WO1994015921A1

WO1994015921A1 - Imidazoline derivative, production thereof, and blood pressure retentive

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Publication number: WO1994015921A1
Application number: PCT/JP1993/000044
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Maeda; Yoichi Miyamoto; Takaaki Akaike
Original assignee: NOF Corp
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1993-01-14
Filing date: 1993-01-14
Publication date: 1994-07-21
Anticipated expiration: 1995-07-14
Also published as: EP0630888B1; EP0630888A1; EP0630888A4

Description

明細書

ィミダゾリン誘導体及びその製造方法ならびに血圧維持薬技術分野

本発明は新規なィミダゾリン誘導体及びその製造方法ならびにィミダゾリン誘導体を有効成分とする、血管平滑筋弛緩物質 ( E D R F ) の本体である過剰の N 0を除去することによりショック時の血圧維持を目的とした安全性の高い血圧維持薬に関する。

血管内皮細胞が血管平滑筋を弛緩させる物質（En do t h e l i um - D e r i v e d R e l a x i n g F a c t o r、略して E DR F) を分泌することは以前より知られていた（N a t u r e, 2 8 8 , 3 7 3 - 3 7 6 , 1 9 8 0 ) が、その後、 L一アルギニンより作られる一酸化窒素（N O ) が E D R Fの本態であることが証明された（ N a t u r e , 3 2 7 , 5 2 4 - 5 2 6 , 1 987, および P r o c. N a t l . A c a d. S c i . U SA, 8 4 , 9 2 6 5 - 9 2 6 9 , 1 9 8 7 ) ₀

内皮細胞の NO合成酵素には（ 1 ) 常在性のもの（P h a r m. R e v. , 4 3 , 1 0 9 - 1 4 2， 1 9 9 1および L a n c e t , i i , 9 9 7 — 1 0 0 0， 1 9 8 9 ) と（ 2 ) エンドトキシンあるいは腫瘍壌死因子などのサイトカインによつて誘導されるもの（P h a r m. R e v. , 4 3 , 1 0 9— 1 4 2, 1 9 9 1 ) の 2種類が存在する。前者（ 1 ) は血管抵抗の生理的な調節に寄与していると考えられているのに対し、後者（ 2 ) による N O 合成の急激な亢進は血管抵抗の低下とそれに伴う血圧の降下をもたらし、いわゆるショック状態を引き起こすと考えられている。このような状態の患者の多くはノルェピネフリンゃドーパミンなどの昇圧剤に応答せず、致死的状態である。

このようなエンドトキシンやサイトカニンによるショックに対し種々の治療法が検討され、そのうちの 1つの方法として、 N 0合成酵素阻害剤である L—アルギニン · アナログによるェンドトキシン . ショックの治療が動物モデルあるいは敗血症性ショックの患者に対して試みられている（L a n c e t , 3 3 8, 1 5 5 5 - 1 5 5 7 , 1 9 9 1，および L a n c e t , 3 3 8 , 1 5 5 7 - 1 5 5 8 , 1 9 9 1 ) 。 E D R F (すなわち N O) 産生の亢進はエンドトキシン ' ショック時の血圧低下における最終的な、そして普逼的な現象であるので、 N O量を減少させる方策はエンドトキシン ' ショックなどの治療方法として勝れた方法であり、またエンドトキシンや、一つ一つのサイトカインの作用を中和する治療法は複雑で簡単ではないことを考えると、単剤で N 0の作用を中和する薬剤の利点は明らかである。

しかしショック時における N 0合成酵素阻害剤による血圧維持効果はその投与量に強く依存し、少量では全く効果がなく、逆に過剰になると激しい血圧の上昇と下降で極めて危険な状態を招くので、投与量の設定を慎重にしなければならないと報告されている（L a n c e t, 338, 1 555 - 1 557, 1 99 1，および L a n c e t , 3 3 8 , 1 5 5 7 - 1 5 5 8 , 1 9 9 1 ) など、安全性に問題が残されている。また、 N O合成酵素阻害剤は L—アルギニン誘導体であるので、 N 0合成酵素以外の L — アルギニン依存性の蛋白合成系や尿素サイクルなどの代謝系を阻害する可能性もあり、その点でも副作用の恐れがある。特に長期間大量投与を続けた場合については未知の問題が多々考えられる。

