 7.45 (IH, dd, J=3Hz, J=9Hz) , 7.49 (IH, d， J=9Hz)， 7.67 (1H， d, J=2Hz)， 7.70 〜7· 76 (ΙΗ' m)， 7.95 (ΙΗ' brs)， 8.20 (IH, d， J=9Hz) , 8.38 (1H， s)， 8.61 (1H， s)， 9.32 (IH, s)， 10.59 (IH, s)， 10.66 (IH, s)， 11.72 (IH, s)， 13.11 (IH, s)
[a D 25 =+ 60° (c = 0. 20, テトラヒドロフラン）
(実施例 83 )
Figure imgf000075_0001
実施例 6と同様の方法により 5— （5—メ トキシイソキノリン一 3—ィルカル ボニル） アミノー 1 Η—ィンドール一 2—力ルボン酸 9. Omg (25 imo 1) から （I S) — 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシー 3— 〔5— （5—メ トキシ イソキノリン一 3—ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドール一 2—ィルカル ボニル〕 ー7—トリフルォロメチルー 1， 2, 3, 6-テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—カルボン酸メチルが 1 1. lmg (64%) 得られた。
NMR (DMSOdg ) S ： 3.53(1H， t， J=llHz)， 3.84〜3.95(lH,m)， 3.88(3H, s), 4.08 (3H, s) , 4.25〜4.35 (IH, m)， 4.54 (IH, d， J=llHz)， 4.73 (1H， t, J=llHz)， 7.19 (1H， s) , 7.37 (1H， d, J=8Hz)， 7.50 (1H， d, J=9Hz)， 7.73 (IH, dd, J=2Hz, J=9Hz)， 7.78 (IH, t, J =8Hz)， 7.85 (1H， d， J=8Hz)， 7.95 (IH, brs)， 8.38 (1H， d, J=2Hz)， 8.83 (IH, s) , 9.44 (1H， s) , 10.60 (IH, brs)， 10.68 (IH, s)， 11.72 (1H， s)， 13.10 (1H， brs)
[«] D25 = + 66° (c = 0. 20， テトラヒドロフラン） (実施例 84 )
Figure imgf000076_0001
実施例 20と同様の方法により （1 S) — 3— 〔5— （t一ブトキシカルボ二 ル） アミノー 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル〕 — 1一クロロメチルー 5 —ヒドロキシー 7—トリフルォロメチルー 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口
〔3, 2— e〕 インドールー 8-カルボン酸メチル 5. 5mg (9. 1 ^mo 1) から （7 bR, 8 a S) 一 2— 〔5— ( t—ブトキシカルボニル） アミノー 1 H 一インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 6—トリフルォロメチルー 1, 2, 8, 8 a—テトラヒドロシクロプロノ、0 〔c〕 ピロ口 〔3， 2- e〕 インドールー 4
(5 H) オン一 7—カルボン酸メチルが 4. 9mg (95%) 得られた。
NMR (CDC 13 ) δ ： 1.40 (IH, t, J=4Hz), 1.54 (9H, s), 2.34 (IH, dd, J=4Hz, J -8Hz)， 3.66 (IH, m) , 3.87 (3H, s)， 4.48 (2H， m)， 6.85 (IH, brs) , 6.96 (1H， d, J=lHz)， 7.18 (1H， s) , 7.22 (1H， dd, J=2Hz, J=9Hz) , 7.38 (1H， d, J=9Hz)， 7.82 (1H， brs)， 9.98 (IH, s)， 11.83(1H, br)
[a] D 24 =+ 120° (c = 0. 20, テトラヒ ドロフラン）
(実施例 85)
Figure imgf000077_0001
実施例 20と同様の方法により （1 S) — 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシ 一 7—トリフルォロメチルー 3— （5, 6, 7—トリメ トキシベンゾフラン一 2 —ィルカルボニル） 一 1 , 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 イン ドール一 8—力ルボン酸メチル 2 0. 1 mg (3 5 μπιο 1 ) から （7 b R, 8 a S) — 6—トリフルォロメチルー 2— （5, 6, アートリメ トキシベンゾフ ラン一 2—ィルカルボニル） 一 1 , 2, 8, 8 a—テトラヒ ドロシクロプロパ
〔c〕 ピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 4 (5H) -オン— 7—力ルボン酸メ チルが 1 4. l mg (7 4%) 得られた。
NMR (CDC 13 ) 5 : 1· 48 (IH, t, J=4Hz)， 2.42 (IH, dd， J=4Hz, J=8Hz) ,3.88 (3H, s)， 3.92 (3H， s),3.94 (3H, s) , 4.14 (3H， s)， 4.44〜4.53 (2H, m)， 6.76 (1H， brs)， 6. 81 (IH, s),7.55(lH, s)
[a] D 27 =+ 2 2 1。 （c = l . 1， クロ口ホルム）
(実施例 86 )
Figure imgf000077_0002
実施例 20と同様の方法により （1 S) — 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシ — 3— 7—メ トキシべンゾフラン一 2—ィルカルボニル） — 7—トリフルォ口 メチル一 1, 2, 3， 6—テトラヒ ドロピロ口 〔3， 2 - e] インドール一 8— カルボン酸メチル 5. 7mg (1 1 /rno 1) から （7bR， 8 a S) 一 2— (7 ーメ トキシベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） 一 6—トリフルォロメチルー 1， 2， 8, 8 a—テトラヒドロシクロプ c〕 ピロ口 〔3, 2- e〕 インド一 ル—4 (5H) 一オン一 7—力ルボン酸メチルが 5. 3mg (98%) 得られた。
NMR (CDC 13 ) δ ： 1.46 (IH, t, J=4Hz) , 2.39 (IH, dd, J=4Hz, J=8Hz) , 3.68 (1H， m)， 3.87 (3H， s) , 4.00 (3H, s)， 4.54〜4.62 (2H, m)， 6.94 (IH, dd, J=lHz, J=7Hz)， 7. 00 (IH, brs) , 7.24 (1H， d, J=8Hz) , 7.28 (1H， dd, J=lHz, J=8Hz)， 7.61 (1H， s)， 10.55 (IH, br)
O] D 24 =+ 201 ° (c = 0. 53, クロ口ホルム）
(実施例 87)
Figure imgf000078_0001
実施例 20と同様の方法により （1 S) — 1一クロロメチル— 5—ヒドロキシ 一 7—トリフルォロメチルー 3— （5, 6, 7— トリメ トキシイソキノリン一 3 —ィルカルボニル） — 1, 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 イン ドール一 8—力ルボン酸メチル 5. 8mg (9. 7 /zmo l ) から （7 bR， 8 a S) — 6—トリフルォロメチルー 2— （5， 6, 7—トリメ トキシイソキノ リン一 3—ィルカルボ二ル） 一 1， 2, 8, 8 a—テトラヒ ドロシクロプ c〕 ピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 4 (5 H) 一オン一 7—力ルボン酸メ チルが 5. Omg (93%) 得られた。
NMR (C D C 13 ) δ ： 1.63 (IH, t, J=4Hz) , 2.42 (IH, dd, J=4Hz, J=8Hz) , 3.58 (1H， m)， 3.87 (3H， s)， 4.03 (3H, s) , 4.05 (3H, s) , 4.09 (3H, s)， 4.30 (IH, d, J=12Hz) , 4.45 (1H， dd, J=5Hz， J=12Hz) , 6.25 (1H， brs)， 7.08 (1H， s)， 8.44 (1H， s)， 8.98 (IH, s)， 10.42 (IH, br)
[a] D 24 =+ 73° (c = 0. 50, クロ口ホルム）
(実施例 88 )
Figure imgf000079_0001
実施例 20と同様の方法により （1 S) — 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシ 一 3— （9H—ピリ ド 〔3, 4— b〕 インドール— 3—ィルカルボニル） 一 7— トリフルォロメチルー 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 イン ドール一 8—カルボン酸メチル 6. 7mg ( 1 2 nmo 1 ) から （7 b R, 8 a S) 一 2— (9 H—ピリ ド 〔3, 4— b〕 インドールー 3—ィルカルボニル） —6—トリフルォロメチルー 1， 2, 8， 8 a—テトラヒドロシクロプロパ 〔c〕 ピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 4 (5H) 一オン— 7—カルボン酸メチルが 5. 4mg (88%) 得られた。
NMR (CDC 13 ) 5 ： 1.56 (IH, brs) , 2.27 (IH, brd, J=4Hz) , 3.55 (IH, m) , 3.83 (3H， s)， 4.21 (1H， d, J=10Hz) , 4.40 (IH, dd, J=4Hz, J=llHz)， 6.06 (IH, brs)， 7.33 (1H， t, J=8Hz) , 7.50 (1H， d, J=8Hz)， 7.58 (IH, t, J=8Hz)， 8.06 (IH, d, J=8Hz) , 8.46 (IH, s)， 8.84 (1H， brs) , 9.83 (1H， br) ,10.62 (1H， br)
[a] D24 =+ 8 1° (c = 0. 54, クロ口ホルム） (実施例 89 )
Figure imgf000080_0001
実施例 20と同様の方法により （1 S) — 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシ — 7—トリフルォロメチルー 3— （5， 6, 7—トリメ トキシシンノリンー 3— ィルカルボニル） — 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インド一 ルー 8—力ルボン酸メチル 5. 7mg (9. 6 /zmo 1 ) から （7 b R, 8 a S) 一 6 -トリフルォロメチルー 2— （5， 6, アートリメ トキシシンノリンー 3— ィルカルボニル） 一 1, 2, 8， 8 a—テトラヒドロシクロブロノ、。 〔c〕 ピロ口
〔3， 2— e〕 インド一ルー 4 (5 H) 一オン一 7—カルボン酸メチルが 4. 6mg (85%) 得られた。
NMR (CDC 13 ) 5： 1.66 (IH, brs) , 2.43 (IH, dd, J=4Hz, J=8Hz) , 3.63 (IH, m) , 3.87 (3H, s)， 4.07 (3H, s)， 4.13 (3H x 2， s) , 4.45 (IH, d, J=llHz)， 4.60 (1H， dd, J=5Hz， J =HHz)， 6.56 (1H， br) , 7.62 (IH, s)， 8.59 (1H， s)， 10.40 (IH, br)
