WO1994019342A1 - Inhibiteur de l'incorporation d'adenosine - Google Patents

Inhibiteur de l'incorporation d'adenosine Download PDF

Info

Publication number
WO1994019342A1
WO1994019342A1 PCT/JP1994/000229 JP9400229W WO9419342A1 WO 1994019342 A1 WO1994019342 A1 WO 1994019342A1 JP 9400229 W JP9400229 W JP 9400229W WO 9419342 A1 WO9419342 A1 WO 9419342A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
tetrahydro
dioxoquinazoline
piperidinyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1994/000229
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shigeki Fujiwara
Daisuke Machii
Haruki Takai
Hiromi Nonaka
Hiroshi Kase
Kozo Yao
Michiyo Kawakage
Hideaki Kusaka
Akira Karasawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority to CA002118117A priority Critical patent/CA2118117A1/en
Priority to EP94907052A priority patent/EP0638567A4/en
Priority to US08/318,876 priority patent/US5624926A/en
Publication of WO1994019342A1 publication Critical patent/WO1994019342A1/ja
Priority to US08/430,227 priority patent/US5605900A/en
Priority to US08/430,234 priority patent/US5658917A/en
Priority to US08/446,235 priority patent/US5648353A/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention inhibits the incorporation of nucleosides into cells and increases extracellular adenosine concentration, thereby protecting the myocardium from myocardial damage due to anoxia or hypoxia such as ischemia and reperfusion injury and preventing foot edema and the like.
  • the present invention relates to a medicament containing a 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, which is useful for prevention or treatment of inflammation.
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • R 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, alkenyl or substituted Represents a substituted or unsubstituted Ararukiru
  • R: 1, R 4 and R '' are the same or different and each is hydrogen, halogen, ⁇ Mi Roh, mono- or di-lower Arukiruami Bruno, lower ⁇ Norekanoiruami Bruno, two Toro, Shiano Represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkylthio, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, aralkyloxy or lower alkanoyloxy
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 is the same or different and represents hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy, aralkyloxy, or two adjacent atoms together represent methylenedioxy
  • R ′ represents hydrogen or lower alkyl
  • Z are the same or different
  • the present invention also provides an effective amount of the 1,2,3,4-tetrahydro2,4-dioxoquinazoline derivative represented by the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a method for protecting myocardium, preventing or treating inflammatory edema, and a method for preventing or treating a condition caused by adenosine uptake.
  • the present invention is represented by the above formula (I) for the production of a pharmacological composition useful for cardioprotection, prevention or treatment of inflammatory edema and prevention or treatment of a condition caused by adenosine uptake.
  • a pharmacological composition useful for cardioprotection, prevention or treatment of inflammatory edema and prevention or treatment of a condition caused by adenosine uptake.
  • the present invention provides a method for protecting cardiomyocytes, preventing or treating inflammatory edema, and preventing or treating a condition caused by incorporation of adenosine, which is represented by the above formula (I), 1,2,3,4-tetrahydrofuran.
  • the present invention relates to the use of a 2,4-dioxoquinazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 a is a substituted or unsubstituted lower alkyl, alkenyl or substituted if Ku represents unsubstituted Ararukiru, ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ 5, ⁇ , ⁇ , ⁇ , R 9, R 1D, (1) and (2) have the same meanings as defined above.
  • alkyl moiety include linear or branched C 1 to C 8 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl
  • alkenyl include straight-chain or branched-
  • Substituents of the substituted lower alkyl and substituted lower alkoxy may be the same or different and have 1 to 3 halogen atoms, nitro, cyano, hydroquine, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, cycloalkyl, Amino, mono- or di-lower alkylamino, phthalimid and the like.
  • Substituents on the benzene ring of the substituted aralkyl may be the same or different and have 1 to 3 substituents such as halogen, lower alkyl, nitro, cyano, amino, mono- or di-lower alkylamino, hydroxy, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxy.
  • cycloalkyl includes those having 3 to 8 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) and compound (I-a) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, and amino acid addition salts. And the like.
  • Examples of the pharmacologically acceptable acid addition salts of compound (I) and compound (I-a) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate, maleate, and fumarate. Organic acid salts such as acid salts, tartrate salts, citrate salts, and methanesulfonate salts.
  • Examples of pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, and magnesium salts. , Calcium salts, etc., alkaline earth metal salts, aluminum salts, zinc salts, etc., and pharmacologically acceptable ammonium salts include, for example, salts such as ammonium, tetramethylammonium, etc.
  • pharmacologically acceptable organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine, and pharmacologically acceptable amino acid addition salts include lysine and glycine. , Addition salts such as full We two Ruaranin and the like.
  • Production method 1 Production method of compound (I-b) in which R 1 is hydrogen
  • Compound (Ib) can be produced according to the following reaction steps.
  • X a represents chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy or toluenesulfonyloxy
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 1 Y and Z are as defined above.
  • the starting compound (II) is a chemical and pharmaceutical bretane
  • Compound (I_b) is prepared by converting the ethoxycarbonyl group of compound (II) to a suitable solvent, for example, a lower alcohol such as water, methanol, ethanol, or isopropanol, in the presence of an acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, or hydrobromic acid.
  • a suitable solvent for example, a lower alcohol such as water, methanol, ethanol, or isopropanol
  • an acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, or hydrobromic acid.
  • a cyclic ether such as tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane or the like or a mixed solvent thereof
  • THF tetrahydrofuran
  • 1,4-dioxane or the like or a mixed solvent thereof the acid is hydrolyzed from room temperature to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours, and then the above-mentioned acid hydrolysis is performed.
  • Production method 2 Production method of compound (Ia) wherein R 'is a substituted or unsubstituted lower alkyl, alkenyl, substituted or unsubstituted aralkyl
  • Compound (Ia) can be produced according to the following reaction steps.
  • x b represents chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy or toluenesulfonyloxy
  • R la , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R ′, Y and Z are as defined above.
  • Compound (Ia) is prepared by combining compound (I-b) with 1-2 equivalents of compound (IV) in the presence of 1-2 equivalents of a base, for example, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, etc. It can be obtained by reacting in an active solvent such as THF, DMF, acetone, methyl ethyl ketone and the like at 0 ° C. and at the boiling point of the used solvent for 10 minutes to 24 hours.
  • a base for example, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, etc. It can be obtained by reacting in an active solvent such as THF, DMF, acetone, methyl ethyl ketone and the like at 0 ° C. and at the boiling point of the used solvent for 10 minutes to 24 hours.
  • Compound (Ia) can also be produced according to the following reaction steps.
  • Compound (I-a) can be obtained from compound (II) according to the method of step 2, after obtaining compound (V) according to the method of step 2.
  • a compound having at least one Amino groups, mono- or di-lower alkylamino group or a lower alkanoyloxy noisy Le amino group R 2 R 5 are corresponding compound having a nitro group at R 2 R 5 (I )
  • the reduction can be performed, for example, by a conventional method using a catalytic reduction or a metal.
  • the catalytic reduction is usually carried out at room temperature and atmospheric pressure in the presence of a catalyst such as Raney nickel, palladium carbon, platinum oxide, etc., in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dioxane, THF, acetic acid, etc.
  • the reduction using a metal is carried out, for example, under the conditions of zinc monoacetic acid, iron monoacetic acid, iron ferric chloride monoethanol monohydrate, iron monohydrochloric acid, tin monohydrochloric acid, and the like. It takes between minutes and 48 hours.
  • the alkylation and acylation of the reduction product is carried out with the usual alkyl A hydrating agent (eg, an alkyl halide such as methyl iodide) or an acylating agent (eg, an acid anhydride such as acetic anhydride, an acid halide such as acetyl chloride), and if necessary, pyridine, triethylamine, or the like.
  • the boiling point of the solvent used from 0 ° C is from 10 minutes to 48 minutes. It takes place over time.
  • a compound having at least Tsunohi Dorokishi substituent alkyl Le group R 2 to R 5 are the corresponding R 2 to R compounds have a Arukanoiru substituted alkyl group in 5 (I) reduction or alkylation of Can also be manufactured.
  • the reduction is carried out using a reducing agent such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dioxane, THF, etc., usually at ⁇ 78 ° C. to room temperature. It can take 10 minutes to 48 hours.
  • Alkylation is carried out using a common organometallic reagent, for example, a Grignard reagent such as methylmagnesium bromide or ethylmagnesium chloride, or an organic lithium reagent such as methyllithium or butyllithium, and a suitable solvent, for example, dioxane or ether.
  • a common organometallic reagent for example, a Grignard reagent such as methylmagnesium bromide or ethylmagnesium chloride, or an organic lithium reagent such as methyllithium or butyllithium, and a suitable solvent, for example, dioxane or ether.
  • the reaction is usually performed at a temperature of ⁇ 78 ° C. to room temperature in THF or the like over 10 minutes to 48 hours.
  • a compound having at least one carboxy group in R 2 to R 5 may be cowpea to subjecting the compound having the corresponding Asechiru groups R 2 to R 5 (I) is in the haloform reaction to produce be able to.
  • the haloform reaction is carried out according to the method described in J. Am. Chem. Soc., Vol. 72, pp. 1642 (1950), and the like.
  • the reaction is performed using a sodium hypohalite solution prepared from an aqueous solution of bromine and sodium hydroxide.
  • a compound having at least Tsunohi Dorokishi groups R 6 to R 9 may be subjected compounds to the corresponding R 6 to R 9 have the Benjiruokishi based on (I) to catalytic reduction in the above Can also be manufactured.
  • At least one of R 2 to R 5 or R 6 to R 9 Compounds having Dorokishi group may cowpea corresponding to R S or R B to R '' in the compound having a lower ⁇ alkoxy group of (I) to dealkylation can manufacturing child.
  • the dealkylation is carried out in the presence of an acid such as hydrobromic acid or hydroiodic acid, in the absence of a solvent or in a solvent such as water, acetic acid, methanol or lower alcohols such as methanol, or at least one equivalent of ethanethiol or thiophenol.
  • Alkali metal salts of thiols in the presence of solvents such as DMF, DMSO, or boron trichloride, boron tribromide, aluminum trichloride, etc. And in a solvent such as dichloromethane in the presence of Lewis acid.
  • solvents such as DMF, DMSO, or boron trichloride, boron tribromide, aluminum trichloride, etc.
  • a solvent such as dichloromethane in the presence of Lewis acid.
  • the reaction is carried out from room temperature to the boiling point of the solvent used, and is completed in 30 minutes to 48 hours.
  • a compound having at least one lower alkoxy group at R 2 to R 5 or R 6 to R 9 is a compound having a hydroxy group at the corresponding R 2 to R 5 or R s to R 9 . It can also be produced from (I) according to the method of step 2.
  • the compound having hydrogen at R ′ ° can also be produced by subjecting the corresponding compound (I) having halogen at R 1D to the above-mentioned catalytic reduction reaction.
  • Intermediates and target compounds in the above production methods should be isolated and purified by purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, neutralization, filtration, extraction, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, etc. Can be.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • compound (I) if compound (I) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, or if it is obtained in the free form, dissolve in an appropriate organic solvent Alternatively, a salt may be formed by suspending and adding an acid or a base.
  • Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts can also be used as the drug of the present invention. .
  • Test Example 1 [ : t H] —Adenosine uptake inhibitory action
  • erythrocytes were obtained by centrifugation. After addition of 2 1% DMS O solution 1 0 1 erythrocyte suspension (2.5xl (T / ml) 1 0 0 1 the test compounds, and allowed to stand at room temperature for one hour, [3 H] one adenosine solution 1 0 10. After 10 seconds, the reaction was stopped by adding dilazep solution (lmg / ml) 200. After red blood cells were lysed with Tron X-100, they were taken in with a liquid scintillation counter. and 3 H weight were measured [3 H] -. (. IC 5) adenovirus Thin uptake to calculate the concentration of 50% inhibition for the test compound, the results are shown in table 6.
  • NBI Nitrobenzylthioinosine
  • [ 3 H] -NBI 1.5 nM and tissue homogenate 5 mg (wet weight) were added to a DMS 0 solution of the test compound, and the mixture was left at 25 ° C. for 30 minutes. Then, 4 ml of ice-cold buffer was added, and the reaction was stopped by rapid suction filtration on a glass filter (GFZC Wattman) or a ready filter (Beckman). The filter was transferred to a scintillation vial, dried, added with Scintisol EX-H, and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter. The binding inhibitory action was represented by the inhibition constant (Ki value) calculated by the Cheng-Prusoff equation. The results are shown in Table II. Chapter 7
  • mice When mice are ischemic and reperfused, paw edema occurs due to reactive oxygen-mediated membrane damage [Arzneim.-Forsch., Vol. 41, 469–474] P. (1991)].
  • membrane lipid peroxidation and calcium influx into cells are involved [Life Science, Vol. 29, Vol. 1981); Japan Journal of Pharmacol., 52, 553-1562, 1990.
  • the trigger is the production of reactive oxygen, and the sources of reactive oxygen include endothelial cells and leukocytes [J. Mol. Cell Cardiol. Volume 20 (Suppl. II), 55-5-63 (1998); Blood, Volume 73,
  • Mechanisms to suppress the onset of foot edema include suppression of leukocyte activation by adenosine increased at the ischemic site and suppression of active oxygen production, and calcium overload based on adenosine's cyclic AMP increasing effect.
  • test compound was suspended in water was administered orally d dY male mice (body weight 2 5 ⁇ 3 0 g) (3 0mg / kg) o
  • mice Male d mice (body weight: 20 ⁇ 1 g) were administered intraperitoneally or orally using three mice per group. The state of death on day 7 after administration was observed, and the minimum lethal dose (MLD) value was determined. The results are shown in Table 9. Chapter 9
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is prepared in a commonly used dosage form such as a tablet, capsule, syrup, injection, infusion, suppository, etc. It can be administered orally or by parenteral administration, such as intramuscular injection, intravenous injection, intraarterial injection, infusion, or rectal administration by suppository.
  • parenteral administration such as intramuscular injection, intravenous injection, intraarterial injection, infusion, or rectal administration by suppository.
  • parenteral administration such as intramuscular injection, intravenous injection, intraarterial injection, infusion, or rectal administration by suppository.
  • parenteral administration such as intramuscular injection, intravenous injection, intraarterial injection, infusion, or rectal administration by suppository.
  • parenteral administration such as intramuscular injection, intravenous injection, intraarterial injection, infusion, or rectal administration by suppository.
  • parenteral administration such as intramuscular injection, intrave
  • Pharmaceutical carriers to be used include, for example, water, distilled water for injection, physiological saline, glucose, fructose, sucrose, mannitol, lactose, starch, cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropyl Cellulose, alginic acid, talc, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate Gum, magnesium stearate, urea, silicone resin, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester and the like.
  • the dosage varies depending on the dosage form, the age, weight, and symptoms of the patient, but in general, 1 to 900 mg / 60 kg / day is appropriate for both oral and parenteral.
  • Compound 13 was used in an amount of 10 L, 2 mg (yield 26) according to the method of Example 1 except that 300 mg (0.63 ol) of compound 24 was used and 4-methoxycarbonylcarbonylbenzyl bromide was used instead of methyl iodide. %) It was obtained as pale yellow crystals.
  • the free base of compound 52 was prepared in the same manner as in Example 1 except that 2,300 mg (0.67 mol) of compound 22 was used instead of compound 24, and that pentyl iodide was used instead of methyl iodide. Obtained as an oil. This was dissolved in 10 ml of getyl ether, 10 ml of a saturated hydrogen chloride / ethyl acetate solution was added dropwise, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with getyl ether and dried to give 204.7 mg of Compound 52 hydrochloride. (Yield: 55%) Obtained as white crystals.
  • 6-Promo _ 3 (1 —Ethoxycarbonyl 4-piperidinyl) 1 1 1-Ethyl-1 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazoline (Compound r) instead of Compound a 300.0 mg
  • 6-Bromo-7-chloro-3 _ (1-ethoxycarbonyl-2,4-piperidinyl) in place of compound a 1 1-Ethyl-1 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazoline (compound z) 200.0 6-Bromo-l 7-Chloro-l_l-Ethyl-l-l, 2,3,4-Tetrahidro 2,4, -dioxo-1 except for using mg (0.44 mmol) 90.4 mg of a crude product of 3- (4-piperidinyl) quinazoline hydrobromide was obtained. The compound 47 was obtained as white crystals in 69.Omg (30% yield) according to the method of Example 40 using 85.0 mg of this.
  • 6-acetyl-1 3 [1 _ (6,7-dimethoxy-1-4-quinazolinyl) 1-4-piperidinyl] — 1,2,3,4-tetrahydro-1- 1 —methyl-1,2,4-dioxoquinazoline (compound 6 3)
  • 1,2,3,4-tetrahydro 7-method was prepared according to the method of Example 15 except that Compound hh, 320.0 mg (0.89 mmol) was used in place of Compound a and the reaction time was 3 hours.
  • Toxi-1 -Methyl-2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl) quinazoline 'hydrobromide and 1,2,3,4-tetrahydro-1 7-hydroxy-1 1-methyl-1,2,4-dioxo An approximately 1: 1 mixture of one 3- (4-piperidinyl) quinazoline'hydrobromide was obtained.
  • Example 55 1-Ethyl—1,2,3,4-tetrahydro 6—Nitro-2,4-dioxo-1,3- (4-piperidinyl) quinazoline ′ obtained in 5—Crude production of hydrobromide (compound jj) 198.
  • the method of Example 40 except that Omg was used and the 4-chloro-6,7-dimethoxy-12-methylquinazoline was used instead of the 4-cyclo-6,7-dimethoxyquinazoline.
  • Compound 81 was obtained as pale yellow crystals in the form of 114.Omg (yield 44% from compound ii) according to the above.
  • Example 41 1,2,3,4-Tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl) quinazoline hydrobromide (compound V) obtained in 1, 354.0 mg (l Ommol), 1,4-dichloro-16,7-dimethoxyphthalazine was used instead of 4-chloro-1,6-dimethoxyquinazoline, and a catalytic amount of potassium iodide was added. According to the method of Example 15, 243.7 mg (yield 49%) of compound 76 was obtained as white crystals.
  • Example 41 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxo-3- (4-piberidinyl) quinazoline hydrobromide (compound V) obtained in 1 354.0 mg (l. Ommol) according to the method of Example 40 except that 2,4-dichloro-6,7-dimethyloxyquinazoline was used instead of 4-chloro-1,6-dimethoxyquinazoline. 237.8 mg (yield 48%) of compound 78 were obtained as white crystals.
  • Example 41 1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,6-dimethyl-2,4-dioxo-1-3- (4-pi'peridinyl) quinazoline hydrobromide obtained in Example 1 (compound V) Use 354.0 mg (l. Ommol) instead of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline Compound 53 was obtained as 53.1 mg (yield 10%) of white crystals according to the method of Example 40 except that 4-chloro-6,7-dimethoxy-2-methylquinazoline was used.
  • Example 41 1,2,3,4-Tetrahydrido-1,6-dimethyl-1,2,4-dioxo-3- (4-piperidinyl) quinazoline hydrobromide (Compound V) 354.0 mg obtained in Example 1 (1.0 fraction ol), 4-chloro-1,6-dimethoxy-2-propylquinazoline was used instead of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline, and methanol was used as the reaction solvent.
  • Compound 42 was obtained as white crystals in an amount of 174.3 mg (yield 35%) according to the method of Example 40 except that isopropyl alcohol was used instead of isopropyl.
  • Example 4 with the exception that Omg (l. Ommol) was used and 4-cyclo-1,2-isopropyl-1,6,7-dimethoxyquinazoline was used instead of 4-chloro-1,6-dimethoxyquinazoline. According to the method of 0, 50.3 mg (yield 10 ⁇ !) Of compound 83 was obtained as white crystals.
  • Example 41 1,2,3,4-Tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxo_3- (4-piperidinyl) quinazoline hydrobromide (compound V) obtained in Example 1 1.06 g (3 Ommol) and the compound 84 was prepared according to the method of Example 57, except that 4-cyclopent-6-methoxyquinazoline was used in place of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline. 154.4 mg (yield: 12%) obtained as white crystals.
  • Example 41 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxo-3- (4-piberidinyl) quinazoline hydrobromide obtained in Example 1 (compound V) 354.
  • Omg (l Ommol) and the compound 85 was prepared in accordance with the method of Example 57, except that 4-cyclo-17-methoxyquinazoline was used instead of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline. 96.2 mg (22% yield) were obtained as white crystals.
  • Example 41 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-1,2,4-dioxo-3- (4-piberidinyl) quinazoline hydrobromide (compound V) 1.06 g obtained in 1 (3. Ommol) according to the method of Example 57, except that 4-chloro-1,6-, 7,8-trimethoxyquinazoline was used instead of 4-chloro-1,6,7-dimethoxyquinazoline. Thus, Compound 86 was obtained as 365.lmg (yield 25%) as white crystals.
  • Example 41 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxo-1- (4-piperidinyl) quinazoline hydrobromide (Compound V) obtained in 1 369.0 mg (1.05 mmol), and using the method of Example 57 except that 7-benzyloxy-4-cyclohexa-6-methoxyquinazoline is used instead of 4-chloro-1,6,7-dimethoxyquinazoline. 238.7 mg (yield 42%) of compound 87 was obtained as white crystals.
  • Example 41 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-1,2,4-dioxo-3- (4-piberidinyl) quinazoline hydrobromide (Compound V) obtained in 1 836.0 mg
  • Compound 88 was prepared according to the method of Example 61, except that (2.36imnol) was used and 6,7-dibenzyloxy-14-cyclomouth quinazoline was used instead of 4-chloro-6,7-dimethyloxyquinazoline. 786.3 mg (yield 543 ⁇ 4) obtained as white crystals.
  • Example 41 1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,6-dimethyl-2,4-dioxo-3- (4-piberidinyl) quinazoline hydrobromide (compound V) obtained in Example 1 354.0 mg (l. OOmmol), and using compound 98 according to the method of Example 57, except that 4-chloro-6,7- ethoxyquinazoline is used instead of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline. 116.8 mg (yield: 24%) obtained as white crystals.
  • Compound 71 was used in an amount of 51.lmg (yield 50%) according to the method of Example 1 except that compound 67, 100.0 mg (0.20 mmol) obtained in Example 52 was used instead of compound 24. ) White Yui says B and defended one.
  • Example 79 According to the method of Example 79 except that Compound 88, 200.0 mg (0.33 mol) obtained in Example 67 was used in place of Compound 87, and DMF was used instead of ethanol as the reaction solvent 99.7 mg (yield: 703 ⁇ 4! Of compound 97 were obtained as white crystals.
  • Example 1 The procedure of Example 1 was repeated, except that 223.5 mg (0.50 mol) of the compound 89 obtained in Example 79 was used instead of the compound 24, and propyl iodide was used instead of methyl iodide. Accordingly, the free base of compound 91 was obtained. This was converted into a hydrochloride according to the method of Example 41 to obtain 229.9 mg (yield 87%) of a hydrochloride of the compound 91 as white crystals.
  • Example 1 According to the method of Example 1, except that Compound 90, 100.0 mg (0.22 mmol) obtained in Example 80 was used in place of Compound 24, and propyl iodide was used instead of methyl iodide, 69.0 mg (yield: 64 mg) of Compound 92 were obtained as white crystals.
  • Example 1 Method of Example 1 except that compound 89, 500.0 mg (l.12 ol) obtained in Example 79 was used instead of compound 24, and ethyl bromoacetate was used instead of methyl iodide. 530.0 mg (yield: 89%) of compound 93 were obtained as white crystals according to the above.
  • Example 1 According to the method of Example 1, except that Compound 90, 500.0 mg (l.12 mmol) obtained in Example 80 was used in place of Compound 24, and ethyl bromoacetate was used in place of methyl iodide. 323.4 mg (yield 54%) of compound 94 were obtained as white crystals.
  • Example 79 Using 228.9 mg (0.50 mmol) of the compound 89 obtained in Example 79 instead of the compound 24, using dimethylaminoethyl chloride 'hydrochloride instead of methyl iodide, and adding sodium hydride according to the method of Example 1 except that 2 equivalents were used and the reaction temperature was 60 ° C, 192.2 mg (yield 74%) of a free base of the compound 96 was obtained as an amorphous substance. 160.5 mg (0.31 mmol) of this free base was dissolved in 5 ml of acetone, and methanesulfonate (0.04 mK, 0.62 mmol) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 30 minutes.