本発明者らは N 0合成酵素阻害剤を用いることなく上記の問題点を解決するために、産生された過剰の N Oを除去することによつて血圧を安定に維持する方法を検討した。一方、タバコの煙から N 0を除くために前記一般式（ 2 ) において R ² が水素原子である 2 — フエニル— 4 ， 4 , 5 , 5 - テトラメチルイミダゾリンー 1 一ォキシルー 3 —ォキシド（以下、 P T I O と略す）を含有させたタバコの煙フィルターの製造法（英国特許 1 2 3 5 8 8 0 ) および大気中の窒素酸化物（N O および N 0 ₂ ) 測定装置において N 0の酸化剤として P T I 0 を用いる方法（環境と測定技術， 3 2 - 3 9 , 1 9 8 5 ) がすでに報告されているが、 P T I 0を含め、一般式（ 2 ) で示される化合物に血圧維持効果があることは知られていない。発明の開示

そこで本発明者らは P T I 0及びその誘導体の血圧維持薬としての効果を検討した結果、 P T I 0のフニル基が特定の置換基で置換された下記一般式（ 1 ) で示される各種の新規 P T I 0 誘導体及びその製造方法を見出すとともに、一般式（ 2 ) で示される P T I 0及び上記の新規 P T I 0誘導体を含有する組成物が血圧維持薬として有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。

従って本発明の目的は、 N O消去という新しい作用機序を持つ血圧維持薬としての効果を有する新規化合物によって効果的でかつ安全な血圧維持薬を提供するものである。

すなわち、本発明は下記一般式（ 1 ) で示されるイミダゾリン誘導体、

(式中、 R ¹ は水溶性もしくは脂溶性が付与された置換基又はそれらの薬学的に許容される塩である。）及び、

下記一般式（ 2 ) で示されるイミダゾリン誘導体を有効成分として含有する血圧維持薬である。

(式中、 R ² は水素原子、水溶性もしくは脂溶性が付与された置換基又はそれらの薬学的に許容される塩である。）

一般式（ 1 ) において、水溶性もしくは脂溶性が付与された置換基又はそれらの薬学的に許容される塩 R ¹ としては特に力ルボキシル基もしくはカルボキシメトキシ基又はその薬学的に許容される塩が好ましい。

また本発明の血圧維持薬として使用される一般式（ 2 ) で示されるィミダゾリン誘導体としては R ²が、水素原子、カルボキシル基もしくはカルボキシメトキシ基又はそれらの薬学的に許容される塩であるものが好ましい。

ここに薬学的に許容される塩としては特にナトリゥム又は力リゥム塩が好適である。

一般式（ 2 ) において R ² が水素原子である P T I 0の化学合成は 2 , 3 — ビス一（ヒドロキシァミノ）一 2 , 3 — ジアルキルブタンとべンズアルデヒドとの反応により行なうことが知られている（ J . Am. C h e m. S o c . , 9 ひ， 1 0 7 8 - 1 0 7 9 , 1 9 6 8 ) ο

一方、一般式（ 1 ) の新規ィミダゾリン誘導体は 2， 3 — ビスー（ヒドロキシァミノ）一 2 , 3 — ジアルキルブタンとベンズアルデヒド誘導体との反応により製造することができる。例えば一般式（ 1 ) において R ¹ がカルボキシル基又はその薬学的に許容される塩である 2 — （ 4 一カルボキシフエニル）一 4， 4， 5 , 5—テトラメチルイミダゾリン一 1 一才キシル

— 3 —才キシド（以下、 C - P T I 0と略す）は 2， 3 — ビス - ( ヒドロキシァミノ）一 2 , 3 —ジアルキルブタンと ρ —ホノレミル安息香酸との反応により得られる。

また一般式（ 1 ) において R ¹ がカルボキシメトキシ基又はその薬学的に許容される塩である 2 — （ 4 —カルボキシメトキシフエニル）一 4 , 4 , 5 , 5—テトラメチルイミダゾリン一 1 一ォキシルー 3 —ォキシド（以下、 C M— Ρ Τ I 0と略す）は 2 , 3 — ビス一（ヒドロキシァミノ）一 2 , 3 — ジアルキルブタンと p—ホルミルフユノキシ酢酸との反応により得られる。また、このようにして得られた P T I 0、及び一般式（ 1 ) で示される置換基を有するイミダゾリン誘導体（これらを総称して以下 P T I 0及びその誘導体と呼ぶことがある）は生成物及びその中間体の — NMR、赤外線吸収スぺクトル、質量スぺクトル、 E S R等による分析によって同定することができる。

本発明の血圧維持薬は、有効かつ低毒性量を含有する組成物として用いることができる。本発明の血圧維持薬の有効かつ低毒性量は 5 ~ 5 0 0 m g / k g体重日である。