[a] D 24 =+ 141° (c = 0. 46， クロ口ホルム）
(実施例 90 )
Figure imgf000080_0002
実施例 20と同様の方法により （1 S) — 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシ 一 3— 〔2— （4ーメ トキシフエニル） エチレン— 1ーィルカルボニル） 一 7— トリフルォロメチルー 1, 2， 3, 6—テトラヒ ドロピロ口 〔3, 2— e〕 イン ドール一 8—力ルボン酸メチル 3. 8mg (7. 4 zmo l) から （7 bR， 8 a S) 一 2— 〔2— （4ーメ トキシフエニル） エチレン一 1ーィルカルボニル） 一 6—トリフルォロメチルー 1, 2, 8, 8 a—テトラヒドロシクロプロパ 〔c〕 ピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 4 (5 H) 一オン— 7—カルボン酸メチルが 3. 5mg (99%) 得られた。
NMR (CDC 13 ) <5： 1.37 (IH, dd, J=4Hz, J=5Hz)， 2.39 (IH, dd, J=4Hz， J=8Hz), 3.59 (1H， m)， 3.86 (3H, s)， 3.87 (3H， s)， 4, 18 (1H， dd, J=5Hz, J=llHz)， 4.25 (1H， d， J= 11Hz)， 6.72 (IH, d， J=16Hz) , 6.78 (IH, br)， 6.93 (2H, d， J=9Hz)， 7.53 (2H， d， J=9Hz)， 7. 80 (IH, d, J=15Hz), 10.41(1H, br)
[CK] D 24 = + 129。 （c = 0. 35， クロ口ホルム）
(実施例 91 )
Figure imgf000081_0001
実施例 34と同様の方法により （7bR, 8 a S) —6—トリフルォロメチル - 2 - (5, 6， 7— 卜リメ トキシベンゾフラン— 2—ィルカルボニル） 一 1，
2, 8， 8 a—テトラヒ ドロシクロプロノ、。 〔c〕 ピロ口 〔3， 2— e〕 インド一 ル— 4 (5H) 一オン— 7—カルボン酸メチル 1 1. 8mg (22 mo l) か ら （1 S) — 1—ブロモメチルー 5—ヒドロキシー 7— トリフルォロメチルー 3 一 （5， 6, 7—トリメ トキシベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） ー 1， 2,
3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドール— 8—カルボン酸メチル が 12. Omg (89%) 得られた。 NMR (CDC 13 ) 5 : 3.21 (IH, t, J=llHz) , 3.75 (IH, dd, J=3.0Hz, J=llHz) , 3. 90 (3H, s) , 3.95 (3H, s)， 3.99 (3H, s)， 4.28 (3H, s) , 4.49〜4.59 (1H， m) , 4.67 (1H， dd, J= 9Hz, J=llHz)， 4.89 (1H， d， J=12Hz) , 6.79 (1H， s)， 7.69 (1H， s) , 8.53 (1H， s) , 9.87 (IH, brs),11.28(lH, brs)
0] D27 =_ 48° (c = l . 2, クロ口ホルム）
(実施例 92)
Figure imgf000082_0001
•HC
実施例 46と同様の方法により （I S) — 1一プロモメチルー 5—ヒドロキン 一 7—トリフルォロメチルー 3— （5, 6, 7—トリメ トキシベンゾフラン一 2 ーィルカルボニル） 一 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 イン ドール一 8—力ルボン酸メチル 1 2. Omg (1 9 mo 1 ) から （1 S) — 1 —ブロモメチルー 5— (4—メチルビペラジン一 1ーィルカルボニル） ォキシ一 7—トリフルォロメチルー 3— (5， 6， 7—トリメ トキシベンゾフラン一 2— ィルカルボニル） ー 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドー ルー 8—力ルボン酸メチルが 9. 5mg (6 6%) 得られた。
NMR (CDC 13 ) δ : 2.37 (3Η, s) , 2.52 (4Η, brs) , 3.27 (IH, t, J=9Hz) , 3.64 (2H, brd， J=5Hz) , 3.78 (3H, brd， J=6Hz) , 3.93 (3H, s)， 3.96 (3H, s)， 4.00 (3H， s)， 4.30 (3H， s)， 4.58〜4.67 (2H, m) , 4.93 (1H， d， J=9Hz)， 6.84 (IH, s)， 7.54 (1H， s) , 8.36 (IH, brs), 9.74 (IH, brs)
O] D 25 =+ 3 0° (c = 0. 95, クロ口ホルム）
塩酸塩： 9. 4mg (9 5 %)
NMR (DMS O d6 ) 5 : 2.86(3H， brs)， 3.06〜3.42(4H, m), 3.54(3H, t, J= 9Hz) , 3.80 (3H， s)， 3.81〜3.88 (1H， m)， 3.85 (3H, s)， 3.92 (3H, s) , 4.18 (3H， s)， 4.08〜 4.28 (1H， m) , 4.35〜4.55 (2H， m)， 4.66 (IH, d, J=llHz)， 4.75 (IH, t, J=10Hz) , 7.07 (1H， s)， 7.64 (IH, s)， 8.21 (1H， s)， 10.46 (1H， brs) , 13.19 (1H， brs)
[な] D 24 =+ 22° (c = 0. 13, メタノール）
(実施例 93 )
Figure imgf000083_0001
実施例 46と同様の方法により （I S) — 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシ 一 3— 〔5— (5—メ トキシベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H 一インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 7— トリフルォロメチルー 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール一 8—カルボン酸メチル 5. 6mg (8. 2 imo 1 ) から （I S) — 1—クロロメチルー 5— （4—メチル ピぺラジン一 1—ィルカルボニル） ォキシ一 3— 〔5— （5—メ トキシベンゾフ ラン一 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドール一 2—ィルカルボニル〕 — 7—トリフルォロメチルー 1 , 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール— 8—力ルボン酸メチルの塩酸塩が 1. 9mg (27%) 得られた。
NMR (CDC 10 ) (5： 2.38 (3H, s) , 2.52 (4H, brd, J=5Hz) , 3.40 (IH, t, J=10Hz) , 3.66 (2H， brd, J=5Hz) , 3.76〜3· 95 (3H， m)， 3.87 (3H, s)， 3.99 (3H, s) , 4.55〜4.65 (2H, m)， 4.75〜4.85 (1H， in)， 7.07 (1H， dd, J=3Hz, J=9Hz) ,7.10 (1H， brs) , 7.13 (1H， d, J=2Hz) ' 7.43〜7.53 (3H， m)， 7.56 (IH, s) , 8.36 (IH, s) , 8.38 (IH, s) , 9.37(1H, brs) , 9.65 (IH, brs)
27
[a] D + 44° (c = 0. 16， クロ口ホルム） 塩酸塩 NMR (DMS O d6 ) 5 : 2.85(3H， brs)， 3.11〜3.70(7H， m), 3.80〜3.90(1H, m) , 3.83 (3H, s)， 3.92 (3H, s) , 4.10〜4.23 (1H， m) , 4.42 (2H, brs) , 4.59 (1H， d， J=llHz)， 4.81 (1H， t, J=llHz) , 7.09 (IH, dd, J=3Hz， J=9Hz)， 7.22 (IH, s)， 7.32 (IH, d， J=2Hz)， 7. 50 (1H， d, J=9Hz) , 7.63 (2H, d, J=9Hz)， 7.70 (IH, s) , 8.20 (1H， s)， 8.22 (IH, s) , 10.46 (1H， s), 10.85 (IH, brs), 11.66(1H, s), 13.17 (IH, brs)
[ ] D 24 =+ 1 2。 （c = 0. 1 9, メタノール）
(実施例 94 )
Figure imgf000084_0001
実施例 46と同様の方法により （I S) — 1—クロロメチル— 5—ヒドロキシ 一 3— 〔5— （6—メ トキシベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H —インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 7—トリフルォロメチルー 1 , 2， 3，
6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2 - e) インドール一 8—カルボニル酸メチル 6. 5mg (1 0 βτηο 1 ) から （I S) — 1—クロロメチル一 5— （4—メチルビ ペラジン一 1ーィルカルボニル） ォキシ一 3— 〔5— （6—メ トキシベンゾフラ ン— 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル〕 一
7—トリフルォロメチル一 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルが 3. 6mg (46 ) 得られた。
NMR (CDC 13 ) 5： 2.51 (3H, s) , 2.65 (4H, brd, J=5Hz) , 3.40 (IH, t, J=10Hz) , 3.65 (2H, brd, J=5Hz)， 3.79 (2H, brs) , 3.84〜3.94 (1H， m)， 3.90 (3H, s)， 3.98 (3H, s)， 4. 51〜4.61 (2H, m)， 4.72〜4.82 (IH, in)， 6.96 (1H， dd, J=2Hz， J=9Hz)， 7.06 (2H, d, J=3Hz)， 7.42 (2H, s)， 7.52〜7.60 (2H, m)， 8.22 (1H， s)， 8.33 (1H， s) , 8.35 (1H， s)， 9.43 (IH, brs)， 9.90 (IH, br) [a] D 26 =+25° (c = 0. 36, クロ口ホルム）
塩酸塩： 3. 7mg (100%)
NMR (DMSOdg ) 5 ： 2.86(3H, brs), 3.10〜3.70(7H， m), 3.87(3H， s)， 3.88 〜3.97 (1H， m) , 3.92 (3H， s) , 4.16 (IH, brs)， 4.42 (1H， brs)， 4.60 (1H， d, J=llHz)， 4.81 (IH, t， J=10Hz)， 7.00 (IH, dd, J=2Hz, J=9Hz)， 7.22 (1H， s) , 7.27 (IH, s) , 7.50 (IH, d， J= 9Hz)， 7.61 (1H， d， J=9Hz) , 7.70 (2H， d, J=8Hz)， 8.20 (1H， s)， 8.21 (1H， s)， 10.35 (IH, s)， 10.55 (IH, brs) ,11.64 (IH, s) , 13.15 (1H， brs)
