JPH03128379A - Ｄｃ―８８ａ誘導体 - Google Patents
Ｄｃ―８８ａ誘導体Info
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- JPH03128379A JPH03128379A JP2168666A JP16866690A JPH03128379A JP H03128379 A JPH03128379 A JP H03128379A JP 2168666 A JP2168666 A JP 2168666A JP 16866690 A JP16866690 A JP 16866690A JP H03128379 A JPH03128379 A JP H03128379A
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- JP
- Japan
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- compound
- added
- chloroform
- mmol
- ethyl acetate
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規ＤＣ−８８Ａ誘導体に関する。本化合物は
、優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として有用である
。
、優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として有用である
。
従来の技術
ＤＣ−８８Ａはストレプトマイセス属に属する微生物が
生産する物質であり、各種細菌に抗菌活性を示すほか、
リンホサイティック・リコーケミアＰ３８８等に抗腫瘍
活性を示すことがＷＯ３７／ ０６２６５に開示されて
いる。
生産する物質であり、各種細菌に抗菌活性を示すほか、
リンホサイティック・リコーケミアＰ３８８等に抗腫瘍
活性を示すことがＷＯ３７／ ０６２６５に開示されて
いる。
ＤＣ−８８Ａは下記の構造を有する。
ＤＣ，−８８Ａと類似の構造を有する化合物であるＤＣ
−８９Ａ１がＷＯ３７／ ０６２６５に、ＤＣ−８９Ａ
２、ＤＣ−８９ＢｌおよびＤＣ−８９Ｂ２が特開平２−
１１９７８７および特開平１−１３９５９０１：開示さ
れている。ＤＣ−８９Ａ１． ＤＣ−８９Ａ２、Ｄ
Ｃ８９ＢｌおよびＤＣ−８９Ｂ２は下記の構造を有する
。
−８９Ａ１がＷＯ３７／ ０６２６５に、ＤＣ−８９Ａ
２、ＤＣ−８９ＢｌおよびＤＣ−８９Ｂ２が特開平２−
１１９７８７および特開平１−１３９５９０１：開示さ
れている。ＤＣ−８９Ａ１． ＤＣ−８９Ａ２、Ｄ
Ｃ８９ＢｌおよびＤＣ−８９Ｂ２は下記の構造を有する
。
ＣＨ３
Ｄ Ｃ８９Ａ １ ： Ｘ ＝−Ｃｔｔａ−１Ｙ＝１
ＤＣ−８９Δ２：Ｘ＝単結合、 Ｙ＝ＣＨ，ＩＤＣ−８
９Ｂ １ ： Ｘ＝−ＣＬ−１Ｙ＝ＢｒＤＣ−８９Ｂ
２ ： Ｘ＝単結合、 Ｙ＝Ｃｆｈｌｌｒこれらの化合
物は、各種細菌に抗菌活性を示すほかりンホサイテック
・リューケミア２３８８等に抗腫瘍活性を示す。
ＤＣ−８９Δ２：Ｘ＝単結合、 Ｙ＝ＣＨ，ＩＤＣ−８
９Ｂ １ ： Ｘ＝−ＣＬ−１Ｙ＝ＢｒＤＣ−８９Ｂ
２ ： Ｘ＝単結合、 Ｙ＝Ｃｆｈｌｌｒこれらの化合
物は、各種細菌に抗菌活性を示すほかりンホサイテック
・リューケミア２３８８等に抗腫瘍活性を示す。
また、ＤＣ−８８Ａに類似の構造を有し、抗腫瘍活性を
示すＣＣ−１０６５＃よびその誘導体が、特開昭５４−
６４６９５および特開昭６０−１９３９８９に、また５
Ｆ２５８２Ｃの誘導体が特開平１−２７５５８１にそれ
ぞれ開示されている。
示すＣＣ−１０６５＃よびその誘導体が、特開昭５４−
６４６９５および特開昭６０−１９３９８９に、また５
Ｆ２５８２Ｃの誘導体が特開平１−２７５５８１にそれ
ぞれ開示されている。
発明が解決しようとする課題
優れた抗腫瘍活性を有するＤＣ−８８Ａ誘導体は常に求
められている。
められている。
課題を解決するための手段
本発明は、一般式（Δ）：
０ ０ＣＨ。
〔式中Ｘは水素原子またはＣＯ□Ｒ’（Ｒ’は水素原子
、炭素数ｌ〜４の直鎖または分岐状アルキル基、アリル
基またはベンジル基を表わす。）である。
、炭素数ｌ〜４の直鎖または分岐状アルキル基、アリル
基またはベンジル基を表わす。）である。
たはＢｒを表わし、Ｒ２は水素原子またはＣＯＲ’（Ｒ
３は炭素数１〜４の直鎖または分岐状アルキル基を表わ
す。） 、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’ （Ｒ’およびＲ５は同一
もしくは異なって炭素数１〜４の直鎖（Ｒ’は炭素数１
〜４の直鎖または分岐状アルキル基またはアリル基を表
わす。）またはＳｉＲ’Ｒ８Ｒ’（Ｒ’、Ｒ８およびＲ
′は同一もしくは異なって炭素数１〜４の直鎖または分
岐状アルキル基を表わす。〉である。〕で表わされる化
合物またはその薬理上許容される塩に関する。
３は炭素数１〜４の直鎖または分岐状アルキル基を表わ
す。） 、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’ （Ｒ’およびＲ５は同一
もしくは異なって炭素数１〜４の直鎖（Ｒ’は炭素数１
〜４の直鎖または分岐状アルキル基またはアリル基を表
わす。）またはＳｉＲ’Ｒ８Ｒ’（Ｒ’、Ｒ８およびＲ
′は同一もしくは異なって炭素数１〜４の直鎖または分
岐状アルキル基を表わす。〉である。〕で表わされる化
合物またはその薬理上許容される塩に関する。
以下、一般式（Ａ＞において
合物を化合物（１〉
ａニラｂ
が
称する。
式（Ａ）の定義中、炭素数ｌ〜４の直鎖または分岐状ア
ルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル等が包含される。
ルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル等が包含される。
化合物（１）および（ＩＩ）の薬理上許容される塩とし
ては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩および酢酸
塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル
酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機
酸付加塩があげられる。
ては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩および酢酸
塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル
酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機
酸付加塩があげられる。
次に、化合物（１）および化合物（ＩＩ）の製造法につ
いて説明する。
いて説明する。
化合物（１）は以下の工程によって製造することができ
る。なお、以下の工程において、化合物（１−１）、（
Ｉ−２）はそれぞれ化合物（１）に包含されることを意
味し、化合物（１−１＞ａは化合物（Ｉ−１）に包含さ
れることを意味する。
る。なお、以下の工程において、化合物（１−１）、（
Ｉ−２）はそれぞれ化合物（１）に包含されることを意
味し、化合物（１−１＞ａは化合物（Ｉ−１）に包含さ
れることを意味する。
（工程ｌ）
０ ０ＣＨ。
（ＴＶ）
（式中、Ｙ 、 Ｒ’、ＲｅおよびＩｔ’は前記と同義
である。〉ＤＣ−８９Ａ２またはＤＣ−８９Ｂ２を不活
性溶媒中、塩基の存在下、式 ％式％（） （式中、Ｒ’、Ｒ’およびＲ９は前記と同義である。
である。〉ＤＣ−８９Ａ２またはＤＣ−８９Ｂ２を不活
性溶媒中、塩基の存在下、式 ％式％（） （式中、Ｒ’、Ｒ’およびＲ９は前記と同義である。
で表わされる化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより
化合物（ＩＶ）を得ることができる。
化合物（ＩＶ）を得ることができる。
塩基としてはイミダゾール、炭酸カリウム、カリウムｔ
−ブトキシド、トリエチルアミン等が包含される。不活
性溶媒としてはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） 、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン、アセトニ
トリル、トルエン、ベンゼン、ピリジン等が単独あるい
は混合して用いられる。化合物（ＩＩＩ）はＤＣ−８９
Δ２、ＤＣ−８９８２に対して１〜２当量用い、塩基も
ｌ〜２当量用いられる。反応は通常−３０℃〜５０℃で
行われ、２時間〜１日で終了する。
−ブトキシド、トリエチルアミン等が包含される。不活
性溶媒としてはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） 、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン、アセトニ
トリル、トルエン、ベンゼン、ピリジン等が単独あるい
は混合して用いられる。化合物（ＩＩＩ）はＤＣ−８９
Δ２、ＤＣ−８９８２に対して１〜２当量用い、塩基も
ｌ〜２当量用いられる。反応は通常−３０℃〜５０℃で
行われ、２時間〜１日で終了する。
（工程２）
）
（ｒＶ）
（Ｖ）
（式中、Ｙ 、 Ｒ’、Ｒ８およびＲ９は前記と同義で
あり、Ｒ１は、前記Ｒ１の定義中、水素原子を除いたも
のを表わす。） 次に化合物（１’Ｖ）を、不活性溶媒中あるいは無溶媒
で塩基の存在下Ｒ”ＯＨと反応させることにより化合物
（Ｖ）を得ることができる。
あり、Ｒ１は、前記Ｒ１の定義中、水素原子を除いたも
のを表わす。） 次に化合物（１’Ｖ）を、不活性溶媒中あるいは無溶媒
で塩基の存在下Ｒ”ＯＨと反応させることにより化合物
（Ｖ）を得ることができる。
不活性溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨ
Ｆ、）ルエン等が用いられる。塩基としては炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチル
アミン等が通常化合物（ＩＶ）に対して０．１〜２当量
用いられる。Ｉｔ”０）１は化合物 （ＩＶ） に対して２当量ないし溶媒を兼ねて大過剰用いられる。
Ｆ、）ルエン等が用いられる。塩基としては炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチル
アミン等が通常化合物（ＩＶ）に対して０．１〜２当量
用いられる。Ｉｔ”０）１は化合物 （ＩＶ） に対して２当量ないし溶媒を兼ねて大過剰用いられる。
反応は通常−２０℃〜４０℃で行
われ、
１時間から３日間で終了する。
（工程３）
剤を工
還元 程３
（■）：
Ｘ＝［０２Ｒ１ａ
（■）：
Ｘ＝ＩＩ
（式中、
１
Ｒ１、
Ｒ７、
Ｒ８およびＲ″は前記と同義
である。）
化合物（Ｖ）を不活性溶媒中、還元することにより、化
合物（Ｖｌ）および／′！たは化合物（■）を得ること
ができる。
合物（Ｖｌ）および／′！たは化合物（■）を得ること
ができる。
還元剤としては〜ａＢＨ，、ＮａＢＬＣＮ、ＬｉＡ １
［ＤＣ（Ｃ１１３） ３］１Ｈ１Ａ ｆ ［ＣＨ３Ｃ
Ｎ （ＣＬ） ２］Ｊ、ＮａＡ ｉ （ＯＣＨ２ＣＨ２
０［１：Ｈ−） ２Ｈ２等が包含され、通常化合物（Ｖ
）に対して１〜３０当量用いられる。不活性溶媒として
は、水、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、Ｔ
ＨＦ。
［ＤＣ（Ｃ１１３） ３］１Ｈ１Ａ ｆ ［ＣＨ３Ｃ
Ｎ （ＣＬ） ２］Ｊ、ＮａＡ ｉ （ＯＣＨ２ＣＨ２
０［１：Ｈ−） ２Ｈ２等が包含され、通常化合物（Ｖ
）に対して１〜３０当量用いられる。不活性溶媒として
は、水、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、Ｔ
ＨＦ。
ジエチルエーテル、トルエン等が単独あるいは混合して
用いられる。反応は一５０℃〜８０℃に行われ、１時間
〜１日で終了する。
用いられる。反応は一５０℃〜８０℃に行われ、１時間
〜１日で終了する。
（工程４〉
（Ｖｌ） 、 （■）
（Ｉ−１） ： Ｘ＝Ｃ０２１１”（１−２）
： Ｘ−Ｈ （式中、Ｙ 、 Ｒ” 、Ｒ’、Ｒ８およびＲ９は前記
と同義である。） 化合物（Ｖｌ）または化合物（■）を不活性溶媒中、酸
と反応させることにより相当する化合物（１−１）また
は（１−２）をそれぞれ得ることができる。
： Ｘ−Ｈ （式中、Ｙ 、 Ｒ” 、Ｒ’、Ｒ８およびＲ９は前記
と同義である。） 化合物（Ｖｌ）または化合物（■）を不活性溶媒中、酸
と反応させることにより相当する化合物（１−１）また
は（１−２）をそれぞれ得ることができる。
不活性溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、Ｔ
ＨＦ、エーテル、トルエン、ベンゼン等が単独あるいは
混合して用いられる。酸としては、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、硫酸
、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニ
ウム、塩化亜鉛等が通常化合物（Ｖｌ）または（■〉に
対して０．１〜３当量用いられる。反応は０℃〜８０℃
で行われ、１時間〜ＩＯ時間で終了する。
ＨＦ、エーテル、トルエン、ベンゼン等が単独あるいは
混合して用いられる。酸としては、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、硫酸
、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニ
ウム、塩化亜鉛等が通常化合物（Ｖｌ）または（■〉に
対して０．１〜３当量用いられる。反応は０℃〜８０℃
で行われ、１時間〜ＩＯ時間で終了する。
（工程５）
Ｐｈはフェニル基を表わす。）
化合物（１−１）のうちＲ１がベンジルである化合物（
１−１）ａを不活性溶媒中、水素化分解することにより
Ｒ１が水素原子である化合物（１−３）を得ることがで
きる。
１−１）ａを不活性溶媒中、水素化分解することにより
Ｒ１が水素原子である化合物（１−３）を得ることがで
きる。
不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、
ジオキサン、酢酸エチル等が単独あるいは混合して用い
られる。触媒としてはパラジウム炭素、パラジウム−硫
酸バリウム、ラネーニッケル等が化合物（Ｉ−１）ａに
対して１０〜５０重量％用いられる。反応は通常０℃〜
６０℃で行われ、１時間〜１日で終了する。
ジオキサン、酢酸エチル等が単独あるいは混合して用い
られる。触媒としてはパラジウム炭素、パラジウム−硫
酸バリウム、ラネーニッケル等が化合物（Ｉ−１）ａに
対して１０〜５０重量％用いられる。反応は通常０℃〜
６０℃で行われ、１時間〜１日で終了する。
（工程６）
（［−１）、（１−２）、（Ｉ−３）
（１−４）
（式中、Ｘ％Ｙは前記と同義である。）化合物（１−１
）、（Ｉ−２）または（［−３）を不活性溶媒中、フッ
化テトラブチルアンモニウム、フッ化セシウム等のフッ
素化合物と反応させた後、塩酸または臭化水素酸で処理
することにより化合物（Ｉ−４）を得ることができる。
）、（Ｉ−２）または（［−３）を不活性溶媒中、フッ
化テトラブチルアンモニウム、フッ化セシウム等のフッ
素化合物と反応させた後、塩酸または臭化水素酸で処理
することにより化合物（Ｉ−４）を得ることができる。
不活性溶媒としてはＴＨＦ、アセトニトリル、塩化メチ
レン、メタノール、エタノール、トルエン、水等が単独
あるいは混合して用いられる。フッ素化合物は通常化合
物（１−１）、（１−２）または（１−３）に対してｌ
〜３当量用いられる。
レン、メタノール、エタノール、トルエン、水等が単独
あるいは混合して用いられる。フッ素化合物は通常化合
物（１−１）、（１−２）または（１−３）に対してｌ
〜３当量用いられる。
塩酸または臭化水素酸は化合物（１−３）に対して３当
量〜大過剰用いられる。反応は通常−２０℃〜６０℃で
行われ、１〜（２時間で終了する。
量〜大過剰用いられる。反応は通常−２０℃〜６０℃で
行われ、１〜（２時間で終了する。
（工程７）
（１−４）
（式中、ｘオよびＹは前記と同義であり、Ｒ２＆は前記
Ｒ２の定義中、水素原子およびＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’を除い
たものを表わす。） 化合物（Ｉ）のうちＲ２がＣＯＲ’、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’Ｒ
５、Ｒ６およびｎは前記と同義である。）である化合物
（Ｉ−５）は化合物（１−４）を不活性溶媒中、塩基の
存在下、式 ％式％） （式中、Ｒ２ａは前記と同義であり、Ｈａｉｌは塩素ま
たは臭素を表わす。） で表わされる化合物（■）と反応させることにより得る
ことができる。また、１ｉ２ａがＣＯＨ２のものは（Ｒ
’ＣＯ）、０ （Ｒ３は前記と同義である。）で表わさ
れる酸無水物を用いることもできる。
Ｒ２の定義中、水素原子およびＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’を除い
たものを表わす。） 化合物（Ｉ）のうちＲ２がＣＯＲ’、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’Ｒ
５、Ｒ６およびｎは前記と同義である。）である化合物
（Ｉ−５）は化合物（１−４）を不活性溶媒中、塩基の
存在下、式 ％式％） （式中、Ｒ２ａは前記と同義であり、Ｈａｉｌは塩素ま
たは臭素を表わす。） で表わされる化合物（■）と反応させることにより得る
ことができる。また、１ｉ２ａがＣＯＨ２のものは（Ｒ
’ＣＯ）、０ （Ｒ３は前記と同義である。）で表わさ
れる酸無水物を用いることもできる。
塩基としては、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド
、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジメチルアミ
ノピリジン、ピリジン等が包含される。不活性溶媒とし
てはＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、アセトニトリル、
トルエン、ベンゼン、ピリジン等が単独あるいは混合し
て用いられる。
、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジメチルアミ
ノピリジン、ピリジン等が包含される。不活性溶媒とし
てはＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、アセトニトリル、
トルエン、ベンゼン、ピリジン等が単独あるいは混合し
て用いられる。
化合物（■）または酸無水物は化合物（１−４）に対し
て１−１０当量用いられ、塩基も１〜ＩＯ当量用いられ
る。反応は通常−３０℃〜５０℃で行われ、２時間〜１
日で終了する。
て１−１０当量用いられ、塩基も１〜ＩＯ当量用いられ
る。反応は通常−３０℃〜５０℃で行われ、２時間〜１
日で終了する。
（式中、ＸおよびＹは前記と同義である。）化合物（ｔ
−４）に塩基の存在下、不活性溶媒中、クロロギ酸ｐ−
ニトロフェニルを反応させることにより化合物（ＩＸ）
を得ることができる。
−４）に塩基の存在下、不活性溶媒中、クロロギ酸ｐ−
ニトロフェニルを反応させることにより化合物（ＩＸ）
を得ることができる。
塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン等が包含され、通常化合物（１−４）
に対して１〜５等量用いられるが溶媒を兼ねる場合は大
過剰用いられる。不活性溶媒としてはピリジン、塩化メ
チレン、ＤＭＦ。
ルアミノピリジン等が包含され、通常化合物（１−４）
に対して１〜５等量用いられるが溶媒を兼ねる場合は大
過剰用いられる。不活性溶媒としてはピリジン、塩化メ
チレン、ＤＭＦ。
ＴＨＦ、）ルエン等が、単独あるいは混合して用いられ
る。クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルは通常化合物（１−
４）に対して１〜５等量用いられる。
る。クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルは通常化合物（１−
４）に対して１〜５等量用いられる。
反応は−ｌＯ℃〜５０℃で行われ、３０分〜１日で終了
する。
する。
（工程９〉
（ＩＸ）
Ｌ
ソ
（１−５）ａ
またはＣＯＮ ＮＣＨ，を表わし、ｘ、ｙおよびｎは
前＼８′ 記と同義である。） 化合物（ＩＸ）に、 不活性溶媒中、 Ｒ’Ｒ’ＮＨ。
前＼８′ 記と同義である。） 化合物（ＩＸ）に、 不活性溶媒中、 Ｒ’Ｒ’ＮＨ。
びｎは前記と同義である。
）
で表わされる化合物
（Ｘ）を反応させることにより、化合物（１−５）ａを
得ることができる。
得ることができる。
不活性溶媒としてはピリジン、塩化メチレン、ＤＭＦＴ
ＨＦ、）ルエン等が単独あるいは混合して用いられる。
ＨＦ、）ルエン等が単独あるいは混合して用いられる。
化合物（Ｘ）は通常化合物（ＩＸ）に対して１〜５等量
用いられる。反応は一１０℃〜５０℃で行われ、３０分
〜１日で終了する。
用いられる。反応は一１０℃〜５０℃で行われ、３０分
〜１日で終了する。
（工程１０〉
（１−４）
（ｔｌ）
（式中、Ｘは前記と同義である。）
次に化合物（Ｉｆ）の製造法について説明する。
化合物（ＩＩ）は、化合物（１−４＞を不活性溶媒中、
塩基で処理することにより得ることができる。
塩基で処理することにより得ることができる。
不活性溶媒としては、アセトニ） ＩＩル、ＤＭＦ。
塩化メチレン、ＴＨＦ、ジメチルスルフオキシド等が単
独あるいは混合して用いられる。塩基としては、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、カリウムｔ
−ブトキシド、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０’
ｌウンデカ−７−エン、炭酸カリウム、水素化す） Ｉ
Ｊウム等が通常化合物（１−４）に対して１〜２当量用
いられる。反応は通常−２０℃〜５０℃で行われ、１０
９〜５時間で終了する。
独あるいは混合して用いられる。塩基としては、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、カリウムｔ
−ブトキシド、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０’
ｌウンデカ−７−エン、炭酸カリウム、水素化す） Ｉ
Ｊウム等が通常化合物（１−４）に対して１〜２当量用
いられる。反応は通常−２０℃〜５０℃で行われ、１０
９〜５時間で終了する。
また、化合物（ＩＩ）は化合物（１−１）、（Ｉ−２）
または（１−３）を塩酸または臭化水素酸で処理せずに
反応を行う以外はく工程６〉と同様の方法により得るこ
とができる。
または（１−３）を塩酸または臭化水素酸で処理せずに
反応を行う以外はく工程６〉と同様の方法により得るこ
とができる。
化合物（Ｉｌ）は、塩酸あるいは臭化水素酸で処理する
ことにより化合物（Ｉ−４）へ変換することができる。
ことにより化合物（Ｉ−４）へ変換することができる。
Ｈ３
（ＩＩ）
（
（１−４）
（式中、ＸおよびＹは前記と同義である。）各工程の反
応終了後、必要に応じて反応液に水、緩衝液、塩酸等を
加えて反応を停止させ、酢酸エチル、クロロホルム、ジ
エチルエーテル等の非水溶性溶媒で抽出する。抽出層を
水、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水等で洗浄後、無
水硫酸ナトリウム等で乾燥し、その後に溶媒を留去する
。または反応液をそのまま濃縮して、シリカゲルによる
カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
高速液体分取りロマトグラフィー、再結晶等により精製
を行う。また中間体においては、特に精製することなく
次の反応に供することも可能である。
応終了後、必要に応じて反応液に水、緩衝液、塩酸等を
加えて反応を停止させ、酢酸エチル、クロロホルム、ジ
エチルエーテル等の非水溶性溶媒で抽出する。抽出層を
水、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水等で洗浄後、無
水硫酸ナトリウム等で乾燥し、その後に溶媒を留去する
。または反応液をそのまま濃縮して、シリカゲルによる
カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
高速液体分取りロマトグラフィー、再結晶等により精製
を行う。また中間体においては、特に精製することなく
次の反応に供することも可能である。
また、８化合物（Ｉ）、化合物（ｎ）およびその薬理上
許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で
存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含さ
れる。
許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で
存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含さ
れる。
化合物（■）、化合物（Ｉｔ）に属する代表的化合物の
構造および化合物番号を第１表に示す。第１表において
タイプ（１）、（ＩＩ）とはそれぞれ化合物〈Ｉ〉、化
合物（ＩＩ）に属することを示している。
構造および化合物番号を第１表に示す。第１表において
タイプ（１）、（ＩＩ）とはそれぞれ化合物〈Ｉ〉、化
合物（ＩＩ）に属することを示している。
第１表に示される化合物の合成中間体の構造式および化
合物番号を第２表に示す。
合物番号を第２表に示す。
第
表
化合物番号 Ｘ
ａ Ｃ０２Ｃ）＋３
Ｈ
ｃ Ｃ０ｚＣｔｌＣ）Ｉ−
ＣＨ３
ｄ Ｃ０２Ｃ）１２Ｐｈ
Ｈ
（ＣＨ３） ３ｃｓｉ （ＣＨ３） ２（ＣＬ）ｓｃｓ
ｉ（Ｃ）Ｉ−）２ （ＣＨ３） ｓｃｓ！ （ＣＨ３） ２（ＣＨ３） −
Ｃ５ｉ （ＣＬ） ２ 次に、化合物（Ｉ）および化合物（■）の薬理活性を実
験例で説明する。
ｉ（Ｃ）Ｉ−）２ （ＣＨ３） ｓｃｓ！ （ＣＨ３） ２（ＣＨ３） −
Ｃ５ｉ （ＣＬ） ２ 次に、化合物（Ｉ）および化合物（■）の薬理活性を実
験例で説明する。
実験例
化合物（１）および化合物（ＩＩ）の薬理活性は、Ｈｅ
Ｌａ５３細胞を用いる生育阻害試験およびサルコーマ１
８０腫瘍に対する治療効果により求めた。
Ｌａ５３細胞を用いる生育阻害試験およびサルコーマ１
８０腫瘍に対する治療効果により求めた。
ＨｅＬａ５．細胞生育阻害試験：
９６穴マイクロタイタープレートの各ウェルにｌＯ％牛
脂児血清および２ｍＭグルタミンを含むＭＥＭ培地で３
Ｘ１０’個／−に調整した１１ｅ１、ａＳ＋細胞を０．
１−ずつ分注した。
脂児血清および２ｍＭグルタミンを含むＭＥＭ培地で３
Ｘ１０’個／−に調整した１１ｅ１、ａＳ＋細胞を０．
１−ずつ分注した。
炭酸ガスインキュベーター内で一晩、３７℃で培養後、
培地により適宜希釈した試験化合物を０．０５−ずつ各
ウェルに加えた。
培地により適宜希釈した試験化合物を０．０５−ずつ各
ウェルに加えた。
炭酸ガスインキュベーター内で細胞を７２時間培養後、
培養上清を除去し、リン酸緩衝液生理食塩水（ＰＢＳ）
で−回洗浄後、０．０２％ニュートラルレッドを含む培
地を０．１ｍｌずつ各ウェルに加え、３７℃、１時間炭
酸ガスインキコベーター内で培養し細胞を染色した。培
養上清を除去後、生理食塩水で１回洗浄し、０．００１
規定塩酸／′３０％エタノールで色素を抽出した。マイ
クロプレートリーダーにより抽出液の５５０ｎｍの吸収
を測定した。無処理細胞と既知濃度の試験化合物で処理
した細胞の吸収を比較することにより、細胞の増殖を５
０％阻害する試験化合物濃度を算出し、それをＩｃ５．
とじた。
培養上清を除去し、リン酸緩衝液生理食塩水（ＰＢＳ）
で−回洗浄後、０．０２％ニュートラルレッドを含む培
地を０．１ｍｌずつ各ウェルに加え、３７℃、１時間炭
酸ガスインキコベーター内で培養し細胞を染色した。培
養上清を除去後、生理食塩水で１回洗浄し、０．００１
規定塩酸／′３０％エタノールで色素を抽出した。マイ
クロプレートリーダーにより抽出液の５５０ｎｍの吸収
を測定した。無処理細胞と既知濃度の試験化合物で処理
した細胞の吸収を比較することにより、細胞の増殖を５
０％阻害する試験化合物濃度を算出し、それをＩｃ５．
とじた。
サルコーマ１８０腫瘍に対する治療効果二体重１８〜２
０ｇ（７）ｄｄＹ雄マウマウス１群５匹ルコーマ１８０
腫瘍５Ｘ１０５個を腋窩部皮下に移植した。移植後１日
目に第３表に示す濃度の試験化合物を含む生理食塩水０
．２ｍｌを静脈内に投与した。移植７日後のＴ／Ｃ［Ｔ
：試験例の平均＠扇体ｆｉｌ（ｍｍ’）、Ｃ；対照（
生理食塩水０．２ｍｌを静脈内に投与したもの）の平均
腫瘍体ｆａ（ｍｍ３）〕を測定した。
０ｇ（７）ｄｄＹ雄マウマウス１群５匹ルコーマ１８０
腫瘍５Ｘ１０５個を腋窩部皮下に移植した。移植後１日
目に第３表に示す濃度の試験化合物を含む生理食塩水０
．２ｍｌを静脈内に投与した。移植７日後のＴ／Ｃ［Ｔ
：試験例の平均＠扇体ｆｉｌ（ｍｍ’）、Ｃ；対照（
生理食塩水０．２ｍｌを静脈内に投与したもの）の平均
腫瘍体ｆａ（ｍｍ３）〕を測定した。
その結果を第３表に示す。
第
表
５
６
８
１１ｅｌａＳ３
ＩＣ３゜（ｎＭ）
０、００２０
０、０００４５
＜０．０００２４
００５２
００１９
＜０．０００２４
００００４０
サルコーマ１８０
投与量（ｍｇ／ｋｇ） Ｔ／Ｃ
Ｏ，２５０，０４３
０，２５
０，２１
注）
１．０
１．０
０．５０
１．０
０．５０
０．５０
０．５０
ｍ： 未試験
０、０６３
０、０９８
０．２０
０、０８８
０．２１
０．２４
０．１４
化合物（１）および化合物（ＩＩ）は単独で、または通
常少なくとも１種の製剤上許容される補助剤とともに抗
腫瘍組成物として用いることができる。例えば化合物（
■）、化合物（ＩＩ）もしくはその塩を生理食塩水やグ
ルコース、ラクトース、マンニトール等の水溶液に溶解
して注射剤として適当な医薬組成物とする。または化合
物（１）、化合物（ｎ）はその塩を常法に従って凍結乾
燥し、これに塩化ナトリウムを加えることによって粉末
注射剤を作成する。本医薬組成物は必要に応じ、製剤分
野で周知の添加剤、例えば製剤上許容される塩等を含有
することができる。本組成物の投与量は患者の年齢、症
状等によって異なるが人を含む哺乳動物に対し化合物（
■）、化合物（ＩＩ）としてｏ、ｏｏｏｏｔ〜ｌＯ■／
ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回（単回投与又は
連日投与〉または間欠的に１週間に１〜３回、２，３週
間に１回静脈注射により投与する。望まれる場合は同様
の投与量・投与方法で経口投与も可能である。経口投与
形態は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、アンプル剤
等を包含し、これらは製薬分野で周知の医薬補助剤を含
む。また、望まれる場合は同様の投与量・投与形態で動
脈内投与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。
常少なくとも１種の製剤上許容される補助剤とともに抗
腫瘍組成物として用いることができる。例えば化合物（
■）、化合物（ＩＩ）もしくはその塩を生理食塩水やグ
ルコース、ラクトース、マンニトール等の水溶液に溶解
して注射剤として適当な医薬組成物とする。または化合
物（１）、化合物（ｎ）はその塩を常法に従って凍結乾
燥し、これに塩化ナトリウムを加えることによって粉末
注射剤を作成する。本医薬組成物は必要に応じ、製剤分
野で周知の添加剤、例えば製剤上許容される塩等を含有
することができる。本組成物の投与量は患者の年齢、症
状等によって異なるが人を含む哺乳動物に対し化合物（
■）、化合物（ＩＩ）としてｏ、ｏｏｏｏｔ〜ｌＯ■／
ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回（単回投与又は
連日投与〉または間欠的に１週間に１〜３回、２，３週
間に１回静脈注射により投与する。望まれる場合は同様
の投与量・投与方法で経口投与も可能である。経口投与
形態は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、アンプル剤
等を包含し、これらは製薬分野で周知の医薬補助剤を含
む。また、望まれる場合は同様の投与量・投与形態で動
脈内投与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。
本抗腫瘍組戒物は人を含む哺乳動物の白血病、胃癌、大
腸癌、肺癌、乳癌、子宮癌等に効果が期を寺される。
腸癌、肺癌、乳癌、子宮癌等に効果が期を寺される。
以下に本発明の実施例および参考例を示す。
以下の実施例および参考例で示される理化学的性質は次
の機器類によって測定した。
の機器類によって測定した。
ＮＭＲ日本電子 ＦＸ−１００（１００ＭＩ（ｚ）日本
電子 ＰＳ−１００（１００ＭＨｚ）ブルーカー ＡＭ
−４００（４００ＭＨｚ）ＭＳ 日 立
Ｍ−８０Ｂ島 津 ＱＰ−１０００ ＩＲ日本分光 ＴＲ−８１０ またシリカゲルは和光純薬工業社製のワコーゲルＣ−２
００を用いた。
電子 ＰＳ−１００（１００ＭＨｚ）ブルーカー ＡＭ
−４００（４００ＭＨｚ）ＭＳ 日 立
Ｍ−８０Ｂ島 津 ＱＰ−１０００ ＩＲ日本分光 ＴＲ−８１０ またシリカゲルは和光純薬工業社製のワコーゲルＣ−２
００を用いた。
実施例１ 化合物１の合成
参考例１で得られる化合物ａの１１０１１１ｇ （０，
１６ｍ１Ｔｌｏｌ）をクロロホルムに溶解し、カンファ
ースルホン酸４０ ｍｇ （０，１７ｍｍｏｌ）を加え
５０℃で２時間４０分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸
水素ナトリウム水を加えた後、クロロホルムで抽出した
。
１６ｍ１Ｔｌｏｌ）をクロロホルムに溶解し、カンファ
ースルホン酸４０ ｍｇ （０，１７ｍｍｏｌ）を加え
５０℃で２時間４０分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸
水素ナトリウム水を加えた後、クロロホルムで抽出した
。
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）
ＩＪウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｍｌ、ｎ
−へキサン：酢酸エチル−３：ｌ〜２：Ｉで溶出）でｆ
ｉ！Ｊ製し、化合物ｌを８１■（収率ニア６％）得た。
ＩＪウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｍｌ、ｎ
−へキサン：酢酸エチル−３：ｌ〜２：Ｉで溶出）でｆ
ｉ！Ｊ製し、化合物ｌを８１■（収率ニア６％）得た。
化合物ｌの理化学的性質は以下の通りである。
Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（４ＱＯＭｌ（ｚ、 Ｃ０Ｃｊ！
、） δ （ｐｐｍ） ： ９．４０（１Ｎ
、ｂｒ、ｓ）、 ８．３０（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、 ７．
９８（ｌｔｌ、ｓ＞、 ６．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．
３Ｈｚ）、 ６．８９（ｌｉｔ、ｓ）、 ４．７３（１
８，ｍ）。
、） δ （ｐｐｍ） ： ９．４０（１Ｎ
、ｂｒ、ｓ）、 ８．３０（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、 ７．