本発明の血圧維持薬は注射剤、経口投与剤、坐剤あるいはェァロゾール噴霧剤として用いることができる。

注射剤の場合、皮下注、筋肉内注、静脈内注、動脈内注のいずれでも良い。また血管内には持続点滴することが可能である。注射剤の製造は常法に従って行なうことが可能である。注射剤において、 P T I 0及びその誘導体の含有量に特に制限はないが、 P T I 0及びその誘導体の含量として、 0 . 0 0 1 ~ 5 % ( w / w ) であることが好ましい。また、 P T 1 0及びその誘導体粉末と溶解用液を別途用意し、同時に両者を一体となして注射剤とすることもできる。

経口投与剤の剤型としては、例えば、錠剤、顆粒剤、丸剤、水剤、シロップ剤、トローチ剤、ドロップ剤など任意である。これらは常法に従って製造することができる。さらにまた、適宜油剤化し、腸管吸収を向上させることもできる。

坐剤は常法に従い製造することができ、肛門坐剤、膣座剤とすることができる。

エアロゾール噴霧剤は常法に従い、適当なプロペラントを用いて製造することができる。

P T I 0及びその誘導体は N 0とモル比で 1 ： 1 の反応をし、 N 0に酸素 1原子を付加し、血管平滑筋に対し不活性な二酸化窒素（N O。）に変換し、さらに水溶液中においては N 0。は亜硝酸イオン、硝酸イオンに変換する。 N Oとの反応により P T I 0 及びその誘導体自身も N 0に対して不活性な物質になること、 P T 1 0及びその誘導体が N 0依存性の血管平滑筋の弛緩を強力に抑制すること、およびこれを投与した動物は N 0飽和水溶液を血管内に投与しても血圧あるいは心拍数のいずれもが正常状態で安定していることを見出したものである。前述のごとく P T I 0及びその誘導体は N O合成を阻害するものではなく、産生された過剰の N Oを消去するものであり、極めて安全な血圧維持薬である。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例をもって、本発明を具体的に説明する。

[実施例 1 ] ( 2— （ 4—カルボキシフエニル）一 4 , 4 , 5 , 5—テトラメチルイミグゾリン一 1 一ォキシルー 3 —ォキシド ( C一 P T I 0 ) の合成）

2 4. 6 gの 2 , 3 — ビス一（ヒドロキシァミノ）一 2 , 3 一ジメチルブタン硫酸塩を 1 0 0 m 】の水に溶解し、氷冷下、 1 M K H C Og にて中和した後、 1 5. O gの p —ホノレミル安息香酸を加え、室温で一晩撹拌した。生じた沈殿物を乾燥させ、 1 6. 9 gの 1， 3 —ジヒドロキシー 4， 4 , 5， 5 —テトラメチル 2— （ 4—カルボキシフエニル）イミダゾール（ I ) を得た。

この中間体（ I ) を ili— NMR、 F A B— M S (高速原子衝突質量スぺクトル）、により同定した結果は以下のとおりであり、上記の中間体（ I ) であることが確認された。

( 1 ) 1 H - N R (DM S O— d。 )

δ 7 7 3 ( d d， 4 H, A r - H )

4 5 7 ( s , 1 H , C一 H)

4 1 0 ( b r o a d s , 2 H, N 0 H ) 1 0 5 ( s , 6 H， C H )

1 0 9 ( s， 6 H , C Hg )

( 2 ) F A B - M S

m/ z 2 7 9 (M - H) "

ついで 1 4. 0 gの（ I ) を N , N— ジメチルホルムアミド 1 0 0 m l に溶解し、 2 3. 5 gの P b 0₂ を加え、室温にて 3時間反応させた後、 P b O。を濾別した。濾液の濃縮残渣を水に溶解した後、凍結乾燥し、 1 2 · 5 _gの C一 P T I Oを得た。生成物を赤外線吸収スペクトル、質量スペクトル、 H— NMR及び E S Rにより同定した結果は以下のとおりであった。 ( 1 ) I R (K B r d i s k ) : 1 3 6 0 c m"¹ (N - O) ( 2 ) F A B - M S

m/ z 2 7 6 (M - H) "

( 3 ) ¹ H - N M R ( D ₂ 0 )

5 : 2. 9 0 ( d , 1 2 H , C H ₃ )

7. 9 0 ( s， 4 H, A r - H )

( 4 ) E S R ( 0. 2 5 Mリン酸緩衝液， p H 7. 5 )

a _N ^{L 3}= 0. 8 1 m T

以上の分析結果より、生成物は 2— （ 4一カルボキシフエ二ル）一 4 , 4 , 5， 5—テトラメチルイミダゾリン一 1 ーォキシル 3 —才キシド（ C一 P T I O) であることが確認された。