[a] D 24 =+5. 8° (c = 0. 13, メタノール）
(実施例 95 )
Figure imgf000085_0001
実施例 46と同様の方法により （I S) — 1—クロロメチルー 5—ヒドロキン 一 7—トリフルォロメチルー 3— [5— （5, 6， 7— トリメ トキシベンゾフラ ン— 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル〕 一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2 - e) インドール一 8—力ルボン 酸メチル 5. 7mg (7. 7 mo 1) から （1 S) — 1—クロロメチル— 5—
(4ーメチルビペラジン一 1ーィルカルボニル） ォキシ一 7—トリフルォロメチ ルー 3— 〔5— （5, 6, 7—トリメ 卜キシベンゾフラン— 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルが 1. lmg (16 %) 得られた。
NMR (CDC 13 ) δ ： 2.38 (3Η, s) , 2.53 (4H, brd, J=5Hz) , 3.41 (IH, dd, J=9Hz, J=llHz)， 3.66 (2H， brd, J=6Hz)， 3.83 (2H, brd, J=5Hz)， 3.86〜3.94 (IH, m) , 3.93 (3H, s) , 3.97 (3H, s)， 3.99 (3H， s) , 4.23 (3H, s)， 4.55〜4.65 (2H, m) , 4.80 (IH, d， J=9Hz) , 6.86 (1H， s)， 7.10 (1H， d， J=2Hz)， 7.46〜7.51 (2H, m) , 7.54 (1H， s)， 8.25 (1H， s) , 8.36 (1H， s) , 8.39 (1H， s)， 9.38 (IH, brs) , 9.70 (1H， br)
[a] D 24 =+31° (c = 0. 1 1, クロ口ホルム）
塩酸塩： 1. 0 m g ( 85 %)
NMR (DMSOdg ) 5： 2.86(3H, s), 3.10〜3· 40(4H, m)， 3.51 (2H, brs)， 3.60 〜3.70 (IH, m) , 3.81 (3H, s) , 3.86 (3H, s)， 3.89〜3.98 (1H， m)， 3.91 (3H， s) , 4.01〜4.24 (1H， m)， 4.17 (3H， s) , 4.42 (2H, brs) , 4.60 (IH, d, J=llHz)， 4.81 (IH, t, J=llHz)， 7.08 (IH, s)， 7.22 (IH, d, J=2Hz) ,7.51 (IH, d， J=9Hz)， 7.57 (IH, dd, J=2Hz, J=9Hz)， 7.69 (1H， s) , 8.18 (1H， brs)， 8.20 (IH, s)， 10.33 (IH, s) , 10.70 (IH, brs) ,11.67 (IH, brs)， 13.16 (IH, brs)
[a] D 24 =+ 22。 （c = 0. 13, メタノール）
(実施例 96)
Figure imgf000086_0001
実施例 46と同様の方法により （I S) — 1—クロロメチル— 5—ヒドロキシ - 3 - 〔5— （5—メ トキシイソキノリンー 3—ィルカルボニル） アミノー 1 H —インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 7— トリフルォロメチルー 1 , 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール一 8—力ルボン酸メチル 6. 3mg (9. 1 /zmo l) から （I S) — 1—クロロメチル一 5— （4ーメチル ピぺラジン一 1—ィルカルボニル） ォキシ一 3— 〔5— （5—メ トキシイソキノ リン一 3—ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドール一 2—ィルカルボニル〕 一 7—トリフルォロメチルー 1， 2， 3， 6-テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルが 5. 6mg (7 5%) 得られた。
NMR (CDC 13 ) δ ： 2.32 (3Η, s) , 2.49 (4H, brs) , 3.39 (IH, t, J=10Hz) , 3.64 (2H， brs)， 3.73〜3.89 (3H, m)， 3.98 (3H, s)， 4.06 (3H, s)， 4.50〜4.65 (2H， m) , 4.77 (IH, d， J=10Hz)， 7.03 (1H， s) , 7.08 (1H， dd, J=3Hz, J=6Hz)， 7.40 (1H， d, J=9Hz)， 7.49 (1H， d， J=9Hz)， 7.55〜7.66 (2H， m)， 8.35 (1H， s)， 8.38 (IH, s) , 9.10 (IH, s),9.16 (IH, s)， 9.49 (1H， brs), 10.25 (IH, s)
[ ] D 26 =+ 35° (c = 0. 56. クロ口ホルム）
塩酸塩： 5. 6mg (97%)
NMR (DMS Od6 ) <5： 2.86(3H, d， J=5Hz), 3.12〜3.40(4H, m)， 3.52〜3.60 (2H, m)， 3.61〜3.70 (1H， m)， 3.90〜3.98 (1H， m)， 3.92 (3H, s)， 4.08 (3H， s) , 4.18 (IH, brd, J=13Hz) , 4.43 (2H, brs) , 4.61 (IH, d, J=llHz) , 4.82 (1H， t, J=10Hz)， 7.23 (1H， brs)， 7.38 (1H， d， J=8Hz)， 7.52 (IH, d, J=9Hz) , 7.75 (IH, brd, J=8Hz) , 7.78 (IH, t， J=8Hz)， 7. 85 (1H， d, J=8Hz) , 8.21 (IH, s) , 8.39 (IH, brd)， 8.83 (IH, brs)， 9.44 (IH, brs) , 10.70 (2H, brs) ,11.65 (1H， brs)， 13.16 (IH, brs)
[a] D 24 =+ 3 1° (c = 0. 1 3, メタノール）
(実施例 97 )
Figure imgf000087_0001
£ 実施例 4 6と同様の方法により （I S) — 1 —クロロメチルー 5—ヒドロキシ 一 7—トリフルォロメチルー 3— 〔5— (5， 6, 7— 卜リメ トキシイソキノリ ンー 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピロ口 〔3， 2 - e) インドール— 8—カルボ ン酸メチル 2 0. 4111 （2 7〃1110 1 ) から （1 5) — 1ークロロメチルー 5 一 （4ーメチルビペラジン一 1ーィルカルボニル） ォキシ一 7— トリフルォロメ チル— 3— 〔5— （5， 6， 7—トリメ トキシイソキノリン一 3—ィルカルボ二 ル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 — 1, 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール一 8—力ルボン酸メチルが 1 2. 4mg (52%) 得られた。
NMR (CDC 13 ) δ： 2.30 (3H，s), 2.47 (4H,s), 3.39 (lH，t，J=9Hz), 3.63 (2H, s)， 3.78 (2H， s)， 3.84 (1H， dd, J=3Hz, J=llHz) , 3.96 (3H, s) , 4.04 (3H, s) , 4.05 (3H, s)， 4.12 (3H, s)， 4.52〜4.59 (2H, m) , 4.74 (1H， d, J=10Hz)， 7.01 (1H， s)， 7.12 (IH, s)， 7.38 (IH, d， J=9Hz)， 7.47 (1H， d, J=9Hz)， 8.32 (IH, s) , 8.38 (IH, s)， 8.90 (1H， s) , 9.02 (1H， s) , 9.57 (IH, br),10.20 (IH, s)
l ] D 26 =+ 28。 （c = 0. 83， クロ口ホルム）
[ ] D 26 =+ 38。 （c = 0. 40, メタノール）
(実施例 98 )
Figure imgf000088_0001
実施例 46と同様の方法により （I S) — 1—クロロメチルー 5—ヒドロキシ —3— 〔5— 〔 （9H—ピリ ド 〔3， 4一 b〕 インドール— 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 — 1 H—インド一ルー 2—ィルカルボニル〕 一 7—トリフルォロメチル 一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドール— 8—カルボ ン酸メチル 20. 3mg (29〃mo l) から （I S) — 1—クロロメチルー 5 一 （4ーメチルビペラジン一 1ーィルカルボニル） ォキシ一 3— 〔5— 〔 （9H 一ピリ ド 〔 3， 4一 b〕 インドールー 3—ィルカルポニル） ァミノ〕 一 1 H—ィ ンド一ルー 2—ィルカルボニル〕 一 7—トリフルォロメチル— 1， 2, 3， 6 - テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルが 13. 6mg (57%) 得られた。
[ ] D 26 =+5 (c = 0. 91， テトラヒドロフラン）
NMR (DMSOdg ) S： 2.87(3H, brs), 3.17〜3.43(3H, m)， 3.48〜3.63(4H, m)， 3.89〜3.95 (IH, m)， 3.92 (3H， s)， 4.16 (1H， m)， 4.43 (2H， brs)， 4.62 (IH, d, J=llHz)， 4.82 (IH, t, J=10Hz) , 7.23 (1H， s) , 7.37 (1H， t， J=8Hz)， 7.54 (1H， d, J=9Hz)， 7.66 (1H， t, J=8Hz)， 7.73 (1H， d, J=8Hz)， 8.21 (1H， s) , 8.38 (IH, s)， 8.46 (1H， d， J=8Hz) , 9.06 (1H， s)， 9.16 (1H， br)， 10.67 (1H， s) , 10.97 (IH, br) , 11.65 (IH, s)， 12.24 (IH, s)， 13.16 (1H， s) La] D 26 =+ 37° (c = 0. 40， ジメチルホルムアミ ド）
(実施例 99)
Figure imgf000089_0001
実施例 46と同様の方法により （1 S) — 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシ 一 3— 〔5— 〔 （7—メ トキシベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 7— トリフルォロメチルー 1 , 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチル 23. Omg (34 imo 1 ) から （I S) — 1一クロロメチル一 3— 〔5— 〔 （7—メ トキシベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） ァミノ〕 一 1 H—インドー ルー 2—ィルカルボニル〕 一 5— （4ーメチルビペラジン一 1ーィルカルボニル） ォキシ— 7— トリフルォロメチル一 1 , 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルが 17. 4mg (64%) 得られた。 NMR (CDC 13 ) S : 2.30(3H，s)，2.36〜2.48(4H,m),2.97(lH，t， J=10Hz)，