９８（ｌｔｌ、ｓ＞、 ６．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．
３Ｈｚ）、 ６．８９（ｌｉｔ、ｓ）、 ４．７３（１
８，ｍ）。
４．６−４．５（２Ｈ，ｍ）、 ４．０７（３Ｈ，ｓ）
、 ３．９８（３Ｈ，ｓ）。
、 ３．９８（３Ｈ，ｓ）。
３．９５（３ｆｔ、ｓ＞、 ３．９２（３Ｎ、ｓ）、
３．８１（ｌｔｌ、ｍ）、 ３．２１（１）１．ｔ、Ｊ
＝ｌＯ，０Ｈｚ）、 ２．７６（３Ｈ，ｓ）、 １．０
７（９ｆｔ、ｓ）。
３．８１（ｌｔｌ、ｍ）、 ３．２１（１）１．ｔ、Ｊ
＝ｌＯ，０Ｈｚ）、 ２．７６（３Ｈ，ｓ）、 １．０
７（９ｆｔ、ｓ）。
０．３９（３Ｈ，ｓ）、 ０．３７（３Ｈ，５）ＩＲ
（にＯｒ） ν （ｃｍ−’） ： ３４６６、
１６９７． １６２８． １４９３゜１４１４、 １
３０６． １１１１． ８３９Ｅ Ｉ ＭＳ ｍｌｚ
： ６８７． ６８５（Ｍ”）、 ５９２． ４５
４． ４５２゜３５９．２３４ 実施例２ 化合物２の合成 化合物１の３８ ｍｇ （０，０５５ｍｍｏｌ）をＴＨ
ＦｌＯ−に溶解し、ｐＨ４の０．２Ｍリン酸ｔＪｔ衝液
２−およびフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムのＴＨ
Ｆ溶液（０，１Ｍ） ０．５５ ｍｆ！ （０，０５５
＋＋＋＋ｔ＋ｏｌ）を加え０℃から室温にて４時間攪拌
した。反応混合物を２規定塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素す）ＩＪウム水
、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下ａ縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（１０ｍｌ！、クロロホルム：
メタノール＝９７：３で溶出）で精製し、化合物２を２
８ｍｇ（収率：９７％）得た。
（にＯｒ） ν （ｃｍ−’） ： ３４６６、
１６９７． １６２８． １４９３゜１４１４、 １
３０６． １１１１． ８３９Ｅ Ｉ ＭＳ ｍｌｚ
： ６８７． ６８５（Ｍ”）、 ５９２． ４５
４． ４５２゜３５９．２３４ 実施例２ 化合物２の合成 化合物１の３８ ｍｇ （０，０５５ｍｍｏｌ）をＴＨ
ＦｌＯ−に溶解し、ｐＨ４の０．２Ｍリン酸ｔＪｔ衝液
２−およびフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムのＴＨ
Ｆ溶液（０，１Ｍ） ０．５５ ｍｆ！ （０，０５５
＋＋＋＋ｔ＋ｏｌ）を加え０℃から室温にて４時間攪拌
した。反応混合物を２規定塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素す）ＩＪウム水
、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下ａ縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（１０ｍｌ！、クロロホルム：
メタノール＝９７：３で溶出）で精製し、化合物２を２
８ｍｇ（収率：９７％）得た。
化合物２の理化学的性質は以下の通りである。
ＨＮ Ｍ Ｒ（４００ＭＨｚＳ ＣＤＣｊ！ ３）δ
（ｐｐｍ） ： ９．７６（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、
９Ｊ６（ｉｌｌ、ｂｒ、ｓ）、 ９．０５（Ｉｆｔ、
ｂｒ、ｓ）。
（ｐｐｍ） ： ９．７６（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、
９Ｊ６（ｉｌｌ、ｂｒ、ｓ）、 ９．０５（Ｉｆｔ、
ｂｒ、ｓ）。
８、３０（ＩＨ，ｓ）、 ７．００（１）１． ｄ、
Ｊ＝２．２Ｈｚ＞、−６，８７（ＩＪＩ、 ｓ）。
Ｊ＝２．２Ｈｚ＞、−６，８７（ＩＪＩ、 ｓ）。
４．７１（ＩＨ，ｍ）、 ４．４８（２ｔｌ、ｍ）、
４．１０（３ｆｌ、ｓ）、 ３．９７（３Ｈ，ｓ）、
４．０−３．８（ＩＨ，ｍ）、 ３．９２３（３Ｈ
，ｓ）、 ３．９１６（３Ｈ。
４．１０（３ｆｌ、ｓ）、 ３．９７（３Ｈ，ｓ）、
４．０−３．８（ＩＨ，ｍ）、 ３．９２３（３Ｈ
，ｓ）、 ３．９１６（３Ｈ。
ｓ）、 ３．３０（ｌＨ，ｍ）、 ２．６７（３Ｈ
，ｓ）［Ｒ（にＯｒ） ν （ｃ＋ｎ−’） ：
３３２０． ２９４０． １６９６． １５８６゜１
４４４、 １４３０． １３１５． １２１６． １１
０９Ｓ Ｉ ＭＳ ｍｌｚ ： ５２８（Ｍ＋１
）、 ４９４． ２９４． ２５７． ２３４゜１３ 実施例３ 化合物３の合成 化合物ｌの５２．９ｍｇ （０，０７７ｍｍｏりをＴＨ
Ｆ３．８−に溶解し０，１規定水酸化す） ＩＪウム水
溶液１、５４ ｍｌ ＜０．１’ ５ｍｍｏｌ）を加え
室温にて１時間攪拌した。反応混合物に１規定臭化水素
酸５−を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽
和炭素水素す） ＩＪウム水、飽和食塩水で順次洗浄し
、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
，ｓ）［Ｒ（にＯｒ） ν （ｃ＋ｎ−’） ：
３３２０． ２９４０． １６９６． １５８６゜１
４４４、 １４３０． １３１５． １２１６． １１
０９Ｓ Ｉ ＭＳ ｍｌｚ ： ５２８（Ｍ＋１
）、 ４９４． ２９４． ２５７． ２３４゜１３ 実施例３ 化合物３の合成 化合物ｌの５２．９ｍｇ （０，０７７ｍｍｏりをＴＨ
Ｆ３．８−に溶解し０，１規定水酸化す） ＩＪウム水
溶液１、５４ ｍｌ ＜０．１’ ５ｍｍｏｌ）を加え
室温にて１時間攪拌した。反応混合物に１規定臭化水素
酸５−を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽
和炭素水素す） ＩＪウム水、飽和食塩水で順次洗浄し
、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（１２−１ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ｌ：２で溶出
）で精製し、化合物３を２９．４ ｍｇ（収率：６６％
〉得た。
ー（１２−１ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ｌ：２で溶出
）で精製し、化合物３を２９．４ ｍｇ（収率：６６％
〉得た。
化合物３の理化学的性質は以下の通りである。
Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｔｌｚ、 ＣＤ１ｌ！、、）δ（
ｐｐｍ） ： ９．９３（ｌｉｔ、ｂｒ、ｓ）、 ９
．８１（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、 ９．２４（ＩＨ，ｂｒ
、ｓ）８．３５（ＩＨ，ｓ）、 ６．９５（１１−１
，ｄ、 Ｊ＝２．１ｌｌｚ）、 ６．８４ （ｉｌｌ
、 ｓ） 。
ｐｐｍ） ： ９．９３（ｌｉｔ、ｂｒ、ｓ）、 ９
．８１（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、 ９．２４（ＩＨ，ｂｒ
、ｓ）８．３５（ＩＨ，ｓ）、 ６．９５（１１−１
，ｄ、 Ｊ＝２．１ｌｌｚ）、 ６．８４ （ｉｌｌ
、 ｓ） 。
４．６５（ＩＩＩ、ｄ、に１０．０Ｈｚ）、 ４．６
−４．４（２１１，ｍ）、 ４．０６（３Ｉｔ、ｓ）
、 ３．９６（３ｆｔ、ｓ）、 ３．９２（３０，
ｓ）、 ３．９０（３）１． ｓ＞。
−４．４（２１１，ｍ）、 ４．０６（３Ｉｔ、ｓ）
、 ３．９６（３ｆｔ、ｓ）、 ３．９２（３０，
ｓ）、 ３．９０（３）１． ｓ＞。
３、７６ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝１０．１．２．５Ｈｚ
）、 ３．１６ （１Ｎ、 ｔ、 Ｊ＝９．８ｌ−１
ｚ）。
）、 ３．１６ （１Ｎ、 ｔ、 Ｊ＝９．８ｌ−１
ｚ）。
２、６２ （３８，５）
ＩＲ（にＢｒ） ν （ｃ＋ｎ−’） ： ３４２
０． ２９４８． １６９４． １５８７゜１４９５、
＋４４４． １３１８． １２１７． １１１０Ｓ
Ｉ ＭＳ ｔｎ／ｚ ： ５７４． ５７２（
’Ｊ＋１）、 ２５７． ２３４実施例４ 化合物
４の合成 化合物２の１３ｍｇ （０，０２５ｍｍｏｌ）をアセト
ニトリル２ＩｏＩｌに溶解しジアザビシクロウンデセン
７、４ ｕｌ （０，０４９ｍｍｏｌ）を加え室温にて
１時間駈拌した。反応混合物にｐＨ４の０．２ Ｍ Ｉ
Ｊン酸緩衝液を加えクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｒｎ１、クロ
ロホルム：メタノール＝９８：２で溶出〉で精製し、化
合物４を９．２ｍｇ（収率；７６％〉得た。
０． ２９４８． １６９４． １５８７゜１４９５、
＋４４４． １３１８． １２１７． １１１０Ｓ
Ｉ ＭＳ ｔｎ／ｚ ： ５７４． ５７２（
’Ｊ＋１）、 ２５７． ２３４実施例４ 化合物
４の合成 化合物２の１３ｍｇ （０，０２５ｍｍｏｌ）をアセト
ニトリル２ＩｏＩｌに溶解しジアザビシクロウンデセン
７、４ ｕｌ （０，０４９ｍｍｏｌ）を加え室温にて
１時間駈拌した。反応混合物にｐＨ４の０．２ Ｍ Ｉ
Ｊン酸緩衝液を加えクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｒｎ１、クロ
ロホルム：メタノール＝９８：２で溶出〉で精製し、化
合物４を９．２ｍｇ（収率；７６％〉得た。
化合物４の理化学的性質は以下の通りである。
ＨＮ Ｍ Ｒ（４００ＭＨｚ、 ＣＤＣ１ａ）δ（ｐｐ
ｍ） ：１１．５８（１１（、ｂｒ、ｓ＞、 ９．４０
（Ｅ、ｂｒ、ｓ）、 ７．１２（ｌｔｌ、ｓ）、 ６．
９５（ｌｔｌ、ｄ、Ｊ＝２ＪＨｚ）、 ６．８１（１Ｎ
、ｓ）、 ４．４５（２１−１，ｍ）、 ４．０８（３
Ｈ，ｓ）、 ３．９０（：Ｅ、ｓ）、 ３．８２（３１
１，ｓ）、 ３．６７（ＩＨ，ｍ）。
ｍ） ：１１．５８（１１（、ｂｒ、ｓ＞、 ９．４０
（Ｅ、ｂｒ、ｓ）、 ７．１２（ｌｔｌ、ｓ）、 ６．
９５（ｌｔｌ、ｄ、Ｊ＝２ＪＨｚ）、 ６．８１（１Ｎ
、ｓ）、 ４．４５（２１−１，ｍ）、 ４．０８（３
Ｈ，ｓ）、 ３．９０（：Ｅ、ｓ）、 ３．８２（３１
１，ｓ）、 ３．６７（ＩＨ，ｍ）。
２．６３（３Ｈ，ｓ）、 ２．３８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
７．５，３．４Ｈｚ）、 １．３７（ＩＨ，ｔ、 、Ｉ
＝４．２１１ｚ） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ−’） ： ３４７０．
３２２５．２９３４．１７００゜１６３７、 １６０７
． １３８５． １２９５．１２６４．１１０６Ｓ Ｉ
ＭＳ ｍ／ｚ ： ４９４（Ｍ＋３）、 ４９３．４
９２．２６０．２３４゜１３ 実施例５ 化合物５の合成 参考例２で得られる化合物すの３０．５■（０，０４７
ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の方法により化合物
５を２２．９＋ｎｇ（収率ニア７％）得た。
７．５，３．４Ｈｚ）、 １．３７（ＩＨ，ｔ、 、Ｉ
＝４．２１１ｚ） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ−’） ： ３４７０．
３２２５．２９３４．１７００゜１６３７、 １６０７
． １３８５． １２９５．１２６４．１１０６Ｓ Ｉ
ＭＳ ｍ／ｚ ： ４９４（Ｍ＋３）、 ４９３．４
９２．２６０．２３４゜１３ 実施例５ 化合物５の合成 参考例２で得られる化合物すの３０．５■（０，０４７
ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の方法により化合物
５を２２．９＋ｎｇ（収率ニア７％）得た。
化合物５の理化学的性質は以下の通りである。
ＨＮ Ｍ Ｒ（ｌｏＯＭＨｚ％ＣＤＣｊ２ａ）δ（ｐｐ
ｍ） ： ９．４４（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ７．９０（
１）１；ｂｒ、ｓ）、 ７．８３（ＬＨ，ｓ）、 ６．
９５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、 ６．８８（１）
１．ｓ）、 ６．１４（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、
４．９−４．４（２Ｈ，ｍ）、 ４．０６（３Ｈ
，ｓ）、 ３．９４（３Ｈ，ｓ）。
ｍ） ： ９．４４（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ７．９０（
１）１；ｂｒ、ｓ）、 ７．８３（ＬＨ，ｓ）、 ６．
９５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、 ６．８８（１）
１．ｓ）、 ６．１４（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、
４．９−４．４（２Ｈ，ｍ）、 ４．０６（３Ｈ
，ｓ）、 ３．９４（３Ｈ，ｓ）。
３．９１（３Ｈ，ｓ）、 ４．０−３．８（ＩＨ，ｍ
）、 ３．３８（ｌＬｔ、Ｊ＝ｌＯＪＨｚ）、 ２
．４８（３１（、ｓ）、 １．０７（９１（、ｓ）、
０１３６ （６Ｈ，ｓ）Ｔ Ｒ（ＫＢｒ） ν
（ｃ＋ｒ’） ： ３４６５． ２９３４． １６
３１． １６０９゜１４９３、 １４１３． １３０７
． ８３９Ｅ Ｉ ＭＳ ｍ／ｚ ： ６２９．
６２７（Ｍ”）、 ５４７． ３９６． ３９４゜３
１４、 ３１３． ２３４． ７３ 実施例６ 化合物６の合成 化合物すの１２ ｍｇ （０，０１９ｍｍｏｌ）をクロ
ロホルム／ム３１１１１２に溶解し、カンファースルホ
ン酸４ ｍｇ（０，Ｏｌ ７ ｍｍｏｌ）を加え、室温
にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素す）
ＩＪウム水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウム
で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を２−のＴＨ
Ｆに溶解し、水０．５ｍｌ、ｐＨ４の０．２Ｍリン酸緩
衝液０．５猶およびフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウ
ムのＴＨＦ溶液（０，１Ｍ） ０．２ ｍ （０，０２
ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応混
合物を２規定塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
）、 ３．３８（ｌＬｔ、Ｊ＝ｌＯＪＨｚ）、 ２
．４８（３１（、ｓ）、 １．０７（９１（、ｓ）、
０１３６ （６Ｈ，ｓ）Ｔ Ｒ（ＫＢｒ） ν
（ｃ＋ｒ’） ： ３４６５． ２９３４． １６
３１． １６０９゜１４９３、 １４１３． １３０７
． ８３９Ｅ Ｉ ＭＳ ｍ／ｚ ： ６２９．
６２７（Ｍ”）、 ５４７． ３９６． ３９４゜３
１４、 ３１３． ２３４． ７３ 実施例６ 化合物６の合成 化合物すの１２ ｍｇ （０，０１９ｍｍｏｌ）をクロ
ロホルム／ム３１１１１２に溶解し、カンファースルホ
ン酸４ ｍｇ（０，Ｏｌ ７ ｍｍｏｌ）を加え、室温
にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素す）
ＩＪウム水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウム
で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を２−のＴＨ
Ｆに溶解し、水０．５ｍｌ、ｐＨ４の０．２Ｍリン酸緩
衝液０．５猶およびフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウ
ムのＴＨＦ溶液（０，１Ｍ） ０．２ ｍ （０，０２
ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応混
合物を２規定塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。得られた粗生成物を分取シリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール−９５＝５で
展開）で精製し、化合物６を５．９＋ｎｇ（収率：６２
％）得た。
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。得られた粗生成物を分取シリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール−９５＝５で
展開）で精製し、化合物６を５．９＋ｎｇ（収率：６２
％）得た。
化合物６の理化学的性質は以下の通りである。
’ ＨＮ Ｍ Ｒ（４００ＭＨｚ、 ＣＤＣ１ａ）δ（
ｐｐｍ） ： ９．６５（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、 ８．８
７（Ｉｌｌ、ｂｒ、ｓ）、 ８．４８（ＬＨ，ｂｒ、ｓ
）。
ｐｐｍ） ： ９．６５（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、 ８．８
７（Ｉｌｌ、ｂｒ、ｓ）、 ８．４８（ＬＨ，ｂｒ、ｓ
）。
８．１４＜ｌＨ，ｓ）、 ６．９９（１Ｎ、ｄｊ＝２．
５ｔｌｚ）、 ６．８９（ＩＨ，ｓ）。
５ｔｌｚ）、 ６．８９（ＩＨ，ｓ）。
６、１２ （ＩＨ，Ｑ、 Ｊ＝１．０１（ｚ）、 ４．
６５（ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ＝１１．３．９．１Ｈｚ）。
６５（ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ＝１１．３．９．１Ｈｚ）。
４．５７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．１．３．７Ｈｚ）、