  • methanesulfonate 0.04 mK, 0.62 mmol
  • Example 58 A compound (76, 300 mg, 0.61 mmol) obtained in Example 58 was dissolved in acetic acid (10 ml), and 10% palladium carbon (40 mg) was added to a small amount of water by suspending the compound. Stirred vigorously at ° C for 3 hours. After the reaction solution was filtered using a filter aid, the filtrate was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 50 The compound 63,245.Omg (0.50 mmol) obtained in Example 50 was suspended in a mixed solvent of 30 ml of 1,4-dioxane and 5 ml of chloroform, and this was suspended in 3 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 1 ml of sodium hydroxide. Then, 0.15 ml of bromine was added to a mixed solvent of 1 ml of 1,4-dioxane and 0.15 ml of bromine under ice-cooling, and the mixture was added to a hypobromite solution (3 ol). After stirring at room temperature for 24 hours, the reaction mixture was neutralized with 4N hydrochloric acid and extracted with chloroform. After washing and drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. Ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give 52.4 mg (yield 21%) of compound 62 as white crystals.
  • 6-Acetylamino _ 3 [ ⁇ -I (6,7-Dimethoxy-4—Quinazolinyl) —4-Piberidinyl] 1 1—Ethyru 1,2,3,4-Tetrahydro-1,2,4-dioxoquinazolin (Compound 65 )
  • a tablet having the following composition was prepared by a conventional method.
  • a tablet having the following composition was prepared by a conventional method.
  • a 1,2,3,4-tetrahydro 2,4 dioxoquinazoline derivative or a pharmacological agent thereof which has an adenosine uptake inhibitory activity and is useful for protecting myocardium and preventing or limiting inflammation such as foot edema.
  • a drug containing a salt acceptable as an active ingredient it is possible to provide a drug containing a salt acceptable as an active ingredient.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
アデノ シン取り込み阻害剤
技 術 分 野
本発明は、 細胞内へのヌクレオシド取り込みを阻害し細胞外のアデノシン濃度 を増加させることにより虚血、 再灌流障害などの無酸素症または低酸素症による 心筋障害からの心筋保護および足浮腫等の炎症の予防または治療に対して有用な、 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロー 2， 4—ジォキソキナゾリン誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分とする薬剤に関する。
背 景 技 術
3位に 1一 （ 6， 7—ジメ トキシー 4—キナゾリル） 一 4—ピペリ ジニル基を 有する 1， 2， 3， 4—テ 卜ラヒ ドロ一 2， 4ージォキソキナゾリ ン誘導体につ いて、 ケミカル アン ド ファーマシュティカル ブレタン （ Chem. Pharm. Bull. ) 、 3 8卷、 1 5 9 1— 1 5 9 5頁 （ 1 9 9 0年） に、 6位が水素、 塩素 原子、 ニトロ基のものが記載されている。 また、 アデノシン取り込み阻害作用を 有する化合物は、 心筋保護作用を示すことが知られている [サーキュレーショ ン (Circul. ) . 8 0卷、 1 4 0 0— 1 4 1 1頁 （ 1 9 8 9年） ； アメ リカン ジ ヤーナル ォブ フィ ジオロジー （Am. J. Physiol. ) , H 1 5 7 0 - 1 5 7 7 頁 （ 1 9 9 1年） ； ジャーナル ォブ カルディオパスキユラ一 ファーマコ口 ジー （J. Cardiovasc. Pharmacol. ), 2 0巻、 1 7 3— 1 7 8頁（ 1 9 9 2年）] 。 発 明 の 開 示
本発明は、 式 （ I )
Figure imgf000003_0001
[式中、 R1 は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 アルケニルまたは置 換もしくは非置換のァラルキルを表し、 、 R :1 、 R 4 および R「' は同一また は異なって水素、 ハロゲン、 ァミ ノ、 モノまたはジ低級アルキルァミ ノ、 低級ァ ノレカノィルァミ ノ、 ニ トロ、 シァノ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 ヒ ド 口キシ、 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 カルボキシ、 低級アルコキシカル ボニル、 低級アルカノィル、 ァラルキルォキシまたは低級アルカノィルォキシを 表し、 R 6 、 R 7 、 R 8 および R 9 は同一または異なって水素、 ヒ ドロキシ、 置 換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァラルキルォキシを表すか、 隣り合う 2つ が一緒になつてメチレンジォキシを表し、 R '。は水素または低級アルキルを表し、 Yおよび Zは同一または異なって Nまたは C— R ' 1 (式中、 R 1 'は水素、 置換も しくは非置換の低級アルキルまたはハロゲンを表す） を表す] で表される 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 2， 4 —ジォキソキナゾリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分とするアデノシン取り込み阻害剤、 および心筋保護、 炎症性浮腫の予防または治療剤に関する。
また、 本発明は、 上記式 （ I ) で表される 1， 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロー 2， 4 一ジォキソキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投 与することからなる心筋保護、 炎症性浮腫の予防または治療方法およびアデノシ ン取り込みに起因する病態の予防または治療方法に関する。
また、 本発明は、 心筋保護、 炎症性浮腫の予防または治療およびアデノシン取 込みに起因する病態の予防または治療に有用な薬理学的組成物の製造のための上 記式 （ I ) で表される 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロー 2， 4—ジォキソキナゾ リン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
また、 本発明は、 心筋保護、 炎症性浮腫の予防または治療およびアデノシン取 り込みに起因する病態の予防または治療のための上記式 （ I ) で表される 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロ一 2， 4—ジォキソキナゾリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の使用に関する。
さらに、 本発明により、 式 （ I—a ) (I一 a)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1 aは置換もしくは非置換の低級アルキル、 アルケニルまたは置換もし くは非置換のァラルキルを表し、 ΙΤ 、 ΙΤ 、 ΙΤ 、 Κ5 、 ΙΤ 、 ΙΤ 、 ΙΤ 、 R9 、 R1D、 Υおよび Ζは前記と同意義を表す） で表される 1， 2， 3, 4ーテ トラヒ ドロ— 2， 4—ジォキソキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩を提供することができる。
以下、 式 （ I ) および式 （ I一 a) で表される化合物をそれぞれ化合物 （ I ) および化合物 （I— a) という。 他の式番号の化合物についても同様である。 式 （I) および式 （I _a) の各基の定義において、 低級アルキルおよびモノ またはジ低級アルキルァミノ、 低級アルカノィルァミノ、 低級アルコキシ、 低級 アルキルチオ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルカノィル、 低級アルカノィ ルォキシの低級アルキル部分としては、 直鎖または分岐状の炭素数 1 ~ 8の、 例 えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec —ブ チル、 tert—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル 等があげられ、 アルケニルとしては、 直鎖または分岐状の炭素数 2〜 6の、 例え ばビニル、 ァリル、 メタクリル、 クロチル、 3—ブテニル、 2—ペンテニル、 4 一ペンテニル、 2—へキセニル、 5—へキセニル等があげられ、 ァラルキルおよ びァラルキルォキシのァラルキル部分としては、 炭素数？〜 1 3の、 例えばベン ジル、 フヱネチル、 ベンズヒ ドリル等があげられる。 ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキルおよび置換低級アルコキシの置換基としては、 同一または異 なって置換数 1〜 3のハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 ヒ ドロキン、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルカノィル、 シクロアルキル、 ァミノ、 モノまたはジ低級アルキルァミ ノ、 フタルイ ミ ド等があげられる。 置換 ァラルキルのベンゼン環上の置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜 3 のハロゲン、 低級アルキル、 ニトロ、 シァノ、 ァミノ、 モノまたはジ低級アルキ ルァミノ、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボ二 ル、 低級アルカノィル、 メチレンジォキシ、 トリフルォロメチル等があげられる c 置換基の定義において、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボ二 ル、 低級アルカノィル、 モノまたはジ低級アルキルァミノおよび低級アルキルは 前記と同意義を表し、 シクロアルキルとしては、 炭素数 3〜 8の、 例えばシクロ プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等があげられる。
化合物 （ I ) および化合物 （ I 一 a ) の薬理学的に許容される塩としては、 薬 理学的に許容される酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 ァ ミノ酸付加塩等があげられる。
化合物 （ I ) および化合物 （ I 一 a ) の薬理学的に許容される酸付加塩として は、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フ マル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、 薬理学的に許容される金属塩としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩等のァ ルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アルミ ニゥム塩、 亜鉛塩等があげられ、 薬理学的に許容されるアンモニゥム塩としては、 例えばアンモニゥム、 テトラメチルアンモニゥム等の塩があげられ、 薬理学的に 許容される有機ァミ ン付加塩としては、 モルホリン、 ピペリジン等の付加塩があ げられ、 薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、 リジン、 グリシン、 フ ヱ二ルァラニン等の付加塩があげられる。
次に、 化合物 （ I ) の製造法について説明する。
製造法 1 ： R 1 が水素である化合物 （ I 一 b ) の製造法
化合物 （ I— b ) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000007_0001
(I-b)
(式中、 Xa は塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホニルォキシ、 ベンゼンスルホ ニルォキシまたはトルエンスルホニルォキシを表し、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 Rl Yおよび Zは前記と同意義を表す）
原料化合物 （II) は、 ケミカル アン ド ファーマンュティカル ブレタン
(Chem. Pharm. Bull.) , 3 4巻、 1 9 0 7— 1 9 1 6頁 （ 1 9 8 6年） 記載 の方法に準じて得ることができる。
(工程 1 )
化合物 （ I _b) は、 化合物 （II) のエトキシカルボニル基を、 硫酸、 塩酸、 臭化水素酸等の酸存在下、 適当な溶媒、 例えば水、 メタノール、 エタノール、 ィ ソプロパノール等の低級アルコール、 テトラヒ ドロフラン （THF) 、 1， 4— ジォキサン等の環状エーテル等もしくはこれらの混合溶媒中、 室温から用いた溶 媒の沸点で、 1 0分〜 4 8時間かけて酸加水分解した後、 前述のケミカル アン ド ファーマシュティカル ブレタン （Chem. Pharm. Bull.) , 3 8巻、 1 5 9 1— 1 5 9 5頁 （ 1 9 9 0年） あるいはケミカル アンド ファーマシュ ティカル ブレタン （Chem. Pharm. Bull.) 3 8卷、 2 1 7 9— 2 1 8 3頁 ( 1 9 9 0年） 記載の方法に準じて、 化合物 （III ) [南ァフリ力特許 67 06512
0 (1968)、 ケミ カノレ アン ド ファ一マシュティ カノレ ブレタン （Chem. Pharm. Bull. ) 、 3 8卷、 2 1 7 9— 2 1 8 3頁 （ 1 9 9 0年） ] と、 トリェチルァミ ン、 ピリジン等の第三級ァミ ン、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等の炭酸アル力 リ等の塩基存在下、 適当な溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 イソプロパノ —ル等の低級アルコール、 THF、 1， 4—ジォキサン等の環状エーテル、 ジメ チルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチルスルホキシ ド （DMSO) 等もしくはこ れらの混合溶媒中、 室温から用いた溶媒の沸点で、 1 0分〜 4 8時間反応させる ことにより得ることができる。
製造法 2 ： R' が置換もしくは非置換の低級アルキル、 アルケニル、 置換もしく は非置換のァラルキルである化合物 （ I一 a) の製造法
化合物 （ I一 a) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000008_0001
(式中、 xb は塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホニルォキシ、 ベンゼンスルホ ニルォキシまたは トルエンスルホニルォキシを表し、 Rl a、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 R'。、 Yおよび Zは前記と同意義を表す）
(工程 2 )
化合物 （I— a) は、 化合物 （ I一 b) と 1〜2当量の化合物 （IV) とを、 1 ~ 2当量の塩基、 例えば水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等の存 在下、 不活性溶媒、 例えば THF、 DMF、 アセトン、 メチルェチルケトン等中、 0 °Cから用いた溶媒の沸点で、 1 0分〜 2 4時間反応させることにより得ること ができる。
化合物 （ I一 a) は、 次の反応工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000009_0001
(式中、 Xa 、 Xb 、 '\ R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 R'°、 Yおよび Zは前記と同意義を表す）
(工程 3 )
化合物 （ I一 a) は、 化合物 （II) から工程 2の方法に準じて化合物 （V) を 得た後、 工程 1の方法に準じて得ることができる。
化合物 （ I ) において、 R2 R5 に少なくとも 1つのァミノ基、 モノまたは ジ低級アルキルアミノ基もしくは低級アルカノィルアミノ基を有する化合物は、 対応する R2 R5 にニトロ基を有する化合物 （ I ) を還元し、 さらに必要によ りアルキル化あるいはァシル化することによつても製造することができる。 還元 は、 例えば接触還元または金属を用いる通常の方法で行うことができる。 接触還 元は、 通常、 室温、 常圧で、 ラネーニッケル、 パラジウム炭素、 酸化白金等の触 媒存在下、 適当な溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 ジォキサ ン、 THF、 酢酸等中、 1 0分〜 4 8時間かけて行うことができる。 金属を用い る還元は、 例えば亜鉛一酢酸、 鉄一酢酸、 鉄一塩化第二鉄一エタノール一水、 鉄 一塩酸、 スズ一塩酸等の条件下、 室温から用いた溶媒の沸点で、 1 0分〜 4 8時 間かけて行われる。 還元生成物のアルキル化およびァシル化は、 通常のアルキル 化剤 （例えば、 ヨウ化メチル等のアルキルハラィ ド等） またはァシル化剤 （例え ば、 無水酢酸等の酸無水物、 ァセチルクロライ ド等の酸ハライ ド等） を用い、 必 要によりピリジン、 卜リエチルァミン、 水酸化アルキル金属、 炭酸アルキル金属 等の塩基および/またはクロ口ホルム、 ジクロロメタン、 THF、 1， 4ージォ キサン等の溶媒存在下、 0°Cから用いた溶媒の沸点で、 1 0分〜 4 8時間かけて 行われる。
化合物 （ I ) において、 R2 〜R5 に少なくとも 1つのヒ ドロキシ置換アルキ ル基を有する化合物は、 対応する R 2 〜R5 にアルカノィル置換アルキル基を有 する化合物 （ I ) を還元またはアルキル化することによつても製造することがで きる。 還元は、 例えば水素化リチウムアルミニウム、 水素化ほう素ナトリウム等 の還元剤を用い、 適当な溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 ジ ォキサン、 THF等中、 通常、 — 7 8 °Cから室温で、 1 0分〜 4 8時間かけて行 うことができる。 アルキル化は、 通常の有機金属試薬、 例えばメチルマグネシゥ ムブロミ ド、 ェチルマグネシウムクロリ ド等のグリニャ一試薬、 メチルリチウム、 ブチルリチウム等の有機リチウム試薬等を用い、 適当な溶媒、 例えばジォキサン、 エーテル、 THF等中、 通常、 _ 7 8 °Cから室温で、 1 0分〜 4 8時間かけて行 われる。
化合物 （ I ) において、 R2 〜R5 に少なくとも 1つのカルボキシ基を有する 化合物は、 対応する R2 〜R5 にァセチル基を有する化合物 （ I ) をハロホルム 反応に付すことによつても製造することができる。 ハロホルム反応は、 ジャーナ ノレ ォブ アメ リカン ケミカル ソサイァティ一 （J. Am. Chem. Soc. ) 、 7 2巻、 1 6 4 2頁 （1 9 5 0年） 等に記載の方法に準じて、 塩素あるいは臭素 および水酸化ナトリウム水溶液より調製した次亜ハロゲン酸ナトリウム溶液を用 いて行われる。
化合物 （ I ) において、 R6 〜R9 に少なくとも 1つのヒ ドロキシ基を有する 化合物は、 対応する R6 〜R9 にベンジルォキシ基を有する化合物 （ I ) を前述 の接触還元反応に付すことによつても製造することができる。
化合物 （ I ) において、 R2 〜R5 あるいは R 6 〜R9 に少なくとも 1つのヒ ドロキシ基を有する化合物は、 対応する 〜RS あるいは RB 〜R'' に低級ァ ルコキシ基を有する化合物 （I) を脱アルキル化することによつても製造するこ とができる。 脱アルキル化は、 例えば臭化水素酸、 ヨウ化水素酸等の酸存在下、 無溶媒あるいは水、 酢酸、 メタノール、 エタノール等の低級アルコール等の溶媒 中行うか、 1当量以上のエタンチオール、 チォフエノール等のチオール類のアル 力リ金属塩 （ナトリウム塩、 力リウム塩等） 存在下、 DMF、 DM S 0等の溶媒 中行う力、、 あるいは三塩化ほう素、 三臭化ほう素、 三塩化アルミニウム等のルイ ス酸存在下、 ジクロロメタン等の溶媒中行うことができる。 反応は、 室温から用 いた溶媒の沸点で行い、 30分〜 48時間で終了する。
化合物 （ I ) において、 R2 〜R5 あるいは R6 〜R9 に少なくとも 1つの低 級アルコキシ基を有する化合物は、 対応する R2 〜R5 あるいは Rs 〜R9 にヒ ドロキシ基を有する化合物 （I) から工程 2の方法に準じて製造することもでき る。
化合物 （I) において、 R'°に水素を有する化合物は、 対応する R1Dにハロゲ ンを有する化合物 （I) を前述の接触還元反応に付すことによつても製造するこ とができる。
上記製造法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で常用される精 製法、 例えば、 中和、 濾過、 抽出、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィ 一等に付して単離精製することができる。 また、 中間体においては、 特に精製す ることなく次の反応に供することも可能である。
化合物 （I) の塩を取得したい時、 化合物 （I) が塩の形で得られる場合には、 そのまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られる場合には、 適当な有機溶媒 に溶解もしくは懸濁させ、 酸または塩基を加える方法により塩を形成させればよ い。
また、 化合物 （I) およびその薬理学的に許容される塩は、 水あるいは各種溶 媒との付加物の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発明の薬剤として 用いることができる。
上記製造法によって得られる化合物 （I) の具体例を第 1表から第 5表に示す。 第 1表- 1
Figure imgf000012_0001
化合物番号 Rl が R3 R4
CH3 H N02 H H
CH2CH3 H N02 H H
(CH2)2C H N02 H H
4 (CH2)3CH3 H N02 H H 5 CH2CH=CH2 H N02 H H 6 CH2CO2CH2CH3 H N02 H H 7 CH2CN H N02 H H
Figure imgf000012_0002
第 1表 - 2
Figure imgf000013_0001
化合物番号 R1 R2 R4 R5
13 CO2CH3 H N02 H H
14 CH3 H NH2 H H
15 CH3 H H H CI
16 CH2CH3 H CH3 H H
17 (CH2)2CH3 H CH3 H H
18 CH3 H N02 H CI
25 CH2CH(CH3)2 H N02 H H
Figure imgf000013_0002
27 CH2— H N02 H H
28 CH2CH2N(CH3)2 H N02 H H
29 CH2CH2NH2 H N02 H H
30 (CH2)3NH2 H N02 H H 第 1表 - 3
Figure imgf000014_0001
化合物番号 R1 R3 R4
31 CH(CH3)2 H N02 H H 32 CH(CH3)CH2CH3 H N02 H H
Figure imgf000014_0002
35 CH2CH3 H H H CI 36 CH2CH3 H N02 CI H 37 CH2CH3 H N02 H CI 38 (CH2)2CH3 H N02 H CI
Figure imgf000014_0003
40 CH3 H CI H H 41 CH2CH3 H CI H H 42 (CH2)2CH3 H CI H H 第 1表 - 4
Figure imgf000015_0001
化合物番号 R1 が が R4
4d CHウ 13 H CI H N02
44 (CH2)2CH3 H CI H N02
45 CH3 H Br H H
46 CH2CH3 H Br H H
47 CH2CH3 H Br CI H
48 レ ha I13 H Br H Br
49 CH2CH3 H H CI H
50 CH3 H CH3 H H
51 (CH2)3CH3 H CH3 H H
52 (CH2)4CH3 H CH3 H H
53 CH2CH=CH2 H CH3 H H
54 CH3 H CH2CH3 H H 第 1表 - 5
Figure imgf000016_0001
化合物番号 R1 R3 R4 R。
Figure imgf000016_0002
56 CH3 H CH(CH3)2 H H 57 CH3 CH3 H H H 58 (CH2)2CH3 CH3 H H H 59 CH3 H H H CH3 60 CH3 H CH(OH)CH3 H H 61 CH3 H C(CH3)2OH H H 62 CH3 H CQ9H H H 63 CH3 H COCH3 H H 64 CH CH3 H NH2 H H 65 CH2CH3 H NHCOCH3 H H 66 CH2CH3 H OH H H 第 1表 _ 6
Figure imgf000017_0001
化合物番号 R1 R。
67 (CH2)2CH3 H OH H H 68 CH3 H H OH H 69 CH3 H OCH3 H H 70 CH2CH3 H OCH3 H H 71 (CH2)2CH3 H OCH3 H H 72 CH2CH3 H OCH2CH3 H H 73 (CH2)2CH3 H 0(CH2)2CH3 H H 74 CH3 H H OCH3 H
第 2表'
Figure imgf000018_0001
化合物番号 R1 Y Z
75 CH3 CH3 N N 76 CH3 CH3 N CC1 77 CH3 CH3 N CH 78 CH3 CH3 CC1 N 79 CH2CH3 N02 CC1 N 80 CH3 CH3 CCH3 N 81 CH2CH3 N02 CCH3 N 82 CH3 CH3 CCH2CH2CH3 N 83 CH3 CH3 CCH(CH3)2 N
第 3表 - 1
Figure imgf000019_0001
化合物番号 R7
84 H OCH3 H H
85 H H OCH3 H 86 H OCH3 OCH3 OCH3 87 H OCH3 OCH2CeH5 H 88 H OCH2C6H5 OCH2C6H5 H 89 H OCH3 OH H 90 H OH OCH3 H 91 H OCH3 0(CH2)2CH3 H 92 H 0(CH2)2CH3 OCH3 H
第 3表 - 2
Figure imgf000020_0001
化合物番号 R7
93 H OCH3 OCH2C02CH2CH3 H
94 H OCH2C02CH2CH3 OCH3 H
95 H OCH3 OCH2C02H H 96 H OCH3 OCH2CH2N(CH3)2 H 97 H OH OH H 98 H OCH2CH3 OCH2CH3 H 99 H ― OCH20 - H
第 4表
Figure imgf000021_0001
化合物番号 R3 R4 R5
19 Η ΝΗ2 Η Η
20 H NHCOCH3 Η Η
21 Η Η C1 Η
22 Η CH3 Η Η
23 Η Ν02 Η C1
24 Η Ν02 Η Η
100 CH3 Η Η Η
101 Η Η Η CH3
102 Η ΟΗ Η Η 第 5表
化合物番号 化合物番号
Figure imgf000022_0001
次に、 代表的な化合物 （ I ) の薬理作用について試験例で説明する。
試験例 1 [:tH] —アデノ シン取り込み阻害作用
健常成人男子 (年齢 4 0歳未満）の上腕静脈よりクェン酸ナトリウム採血し、 遠 心分離操作により洗浄赤血球を得た。 赤血球懸濁液（2.5xl(T/ml) 1 0 0 1に試 験化合物の 2 1 %DMS O溶液 1 0 1を添加後、 1時間室温で放置し、 [3H] 一アデノシン溶液 1 0 1を添加した。 1 0秒後、 ジラゼップ溶液（lmg/ml) 2 0 0 1を添加して反応を停止した。 Tr on X- 100で赤血球を溶解した後、 液体シン チレーシヨ ンカウンターで取り込まれた3 H量を測定した。 [3H] —アデノ シ ンの取り込みを 5 0 %阻害する試験化合物の濃度 （ I C5。） を算出し、 その結果 を第 6表に示した。
^ 6表
化合物 [:>Hj-アデノシン取り込み
IC50(nM)
42
2 103
3 62
6 462
8 295
24 38
45 54
50 54
55 171
63 88
69 157
80 127 試験例 2 Γ:Ή] —ニ トロべンジルチオイノ シン （N B I ) 結合阻害作用 （ァ デノシン結合阻害作用を見る 1つの指標となる）
ハー トレー系雄性モルモッ トの大脳皮質に 2 5倍量 （w/v) の氷冷した 5 0 mMトリス塩酸緩衝液 p H 7. 4を加えホモジナイズした。 ホモジネートを遠心分 離 （30000xg 4°C, 20分間） し、 上清を捨て、 残りの沈澱に同量の緩衝液を加え た。 再びホモジナイズし、 同様に遠心分離した。 残りの沈澱に 2 0倍量の緩衝液 を加え懸濁し、 これを試験に用いた。
試験化合物の DMS 0溶液に [3 H] -NB I 1. 5 nMおよび組織ホモジネー ト 5mg (湿重量） を加え、 混合物を 2 5°Cで 3 0分間放置した。 次いで、 氷冷し た緩衝液 4mlを加え、 ガラスフィルター （GFZC ワッ トマン社） あるいはレ ディーフィルター （ベックマン社） 上で急速吸引濾過することにより反応を停止 した。 フィルターをシンチレ一シヨンバイアルに移し、 乾燥後シンチゾル EX— Hを加え、 液体シンチレーシヨンカウンターで放射活性を測定した。 結合阻害作 用は、 Cheng-Prusoff の式により算出した阻害定数 （Ki値） により表した。 結果 を第 Ί表に示した。 第 7 ¾
化合物 [3HJ-NBIバイ ンディ グ
佌（nM)—
18
2 18
3 4.3
24 15
45 6.9
50 12
69 11 試験例 3 マウス虚血足浮腫に対する抑制作用
マウスの足を虚血状態とし再灌流すると、 活性酸素を介した膜障害により足浮 腫が生じる [アルツナイ ミ ッテル—フォルシユング （Arzneim. -Forsch. ) 、 4 1 巻、 4 6 9— 4 7 4頁 （ 1 9 9 1年） ] 。 一般に、 虚血 ·再灌流障害においては、 膜脂質過酸化と細胞内へのカルシウム流入が関与している [ライフ サイエンス (Life Science) 、 2 9卷、 1 2 8 9— 1 2 9 5頁 （ 1 9 8 1年） ； ジャパン ジャーナル ォブ ファーマコロジ一（Japan Pharmacol.) 、 5 2巻、 5 5 3 一 5 6 2頁 （ 1 9 9 0年） ] 。 その引き金となるのが活性酸素の産生であり、 活 性酸素の発生源としては、 内皮細胞と白血球があげられている [ジャーナル ォ ブ モレキュラー セル カルディォオジー （J. Mol. Cell Cardiol. ) 、 2 0 巻 （Suppl. II ) 、 5 5— 6 3頁 （ 1 9 8 8年） ； ブラッ ド （Blood ) , 7 3巻、
3 0 1— 3 0 6頁 （ 1 9 8 9年） ] 。 足浮腫発症を抑制する機作としては、 虚血 部位で増加したアデノシンによる白血球の活性化の抑制とそれに伴う活性酸素産 生の抑制や、 アデノシンのサイクリック AMP増加作用に基づくカルシウム過負 荷の抑制等が考えられる [アメ リカン ジャーナル ォブ フィジオロジー （Am. J. Physiol. ) , 2 5 7巻、 H 1 3 3 4— H 1 3 3 9頁 （ 1 9 8 9年） ； ジャー ナル ォブ ィムノロジー （J. Immunol. ) 、 1 3 5巻、 1 3 6 6— 1 3 7 1頁
( 1 9 8 5年） ] 。 従って、 以下のマウス虚血足浮腫モデルに有効な化合物は、 アデノシン取り込み阻害剤を評価する上で、 簡便かつ有用な評価系であると考え られる。
実験は、 アルツナイミ ッテルーフオルシユング （Arzneim. - Forsch. ) 、 4 1巻、
4 6 9— 4 7 4頁 （ 1 9 9 1年） 記載の方法に準じて行った。 試験化合物を水に 懸濁し、 d dY系雄性マウス（体重 2 5〜3 0 g)に経口投与した（3 0mg/kg)o
1時間後、 事務用輪ゴムを用いて左後肢を 2 0分間虚血状態とし、 再灌流 2 0、 4 0、 6 0分後に、 DIGIMATIC CALIPER (ミツトヨ社） で足の厚さを測定した。 足浮腫は、 左 （虚血肢） および右 （無処置肢） の足の厚さの差で判定した。 結果 は、 試験化合物非投与群の浮腫に対する試験化合物投与群の浮腫の抑制率 （％) で表した。 結果を第 8表に示した。 化合物 足^脈抑制率 ( )
20分後 40分後 60分後
2 4. 1 土 2.98 9.0 土 3.79 15.5 土 4.09
3 4.8 土 4.40 11.6 土 2.68 14.9 ± 3.58
試験例 4 急性毒性試験
d d系雄性マウス （体重 2 0 ± 1 g ) を 1群 3匹用い、 試験化合物を腹腔内ま たは経口投与した。 投与後 7日目の死亡状況を観察し、 最小致死量 （M L D ) 値 を求めた。 結果を第 9表に示した。 第 9 ¾
化合物 MLD (m g/kg)
経口 股腔内
2 > 300 > 100
3 > 300 > 100 化合物 （ I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 例えば錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 注射剤、 点滴剤、 坐剤等の通常適用される剤形に調製して、 経口的 に、 あるいは筋肉内注射、 静脈内注射、 動脈内注射、 点滴、 坐剤による直腸内投 与のような非経口的投与で投与することができる。 それらの経口的または非経口 的に投与する剤形の製剤化には、 通常知られた方法が適用され、 例えば各種の賦 形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 乳化剤等を含有していて もよい。
使用する製剤用担体としては、 例えば水、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 グルコ ース、 フラク トース、 白糖、 マンニッ 卜、 ラク トース、 でん粉、 セルロース、 メ チルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 アルギン酸、 タルク、 クェン酸ナ トリウム、 炭酸カルシウム、 リ ン酸水素カルシ ゥム、 ステアリ ン酸マグネシウム、 尿素、 シリコーン樹脂、 ソルビタン脂肪酸ェ ステル、 グリセリ ン脂肪酸エステル等があげられる。
投与量は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状等により異なるが、 通常、 経口 および非経口いずれの場合も 1〜900mg /60kg/日が適当である。
以下に、 実施例および参考例によって本発明の態様を説明する。
発明を実施するための最良の形態
実施例 1
3 - [ 1 — ( 6 , 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 4ーピベリジニル] — 1， 2 , 3 , 4ーテトラヒ ドロ _ 1 一メチル一 6—二トロー 2， 4—ジォキソ キナゾリン （化合物 1 )
参考例 6で得られる 3 — [ 1 - ( 6, 7—ジメ 卜キシ— 4 —キナゾリニル） 一 4ーピペリジニル ] — 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロ一 6 _ニトロ一 2， 4—ジ ォキソキナゾリン （化合物 2 4 ) 239mg(0.5mmol)を DMFlml に溶解し、 これを、 氷冷下、 60 水素化ナ トリウム 22mg(0.55讓 ol)の DMF2ml 溶液に滴下した。 20分間攪拌後、 ヨウ化メチル 0.031ml(0.5mniol)を加え、 さらに室温で 1時間攪拌 した。 これに飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 析出した固体を濾取した。 こ れを水で洗浄後、 加熱乾燥し、 エタノール Zエーテルから再結晶することにより、 化合物 1を 152.9mg (収率 62% ) 淡黄色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ ( pm)： 9.08(d, 1H, J=2.5Hz), 8.70(s, 1H), 8.51(dd. 1H, J 二 9.0， 2.5Hz), 7.32(d, 1H， J=9.0Hz), 7.27(s, 1H)， 7.18(s, 1H)， 5.31-5.23 (m, 1H)， 4.37-4.32(br. -d, 2H)， 4.04(s, 3H), 4.02(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.25-3.16(br. -t, 2H)， 3.09-2.96(m, 2H)， 1.88-1.83(br. -d, 2H).