3.47 (2H, m)， 3.67 (1H， m)， 3.77 (2H， s)， 3.94 (3H， s)， 4.11 (3H, s)， 4.23〜4.33 (2H， m)，
4.51 (IH, d, J=10Hz)， 6.90 (IH, s)， 6.98 (IH, d, J=7Hz)， 7.24〜7.34 (3H, m) , 7.43 (IH, dd， J=2Hz, J=9Hz)， 7.54 (IH, s)， 7.73 (IH, s)， 8.44 (IH, s) , 8.66 (IH, s) ' 9.56 (IH, s) , 10.45 (1H， br)
[a] D26 =+ 8. 3° (c = l . 2， クロ口ホルム）
塩酸塩
NMR (DMSOdg ) S： 2.86(3H， s), 3.20〜3.69(6H， m), 3.62(1H， t， J=10Hz),
3.92 (3H, s) , 3.94 (IH, m) , 4.01 (3H, s) , 4.19 (IH, m) , 4.43 (2H， m) , 4.63 (IH, d， J=10Hz)，
4.78 (1H， t, J=9Hz)， 7.07 (IH, d， J=7Hz)， 7.19 (1H， d， J=2Hz) , 7.26 (IH, t, J=8Hz) , 7.34 (IH, d, J=7Hz) , 7.51 (IH, d, J=9Hz)， 7.62 (IH, dd, J=lHz, J=9Hz) , 7.75 (1H， s) , 8.20 (1H， s),8.23 (IH, d, J=lHz), 10.40(1H, s), 11.21(1H， brs), 11.63(1H， s), 13.11 (IH, s)
[a] D 26 =+ 26。 （c = 0. 40, メタノール）
(実施例 1 00)
Figure imgf000090_0001
実施例 46と同様の方法により （1 S) — 1 —クロロメチルー 5—ヒドロキシ — 3— 〔5— (7 -メ トキシベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H 一インド一ルー 2—ィルカルボ二ル〕 — 7—トリフルォロメチルー 1 , 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチル 25. 6mg (37 fimo 1 ) と 1 — (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン 6. 8 1 (5 6 / mo 1 ) から （I S) — 1 —クロロメチル一 5— 〔4一 （2—ヒドロキ シェチル） ピぺラジン— 1ーィルカルボニル） ォキシ一 3— 〔5— （7—メ トキ シベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドール一 2—ィルカ ルボニル〕 一 7— トリフルォロメチルー 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—カルボン酸メチルの塩酸塩が 22. 2mg (69 %) 得られた。
NMR (CDC 13 ) S： 2.48〜2.74(6H，m)，3.23(lH,t， J=9Hz),3.58(2H，brs)， 3, 67 (2H， t, J=5Hz)， 3.76〜3.85 (3H， m)， 3.97 (3H， s) , 4.09 (3H， s)， 4.46〜4.55 (2H， m) , 4.67〜4.75 (IH, m)， 6.97 (IH, d, J=7Hz)， 7.04 (IH, d, J=2Hz)， 7.26 (IH, d， J=8Hz)， 7.31 (1H， t， J=7Hz)， 7.43 (1H， d, J=9Hz)， 7.50 (IH, dd, J=2Hz, J=9Hz)， 7.60 (IH, s)， 8.04 (IH, s) , 8.40 (1H， s)， 8.56 (IH, s)， 9.52 (IH, brs)， 9.99 (1H， brs)
[ ] ] )25 =一 15。 （c= l. 9, クロ口ホルム）
塩
NMR (DMS 0 dg ) 5 ： 3.14〜3.55(6H， m)， 3.56〜3.77(3H, m)， 3.84(2H， brs)， 3.90〜3· 97 (IH, m) , 3.92 (3H， s)， 4.00 (3H， s)， 4.10〜4.20 (IH, m)， 4.43 (2H, brs)， 4.60 (IH, d, J=llHz)， 4.81 (IH, t, J=10Hz)， 5.43 (1H， brs) , 7.10 (IH, d, J=8Hz) , 7.23 (IH, t, J=8Hz)， 7.37 (IH, d， J=8Hz) , 7.51 (IH, d, J=9Hz)， 7.62 (IH, dd, J=2Hz, J=9Hz) , 7.78 (1H， s) , 8.20 (1H， s)， 8.21 (IH, brs)， 10.45 (1H， s)， 10.62 (IH, brs) , 11.67 (1H， brs)， 13. 22 (IH, brs)
[a] D 27 =+ 25° (c = 0. 75, メタノール）
(実施例 10 1)
Figure imgf000091_0001
実施例 46と同様の方法により （I S) — 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシ 一 3— 〔5— （7—メ トキシベンゾフラン— 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H 一インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 7—トリフルォロメチルー 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール— 8—カルボン酸メチル 30. 7mg (44〃mo l) と 1一 〔2— （2—ヒドロキシェチル） ェチル〕 ピペラ ジン 1 1. 6mg (67 mo 1 ) から （ 1 S) — 1一クロロメチルー 5— 〔4 一 （2— （2—ヒドロキシエトキシ） ェチル） ピぺラジン一 1ーィルカルボニル） ォキシ - 3— 〔5— （8—メ トキシベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） ァミノ 一 1H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 —7—トリフルォロメチルー 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドール一 8—力ルボン酸メチル が 1 7. 6mg (45%) 得られた。
NMR (CDC 13 ) :2.55〜2.75(6H，m)，3.31(lH, t， J=10Hz),3.50〜3.90 (10H, m) , 3.92〜4· 02 (1H， m) , 3.98 (3H, s)， 4.08 (3H, s)， 4.40〜4.59 (2H, m) , 4.72 (IH, d, J=10Hz)， 6.95 (IH, d， J=8Hz)， 7.06 (IH, s) , 7.20〜7.35 (2H， in) , 7.40〜7.55 (2H, m)， 7.61 (IH, s) , 8.16 (IH, s)， 8.35 (1H， s)， 8.50 (IH, s)， 9, 43 (1H， brs)， 9.95 (IH, brs) [ct] D 27=+ 19。 （c = l. 8， クロ口ホルム）
塩酸塩： 1 3. 8mg (75%)
NMR (DMS 0 d6 ) <5 : 3.15〜3.45(6H， m), 3.50〜3.78(7H，m)， 3.78〜3.90 (2H, m)， 3.90〜3.97 (IH, m)， 3.92 (3H， s)， 4.00 (3H, s)， 4.17〜4.20 (IH, m) , 4.42 (2H, brs)， 4.59 (1H， d, J-llHz) , 4.70〜4.85 (IH, m) , 4.81 (1H， t, J=10Hz) ,7.11 (1H， d, J= 8Hz) , 7.23 (lH, s)， 7.29 (IH, t, J=8Hz)， 7.37 (1H， d， J=8Hz)，7.51 (IH, d， J=9Hz) ,7.61 (1H， dd， J=2Hz, J=9Hz)， 7.78 (1H， s) , 8.21 (1H， brs) , 10.42 (1H， s)， 10.45 (1H， brs)， 11. 67 (IH, brs), 13.22 (IH, brs)
[a] D 27 =+ 1 9° (c = 0. 45， メタノール） (実施例 1 0 2)
Figure imgf000093_0001
実施例 46と同様の方法により （I S) — 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシ 一 3— 〔5— （7—メ トキシベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H 一インドール— 2—ィルカルボニル〕 一 7—トリフルォロメチルー 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチル 24. lmg (35 fimo 1 ) と 4—ピペリジノピペリジン 0. 6mg (63 /imo 1 ) から （I S) — 1一クロロメチル一 3— 〔5— （7—メ トキシベンゾフラン一 2 ーィルカルボニル） アミノー 1 H—インドール— 2—ィルカルボニル〕 - 5 - (4 一ピペリジノピペリジン一 1ーィルカルボニル） ォキシ一 7—トリフルォロメチ ルー 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドール— 8—カル ボン酸メチルの塩酸塩が 1 6. 5mg (5 1 %) 得られた。
NMR (CDC 13 ) 5： l,35〜1.75(6H，m),1.80〜1.95(2H，m)，2.52(6H，brs), 2.70〜2.85 (1H, m)， 2.95〜3· 25 (3Η, m)， 3.75 (1H， t, J=10Hz)， 3.96 (3H, s)， 4.09 (3H, s)， 4.15〜4.30 (1H， m) , 4.32〜4.50 (3H, m)， 4.55〜4.65 (1H， m)， 6.95〜7.00 (2H， m) , 7.25 (1H, d, J=8Hz)， 7.30 (1H, t, J=8Hz) , 7.36〜7.50 (2H， m) , 7.57 (1H, s)， 7.92 (1H， brs)， 8. 39 (1H, brs) , 8.61 (1H， brs)， 9.63 (1H， brs)
[a] D 24 =+ 5. 0° (c = l . 5, クロ口ホルム）
塩酸塩
NMR (DMS 0 dg ) 5 ： 1.85 (6H, brs) , 2.20 (2H, brs) , 2.98 (2H, brs) , 3.15 (1H， t, J=10Hz) , 3.30〜3.54 (4H, m)， 3.64 (1H, t， J=9Hz)， 3.88〜3.98 (1H, m) , 3.91 (3H， s)， 4.00 (3H， s)， 4.14〜4.26 (1H, m)， 4.88〜4.98 (2H, m)， 4.60 (1H， d， J=llHz)， 4.80 (1H, t, J=10Hz)， 7.10 (IH, d， J=8Hz)， 7.22 (IH, brs) , 7.28 (IH, t， J=8Hz)， 7.37 (IH, d, J=7Hz)， 7.51 (1H， d, J=9Hz) ,7.61 (IH, dd, J=2Hz, J=9Hz) , 7.78 (1H， s) , 8.15 (IH, s)， 8.32 (IH, s)， 10.16 (IH, brs)， 10.40 (IH, s) , 11.68 (IH, s)， 13.20 (IH, s)
[な] D 27 =+2. 2。 （c = 0. 47, メタノール）
(実施例 103)
Figure imgf000094_0001