４．２０（２８，ｍ）、 ４．１３（３Ｈ，ｓ＞、
３．９７（３１Ｌｓ）、 ３．９２（３Ｌｓ）、 ３．
５２（ＩＨ，ｄｄ。
４．２０（２８，ｍ）、 ４．１３（３Ｈ，ｓ＞、
３．９７（３１Ｌｓ）、 ３．９２（３Ｌｓ）、 ３．
５２（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝１１．３．１１．６Ｈｚ）、 ２．４５（３ｔ１．
ｄ、 Ｊ＝０．９）１ｚ）Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ν（
ｃｍ−’） ： ３３５０．２９３８．１６０８．１４
９５゜１３８８、１３１２．１２２０．１１０５Ｅ Ｉ
ＭＳ ｍ／ｚ ： ４６９（ＩＪ ”）、 ４１６．
２３４．２００Ｓ ＩＭＳ ｍ／ｚ ： ４７０（Ｍ＋
１＞、 ４３６．４３４．２４２．２３４゜０１ 実施例７ 化合物７の合成 化合物５の２２．７ｍｇ （０，０３６＋ｎｍｏｌ）を
ＴＨＦ■、６ｍｌに溶解し、ｐＨ４の０．２ Ｍリン酸
緩衝液０、７ ｍａｔおよびフッ化テトラｎ−ブチルア
ンモニウムのＴＨＦ溶液（ＩＭ） ４０ｍ （０，０４
０ｍｍｏｌ）を加え室温にて６時間攪拌した。反応混合
物にｌ規定臭化水素酸２ｍｆｌを加え５分間攪拌後、ジ
クロルメタンで抽出した。ジクロルメタン層を飽和食塩
水で洗浄し無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、減圧下ａ
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（１２ｍ＆、クロロホルム：メタノール＝９
８＋２で溶出）で精製し、化合物７を８，７■（収率：
４６％）得た。
ｄ、 Ｊ＝０．９）１ｚ）Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ν（
ｃｍ−’） ： ３３５０．２９３８．１６０８．１４
９５゜１３８８、１３１２．１２２０．１１０５Ｅ Ｉ
ＭＳ ｍ／ｚ ： ４６９（ＩＪ ”）、 ４１６．
２３４．２００Ｓ ＩＭＳ ｍ／ｚ ： ４７０（Ｍ＋
１＞、 ４３６．４３４．２４２．２３４゜０１ 実施例７ 化合物７の合成 化合物５の２２．７ｍｇ （０，０３６＋ｎｍｏｌ）を
ＴＨＦ■、６ｍｌに溶解し、ｐＨ４の０．２ Ｍリン酸
緩衝液０、７ ｍａｔおよびフッ化テトラｎ−ブチルア
ンモニウムのＴＨＦ溶液（ＩＭ） ４０ｍ （０，０４
０ｍｍｏｌ）を加え室温にて６時間攪拌した。反応混合
物にｌ規定臭化水素酸２ｍｆｌを加え５分間攪拌後、ジ
クロルメタンで抽出した。ジクロルメタン層を飽和食塩
水で洗浄し無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、減圧下ａ
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（１２ｍ＆、クロロホルム：メタノール＝９
８＋２で溶出）で精製し、化合物７を８，７■（収率：
４６％）得た。
化合物７の理化学的性質は以下の通りである。
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＣＤＣｊ！、）δ（ｐｐ
ｍ） ： ９．７１（ｉｆｆ、ｂｒ、ｓ）、 ８．９２
（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ８．４１（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。
ｍ） ： ９．７１（ｉｆｆ、ｂｒ、ｓ）、 ８．９２
（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ８．４１（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。
８．１６（ｌＨ，＋＋＋）、 ６．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝２．３）１ｚ）、 ６．８８（Ｅ、ｄ。
＝２．３）１ｚ）、 ６．８８（Ｅ、ｄ。
Ｊ＝２．１）Ｉｚ）、 ６．１ＨＩＨ，ｍ）、 ４
．８−４．６（ＬＨ，ｍ）、 ４．６４．５（ＬＨ，
ｍ）、 ４．１１（３Ｈ，ｓ）、 ４．１−３．９（：
ｌ１１．ｍ）、 ３．９６（３ｔｌ、ｓ）、 ３．９２
（３Ｈ，ｓ）、 ３．３８（ｉｌｌ、ｔ、Ｊ＝１０．５
Ｈｚ）。
．８−４．６（ＬＨ，ｍ）、 ４．６４．５（ＬＨ，
ｍ）、 ４．１１（３Ｈ，ｓ）、 ４．１−３．９（：
ｌ１１．ｍ）、 ３．９６（３ｔｌ、ｓ）、 ３．９２
（３Ｈ，ｓ）、 ３．３８（ｉｌｌ、ｔ、Ｊ＝１０．５
Ｈｚ）。
２、４４ （３Ｈ，ｓ）
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ν （ｃｍ−’） ： ３４０
６． ２９３６． １６０４． １４９５゜１４２９、
１３１３ Ｓ Ｉ ＭＳ ｍ／ｚ ： ５１６． ５１４（Ｍ
＋１）、 ４３６． ４３４． ２３４゜０１ 実施例８ 化合物８の合成 化合物５の２２．９ ＋ｎｇ （０，０３６ｍｍｏｌ）
をアセトニトリル２．３ ｒＭｌに溶解し、フッ化テト
ラｎ−ブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（ＩＭ＞５５μ
（１（０，０５５＋ｙ＋ｍｏｌ）を加え室温にて２時間
攪拌した。反応混合物にｐＨ７の０．１ Ｍ ＩＪン酸
緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下ａｉ１した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（１２ｄ、クロロホルム：メタノー
ル−９９：ｌで溶出）で精製し、化合物８を１４．９ｍ
ｇ（収率：９４％）得た。
６． ２９３６． １６０４． １４９５゜１４２９、
１３１３ Ｓ Ｉ ＭＳ ｍ／ｚ ： ５１６． ５１４（Ｍ
＋１）、 ４３６． ４３４． ２３４゜０１ 実施例８ 化合物８の合成 化合物５の２２．９ ＋ｎｇ （０，０３６ｍｍｏｌ）
をアセトニトリル２．３ ｒＭｌに溶解し、フッ化テト
ラｎ−ブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（ＩＭ＞５５μ
（１（０，０５５＋ｙ＋ｍｏｌ）を加え室温にて２時間
攪拌した。反応混合物にｐＨ７の０．１ Ｍ ＩＪン酸
緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下ａｉ１した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（１２ｄ、クロロホルム：メタノー
ル−９９：ｌで溶出）で精製し、化合物８を１４．９ｍ
ｇ（収率：９４％）得た。
化合物８の理化学的性質は以下の通りである。
’Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ）Ｉｚ、 ＣＤＣＪ！−）δ（
ｐｐｍ） ： ９．９９（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ９Ｊ
ｌ（Ｉｌｌ、ｂｒ、ｓ）、 ６．９４（ｌＨ，ｄ、Ｊ
＝２．３Ｈｚ）、 ６．９２（ＬＨ，ｓ）、 ６．
７８（ＩＨ，ｓ）、 ５．６７（ＩＨ，ｍ）。
ｐｐｍ） ： ９．９９（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ９Ｊ
ｌ（Ｉｌｌ、ｂｒ、ｓ）、 ６．９４（ｌＨ，ｄ、Ｊ
＝２．３Ｈｚ）、 ６．９２（ＬＨ，ｓ）、 ６．
７８（ＩＨ，ｓ）、 ５．６７（ＩＨ，ｍ）。
４、４０ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝１０．４．４．５Ｈｚ
）、 ４．３６ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝１０．３１１ｚ
）、 ４．０７（３Ｈ，ｓ）、 ３．９３（３Ｎ、
ｓ）、 ３．８９（３Ｈ，ｓ）。
）、 ４．３６ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝１０．３１１ｚ
）、 ４．０７（３Ｈ，ｓ）、 ３．９３（３Ｎ、
ｓ）、 ３．８９（３Ｈ，ｓ）。
２．６９（１）１．ｍ）、 ２．３６（３Ｈ，ｓ）、
１．７０（１）１．ｍ）、 １．５３（ＩＨ，ｔ
、 Ｊ＝４．６Ｈｚ） ｒＲ（にＯｒ） ν （ｃｌ’） ： ３４５５．
３２９５． ２９３Ｂ、 １６３６゜１４７７、
１３８８． １３０５． １２６５Ｓ Ｉ ＭＳ ｍ
／ｚ ： ４３６（Ｍ＋３）、 ４３５． ４３４
． ２３４． ２０２ 。
１．７０（１）１．ｍ）、 １．５３（ＩＨ，ｔ
、 Ｊ＝４．６Ｈｚ） ｒＲ（にＯｒ） ν （ｃｌ’） ： ３４５５．
３２９５． ２９３Ｂ、 １６３６゜１４７７、
１３８８． １３０５． １２６５Ｓ Ｉ ＭＳ ｍ
／ｚ ： ４３６（Ｍ＋３）、 ４３５． ４３４
． ２３４． ２０２ 。
０１
実施例９ 化合物９の合成
参考例３で得られる化合物Ｃの５５ｍｇ（０，９５ｍｍ
ｏｌ）を用い、実施例１と同様の方法により化合物９を
３７．５ｍｇ（収率ニア０％）得た。
ｏｌ）を用い、実施例１と同様の方法により化合物９を
３７．５ｍｇ（収率ニア０％）得た。
化合物９の理化学的性質は以下の通りである。
ＨＮ Ｍ Ｒ（１００ＭＨｚ、 ＣＤＣ１３）δ （
ｐｐｍ） ： ９．４９（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ８
．４５（Ｅ、ｂｒ、ｓ）、 ８．０２（Ｅ、ｓ）、 ７
．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、 ６．９０（ｌ
ｔｌ、ｓ）、 ５．３３（ＩＨ，ｍ）。
ｐｐｍ） ： ９．４９（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ８
．４５（Ｅ、ｂｒ、ｓ）、 ８．０２（Ｅ、ｓ）、 ７
．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、 ６．９０（ｌ
ｔｌ、ｓ）、 ５．３３（ＩＨ，ｍ）。
４．９−４．５（３Ｈ，ｍ）、 ４．１−３．８（ｌｔ
ｌ、ｍ）、 ４．０５（３１（、ｓ）。
ｌ、ｍ）、 ４．０５（３１（、ｓ）。
３．９４（］、ｓ）、 ３．９Ｈ３Ｈ，ｓ）、 ３．２
４（ｉｌｌ、ｔ、Ｊ＝ｌｏ、４１（ｚ）。
４（ｉｌｌ、ｔ、Ｊ＝ｌｏ、４１（ｚ）。
２．７３（３１１，ｓ）、 １．４４（６１１，ｄ、Ｊ
＝６．０Ｈｚ）、 １．０７（９）１．ｓ）。
＝６．０Ｈｚ）、 １．０７（９）１．ｓ）。
０、３６ （６Ｎ、 ｓ）
実施例１Ｏ化合物１０およびｔｉの合成化合物９の３７
ｍｇ （０，０５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４−に溶解し
、水冷下、ｐＨ４の０．５ Ｍ ！Ｊン酸緩衝液０．５
−およびフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムのＴＨＦ
溶液（０，１Ｍ） ０．５２ｏｆ （０，０５２ｍｍｏ
ｌ）を加え１時間攪拌した。反応混合物を２規定塩酸中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭
酸水素す） ＩＪウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０
ｏｆ、ｎ−へキサン：酢酸エチル−２：１で溶出）で精
製し、化合物ｌＯを１１■（収率：３８％）′Ｊｉよび
化合物１１を１２■（収率：４４％〉得た。
ｍｇ （０，０５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４−に溶解し
、水冷下、ｐＨ４の０．５ Ｍ ！Ｊン酸緩衝液０．５
−およびフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムのＴＨＦ
溶液（０，１Ｍ） ０．５２ｏｆ （０，０５２ｍｍｏ
ｌ）を加え１時間攪拌した。反応混合物を２規定塩酸中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭
酸水素す） ＩＪウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０
ｏｆ、ｎ−へキサン：酢酸エチル−２：１で溶出）で精
製し、化合物ｌＯを１１■（収率：３８％）′Ｊｉよび
化合物１１を１２■（収率：４４％〉得た。
化合物ＩＯの理化学的性質は以下の通りである。
ＨＮ Ｍ Ｒ（４０（ＦＭｌｌｚ、 （：ＤＣｊ！ ３
）δ（ｐｐｍ） ：１０．１６（２Ｂ、ｂｒ、ｓ）、
９．４２（ｌＨ，ｂｒ、ｓ）、 ８．４４（ＩＨ，ｓ）
、 ６．９４（ｌ）Ｉ、ｄ、Ｊ＝２，２）１ｚ）、 ６
．８２（ＩＨ，ｓ）、 ５．２６（Ｉｌｌ、ｑｑ、Ｊ＝
６．３．６．３Ｈｚ）、 ４．６７（１ｔ１．ｄ、Ｊ＝
１０．３）１ｚ）、 ４．５５（ｌＨ，ｍ）。
）δ（ｐｐｍ） ：１０．１６（２Ｂ、ｂｒ、ｓ）、
９．４２（ｌＨ，ｂｒ、ｓ）、 ８．４４（ＩＨ，ｓ）
、 ６．９４（ｌ）Ｉ、ｄ、Ｊ＝２，２）１ｚ）、 ６
．８２（ＩＨ，ｓ）、 ５．２６（Ｉｌｌ、ｑｑ、Ｊ＝
６．３．６．３Ｈｚ）、 ４．６７（１ｔ１．ｄ、Ｊ＝
１０．３）１ｚ）、 ４．５５（ｌＨ，ｍ）。
４．４３（ＩＪＩ、ｍ）、 ４．１−３．８（ＩＪＩ
、ｍ）、 ３．９８（３Ｎ、ｓ＞、 ３．９６（３
Ｈ，ｓ）、 ３．８９（３８，ｓ）、 ３．２７（
ｌｔｌ、ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）。
、ｍ）、 ３．９８（３Ｎ、ｓ＞、 ３．９６（３
Ｈ，ｓ）、 ３．８９（３８，ｓ）、 ３．２７（
ｌｔｌ、ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）。
２．５６（３Ｎ、ｓ）、 ＩＪ８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
ＪＨｚ）、 １．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ６、３ｆｌｚ） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ν （ｃｍ−’） ： ３３
２５． １６８４． １５ｇ９． １４９４゜１４２８
、 １３１６． １２１８． １１０２Ｓ Ｉ ＭＳ
ｍｌｚ ： ５５６（Ｍａｌ）、 ５２２．
３２３． ２３４． ２１３化合物１１の理化学的性質
は以下の通りである。
ＪＨｚ）、 １．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ６、３ｆｌｚ） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ν （ｃｍ−’） ： ３３
２５． １６８４． １５ｇ９． １４９４゜１４２８
、 １３１６． １２１８． １１０２Ｓ Ｉ ＭＳ
ｍｌｚ ： ５５６（Ｍａｌ）、 ５２２．
３２３． ２３４． ２１３化合物１１の理化学的性質
は以下の通りである。
Ｈ−ＮＭ Ｒ（４００！、ＪＨｚ、 ＣＤＣ１’ 、）
δ（ｐｐｍ） ：１１．５９（１）１． ｂｒ、 ｓ）
、 ９．４５（Ｉ）ｌ、 ｂｒ、 ｓ）、 ７．１２（
ｌｔｌ、 ｓ）、 ６．９６（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ）、 ６．８１（１Ｎ、ｓ）、 ５．１６（ＩＩＩ、
ｑｑ、Ｊ・６．３，６．３Ｈｚ）、 ４．４５（２Ｈ，
ｍ）、 ４．０７（３１−１，ｓ）、 ３．９４（３１
（。
δ（ｐｐｍ） ：１１．５９（１）１． ｂｒ、 ｓ）
、 ９．４５（Ｉ）ｌ、 ｂｒ、 ｓ）、 ７．１２（
ｌｔｌ、 ｓ）、 ６．９６（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ）、 ６．８１（１Ｎ、ｓ）、 ５．１６（ＩＩＩ、
ｑｑ、Ｊ・６．３，６．３Ｈｚ）、 ４．４５（２Ｈ，
ｍ）、 ４．０７（３１−１，ｓ）、 ３．９４（３１
（。
ｓ）、 ３．９０（３Ｈ，ｓ）、 ３．６９（ＬＨ，ｍ
＞、 ２．６３（３）１．ｓ）、 ２．４１（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝７．５．３．３Ｈｚ）、 １．３８（ＩＨ，＋
ｔ＋）、 １．３６（３１１，ｄ、Ｊ６、３Ｈｚ） 、
１．３５ （３）１． ｄ、 Ｊ＝６．２Ｈｚ）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ） ν（ａｍ−’） ： ３４７０．３１
９０．１６９５．１６３５゜１６０８、１３８５．１２
９２．１２６４．１１［）Ｏ３Ｉ ＭＳ ｍｌｚ ：
５２２（ｉＪ＋３）、 ５２１．５２０．５０６．２８
９゜２３４、２１３ 実施例１１ 化合物１２の合成 参考例７で得られる化合物ｄの３８．５ ｍｇ （０，
０４９ｍｍｏｌ）をトルエン３．９ ｍｌに溶解し、カ
ンファースルホン酸１２．６ ｍｇ （０，０５４ｍｍ
ｏｌ）を加え５０℃にて５時間攪拌した。反応混合物に
炭酸水素ナトＩＪウムを加えクロロホルムで抽出した。
＞、 ２．６３（３）１．ｓ）、 ２．４１（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝７．５．３．３Ｈｚ）、 １．３８（ＩＨ，＋
ｔ＋）、 １．３６（３１１，ｄ、Ｊ６、３Ｈｚ） 、
１．３５ （３）１． ｄ、 Ｊ＝６．２Ｈｚ）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ） ν（ａｍ−’） ： ３４７０．３１
９０．１６９５．１６３５゜１６０８、１３８５．１２
９２．１２６４．１１［）Ｏ３Ｉ ＭＳ ｍｌｚ ：
５２２（ｉＪ＋３）、 ５２１．５２０．５０６．２８
９゜２３４、２１３ 実施例１１ 化合物１２の合成 参考例７で得られる化合物ｄの３８．５ ｍｇ （０，
０４９ｍｍｏｌ）をトルエン３．９ ｍｌに溶解し、カ
ンファースルホン酸１２．６ ｍｇ （０，０５４ｍｍ
ｏｌ）を加え５０℃にて５時間攪拌した。反応混合物に