IR(KBr tab. ) (cm"1): 1710, 1664， 1612, 1504, 1330.
mp (エタノールーェ一テル）： 286_287°C (分解）
実施例 2
3— [ 1 - ( 6， 7 —ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 4—ピぺリジニル] _ 1 一ェチル一 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロ一 6—ニトロ一 2， 4—ジォキソ キナゾリン （化合物 2 ) 化合物 2 4を 300mg(0.63mmol) 用い、 ヨウ化メチルに代えてヨウ化工チルを用 いる以外は、. 実施例 1の方法に準じて、 化合物 2を 213. lmg (収率 67¾ ) 淡黄色 結晶として得た。
'H-NMR(CDC1:,) 5(ppui): 9.09(d, 1H, J=2.5Hz), 8.69(s, 1H)， 8.51(dd, 1H, J :9.0， 2.5Hz), 7.32(d, 1H， J=9.0Hz), 7.29(s, 1H), 7.18(s, 1H), 5.31-5.22 (m， 1H), 4.39- 4.34(bに- d， 2H), 4.25(q, 2H, J=7.5Hz)， 4.04(s, 3H)， 4.02(s， 3H)， 3.26-3.16(br. -t, 2H), 3.10-2.96(m, 2H), 1.89-1.84(br. -d, 2H)， 1.40 (t， 3H, J=7.5Hz).
IRCKBr tab. ) (cm '): 1713， 1657, 1610， 1505, 1323.
mp (エーテル）： 267-268°C
実施例 3
3— [ 1— (6， 7—ジメ 卜キシ一 4—キナゾリニル） 一 4—ピぺリ ジニル] 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 6—二トロ一 2, 4—ジォキソー 1—プロピ ルキナゾリ ン （化合物 3 )
化合物 2 4を 300mg(0.63誦 ol) 用い、 ヨウ化メチルに代えてヨウ化プロピルを 用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 3を 209.9mg (収率 64¾ ) 淡黄 色結晶として得た。
'H-NMR(CDC1:!) δ (ppm)： 9.09(d, 1H， J=2.5Hz), 8.70(s, 1H)， 8.49(dd, 1H, J =9.0， 2.5Hz)， 7.29(d, 1H, J=9.0Hz), 7.29(s, 1H), 7.18(s, 1H)， 5.30-5.20 (m, 1H), 4.37-4.32(br. -d, 2H), 4.12(dist. -t, 2H)， 4.04(s， 3H)， 4.02(s, 3 H)， 3.25-3.16(br. -t, 2H)， 3.10 - 2.96(m， 2H)， 1.88-1.76(m, 4H), 1.07(t， 3H, J=7.5Hz).
IRCKBr tab. ) (cm ')： 1713, 1667, 1613， 1499， 1450, 1326.
mp (エーテル）： 234- 236°C
実施例 4
1 —プチルー 3— [ 1 - ( 6 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリニル） 一 4—ピ ぺリ ジニル] — 1 , 2， 3， 4 テ トラヒ ドロー 6—二トロー 2， 4—ジォキソ キナゾリン （化合物 4 ) 化合物 2 4を 334.6mg(0.7mmol)用い、 ヨウ化メチルに代えてヨウ化ブチルを用 いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 4を 228.9mg (収率 615ί ) 淡黄色 結曰曰とし 1守た。
'H-NMR(CDC ) 5(ppm): 9.09(d， 1H, J=2.5Hz), 8.69(s, 1H)， 8.50(dd, 1H, J 二 9.0， 2.5Hz), 7.32(d, 1H， J-9.0Hz), 7.26(s, 1H)， 7.18(s, 1H), 5.32-5.23 (m， 1H)， 4.43-4.38(br. -d, 2H)， 4.18-4.12(dist. -t, 2H)， 4.05(s， 3H), 4.02 (s， 3H)， 3.28-3.19(br. -t, 2H)， 3.08-2.96(m, 2H)， 1.89-1.84(br. -d, 2H), 1.76-1.68(m, 2H)， 1.56-1.45(m, 2H)， 1.03(t, 3H， J=7.5Hz).
IRCKBr tab. ) (cm '): 1716， 1673, 1616， 1505， 1453, 1332.
mp (酢酸ェチルーエーテル）： 194-195°C
実施例 5
3 - [ 1 - ( 6， 7—ジメ トキシ一 4 —キナゾリニル） 一 4—ピぺリ ジニル] — 1， 2， 3 , 4 —テトラヒ ドロ一 6—二トロ一 2， 4—ジォキソ一 1 — (2— プロべニル） キナゾリ ン （化合物 5 )
化合物 2 4を 334.6mg(0.7画 ol)用い、 ヨウ化メチルに代えて臭化ァリルを用い る以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 5を 192.8mg (収率 53% ) 淡黄色結 日曰として得た。
'H-NMRCCDC ) δ (ppm)： 9.09(d, 1H, J=2.5Hz)， 8.69(s, 1H)， 8.47(dd, 1H, J =9.0, 2.5Hz), 7.30(s, 1H), 7.29(d, 1H， J=9.0Hz), 7.18(s, 1H), 5.94(ddt, 1H, J=17, 10， 5Hz)， 5.37-5.22(m, 3H)， 4.82(d， 2H, J=5Hz), 4.41-4.36(br. - d， 2H), 4.04(s， 3H), 4.02(s， 3H)， 3.27-3.18(br. -t, 2H)， 3.10- 2.97(m， 2H)， 1.90-1.85(br. -d, 2H).
IRCKBr tab.) (cnT'): 1720, 1672, 1616， 1504, 1468， 1428, 1337.
mp (酢酸ェチル—エーテル）： 225-226°C
実施例 6
3 — [ 1 — ( 6， 7—ジメ トキシ一 4 —キナゾリニル） 一 4ーピぺリ ジニル] _ 1 —エトキンカルボ二ルメチルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ一 6—ニトロ — 2 , 4—ジォキソキナゾリ ン （化合物 6 ) 化合物 2 4を 300mg(0.63ranol) 用い、 ヨウ化メチルに代えてブロモ酢酸ェチル を用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 6を 61.3mg (収率 17% ) 淡黄 色結晶として得た。
'H-NMR(CDC1,) δ (ppm)： 9.10(d， 1H， J=2.5Hz), 8.66(s， 1H), 8.49(dd, 1H, J =9.0， 2.5Hz), 7.26(s, 1H)， 7.16(s， 1H)， 7.08(d， 1H, J=9.0Hz), 5.37-5.22 (m, 1H)， 4.92(s, 2H)， 4.54-4.49(br. -d, 2H)， 4.29(q, 2H, J=7.5Hz)， 4.07(s, 3H)， 4. OKs, 3H)， 3.35-3.28(br. -t, 2H)， 3.01-2.95(m, 2H)， 1.95-1.90(br. -d, 2H)， 1.33(t, 3H, J=7.5Hz).
IRCKBr tab. ) (cm—つ: 1719, 1671, 1618， 1509， 1468, 1336， 1216.
mp (エーテル）： 201-202°C
実施例 7
1 ーシァノメチルー 3— [ 1 — ( 6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 4—ピペリ ジニル ] — 1， 2， 3, 4—テ トラヒ ドロー 6—二トロ一 2, 4—ジ ォキソキナゾリン （化合物 7 )
化合物 2 4を 300mg(0.63mmol) 用い、 ヨウ化メチルに代えてブロモアセトニト リルを用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 7を 87.3mg (収率 27% ) 淡黄色結晶として得た。
'H-NMR(CDC ) (5 (ppm): 9.13(d， 1H, J=2.5Hz), 8.67(s， 1H), 8.62(dd, 1H, J =9.0， 2.5Hz), 7.38(d, 1H， J=9. OHz), 7.26(s， 1H)， 7.15(s, 1H)， 5.36-5.26 (m， 1H)， 5.15(s， 2H)， 4.57-4.52(br. -d, 2H), 4.07(s， 3H)， 4.02(s， 3H)， 3.37-3.27(br. -t, 2H)， 2.98-2.94(m, 2H), 2.00-1.94(br. -d, 2H).
IRCKBr tab.) (cm—1): 2250, 1719, 1676, 1614, 1339.
mp (エーテル）： 261-262°C
実施例 8
1 一べンジル _ 3 — [ 1 — ( 6， 7—ジメ，トキシ一 4 ーキナゾリニル） _ 4一 ピペリ ジニル ] ー 1， 2， 3 , 4—テ トラヒ ドロ一 6 —二トロ一 2， 4一ジォキ ソキナゾリ ン （化合物 8 )
化合物 2 4を 200mg(0.42讓 ol) 用い、 ヨウ化メチルに代えて臭化ベンジルを用 いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 8を 190.5mg (収率 80¾ ) 淡黄色 結日日とし 1守た。
'H-NMRCCDC ) 0 (ppm)： 9.08(d, 1H， J=2.5Hz), 8.66(s, 1H)， 8.47(dd, 1H, J 二 9.0， 2.5Hz), 7.49-7.22(m, 7H), 7.17(s, 1H)， 5.41(s, 2H)， 5.40-5.37(m, 1
H)， 4.56-4.51(br. -d, 2H)， 4.06(s， 3H)， 4.01(s， 3H)， 3.37-3.28(br. -t, 2H)，
3.11-2.98(m, 2H), 1.97-1.94(br. -d, 2H).
IRCKBr tab. ) (cm ')： 1712, 1666， 1616， 1500， 1331.
mp (エーテル）： 159-162°C
実施例 9
3— [ 1— （ 6， 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリニル） _ 4—ピベリ ジニル] — 1— (4一フルォロベンジル） 一 1， 2, 3 , 4—テ トラヒ ドロ一 6—二 トロ 一 2， 4ージォキソキナゾリ ン （化合物 9 )
化合物 2 4を 300mg(0.63mmol) 用い、 ヨウ化メチルに代えて 4—フルォロベン ジルクロリ ドを用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 9を 116.9mg (収率 32% ) 淡黄色結晶として得た。
'H-NMR(CDC ) δ (ppm)： 9.09(d, 1H， J=2.5Hz), 8.67(s, 1H)， 8.40(dd, 1H， J =9.0， 2.5Hz), 7.26-7.02(m, 7H), 5.37(s， 2H), 5.37 - 5.20 (m， 1H)， 4.51-4.46 (br. -d, 2H), 4.05(s, 3H)， 4.01(s， 3H)， 3.34- 3.25(br. - 1， 2H)， 3.12-2.96(m, 2H), 1.95- 1.91(br. - d， 2H).
IRCKBr tab. ) (cm—'): 1713, 1667, 1613, 1510, 1503， 1329.
mp (エーテル）： 240-243°C
実施例 1 0
1— (2, 6—ジクロロベンジル） 一 3— [1— (6, 7—ジメ トキシ一 4一 キナゾリ二ル） 一 4—ピペリ ジニル ] — 1， 2， 3, 4—テ トラヒ ドロー 6—二 トロー 2， 4—ジォキソキナゾリ ン （化合物 1 0 )
化合物 2 4を 300mg(0.63腿 ol) 用い、 ヨウ化メチルに代えて 2, 6—ジクロロ ベンジルブロ ミ ドを用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 1 0を 117.1 mg (収率 29% ) 淡黄色結晶として得た。 'H-NMRCCDCIO δ (ppm): 9.05(d, 1H, J=2.5Hz), 8.68(s, 1H)， 8.33(dd, 1H, J 二 9.0， 2.5Hz), 7.39-7. ll(m, 6H), 5.78(s, 2H), 5.40 - 5.25(m, 1H), 4.47-4.44 (br. - d， 2H), 4.05(s, 3H), 4. OKs, 3H)， 3.31-3.22(br. -t, 2H), 3.06-2.89 (m, 2H), 1.92- 1.87(br. - d， 2H).
IR(KBr tab.) (cm"'): 1718, 1669, 1615， 1503, 1468， 1332.
mp (エーテル）： 231-234°C
実施例 1 1
3 - [ 1 - ( 6 , 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） _ 4ーピぺリ ジニル] 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロー 6—ニトロ一 1— (4—ニトロべンジル） 一 2 , 4—ジォキソキナゾリ ン （化合物 1 1 )
化合物 2 4を 300mg(0.63讓 ol) 用い、 ヨウ化メチルに代えて 4—ニトロべンジ ルブロミ ドを用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 1 1を 145.0mg (収率 38¾！ ) 淡黄色結晶として得た。
'Η -画（CDC ) δ (ppm)： 9. ll(d， 1H， J=2.5Hz)， 8.68(s, 1H), 8.40(dd, 1H， J =9.0， 2.5Hz), 8.25(d, 2H， J=8.5Hz), 7.43(d, 2H, J=8.5Hz)， 7.37(s, 1H), 7.17(s, 1H)， 7.12(d, 1H， J=9.0Hz), 5.50(s, 2H)， 5.38-5.28(m, 1H)， 4.47- 4.42(br. -d, 2H)， 4.04(s, 3H), 4. OKs, 3H), 3.67-3.62(br. -t, 2H)， 3.32- 3.01(m, 2H)， 1.94- 1.90(br. - d, 2H).
IRCKBr tab.) (cm"1): 1714, 1666, 1617, 1332.
mp (ジイソプロピルエーテル）： 158-161°C
実施例 1 2
3 - [ 1— (6, 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリニル） 一 4—ピぺリジニル] 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 1— ( 4—メ 卜キシベンジル） 一 6—ニトロ 一 2， 4—ジォキソキナゾリ ン （化合物 1 2 )
化合物 2 4を 300mg(0.63minol) 用い、 ヨウ化メチルに代えて 4—メ トキシベン ジルクロリ ドを用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 1 2を 232.5mg (収率 62% ) 淡黄色結晶として得た。
'H-N R(CDC ) 5 (ppm): 9.08(d, 1H， J=2.5Hz), 8.69(s, 1H)， 8.38(dd, 1H， J
3 o -9.0, 2.5Hz), 7.35(s, 1H), 7.28(d， 1H, J=9.0Hz), 7.20(d, 2H， J=8.9Hz), 7.18(s， 1H), 6.89(d, 2H, J=8.9Hz), 5.35(s, 2H), 5.35-5.30(m, 1H)， 4.45- 4.40(br. -d, 2H), 4.05(s, 3H), 4.02(s, 3H)， 3.79(s, 3H), 3.31-3.22(br. -t, 2H), 3.12-3.03(m, 2H), 1.94- 1, 90(bに- d, 2H).
IRCKBr tab.) (cm 1): 1708, 1665, 1613， 1510, 1317.
即 （酢酸ェチルーエーテル）： 236-237°C
実施例 1 3
3 - [ 1 — ( 6， 7—ジメ トキシ一 4 ーキナゾリニル） 一 4ーピぺリ ジニル] — 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 1一 （4ーメ トキシカルボニルベンジル） 一 6—二トロ一 2， 4 一ジォキソキナゾリ ン （化合物 1 3 )
化合物 2 4を 300mg(0.63画 ol) 用い、 ヨウ化メチルに代えて 4—メ トキシカル ボニルベンジルブロミ ドを用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 1 3 を 10L2mg (収率 26% ) 淡黄色結晶として得た。
'H-N R(CDC13) δ (ppm)： 9.10(d, 1H， J=2.5Hz), 8.68(s， 1H)， 8.37(dd, 1H， J =9.0， 2.5Hz), 8.04(d, 2H， J=8.4Hz), 7.37(s, 1H)， 7.31(d， 2H， J=8.4Hz), 7.17(s, 1H)， 7.15(d, 1H, J二 9.0Hz)， 5.46(s, 2H), 5.40-5.34 (m, 1H), 4.47- 4.42(br. -d, 2H), 4.04(s, 3H)， 4.01(s， 3H), 3.91(s, 3H)， 3.32-3.21(br. -t, 2H), 3.08-3.02(m, 2H)， 1.95-1.91(br. -d, 2H).
IRCKBr tab. ) (cm ')： 1716, 1667, 1616， 1330.
mp (酢酸ェチル—エーテル）： 146-150°C
実施例 1 4
6—ァミ ノ一 3— [ 1 — ( 6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 4 —ピ ペリ ジニル] _ 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 1 一メチル _ 2， 4ージォキソ キナゾリ ン （化合物 1 4 )
実施例 1で得られた化合物 1， 500mg(l.02mmol)をェタノ一ル 15mlおよび水 5ml の混合溶媒に溶解し、 これに鉄 500mg および触媒量の塩化第二鉄を加え、 1時間 加熱還流した。 反応液を濾過助剤を用いて熱時濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 残 渣に水を加え、 重曹水で P H 7に調整し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を洗 浄、 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ十グラフィー (展開溶媒： クロロホルム/メタノール二 5 0 / 1 ) で精製後、 エーテルから再 結晶することにより、 化合物 1 4を 275.2mg (収率 63¾' ) 淡黄色結晶として得た c 'H-NMR(CDCl;i) (5(ppin): 8.67(s, 1H), 7.48(m， 1H), 7.31(s, 1H)， 7.19(s, 1H), 7.03 (m, 2H)， 5.34-5.24(m, 1H)， 4.40-4.35(br. -d, 2H), 4.04(s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.25-2.99(m, 4H), 1.88 - 1.83(br. - d, 2H).