実施例 46と同様の方法により （1 S) — 1—クロロメチルー 5—ヒドロキシ 一 3— 〔5— （7—メ トキシベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H —インドールー 2—ィルカルボ二ル〕 — 7—トリフルォロメチルー 1 , 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチル 25. 2mg (37 ^mo 1 ) と 4— ( 2—ジメチルアミノエチル） ピぺラジン 8. 6mg (55 //mo 1 ) から （I S) — 1一クロロメチルー 5— 〔4— (2—ジ メチルアミノエチル） ピぺラジン— 1ーィルカルボニル） ォキシ一 3— 〔5— (7 ーメ トキシベンゾフラン— 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドール一 2 —ィルカルボ二ル〕 — 7—トリフルォロメチルー 1, 2, 3， 6—テトラヒドロ ピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルの塩酸塩が 9. 9mg (28%) 得られた。
NMR (CDC 13 ) <5： 2.19(3H，s)，2.20(3H,s)，2.30〜2.60(8H，m),3.00〜3. 16 (1H， m) , 3.40〜3.58 (2Η, m) , 3.58〜3.75 (3Η, m)， 3.89 (3Η, s) , 4.03 (3Η， s) , 4.35 (2Η， brs) , 4.56 (1Η， d, J=8Hz)， 6.86-6.94 (2Η， m) , 7.16〜7.26 (2Η, m)， 7.29〜7.36 (1Η， m)， 7.38〜7.44 (IH, m)， 7.50 (IH, s) , 7.86 (1H， brs) , 8.34 (IH, s)， 8.55 (1H， s) , 9.26 (IH, brs), 9.50 (IH, brs) [a D 24 =+ 7. 2° (c = 0. 82， クロ口ホルム） 塩酸塩
NMR (DMS 0 d6 ) <5： 2.80〜2.92 (8H， m)， 3.20〜3.58 (8H， ra) , 3.65 (IH, dd， J=7Hz, J=llHz) , 3.90〜3.98 (1H， m) , 3.92 (3H， s) , 4.00 (3H， s) , 4.08〜4.24 (IH, m) , 4. 40〜4.47 (2H， m) , 4.60 (IH, d， J=llHz)， 4.81 (IH, dd, J=9Hz, J=llHz) , 7.10 (IH, d, J= 8Hz) , 7.22 (IH, d, J=2Hz)， 7.32 (IH, t, J=8Hz)， 7.37 (IH, d, J=8Hz)， 7.51 (IH, d, J=9Hz)， 7.62 (1H， dd, J=2Hz, J=9Hz)， 7.78 (1H， s)， 8.19 (1H， s)， 8.22 (IH, s) , 10.45 (IH, s)， 11. 67 (IH, s), 13.20(1H, s)
[a] D 27 =+ 2. 3。 （c = 0. 27, メタノール） (実施例 1 04)
Figure imgf000095_0001
• 2HC £ 実施例 46と同様の方法により （1 S) — 1—クロロメチル— 5—ヒ ドロキシ — 3— 〔5— (8—メ トキシベンゾフラン— 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H —インドールー 2—ィルカルボ二ル〕 — 7—トリフルォロメチルー 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチル 26. Omg (38 umo I ) と 4一 （2—アミノエチル） ピぺラジン 7. 4 β 1 (56 mo 1 ) から （I S) — 5— 〔4— (2—アミノエチル） ピぺラジン一 1—ィ ルカルボニル） ォキシ一 1 一クロロメチルー 3— 〔5— （8—メ トキシベンゾフ ランー 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドール一 2—ィルカルボニル〕 一 7—トリフルォロメチル一 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドール— 8—力ルボン酸メチルの塩酸塩が 9. l mg (27%) 得られた。 NMR (CDC 13 ) 6 : 2.40〜2.65(6H，m)，2.80〜2.90(2H，m)，3.30〜3.42(lH， m)， 3.55〜3.95 (5H, m)， 3.99 (3H, s) , 4.08 (3H, s)， 4.50〜4.62 (2H, m)， 4.75〜4.85 (IH, m),6.96 (IH, d， J=7Hz) ,7.10 (1H， s)， 7.26〜7.33 (2H, m),7.47 (1H， d， J=9Hz)， 7.50〜7. 55 (1H， m) , 7.61 (IH, s)， 8.19 (IH, s)， 8.37 (1H， s) , 8.53 (IH, s)， 9.10 (IH, brs) , 9.45 (IH, brs)
[a] D 23=+ 25° (c = 0. 3 9, テトラヒドロフラン）
塩酸塩
NMR (DMSOdg ) ： 2.80〜3.70(10H,m), 3.64(1H， t, J=8Hz), 3· 87〜3.98 (IH, m)， 3.92 (3H, s)， 4.00 (3H， s) , 4.10〜4.24 (IH, m)， 4.43 (2H， brs)， 4.60 (IH, d, J= 12Hz) , 4.82 (1H， t， J=10Hz)， 7.11 (1H， d， J=8Hz)， 7.23 (1H， s)， 7.39 (IH, t, J=8Hz) , 7.47 (IH, d， J=8Hz)， 7.61 (1H， d, J=9Hz) ,7.71 (1H， brd， J=9Hz)， 7.88 (IH, s) , 8.31 (IH, s) , 8. 41 (IH, s)， 10.58 (1H， s)， 11.78 (IH, brs) , 13.34 (IH, brs)
[a] D 27 = + 1 1° (c = 0. 2 1 , メタノール）
(実施例 1 0 5)
Figure imgf000096_0001
実施例 46と同様の方法により （1 S) — 1一クロロメチルー 5—ヒドロキシ — 3— （7—メ トキシベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H—イン ドール一 2—ィルカルボ二ル〕 — 7—トリフルォロメチルー 1 , 2， 3, 6—テ トラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドール— 8—カルボン酸メチル 23. 9mg
(35 ^mo 1 ) と N， N, N' 一トリメチルエチレンジァミン 6. 6 1 (52 mo 1 ) から （I S) - 1 -クロロメチルー 3— （7—メ トキシベンゾフラン — 2—ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドールー 2—ィルカルボニル〕 一 7 一トリフルォロメチルー 5— （N， N， N' —トリメチルエチレンジァミン一 1 ーィルカルボニル） ォキシ一 1 , 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドール— 8—力ルボン酸メチルが 1 1. 9mg (42%) 得られた。
NMR (CDC 13 ) 5： 2.34(6H,s)，2.45〜2.58(2H，m)，2.73〜2.58(2H,m)，3. 07 (3H， s)， 3.35 (IH, t， J=10Hz)， 3.84 (1H， d, J=llHz)， 3.96 (3H， s) , 4.06 (3H， s)， 4.30〜 4.50 (2H， m)， 4.72 (IH, t， J=10Hz) , 6.92 (IH, d， J=8Hz)， 7.07 (IH, s)， 7.23 (1H， d， J=8Hz)， 7.28 (IH, t, J=8Hz)， 7.31〜7, 45 (2H， m),7.61 (IH, s)， 8.26 (1H， brs)， 8.38 (IH, brs)， 8, 47 (1H， brs) , 9.63 (IH, brs)， 10.40 (1H， brs)
[a] D 27 =+ 99° (c = 0. 60, クロ口ホルム）
塩酸塩： 8. 4mg (67%)
[a] D 27 =+ 35° (c = 0. 1 1, メタノール）
S IMS (Positive, Glycerol) m/ z : 809 [M+H] +
(実施例 106)
Me
Figure imgf000097_0001
実施例 46と同様の方法により （I S) — 3— （t一ブトキシカルボニル） 一 1—クロロメチルー 5—ヒドロキシ一 7—トリフルォロメチルー 1 , 2, 3， 6 —テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチル 48. 9mg (0. 1 mmo 1 ) から （I S) — 3— (t一ブトキシカルボニル） ― 1 一クロロメチル— 5— (4—メチルビペラジン一 1—ィルカルボニル） ォキシ一 7—トリフルォロメチルー 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチルが 52. 3mg (9 1 %) 得られた。
NMR (CDC 13 ) δ ： 1.57 (9Η, s) , 2.37 (3H, s) , 2.50 (4Η, brs) , 3.38 (IH, t, J =10Hz)， 3.62 (2H， brs)， 3.75 (2H， brs)， 3.80 (IH, dd, J=3Hz, J=llHz)， 3.96 (3H, s)， 4.00 (IH, dd, J=9Hz, J=llHz)， 4.21 (1H， d， J=llHz) , 4.35 (IH, m) , 7.98 (1H， brs)， 9.59 (IH, br)
25
D =—51。 （c = 0. 20, クロ口ホルム）
(実施例 107)
Figure imgf000098_0001
実施例 6と同様の方法により （1 S) — 3— （t一ブトキシカルボニル） 一 1 一クロロメチルー 5— （4ーメチルピペラジン一 1ーィルカルボニル） ォキシ— 7—トリフルォロメチルー 1 , 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—カルボン酸メチル 40. 2mg (70 //ml) と 3— （5—ィ ソキノリンー 3—ィルカルボニル） アミノー 1 H—インドール— 2—カルボン酸 23. 2mg (70 /mo 1 ) から （I S) — 1—クロロメチルー 3— 〔5— 〔 （ィソキノリン— 3—ィルカルボニル） ァミノ〕 — 1 H—インドール一 2—ィ ルカルボニル〕 —5— (4—メチルビペラジン一 1ーィルカルボニル） ォキシ一 7— トリフルォロメチルー 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2- e〕 インドール— 8—力ルボン酸メチルが 40. 5mg (74%) 得られた。
塩酸塩
NMR (DMS 0 d6 ) 5 ： 2.88(3H， s), 3.20〜3.38(4H， m), 3.52(2H， m)， 3.65 (1H， brs)， 3.92 (3H， s)， 3.95 (IH, m) , 4.19 (IH, d, J=12Hz)， 4.43 (2H, brs) ,4.61 (1H， d， J=llHz)， 4.82 (1H， t, J-lOHz)， 7.23 (IH, s)， 7.52 (1H， d, J=9Hz)， 7.76 (IH, d， J=9Hz)， 7. 86 (1H， dd, J=lHz， J=7Hz) , 7.92 (1H， dt, J=lHz， J=7Hz) , 8.21 (IH, s)， 8.27 (1H， d, J=8Hz)， 8.32 (1H， d， J=8Hz)， 8.41 (1H， s) , 8.73 (1H， s)， 9.49 (1H， s)， 10.45 (IH, br)，10.71 (1H， s),11.65(lH, s),13.14 (IH, s) 25