炭酸水素ナトＩＪウムを加えクロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）
ＩＪウムで乾燥後、減圧下ａ縮した。得られた粗生成物
をンリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｍｌ、ｎ
ヘキサン：酢酸エチル；５：１で溶出）で精製し、化合
物１２を３０．４ａ＋ｇ（収率：８０％）得た。
ＩＪウムで乾燥後、減圧下ａ縮した。得られた粗生成物
をンリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｍｌ、ｎ
ヘキサン：酢酸エチル；５：１で溶出）で精製し、化合
物１２を３０．４ａ＋ｇ（収率：８０％）得た。
化合物１２の理化学的性質は以下のａりである。
’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（１００ＭＩ（ｚ、 ［ＤＣＲ３）
δ（ｐｐｍ） ：９，３８（ｌｆｔ、ｂｒ、ｓ）、 ８
．３５（１Ｎ、ｂｒ、ｓ）、 ７．９２（ＩＮ、ｓ）、
７．６７．２（５Ｎ、ｍ）、 ６．９２（ＩＩＩ、ｄ
、Ｊ＝２．２１１ｚ）、 ６．８２（ｉｌｌ、ｓ）。
δ（ｐｐｍ） ：９，３８（ｌｆｔ、ｂｒ、ｓ）、 ８
．３５（１Ｎ、ｂｒ、ｓ）、 ７．９２（ＩＮ、ｓ）、
７．６７．２（５Ｎ、ｍ）、 ６．９２（ＩＩＩ、ｄ
、Ｊ＝２．２１１ｚ）、 ６．８２（ｉｌｌ、ｓ）。
５．５０および５．２８（２Ｈ，ＡＢｑ、 、ｂ１２．
４Ｈｚ）、 ４．８−４．４（３Ｈ，ｍ）、 ４．００
（３ｔ１．ｓ）、 ３．８９（３Ｈ，ｓ）、 ３．８６
（３Ｈ，ｓ）３．７２（ＬＨ，ｍ）、 ３．１８（ＩＨ
，ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、 ２．６８（３１（、ｓ）。
４Ｈｚ）、 ４．８−４．４（３Ｈ，ｍ）、 ４．００
（３ｔ１．ｓ）、 ３．８９（３Ｈ，ｓ）、 ３．８６
（３Ｈ，ｓ）３．７２（ＬＨ，ｍ）、 ３．１８（ＩＨ
，ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、 ２．６８（３１（、ｓ）。
１．０６（９Ｂ、ｓ）、 ０．３８＜６）１．ｓ）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ） ν（ｃ＋ｎ−’） ： ３４６０．１６
９６．１６２８．１４１８゜１３０８、 ８４０ Ｅ Ｉ ＭＳ ｍｌｚ ： ７６３． ７６０Ｍ”）
、 ６８３． ５９１． ５３０゜５２８、 ４４７
． ３５８． ３００． ２３４． ９１実施例１２
化合物１３の合成 化合物１の５０ ｍｇ （０，０７３ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ ５ｍｌに溶解し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムのＴＨＦ溶液（１，０Ｍ） ０．０８７ ｍｌ
（０，０８７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌
した。反応混合物にｐＨ７の０．２ Ｍ Ｕン酸緩衝液
を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、
減圧下ａＪｌた。得られた粗生成物にアセトニトリル５
ｍｌ、４８％臭化水素酸０．１ｍｌを加え室温にて２時
間攪拌した。この反応混合物にｐＨ４の０．２Ｍクエン
酸ｔｉｆｆｉ液を加え、クロロホルムで抽出した。
Ｒ（ＫＢｒ） ν（ｃ＋ｎ−’） ： ３４６０．１６
９６．１６２８．１４１８゜１３０８、 ８４０ Ｅ Ｉ ＭＳ ｍｌｚ ： ７６３． ７６０Ｍ”）
、 ６８３． ５９１． ５３０゜５２８、 ４４７
． ３５８． ３００． ２３４． ９１実施例１２
化合物１３の合成 化合物１の５０ ｍｇ （０，０７３ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ ５ｍｌに溶解し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムのＴＨＦ溶液（１，０Ｍ） ０．０８７ ｍｌ
（０，０８７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌
した。反応混合物にｐＨ７の０．２ Ｍ Ｕン酸緩衝液
を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、
減圧下ａＪｌた。得られた粗生成物にアセトニトリル５
ｍｌ、４８％臭化水素酸０．１ｍｌを加え室温にて２時
間攪拌した。この反応混合物にｐＨ４の０．２Ｍクエン
酸ｔｉｆｆｉ液を加え、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）
ＩＪウムで乾燥後、減圧下濤縮した。得られた粗生成物
を０℃にてピリジン５ｍｌおよびＮ、 Ｎジメチルカル
バモイルクロライド０．０６７ｍ１（０，７３ｍｍｏｌ
）を加え、０℃から室温にて５時間攪拌した。反応混合
物にｌ規定塩酸を加えクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を飽和炭酸水素す） ＩＪウム水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、減圧
下ａ縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（２０ｍｌ、クロロホルム：メタノール−１０
０：ｌ）で精製し、化合物Ｉ３を３２ｍｇ（収率：６７
％）得た。
ＩＪウムで乾燥後、減圧下濤縮した。得られた粗生成物
を０℃にてピリジン５ｍｌおよびＮ、 Ｎジメチルカル
バモイルクロライド０．０６７ｍ１（０，７３ｍｍｏｌ
）を加え、０℃から室温にて５時間攪拌した。反応混合
物にｌ規定塩酸を加えクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を飽和炭酸水素す） ＩＪウム水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、減圧
下ａ縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（２０ｍｌ、クロロホルム：メタノール−１０
０：ｌ）で精製し、化合物Ｉ３を３２ｍｇ（収率：６７
％）得た。
化合物１３の理化学的性質は以下の通りである。
トＮＭＲ（４００Ｍｌｌｚ、 ＣＤＣｆｌ ３）δ（ｆ
ｌｌｌｍ＞ ： ９．３７（１１（、ｂｒ、ｓ）。
ｌｌｌｍ＞ ： ９．３７（１１（、ｂｒ、ｓ）。
９．０９（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、 ８．１４（ＩＨ，ｓ）
、 ７．００（１）１．ｄ、Ｊ＝２．３）１ｚ）、 ６
．９０（ＩＨ，ｓ）、 ４．７３（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、Ｊ
＝９．７Ｈｚ＞。
、 ７．００（１）１．ｄ、Ｊ＝２．３）１ｚ）、 ６
．９０（ＩＨ，ｓ）、 ４．７３（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、Ｊ
＝９．７Ｈｚ＞。
４．５８（２Ｈ，ｍ）、 ４．０８（３Ｈ，ｓ）、 ３
．９７（３ｔｔｓ）、 ３．９５（３４１，ｓ）、 ３
．９２（３１（、ｓ）、 ３．８１（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ
＝９．９．２．３Ｈｚ）。
．９７（３ｔｔｓ）、 ３．９５（３４１，ｓ）、 ３
．９２（３１（、ｓ）、 ３．８１（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ
＝９．９．２．３Ｈｚ）。
３．２２（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．９，９．９ｆｌｚ）、
３．２０（３Ｈ，ｓ）、 ３．０７＜３８．ｓ）、
２．５９（３１（，５）ＩＲ（ＫＢｒ）ν （ｃｍ−’
） ； ３４７０．３３００．２９４６．１７０１゜１
４１１、１３１３．１２＋７．１１６７、１１０９ｌ１
０９ＳＩ＋／ｚ） ； ６４５．６４３（Ｍａｌ）”、
５６５．４１１．４０９゜３４ 実施例１３ 化合物１４の合成 化合物ｌの１０ ｍｇ （０，０１５１Ｔ１ｍｏりをＴ
ＨＦ２ｍｌに溶解し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムのＴＨＦ溶液（１，０Ｍ） ０．０２０ｍ１（０
，０２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。
３．２０（３Ｈ，ｓ）、 ３．０７＜３８．ｓ）、
２．５９（３１（，５）ＩＲ（ＫＢｒ）ν （ｃｍ−’
） ； ３４７０．３３００．２９４６．１７０１゜１
４１１、１３１３．１２＋７．１１６７、１１０９ｌ１
０９ＳＩ＋／ｚ） ； ６４５．６４３（Ｍａｌ）”、
５６５．４１１．４０９゜３４ 実施例１３ 化合物１４の合成 化合物ｌの１０ ｍｇ （０，０１５１Ｔ１ｍｏりをＴ
ＨＦ２ｍｌに溶解し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムのＴＨＦ溶液（１，０Ｍ） ０．０２０ｍ１（０
，０２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。
反応混合物にｐＨ７の０．２ Ｍ ＩＪン酸緩衝液を加
え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し
た。得られた粗生成物にアセトニ） Ｕル２ｍｌ、１Ｍ
臭化水素酸１ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。この
反応混合物にｐＨ４の０．２Ｍクエン酸緩衝液を加え、
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。得られた粗生成物をジクロルメタン１ｍｌに溶
解し、０℃にてトリエチルアミンＯｙ００４ｍｌ （０
，０２９ｍｍｏｌ）およびｐニトロフェニルクロロホル
ｌ−）６ｍｇ（０，０３ｍｍｏｌ）のジクロルメタン溶
液１ｍｌを加え、０℃にて１時間攪拌した。この反応液
にピペリジン０．００４ｍ１ （０，０４５ｍｍｏｌ）
を加え、０℃から室温にて２４時間攪拌した。反応混合
物に１規定塩酸を加えクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を飽和炭酸水素す） ＩＪウム水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。
え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し
た。得られた粗生成物にアセトニ） Ｕル２ｍｌ、１Ｍ
臭化水素酸１ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。この
反応混合物にｐＨ４の０．２Ｍクエン酸緩衝液を加え、
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。得られた粗生成物をジクロルメタン１ｍｌに溶
解し、０℃にてトリエチルアミンＯｙ００４ｍｌ （０
，０２９ｍｍｏｌ）およびｐニトロフェニルクロロホル
ｌ−）６ｍｇ（０，０３ｍｍｏｌ）のジクロルメタン溶
液１ｍｌを加え、０℃にて１時間攪拌した。この反応液
にピペリジン０．００４ｍ１ （０，０４５ｍｍｏｌ）
を加え、０℃から室温にて２４時間攪拌した。反応混合
物に１規定塩酸を加えクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を飽和炭酸水素す） ＩＪウム水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（２０
ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１２）で精製し、化
合物１４を６ｍｇ（収率：５８％〉得た。
ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１２）で精製し、化
合物１４を６ｍｇ（収率：５８％〉得た。
化合物１４の理化学的性質は以下の通りである。
トＮＭＲ（４００ＭＩＩｚ、 ＣＤＣＲ３）δ（ｐｐｍ
） ； ９．３８（ｌｔｌ、ｂｒ、ｓ）。
） ； ９．３８（ｌｔｌ、ｂｒ、ｓ）。
９．０９（ｌｆｔ、ｂｒ、ｓ）、 ８．１４（ＩＨ，ｓ
）、 ７．００（１Ｎ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ＞、 ６．
９０（ｌＨ，ｓ）、 ４．７４（１ｔ１．ｄｄ、Ｊ＝１
０．３，１．０Ｈｚ）。
）、 ７．００（１Ｎ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ＞、 ６．
９０（ｌＨ，ｓ）、 ４．７４（１ｔ１．ｄｄ、Ｊ＝１
０．３，１．０Ｈｚ）。
４．６１（２１（、ｍ）、 ４．０７（３１４，ｓ）、
３．９６（３ｆ１．ｓ）、 ３．９５（３）１． ｓ
）、 ３．９２（３１（、ｓ）、 ３．８１（Ｉｆｔ、
ｄｄ、 Ｊ＝９．９．２．１Ｈｚ）。
３．９６（３ｆ１．ｓ）、 ３．９５（３）１． ｓ
）、 ３．９２（３１（、ｓ）、 ３．８１（Ｉｆｔ、
ｄｄ、 Ｊ＝９．９．２．１Ｈｚ）。
３、６９（２Ｈ，ｂｒ）、 ３．５４（２Ｈ，ｂｒ）、
３．２２（１）１． ｄｄ、 Ｊ＝１０．１゜１０．
１Ｈｚ）、 ２．５９（３）１．ｓ）、 １．６８（６
Ｈ，ｂｒ）ＩＲ（ＫＢｒ） ν （ｃｍ−’） ：
３４７０．３２５０．２９４０．２Ｂ５８゜１６９８、
１４９１．１４１０．１３１２．１２５５．１２１４．
１１６５゜１０９ Ｓ１０９ＳＩ／ｚ） ； ６ｇ５．６８３（Ｍ＋１）”
、 ６０５．２３４実施例１４ 化合物１５の合成 化合物１の３０ ｍｇ （０，０４４ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ６ｍｌに溶解し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムのＴＨＦ溶液（１，０Ｍ） ０．０５．３ ｍｌ
（０，０５３ｍｍｏｌ−）を加え、室温にて１時間攪拌
した。反応混合物にｐＨ７の０．２ Ｍ ＩＪン酸緩衝
液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物にアセトニトリル６ｍ
ｌおよび１Ｍ臭化水素酸３ｍｌを加え室温にて１時間攪
拌した。この反応混合物にｐＨ４の０．２Ｍクエン酸緩
衝液を加え、クロロホルムで抽出した。
３．２２（１）１． ｄｄ、 Ｊ＝１０．１゜１０．
１Ｈｚ）、 ２．５９（３）１．ｓ）、 １．６８（６
Ｈ，ｂｒ）ＩＲ（ＫＢｒ） ν （ｃｍ−’） ：
３４７０．３２５０．２９４０．２Ｂ５８゜１６９８、
１４９１．１４１０．１３１２．１２５５．１２１４．
１１６５゜１０９ Ｓ１０９ＳＩ／ｚ） ； ６ｇ５．６８３（Ｍ＋１）”
、 ６０５．２３４実施例１４ 化合物１５の合成 化合物１の３０ ｍｇ （０，０４４ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ６ｍｌに溶解し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムのＴＨＦ溶液（１，０Ｍ） ０．０５．３ ｍｌ
（０，０５３ｍｍｏｌ−）を加え、室温にて１時間攪拌
した。反応混合物にｐＨ７の０．２ Ｍ ＩＪン酸緩衝
液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物にアセトニトリル６ｍ
ｌおよび１Ｍ臭化水素酸３ｍｌを加え室温にて１時間攪
拌した。この反応混合物にｐＨ４の０．２Ｍクエン酸緩
衝液を加え、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）
ＩＪウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物
をジクロルメタン３ｍ１ｌ：溶解し、−１０℃にてトリ
エチルアミン０．０１２ｍｌ （０，０８８ｍｍｏｌ）
およびｐ−ニトロフェニルクロロホルメー）１７．６ｍ
ｇ （０，０８８ｍｍｏｌ）のジクロルメタン溶液３＋
＋＋Ｉを加え、−１０℃から０℃にて１時間攪拌した。
ＩＪウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物
をジクロルメタン３ｍ１ｌ：溶解し、−１０℃にてトリ
エチルアミン０．０１２ｍｌ （０，０８８ｍｍｏｌ）
およびｐ−ニトロフェニルクロロホルメー）１７．６ｍ
ｇ （０，０８８ｍｍｏｌ）のジクロルメタン溶液３＋
＋＋Ｉを加え、−１０℃から０℃にて１時間攪拌した。
この反応液にピロリジン０．０１１ ｍｌ （０，１３
ｍｍｏｌ）を加え、０℃から室温にて１時間攪拌した。
ｍｍｏｌ）を加え、０℃から室温にて１時間攪拌した。
反応混合物に１規定塩酸を加えクロロホルムで抽出した
。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（３０ｍｌＳｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１：
２）で精製し、化合物１５を１９ ｍｇ （収率：６５
％）得た。
。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（３０ｍｌＳｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１：
２）で精製し、化合物１５を１９ ｍｇ （収率：６５
％）得た。
化合物１５の理化学的性質は以下の通りである。
ＬＮＭＲ（４００１ＪＨｚ、Ｃ口Ｃｊ！ａ）δ （ｐｐ
ｍ） ： ９．３６（１８，ｂｒ、ｓ）。
ｍ） ： ９．３６（１８，ｂｒ、ｓ）。
９．０６（ｌｔｌ、ｂｒ、ｓ）、 ８．１６（１ｆｔ、
ｓ）、 ７．００（ｉｆｆ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、