IRCKBr tab. ) (cm ')： 3400(br. ), 1694， 1650, 1505, 1340.
mp (エーテル）： 245-247°C
実施例 1 5
8 —クロ口一 3 — [ 1 — （ 6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 4ーピ ペリ ジニル] 一 1 , 2， 3， 4 ーテ トラヒ ドロー 1 —メチルー 2， 4 ージォキソ キナゾリン （化合物 1 5 )
参考例 7で得られる 8—クロ口一 3 — （ 1 —ェトキシカルボニル一 4—ピペリ ジニル） _ 1， 2， 3 , 4—テ トラヒ ドロー 1 _メチル _ 2， 4—ジォキソキナ ゾリ ン （化合物 a) 451.8mg(1.24mmol) を 48% 臭化水素酸 10mlに溶解し、 1時間 加熱還流した。 溶媒留去後、 残渣にエタノールを加え、 析出する結晶を濾取し、 8 _クロ口一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 1 一メチル _ 2， 4—ジォキソ一 3 - ( 4ーピペリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 119.5mg得た。 これを DM F 10mlに溶解し、 4 —クロ口一 6， 7 —ジメ トキシキナゾリン 65mg (0.29薩 ol)および炭酸カリウム 122mg(0.87誦 ol) を加え、 120 °Cで 2時間加熱し た。 反応液に水および希塩酸を加え中和した後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を食塩水で洗浄、 乾燥し、 溶媒留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （展開溶媒： クロ口ホルム/メタノ一ル= 5 0 / 1 ) で精製した。 これに 酢酸ェチルおよびエーテルを加え、 析出した結晶を濾取し、 さらにエーテルで洗 浄することにより、 化合物 1 5を 55.2mg (収率 8.9¾ί) 白色結晶として得た。
'H-NMR(CDC ) δ (ppm)： 8.68(s, 1H)， 8.14(dd, 1H, J=8.0, 1.5Hz)， 7.67(dd, 1H， J=8.0， 1.5Hz)， 7.28(s， 1H), 7.19(dd， 1H, J-8.0, 8.0Hz), 7.18(s， 1H)， 5.18-5.09(m, 1H)， 4.37-4.31(br. -d, 2H)， 4.03(s, 3H), 4.01(s， 3H), 3.83(s, 3H)， 3.33-3.21(br. -t. 2H), 3.09-2.93(m, 2H), 1.89-1.85(br. -d, 2H).
IRCKBr tab. ) (cm '): 1704, 1656, 1503, 1460, 1341.
mp (エーテル）： 200-202°C
実施例 1 6
3 - [ 1 - ( 6 , 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） 一 4 —ピぺリジニル] — 1 —ェチルー 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロー 6—メチル一 2， 4ージォキソ キナゾリン （化合物 1 6 )
化合物 aに代えて参考例 8で得られる 3— （ 1 —ェトキシカルボニル— 4—ピ ペリジニル） _ 1 一ェチル一 1， 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロー 6 —メチル一 2， 4ージォキソキナゾリン （化合物 b) 850.0mg(2.37mmol) を用いる以外は、 実施 例 1 5の方法に準じて、 1 —ェチル一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロー 6—メチ ルー 2， 4—ジォキソー 3— ( 4—ピペリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩の 粗生成物を 599.0mg 得た。 これを 300.0mg 用い、 実施例 1 5の方法に準じて、 化 合物 1 6を 355.4mg (収率 62.8% ) 白色結晶として得た。
'H-N R(CDC13) δ (ppm)： 8.68(s， 1H), 8.02(d, 1H， J = l.5Hz), 7.48(dd, 1H， J =8.4, 1.5Hz)， 7.27(s, 1H)， 7.19(s, 1H)， 7.10(d, 1H， J-8.4Hz), 5.32-5.24 (m， 1H), 4.37 - 4.32(br. - d， 2H)， 4.17(q, 2H， J=7.0Hz), 4.03(s， 3H)， 4.01(s, 3H), 3.23-3. OKm, 4H)， 2.42(s, 3H)， 1.89-1.84(br. -d, 2H)， 1.35(t， 3H, J = 7.0Hz).
IRCKBr tab. ) (cm—'): 1698， 1658， 1504， 1429， 1343.
mp(DMF—水）： 125-128°C
実施例 1 7
3 - [ 1 - ( 6 , 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリニル） 一 4ーピぺリジニル] 一 1， 2 , 3， 4—テトラヒ ドロ一 6—メチル _ 2， 4ージォキソー 1 —プロピ ルキナゾリン （化合物 1 7 )
化合物 aに代えて参考例 9で得られる 3— （ 1 —ェトキシカルボ二ルー 4—ピ ペリジニル） 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 6 —メチル一 2， 4—ジォキソ 一 1 —プロピルキナゾリン （化合物 c ) 1.067g(2.86mmol)を用いる以外は、 実施 例 1 5の方法に準じて、 1， 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロー 6 —メチル一 2 , 4 — ジォキソ— 3 — （ 4 —ピベリジニル） 一 1 —プロピルキナゾリン '臭化水素酸塩 の粗生成物を 717.2mg 得た。 これを 300.0mg 用い、 実施例 1 5の方法に準じて、 化合物 1 7を 322.6mg (収率 56.6¾' ) 白色結晶として得た。
'H-NMR(CDCl;t) δ (ppm)： 8.68(s， 1H), 8.02(d, 1H, J=1.5Hz)， 7.47(dd, 1H， J =8.4， 1.5Hz), 7.26(s, 1H), 7.19(s, 1H)， 7.06(d, 1H, J=8.4Hz), 5.32-5.23 (m, 1H), 4.36-4.32(br. -d, 2H)， 4.08- 3.97(dist. - 1， 2H)， 4.03(s, 3H)， 4.01 (s， 3H), 3.23-3.00(m, 4H)， 2.41(s, 3H)， 1.87-1.75(m, 4H), 1.04(t, 3H， J= 7.5Hz).
IRCKBr tab. ) (cm—1): 1699, 1657, 1505, 1428, 1344.
mp(DMF -水）: 113 - 116。C
実施例 1 8
8—クロロー 3— [ 1 一 （ 6 , 7—ジメ トキシ一 4 —キナゾリニル） 一 4ーピ ペリジニル ] — 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロ一 1 一メチル _ 6 —ニトロ一 2， 4 一ジォキソキナゾリン （化合物 1 8 )
化合物 aに代えて参考例 1 0で得られる 8—クロロー 3— （ 1 一エトキンカル ボニルー 4—ピベリジニル） 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロー 1 ーメチルー 6 一二トロー 2 , 4—ジォキソキナゾリン （化合物 d) 510.0mg(1.24mmol) を用い る以外は、 実施例 1 5の方法に準じて、 8 _クロロー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 1 —メチル一 6—二トロ _ 2， 4ージォキソー 3 — ( 4—ピペリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 287.8mg 得た。 これを 107.2mg 用い、 実 施例 1 5の方法に準じて、 化合物 1 8を 74.8mg (収率 30.3¾' ) 淡黄色結晶として 得た。
'H-NMR(CDC ) δ (ppm)： 8.97(d, 1H, J:3. OHz), 8.69(s， 1H), 8.53(d， 1H, J = 3.0Hz), 7.32(s， 1H)， 7.16(s， 1H)， 5.12- 5.1 Km, 1H)， 4.41-4.36(br. -d, 2H)， 4.04(s, 3H), 4.01(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.26-3.18(br. -t, 2H)， 3.06- 2.91(m， 2H)， 1.89-1.86(br. - d， 2H).
IRCKBr tab. ) (cm ')： 1718, 1668， 1607， 1477, 1347. mp (酢酸ェチルーエーテル）： 277- 279°C
実施例 1 9
1 —シクロプロピルメチルー 3— [ 1 — （ 6， 7 —ジメ トキシー 4 ーキナゾリ ニル） 一 4ーピペリ ジニル ] — 1 , 2 , 3， 4 —テ トラヒ ドロ一 6—ニトロ一 2， 4ージォキソキナゾリ ン （化合物 2 6 )
化合物 2 4を 300mg(0.63誦 ol) 用い、 ヨウ化メチルに代えて臭化シクロプロピ ルメチルを用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 2 6を 89mg (収率 27 % ) 淡黄色結晶として得た。
'H-NMRCCDC ) δ (ppm)： 9.09(d, 1H， J=2.5Hz), 8.64(s, 1H)， 8.53(dd, 1H， J =9.0， 2.5Hz), 7.44(d, 1H， J=9.0Hz), 7.26(s, 1H)， 7.16(s, 1H)， 5.35-5.25 (m, 1H)， 4.50- 4.45(br. - d， 2H), 4. ll(d, 2H, J二 7.0Hz)， 4.08， 4.01(各々 s， 3H), 3.39-3.29(br. -t, 2H), 3.06- 2.91 (m， 2H)， 1.95 1.89(br. - d， 2H)， 1.24- 1.18(m, 1H)， 0.66-0.51 (m, 4H).
IRCKBr tab. ) (cm"1): 1713, 1666， 1615, 1511， 1499， 1463, 1336.
mp (酢酸ェチルーエーテル）： 193-195°C
実施例 2 0
6—クロ口一 3 — [ 1 — ( 6， 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） 一 4—ピ ペリ ジニル ] — 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ一 1 —メチル一 2， 4—ジォキソ キナゾリ ン （化合物 4 0 )
化合物 2 4に代えて文献記載の方法 [ケミカル アンド ファーマシュティカ ル ブレタン（Chem. Pharm. Bull.), 3 8卷、 1 5 9 1 — 1 5 9 5頁 （ 1 9 9 0 年） ] に準じて得られる 6—クロ口一 3— [ 1 - (6, 7—ジメ トキシ一 4ーキ ナゾリニル） 一 4—ピペリジニル ] — 1， 2， 3 , 4—テ トラヒ ドロ一 2， 4 - ジォキソキナゾリン （化合物 h) 300mg(0.64mmol) を用いる以外は、 実施例 1の 方法に準じて、 化合物 4 0を 199.2mg (収率 65% ) 白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCLO δ ( pm): 8.68(s， 1H), 8.18(d, 1H， J = l.5Hz)， 7.63(dd, 1H， J =9.0， 1.5Hz)， 7.32(s, 1H)， 7.18(s, 1H)， 7.15(d, 1H, J=9.0Hz), 5.33-5.21 (m, 1H), 4.40-4.35(br. -d, 2H), 4.04, 4.01, 3.59(各々 s， 3H), 3.25-3.16 (br. -t, 2H)， 3.10-3.01(m, 2H)， 1.88-1.87(br. -d, 2H).
IR(KBr tab. ) (cm '): 1700, 1650, 1577, 1463, 1342.
mp (エーテル）： 260- 261°C
実施例 2 1
6—クロロー 3— [ 1 — ( 6 7—ジメ トキシー 4 ーキナゾリニル） 一 4 —ピ ペリ ジニル] ― 1 ーェチル一 1 2, 3， 4 —テトラヒ ドロー 2， 4—ジォキソ キナゾリン （化合物 4 1 )
化合物 2 4に代えて化合物]!， 300mg(0.64画 ol) を用い、 ヨウ化メチルに代え てヨウ化工チルを用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 4 1を 145.9mg (収率 45% ) 白色結晶として得た。
'H-NMR(CDC ) δ (ppm): 8.68(s, 1H)， 8.19(d, 1H, J = l.5Hz), 7.61(dd， 1H, J =9.0， 1.5Hz), 7.33(s, 1H)， 7.18(s, 1H)， 7.14(d， 1H, J=9.0Hz), 5.32-5.21 (m, 1H)， 4.41-4.36(br. -d, 2H)， 4.17(q, 2H, J=7.5Hz), 4.04， 4.01(各々 s， 3H), 3.24-3.10(br. -t, 2H)， 3.10-2.98(m, 2H)， 1.88- 1.82(br. - d， 2H)， 1.35 (t， 3H, J=7.5Hz).
IRCKBr tab.) (cm—'): 1709， 1661, 1575, 1454.
mp (エーテル）： 237-238°C
実施例 2 2
6 —クロ口— 3 _ [ 1 - ( 6 7—ジメ トキシ一 4 —キナゾリニル） 一 4 —ピ ペリ ジニル] _ 1， 2， 3， 4 テトラヒ ドロー 2， 4ージォキソー 1 _プロピ ルキナゾリン （化合物 4 2 )
化合物 2 4に代えて化合物 h， 300mg(0.64誦 ol) を用い、 ヨウ化メチルに代え てヨウ化プロピルを用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 4 2を 200.9 mg (収率 63% ) 白色結晶として得た。
'H - NMR(CDC13) δ (ppm): 8.68(s, 1H), 8.18(d, 1H， J = l.5Hz), 7.61(dd, 1H， J =9.0， 1.5Hz)， 7.30(s， 1H)， 7.18(s, 1H)， 7. ll(d， 1H, J=9.0Hz)， 5.32-5.21 (m, 1H)， 4.39-4.35(br. -d, 2H)， 4.08-3.95(m, 2H), 4.04, 4.01(各々 s, 3H), 3.24-3.10(br. -t, 2H), 3.10-2.98(m, 2H), 1.87-1.72(m, 4H)， 1.04(t, 3H, J = 7.4Hz).
IR(KBr tab. ) (cm ')： 1704, 1661, 1578, 1451.
mp (エーテル）： 204- 205°C
実施例 2 3
1 一プチルー 3 — [ 1 — ( 6 , 7—ジメ トキシ一 4 —キナゾリニル） 一 4ーピ ペリジニル] 一 1， 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロー 6—メチル一 2， 4ージォキソ キナゾリン （化合物 5 1 )
化合物 2 4に代えて参考例 4で得られる 3— [ 1 — ( 6， 7—ジメ トキシ— 4 ーキナゾリニル） 一 4—ピペリジニル ] — 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー 6— メチル一 2， 4 —ジォキソキナゾリン （化合物 2 2 ) 300mg(0.67mmol) を用い、 ヨウ化メチルに代えてヨウ化ブチルを用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 5 1を 253.6mg (収率 75¾； ) 白色結晶として得た。
'H-NMR(CDC1. δ (ppm)： 8.67(s, 1H), 8.02(d, 1H, J=2.0Hz), 7.48(dd, 1H, J =8.5, 2.0Hz), 7.33(s, 1H), 7.19(s， 1H)， 7.08(d, 1H， J=8.5Hz), 5.34-5.25 (m, 1H), 4.42-4.37(br. -d, 2H)， 4.08-4.04(dist. -t, 2H)， 4.04， 4. OK各々 s， 3H), 3.26-3.17(br. -t, 2H)， 3.12-3.00(m, 2H)， 2.41(s， 3H), 1.88-1.84(br. -d, 2H), 1.77- 1.66(m， 2H), 1.00(t， 3H, J-7.3Hz).
IRCKBr tab. ) (cm ')： 1700, 1656， 1509， 1314， 1211.
mp (酢酸ェチル—エーテル）： 185-186°C
実施例 2 4
3— [ 1一 （ 6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 4—ピぺリジニル] 一 1， 2 , 3， 4—テトラヒ ドロー 6—メチルー 2， 4—ジォキソ一 1 一ペンチ ルキナゾリン （化合物 5 2 )
化合物 2 4に代えて化合物 2 2， 300mg(0.67議 ol) を用い、 ヨウ化メチルに代 えてヨウ化ペンチルを用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 5 2の遊 離塩基を油状物質として得た。 これをジェチルエーテル 10mlに溶解し、 飽和塩化 水素一酢酸ェチル溶液 10mlを滴下し、 析出した結晶を濾取した。 得られた結晶を ジェチルエーテルで洗浄、 乾燥することにより、 化合物 5 2の塩酸塩を 204.7mg (収率 55¾ ) 白色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-d,,) δ (ppm)： 8.82(s, 1H), 7.85(s, 1H)， 7.59(d, 1H， J=8.5Hz), 7.37(s, 2H), 7.36(d, 1H, J=8.5Hz), 5.40-5.20(m, 1H), 4.83-4.77(br. -d, 2H), 4.06-4.04(m, 2H), 4.00, 3.96( 各々 s, 3H), 3.71-3.63(br. -t, 2H), 2.74- 2.70(m， 2H), 2.36(s， 3H)， 1.93- 1.89(br. - d， 2H)， 1.65-1.45(m, 2H), 1.40- 1.25(m, 4H), 0.89(dist. _t， 3H).
IRCKBr tab.) (cnT1): 1692, 1643, 1511, 1313, 1217.
mp (エーテル）: 240-243°C
実施例 2 5
3 - [ 1 - ( 6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 4—ピベリジニル] 一 1， 2, 3 , 4—テトラヒ ドロ一 6 _メチル一 2， 4ージォキソ一 1— (2— プロぺニル） キナゾリン （化合物 5 3)
化合物 2 4に代えて化合物 2 2， 300mg(0.67mmol) を用い、 ヨウ化メチルに代 えて臭化ァリルを用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 5 3を 187.8mg (収率 58% ) 白色結晶として得た。
'H-NMR(CDC1;!) δ (ppm)： 8.67(s, 1H), 8.02(d, 1H， J=2.0Hz), 7.45(dd, 1H， J =8.5， 2.0Hz), 7.31(s, 1H)， 7.19(s, 1H)， 7.06(d, 1H， J=8.5Hz), 5.97(ddt, 1H, J = 17.0, 10.0， 5.0Hz)， 5.31-5.17(m, 3H), 4.75(d, 2H, J=5.0Hz), 4.39- 4.35(br. -d, 2H)， 4.04, 4.01(各々 s, 3H), 3.25-2.99(m, 4H)， 2.41(s, 3H), 1.89-1.85(br. -d, 2H).
IRCKBr tab. ) (cm' ')： 1699, 1656, 1505, 1452， 1335, 1214.
mp (エーテル）： 178- 181°C
実施例 2 6
3— [ 1— （ 6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 4—ピぺリジニル] - 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロー 1， 5—ジメチル一 2, 4—ジォキソキナゾ リン （化合物 5 7 )
化合物 2 4に代えて参考例 1 1で得られる 3— [ 1— （6， 7—ジメ トキシ— 4—キナゾリ二ル） 一 4ーピペリジニル] ー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ _ 5 一メチル— 2， 4—ジォキソキナゾリ ン （化合物 1 0 0 ) 300mg(0.67mmol) を用 いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 5 7を 226.8mg (収率 73¾ ) 白色 ^曰曰としし た。
'H-NMRCCDCl . 5(ppm): 8.68(s， 1H)， 7.51(dd, 1H, J-8.0, 7.0Hz), 7.29， 7.25( 各々 s， 1H)， 7.07-7.04(m, 2H), 5.32-5.23(m, 1H), 4.39-4.34(br. -d, 2H), 4.04, 4.01， 3.58(各々 s， 3H)， 3.23-3.02(m, 4H)， 2.81(s, 3H), 1.88- 1.83(b -d， 2H).
IRCKBr tab. ) (cm—つ: 1696, 1654, 1481, 1343, 1212.
即 （酢酸ェチルーエーテル）： 230-231°C
実施例 2 7
3 - [ 1— ( 6 , 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリニル） 一 4—ピベリジニル] — 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロ一 5—メチル一 2， 4ージォキソー 1 _プロピ ルキナゾリン （化合物 5 8)
化合物 2 4に代えて化合物 1 0 0, 300mg(0.67誦 ol) を用い、 ヨウ化メチルに 代えてヨウ化プロピルを用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 5 8を 238.8mg (収率 73% ) 白色結晶として得た。
'H-NMR(CDC ) δ (ppm)： 8.68(s, 1H)， 7.49(dd， 1H， J=8.0, 7.0Hz), 7.26,
7.19( 各々 s， 1H), 7.05-7.02(m, 2H)， 5.30- 5.21(m， 1H)， 4.38-4.33(br. -d,
2H), 4.06(dlst. -t, 2H), 4.03, 4.02( 各々 s, 3H)， 3.22-3.03(m, 4H)， 2.82
(s， 3H), 1.87-1.73(m, 4H)， 1.04(t, 3H， J=7.5Hz).
IRCKBr tab.) (cm 1): 1675, 1602, 1506， 1452, 1429, 1212.
mp (酢酸ェチル—エーテル）： 163- 164°C
実施例 2 8
3 - [ 1一 （ 6， 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリニル） 一 4—ピベリジニル] — 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ _ 1， 8—ジメチルー 2， 4ージォキソキナゾ リン （化合物 5 9 )
化合物 2 4に代えて参考例 1 2で得られる 3— [ 1— ( 6， 7—ジメ トキシ— 4—キナゾリ二ル） 一 4—ピペリジニル ] — 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロ一 8 一メチル— 2， 4 ージォキソキナゾリ ン （化合物 1 0 1 ) 300mg(0.67i iol) を用 いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 5 9を 185.2mg (収率 61 ) 白色 結晶として得た。
'H-NMRCCDCl:,) 5(ppm): 8.68(s， 1H), 8.06(dd, 1H, J=8.0， 1.5Hz)， 7.46(dd, 1H, J=7.0, 1.5Hz), 7.26, 7.20(各々 s， 1H)， 7.17(dd, 1H, J=8.0, 7.0Hz), 5.19-5.12(m, 1H), 4.36-4.31(br. -d, 2H), 4.03, 4.01， 3.67( 各々 s, 3H)， 3.22-3.01(m, 4H)， 2.61(s, 3H)， 1.89- 1.85(br. - d， 2H).
IRCKBr tab. ) (cm '): 1697， 1649, 1508， 1462， 1343.
mp (エーテル）: 238-246°C
実施例 2 9
3 - [ l - ( 6 , 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 4—ピベリジニル] 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 1 _イソブチル _ 6—ニトロ一 2， 4ージォ キソキナゾリン （化合物 2 5 )
化合物 aに代えて 3— （ 1 —エトキシカルボニル— 4 —ピベリジニル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ _ 1 一イソブチル一 6—ニトロ一 2， 4ージォキソキ ナゾリ ン （化合物 i ) 160. img(0.38mmol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に 準じて、 1， 2， 3， 4 —テトラヒ ドロ一 1 —イソブチル _ 6—二トロ一 2 , 4 ージォキソー 3 _ ( 4—ピペリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 177.8mg 得た。 これを 170. Omg 用い、 実施例 1 5の方法に準じて、 化合物 2 5を 69.6mg (収率 36% ) 淡黄色結晶として得た。
'H-NMR(CDC ) δ (ppm)： 9.09(d, 1H, J=2.5Hz), 8.68(s, 1H)， 8. 8(dd, 1H， J 二 9.0， 2.5Hz), 7.39(s, 1H), 7.27(d, 1H， J=9.0Hz), 7.17(s, 1H)， 5.34-5.24 (m, 1H), 4.46-4.42(br. -d, 2H)， 4.05, 4.01(各々 s， 3H)， 4.02(d, 2H, J-8.0 Hz), 3.33-3.21(br. -t, 2H), 3.07-2.96(m, 2H), 2.21-2.15(m, 1H), 1.90-1.85 (br. -d, 2H), 1.03(d， 6H， J=7.0Hz).
IRCKBr tab. ) (cm"'): 1713, 1665， 1613, 1502， 1429， 1332.
mp (酢酸ェチル—エーテル）： 146-147°C 実施例 3 0
1ーシク口へキシルメチルー 3— [ 1 — （ 6 , 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリ ニル） 一 4 —ピぺリジニル] — 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 6—二卜ロー 2， 4一ジォキソキナゾリン （化合物 2 7 )
化合物 aに代えて 1 —シク口へキシルメチル一 3 — （ 1 ーェ卜キシカルボニル 一 4ーピペリジニル） 一 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロ一 6—ニトロ一 2， 4— ジォキソキナゾリン （化合物 j ) 208.0mg(0.45mmol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準じて、 1—シクロへキシルメチル一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ド 口一 6—ニトロ一 2， 4ージォキソ _ 3— （4—ピベリジニル） キナゾリン '臭 化水素酸塩の粗生成物を 269.3mg 得た。 これを 250mg 用い、 実施例 1 5の方法に 準じて、 化合物 2 7を 79.9mg (収率 34% ) 淡黄色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 9.09(d， 1H， J二 3. OHz), 8.68(s， 1H)， 8.49(dd, 1H， J =9.0, 3.0H2), 7.39(s, 1H)， 7.28(d, 1H, J=9. OHz), 7.17(s, 1H)， 5.33-5.24 (m， 1H)， 4.46-4.41(br. -d, 2H), 4.05， 4.02(各々 s， 3H)， 4.02(d, 2H， J=7.0 Hz), 3.30-3.20(br. -t, 2H)， 3.07-2.88(m, 2H), 1.89- 1.70(m， 8H), 1.23-1.18 (m， 5H).