[ひ] D + 40° (c = 0. 20, ジメチルホルムアミ ド）
(実施例 108)
Figure imgf000099_0001
実施例 6と同様の方法により 5, 5' 一 （カルボ二ルジィミノ） ビス一 1 H— インドールー 2—力ルボン酸 4. 4mg (12 /zmo 1 ) から （S, S) — 3— 3' - 〔カルボニルビス （イミノー 1H—インドールー 5, 2—ジカルボ二ル） 〕 ビス一 〔1一クロロメチルー 5—ヒドロキシー 7—トリフルォロメチルー 1, 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 〔3， 2— e〕 インドールー 8—力ルボン酸メチル〕 を 10. 2mg (86%) 得た。
NMR (DMS 0 d6 ) 6 ： 3.51 (lHx 2, t, J=llHz), 3.81 (lHx 2, m), 3.88(3Hx 2， s)， 4.28 (IH x 2， m)， 4.53 (IH x 2, d， J=llHz)， 4.70 (IH x 2， t, J=llHz) , 7.09 (IH x 2, s)， 7.28 (IH x 2, dd， J=2Hz, J=9Hz)， 7.42 (IH x 2, d， J=9Hz)， 7.86 (IH x 2， s)， 7.95 (IH x 2, brs) , 8.47 (IH x 2, s)， 10.57 (IH x 2, s)， 11· 59 (IH x 2, s)， 13.08 (IH x 2， brs)
| ] D 23 =+ 74。 （c = 0. 16, テトラヒドロフラン）
(実施例 109)
Figure imgf000099_0002
実施例 6と同様の方法により （1 S) — 3— (t -ブトキシカルボニル） ー 1 —クロロメチルー 5— （4ーメチルピペラジン一 1ーィルカルボニル） ォキシ一 7— トリフルォロメチル一 1 , 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドール— 8—力ルボン酸メチル 1 1. 5mg (2 0 mo l ) と 5， 5' — (カルボ二ルジィミノ） ビス一 1 H—インドールー 2—カルボン酸 3. 8mg (1 0 βτ ο 1 ) から （S， S) - 3 - 3' ― 〔カルボニルビス （イミノー 1 H ^"インドール— 5， 2—ジカルボニル） 〕 ビス— 〔1一クロロメチルー 5— (4 —メチルビペラジン— 1—ィルカルボニル） ォキシ一 7—トリフルォロメチルー 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 〔3, 2— e〕 インドールー 8—カルボン 酸メチル〕 を 8. 4mg (6 5%) 得た。
NMR (DMS 0 d6 ) 6： 2.29 (3H 2, s), 2.50 (4Hx2.br), 3.49 (2Hx 2, brs), 3.61 (IH x 2, t, J=9Hz) , 3.72 (2H x 2， brs) , 3.90 (3H X 2， s)， 3.93 (IH X 2， dd, J=3Hz, J= 11Hz)， 4.42 (IH x2, m), 4.59 (IH x 2, d, J=llHz)， 4.77 (IH x 2， t， J=10Hz) ,7. llQHx 2， s) , 7.28 (IH x 2, d， J=9Hz) , 7.43 (IH x 2， d, J=9Hz) ,7.88(lHx2, s),8.10 (IH x 2, br)， 8.50 (IH X 2， s) , 11.55 (IH x 2, s)， 13.10 (IH x 2, br)
[«] D 25 = + 3 6° (c = 0. 62, クロ口ホルム：メタノール = 5 ： 1 )
[a] D 25 =+ 3 4° (c = 0. 20， ジメチルホルムアミ ド）
発明の効果
実験例 1
腫瘍細胞生育阻害活性
1 0 %非働化牛胎仔血清、 2mMグルタミン、 1 0 0 // g/m 1硫酸カナマイ シン、 及び 5〃M 2—ハイ ドロキシェチルジスルフィ ドを添加した RPMI1640培 地 （以下培地と呼ぶ） を用いて P388マウス白血病細胞を、 1.5xl05cell/ml に調 製し、 96ゥヱルマルチプレートに 60〃 1ずつ分注した。 ジメチルスルフォキ シドを用いて溶解した被験化合物を、 培地で適宜稀釈し、 6 0 1ずつ、 上記プ レートに添加し、 炭酸ガス培養器 （5%C02、 3 7°C) で 72時間培養した。
Mosmann の方法 （J. Immunol. Meth. , 65、 55-63、 1983 ) に準じ生残細胞数を測定 した。 すなわち、 Dulbeccoのリン酸緩衝溶液 （PBS) を用いて 2. 5mg/m 1 に調製した MT T (3- [4, 5- Dimethylthiazol- 2-yl]-2， 5-diphenyltetrazolium bromide ) 溶液をゥエル当たり 20 / 1ずつ加え、 3時間培養を続けた。 0. 04N塩酸—イソプロパノール液をゥエル当たり 150 1加え、 ピぺッティン グ操作により生成した MTTフオルマザンを溶解させた。 細胞の入っていないゥ エルをバックグラウンドとし、 540 nmの吸光度を測定した。 50 %生育阻止 濃度 （I CCQ) は、 薬物無添加群に対する処理群の吸光度の比と薬剤濃度から産 出した。 結果は下記表 1に示した。
表 1：腫瘍細胞生育阻害活性
Figure imgf000102_0001
実験例 2
抗腫瘍活件
被験化合物はジメチルスルフォキシドを用いて溶解し、 1 0 %ェマルフォア E L 6 2 0 (ローヌプーラン社製） を用いて適宜稀釈して被験薬液とした。 抗腫 瘍活性は次の試験系によって評価した。 (1) P 388細胞を腹腔内移植したマウスにおける評価
雌マウス （CDFi 系、 8〜9週齢） の腹腔内に P 388細胞を個体当たり 1 X 106 個移植し、 移植翌日に被験薬液を単回、 腹腔内に注射した。 溶媒投与対 照群は 5〜8匹、 投薬群は 2匹 群のマウスを使用し、 溶媒投与対照群の平均生 存曰数 （C) に対する投薬群の平均生存日数 （T) の比 （TZC, %) で抗腫瘍 効果を判定し、 130%以上を有効とみなした。 結果は表 2に示した。 表 2 ： P 388細胞を腹腔内移植したマウスにおける抗腫癌活性
Figure imgf000103_0001
治癒 ： 60曰以上の生存
(2) Sarcoma ― 180細胞を皮下移植したマウスにおける評価
雌マウス （I CR系、 5〜6週齢） の側腹部の皮下に Sarcoma — 1 80細胞を 個体当たり 3. 6 X 106〜5 X 106 個移植し、 移植翌日に被験薬液を単回、 尾 静脈内注射した。 溶媒投与対照群は 8〜12匹、 投薬群は 5匹/群のマウスを使 用した。 投与 6曰後に腫瘍を摘出、 重量を測定し、 溶媒投与対照群の平均腫瘍重 量 （C) に対する投薬群の平均腫瘍重量 （T) の比 （TZC) で抗腫瘍効果を判 定した。 結果は表 3に示した。 表 3： Sarcoma一 180細胞を皮下移植したマウスにおける抗腫瘍活性 実施例 iv投与量 実施例 iv投与量
T/C T/C 番号 (mg/kg) 番号 (mg/kg)
10 0 u . o 31 n u . Ο 0. 24
11 1
丄 * U n u . U D 32 π 1 I ΔO C 0. 23
12 1
丄 - U u 1 1
， 丄 上 34 u . ώ ο 0. 37
13 U . c u . 丄 1 36 υ . ά ο 0. 14
14 υ . c
O u . U ( 37 υ . Ο c 0. 24
15 cr
U . O u . 1 1
丄 丄 43 υ . 丄 ϋ 0. 25
16 U . 5 U . i i 47 1
丄 · Λ U 0. 19
17 u . o π υ . 48 1 0. 08
18 0. 25 0. 25 49 0, 5 0. 12
19 0. 25 0. 22 50 4. 0 0. 15
20 0. 25 0. 36* 51 4· 0 0. 25
23 0. 25 0. 16 52 1· 0 0. 12
24 0. 25 0. 17 53 4· 0 0. 20
27 0. 125 0. 19 54 0. 25 0. 15
28 0. 25 0. 28
* (η = 4)
(3) Colon — 26細胞を皮下移植したマウスにおける評価
雌マウス （CDFi 系、 8〜12週齢） の側腹部の皮下に Colon - 26細胞を 個体当たり 1 X 106個移植し、 移植後 6曰目に被験薬液を単回、 尾静脈内注射 した。 溶媒投与対照群は 7〜12匹、 投薬群は 5匹/群のマウスを使用した。 投 与 1週間後に腫瘍を摘出、 重量を測定し、 溶媒投与対照群の平均腫瘍重量 （C) に対する投与群の平均腫瘍重量 （T) の比 （T/C) で抗腫瘍効果を判定した。 結果は表 4に示した。 表 4： Colon - 26細胞を皮下移植したマウスにおけるお腫瘍活性 実施例 iv投与量 実施例 iv投与量
T/C T/C ( g/kg) 番号 TigZkg)
10 0 o 75 π Ό 0. 17
12 1 o o 16 76 η ο π; 0. 06
13 o 5 o 17 77 0 0. 06
14 o 5 o 05 78 ο 0. 26
16 o •5 o 79 π ϋ 0. 09
17 n tZ
£t o o 86 Ο 0. 4
18 o. 25 o , 07 90 1 ο 0. 31
20 0. 25 0 • 15 97 0· 5 0. 1 1
23 0. 25 0 . 12 98 0. 5 0. 29
24 0. 25 0 . 1 1 99 2· 0 0. 05
47 1. 0 0 . 07 107 0· 5 0. 07
48 1. 0 0 . 06 108 0. 0156 0. 06
49 0. 5 0 • 09 109 0' 25 0. 07
63 0. 5 0 • 04
産業上の利用可能桦
以上の試験により、 本発明の化合物は抗腫瘍活性を有することが明らかであり、 また癌細胞に対する選択性が高く、 有用である。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （ 1 )
Figure imgf000106_0001
及び下記一般式 （2)
Figure imgf000106_0002
[式中、 Rは C i〜C4の低級アルキル基を、 R1は —アミノ酸残基及び、 a. C一 (CH = CH)N
(X 1, Χ"> X 3は互に独立して水素原子、 0H、 OR3 (R は置換され てい
てもよい直鎖または分枝状の C i〜 C 6の低級アルキル基、 置換されていてもよ ぃァリール基） 、 OCOR 3" (R0は前記と同じ） 、 CH0、 NO
R4 R4 R4
— N N Z — N
ヽ R5 ヽ COR5 ヽ C02R3
(R 4及び R 5は互に独立して水素原子、 置換されていてもよい直鎖または分枝 状の C i〜C pの低級アルキル基、 置換されていてもよいァリール基を示す （R 3 は前記と同じ） 。 ） 、
Figure imgf000107_0001
(Χ4、 X5、 X 6は互に独立して水素原子、 OR3、 または ヽ R5
(ここで R"、 R4、 R"は前記と同じ） ） 、 一 C讀く r 4 5
(R4、 R 5は前記と同じ） 、 一 NHCON r5
(R4、 R0は前記と同じ） 、 Z ^iO、 S、 NR4 (R4は前記と同じ） 、 n は 0
〜2を示す。 ） 、
b. 一
Figure imgf000107_0002
(X7は O, Sまたは NHを示し、 X8は CHまたは Nを示す 〈X 1、 X2
Χ0および Z 1は前記と同じ) ) 、
c. 一 c
II
Figure imgf000107_0003
z1
(X9および X 1 0は互に独立して CHまたは Nを示す 〔X 1、 X2、 X3 X0および Z 1は前記と同じ） ） 、
Figure imgf000108_0001
(X 1 1及び X 1 2は互に独立して CHまたは Nを示す （X 1、 X X 3
X 'および Z 1は前記と同じ） ）
e.