６．９０（ｌＨ，ｓ）、 ４．７４（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ
＝１０．２，１．０Ｈｚ）。
ｓ）、 ７．００（ｉｆｆ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、
６．９０（ｌＨ，ｓ）、 ４．７４（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ
＝１０．２，１．０Ｈｚ）。
４．６３（ｌＨ，ｍ）、 ４．５５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
１０．１．２．４）１ｚ）、 ４．０８（３Ｈ，ｓ）、
３．９７（３Ｈ，ｓ）、 ３．９５（３Ｈ，ｓ）、
３．９２（３ｔｌ、ｓ）。
１０．１．２．４）１ｚ）、 ４．０８（３Ｈ，ｓ）、
３．９７（３Ｈ，ｓ）、 ３．９５（３Ｈ，ｓ）、
３．９２（３ｔｌ、ｓ）。
３、８１（ＩＬ ｄｄ、 Ｊ＝１０．４．２．１Ｈｚ）
、 ３．６７ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．５ｆｌｚ）
。
、 ３．６７ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．５ｆｌｚ）
。
３、５２（２）１． ｔ、 Ｊ＝６．６Ｈｚ）、 ３．
２２ （ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ＝１０．１．１０．１ｌｌｚ
）。
２２ （ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ＝１０．１．１０．１ｌｌｚ
）。
２．６５（３８，ｓ）、 １．９９（４Ｈ，ｍ＞ＩＲ（
ＫＢｒ） ν （ｃｍ−’） ； ３２３０．２９４２
．１６９９．１４９０゜１４１５、１３１２．１２１６
．１１０９ｌ１０９ＳＩ／ｚ） ： ６７１．６６９（
Ｍ＋１）”、 ５９１．２３４実施例１５ 化合物１
６の合成 化合物ｌの３０ ｍｇ （０，０４４ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ６ｍｌに溶解し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムのＴＨＦ溶液（１，０Ｍ） ０．０５３ｍ１（０，
０５３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反
応混合物にｐＨ７の０．２ Ｍ ＩＪン酸緩衝液を加え
、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下ａ縮
した。得られた粗生成物にアセトニ） ＩＪル６ｍｌ、
４８％臭化水素酸０．１ｍｌを加え室温にて１時間攪拌
した。この反応混合物にｐＨ４の０．２Ｍクエン酸緩衝
液を加え、クロロホルムで抽出した。
ＫＢｒ） ν （ｃｍ−’） ； ３２３０．２９４２
．１６９９．１４９０゜１４１５、１３１２．１２１６
．１１０９ｌ１０９ＳＩ／ｚ） ： ６７１．６６９（
Ｍ＋１）”、 ５９１．２３４実施例１５ 化合物１
６の合成 化合物ｌの３０ ｍｇ （０，０４４ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ６ｍｌに溶解し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムのＴＨＦ溶液（１，０Ｍ） ０．０５３ｍ１（０，
０５３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反
応混合物にｐＨ７の０．２ Ｍ ＩＪン酸緩衝液を加え
、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下ａ縮
した。得られた粗生成物にアセトニ） ＩＪル６ｍｌ、
４８％臭化水素酸０．１ｍｌを加え室温にて１時間攪拌
した。この反応混合物にｐＨ４の０．２Ｍクエン酸緩衝
液を加え、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）
ＩＪウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物
をジクロルメタン３ｍｌに溶解し、−１０℃にてトリエ
チルアミンＱ、 ０１２ｍｌ （０，０１℃８ｍｍｏｌ
）およびｐ−ニトロフェニルクロロホルメート１７，６
ｍｇ （０，０８８ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃から０
℃にて１時間攪拌した。この反応液にＮ−メチルピペラ
ジン０．０１５ｍｌ （０，１３ｍｍｏｌ）を加え、０
℃から室温にて２４時間攪拌した。反応混合物にｌ規定
塩酸を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
飽和炭酸水素す） ＩＪウム水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、減圧下ａｗ１し
た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（３０ｍｌ、クロロホルム：メ９／−ルー５０：ｌ）で
精製し、化合物１６を１８■（収率：５８％）得た。
ＩＪウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物
をジクロルメタン３ｍｌに溶解し、−１０℃にてトリエ
チルアミンＱ、 ０１２ｍｌ （０，０１℃８ｍｍｏｌ
）およびｐ−ニトロフェニルクロロホルメート１７，６
ｍｇ （０，０８８ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃から０
℃にて１時間攪拌した。この反応液にＮ−メチルピペラ
ジン０．０１５ｍｌ （０，１３ｍｍｏｌ）を加え、０
℃から室温にて２４時間攪拌した。反応混合物にｌ規定
塩酸を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
飽和炭酸水素す） ＩＪウム水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、減圧下ａｗ１し
た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（３０ｍｌ、クロロホルム：メ９／−ルー５０：ｌ）で
精製し、化合物１６を１８■（収率：５８％）得た。
化合物１６の理化学的性質は以下の通りである。
Ｈ−ＮＭＲ（４００１Ｊｌ（ｚ、 ＣＤＣｌ 、）δ（
ｐｐｍ） ； ９Ｊ４（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。
ｐｐｍ） ； ９Ｊ４（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。
８．８１（ｉｌｌ、ｂｒ、’ｓ）、 ８．１５（ｌＨ，
ｓ）、 ６．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、 ６
．９０（ＩＨ，ｓ）、 ４．７４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１
０．２，１．２Ｈｚ）。
ｓ）、 ６．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、 ６
．９０（ＩＨ，ｓ）、 ４．７４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１
０．２，１．２Ｈｚ）。
４．６３（２Ｈ，ｍ）、 ４．０８（３Ｈ，ｓ）、 ３
．９７（３Ｈ，ｓ）、 ３．９５（３Ｈ，ｓ）、 ３．
９２（３Ｎ、 ｓ）、 ３．８２（１Ｎ、 ｄｄ、 Ｊ
＝９．９．２．２Ｈｚ）。
．９７（３Ｈ，ｓ）、 ３．９５（３Ｈ，ｓ）、 ３．
９２（３Ｎ、 ｓ）、 ３．８２（１Ｎ、 ｄｄ、 Ｊ
＝９．９．２．２Ｈｚ）。
３．７８（２Ｈ，ｂｒ）、 ３．６４（２Ｈ，ｂｒ）、
３．２３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝ｌＯ，０゜１０．０Ｈｚ
）、 ２．７０（３１１，ｓ）、 ２．５０（４Ｈ，ｂ
ｒ）、 ２．３７（３Ｈ，５）ＩＲ（ＫＢｒ） ν
（ｃｍ−’） ； ３４７５．３２３２．２９４４．
１６９８゜１４９１、１４１０．１３１３．１２１７．
１１１０ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ） ； ７００．６９８（Ｍ
ａｌ）”、 ４６６．４６４．３３９゜３４ 実施例１６ 化合物１７の合成 化合物ｌの２０ ｍｇ （０，０２９ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ２ｍｌに溶解し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムのＴＨＦ溶液（Ｌ ＯＭ） ０．０４４ ｍｌ（０
，０４４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。
３．２３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝ｌＯ，０゜１０．０Ｈｚ
）、 ２．７０（３１１，ｓ）、 ２．５０（４Ｈ，ｂ
ｒ）、 ２．３７（３Ｈ，５）ＩＲ（ＫＢｒ） ν
（ｃｍ−’） ； ３４７５．３２３２．２９４４．
１６９８゜１４９１、１４１０．１３１３．１２１７．
１１１０ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ） ； ７００．６９８（Ｍ
ａｌ）”、 ４６６．４６４．３３９゜３４ 実施例１６ 化合物１７の合成 化合物ｌの２０ ｍｇ （０，０２９ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ２ｍｌに溶解し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムのＴＨＦ溶液（Ｌ ＯＭ） ０．０４４ ｍｌ（０
，０４４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。
反応混合物にｐ Ｈ７の０．２ Ｍ ＩＪン酸ｔ！を衝
液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物にアセトニ） ＩＪル
２ｍｌおよび６規定塩酸ｔｍｌを加え室温にて２時間攪
拌した。この反応混合物にｐＨ４の０．２Ｍクエン酸緩
衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、
減圧下ａ縮した。得られた粗生成物を０℃にてピリジン
２ｍｌおよびＮ、 Ｎ−ジメチルカルバモイルクロラ
イド０．０２７ｍｌ （０，２９ｍｍｏｌ）を加え、０
℃から室温にて２４時ｒＶＪ攪拌した。反応混合物に１
規定塩酸を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を飽和炭酸水素す） Ｕラム水、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、減圧下濃縮し
た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（２０ｍｌ、クロロホルム：メタノール＝８０：１）で
精製し、化合物１７を１５ｍｇ（収率：８６％）得た。
液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物にアセトニ） ＩＪル
２ｍｌおよび６規定塩酸ｔｍｌを加え室温にて２時間攪
拌した。この反応混合物にｐＨ４の０．２Ｍクエン酸緩
衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、
減圧下ａ縮した。得られた粗生成物を０℃にてピリジン
２ｍｌおよびＮ、 Ｎ−ジメチルカルバモイルクロラ
イド０．０２７ｍｌ （０，２９ｍｍｏｌ）を加え、０
℃から室温にて２４時ｒＶＪ攪拌した。反応混合物に１
規定塩酸を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を飽和炭酸水素す） Ｕラム水、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、減圧下濃縮し
た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（２０ｍｌ、クロロホルム：メタノール＝８０：１）で
精製し、化合物１７を１５ｍｇ（収率：８６％）得た。
化合物１７の理化学的性質は以下の通りである。
１（−ＮＭＲ（４００Ｍｆｌｚ、ＣＤＣｊ！ ３）
δ （ｐｐｍ） ； ９．３４（ＩＨ，ｂｒ、ｓ
）。
δ （ｐｐｍ） ； ９．３４（ＩＨ，ｂｒ、ｓ
）。
８．８６（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ８．１６（ＩＨ，ｓ）
、 ６．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、 ６．８
９（ＩＨ，ｓ）、 ４．７７（ＬＨ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝９
．１Ｈｚ）、 ４．５５（２１１，ｍ）、 ４．０９（
３Ｈ，ｓ）、 ３．９５（３Ｈ，ｓ）、 ３．９４ （
４Ｈ，ｂｒ、 ｓ）３、９２（３Ｌ ｓ）、 ３．３５
＜ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝ＩＯ，０，１０，０Ｈｚ）。
、 ６．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、 ６．８
９（ＩＨ，ｓ）、 ４．７７（ＬＨ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝９
．１Ｈｚ）、 ４．５５（２１１，ｍ）、 ４．０９（
３Ｈ，ｓ）、 ３．９５（３Ｈ，ｓ）、 ３．９４ （
４Ｈ，ｂｒ、 ｓ）３、９２（３Ｌ ｓ）、 ３．３５
＜ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝ＩＯ，０，１０，０Ｈｚ）。
３．２０（３Ｈ，ｓ）、 ３．０７（３Ｈ，ｓ）、 ２
．６７（３Ｈ，５）ＩＲ（ＫＢｒ） ν （ｃｍ−’
） ； ２９４０．１７０２．１６９７．１４９０゜１
３８２、１３１３．１２１９．１１７５．１１１０Ｓ［
ＭＳ（ｍ／ｚ） ； ５９９（Ｍａｌ）”、 ３６６、
２９４．２３４実施例１７ 化合物１８の合成 化合物１６の３００ｍｇ （０，４２９ｍｍｏｌ）をエ
タノール３０ｍ１に溶解し、５，８８規定塩化水素−メ
タノール５ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。この反
応液を減圧下ａ縮し、化合物１８を２７９ｍｇ（収率：
８８％）得た。
．６７（３Ｈ，５）ＩＲ（ＫＢｒ） ν （ｃｍ−’
） ； ２９４０．１７０２．１６９７．１４９０゜１
３８２、１３１３．１２１９．１１７５．１１１０Ｓ［
ＭＳ（ｍ／ｚ） ； ５９９（Ｍａｌ）”、 ３６６、
２９４．２３４実施例１７ 化合物１８の合成 化合物１６の３００ｍｇ （０，４２９ｍｍｏｌ）をエ
タノール３０ｍ１に溶解し、５，８８規定塩化水素−メ
タノール５ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。この反
応液を減圧下ａ縮し、化合物１８を２７９ｍｇ（収率：
８８％）得た。
化合物１８の理化学的性質は以下の通りである。
’Ｉ（−ＮＭＲ（４０（１Ｍｔ（ｚ、ＤＭＳＩＩ−ｄｏ
） δ （ｐｐｍ） ；１２．１３（１）１．ｂｒ、
ｓ＞。
） δ （ｐｐｍ） ；１２．１３（１）１．ｂｒ、
ｓ＞。
１１ＪＯ（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．０）１ｚ）、 １０．７
０（ＩＨ，ｂｒ、ｓ＞、 ７．９３（ＩＨ，ｓ）、 ７
．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、 ６．９７（Ｌ
Ｈ，ｓ）。
０（ＩＨ，ｂｒ、ｓ＞、 ７．９３（ＩＨ，ｓ）、 ７
．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、 ６．９７（Ｌ
Ｈ，ｓ）。
４、６５ （Ｉｌｌ、 ｄｄ、 Ｊ＝９．９．９．９Ｈ
ｚ） 、 ４．４６ （３Ｈ，ｍ） 、 ４．１４ （
２ｆｔ。
ｚ） 、 ４．４６ （３Ｈ，ｍ） 、 ４．１４ （
２ｆｔ。
ｂｒ）、 ３．９４（３Ｎ、ｓ）、 ３．８５（３１（
、ｓ）、 ３．８２（３）１．ｓ）。
、ｓ）、 ３．８２（３）１．ｓ）。
３．８０（３ｔｌ、ｓ）、 ３．５８（２ｔｌ、ｂｒ）
、 ３．４９（４ｔｌ、ｂｒ）、 ３．４１（ｌｔｌ、
ｄｄ、 Ｊ＝９．３．９．３Ｈｚ） 、 ２．８４
（３Ｈ，ｂｒ、 ｓ） 、 ２．６９ （３１（、５ｌ
ＩＲ（ＫＢｒ） ν （ｃｍ−’） ；
２９４８． １？１９． １６９７． １６０９
゜１４９２、１４１４．１３１２．１２２０．１１６８
．１１０９．１０８８実施例１８ 化合物１９の合成 化合物ｌの３０ ｍｇ （０，０４４ｍｍｏｌ）を用い
、４８％臭化水素酸の代わりに６Ｎ塩酸を用いる以外は
実施例１５と同様にして化合物１９を１９ｍｇ（収率：
６６％）得た。
、 ３．４９（４ｔｌ、ｂｒ）、 ３．４１（ｌｔｌ、
ｄｄ、 Ｊ＝９．３．９．３Ｈｚ） 、 ２．８４
（３Ｈ，ｂｒ、 ｓ） 、 ２．６９ （３１（、５ｌ
ＩＲ（ＫＢｒ） ν （ｃｍ−’） ；
２９４８． １？１９． １６９７． １６０９
゜１４９２、１４１４．１３１２．１２２０．１１６８
．１１０９．１０８８実施例１８ 化合物１９の合成 化合物ｌの３０ ｍｇ （０，０４４ｍｍｏｌ）を用い
、４８％臭化水素酸の代わりに６Ｎ塩酸を用いる以外は
実施例１５と同様にして化合物１９を１９ｍｇ（収率：
６６％）得た。