IRCKBr tab. ) (cm ')： 1667， 1615, 1502, 1330.
mp (酢酸ェチル—エーテル）： 135-136°C
実施例 3 1
3— [ 1 — （ 6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 4—ピぺリジニル] — 1一 （ 2—ジメチルアミノエチル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 6—二 トロ— 2， 4ージォキソキナゾリン （化合物 2 8 )
化合物 aに代えて 1 _ ( 2—ジメチルアミノエチル） 一 3— ( 1 —エトキシカ ルボニル一 4ーピペリジニル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 6—ニトロ一 2， 4—ジォキソキナゾリン （化合物 k) 460.0mg(l. lOmmol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準じて、 1 — ( 2—ジメチルアミノエチル） — 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 6—ニトロ一 2， 4—ジォキソー 3— ( 4—ピベリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 348. lmg 得た。 これを 200mg 用い、 実施 例 1 5の方法に準じて、 化合物 2 8を 71.7mg (収率 21¾' ) 淡黄色結晶として得た。 'Η -薩（CDC1:,) δ (ppm): 9.09(d， 1H， J=2.6Hz), 8.70(s, 1H), 8.50(dd, 1H, J =9.5， 2.6Hz), 7.41(d， 1H, J=9.5Hz), 7.27(s, 1H)， 7.18(s， 1H)， 5.30-5.15 (m, 1H), 4.40-4.25(m, 4H), 4.04, 4.02(各々 s, 3H), 3.25-3.15(br. -t, 2H)， 3.15-2.93(m, 2H), 2.70-2.60(br. -t, 2H), 2.37(s, 6H)， 1.88-1.82(br. -d, 2H). IRCKBr tab. ) (cm '): 1714, 1667, 1617, 1504, 1453, 1333.
mp (酢酸ェチル—エーテル）： 113-114°C
実施例 3 2
8—クロ口一 3— [ 1— （6， 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリニル） 一 4—ピ ペリジニル ] — 1一ェチル一 1， 2， 3 , 4ーテ卜ラヒ ドロ一 2, 4—ジォキソ キナゾリン （化合物 3 5 )
化合物 aに代えて 8—クロ口一 3— ( 1—ェトキシカルボニル一 4 -ピぺリジ ニル） 一 1一ェチル一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロ一 2, 4—ジォキソキナゾ リ ン （化合物 ） 388.0mg(l.02誦 ol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準じ て、 8—クロ口 _ 1—ェチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 2, 4—ジォキ ソー 3— (4—ピペリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 301.8mg 得た。 これを 300. Omg用い、 実施例 1 5の方法に準じて、 化合物 3 5を 158.6mg (収率 32¾ ) 白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCL 5 (ppm)： 8.69(s, 1H)， 8.18(dd, 1H, J=8.5, 1.5Hz)， 7.69(dd, 1H， J=8.5, 1.5Hz), 7.27(s， 1H)， 7.18(s, 1H)， 7.18(dd， 1H, J=8.5, 8.5Hz), 5.19-5.09(m, 1H)， 4.44(q, 2H， J=7.0Hz), 4.37-4.32(br. -d, 2H)， 4.04, 4.02
(各々 s， 3H), 3.22-3.13(br. -t, 2H), 3.09-3.00(m, 2H), 1.89-1.85(br. -d, 2H)， 1.50(t， 3H， J=7.0Hz).
IRCKBr tab. ) (cm—'): 1709, 1656, 1449， 1335.
mp (酢酸ェチル—エーテル）： 211- 212°C
実施例 3 3
8—クロ口一 3— [ 1一 （ 6 , 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） 一 4ーピ ペリジニル] 一 1 _ェチル一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 6 _ニトロ一 2， 4—ジォキソキナゾリ ン （化合物 3 7 )
化合物 aに代えて 8—クロロー 3— （ 1—ェトキシカルボニル一 4 -ピペリ ジ 二ル） 一 1ーェチルー 1， 2, 3 , 4—テ トラヒ ドロー 6—二 トロー 2 , 4—ジ ォキソキナゾリ ン （化合物 m) 300.0mg(0. Tlmmol) を用いる以外は、 実施例 1 5 の方法に準じて、 8—クロロー 1—ェチルー 1， 2， 3, 4—テ トラヒ ドロ一 6 —ニ トロ一 2， 4—ジォキソ一 3— (4—ピベリ ジニル） キナゾリ ン '臭化水素 酸塩の粗生成物を 219.4mg得た。 これを 200. Omg用い、 実施例 1 5の方法に準じ て、 化合物 3 7を 163.3mg (収率 47% ) 淡黄色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) (5(ppm): 9.01(d, 1H, J=2.6Hz), 8.70(s, 1H)， 8.54(d, 1H, J =
2.6Hz), 7.28(s, 1H), 7.17(s， 1H)， 5.20-5.08(m, 1H), 4.51(q, 2H, J=6.6Hz)， 4.37-4.33(br. -d, 2H), 4.04， 4.02( 各々 s, 3H)， 3.24- 3.15(br. - 1， 2H),
3.06-2.97(m, 2H)， 1.90- 1.84(bに - d， 2H)， 1.54(t, 3H, J=6.6Hz).
IRCKBr tab. ) (cm—1): 1718， 1666， 1482, 1430, 1338.
mp (酢酸ェチル—エーテル）： 254-255°C
実施例 3 4
8—クロ口一 3— [ 1一 ( 6 , 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 4—ピ ペリ ジニル] — 1， 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロ _ 6—ニトロ一 2， 4—ジォキソ - 1一プロピルキナゾリ ン （化合物 3 8 )
化合物 aに代えて 8—クロロー 3 _ ( 1—ェトキシカルボ二ルー 4―ピぺリ ジ 二ル） 一 1， 2 , 3， 4ーテ トラヒ ドロ一 6—二トロ _ 2 , 4—ジォキソ一 1一 プロピルキナゾリ ン （化合物 n) 300.0mg(0.68mmol) を用いる以外は、 実施例 15 の方法に準じて、 8—クロロー 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロ一 6—二トロ一 2， 4ージォキソー 3— （4—ピペリジニル） 一 1一プロピルキナゾリ ン '臭化水素 酸塩の粗生成物を 119.4mg 得た。 これを llO.Omg用い、 実施例 1 5の方法に準じ て、 化合物 3 8を 45. lmg (収率 13¾； ) 淡黄色結晶として得た。
'H-NMR(CDCh) δ (ppm): 9.01(d, 1H, J二 2.6Hz)， 8.68(s， 1H), 8.53(d, 1H， J = 2.6Hz), 7.35(s, 1H)， 7.17(s, 1H)， 5.20-5.10(m, 1H), 4.44- 4.38(m, 4H)，
4.05, 4.02( 各々 s， 3H)， 3.30- 3.15(br. - 1， 2H)， 3.08 - 2.90(m， 2H), 1.89- 1.71(m, 4H), 0.98(t, 3H. J=7.5Hz).
IRCKBr tab. ) (cm 1): 1669, 1606, 1453， 1338.
mp (酢酸ェチルーエーテル）： 209-210°C
実施例 3 5
6 —クロ口一 3 — [ 1 — ( 6 , 7 —ジメ トキシ一 4 —キナゾリニル） 一 4ーピ ぺリジニル] 一 1—ェチルー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロー 8—二トロ一 2， 4一ジォキソキナゾリン （化合物 4 3 )
化合物 aに代えて 6—クロ口一 3— ( 1 —ェ卜キシカルボニル一 4 -ピぺリジ ニル） 一 1 —ェチル一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロー 8—ニトロ一 2， 4ージ ォキソキナゾリン （化合物 0 ) 600.0mg(1.53mniol) を用いる以外は、 実施例 1 5 の方法に準じて、 6—クロロー 1 —ェチルー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 8 —ニトロ— 2， 4—ジォキソ _ 3— （4—ピベリジニル） キナゾリン '臭化水素 酸塩の粗生成物を 480.3mg 得た。 これを 480.0mg 用い、 実施例 1 5の方法に準じ て、 化合物 4 3を 396.8mg (収率 48% ) 淡黄色結晶として得た。
'H-NMR(CDCla) δ (ppm)： 8, 69(s， 1H), 8.38(d, 1H, J=2.5Hz), 7.86(d, 1H, J =
2.5Hz), 7.31(s， 1H), 7.17(s, 1H)， 5.18-5.12(m, 1H), 4.40- 4.36(b - d， 2H)， 4.04， 4.01( 各々 s， 3H)， 3.88(q, 2H， J=7.0Hz), 3.25- 3.16(br. _t， 2H)，
3.06-2.91(m, 2H)， 1.91- 1.87(br. - d， 2H)， 1.28(t, 3H， J=7.0Hz).
IRCKBr tab. ) (cm 1): 1713, 1666， 1575, 1504, 1476, 1431， 1343.
mp (エーテル）： 254- 256°C
実施例 3 6
6 _クロロー 3 — [ 1一 （6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） _ 4—ピ ペリジニル ] — 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロー 8—ニトロ一 2， 4—ジォキソ — 1 —プロピルキナゾリン （化合物 4 4 )
化合物 aに代えて 6—クロ口— 3— ( 1 —ェトキシカルボ二ルー 4ーピペリジ ニル） ー 1， 2 , 3， 4—テトラヒ ドロー 8 _ニトロ一 2， 4—ジォキソ一 1 — プロピルキナゾリン （化合物 p) 600.0nig(1.41薩 ol) を用いる以外は、 実施例 15 の方法に準じて、 6—クロ口一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ _ 8—二トロ一 2， 4 ージォキソー 3 — ( 4—ピベリ ジニル） 一 1 _プロピルキナゾリ ン '具化水素 酸塩の粗生成物を 415. lmg 得た。 これを 410.0mg 用い、 実施例 1 5の方法に準じ て、 化合物 4 4を 174.5mg (収率 23% ) 淡黄色結晶として得た。
'H-NMRCCDCl:,) δ (ppm)： 8.69(s， 1H), 8.38(d， 1H, J=2.5Hz), 7.86(d, 1H, J =
2.5Hz), 7.35(s, 1H), 7.16(s, 1H)， 5.20-5.10(m, 1H)， 4.42-4.38(br. -d, 2H)， 4.05, 4.01( 各々 s, 3H)， 3.85- 3.79(dist. - 1， 2H)， 3.26-3.17(br. -t, 2H),
3.06-2.92(m, 2H)， 1.91- 1.87(br. _d， 2H), 1.70-1.56 (m, 2H)， 0.83(t, 3H, J = 7.3Hz).
IRCKBr tab.) (cm 1): 1714, 1671， 1476, 1431, 1342.
mp (酢酸ェチル—エーテル）： 255-257°C
実施例 3 7
6—プロモー 3 — [ 1 — （ 6 , 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 4—ピ ペリ ジニル ] _ 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロ一 1 —メチル一 2， 4ージォキソ キナゾリン （化合物 4 5 )
化合物 aに代えて 6—ブロモ一 3— （ 1 ーェトキシカルボ二ルー 4一ピペリジ 二ル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ _ 1 —メチル _ 2， 4—ジォキソキナゾ リ ン （化合物 q) 397.3mg(0.97腿 ol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準じ て、 6—ブロモ一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロー 1 —メチル一 2, 4—ジォキ ソ— 3— ( 4—ピペリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 210. Omg 得た。 これを 203.5mg 用い、 実施例 1 5の方法に準じて、 化合物 4 5を 48.6mg (収率 10% ) 白色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) (5 (ppm): 8.68(s, 1H), 8.33(d, 1H， J=2.0Hz), 7.76(dd, 1H, J =9.0， 2.0Hz)， 7.31(s, 1H)， 7.18(s, 1H)， 7.07(d， 1H， J=9.0Hz), 5.31-5.23 On, 1H)， 4.40-4.35(br. -d, 2H), 4.04， 4.01, 3.58(各々 s， 3H)， 3.25-3.16 (br. - 1， 2H), 3.10-2.96(m, 2H), 1.88- 1.84(br. - d， 2H).
IRCKBr tab.) (cm—1): 1698， 1655, 1465, 1343.
mp (エーテル）： 258-260°C 実施例 3 8
6—プロモ一 3 — [ 1 — ( 6， 7 —ジメ トキシー 4—キナゾリニル） 一 4—ピ ペリジニル ] — 1 —ェチルー 1 , 2， 3 , 4 —テトラヒ ドロ一 2 , 4—ジォキソ キナゾリン （化合物 4 6 )
化合物 aに代えて 6—プロモ _ 3 — ( 1 —ェトキシカルボ二ルー 4一ピペリジ 二ル） 一 1 一ェチル一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー 2 , 4—ジォキソキナゾ リ ン （化合物 r) 300.0mg(0.71讓 ol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準じ て、 6—ブロモー 1 一ェチル一 1 , 2， 3 , 4 —テトラヒ ドロー 2， 4—ジォキ ソー 3— （ 4 —ピペリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 131.9mg 得た。 これを 130. Omg 用い、 実施例 1 5の方法に準じて、 化合物 4 6を 75. lmg (収率 20% ) 白色結晶として得た。
'H-NMR(CDC1. δ (ppm)： 8.68(s, 1H)， 8.34(d, 1H， J=2.5Hz), 7.75(dd, 1H, J =8.9， 2.5Hz), 7.34(s， 1H)， 7.18(s， 1H), 7.09(d, 1H， J=8.9Hz), 5.31-5.24 (m, 1H), 4.42-4.38(br. -d, 2H), 4.16(q, 2H, J=7.0Hz), 4.04， 4.01(各々 s， 3H), 3.26-3.17(br. -t, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H), 1.88-1.83(br. -d, 2H), 1.35 (t， 3H, J=7.0Hz).
IRCKBr tab. ) (cm ')： 1704, 1659, 1505， 1484， 1451, 1429， 1339.
mp (酢酸ェチル—エーテル）： 249- 250°C
実施例 3 9
6， 8 _ジブロモ一 3— [ 1 — (6 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリニル） ― 4一ピペリジニル] 一 1ーェチルー 1 2 , 3， 4 —テトラヒ ドロ一 2， 4 ージ ォキソキナゾリン （化合物 4 8 )
化合物 aに代えて 6， 8—ジブロモ 3 ( 1ーェトキシカルボ二ルー 4—ピ ペリジニル） 一 1 一ェチル一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロー 2 , 4—ジォキソ キナゾリ ン （化合物 s ) 180.0mg(0.43mmol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法 に準じて、 6， 8 —ジブロモ一 1 —ェチル一 1， 2， 3, 4 —テトラヒ ドロ一 2 , 4ージォキソ一 3 — （ 4—ピベリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物 を 112.3mg 得た。 これを 95.3mg用い、 実施例 1 5の方法に準じて、 化合物 4 8を 37.5mg (収率 16¾ ) 白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCl;,) δ (ppm)： 8.69(s, 1H)， 8.31(d, 1H, J=2.5Hz), 8.03(d， 1H, J = 2.5Hz), 7.33(s, 1H)， 7.17(s, 1H), 5.09-5.05(m, 1H), 4.45(q, 2H, J=7.0Hz), 4.44-4.36(br. -d, 2H)， 4.04, 4.01( 各々 s， 3H), 3.24- 3.15(br. -t， 2H), 3.04-2.92(m, 2H), 1.90-1.85(br. -d, 2H)， 1.47(t, 3H, J=7.0Hz).
IRCKBr tab. ) (cm"1): 1708, 1667, 1504, 1451, 1428， 1332.
mp (エーテル）： 229-230°C
実施例 4 0
7—クロ口一 3 — [ 1一 （6， 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） 一 4ーピ ペリジニル ] _ 1 一ェチル _ 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 6—二卜ロー 2， 4 -ジォキソキナゾリン （化合物 3 6 )
化合物 aに代えて 7 —クロロー 3— （ 1 ーェトキシカルボ二ルー 4一ピペリジ 二ル） 一 1 一ェチル一 1， 2, 3 , 4 —テトラヒ ドロ _ 6—二トロ _ 2， 4 —ジ ォキソキナゾリ ン （化合物 t ) 200.0mg(0.47mmol) を用いる以外は、 実施例 1 5 の方法に準じて、 7—クロ口一 1 一ェチル _ 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロ一 6 —ニトロ一 2， 4 —ジォキソー 3— （4—ピベリジニル） キナゾリン '臭化水素 酸塩の粗生成物を 150.6mg 得た。 これを 145.0mg(0.31mmol) 用いてメタノール 10 mlに懸濁させ、 ここに 4一クロ口一 6， 7 —ジメ トキシキナゾリン 70mg(0.31誦 ol) およびトリェチルァミン 0. llml(0.78mmol)を加え、 1時間加熱還流した。 反応液 を室温まで冷却後、 水を加え、 析出した結晶を濾取した。 これを水、 メタノール およびエーテルで順次洗浄後、 乾燥し、 得られた粗結晶をメタノールノ水から再 結晶することにより、 化合物 3 6を 144.6mg (化合物 tから収率 60% ) 淡黄色結 晶として得た。
'H-NMR(CDC13) (5 (ppm): 8.83(s， 1H), 8.69(s, 1H)， 7.32(s, 1H)， 7.31(s, 1H)， 7.17(s, 1H)， 5.28-5.19(m, 1H)， 4.40-4.35(br. -d, 2H)， 4.19(q， 1H， J=7.4Hz), 4.04, 4.01( 各々 s， 3H), 3.26-3.17(br. -t, 2H)， 3.07-2.97(m, 2H), 1.88- 1.84(br. -d, 2H), 1.40(t， 3H, J-7.4Hz).
IRCKBr tab.) (cm 1): 1715, 1662, 1610， 1502， 1449， 1335. mp (メタノール一水）： 216-217°C
実施例 4 1
3 - [ 1 — ( 6， 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリニル） 一 4—ピぺリジニル] - 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー 1， 6 —ジメチルー 2， 4 —ジォキソキナゾ リ ン （化合物 5 0 )
化合物 aに代えて 3— （ 1 —エトキシカルボニル _ 4ーピペリジニル） _ 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 1， 6—ジメチルー 2， 4ージォキソキナゾリ ン (化合物 u) 6.2g(18.0誦 oi)を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準じて、 1， 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロ一 1 , 6—ジメチル一 2， 4ージォキソー 3— ( 4— ピベリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩 （化合物 V) の粗生成物を 6. lg得た。 これを 2. Og用い、 実施例 4 0の方法に準じて、 化合物 5 0の粗生成物を 2.46g 白 色結晶として得た。 これをメタノール 100ml に懸濁し、 過剰の飽和塩化水素—酢 酸ェチル溶液を加え、 室温で 10分間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 メタノー ル 水から再結晶することにより、 化合物 5 0の塩酸塩を 2.2g (化合物 uから収 率 69% ) 白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCl:,) δ (ppm)： 8.60(s, 1H), 8.00(d, 1H, J = l.5Hz)， 7.72(s, 1H)， 7.50(dd, 1H, J=8.4， 1.5Hz), 7.17(s, 1H), 7, 10(d， 1H， J=8.4Hz), 5.43-5.34 (m, 1H), 4.73-4.68(br. -d, 2H), 4.09, 4.00， 3.58(各々 s， 3H)， 3.44-3.35 (br. -t, 2H), 3.05 - 2.99(m， 2H), 2.42(s, 3H), 1.95-1.92(br. -d, 2H).
IR(KBr tab. ) (cm"1): 1695， 1649, 1508, 1474, 1362.
mp (メタノール一水）： 218- 220°C
実施例 4 2
3 - [ 1 — ( 6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 4—ピぺリジニル] — 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロ一 1 —イソプロピル一 6 _ニトロ一 2， 4—ジ ォキソキナゾリン （化合物 3 1 )
化合物 aに代えて 3— （ 1 _エトキシカルボ二ルー 4ーピペリジニル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 1 —イソプロピル一 6 _ニトロ一 2， 4—ジォキソ キナゾリ ン （化合物 w) 100.0mg(0.25mmol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法 に準じて、 1， 2， 3 , 4ーテ トラヒ ドロ一 1 一イソプロピル一 6—二トロ一 2， 4—ジォキソ— 3 — ( 4—ピベリジニル） キナゾリ ン ·臭化水素酸塩の粗生成物 を 103.5mg 得た。 これを用い、 実施例 4 0の方法に準じて、 化合物 3 1を 44.4mg (収率 36% ) 淡黄色結晶として得た。
'H-NMR(CDC1;)) (5(ppm): 9.08(d， 1H, J=2.5Hz), 8.68(s, 1H)， 8.48(dd, 1H, J 二 8.5， 2.5Hz), 7.47(d, 1H， J=8, 5Hz)， 7.37(s, 1H), 7.18(s, 1H), 5.30-5.15 (m， 1H), 5.10-4.95(m, 1H), 4.45-4.40(br. -d, 2H), 4.05， 4.02(各々 s， 3H), 3.28-3.20(br. -t, 2H)， 3.08-2.95(m, 2H), 1.90-1.86(br. -d, 2H)， 1.65(d， 6H, J二 7.0Hz).
IRCKBr tab.) (cm 1): 1713, 1667, 1612， 1494, 1321.
mp (酢酸ェチル—エーテル）： 216-217°C
実施例 4 3
1 - (sec ーブチル） 一 3— [ 1 — ( 6， 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） — 4—ピベリ ジニル] — 1， 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロー 6—二トロー 2， 4— ジォキソキナゾリ ン （化合物 3 2 )
化合物 aに代えて 1一 （sec —ブチル） — 3— （ 1 —エトキシカルボ二ルー 4 ーピペリジニル） 一 1， 2, 3， 4—テ 卜ラヒ ドロ一 6 —ニ トロ一 2， 4ージォ キソキナゾリ ン （化合物 X) 107.0mg(0.25mmol) を用いる以外は、 実施例 4 2の 方法に準じて、 化合物 3 2を 71.2mg (収率 53¾！ ) 淡黄色結晶として得た。
'H-N R(CDC ) δ (ppm)： 9.09(d, 1H， J=2.5Hz), 8.68(s， 1H)， 8.45(dd, 1H， J =9.5， 2.5Hz)， 7.47(d, 1H， J=9.5Hz), 7.36(s, 1H)， 7.18(s, 1H), 5.30-5.15 (m， 1H), 5.00-4.60(m， 1H), 4.44-4.39(br. -d, 2H), 4.04， 4.02(各々 s， 3H), 3.28-3.19(br. -t, 2H)， 3.07-2.95(m, 2H)， 2.30-2.00(m, 2H)， 1.890-1.85(br. - d， 2H), 1.62(d, 3H， J=6.5Hz), 0.92(t, 3H， J=7.5Hz).
IRCKBr tab.) (cm ')： 1716, 1671, 1614， 1454, 1330, 1208.
mp (酢酸ェチルーエーテル）： 156- 158。C
実施例 4 4
3 — [ 1 - ( 6 , 7 —ジメ 卜キシ一 4—キナゾリニル） 一 4—ピベリジニル] 一 1 —ェチル一 1， 2， 3 , 4 —テ トラヒ ドロ一 6， 8 —ジニ トロ一 2 , 4 —ジ ォキソキナゾリ ン （化合物 3 9 )
化合物 aに代えて 3 — （ 1—エトキンカルボニル一 4 —ピベリジニル） 一 1 — ェチルー 1， 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロー 6， 8—ジニトロ一 2， 4ージォキソ キナゾリ ン （化合物 y) 360.0mg(0.89mmol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法 に準じて、 1 —ェチルー 1， 2 , 3， 4 —テトラヒ ドロ一 6， 8—ジニトロ一 2, 4ージォキソ— 3 — ( 4—ピペリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物 を 429.3mg 得た。 これを 200.0mg 用い、 実施例 4 0の方法に準じて、 化合物 3 9 を 71.0mg (収率 ) 淡黄色結晶として得た。
■H-N R(CDCla) δ ( pm)： 9.23(d, 1H， J=2.5Hz), 8.72(d， 1H, J=2.5Hz)， 8.69 (s， 1H), 7.40(s, 1H)， 7.16(s, 1H)， 5.23-5.14(m, 1H), 4.47-4.42(br. -d, 2H), 4.06， 4.02( 各々 s， 3H)， 3.96(q， 2H, J二 7.3Hz)， 3.31-3.22(br. -t, 2H)， 3.03-2.91(m, 2H), 1.93-1.90(br. -d, 2H), 1.33(t， 3H, J=7.3Hz).
IRCKBr tab. ) (cm—'): 1674， 1612， 1341.
mp (酢酸ェチル—エーテル）： 223-224°C
実施例 4 5
6—ブロモ一 7 —クロ口一 3— [ 1 — （6， 7—ジメ トキシ一 4 —キナゾリ二 ル） 一 4—ピベリジニル] 一 1 —ェチルー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 2， 4ージォキソキナゾリン （化合物 4 7 )
化合物 aに代えて 6—ブロモー 7—クロ口— 3 _ ( 1—ェトキシカルボ二ルー 4—ピペリジニル） 一 1 一ェチル一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー 2， 4ージ ォキソキナゾリン （化合物 z ) 200.0mg(0.44mmol) を用いる以外は、 実施例 1 5 の方法に準じて、 6 —ブロモ一 7—クロ口 _ 1 一ェチル一 1 , 2， 3， 4—テト ラヒ ドロー 2 , 4 —ジォキソ一 3— ( 4—ピペリジニル） キナゾリン ·臭化水素 酸塩の粗生成物を 90.4mg得た。 これを 85.0mg用い、 実施例 4 0の方法に準じて、 化合物 4 7を 69. Omg (収率 30% ) 白色結晶として得た。
'H-NMR(CDC ) 5(ppm): 8.83(s, 1H)， 8.69(s, 1H)， 7.32(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.17(s, 1H), 5.28-5.19(m, 1H)， 4.40-4.35(br. -d, 2H)， 4.19(q， 2H， J=7.4Hz),
5 o 4.04, 4. OK 各々 s， 3H)， 3.26-3.17(br. -t, 2H)， 3.07-2.97(m, 2H)， 1.88-
1.84(br. -d, 2H)， 1.40(t, 3H, J=7.4Hz).