Figure imgf000108_0002
(R6は式 a, b, cまたは dを示す （X 1 X2、 X7、 X8および Z 1は 前記と同じ） ） 、
Figure imgf000108_0003
(X 1 3は 0, Sまたは NHを示し、 X1 4は CHまたは Nを示す （ 1、 X2 X^、 X5、 X6、 X7、 X8および Ζ 1は前記と同じ） ）
C— W— C
II II
Ζ 1 Ζ丄
(Wは、 ― （CH2) m—、 一 (CH2) m~Z 2- (CH2) n—または
Figure imgf000108_0004
を示す （Z 1は前記と同じ） 。 ここで Z 2は S, 0, NHを示し、 mおよび nは 互に独立して 0〜1 6である。 ） を、
R 2は水素原子、 水酸基の保護基または生体内で分解可能な置換基を、
Yはハロゲン原子、 ァリールスルホニルォキシ基、 低級アルキルスルホニルォ キシ基、 ハロアルキルスルホニルォキシ基またはアジドを示す。 ]
で表わされるトリフルォロメチルピロロインドールカルボン酸エステル誘導体、 それらの光学活性体、 並びにその薬理学上許容される塩。
2 . 下記一般式 （3 )
Figure imgf000109_0001
(式中、 Rは C i〜C 4の低級アルキル基を、 R 'は水素原子またはァミノ基の 保護基を、 R 8は水素原子または水酸基の保護基を、 Yは水酸基、 水酸基の保護 基、 ハロゲン原子、 ァリールスルホニルォキシ基、 低級アルキルスルホ二ルォキ シ基、 ハロアルキルスルホニルォキシ基またはアジドを示す。 ）
で表わされるトリフルォロメチルピロロインドールカルボン酸エステル中間体。
3 . 下記一般式 （4 )
Figure imgf000109_0002
(式中、 Rは C i〜C 4の低級アルキル基を、 R 7は水素原子またはァミノ基の 保護基を示す。 ）
で表わされるトリフルォロメチルシクロプロパピ口ロインドールカルボン酸エス テル中間体。
4. 下記一般式 （3 a)
Figure imgf000110_0001
(式中、 Rは C i〜C の低級アルキル基を、 R 9はァミノ基の保護基を、 Yは ハロゲン原子、 ァリールスルホニルォキシ基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 ハロアルキルスルホニルォキシ基またはアジドを示す。 ）
で表わされる化合物を脱保護して下記一般式 （3 b)
Figure imgf000110_0002
(式中、 R、 Yは前記と同じ。 ）
で表わされる化合物またはその塩とし、 この化合物をァシル化またはイミ ドイル 化することを特徴とする下記一般式 （3 c)
Figure imgf000110_0003
(式中、 R 1は α—ァミノ酸残基及び、 a. 一 C一 (CH
L
Figure imgf000110_0004
(X 1, X2、 X 3は互に独立して水素原子、 OH、 OR3 (R3は置換され ていてもよい直鎖または分枝状の C 1〜c の低級アルキル基、 置換されていて もよぃァリール基） 、 OCOR" (R3は前記と同じ） 、 CHO、 NO .
Figure imgf000111_0001
(X7は O, Sまたは NHを示し、 X8は CHまたは Nを示す 〔X 1、 X2、 X3および Z 1は前記と同じ） ） 、
Figure imgf000112_0001
(X9および X 1 0は互に独立して CHまたは Nを示す （X X2、 X3、
X0および Z 1は前記と同じ） ) 、
cL —
Figure imgf000112_0002
(X 1 1及び X 1 2は互に独立して CHまたは Nを示す （X ^ X2、 X3、 X および Z 1は前記と同じ） ） 、
6·
Figure imgf000112_0003
(R6は式 a, b, cまたは dを示す （X X2、 X 、 X8および z 1は 前記と同じ） ） 、
Figure imgf000112_0004
(X 1 3は 0, Sまたは NHを示し、 X 1 4は CHまたは Nを示す （X X2、 X 、 X5、 Χ0、 Χ '、 X8および Ζ 1は前記と同じ） ） c— w- c
II II
z1 z1
2
(Wは、 一 （CH2) m― ― (CH2) m-Z (CH2) n一または
Figure imgf000113_0001
を示す （Z 1は前記と同じ） ここで Z2は S, 0, NHを示し、 mおよび nは 互に独立して 0 16である。 ） を、 Rおよび Yは前記と同じ）
で表わされる化合物の製造方法。
5. 下記一般式 （3 c)
Figure imgf000113_0002
(式中、 Rは Cェ〜じ 4の低級アルキル基を、 R 1は —アミノ酸残基及び、
Figure imgf000113_0003
(X1. X2 X 3は互に独立して水素原子、 0H OR3 (R3は置換され ていてもよい直鎖または分枝状の C j Cgの低級アルキル基、 置換されていて もよぃァリール基） 、 OCOR 3" (R 313は前記と同じ） 、 CHO、 NO 2
R4 R4
— N Z R4
— N Z — N
ヽ R5 — 、 COR5 C02R3
( R 4及び R 5は互に独立して水素原子、 置換されていてもよい直鎖または分枝 状の C i C の低級アルキル基、 置換されていてもよいァリール基を示す （R3 は前記と同じ） 。 ） 、
Figure imgf000114_0001
(Χ 、 X5、 X 6は互に独立して水素原子、 OR3、 または 一 N<R5
(ここで R3、 R4、 R5は前記と同じ） ） 、 一 CH2<R5 (R4、 R 5は前記と同じ） 、 一 NHCON<R5
(R4、 R5は前記と同じ） 、 Ζ ^άΟ、 S、 NR4 (R4は前記と同じ） 、 n は 0〜2を示す。 ） 、
b. 一
Figure imgf000114_0002
(X7は O, Sまたは NHを示し、 X0は CHまたは Nを示す 〈X 1、 X2
X および Z 1は前記と同じ） ）
Figure imgf000114_0003
( 9ぉょび 1 0は互に独立して CHまたは Nを示す 〈X 1、 X2、 X° X°および Z 1は前記と同じ） ） 、
Figure imgf000115_0001
(X 1 1及び X 1 2 =は互に独立して CHまたは Nを示す （X 1 X 2 X 3
X7および Z 1は前記と一同じ） ）
w c =
Figure imgf000115_0002
(R6は式 a, b, cまたは dを示す （X X2、 X7、 X8および Z 1は 前記と同じ） 。 ） 、
Figure imgf000115_0003
13
(X 1 13は 0， Sまたは NHを示し、 X 1 4は CHまたは Nを示す （ΧΛ、 X 2 X 、 X5、 X6、 X7、 X。および Ζ 1は前記と同じ） ）
ZJ z l
(Wは、 一 （CH2) m—、 ― (CH2) m-Z" - (CH2) n—または
Figure imgf000115_0004
を示す （Z 1は前記と同じ） 。 ここで Z 2は S， 0， NHを示し、 mおよび nは 互に独立して 0〜16である。 ) を、 Yはハロゲン原子、 ァリールスルホニルォ キシ基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 ハロアルキルスルホニルォキン基ま たはアジドを示す。 ）
で表わされる化合物の水酸基を生体内で分解可能な置換基で保護することを特徴 とする下記一般式 （3 d)
Figure imgf000116_0001
(式中、 R1 Qは生体内で分解可能な水酸基の保護基を示し、 R、 R 1および Y は前記と同じ。 ）
で表わされる化合物の製造方法。
6. 下記一般式 (3 c)
Figure imgf000116_0002
(式中、 Rは C i C の低級アルキル基を、 R 1はな一アミノ酸残基及び、 a, 一
Figure imgf000116_0003
(X1. X2、 X 3は互に独立して水素原子、 OH、 OR3 (R3は置換され ていてもよい直鎖または分枝状の c 1〜c の低級アルキル基、 置換されていて
3
もよぃァリール基） 、 OCORu 3は前記と同じ） 、 CHO、 NO 2 ノ R4 / R4 、ノ
b - N< R5 — Nヽ COR5 一 N\CO2R3
(R 4及び R 5は互に独立して水素原子、 置換されていてもよい直鎖または分枝 状の c i Cgの低級アルキル基、 置換されていてもよいァリール基を示す （R3 は前記と同じ） 。 ） 、
Figure imgf000117_0001
(X4、 X5、 X 6は互に独立して水素原子、 OR3、 または
(ここで R3、 R4、 R5は前記と同じ） ） 、 一 CH2N r5 (R4、 R 5は前記と同じ） 、 一 NHCON^R5
(R4、 R5は前記と同じ） 、 Z ^iO、 S、 NR4 (R4は前記と同じ） 、 n は 0〜2を示す。 ） 、
Figure imgf000117_0002
(X7は 0， Sまたは NHを示し、 X8は CHまたは Nを示す は 1、 X2、 X および Z 1は前記と同じ） ） 、
Figure imgf000118_0001
(X9および X 1 0は互に独立して CHまたは Nを示す （X X2、 X3
X"および Z 1は前記と同じ） ）
d' 一—
Figure imgf000118_0002
( 1 1及び X 1 2は互に独立して CHまたは Nを示す （X A、 X2、 X3、 X *および Z 1は前記と同じ） ） 、
e. 一
Figure imgf000118_0003
(R6は式 a, b, cまたは dを示す （ 1、 X2、 X7、 X0および Z 1は 前記と同じ） ） 、
Figure imgf000118_0004
(X 1 3は 0, Sまたは NHを示し、 X 1 4は CHまたは Nを示す （X i、 X2、
X4、 X5、 X。、 X7、 X8および Ζ 1は前記と同じ） ） C— W
g. II
Z
(Wは、 ― （CH2) 2
m 一 (CH2) m— Z 一 (CH0 2) „ n一または
Figure imgf000119_0001
を示す （Z 1は前記と同じ） 。 こ czこ Hで Z 2は S, 0, NHを示し、 mおよび nは 互に独立して 0〜16である。 ） を、 Yはハロゲン原子、 ァリールスルホニルォ キシ基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 ハロアルキルスルホ二ルォキシ基ま たはアジドを示す。 ）
で表わされる化合物を塩基触媒存在下で閉環することを特徴とする下記一般式 (4 a)
Figure imgf000119_0002
(式中、 Rおよび R 1は前記と同じ。 ）
で表わされる化合物の製造方法。
7. 下記一般式 （4 a)
Figure imgf000119_0003
(式中、 Rは Cェ〜じ の低級アルキル基を、 R 1は —アミノ酸残基及び、
Figure imgf000120_0001
(X X2、 X は互に独立して水素原子、 OH、 OR3 (R 3は置換され ていてもよい直鎖または分枝状の c i Ceの低級アルキル基、 置換されていて もよぃァリール基） 、 OCOR3 (R 3は前記と同じ） 、 CHO、 NO。、
Figure imgf000120_0002
( R 4及び R 5は互に独立して水素原子、 置換されていてもよい直鎖または分枝 状の C i〜C の低級アルキル基、 置換されていてもよいァリール基を示す （R3 は前記と同じ） ） 、
-
Figure imgf000120_0003
(Χ4、 X5、 Χϋは互に独立して水素原子、 OR3、 または
(ここで R3、 R4、 は前記と同じ） ） 、
-CH2N R5 (R4、 R 5は前記と同じ） 、 一 NHCON^R5
(R4、 R5は前記と同じ） 、 Z 1は 0、 S、 NR4 (R4は前記と同じ） 、 n は 0〜2を示す。 ） 、
Figure imgf000121_0001
(X7は O, Sまたは NHを示し、 X 8は CHまたは Nを示す は 1、 X 2
X*3および Z 1は前記と同じ） ）
c' 一
Figure imgf000121_0002
(X 9および X 1 0は互に独立して CHまたは Nを示す （X X 2、 X 3
X"および Z 1は前記と同じ） ） 、
d- 一
Figure imgf000121_0003
(X 1 1及び X 1 2は互に独立して CHまたは Νを示す （X X 2、 X 3、 X 'および Ζ 1は前記と同じ） ） 、 ee.