化合物１９の理化学的性質は以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ） ν （Ｃｏｔ−’） ； ２９４０．
１６９８．１６３７．１４９１゜１４１０、１３１４．
１２１８．１１５４．１ｌ１０９ＳＩＩＩＳ（／ｚ）；
６５４（Ｍ＋１）” 、 ４２０．２３４実施例１９
化合物２０の台底 化合物１９の１７ｍｇ （０，０２６ｍｍｏｌ）をエタ
ノールｌ−に溶解し、５．８Ｎ塩化水素−エタノール０
．０４−を加え室温にて１時間攪拌した。この反応液を
減圧下濃縮し、化合物２０を１８ｍｇ（収率：１００％
）得た。
１６９８．１６３７．１４９１゜１４１０、１３１４．
１２１８．１１５４．１ｌ１０９ＳＩＩＩＳ（／ｚ）；
６５４（Ｍ＋１）” 、 ４２０．２３４実施例１９
化合物２０の台底 化合物１９の１７ｍｇ （０，０２６ｍｍｏｌ）をエタ
ノールｌ−に溶解し、５．８Ｎ塩化水素−エタノール０
．０４−を加え室温にて１時間攪拌した。この反応液を
減圧下濃縮し、化合物２０を１８ｍｇ（収率：１００％
）得た。
化合物２０の理化学的性質は以下の通りである。
’ １（−Ｎ！ＪＲ（４（］ＯＭＨｚ、 ＩＩＭＳＯ−
ｄｓ）δ（ｐｐｍ） ；１２．１３（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）
。
ｄｓ）δ（ｐｐｍ） ；１２．１３（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）
。
１１ＪＯ（］ｔｌ、ｂｒ、ｓ）、 １０．７２（１Ｎ、
ｂｒ、ｓ）、 ７．９３ （ＩＬｓ＞。
ｂｒ、ｓ）、 ７．９３ （ＩＬｓ＞。
７．００（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２．０ｆｌｚ）、 ６．９６
（ｌｆｔ、ｓ）、 ４．６５（ＩＨ，ｄｄ。
（ｌｆｔ、ｓ）、 ４．６５（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝１０．２，９．６Ｈｚ）、 ４．４３（３Ｈ，ｍ＞
、４．１５（２）１． ｂｒ）、 ３．９４（３８，ｓ
）、 ３．８５（３Ｈ，ｓ）、 ３．８２（３Ｎ、ｓ）
、 ３．８０（３Ｈ，ｓ）。
、４．１５（２）１． ｂｒ）、 ３．９４（３８，ｓ
）、 ３．８５（３Ｈ，ｓ）、 ３．８２（３Ｎ、ｓ）
、 ３．８０（３Ｈ，ｓ）。
３、６１（２Ｎ、 ｂｒ）、 ３．５１（５）１． ｂ
ｒ）、 ２．８４（３）１． ｂｒ、 ｓ）。
ｒ）、 ２．８４（３）１． ｂｒ、 ｓ）。
２、６９ （３Ｈ，ｓ＞
ＩＲ（Ｋｆｌｒ） ν （ｃｍ−’＞ ；
２９４６． １７００． １６０９． １５２
７゜１４９１、１４１０．１３１３．１２１７．１１？
２．１１０９．１０９０参考例１ 種菌としてストレプトマイセス・リデイカスＤｏ −８
９（ＦＢＲＭ ０Ｐ−９８８）を用いた。該菌株を２１
容量の三角フラスコ中の種培地〔可溶性デンプン２５ｇ
／ｌ、グルコース５ｇ／ｊ！、酵母エキスＩｇ＃！、ペ
プトン−Ａ（極東製薬社製ＨＯｇ／Ｃ炭酸カルシウム１
ｇ／ｉｌ、殺菌前ｐＨ７゜２）２００ｍｌに植菌し、２
８℃で４８時間振盪（２０Ｏｒｐｍ）培養した。
２９４６． １７００． １６０９． １５２
７゜１４９１、１４１０．１３１３．１２１７．１１？
２．１１０９．１０９０参考例１ 種菌としてストレプトマイセス・リデイカスＤｏ −８
９（ＦＢＲＭ ０Ｐ−９８８）を用いた。該菌株を２１
容量の三角フラスコ中の種培地〔可溶性デンプン２５ｇ
／ｌ、グルコース５ｇ／ｊ！、酵母エキスＩｇ＃！、ペ
プトン−Ａ（極東製薬社製ＨＯｇ／Ｃ炭酸カルシウム１
ｇ／ｉｌ、殺菌前ｐＨ７゜２）２００ｍｌに植菌し、２
８℃で４８時間振盪（２０Ｏｒｐｍ）培養した。
かくして得られた種培養液を３０１容量のジャーファー
メンタ−中の上記種培地と同一組成の培地１５Ａに５％
（容量）の割合で移し、２８℃で２４時間通気攪攪拌式
（回転数２０ Ｏｒｐｍ 、通気量１５１１７分）によ
り培養を行った。かくして得られた培養液を２００ｊ！
容量のタンクファーメンタ−中の下記組成の発酵培地１
５０ｆに１０％（容量）の割合で移し、２８℃で通気攪
拌方式（＠転数２０ Ｏｒｐｍ 、通気！１５１／分）
により培養を行った。
メンタ−中の上記種培地と同一組成の培地１５Ａに５％
（容量）の割合で移し、２８℃で２４時間通気攪攪拌式
（回転数２０ Ｏｒｐｍ 、通気量１５１１７分）によ
り培養を行った。かくして得られた培養液を２００ｊ！
容量のタンクファーメンタ−中の下記組成の発酵培地１
５０ｆに１０％（容量）の割合で移し、２８℃で通気攪
拌方式（＠転数２０ Ｏｒｐｍ 、通気！１５１／分）
により培養を行った。
発酵培地組成：マルトース５０ｇ／ｊ！、ドライイース
ト１５ ｇ／Ｉｔ、エビオス（朝日麦酒社製）２５ｇ／
１％ＫＣｊ！１０ｇ／ｊ！、にＨ２ＰＯ，０，５ｇ／ｌ
、Ｍｇ５Ｏａ・７Ｈ，００，５ｇ／ Ｉｌ、炭酸カルシ
ウム５ｇ／ｌｃ殺菌前ｐｌ（５，０，６規定）１．ｓ’
、にて調整）培養中、培地のｐＨは制御しないで、１０
０時間培養した。培養物より菌体および沈殿物をρ別し
、炉液１００１を得た。一方、菌体および沈殿物は、ｎ
−プロパツール５０１を加え充分に攪拌後、濾過し、ｎ
−プロパツール抽出液４５１を得た。培養ρ液およびｎ
−プロパツール抽出液を合わせて（合計１４０Ｒ）、ダ
イアイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）５Ｉｌに通塔し
て活性物質を吸着させた。水および７０％メタノール水
溶液で順次洗浄し、ついでメタノールで溶出した。メタ
ノール溶出画分を濃縮し、酢酸エチルｌＯ１で抽出した
。
ト１５ ｇ／Ｉｔ、エビオス（朝日麦酒社製）２５ｇ／
１％ＫＣｊ！１０ｇ／ｊ！、にＨ２ＰＯ，０，５ｇ／ｌ
、Ｍｇ５Ｏａ・７Ｈ，００，５ｇ／ Ｉｌ、炭酸カルシ
ウム５ｇ／ｌｃ殺菌前ｐｌ（５，０，６規定）１．ｓ’
、にて調整）培養中、培地のｐＨは制御しないで、１０
０時間培養した。培養物より菌体および沈殿物をρ別し
、炉液１００１を得た。一方、菌体および沈殿物は、ｎ
−プロパツール５０１を加え充分に攪拌後、濾過し、ｎ
−プロパツール抽出液４５１を得た。培養ρ液およびｎ
−プロパツール抽出液を合わせて（合計１４０Ｒ）、ダ
イアイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）５Ｉｌに通塔し
て活性物質を吸着させた。水および７０％メタノール水
溶液で順次洗浄し、ついでメタノールで溶出した。メタ
ノール溶出画分を濃縮し、酢酸エチルｌＯ１で抽出した
。
酢酸エチル抽出液を濃縮後、ｎ−へキサン′を加えると
ＤＣ−８９Ａ２の粗粉末が得られた。ＤＣ−８９Ａ２の
粗粉末をメタノールから再結晶することにより純粋なり
Ｃ−８９Ａ２をＬｇ得た。
ＤＣ−８９Ａ２の粗粉末が得られた。ＤＣ−８９Ａ２の
粗粉末をメタノールから再結晶することにより純粋なり
Ｃ−８９Ａ２をＬｇ得た。
参考例２
参考例１において発酵培地を次のものに代えて行う以外
は参考例１と同様に培養を行った。
は参考例１と同様に培養を行った。
発酵培地組成：マルトース５０ｇ／Ｉ！、ドライイース
ト１５ｇ／ｊ！、エビオス（朝日麦酒社！Ｉｉｌ）２５
ｇ／１２． ＫＢｒ １０ ｇ／ＣＫｆ１２ＰＯ＊
０．５ ｇ／Ｒ，！ＩｇｓＯ，・７Ｈ，００，５ｇ／
Ｌ炭酸力ルンウム５ｇ／Ｉ！ （殺菌前ｐＨ５，０，６
規定１１．ＳＯ，にて調整）得られた培養物を１２現定
塩酸でｐ Ｈ４，５に調整後、菌体および沈殿物を炉別
し、炉液１００ｆを得た。一方、菌体および沈殿物は、
ｎ−プロパツール５０１を加え充分に攪拌後、濾過し、
ｎ−プロパツール抽出液４５６を得た。培＃炉液および
ｎ−プロパツール抽出液を合わせて（合計１４０１）、
ダイアイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）５ｊ？に通塔
して活性物質を吸着させた。水および７０％メタノール
水溶液で順次洗浄し、ついでメタノールで溶出し、ＤＣ
−８９８１を含むメタツル溶出画分とＤＣ−８９Ｂ２を
含むメタノール溶出画分を得た。ＤＣ−８９８１を含む
メタノール溶出画分は濃縮後、ダイアイオンＨＰ −２
０ＳＳ（三菱化成社製）２００−に通塔し、ｐ Ｈ４，
０の８０％メタノール水溶液で溶出した。Ｄ Ｃ−８９
８１を含む溶出画分を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。
ト１５ｇ／ｊ！、エビオス（朝日麦酒社！Ｉｉｌ）２５
ｇ／１２． ＫＢｒ １０ ｇ／ＣＫｆ１２ＰＯ＊
０．５ ｇ／Ｒ，！ＩｇｓＯ，・７Ｈ，００，５ｇ／
Ｌ炭酸力ルンウム５ｇ／Ｉ！ （殺菌前ｐＨ５，０，６
規定１１．ＳＯ，にて調整）得られた培養物を１２現定
塩酸でｐ Ｈ４，５に調整後、菌体および沈殿物を炉別
し、炉液１００ｆを得た。一方、菌体および沈殿物は、
ｎ−プロパツール５０１を加え充分に攪拌後、濾過し、
ｎ−プロパツール抽出液４５６を得た。培＃炉液および
ｎ−プロパツール抽出液を合わせて（合計１４０１）、
ダイアイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）５ｊ？に通塔
して活性物質を吸着させた。水および７０％メタノール
水溶液で順次洗浄し、ついでメタノールで溶出し、ＤＣ
−８９８１を含むメタツル溶出画分とＤＣ−８９Ｂ２を
含むメタノール溶出画分を得た。ＤＣ−８９８１を含む
メタノール溶出画分は濃縮後、ダイアイオンＨＰ −２
０ＳＳ（三菱化成社製）２００−に通塔し、ｐ Ｈ４，
０の８０％メタノール水溶液で溶出した。Ｄ Ｃ−８９
８１を含む溶出画分を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル抽出液を濃縮後、ｎ−ヘキサンを加えて、純
粋なりＣ−８９Ｂｌを０．５ｇ得た。
粋なりＣ−８９Ｂｌを０．５ｇ得た。
ＤＣ−８９Ｂ２を含むメタノール溶出画分は濃縮後、ダ
イアイオンＨＰ−２０ＳＳ （三菱化成社製）５００ｍ
ｌｌｌに通塔し、ｐ Ｈ４，０の８５％メタノール溶液
で溶出した。ＤＣ−８９Ｂ２を含む溶出画分を濃縮し、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を濃縮後、ｎ
−へキサンを加えて、ＤＣ−８９Ｂ２の粗粉末を得た。
イアイオンＨＰ−２０ＳＳ （三菱化成社製）５００ｍ
ｌｌｌに通塔し、ｐ Ｈ４，０の８５％メタノール溶液
で溶出した。ＤＣ−８９Ｂ２を含む溶出画分を濃縮し、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を濃縮後、ｎ
−へキサンを加えて、ＤＣ−８９Ｂ２の粗粉末を得た。
得られたＤＣ−８９８２の粗粉末をメタノールから再結
晶して、純粋なり（、−８９Ｂ２を１．５ ｇ得た。
晶して、純粋なり（、−８９Ｂ２を１．５ ｇ得た。
参考例３ 化合物ｅの合成
参考例２で得られるＤＣ−８９Ｂ２の１２３■およびイ
ミダゾール４３ａ＋ｇをＤＭＦ３．０−に溶解し、氷冷
却下ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド５０ｎ＋ｇを
加えた。４時間３０分攪拌後、２規定塩酸溶液を加え、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素す）
ＩＪウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す）
ＩＪウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｍＣ１ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル−３°ｌで溶出）を用いて精製し、化
合物ｅを１４０ｍｇ（収率：９５％）得た。化合物ｅの
理化学的性質は以下の通りである。
ミダゾール４３ａ＋ｇをＤＭＦ３．０−に溶解し、氷冷
却下ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド５０ｎ＋ｇを
加えた。４時間３０分攪拌後、２規定塩酸溶液を加え、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素す）
ＩＪウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す）
ＩＪウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｍＣ１ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル−３°ｌで溶出）を用いて精製し、化
合物ｅを１４０ｍｇ（収率：９５％）得た。化合物ｅの
理化学的性質は以下の通りである。
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＳＣＤＣｊｉ’、）δ（ｐｐ
ｍ） ： ９．３Ｂ（ｌ）Ｉ、ｂｒ、ｓ）、 ８．２３
（１Ｎ、ｂｒ、ｓ）、 ６．９５（ｌｆｔ、ｄ、Ｊ＝２
．２Ｈｚ）、 ６．８７（ＩＨ，ｓ）、 ５．０４（Ｉ
Ｈ，ｂｒ）、 ４．６２（ＩＨ，ｄｄ。
ｍ） ： ９．３Ｂ（ｌ）Ｉ、ｂｒ、ｓ）、 ８．２３
（１Ｎ、ｂｒ、ｓ）、 ６．９５（ｌｆｔ、ｄ、Ｊ＝２
．２Ｈｚ）、 ６．８７（ＩＨ，ｓ）、 ５．０４（Ｉ
Ｈ，ｂｒ）、 ４．６２（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝１０．６．９．１Ｈｚ）、 ４．５４（ｌ）Ｉ、
ｄｄ、 、Ｊ＝１０．６．４．４Ｈｚ）。
ｄｄ、 、Ｊ＝１０．６．４．４Ｈｚ）。
４．１７（ＩＨ，ｍ）、 ４．０６（３８，ｓ）、 ４
．０６（１Ｎ、ｄｄｊ４０．３゜３．０Ｈｚ）、 ３．
９９（３ｆｌ、ｓ）、 ３．９１（３Ｈ，ｓ）、 ３．
７８（３Ｈ，ｓ）。
．０６（１Ｎ、ｄｄｊ４０．３゜３．０Ｈｚ）、 ３．
９９（３ｆｌ、ｓ）、 ３．９１（３Ｈ，ｓ）、 ３．
７８（３Ｈ，ｓ）。
３．５７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．８．９．１Ｈｚ）、
１．６９（３１１，ｓ）、 １．０６（９Ｈ，ｓ）、
０．３６（３Ｈ，ｓ）、 ０Ｊ５（３Ｈ，ｓ）Ｉ Ｒ（
ＫＢｒ） ν（ａ「’） ： １７４５．１７００．１
６１８．１４９７゜１２９３、８３７ 参考例４ 化合物ａの合成 参考例３で得られる化合物ｅの１５５ ｍｇ （０，２
２ｍｍｏｌ）をアリルアルコール７−に溶解し、水冷下
水素化ホウ素ナトリウム２５ ｍｇ （０，６６ｍｍｏ
ｌ）を加え２時間４０分攪拌した。反応混合物を２規定
塩酸中に注ぎクロロホルトで抽出した。クロロホルム層
を飽和炭酸水素す） ＩＪウム水、飽和食塩水で順次洗
浄し無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、減圧下濃縮した
。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（５０ｍｆｆ、ｎ−へキサン：酢酸エチル＝３：ｌ
〜ｌ：１で溶出）で精製し、化合物ａを１１５ｍｇ（収
率ニア４％〉得た。
１．６９（３１１，ｓ）、 １．０６（９Ｈ，ｓ）、
０．３６（３Ｈ，ｓ）、 ０Ｊ５（３Ｈ，ｓ）Ｉ Ｒ（
ＫＢｒ） ν（ａ「’） ： １７４５．１７００．１
６１８．１４９７゜１２９３、８３７ 参考例４ 化合物ａの合成 参考例３で得られる化合物ｅの１５５ ｍｇ （０，２
２ｍｍｏｌ）をアリルアルコール７−に溶解し、水冷下
水素化ホウ素ナトリウム２５ ｍｇ （０，６６ｍｍｏ
ｌ）を加え２時間４０分攪拌した。反応混合物を２規定
塩酸中に注ぎクロロホルトで抽出した。クロロホルム層
を飽和炭酸水素す） ＩＪウム水、飽和食塩水で順次洗
浄し無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、減圧下濃縮した
。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（５０ｍｆｆ、ｎ−へキサン：酢酸エチル＝３：ｌ
〜ｌ：１で溶出）で精製し、化合物ａを１１５ｍｇ（収
率ニア４％〉得た。
化合物ａの理化学的性質は以下の通りである。
ＨＮ Ｍ Ｒ（４００ＭＨｚ％ＣＤＣｌ１３）δ（ｐｐ
ｍ） ： ９．４３（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ７．９１（
ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ６．９１（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝２．２
）１ｚ）、 ６．８６（ｌｔｌ、ｓ）、 ５．３１（Ｉ
Ｎ、ｂｒ、ｓ）、 ４．５７（ｉｌｌ、ｄｄ。
ｍ） ： ９．４３（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ７．９１（
ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ６．９１（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝２．２
）１ｚ）、 ６．８６（ｌｔｌ、ｓ）、 ５．３１（Ｉ
Ｎ、ｂｒ、ｓ）、 ４．５７（ｉｌｌ、ｄｄ。
Ｊ＝ｌＯ，６，８，９ｆｌｚ）、 ４．５０（ＩＨ，ｄ
ｄ、 Ｊ＝１０．６．３．９Ｈｚ）。
ｄ、 Ｊ＝１０．６．３．９Ｈｚ）。
４．０７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０Ｊ、３．２Ｈｚ）、
４．０５（３Ｈ，ｓ）、 ３．９３（］、ｓ）、 ３．
９２（１）１．ｍ）、 ３．９１（３）１．ｓ）、 ３
．７２（３Ｈ，ｓ）。
４．０５（３Ｈ，ｓ）、 ３．９３（］、ｓ）、 ３．
９２（１）１．ｍ）、 ３．９１（３）１．ｓ）、 ３
．７２（３Ｈ，ｓ）。
３、４９（ｌｔｌ、 ｄｄ、 Ｊ＝１０．１．９．８Ｈ
ｚ）、 ２．０９（ＬＨ，ｂｒ、 ｓ）。
ｚ）、 ２．０９（ＬＨ，ｂｒ、 ｓ）。
１、６０ （３Ｈ，ｓ）、 １．０４（９８，ｓ）、
０．３２（３１１，ｓ）、 ０．３０（３ｆｔ、 ｓ）
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ν（ｃ＋ｏ−’） ： ３４０６．