IRCKBr tab. ) (cm ')： 1715, 1662, 1610, 1502, 1449， 1335.
mp (メ タノール一水）： 216-217°C
実施例 4 6
7 _クロロー 3 — [ 1 _ ( 6， 7 ジメ トキシー 4 ーキナゾリニル） 一 4—ピ ペリ ジニル] 一 1 —ェチル一 1， 2 3， 4—テ 卜ラヒ ドロー 2， 4—ジォキソ キナゾリン （化合物 4 9 )
化合物 aに代えて 7—クロロー 3 ( 1 —エトキシカルボニルー 4一ピぺリ ジ ニル） 一 1 _ェチル一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロー 2， 4—ジォキソキナゾ リン （化合物 a a) 200.0mg(0.53mmol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準 じて、 7 —クロ口一 1 一ェチル一 1， 2， 3, 4—テ トラヒ ドロ一 2， 4—ジォ キソ— 3—(4—ピペリジニル）キナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 178.3mg 得た。 これを 170. Omg用い、 実施例 4 0の方法に準じて、 化合物 4 9を 134.2mg (収率 57% ) 白色結晶として得た。
'H- NMRCCDC ） δ (ppm)： 8.65(s， 1H)， 8.15(d， 1H， J=8.5Hz), 7.25-7.17(m, 4
H), 5.35-5.18(m, 1H)， 4.50-4.35(br. -d, 2H)， 4.13(q, 2H， J=7.0Hz), 4.06,
4.00( 各々 s， 3H)， 3.27-3.23(br. -t, 2H)， 3.03-2.99(m, 2H), 1.95-1.86(br.
- d， 2H)， 1.37(t， 3H， J 7.0Hz).
IRCKBr tab. ) (cm—1): 1712, 1663， 1606， 1465.
mp (イソプロピルアルコール）： 183- 184°C
実施例 4 7
3 - [ 1 - ( 6 , 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） _ 4—ピベリ ジニル] — 6—ェチルー 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロ一 1 —メチル一 2， 4ージォキソ キナゾリン （化合物 5 4 )
化合物 aに代えて 3— （ 1 _エトキシカルボ二ルー 4—ピペリジニル） 一 6— ェチル一 1， 2， 3, 4—テ トラヒ ドロ一 1 —メチルー 2， 4ージォキソキナゾ リン （化合物 b b) 250.0mg(0.73難 ol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準 じて、 6 —ェチル一 1， 2， 3， 4 —テ トラヒ ドロー 1 —メチル一 2， 4 —ジォ キソ— 3 —(4—ピペリジニル）キナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 270. Omg 得た。 これを 260.0mg 用い、 実施例 4 0の方法に準じて、 化合物 5 4を 256.3mg (収率 76¾ί ) 白色結晶として得た。
'H-NM (CDC13) (5(ppm): 8.69(s, 1H)， 8.04 (d, 1H, J=l.5Hz), 7.52(dd， 1H, J =8.5, 1.5Hz)， 7.26(s， 1H)， 7.19(s， 1H)， 7.12(d, 1H， J-8.5Hz), 5.35-5.15 (m, 1H)， 4.35-4.30(br. -d, 2H)， 4.03, 4.01， 3.59(各々 s， 3H), 3.18-3.05 (m, 4H)， 2.72(q, 2H, J=7.0Hz), 1.87-1.79(br. -d, 2H), 1.27(t, 3H， J二 7.0Hz). IR(KBr tab. ) (cm—1): 1700， 1652， 1512, 1506, 1331， 1213.
即 （酢酸ェチル）： 202-203°C
実施例 4 8
3— [ 1一 （ 6， 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリニル） 一 4ーピペリジニル] — 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 1 —メチル一 2， 4—ジォキソ一 6—プロピ ルキナゾリン （化合物 5 5 )
化合物 aに代えて 3— ( 1 —エトキシカルボ二ルー 4—ピペリジニル） — 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロ一 1 —メチル一 2， 4—ジォキソ _ 6—プロピルキナ ゾリ ン （化合物 c c) 84.0mg(0.23imnol)を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準 じて、 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 1 一メチル一 2， 4—ジォキソ一 3 —
( 4—ピペリジニル） 一 6—プロピルキナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 103. Om 得た。 これを用い、 実施例 4 0の方法に準じて、 化合物 5 5を 42. lmg
(収率 37% ) 白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 8.67(s， 1H)， 8.02(d, 1H， J=2.0Hz)， 7.50(dd, 1H， J =8.5， 2.0Hz), 7.35(s， 1H)， 7.19(s, 1H), 7.12(d， 1H， J=8.5Hz), 5.36-5.27 (m, 1H), 4.43 - 4.38(br. - d， 2H), 4.04， 4.01, 3.58(各々 s， 3H), 3.28-3.18 (br. -t, 2H)， 3.12-3.00(m, 2H)， 2.67(t, 2H， J二 7.5Hz)， 1.89-1.85(br. -d, 2H)， 1.67(sext, 2H, J二 7.5Hz)， 0.94(t, 3H, J-7.5Hz).
IRCKBr tab. ) (cm '): 1696， 1651， 1501， 1338.
mp (エーテル）： 130- 133°C 実施例 4 9
3 - [ 1一 （ 6， 7—ジメ 卜キシ一 4ーキナゾリニル） 一 4 —ピペリジニル] - 1 , 2， 3， 4 —テトラヒ ドロ一 6 —イソプロピル一 1 一メチル一 2， 4—ジ ォキソキナゾリン （化合物 5 6 )
化合物 aに代えて 3— ( 1 —エトキシカルボニル一 4ーピベリジニル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ _ 6—イソプロピル一 1ーメチルー 2, 4—ジォキソ キナゾリ ン （化合物 d d) 150.0mg(0.40mmol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方 法に準じて、 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ _ 6—イソプロピル一 1 —メチルー 2， 4—ジォキソ一 3— （ 4ーピペリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生 成物を 155. lmg 得た。 これを 150.0mg 用い、 実施例 4 0の方法に準じて、 化合物 5 6を 118. lmg (収率 62% ) 白色結晶として得た。
'H-N R(CDC ) δ ( pm)： 8.68(s， 1H)， 8.07(d, 1H， J = l.5Hz), 7.55(dd， 1H， J
=8.5， 1.5Hz), 7, 24(s， 1H), 7.19(s, 1H)， 7.12(d, 1H， J=8.5Hz), 5.32-5.24
(m, 1H), 4.33-4.29(br. -d, 2H), 4.02， 4.00， 3.58(各々 s， 3H), 3.22-2.94(m,
5H)， 1.86- 1.81(br. - d， 2H)， 1.28(d, 6H, J=7.0Hz).
IRCKBr tab.) (cm—'): 1701, 1657, 1510, 1475, 1426, 1334, 1212.
mp (酢酸ェチルーエーテル）： 195-196°C
実施例 5 0
6—ァセチル一 3 — [ 1 _ ( 6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 4— ピペリジニル ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 1 —メチル一 2， 4—ジォキ ソキナゾリン （化合物 6 3 )
化合物 aに代えて 6—ァセチル— 3— （ 1—ェトキシカルボニル— 4ーピペリ ジニル） _ 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ _ 1 —メチルー 2， 4 _ジォキソキナ ゾリ ン （化合物 e e) 200.0mg(0.54mmol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に 準じて、 6—ァセチル一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 1 ーメチルー 2， 4一 ジォキソー 3 _ ( 4—ピベリジニル） キナゾリ ン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 146.2mg 得た。 これを 140. Omg 用い、 実施例 4 0の方法に準じて、 化合物 6 3を 163.7mg (収率 64%)白色結晶として得た。 'H-NMR(CDC1:1) δ (ppm)： 8.76(d, 1H, J=2.0Hz), 8.69(s， 1H), 8.32(dd, 1H, J =8.5, 2.0Hz), 7.34 (s, 1H)， 7.28(d， 1H， J=8.5Hz), 7.18(s, 1H), 5.35-5.26 (m， 1H), 4.43-4.38(br. -d, 2H)， 4.06, 4,02， 3.65(各々 s， 3H), 3.28-3.19 (br. -t, 2H)， 3.10-2.98(m, 2H), 2.67(s, 3H), 1.90-1.86(br. -d, 2H).
IRCKBr tab. ) (cm—1): 1700， 1665, 1610， 1500， 1460, 1340, 1235, 831.
mp (メタノール一水）： 216-218°C
実施例 5 1
3 - [ 1 - ( 6 , 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） 一 4—ピぺリジニル] — 1 —ェチル一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロー 6—ヒ ドロキシ一 2， 4ージォ キソキナゾリン （化合物 6 6 )
化合物 aに代えて 3 — ( 1 —エトキシカルボニル— 4ーピペリジニル） — 1 — ェチルー 1， 2， 3， 4—テ卜ラヒ ドロ一 6—メ トキシー 2 , 4 _ジォキソキナ ゾリ ン （化合物 f ) 490.0mg(1.31mmol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に 準じて、 1 —ェチルー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロー 6—ヒドロキシ一 2， 4 -ジォキソ一 3— ( 4—ピペリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 284. lm 得た。 これを 270.0mg 用い、 実施例 4 0の方法に準じて、 化合物 6 6を 203.5mg (収率 34% ) 白色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) (5 (ppm): 8.67(s, 1H), 7.78(d, 1H， J-3.0Hz), 7.30-7.27(m, 2 H), 7.18(s, 1H)， 7.09(d, 1H， J=8.5Hz), 5.27-5.23(m, 1H)， 4.46-4.42(br. -d, 2H), 4.16(dist. -q, 2H), 3.99(s, 6H)， 3.29-3.20(br. -t, 2H)， 3.10-2.98(m, 2H)， 1.86- 1.82(br. - d, 2H)， 1.35(dist. - 1， 3H).
IRCKBr tab. ) (cm—1): 1694， 1648， 1505, 1476.
mp (エーテル）： 290-291°C (分解）
実施例 5 2
3— [ 1 — ( 6， 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） 一 4—ピベリジニル] — 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 6—ヒ ドロキシ一 2， 4—ジォキソ一 1ープ 口ピルキナゾリン （化合物 6 7 )
化合物 aに代えて 3— （ 1—エトキンカルボ二ルー 4ーピペリジニル） — 1， 2 , 3， 4—テ トラヒ ドロ一 6—メ トキシー 2, 4—ジォキソ _ 1—プロピルキ ナゾリ ン （化合物 g g) 265. Omg(0.68mmol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法 に準じて、 1， 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロ一 6—ヒ ドロキン _ 2， .4ージォキソ - 3 - (4—ピベリジニル） — 1一プロピルキナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成 物を 216. lmg得た。 これを 200.0mg用い、 実施例 4 0の方法に準じて、 化合物 67 を 170.5mg (収率 55% ) 白色結晶として得た。
'H - NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.66(s, 1H), 7.77(d, 1H， J=3.0Hz), 7.28-7.25(m, 2 H), 7.17(s, 1H)， 7.07(d, 1H， J=8.9Hz)， 5.32-5.23(m, 1H), 4.46-4.42(br. -d, 2H)， 4.04(dist. -t, 2H)， 4.00(s， 6H)， 3.29-3.21(br. -t, 2H), 3.07-3.01 (m, 2H), 1.86-1.73(m, 4H), 1.04(t, 3H， J=7.3Hz).
IRCKBr tab. ) (cm 1): 1695， 1646, 1504， 1480, 1343.
mp (エーテル）： 263-264°C
実施例 5 3
3 - [ 1 - ( 6， 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） 一 4—ピベリジニル] - 1 , 2 , 3， 4—テトラヒ ドロ一 7—メ トキシ一 1 _メチル一 2， 4—ジォキ ソキナゾリ ン （化合物 7 4)
化合物 aに代えて 3— ( 1—エトキンカルボ二ルー 4ーピペリ ジニル） 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 7—メ トキシ一 1 _メチル一 2， 4—ジォキソキナ ゾリ ン （化合物 hh) 750. Omg (2.08腿 ol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に 準じて、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ一 7—メ 卜キシ一 1—メチル一 2, 4— ジォキソ— 3— （ 4—ピペリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物を得 た。 これを用い、 実施例 4 0の方法に準じて、 化合物 7 4を 193.5mg (収率 20ϋΟ 白色結晶として得た。
•H-NMRCCDC ) δ (ppm)： 8.69(s， 1H)， 8.15(d， 1H， J=9.0Hz), 7.25(s, 1H)， 7.19(s， 1H)， 6.80(dd, 1H, J=9.0， 2.0Hz), 6.60(d， 1H， J=2.0Hz), 5.33-5.23 (m, 1H)， 4.34-4.30(br. -d, 2H)， 4.03， 4.01, 3.93, 3,57(各々 s, 3H)， 3.17- 3.03 (m, 4H), 1.87-1.82(br. -d, 2H).
IRCKBr tab. ) (cm—1): 1695, 1655， 1620， 1502， 1422, 1365, 1338, 1230. mp (酢酸ェチルーェ一テル）： 214- 216°C
実施例 5 4
3 - [ 1 — ( 6 , 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリニル） 一 4—ピベリジニル] - 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 7—ヒ ドロキシ _ 1ーメチルー 2， 4—ジォ キソキナゾリン （化合物 6 8 )
化合物 aに代えて化合物 h h, 320.0mg(0.89mmol) を用い、 反応時間を 3時間 にする以外は、 実施例 1 5の方法に準じて、 1， 2， 3， 4 —テトラヒ ドロー 7 —メ トキシ一 1 —メチルー 2， 4一ジォキソー 3— ( 4 —ピペリジニル） キナゾ リン '臭化水素酸塩および 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロ一 7—ヒ ドロキシ一 1 —メチル一 2， 4ージォキソ一 3— （4—ピペリジニル） キナゾリン '臭化水素 酸塩の約 1 ： 1の混合物を得た。 この粗生成物を用い、 実施例 4 0の方法に準じ て、 化合物 7 4と化合物 6 8の混合物を得、 これをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （展開溶媒： クロロホルム Zメタノール = 1 0 0 / 1 ) で分離精製する ことにより、 2番目に溶出する成分として、 化合物 6 8を 55.6mg (収率 13% ) 白 色結晶として得た。
Ή-NMRCCDCl:,) δ (ppm)： 8.66(s， 1H)， 8.07(d, 1H， J=9.0Hz), 7.23(s, 1H), 7.18(s， 1H)， 6.77(dd, 1H, J=9.0, 2.0Hz), 6.65(d, 1H， J=2.0Hz), 5.35-5.26 (m， 1H)， 4.47-4.42(br. -d, 2H), 4.00， 3.99， 3, 51(各々 s， 3H), 3.30-3.21 (br. -t, 2H)， 3.08-2.96(m, 2H), 1.85-1.81(br. -d, 2H).
IRCKBr tab. ) (cm—1): 1694, 1653, 1622, 1503, 1426, 1342.
mp (酢酸ェチル—エーテル）： 226-270°C
実施例 5 5
3 - [ 1 — ( 2—クロ口一 6， 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリニル） 一 4—ピ ペリジニル ] — 1ーェチルー 1 , 2， 3， 4—テ卜ラヒ ドロ _ 6—二トロ _ 2 , 4ージォキソキナゾリン （化合物 7 9 )
化合物 aに代えて 3 — ( 1—エトキンカルボ二ルー 4—ピペリジニル） 一 1 — ェチル一 1 , 2 , 3， 4—テトラヒ ドロー 6 _ニトロ一 2 , 4—ジォキソキナゾ リ ン （化合物 i i ) 3.62&(9.4誦01)を用ぃる以外は、 実施例 1 5の方法に準じて、 1—ェチル一 i， 2 , 3， 4 —テ トラヒ ドロ一 6 —二トロー 2 , 4 —ジォキソー 3 - ( 4 —ピペリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩 （化合物 j j ) の粗生成物 を 3. 20g 得た。 これを 198. Omg 用い、 4 —クロ口一 6， . 7—ジメ トキシキナゾリ. ンに代えて 2， 4ージクロロー 6， 7—ジメ トキシキナゾリンを用いる以外は、 実施例 4 0の方法に準じて、 化合物 7 9を 220. 7mg (収率 78% ) 淡黄色結晶とし て得た。
' H-NMR(CDC1 3 ) δ (ppm)： 9. 09(d， 1H, J=3. 0Hz), 8. 50(dd, 1H, J=9. 0, 3. 0Hz), 7. 32(d， 1H， J=9. 0Hz), 7, 24(s， 1H)， 7. 13(s, 1H)， 5. 33-5. 22(m. 1H)， 4. 49- 4. 44(br. -d, 2H), 4. 24(q, 2H, J=7. 0Hz), 4. 01, 4. 00(各々 s， 3H), 3. 30-3. 21 (br. - 1， 2H)， 3. 03-2. 98(m, 2H)， 1. 90-1. 87(br. -d, 2H), 1. 40( t, 3H, J=7. 0Hz). IRCKBr tab. ) (cm ' ) : 1715, 1664, .1617， 1501, 1340.
mp (エーテル）： 295-296°C
実施例 5 6
3— [ 1— ( 6， 7—ジメ トキシー 2 メチルー 4 _キナゾリニル） _ 4—ピ ペリ ジニル] — 1—ェチル _ 1， 2， 3 4ーテトラヒ ドロー 6 —ニトロ一 2， 4 一ジォキソキナゾリン （化合物 8 1 )
実施例 5 5で得られた 1 ーェチル— 1 2 , 3， 4 —テトラヒ ドロー 6 —ニト ロー 2， 4ージォキソ一 3— ( 4—ピペリジニル） キナゾリン '臭化水素酸塩 (化合物 j j ) の粗生成物 198. Omg を用い、 4 一クロ口— 6， 7—ジメ トキシキ ナゾリンに代えて 4—クロ口 _ 6， 7 — ジメ トキシ一 2—メチルキナゾリンを用 いる以外は、 実施例 4 0の方法に準じて、 化合物 8 1を 114. Omg (化合物 i iか ら収率 44% ) 淡黄色結晶として得た。
' H-NMRCCDC ) (ppm) : 9. 08(d， 1H， J=2. 5Hz), 8. 50(dd, 1H， J=9. 0, 2. 5Hz), 7. 31 (d, 1H， J=9. 0Hz), 7. 25(s, 1H)， 7. 14(s， 1H)， 5. 26-5. 21 (m, 1H), 4. 45- 4. 40(br. -d, 2H), 4. 23(q, 2H， J=7. 0Hz), 4. 02, 3. 98(各々 s， 3H). 3. 26-3. 16 (br. - 1, 2H)， 3. 06 - 2. 98(m， 2H), 2. 70(s, 3H)， 1. 89-1. 84(br. -d, 2H)， 1. 39(t, 3H， J=7. 0Hz).
IRCKBr tab. ) (cm ' )： 1715, 1663， 1616, 1502, 1328. mp (エーテル）： 246-247°C
実施例 5 7
3 - [ 1 - ( 6 , 7 —ジメ トキシー 1， 2， 3—ベンゾトリアジン一 4 一ィル） 一 4ーピペリジニル ] — 1， 2， 3， 4—テ卜ラヒ ドロ一 1 , 6—ジメチル一 2,
4 -ジォキソキナゾリン （化合物 7 5 )
実施例 4 1で得られた 1， 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロ一 1， 6—ジメチルー 2,
4 —ジォキソ一 3 — ( 4—ピベリジニル） キナゾリン '臭化水素酸塩 （化合物 V) 354. Omg(l. Ommol)を用い、 4—クロ口一 6， 7—ジメ トキシキナゾリンに代えて
4 —メタンスルホ二ルー 6， 7—ジメ トキシ一 1 , 2, 3—べンゾトリアジンを 用い、 反応溶媒としてメタノールに代えて DMS 0を用い、 反応温度を室温にす る以外は、 実施例 4 0の方法に準じて、 化合物 7 5を 307.6mg (収率 67¾ ) 白色 結曰曰とし
Figure imgf000060_0001
た。
'Η- NMR(CDC13) δ (ppm)： 7.98(d, 1H， J = l.5Hz), 7.55(s, 1H)， 7.56(dd， 1H， J =7.5, 1.5Hz), 7.14(d， 1H, J=7.5Hz), 7.13(s, 1H)， 5.40-5.25(m, 1H)， 4.51- 4.47(br. -d, 2H)， 4.10, 4.07, 3.58(各々 s, 3H)， 3.36-3.27(br. -t, 2H)， 3.09-3.05(m, 2H)， 2.43(s, 3H)， 1.91- 1.87(br. - d, 2H).
IRCKBr tab. ) (cm ')： 1700, 1656, 1497, 1466, 1428, 1291.
mp(DMF_水） 236-237 。C (分解）
実施例 5 8
3— [ 1 — (4—クロロー 6， 7—ジメ トキシ一 1 —フタラジニル） 一 4—ピ ペリジニル] — 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロー 1 , 6—ジメチル一 2， 4—ジ ォキソキナゾリン （化合物 7 6 )
実施例 4 1で得られた 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 1， 6—ジメチル— 2, 4ージォキソー 3— ( 4—ピペリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩 （化合物 V) 354.0mg(l. Ommol)を用い、 4—クロ口一 6， 7—ジメ トキシキナゾリンに代えて 1， 4—ジクロロ一 6， 7—ジメ トキシフタラジンを用い、 触媒量のヨウ化カリ ゥムを添加する以外は、 実施例 1 5の方法に準じて、 化合物 7 6を 243.7mg (収 率 49% ) 白色結晶として得た。 'H-NMRCCDCl:,) δ (ppm): 8.02(d, 1H， J = l.5Hz), 7.49(dd, 1H, J=8.5, 1.5Hz), 7.43(s, 1H)， 7.39(s， 1H)， 7.09(d, 1H， J=8.5Hz), 5.30-5.25(m, 1H), 4.09(s, 6H), 3.94-3.90(br. -d, 2H), 3.59(s, 3H)， 3.24-3.09(m, 4H)， 2.43(s, 3H), 1.88-1.85(br. -d, 2H).
IRCKBr tab. ) (cm '): 1702, 1653, 1649, 1510, 1421, 1315, 1211.
mp (酢酸ェチルーエーテル）： 202-205°C
実施例 5 9
3— [ 1 - (2—クロロー 6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 4—ピ ペリジニル] 一 1， 2， 3， 4ーテ卜ラヒ ドロ _ 1， 6—ジメチル一 2， 4—ジ ォキソキナゾリン （化合物 7 8)
実施例 4 1で得られた 1 , 2 , 3, 4—テトラヒ ドロ一 1， 6—ジメチルー 2, 4—ジォキソ— 3— (4—ピベリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩 （化合物 V ) 354.0mg(l. Ommol)を用い、 4—クロ口一 6， 7—ジメ トキシキナゾリ ンに代えて 2, 4—ジクロロー 6， 7—ジメ 卜キシキナゾリンを用いる以外は、 実施例 4 0 の方法に準じて、 化合物 7 8を 239.2mg (収率 48% ) 白色結晶として得た。
'Η - NMRCCDC ） 5 (ppm) : 8.01(d, 1H, J 0Hz)， 7.55(dd, 1H， J:8.5， 1.0Hz)， 7.26(s, 1H)， 7.14(s, 1H)， 7.10(d, 1H, J=8.5Hz), 5.38- 5.26(m， 1H)， 4.50- 4.45(br. -d, 2H)， 4.01， 3.99， 3.58(各々 s， 3H)， 3.29-3.20(br. -t, 2H)， 3.11-2.96(m, 2H)， 2.42(s, 3H)， 1.90-1.85(br. -d, 2H).
IRCKBr tab.) (cnf'): 1706， 1655, 1512, 1480, 1218.
mp (エーテル）： 234-236°C
実施例 6 0
3 - [1— (6， 7—ジメ トキシ一 2—メチル _ 4—キナゾリニル） 一 4ーピ ペリジニル ] — 1， 2, 3 , 4—テトラヒ ドロ一 1， 6—ジメチル一 2， 4—ジ ォキソキナゾリン （化合物 8 0 )
実施例 4 1で得られた 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 1， 6—ジメチルー 2， 4一ジォキソ一 3— （ 4—ピ'ペリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩 （化合物 V ) 354.0mg(l. Ommol)を用い、 4—クロロー 6， 7—ジメ トキシキナゾリ ンに代えて 4一クロロー 6， 7—ジメ トキシー 2—メチルキナゾリ ンを用いる以外は、 実施 例 4 0の方法に準じて、 化合物 8 0を 53. lmg (収率 10% ) 白色結晶として得た。 'H-NMRCCDCl;,) δ (ppm)： 8.01(d, 1H， J=2.0Hz), 7.49(dd, 1H, J=8.5, 2.0Hz), 7.26(s, 1H), 7.17(s, 1H)， 7.09(d, 1H, J=8.5Hz)， 5.32-5.24(m, 1H), 4.36- 4.32(br. -d, 2H)， 4.01, 3.99, 3.58(各々 s， 3H), 3.21-2.99 (m, 4H), 2.67, 2.42( 各々 s， 3H)， 1.87-1.82(br. -d, 2H).