[実施例 2 ] ( 2— (4—カルボキシメトキシフエ二ル）一 4， 4 , 5 , 5—テトラメチルイミダゾリン一 1 一ォキシルー 3 — ォキシド（ C M— P T I O) の合成）

2 4. 6 gの 2， 3—ビス一（ヒドロキシァミノ）一 2 , 3 -ジメチルブタン硫酸塩を 1 0 0 m l の水に溶解し、水冷下、 1 M K H C O。にて中和した後、 1 8. 0 gの p—フエノキシ酢酸を加え、室温で一晩撹拌し、生じた沈殿物を乾燥させた。

これを 1 0 0 m l の N, N—ジメチルホルムアミドに溶解し、 4 5 £の？ 1> 0₂ を加え、室温にて 3時間反応させた。 P b 0₀ を濾過して除いた後、濾液を濃縮した。残渣を水に溶解させた後凍結乾燥し、 1 5. 1 gの C M - P T I 0を得た。分析結果は以下のとおりである。

( 1 ) I R ( K B r d i s k ) : 1 3 6 0 c m"¹ (N - O) ( 2 ) F A B - M S

m/ z 3 0 6 (M - H )

( 3 ) ¹ H - N M R ( D ₂ 0 )

(5 : 1. 3 5 ( d , 1 2 H, C H ₃ ) 1. 6 5 ( s， 2 H， C H 2 )

7. 1 0 ( d， 2 H , A r - H)

8. 0 5 ( d， 2 H , A r - H )

( 4 ) E S R ( 0. 2 5 Mリン酸緩衝液， p H 7. 5 )

a _N ^{L 3}= 0. 8 2 m T

この分析結果より、生成物は 2 — ( 4—カルボキシメトキシフエニル）一 4， 4 , 5， 5 —テトラメチルイミダゾリン一 1 —ォキシル— 3 —ォキシド（ C M— P T I O) であることが確認された。

[実施例 3 ] ( C— P T I 0注射剤の製造）

C一 P T I 0を注射用蒸留水 8 0 0 m 1 に溶解し、塩化ナトリウムを加え、注射用蒸留水で全量を 1 0 0 0 m 1 とした。この溶液を濾過法にて滅菌し、下記の成分および組成からなる C 一 P T I 0の注射剤を得た。

[実施例 4 ] ( P T I 0錠剤の製造）

P T I O , ラクトースおよび澱粉を混合し、ポリビニルビロリドン水溶液で湿式粒状化した。乾燥し、ふるいにかけた後に、粒状物をステアリン酸マグネシウムと混練圧縮し、下記の成分および組成よりなる 5 0 O m g Z錠の錠剤を得た。 P T I 0 1 0 0 重量部

ラクトース 2 3 5 重量部

激粉 5 0 重量部

ポリビニルピロリドン 5 0 重量部

ステアリン酸マグネシウム

[実施例 5 ] ( C M— P T I 0坐剤の製造）

下記成分を混融し、坐剤 1 0個とした。

C M— P T I 0 5. 0 g

マクロゴーソレ 4 0 0 0 2. 0 g

マクロゴーノレ 1 5 0 0 9. 0 g

[実施例 6 ] (本発明の血圧維持薬による血管平滑筋の E D R F依存性弛緩の抑制）

血管内皮を伴ったゥサギ大動脈をリング状に調製し、クレプス ' リンゲル液を満たしたオーガン · バス内に吊るし。、その張力を連統的に記録した。 0. 1 5 / Mのフヱニレフリンによつて大動脈を収縮させた後、 3 Mのァセチルコリンを加えて完全に弛緩させた。このァセチルコリンによる血管平滑筋の弛緩は E D R F (すなわち N O) 依存的であることが知られている。このとき、フヱニレフリンと共に P T I O、実施例 1 〜実施例 2で調製した C— Ρ Τ I 0あるいは CM— Ρ Τ I 0を 3 0 , 1 0 0， 3 0 0 Mの濃度になるように加えて、ァセチルコリンによって起こった弛緩の P T I 0による抑制の程度を測定した。対照例として、 N 0合成酵素阻害剤である N^G —メチルァルギニンを同様の濃度で用いた。結果を表 1 に示した。 G

【表 1 】 P T I O、 C — P T I O、 C M— P T I Oおよび N 一メチルアルギニンによる E D R F依存性の血管平滑筋弛緩の抑制

(注 1 ) 0. 1 5 u Mのフヱニレフリンによって収縮した血管平滑筋は、 3 . 0 ;u Mのアセチルコリンによって 1 0 0 %弛緩した。このときの弛緩の抑制率を 0 %とした。