１？３４．１６２１．１４８５゜１１１１、８３８ Ｓ Ｉ ＭＳ ｍ／ｚ ： ７０６．７０４（Ｔｏｌ）
参考例５ 化合物ａおよびｂの合成 化合物ｅの２００■（０，２８ｍｍｏｌ）をメタツル１
２ｍに溶解し水冷下、水素化ホウ素す） ＩＪつム２３
ｍｇ （０，６１ｍｍｏｌ）を加え室温にて２時間４
０分攪拌した。反応混合物を２規定塩酸中に注ぎ、クロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素す
） ＩＪウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す
） ＩＪウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
０．３２（３１１，ｓ）、 ０．３０（３ｆｔ、 ｓ）
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ν（ｃ＋ｏ−’） ： ３４０６．
１？３４．１６２１．１４８５゜１１１１、８３８ Ｓ Ｉ ＭＳ ｍ／ｚ ： ７０６．７０４（Ｔｏｌ）
参考例５ 化合物ａおよびｂの合成 化合物ｅの２００■（０，２８ｍｍｏｌ）をメタツル１
２ｍに溶解し水冷下、水素化ホウ素す） ＩＪつム２３
ｍｇ （０，６１ｍｍｏｌ）を加え室温にて２時間４
０分攪拌した。反応混合物を２規定塩酸中に注ぎ、クロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素す
） ＩＪウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す
） ＩＪウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（１００ｏｆ、ｎ−へ牛サン：酢酸エチル４：１〜２
：１で溶出）で精製し、化合物ａを８１ｍｇ（収率：４
０％）および化合物すを１２ｍｇ（収率：６．５％）得
た。
ー（１００ｏｆ、ｎ−へ牛サン：酢酸エチル４：１〜２
：１で溶出）で精製し、化合物ａを８１ｍｇ（収率：４
０％）および化合物すを１２ｍｇ（収率：６．５％）得
た。
化合物すの理化学的性質は以下の通りである。
Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｌ（ｚ、 ＣＤＩＩ！−）δ（ｐ
ｐｍ） ： ９．４３（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ７．８７
（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ６．８８（ＩＩ（、ｄ、Ｊ＝２
．２１１ｚ）、 ６．８５（ｌｉｔ、ｓ）、
４．９０（ｌｉｔ、ｄ、Ｊ＝５．７）Ｉｚ）、 ４
．５５（１）１ｄｄ、 Ｊ＝ｌＯＪ、９．３１１ｚ）、
４．４０（１Ｎ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ）
。
ｐｍ） ： ９．４３（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ７．８７
（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、 ６．８８（ＩＩ（、ｄ、Ｊ＝２
．２１１ｚ）、 ６．８５（ｌｉｔ、ｓ）、
４．９０（ｌｉｔ、ｄ、Ｊ＝５．７）Ｉｚ）、 ４
．５５（１）１ｄｄ、 Ｊ＝ｌＯＪ、９．３１１ｚ）、
４．４０（１Ｎ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ）
。
４．０５（ＩＨ，ｍ）、 ４．０５（３１１，ｓ）、
３．９３（３Ｈ，ｓ）、 ３．８９（３ｔｌ。
３．９３（３Ｈ，ｓ）、 ３．８９（３ｔｌ。
ｓ）、 ３．８１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ｌｏ、ｌ、３．４
Ｈｚ）、 ３．７１（ＩＨ，ｍ）。
Ｈｚ）、 ３．７１（ＩＨ，ｍ）。
３、４９ （ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ＝ｌＯ，１，９，６Ｈｚ
）、 １．３７ （ＩＮ、 ｄ、 Ｊ＝６．９ｔｌｚ）
１．０Ｎ９ｔｌ、ｓ）、 ０．３０ （］、 ｓ） 、
０．２９ （３ｆ１． ｓ）Ｅ Ｒ（ＫＢｒ） ν（
ｃｍ−’） ： ３４５０．２９３４．１６１８．１４
８６゜１３０９、 ８４０ Ｅ ［ＭＳ ｍ／ｚ ： ６２９． ６２７（Ｍ
−Ｈ２Ｏ）参考例６ 化合物Ｃの合成 化合物ｅの３００ ｍｇ （０，４３ｍｍｏｌ）をイソ
プロピルアルコール１０ｍに溶解し、水冷下、水素化ホ
ウ素ナトリウム２６ ｍｇ （０，６９ｍ＋ｎｏｌ）を
加え室温にて１０時間攪拌した。反応混合物を２規定塩
酸中に注ぎクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムタロマドグラフィー（５
０ｍｌ、ｎ−へキサン：酢酸エチル＝３：Ｉで溶出）で
精製し、化合物Ｃを５５■（収率：１８％）および化合
物ａを１２８■（収率：４２％）を得た。
）、 １．３７ （ＩＮ、 ｄ、 Ｊ＝６．９ｔｌｚ）
１．０Ｎ９ｔｌ、ｓ）、 ０．３０ （］、 ｓ） 、
０．２９ （３ｆ１． ｓ）Ｅ Ｒ（ＫＢｒ） ν（
ｃｍ−’） ： ３４５０．２９３４．１６１８．１４
８６゜１３０９、 ８４０ Ｅ ［ＭＳ ｍ／ｚ ： ６２９． ６２７（Ｍ
−Ｈ２Ｏ）参考例６ 化合物Ｃの合成 化合物ｅの３００ ｍｇ （０，４３ｍｍｏｌ）をイソ
プロピルアルコール１０ｍに溶解し、水冷下、水素化ホ
ウ素ナトリウム２６ ｍｇ （０，６９ｍ＋ｎｏｌ）を
加え室温にて１０時間攪拌した。反応混合物を２規定塩
酸中に注ぎクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムタロマドグラフィー（５
０ｍｌ、ｎ−へキサン：酢酸エチル＝３：Ｉで溶出）で
精製し、化合物Ｃを５５■（収率：１８％）および化合
物ａを１２８■（収率：４２％）を得た。
化合物Ｃの理化学的性質は以下の通りである。
Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、 ＣＤ（［、） δ （
ｐｐｍ） ： ９．４３（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、 ７
．９０（ＩＨ，ｓ）、 ６．９０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２．
３Ｈｚ）。
ｐｐｍ） ： ９．４３（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、 ７
．９０（ＩＨ，ｓ）、 ６．９０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２．
３Ｈｚ）。
６．８６（ＩＨ，ｓ）、 ５．３１（ＩＩ、ｄ、Ｊ＝１
０．４Ｈｚ）、 ４．９８（ＩＨ，ｍ）。
０．４Ｈｚ）、 ４．９８（ＩＨ，ｍ）。
４．７−４．４（２Ｈ，ｍ＞、 ４．２−３．７（２Ｈ
，ｍ＞、 ４．０４（３）１．ｓ）。
，ｍ＞、 ４．０４（３）１．ｓ）。
３．９２（３）１．ｓ）、 ３．９０（３Ｈ，ｓ）、
３．４５（ｌｔｌ、ｔ、Ｊ＝９．２ｔｌｚ）。
３．４５（ｌｔｌ、ｔ、Ｊ＝９．２ｔｌｚ）。
２．０９（１ｔ１．ｄ、Ｊ＝１０．０１１ｚ）、 １
．２２（３）１；ｄ、Ｊ＝６．４１１ｚ）。
．２２（３）１；ｄ、Ｊ＝６．４１１ｚ）。
１．１８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、 １．０４
（９Ｈ，ｓ）、 ０．３１（３ｔ１．ｓ）。
（９Ｈ，ｓ）、 ０．３１（３ｔ１．ｓ）。
０、２８ （３ｔｌ、 ｓ）
参考例７ 化合物ｄの合成
化合物ｅの７２．４ ｍｇ （０，１０ｍ＋ｎｏｌ）を
ベンジルアルコール３．６−に溶解し、無水炭酸カリウ
ム１４．２ ｍｇ（０，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温に
て２０時間攪拌した。
ベンジルアルコール３．６−に溶解し、無水炭酸カリウ
ム１４．２ ｍｇ（０，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温に
て２０時間攪拌した。
反応混合物に水冷下、ｌ規定塩酸２０６ｍ （０，２１
ｍｍｏｌ）を加えた後、水素化ホウ素す） ＩＪウム１
６．６ｍｇ （０，４４ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌し
た。反応混合物に１規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を炭酸水素す）ＩＪウム水、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物からｔ−ブチルベンゼ
ンとの共沸によりベンジルアルコールを除去した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（２２ｍ１２；ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝４：Ｉで溶出）で精製し、化合
物ｄを４０．３ｍｇ（収率：５０％）得た。
ｍｍｏｌ）を加えた後、水素化ホウ素す） ＩＪウム１
６．６ｍｇ （０，４４ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌し
た。反応混合物に１規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を炭酸水素す）ＩＪウム水、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物からｔ−ブチルベンゼ
ンとの共沸によりベンジルアルコールを除去した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（２２ｍ１２；ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝４：Ｉで溶出）で精製し、化合
物ｄを４０．３ｍｇ（収率：５０％）得た。
化合物ｄの理化学的性質は以下の通りである。
’ ＨＮ Ｍ Ｒ（１００ＭＨｚ、 ＣＤＣＲ３）
δ （ｐｐｍ） ： ９．４０（ｌｔｌ、ｂｒ、ｓ
）、 ７．８４（ＩＨ，ｓ）、 ７．４−７．１（
５１（、ｍ）、 ６．８４（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝２．３ｆ
ｌｚ）、 ６．８０（ＩＨ，ｓ）、 ５．２７（Ｉ
ｆ（、ｄ、Ｊ＝９，６１（ｚ）、 ５．０７（２）１
．ｓ）、 ４．７−４Ｊ（３）１．ｍ）、 ４．１
−３．７（１）１゜ｍ）、 ４．００（３Ｈ，ｓ）、
３．８９（３Ｈ，ｓ）、 ３．８６（３Ｈ，ｓ）
、 ３．４２（１）１．ｔ、Ｊ＝９．０ｔｌｚ）、
２．１３（１８，ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、 １．５
９（３ｆｔ。
δ （ｐｐｍ） ： ９．４０（ｌｔｌ、ｂｒ、ｓ
）、 ７．８４（ＩＨ，ｓ）、 ７．４−７．１（
５１（、ｍ）、 ６．８４（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝２．３ｆ
ｌｚ）、 ６．８０（ＩＨ，ｓ）、 ５．２７（Ｉ
ｆ（、ｄ、Ｊ＝９，６１（ｚ）、 ５．０７（２）１
．ｓ）、 ４．７−４Ｊ（３）１．ｍ）、 ４．１
−３．７（１）１゜ｍ）、 ４．００（３Ｈ，ｓ）、
３．８９（３Ｈ，ｓ）、 ３．８６（３Ｈ，ｓ）
、 ３．４２（１）１．ｔ、Ｊ＝９．０ｔｌｚ）、
２．１３（１８，ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、 １．５
９（３ｆｔ。
ｓ）、 １．０２（９Ｈ，ｓ）、 ０ＪＯ（３Ｈ，
ｓ）、 ０．２７（３Ｈ，ｓ）Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）
ν （ｃｍ−’） ： ３４５０． ２９３６． １
？３０． １６２３゜１４８３、 １３１１． ８３８ Ｅ ＩＭＳ ｍ／ｚ ： ７Ｂ１． ７７９（Ｍ”）
、 ７０１． ６９９． ５４８゜５４６、 ４４８
． ３９６． ３９４． ３１４． ２３４． ９１発
明の効果 本発明によれば、化合物（１）および化合物（ＩＩ）は
強い抗腫瘍活性を有しており、抗腫瘍剤として有用であ
る。
ｓ）、 ０．２７（３Ｈ，ｓ）Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）
ν （ｃｍ−’） ： ３４５０． ２９３６． １
？３０． １６２３゜１４８３、 １３１１． ８３８ Ｅ ＩＭＳ ｍ／ｚ ： ７Ｂ１． ７７９（Ｍ”）
、 ７０１． ６９９． ５４８゜５４６、 ４４８
． ３９６． ３９４． ３１４． ２３４． ９１発
明の効果 本発明によれば、化合物（１）および化合物（ＩＩ）は
強い抗腫瘍活性を有しており、抗腫瘍剤として有用であ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘは水素原子またはＣＯ＿２Ｒ＾１（Ｒ＾１は水
素原子、炭素数１〜４の直鎖または分岐状アルキル基、
アリル基またはベンジル基を表わす。）である。 ▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式、
表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼である。ここでＹは
Ｃｌま たはＢｒを表わし、Ｒ＾２は水素原子またはＣＯＲ＾３
（Ｒ＾３は炭素数１〜４の直鎖または分岐状アルキル基
を表わす。）、ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５（Ｒ＾４およびＲ＾
５は同一もしくは異なって炭素数１〜４の直鎖または分
岐状アルキル基を表わす。）、▲数式、化学式、表等が
あります▼（ｎは４または５を表わす。）、▲数式、化
学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
ます▼（Ｒ＾６は炭素数１〜４の直鎖または分岐状アル
キル基またはアリル基を表わす。）またはＳｉＲ＾７Ｒ
＾６Ｒ＾５（Ｒ＾７、Ｒ＾８およびＲ＾９は同一もしく
は異なって炭素数１〜４の直鎖または分岐状アルキル基
を表わす。）である。〕で表わされる化合物またはその
薬理上許容される塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17160589 | 1989-07-03 | ||
| JP1-171605 | 1989-07-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03128379A true JPH03128379A (ja) | 1991-05-31 |
| JP2510335B2 JP2510335B2 (ja) | 1996-06-26 |
Family
ID=15926264
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2168666A Expired - Fee Related JP2510335B2 (ja) | 1989-07-03 | 1990-06-27 | Ｄｃ―８８ａ誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5070092A (ja) |
| EP (1) | EP0406749B1 (ja) |
| JP (1) | JP2510335B2 (ja) |
| DE (1) | DE69033335T2 (ja) |
| HU (1) | HU211556A9 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| WO1994004534A1 (fr) * | 1992-08-21 | 1994-03-03 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de tetrahydropyrroloindole, procede pour sa fabrication, et intermediaires a cet effet |
| WO1996010405A1 (en) * | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antitumor agent |
| EP0705833A4 (en) * | 1994-04-22 | 1997-04-02 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | DC-89 DERIVATIVES |
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| JP2022524294A (ja) * | 2019-01-30 | 2022-05-02 | オークランド ユニサービシズ リミテッド | デュオカルマイシン類似体 |
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| US5214065A (en) * | 1990-06-11 | 1993-05-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dc-89 derivatives |
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| JPH07309761A (ja) * | 1994-05-20 | 1995-11-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | デュオカルマイシン誘導体の安定化法 |
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