IRCKBr tab. ) (cm 1): 1698， 1658, 1509， 1432, 1242.
即 （ェ一テル）： 253-254°C
実施例 6 1
3 - [ 1— (6， 7—ジメ 卜キシ一 2—プロピル一 4—キナゾリニル） 一 4— ピベリジニル] 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー 1， 6—ジメチル一 2， 4一 ジォキソキナゾリン （化合物 8 2)
実施例 4 1で得られた 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ド口一 1， 6—ジメチル一 2， 4ージォキソー 3— （ 4—ピペリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩 （化合物 V ) 354.0mg(1.0画 ol)を用い、 4—クロ口一 6， 7—ジメ トキシキナゾリンに代えて 4—クロ口一 6， 7—ジメ トキシー 2—プロピルキナゾリンを用い、 反応溶媒と してメ夕ノ一ルに代えてィソプロピルアルコールを用いる以外は、 実施例 4 0の 方法に準じて、 化合物 8 2を 174.3mg (収率 35% ) 白色結晶として得た。
'H-NMRCCDC ) δ (ppm)： 8.02(d， 1H， J二 1. OHz), 7.49(dd, 1H， J=8.0, 1.0Hz), 7.22(s, 1H)， 7.17(s, 1H)， 7.08(d, 1H， J=8. OHz), 5.31-5.23(m, 1H), 4.34- 4.30(br. -d, 2H)， 4.01, 3.99， 3.58(各々 s， 3H)， 3.20-3.02(m, 4H)， 2.86 (dist. -t, 2H)， 2.42(s, 3H), 1.93-1.81(br. -d, 2H), 1.24(t, 3H, J=7. OHz). IRCKBr tab. ) (cm—1): 1704, 1659， 1507, 1476， 1435, 1210.
mp (酢酸ェチルーエーテル）： 206-207°C
実施例 6 2
1， 2， 3. 4—テトラヒ ドロ一 3— [ 1一 （2—イソプロピル一 6， 7—ジ メ トキシ一 4ーキナゾリニル） 一 4—ピペリジニル] 一 1， 6 _ジメチルー 2， 4 -ジォキソキナゾリン （化合物 8 3 ) 実施例 4 1で得られた 1 , 2 , 3 , 4ーテトラヒ ドロー 1 , 6—ジメチル一 2， 4ージォキソ— 3— （4—ピベリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩 （化合物 V )
354. Omg(l. Ommol)を用い、 4一クロ口一 6， 7—ジメ トキシキナゾリンに代えて 4一クロ口一 2—イソプロピル一 6， 7—ジメ トキシキナゾリンを用いる以外は、 実施例 4 0の方法に準じて、 化合物 8 3を 50.3mg (収率 10¾！ ) 白色結晶として得
7*- o
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.02(d, 1H， J = l.5Hz), 7.49(dd, 1H, J-8.5, 1.5Hz),
7.23(s, 1H)， 7.17(s, 1H)， 7.09(d， 1H, J=8.5Hz), 5.33-5. 3(m, 1H)， 4.36-
4.31(br. -d, 2H), 4.01, 3.99， 3.57(各々 s， 3H), 3.21-2.98(m, 5H), 2.42(s,
3H), 1.84- 1.79(b - d， 2H), 1.37(d, 6H， J=6.9Hz).
IR(KBr tab. ) (cm '): 1698, 1652, 1501, 1421, 1241, 1208.
mp (へキサン一エーテル）： 172-173°C
実施例 6 3
1 , 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロ一 3— [ 1— (6—メ トキシ一 4—キナゾリ二 ル） 一 4—ピペリジニル ] _ 1， 6—ジメチル一 2, 4—ジォキソキナゾリン (化合物 8 4 )
実施例 4 1で得られた 1， 2, 3 , 4ーテトラヒ ドロ一 1 , 6—ジメチルー 2， 4ージォキソ _ 3— （ 4—ピペリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩 （化合物 V ) 1.06g(3. Ommol)を用い、 4一クロ口一 6， 7—ジメ トキシキナゾリンに代えて 4 —クロ口— 6—メ トキシキナゾリンを用いる以外は、 実施例 5 7の方法に準じて、 化合物 8 4を 154.4mg (収率 12% ) 白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 8.69(s, 1H)， 8.01(d， 1H, J=2.0Hz), 7.98(d, 1H， J= 9.0Hz), 7.49(dd, 1H， J=8.5, 2.0Hz), 7.41(dd, 1H， J=9.0， 2.5Hz), 7.24(d, 1H, J=2.5Hz), 7.08(d, 1H， J=8.5Hz)， 5.40-5.25(m, 1H)， 4.44-4.40(br. -d, 2 H)， 3.93, 3.57( 各々 s， 3H), 3.48-3.04(m, 4H), 2.41(s, 3H), 1.89-1.84(br. -d, 2H).
IR(KBr tab. ) (cnT1): 1699， 1655, 1505, 1453, 1331， 1211, 1038.
mp (メタノール）： 203-205°C
6 l 1 , 2， 3， 4 —テトラヒ ドロ一 3 _ [ 1 — ( 7 —メ トキシ一 4 —キナゾリ二 ル） 一 4 —ピペリジニル ] — 1， 6 —ジメチル一 2 , 4—ジォキソキナゾリン (化合物 8 5 )
実施例 4 1で得られた 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 1， 6 _ジメチルー 2， 4ージォキソー 3— （4ーピベリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩 （化合物 V) 354. Omg(l. Ommol)を用い、 4一クロ口一 6 , 7—ジメ トキシキナゾリンに代えて 4 一クロ口一 7—メ トキシキナゾリンを用いる以外は、 実施例 5 7の方法に準じ て、 化合物 8 5を 96.2mg (収率 22% ) 白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCl,) δ (ppm)： 8.67(s, 1H)， 8.01(d, 1H, J = l.5Hz), 7.85(d， 1H, J = 9.2Hz), 7.49(dd, 1H, J:8.0， 1.5Hz), 7.28(d, 1H, J=2.5Hz), 7.09(d, 1H, J二 8.0Hz), 7.06(dd, 1H， J=9.2, 2.5Hz), 5.37-5.25(m, 1H)， 4.50- 4.45(br. - d， 2 H), 3.95， 3.58( 各々 s， 3H), 3.27- 3.18(br. - ， 2H), 3.12-2.96(m, 2H)，
2.42(s, 3H)， 1.88- 1.84(br. - d， 2H).
IRCKBr tab. ) (cm 1): 1699， 1654， 1610， 1436, 1333, 1219.
mp (酢酸ェチルーエーテル）： 232- 233°C
実施例 6 5
1 , 2 , 3， 4 —テトラヒ ドロー 1， 6—ジメチル _ 2， 4 —ジォキソ一 3— [ 1 — ( 6， 7 , 8—トリメ トキシ一 4ーキナゾリニル） 一 4ーピぺリジニル] キナゾリン （化合物 8 6 )
実施例 4 1で得られた 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロ一 1， 6—ジメチル一 2， 4ージォキソ一 3— (4—ピベリジニル） キナゾリン .臭化水素酸塩 （化合物 V) 1.06g(3. Ommol)を用い、 4—クロ口一 6， 7—ジメ トキシキナゾリ ンに代えて 4 —クロ口一 6， 7， 8—トリメ トキシキナゾリンを用いる以外は、 実施例 5 7の 方法に準じて、 化合物 8 6を 365. lmg (収率 25% ) 白色結晶として得た。
'H-NMR(CDC ) (5 (ppm): 8.73(s， 1H)， 8.00(d， 1H, J = l.5Hz), 7.48(dd, 1H, J =8.5, 1.5Hz)， 7.07(d， 1H， J=8.5Hz), 7.01(s, 1H)， 5.34-5.24(m, 1H)， 4.35- 4.31(br. - d， 2H)， 4.13， 4.05， 3.97， 3.57(各々 s， 3H)， 3.21-3.02(m, 4H), 2.41(s， 3H)， 1.86-1.81(br. -d, 2H).
IRCKBr tab. ) (cm '): 1700, 1654, 1480, 1339, 1128, 810.
mp (酢酸ェチル—ェ—テル）： 172-175°C
実施例 6 6
3 - [ 1一 （7—ベンジルォキシ一 6—メ トキシ一 4ーキナゾリニル） 一 4 — ピベリジニル] — 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロー 1， 6—ジメチルー 2, 4— ジォキソキナゾリン （化合物 8 7 )
実施例 4 1で得られた 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロ一 1， 6—ジメチルー 2， 4—ジォキソ一 3— ( 4—ピペリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩 （化合物 V) 369.0mg(1.05mmol) を用い、 4—クロ口一 6， 7 —ジメ トキシキナゾリンに代え て 7—ベンジルォキシー 4 一クロ口一 6—メ トキシキナゾリンを用いる以外は、 実施例 5 7の方法に準じて、 化合物 8 7を 233.8mg (収率 42% ) 白色結晶として 得た。
•H-NMRCCDCl:,) δ (ppm)： 8.66(s， 1H), 8.01(d, 1H, J = l.5Hz), 7.50-7.28 (m, 7 H)， 7.21 (s, 1H), 7.08(d， 1H， J=8.5Hz), 5.30(s, 2H)， 5.29-5.24(m, 1H)， 4.34-4.30(br. -d, 2H)， 4.01, 3.58( 各々 s， 3H), 3.22-3.04(m, 4H), 2.42(s, 3H), 1.86-1.82(br. -d, 2H).
IRCKBr tab. ) (cm-'): 1697, 1655, 1513, 1506， 1329， 754.
mp (エーテル）： 164-168°C
実施例 6 7
3 - [ 1 — ( 6 , 7 —ジベンジルォキシ一 4—キナゾリニル） 一 4 —ピベリジ ニル] —し 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 1， 6—ジメチルー 2 , 4—ジォキソ キナゾリン （化合物 8 8 )
実施例 4 1で得られた 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロー 1， 6—ジメチル一 2， 4—ジォキソ— 3— ( 4—ピベリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩 （化合物 V ) 836.0mg(2.36imnol) を用い、 4—クロロー 6， 7—ジメ 卜キシキナゾリンに代え て 6， 7—ジベンジルォキシ一 4—クロ口キナゾリンを用いる以外は、 実施例 61 の方法に準じて、 化合物 8 8を 786.3mg (収率 54¾； ) 白色結晶として得た。 'H-NMRCCDCL,) δ ( pm)： 8.62(s, 1H), 8.02(d, 1H， J = l.5Hz), 7.53-7.21(m, 12 H), 7.16(s， 1H), 7.09(d， 1H, J=8.5Hz), 5.33(s, 4H)， 5.21-5.19(m, 1H), 4.10-4.06(br. -d, 2H), 3.59(s, 3H)， 3.06-2.95(m, 4H)， 2.43(s, 3H), 1.72- 1.68(br. - d， 2H).
IR(KBr tab. ) (cm ')： 1702, 1658， 1511, 1445, 1339, 1246, 1204.
mp (酢酸ェチル—エーテル）： 172-174°C
実施例 6 8
3 - [ 1 一 ( 6, 7—ジエトキシー 4—キナゾリニル） 一 4ーピぺリジニル] — 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー 1， 6—ジメチルー 2， 4ージォキソキナゾ リン （化合物 9 8 )
実施例 4 1で得られた 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 1， 6—ジメチルー 2, 4ージォキソー 3— (4—ピベリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩 （化合物 V) 354.0mg(l. OOmmol) を用い、 4—クロ口一 6， 7—ジメ トキシキナゾリンに代え て 4一クロロー 6， 7—ジェトキシキナゾリンを用いる以外は、 実施例 5 7の方 法に準じて、 化合物 9 8を 116.8mg (収率 24% ) 白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCln) δ (ppm)： 8.65(s， 1H), 8.02(d, 1H, J = l.5Hz)， 7.49(dd, 1H, J =8.5， 1.5Hz)， 7.28(s, 1H)， 7.19(s, 1H), 7.09(d, 1H， J=8.5Hz), 5.33-5.25 (m, 1H)， 4.38-4.33(br. -d, 2H), 4.26(q， 2H， J=7.0Hz), 4.20(q, 2H, J二 7.0Hz), 3.58(s， 3H), 3.24-2.99(m, 4H), 2.42(s, 3H), 1.87- 1.83(br. - d, 2H), 1.55(t, 3H， J=7.0Hz), 1.54(t， 3H， J=7.0Hz).
IRCKBr tab. ) (cm 1): 1709, 1656, 1505, 1440， 1035.
mp (酢酸ェチル—エーテル）： 173-175°C
実施例 6 9
1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 1， 6—ジメチルー 3— [ 1 ( 6， 7 -メ チレンジォキシー 4ーキナゾリニル） 一 4—ピベリジニル] — 2 4 一ジォキソ キナゾリン （化合物 9 9 )
実施例 4 1で得られた 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ— 1， 6 ジメチルー 2，
4 —ジォキソー 3— （4—ピベリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩 （化合物 V ) 262. Omg(0.74mmol) を用い、 4—クロ口一 6， 7—ジメ トキシキナゾリ ンに代え て 4一クロロー 6， 7—メチレンジォキシキナゾリンを用いる以外は、 実施例 40 、 の方法に準じて、 化合物 9 9を 65.8mg (収率 20% ) 白色結晶として得た。
, 'H-N RCCDCl:,) o ( pm)： 8.63(s, 1H)， 8.02(d， 1H， J=2.0Hz)， 7.50(dd, 1H, J
=8.5， 2.0Hz), 7.38(s, 1H)， 7.23(s， 1H)， 7.10(d, 1H， J=8.5Hz)， 6.14(s， 2H), 5.35-5.26(m, 1H)， 4.39- 4.34(br. - d， 2H)， 3.58(s, 3H)， 3.24-3.16(br. -t, 2H), 3.10-2.98(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.88- 1· 84(br. - d， 2H).
IRCKBr tab. ) (en)-'): 1695, 1648, 1490， 1448， 1035.
mp (酢酸ェチルーエーテル）： 219-220°C (分解）
実施例 7 0
3— [ 1 — （ 6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 4—ピぺリジニル] — 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー 6—二トロ一 2, 4—ジォキソ一 1 — (2— フタルイミ ドエチル） キナゾリン （化合物 3 3 )
化合物 2 4を 478.0mg(1.00誦 ol) 用い、 ヨウ化メチルに代えて N— （2—ブロ モェチル） フタルイミ ドを用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 3 3 を 200mg (収率 31¾| ) 淡黄色結晶として得た。
'H-N R(CDC13) (ppm): 9.04(d, 1H， J=2.5Hz), 8.65(s， 1H)， 8.41(dd, 1H， J =8.9， 2.5Hz)， 7.81-7.78(m, 2H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.46(s, 1H), 7.44(d, 1 H, J=8.9Hz), 7.14(s, 1H), 5.26-5.17(m, 1H)， 4.48(t, 2H， J=6.0Hz), 4.42- 4.38(br. -d, 2H), 4.12(t, 2H， J=6.0Hz), 4.06, 4.01(各々 s， 3H), 3.26-3.16 (br. - 1， 2H), 2.95-2.83(m, 2H), 1.82-1.79(br. -d, 2H).
IRCKBr tab. )(cnr'): 1710, 1669， 1616， 1504， 1457, 1428, 1395, 1333, 1212, 719.
mp (クロ口ホルム一メタノール）： 143°C
実施例 7 1
' 3— [ 1— （6， 7—ジメ トキシー 4—キナゾリ二ル） 一 4—ピペリジニル]
— 1， 2， 3， 4 —テトラヒ ドロ一 6—ニトロ一 2， 4—ジォキソ一 1 — (3— フタルイミ ドプロピル） キナゾリン （化合物 3 4 ) 化合物 2 4を 478. Omg(l. OOmmoi) 用い、 ヨウ化メチルに代えて N— （3—ブロ モプロピル） フタルイミ ドを用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 34 を 280mg (収率 42¾' ) 淡黄色非晶質固体として得た。
'H-NMR(CDCl;t) (5(ppm): 9.05(d, 1H, J=2.5Hz), 8.68(s, 1H), 8.47(dd, 1H, J =8.9, 2.5Hz), 7.86-7.81(m, 2H), 7.76-7.71 (m, 2H)， 7.34(s, 1H), 7.26(d, 1 H, J二 8.9Hz)， 7.16(s, 1H), 5.27-5.19(m, 1H)， 4.41-4.36(br. -d, 2H)， 4.30- 4.25(dist. -t, 2H), 4.04, 4.01(各々 s， 3H)， 3.87(t, 2H, J=7.0Hz), 3.25- 3.16(br. -t, 2H)， 3.01- 2.88(m， 2H)， 2.25-2.14(m, 2H)， 1.89-1.85(br. -d, 2H). IRCKBr tab. ) (cm '): 1702, 1657, 1615， 1498， 1430, 1330, 1214, 717.
実施例 7 2
1一 （2—アミ ノエチル） 一 3— [ 1— (6， 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリ ニル） 一 4—ピぺリジニル] ー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロー 6—二トロ一 2， 4 -ジォキソキナゾリン （化合物 2 9 )
実施例 7 0で得られた化合物 3 3, 160.0mg(0.25mmol) をエタノール 5ml およ びクロ口ホルム 5mlの混合溶媒に溶解し、 これに抱水ヒ ドラジン 0.04ml (0.81inmol) を加え、 60°Cで 1時間加熱した。 溶媒を減圧留去後、 残渣にクロ口ホルムを加え、 析出した結晶を濾別した。 濾液を減圧留去後、 残渣を少量のクロ口ホルムに溶解 し、 これに飽和塩化水素一酢酸ェチル溶液を加え、 析出した結晶を濾取した。 こ れをクロ口ホルムおよびジェチルェ一テルで洗浄し精製することにより、 化合物
2 9の 2塩酸塩を 113.7mg (収率 78¾！ ) 淡黄色結晶として得た。
'H-NMR(DMSO-d6) δ (ppm)： 8.83(s, 1H)， 8.76(d, 1H, J=2.5Hz), 8.53(dd, 1H， J=9.0， 2.5Hz)， 7.86(d, 1H， J=9.0Hz), 7.38(s, 1H), 7.37(s, 1H), 5.32-5.25 (m， 1H)， 4.86-4.81(br. -d, 2H), 4.50-4.40(br. -t, 2H)， 4.00, 3.96(各々 s， 3H)， 3.74-3.65(br. -t, 2H)， 3.10-3.00(m, 2H)， 2.70-2.67(m, 2H), 2.00-1.96 (br. - d， 2H).
IRCKBr tab. ) (cm 1): 3400(br), 1710， 1659， 1615, 1499， 1334.
mp (クロ口ホルム一エーテル）： 263°C 実施例 7 3
1— ( 2—ァミ ノプロピル） 一 3— [ 1— (6, 7—ジメ トキシ一 4—キナゾ リニル） _ 4—ピぺリ ジニル] 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 6—ニ トロ一 2 , 4ージォキソキナゾリ ン （化合物 3 0 )
実施例 7 1で得られた化合物 3 4， 128. lmg(0.19mmol) を用い、 実施例 7 2の 方法に準じて、 化合物 3 0の 2塩酸塩を 46.4mg (収率 40% ) 淡黄色結晶として得 た。
'H-NMR(DMSO-d6) δ (ppm)： 8.83(s， 1H)， 8.76(d, 1H, J=2.5Hz), 8.51(dd, 1H， J=9.0, 2.5Hz), 7.83(d, 1H, J=9.0Hz)， 7.40(s， 1H)， 7.38(s, 1H), 5.38-5.22 (m, 1H), 4.86-4.82(br. -d, 2H), 4.30-4.20(br. -t, 2H)， 4.00， 3·97(各々 s， 3H), 3.75-3.66(br. -t, 2H), 2.96-2.94(m, 2H)， 2.75-2.67(m, 2H), 1.98-1.95 (br. -d, 4H).
IRC Br tab. ) (cm"1): 3400(br), 1711, 1656， 1614, 1500， 1330.
mp (クロ口ホルム—エーテル）： 260°C
実施例 Ί 4
3 - [ 1一 （ 6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 4ーピペリ ジニル] — 1， 2, 3， 4—テ トラヒ ドロ一 6—メ トキシ一 1—メチルー 2 , 4—ジォキ ソキナゾリン （化合物 6 9 )
化合物 2 4に代えて参考例 1 3で得られる 3— [ 1 _ (6， 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） 一 4—ピペリ ジニル ] — 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロ一 6 —ヒ ドロキシ一 2, 4—ジォキソキナゾリ ン （化合物 1 0 2 ) 251.0mg(0.56mmol) を用い、 ヨウ化メチルおよび水素化ナ卜リウムをそれぞれ 3当量用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 6 9を 197.2mg (収率 74% ) 白色結晶として得 た。
'H-N R(CDC13) (5 (Ppm): 8.68(s, 1H)， 7.66(d， 1H， J=2.5Hz), 7.31(s, 1H)， 7.27(dd, 1H， J:8.5， 2.5Hz)， 7.19(s, 1H)， 7.13(d， 1H， J=8.5Hz), 5.34-5.26 (m, 1H)， 4.41-4.36(br. -d, 2H)， 4,04, 4.01， 3.88， 3.59(各々 s, 3H)， 3.26- 3.00(m, 4H)， 1.88-1.85(br. -d, 2H), IR(KBr tab. ) (cm ')： 1696, 1653, 1502.
mp (酢酸ェチルーエーテル）： 211-212°C (分解）
実施例 7 5
3 - [ 1一 ( 6 , 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） 一 4—ピペリジニル] — 6 _エトキシ _ 1 一ェチル一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 2， 4 —ジォキ ソキナゾリン （化合物 7 2 )
化合物 1 0 2， 150.0mg(0.33mmol) を用い、 ヨウ化メチルに代えてヨウ化工チ ルを用いる以外は、 実施例 7 4の方法に準じて、 化合物 7 2を 121.2mg (収率 73 ¾ ) 白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCl:,) δ (ppm)： 8.67(s， 1H), 7.65(d, 1H, J=2.5Hz), 7.31(s, 1H)， 7.26(dd, 1H, J=9.0, 2.5Hz), 7.19(s， 1H)， 7.14(d, 1H， J=9.0Hz), 5.33-5.24 (m, 1H)， 4.40-4.36(br. -d， 2H), 4.17(q, 2H， J=7.0Hz), 4.10(q, 2H, J=7.0Hz), 4.04, 4. OK 各々 s, 3H), 3.26 - 3.00(m， 4H)， 1.90- 1.89(br. -d, 2H)， 1.44(t， 3H, J=7.0Hz), 1.35(t, 3H， J=7.0Hz).
IRCKBr tab. ) (cm '): 1696， 1657, 1506， 1341.
mp (酢酸ェチル—エーテル）： 207-209°C
実施例 7 6
3— [ 1 一 ( 6 , 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） 一 4ーピペリジニル] 一 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロー 2 , 4—ジォキソー 6 _プロポキシ _ 1 ープ 口ピルキナゾリン （化合物 7 3 )
化合物 1 0 2， 150.0mg(0.33mmol) を用い、 ヨウ化メチルに代えてヨウ化プロ ピルを用いる以外は、 実施例 7 4の方法に準じて、 化合物 7 3を 110.2mg (収率 63¾ ) 白色結晶として得た。
'H-NMR(CDC1. 5 (ppm)： 8.67(s, 1H)， 7.65(d, 1H, J=3.0Hz), 7.33(s, 1H)， 7.26(dd, 1H, J=9.0, 3.0Hz), 7.19(s, 1H)， 7.09(d, 1H， J=9.0Hz), 5.30-5.25 (m, 1H)， 4.41 - 4.36(br. - d， 2H), 4.07-3.96(m， 4H), 4.04， 4.01(各々 s， 3H), 3.26-3.03(m, 4H)， 1.88-1.72(m, 6H)， 1.05(t, 3H, J=7.0Hz), 1.03(t, 3H， J二 7.0Hz). IRCKBr tab. ) (cm '): 1691, 1652, 1503, 1208.
mp (酢酸ェチルーエーテル）： 179-180°C
実施例 7 7
3 - [ 1 - ( 6 , 7 —ジメ トキシー 4 —キナゾリニル） 一 4ーピぺリ ジニル] — 1 ーェチルー 1， 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロー 6—メ トキシー 2, 4 —ジォキ ソキナゾリン （化合物 7 0 )
化合物 2 4に代えて実施例 5 1で得られた化合物 6 6 , 100.0mg(0.21mmol) を 用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 7 0を 65.6mg (収率 64% ) 白色 結 B曰とし 1守た。
'H-N R(CDC13) δ (ppm)： 8.68(s, 1H), 7.67(d, 1H， J二 2.9Hz)， 7.28-7.25(m, 2 H), 7.19(s， 1H)， 7.15(d， 1H, J=8.5Hz), 5.34- 5.24(m， 1H)， 4.38-4.33(br. - d, 2H), 4.17(q, 2H, J=7.0Hz), 4.03， 4,01， 3.88(各々 s， 3H)， 3.25-3.02(m, 4H)， 1.89- 1.84(br. - d， 2H)， 1.36(t, 3H, J=7.0Hz).