(注 2 ) 測定値は 1 0回の実験の平均値土標準偏差を示す。表 1 の結果から明らかなように、 P T I O、 C一 P T I Oおよび C M— P T I Oは濃度依存的に E D R F依存性の血管平滑筋の弛緩を抑制した。 P T I 0および C M— P T I 0による抑制の強さは N G —メチルアルギニンとほぼ同等か若干強いものであり、 C一 P T I 0による抑制の強さはこれらの物質の約 2 倍であった。

[実施例 7 ] (N O水溶液の静注による血圧降下に対する P T I 0 の抑制効果）

ネンブタールで麻酔したラッ卜の尾静脈にカニュレーションし、薬剤投与ル— トとした。理研開発（株）製の自動血圧測定装置（ P S — 2 0 0 ) を用いて、尾動脈圧波を測定することにより平均血圧および心拍数をモニターした。第 1群のラッ卜には、製造例 1 により調製した 2. O m g Zm l の P T I O注射剤を 6. 0 m 1 ノ時の速度で 1 0分間点滴静注した後、 4分後に N O飽和生理食塩水溶液を 1. O m 1 静注した。第 2群のラットには P T I 0を投与せずに N 0を同様に投与した。薬剤を投与する際以外は生理食塩水を 6. O m l Z時の速度で持続点滴した。この間、連続的に血圧および心拍数をモニターし、 N O 投与後 5分間の血圧および心拍数の値の N 0投与前 5分間のそれに対する割合を測定した。結果を表 2に示す。

【表 2】 N 0投与による血圧および心拍数の変化におよぼす P T I 0の効果

実験群 1 ： 2 m g Zm l の P T I Oを 6 m l Z時で 1 0分間投与した群（ 3匹）。

実験群 2 ： P T I 0を投与しなかつた対照群（ 3匹）。

各測定値は平均士標準偏差を示す。

表 2の結果によれば、 N 0飽和生理食塩水の投与により、血圧は約 4 0 %低下し、心拍数は約 2 0 %上昇したが（第 2群）、 P T I 0を予め投与しておくと、血圧および心拍数にはほとんど変化がなかつた（第 1群）。産業上の利用可能性本発明はショック時の血圧維持薬を提供するものである。すなわち、火傷、敗血症、ハチやへビ毒、ァナフイラキシス、有機リン中毒、あるいは各種サイトカイン療法の副作用など血圧低下によるショック時の治療のための血圧維持を目的とした安全性の高い医薬である。また、強心剤などの効果増強剤として用いることも可能である。

Claims

さ主 5冃求の範囲

( 1 ) 下記一般式（ 1 ) で示されるイミダゾリン誘導体。

(式中、 R ¹ は水溶性もしくは脂溶性が付与された置換基又はそれらの薬学的に許容される塩である。）

( 2 ) R ¹ がカルボキシル基又はその薬学的に許容される塩である請求の範囲 1記載のィミグゾリン誘導体。

( 3 ) R ¹ がカルボキシメトキシ基又はその薬学的に許容される塩である請求の範囲 1記載のィミグゾリン誘導体。

( 4 ) 2 , 3—ビス一（ヒドロキシァミノ）一 2 , 3—ジアルキルブタンとホルミル安息香酸とを反応させることを特徴とする請求の範囲 2記載のィミダゾリン誘導体の製造方法。

( 5 ) 2 ， 3—ビス一（ヒドロキシァミノ）一 2 , 3—ジアルキルブタンとホルミルフヱノキシ酢酸とを反応させることを特徵とする請求の範囲 3記載のイミダゾリン誘導体の製造方法。

( 6 ) 下記一般式（ 2 ) で示されるイミダゾリン誘導体を有効成分として含有する血圧維持薬。

(2)

(式中、 R ² は水素原子、水溶性もしくは脂溶性が付与された置換基又はその薬学的に許容される塩である。）

を有効成分として含有する血圧維持薬。

( 7 ) 2 —フヱニルー 4 , 4 , 5 , 5 —テトラメチルイミダゾリン— 1 一ォキシルー 3 —ォキシド又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する請求の範囲 6記載の血圧維持薬。

( 8 ) 請求の範囲 2記載のイミダゾリン誘導体を有効成分として含有する請求の範囲 6記載の血圧維持薬。

( 9 ) 請求の範囲 3記載のィミダゾリン誘導体を有効成分として含有する請求の範囲 6記載の血圧維持薬。

( 10) 薬学的に許容される塩が力リウム又はナトリウム塩である請求の範囲 6 〜 9 に記載の血圧維持薬。