Figure imgf000121_0004
(R 6は式 a, b, cまたは dを示す （X X2、 X7、 X 8および Z 1は 前記と同じ） ） 、
Figure imgf000122_0001
(X 1 3は 0, Sまたは NHを示し、 X 1 4は CHまたは Nを示す （X X2 X4、 X5、 X0、 X7、 X8および Ζ 1は前記と同じ） ）
Figure imgf000122_0002
(Wは、 一 （CHゥ） 2
m (CH2) m-Z 一 (CH ) n —または
Figure imgf000122_0003
を示す （Z 1は前記と同じ） 。 ここで Z 2は S， 0， NHを示し、 mおよび nは 互に独立して 0〜16である。 )
を示す。 ）
で表される化合物に酸を付加させることを特徴とする下記一般式 （3 c)
Figure imgf000122_0004
(式中、 Yはハロゲン原子、 ァリールスルホニルォキシ基、 アルキルスルホニル ォキシ基、 ハロアルキルスルホニルォキシ基またはアジドを示す （Rおよび R 1 は前記と同じ） 。 ）
で表わされる化合物の製造方法。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0799827A4 (en) * 1994-11-29 1998-01-28 Kyorin Seiyaku Kk ACRYLAMIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US7973069B2 (en) 2004-07-14 2011-07-05 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
WO2011133039A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Syntarga B.V. Novel conjugates of cc-1065 analogs and bifunctional linkers
WO2010062171A3 (en) * 2008-11-03 2013-03-14 Syntarga B.V. Cc-1065 analogs and their conjugates
US9901567B2 (en) 2007-08-01 2018-02-27 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
JP2023541040A (ja) * 2020-09-11 2023-09-27 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 筋ジストロフィーを処置するための組成物及び方法

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3463197A (en) * 1996-07-23 1998-02-10 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Dc-89 derivatives
AU5576098A (en) * 1997-01-24 1998-08-18 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrroloindole derivatives and intermediates in producing the same
US6310209B1 (en) 1997-12-08 2001-10-30 The Scripps Research Institute Synthesis of CC-1065/duocarmycin analogs
US7087600B2 (en) * 2001-05-31 2006-08-08 Medarex, Inc. Peptidyl prodrugs and linkers and stabilizers useful therefor
JP2006505571A (ja) * 2002-10-15 2006-02-16 リゲル ファーマシューテイカルズ、インコーポレイテッド 置換されたインドール及びｈｃｖ阻害剤としてのその使用
GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
US7517903B2 (en) * 2004-05-19 2009-04-14 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates
US7691962B2 (en) * 2004-05-19 2010-04-06 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
MX2007009878A (es) * 2005-02-18 2007-10-03 Medarex Inc Anticuerpos monoclonales para antigeno de membrana especifica para prostata (amep).
US7714016B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
AU2006294554B2 (en) * 2005-09-26 2013-03-21 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Antibody-drug conjugates and methods of use
CN101365679B (zh) 2005-10-26 2012-11-14 梅达莱克斯公司 制备cc-1065类似物的方法和化合物
CA2627190A1 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 梅達雷克斯有限責任公司 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
KR20090122439A (ko) 2007-02-21 2009-11-30 메다렉스, 인코포레이티드 단일 아미노산을 갖는 화학적 링커 및 이의 접합체
WO2009067489A1 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Lankenau Institute For Medical Research Disulfide chemotherapeutic agents and methods of use thereof
US8697391B2 (en) 2009-05-15 2014-04-15 Lankenau Institute For Medical Research Method of determining cell number or viability using hydroxyethyldisulfide
AU2012395148B2 (en) 2012-11-24 2016-10-27 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
AU2015205574B2 (en) 2014-01-10 2019-08-15 Byondis B.V. Method for purifying Cys-linked antibody-drug conjugates
MX368396B (es) 2014-01-10 2019-10-01 Synthon Biopharmaceuticals Bv Conjugados de anticuerpo-farmaco (adc) de duocarmicina que muestran actividad antitumoral in vivo mejorada.
HRP20160797T1 (hr) 2014-01-10 2016-08-12 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Duokarmicin adsc, namijenjen upotrebi u liječenju raka endometrija
FI3122757T3 (fi) 2014-02-28 2023-10-10 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Varautuneita linkkereitä ja niiden konjugointikäyttötapoja
EP3319936B1 (en) 2015-07-12 2025-12-17 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
AU2016429272A1 (en) 2016-11-14 2019-05-02 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the likers, methods of making and uses such conjugates with the linkers
CN112724068A (zh) * 2020-12-30 2021-04-30 蔡桂坡 具有hdac抑制活性的吲哚类衍生物的合成方法及肿瘤应用
CN117980327A (zh) 2021-11-03 2024-05-03 杭州多禧生物科技有限公司 抗体的特异性偶联

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03128379A (ja) * 1989-07-03 1991-05-31 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Ｄｃ―８８ａ誘導体
JPH0499774A (ja) * 1990-08-14 1992-03-31 Sagami Chem Res Center ２―エピデュオカルマイシンａおよびその製造中間体
JPH04117383A (ja) * 1990-06-20 1992-04-17 Sagami Chem Res Center ２―アルコキシカルボニル―２―メチル―１―オキソ―１，２，３，６，７，８―ヘキサヒドロ―ベンゾ〔１，２―ｂ；４，３―ｂ´〕ジピロール誘導体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4978757A (en) * 1984-02-21 1990-12-18 The Upjohn Company 1,2,8,8a-tetrahydrocyclopropa (C) pyrrolo [3,2-e)]-indol-4(5H)-ones and related compounds
JP2598116B2 (ja) * 1988-12-28 1997-04-09 協和醗酵工業株式会社 新規物質ｄｃ１１３

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03128379A (ja) * 1989-07-03 1991-05-31 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Ｄｃ―８８ａ誘導体
JPH04117383A (ja) * 1990-06-20 1992-04-17 Sagami Chem Res Center ２―アルコキシカルボニル―２―メチル―１―オキソ―１，２，３，６，７，８―ヘキサヒドロ―ベンゾ〔１，２―ｂ；４，３―ｂ´〕ジピロール誘導体
JPH0499774A (ja) * 1990-08-14 1992-03-31 Sagami Chem Res Center ２―エピデュオカルマイシンａおよびその製造中間体

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0799827A4 (en) * 1994-11-29 1998-01-28 Kyorin Seiyaku Kk ACRYLAMIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US5786486A (en) * 1994-11-29 1998-07-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Acrylamide derivatives and process for production thereof
US7973069B2 (en) 2004-07-14 2011-07-05 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US9901567B2 (en) 2007-08-01 2018-02-27 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
WO2010062171A3 (en) * 2008-11-03 2013-03-14 Syntarga B.V. Cc-1065 analogs and their conjugates
US9815784B2 (en) 2008-11-03 2017-11-14 Syntarga B.V. CC-1065 analogs and their conjugates
WO2011133039A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Syntarga B.V. Novel conjugates of cc-1065 analogs and bifunctional linkers
EP3056203A1 (en) 2010-04-21 2016-08-17 Syntarga B.V. Conjugates of cc-1065 analogs and bifunctional linkers
EP3108886A2 (en) 2010-04-21 2016-12-28 Syntarga B.V. Conjugates of cc-1065 analogs and bifunctional linkers
JP2023541040A (ja) * 2020-09-11 2023-09-27 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 筋ジストロフィーを処置するための組成物及び方法

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