IRCKBr tab. ) (cmーリ: 1699， 1654， 1505, 1426.
mp (酢酸ェチル—エーテル）： 227-229°C
実施例 7 8
3 - [ 1 一 （ 6， 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） 一 4—ピベリ ジニル] 一 1 , 2， 3， 4 —テ トラヒ ドロ一 6—メ トキシ一 2, 4—ジォキソ一 1 一プロ ピルキナゾリ ン （化合物 7 1 )
化合物 2 4に代えて実施例 5 2で得られた化合物 6 7 , 100.0mg(0.20mmol) を 用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 7 1を 51. lmg (収率 50% ) 白色 結曰 Bとし 1守た。
■H-NMRCCDC ) δ (ppm)： 8.68(s， 1H)， 7.66(d, 1H， J=3.0Hz), 7.29-7.26(m, 2 H)， 7.19(s, 1H)， 7. ll(d， 1H， J=9.0Hz), 5, 35 - 5.24(m， 1H)， 4.39-4.35(br. -d, 2H), 4.08(dist. -t, 2H)， 4.04， 4.01， 3.88 ( 各々 s, 3H)， 3.25-3.04(m, 4H)， 1.88-1.73(m, 4H), 1.04(t， 3H, J=7.0Hz).
IRCKBr tab. ) (cm ')： 1699， 1654, 1502, 1476, 1428， 1327, 1213.
mp (酢酸ェチル—エーテル）： 171- 172°C 実施例 7 9
1， 2， 3， 4 —テ トラヒ ドロー 3 — [ 1 — （ 7 —ヒ ドロキン一 6—メ トキシ 一 4 —キナゾリニル） 一 4 —ピペリ ジニル] 一 1， 6 —ジメチルー 2， 4 ージォ キソキナゾリ ン （化合物 8 9 )
実施例 6 6で得られた化合物 8 7， 150mg(0.28画 ol) をエタノール 10mlに溶解 し、 これに 10% パラジウム炭素 30mgを加え、 常圧の水素雰囲気下、 室温で 6時間 激しく攪拌した。 反応液を濾過助剤を用いて濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣に エタノールおよび酢酸ェチルを加えた。 析出した結晶を濾取し、 洗浄、 乾燥する ことにより、 化合物 8 9を 105.2mg (収率 84% ) 白色結晶として得た。
'H-NMR(CDC ) δ (ppm)： 8.69(s, 1H)， 8.01(d， 1H， J = l.5Hz), 7.49(dd, 1H, J =8.5， 1.5Hz), 7.34(s, 1H)， 7.19(s, 1H), 7.08(d, 1H, J二 8.5Hz)， 5.33-5.24 (m, 1H)， 4.32-4.29(br. -d, 2H), 4.03， 3.58(各々 s， 3H)， 3.22-3.04(m, 4H)， 2.42(s, 3H)， 1.87- 1.83(br. _d， 2H).
IRCKBr tab. ) (cm '): 1701， 1657， 1511， 1463, 1424, 799.
mp (酢酸ェチルーエーテル）： 265- 266°C (分解）
実施例 8 0
1 , 2 , 3， 4—テ トラヒ ドロー 3 — [ 1 — （ 6—ヒ ドロキシ一 7—メ トキシ _ 4 —キナゾリニル） 一 4 —ピペリ ジニル] 一 1， 6—ジメチル一 2 , 4 —ジォ キソキナゾリ ン （化合物 9 0 )
60% 水素化ナ トリウム 360mg(9. Ommol)を DMF5ml に懸濁し、 これに、 氷冷下、 チォフ ノール 0.92ml(9.0讓 ol) の D M F (10ml)溶液を滴下した。 10分間攪拌後、 氷冷のまま実施例 4 1で得られた化合物 5 0, 1.38g(3. Ommol)の DMF(lOml)溶 液を加え、 この反応混合物を 100 °Cで 10時間攪拌した。 室温まで冷却後、 反応液 に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 さらに水層に 4規定塩酸を加えて p H 5と し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を合わせて食塩水で洗浄、 乾燥し、 溶媒留 去後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒： クロロホルム/ メタノール = 5 0 / 1 ) で精製した。 低極性成分として標記化合物が溶出し、 こ れをエーテルで再結晶することにより、 化合物 9 0を 302.8mg (収率 23% ) 白色 結晶として得た。 また、 高極性成分として溶出したものをエーテル/エタノール から再結晶することにより、 化合物 8 9を 787.9mg (収率 59% ) 白色結晶として
1守た
'H-NMR(CDC1;)) δ (ppm)： 8.64(s, 1H), 8.01(d, 1H， J = l.5Hz), 7.48(dd， 1H, J =9.0, 1.5Hz), 7.36(s, 1H)， 7.25(s， 1H)， 7.08(d, 1H, J=9.0Hz)， 5.30-5.22 (m, 1H), 4.37-4.33(br. -d, 2H)， 4.04, 3.57(各々 s, 3H), 3.19-3.01(m, 4H)， 2.42(s, 3H)， 1.83-1.78(br. -d, 2H).
IRCKBr tab. ) (cm—1): 1703, 1655， 1509， 1492, 1443, 1211.
mp (エーテル）： 265- 267°C (分解）
実施例 8 1
3 - [ 1一 （ 6， 7—ジヒ ドロキシ一 4—キナゾリニル） 一 4 —ピベリ ジニル] — 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロー 1， 6—ジメチルー 2， 4—ジォキソキナゾ リ ン （化合物 9 7 )
化合物 8 7に代えて実施例 6 7で得られた化合物 8 8， 200.0mg(0.33腿 ol) を 用い、 反応溶媒としてエタノールに代えて DMFを用いる以外は、 実施例 7 9の 方法に準じて、 化合物 9 7を 98.5mg (収率 70¾！ ) 白色結晶として得た。
'H-N R(DMS0-dR) δ (ppm): 10.4-9.8(br, 2H)， 8.43(s， 1H)， 7.87(d, 1H， J = l.5 Hz), 7.60(dd， 1H， J=8.5, 1.5Hz)， 7.57(d, 1H， J=8.5Hz)， 7.26(s, 1H)， 7.06 (s， 1H)， 5.20 - 5.05(m， 1H)， 4.23- 4.18(br. - d， 2H), 3.51(s, 3H)， 3.10-2.80 (m, 4H)， 2.39(s, 3H)， 1.76-1.73(br. -d, 2H).
IRCKBr tab.) (cm—1): 3400(br), 1698, 1658, 1480, 1350.
mp(DMF -水）: 240- 245°C
実施例 8 2
1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ一 3— [ 1 — （6—メ トキシ一 7—プロポキシ — 4 —キナゾリニル） 一 4—ピベリ ジニル] ー 1， 6—ジメチル _ 2， 4 —ジォ キソキナゾリ ン （化合物 9 1 )
化合物 2 4に代えて実施例 7 9で得られた化合物 8 9， 223.5mg(0.50議 ol) を 用い、 ヨウ化メチルに代えてヨウ化プロピルを用いる以外は、 実施例 1の方法に 準じて、 化合物 9 1の遊離塩基を得た。 これを実施例 4 1の方法に準じて塩酸塩 とし、 化合物 9 1の塩酸塩を 229.9mg (収率 87¾ ) 白色結晶として得た。
'H- MRCCDCl:,) 0(ppm): 8.54(s, 1H), 7.99(d， 1H， J=2.0Hz), 7.91(s. 1H), 7.51(dd, 1H, J=8.0， 2.0Hz), 7.16(s, 1H), 7. ll(d， 1H， J=8.0Hz), 5.48-5.44 (m. 1H), 4.91-4.87(br. -d, 2H), 4.24(t, 2H, J=7.0Hz), 3.98, 3.57(各々 s, 3H), 3.57- 3.46(bに - 1， 2H)， 3.11- 2.92(m， 2H)， 2.42(s, 3H)， 1.99-1.88(m, 4 H)， 1.09(t， 3H, J=7.0Hz).
IRCKBr tab. ) (cm"1): 1697, 1657, 1510.
mp (エーテル）： 202-203°C
実施例 8 3
1， 2， 3 , 4ーテ トラヒ ドロ一 3— [ 1— (7—メ トキシー 6—プロポキシ — 4—キナゾリ二ル） 一 4ーピペリ ジニル ] — 1， 6—ジメチル一 2， 4—ジォ キソキナゾリ ン （化合物 9 2 )
化合物 2 4に代えて実施例 8 0で得られた化合物 9 0， 100.0mg(0.22mmol) を 用い、 ヨウ化メチルに代えてヨウ化プロピルを用いる以外は、 実施例 1の方法に 準じて、 化合物 9 2を 69.0mg (収率 64¾ί ) 白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCl,) δ (ppm)： 8.67(s, 1H)， 8.01(d, 1H, J = 1.5Hz), 7.48(dd, 1H， J =8.5， 1.5Hz), 7.24(s, 1H), 7.19(s, 1H)， 7.08(d， 1H， J=8.5Hz), 5.28-5.24 (m， 1H), 4.35-4.30(br. -d, 2H), 4.10(dist. -t, 2H)， 4.01， 3.58( 各々 s， 3H), 3.22-3.02(m, 4H), 2.42(s, 3H), 1.99- 1.81(m， 4H)， 1.10(t, 3H, J=7.0Hz). IRCKBr tab. ) (cm"'): 1703, 1652, 1503， 1329， 1210.
mp (エーテル）： 187- 188°C
実施例 8 4
3— [ 1— （7—ェトキシカルボニルメ トキシ一 6—メ トキシ一 4—キナゾリ 二ル） 一 4ーピペリ ジニル ] 一 1， 2, 3 , 4—テトラヒ ドロー 1， 6—ジメチ ル— 2， 4ージォキソキナゾリ ン （化合物 9 3 )
化合物 2 4に代えて実施例 7 9で得られた化合物 8 9, 500.0mg(l.12議 ol) を 用い、 ヨウ化メチルに代えてブロモ酢酸ェチルを用いる以外は、 実施例 1の方法 に準じて、 化合物 9 3を 530.0mg (収率 89% ) 白色結晶として得た。
'H-NMRCCDCl:,) (5(ppm): 8.67(s, 1H), 8.02(d, 1H, J = l.5Hz)， 7.49(dd, 1H, J 二 8.5, 1.5Hz)， 7.23(s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.09(d, 1H, J二 8.5Hz)， 5.33-5.24 (m, 1H)， 4.83(s, 2H), 4.35-4.25(m, 4H), 4.02, 3.58( 各々 s， 3H), 3.23- 3.04(m, 4H)， 2.42(s, 3H)， 1.87- 1.83(br. _d， 2H)， 1.31(t, 3H, J=7.0Hz). IRCKBr tab. ) (cm— 1): 1700, 1658, 1514, 1506.
mp(DMF_水）： 122- 124°C
実施例 8 5
3— [ 1 - ( 6—エトキシカルポニルメ トキシ一 7—メ トキシー 4ーキナゾリ 二ル） 一 4—ピペリジニル ] — 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 1， 6—ジメチ ル— 2， 4 ージォキソキナゾリ ン （化合物 9 4 )
化合物 2 4に代えて実施例 8 0で得られた化合物 9 0， 500.0mg(l.12mmol) を 用い、 ヨウ化メチルに代えてブロモ酢酸ェチルを用いる以外は、 実施例 1の方法 に準じて、 化合物 9 4を 323.3mg (収率 54ί¾ ) 白色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.67(s, 1H)， 8.01(d, 1H, J = l.5Hz), 7.49(dd, 1H， J -8.5, 1.5Hz)， 7.29(s, 1H)， 7.19(s, 1H)， 7.09(d， 1H, J=8.5Hz), 5.27-5.23 (m, 1H)， 4.78(s, 2H)， 4.32-4.24(m, 4H), 4.03， 3.58( 各々 s， 3H)， 3.21- 2.99 (m, 4H)， 2.42(s, 3H)， 1.84- 1.81(br. - d， 2H), 1.29(t, 3H， J=7.0Hz). IRCKBr tab. ) (cm '): 1700, 1649, 1511.
mp (エーテル）： 187- 188°C
実施例 8 6
3— { 1 - [ 7 — (2—ジメチルァミ ノエチル） ォキシ一 6—メ トキシ一 4— キナゾリニル] — 4ーピペリジニル } — 1， 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロー 1 , 6 —ジメチル一 2， 4—ジォキソキナゾリ ン （化合物 9 6 )
化合物 2 4に代えて実施例 7 9で得られた化合物 8 9， 223.5mg(0.50隱 ol) を 用い、 ヨウ化メチルに代えてジメチルアミノエチルクロリ ド '塩酸塩を用い、 水 素化ナトリウムを 2当量用い、 反応温度を 60°Cにする以外は、 実施例 1の方法に 準じて、 化合物 9 6の遊離塩基を 192.2mg (収率 74% ) 非晶質物質として得た。 この遊離塩基 160.5mg(0.31mmol) をアセ トン 5ml に溶解し、 これにメ タンスルホ ン酸 0.04mK0.62mmol)を加え、 室温で 30分間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 残渣 にエーテルを加え、 析出した結晶を濾取することにより、 化合物 9 6の 2 メ タン スルホン酸塩を 208. lmg (収率 95% ) 白色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) (5(ppm) (遊離塩基として）: 8.68(s, 1H), 8.01(d, 1H， J = 1.5Hz), 7.49(dd, 1H, J=8.5, 1.5Hz), 7.25(s, 1H), 7.18(s， 1H), 7.09(d, 1H, J=8.5 Hz), 5.33-5.24(m, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 3.98, 3.58(各々 s， 3H), 3.18- 3.03(m, 4H), 2.94(t, 2H， J=6.0Hz)， 2.43(s, 3H)， 2.42(s, 6H)， 1.87-1.83 (br. - d， 2H).
IR(KBr tab. ) (cm— 1 )( 2 メタンスルホン酸塩として）： 1705, 1654， 1549， 1511, 769.
mp (エーテル）： 181- 183°C
実施例 8 7
3 - [ 1 - ( 7 —カルボキシメチルォキシー 6—メ トキシー 4ーキナゾリニル） — 4—ピベリ ジニル] 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 1 , 6—ジメチル一 2， 4 ―ジォキソキナゾリ ン （化合物 9 5 )
実施例 8 4で得られた化合物 9 3 , 250.0mg(0.47mmol) をメタノール 10mlに溶 解し、 これに 2規定水酸化ナトリウム水溶液 5ml を加え、 6時間加熱還流した。 冷却後、 反応液に 4規定塩酸を加えて中和し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層 を洗浄、 乾燥し、 溶媒を減圧留去後、 残渣にエーテルを加えた。 析出した結晶を 濾取、 乾燥することにより、 化合物 9 5を 77.8mg (収率 33% ) 白色結晶として得 た。
'H-N RCCDCL <5(ppm): 8.51(s, 1H)， 7.99(d, 1H, J = l.5Hz), 7.65(s， 1H)， 7.49(dd， 1H， J=8.5, 1.5Hz), 7.13(s， 1H)， 7.08(d, 1H, J=8.5Hz), 5.40-5.25 (m， 1H)， 4.97(s， 2H)， 4.65-4.60(br. -d, 2H), 4.00, 3.56( 各々 s, 3H), 3.35-3.26(br. -t, 2H), 3.03-2.95(m, 2H), 2.41(s, 3H), 1.89- 1.85(b - d， 2H). IR(KBr tab. ) (cm ')： 3600(br), 1698, 1651, 1510.
mp (エーテル）: 199-203°C 実施例 8 8
3 - [ 1 - ( 6， 7 —ジメ トキシー 1 ーフタラジニル） 一 4 _ピペリ ジニル] — 1， 2， 3 , 4—テ トラヒ ドロ一 1， 6—ジメチルー 2， 4 —ジォキソキナゾ リ ン （化合物 7 7 )
実施例 5 8で得られた化合物 7 6， 300mg(0.61mmol) を酢酸 10mlに溶解し、 こ れに 10% パラジウム炭素 40mgを少量の水に懸濁して加え、 常圧の水素雰囲気下、 40°Cで 3時間激しく攪拌した。 反応液を濾過助剤を用いて濾過後、 濾液に飽和重 曹水を加えて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一
(展開溶媒： クロ口ホルム/メタノール = 5 0 / 1 ) で精製した。 エーテルを加 え、 析出した結晶を濾取し、 洗浄、 乾燥することにより、 化合物 7 7を 52.9nig
(収率 19% ) 白色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 9.08(s， 1H)， 8.03(d, 1H, J二 2.0Hz)， 7.50(dd, 1H, J
=9.0， 2.0Hz), 7.39(s, 1H)， 7.16(s， 1H), 7.10(d, 1H， J=9.0Hz), 5.31-5.24
(m， 1H)， 4.09， 4.07(各々 s， 3H), 4.00-3.96(br. -d, 2H), 3.60(s, 3H), 3.27
-3.07 (m, 4H), 2.43(s， 3H), 1.90-1.86(br. _d， 2H).
IRCKBr tab. ) (cm ')： 1699, 1660, 1648, 1505， 1422, 1311, 1118.
mp (エーテル）： 173-175°C
実施例 8 9
3 - [ 1 — ( 6， 7 —ジメ トキシー 4ーキナゾリニル） 一 4—ピベリ ジニル] — 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 6— （ 1 —ヒ ドロキシェチル） 一 1 一メチル - 2, 4—ジォキソキナゾリ ン （化合物 6 0 )
実施例 5 0で得られた化合物 6 3 , 200.0mg(0.41mmol) をメタノール 3ml およ びクロ口ホルム 3ml の混合溶媒に溶解し、 これに過剰量の水素化ほう素ナトリウ ムを加え、 60°Cで 30分間加熱した。 冷却後、 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで 抽出した。 有機層を洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残澄にエーテルを加え、 析出した結晶を濾取、 乾燥することにより、 化合物 6 0を 146.4mg (収率 73¾！ ) 白色結晶として得た。 !H - NMRCCDCl ,) δ (ppm)： 8.67(s, 1H)， 8.19(d, 1H， J = 2.0Hz), 7.76(dd, 1H, J =8.5, 2.0Hz), 7.24(s, 1H)， 7.19(d, 1H, J=8.5Hz), 7.18(s, 1H), 5.32-5.24 (m, 1H)， 5.01(q, 1H, J=6.3Hz), 4.34-4.30(br. -d, 2H), 4.03， 4.01, 3.60(各 々 s, 3H), 3.22-3.00(m, 4H)， 1.87-1.82(br. -d, 2H), 1.53(d, 3H, J=6.3Hz). IRCKBr tab. ) (cm 1): 3400(br), 1703, 1647, 1504, 1212.
即 (エーテル）: 215- 217°C
実施例 9 0
3— [ 1 - ( 6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 4—ピベリ ジニル] — 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー 6— ( 2—ヒ ドロキシ _ 2—プロピル） 一 1 ーメチル一 2， 4—ジォキソキナゾリン （化合物 6 1 )
充分に乾燥した塩化セリウム 246.5mg(1.0匪 ol)を THF3ml に懸濁し、 これに アルゴンガス雰囲気下メチルマグネシウムブロミ ドの TH F ( 1 M) 溶液 lml を 加え、 室温で 1時間攪拌した。 これに実施例 5 0で得られた化合物 63,245. Omg (0.50讓 ol) の THF5ml 溶液を滴下し、 さらに室温で 3時間攪袢した。 過剰量 の飽和塩化ァンモニゥム水溶液を加えて反応を終了し、 反応液をクロ口ホルムで 抽出した。 有機層を洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒： クロ口ホルム/メタノール = 1 0 0 / 1 ) で 精製後、 エーテルから再結晶することにより、 化合物 6 1を 78.8mg (収率 3 ) 白色結晶として得た。
'H-NMRCCDC ) δ (ppm)： 8.67(s， 1H)， 8.28(d， 1H， J=2.5Hz), 7.90(dd, 1H， J =9.0, 2.5Hz), 7.24(s, 1H)， 7.19(s, 1H), 7.17(d, 1H， J=9.0Hz)， 5.29-5.24 (m， 1H), 4.35-4.30(br. -d, 2H)， 4.03， 4.01, 3·60(各々 s， 3H), 3.23-3.00 (m， 4H), 1.87-1.82(br. -d, 2H)， 1.63(s， 6H).
IRCKBr tab. ) (cm—1): 3500(br), 1703, 1647, 1501, 1472, 1427， 1030, 984. mp (エーテル）： 234-236°C
実施例 9 1
6 一力ルボキシー 3 — [ 1 - ( 6 , 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 4 —ピペリ ジニル] — 1， 2， 3， 4 —テトラヒ ドロ一 1 —メチル一 2， 4—ジォ ン （化合物 6 2 )
実施例 5 0で得られた化合物 6 3 , 245. Omg(0.50mmol) を 1， 4一ジォキサン 30mlおよびクロ口ホルム 5ml の混合溶媒に懸濁し、 これを 2規定水酸化ナトリウ ム水溶液 3ml および 1， 4一ジォキサン lml の混合溶媒に氷冷下臭素 0.15mlを加 えて調製した次亜臭素酸溶液（3誦 ol) に加えた。 室温で一昼夜攪拌後、 反応液に 4規定塩酸を加えて中和し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣にエーテルを加え、 析出した結晶を濾取、 乾燥するこ とにより、 化合物 6 2を 52.4mg (収率 21% ) 白色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 8.73(s, 1H), 8.57(d, 1H， J=2.0Hz), 8.23(dd, 1H, J =8.5, 2.0Hz), 7.53(d, 1H， J=8.5Hz), 7.30(s, 1H)， 7.24(s, 1H)， 5.35-5.20 (m, 1H), 4.68-4.63(br. -d, 2H), 3.98， 3.95, 3.54(各々 s， 3H), 3.45-3.30 (m, 2H)， 2.80-2.65(m, 2H)， 1.90-1.85(br. - d， 2H).
IR(KBr tab. ) (cm 1): 3400- 2800(br)， 1706, 1657, 1608， 1510， 1501, 1210. mp (エーテル）： 230°C (分解）
実施例 9 2
6—ァミ ノ一 3 _ [ 1 - ( 6 , 7—ジメ 卜キシ一 4—キナゾリニル） 一 4—ピ ペリ ジニル ] — 1一ェチル一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 2， 4ージォキソ キナゾリン （化合物 64 )
化合物 1に代えて実施例 2で得られた化合物 2， 5.6g(ll.1讓 ol)を用いる以外 は、 実施例 1 4の方法に準じて、 化合物 64を 3.4g (収率 64% ) 白色結晶として 得た。
'H-NMR(CDCla) <5(ppm): 8.68(s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.28(s, 1H)， 7.21(s, 1H)， 7.04 (m, 2H)， 5.32-5.23(m, 1H), 4.37-4.33(br. -d, 2H)， 4.13(q, 2H, J=7.0Hz), 4.03， 4. OK 各々 s， 3H)， 3.23-3.01 (m, 4H)， 1.88-1.83(br. -d, 2H)， 1.33(t， 3H， J-7.0Hz).
IRCKBr tab. ) (cm—1): 3410, 1695， 1645, 1506， 1333, 1244.
mp (エーテル）： 243- 145°C 実施例 9 3
6ーァセチルァミ ノ _ 3— [Ί 一 （ 6， 7—ジメ トキシー 4 —キナゾリニル） — 4—ピベリ ジニル] 一 1 —ェチルー 1 , 2， 3， 4 ーテトラヒ ドロ一 2， 4 一 ジォキソキナゾリ ン （化合物 6 5 )
化合物 1 9に代えて実施例 9 2で得られた化合物 6 4， 300.0mg(0.63匪 ol) を 用いる以外は、 参考例 2の方法に準じて、 化合物 6 5を 248.6mg (収率 76% ) 白 色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.67(s, 1H)， 8.25(dd， 1H， J=8.9， 2.5Hz), 8.00(d, 1H， J=2.5Hz), 7.67(br. -s, 1H, NH), 7.34(s, 1H)， 7.18(d, 1H, J=8.9Hz), 7.18(s, 1H), 5.32-5.23(m, 1H), 4.43-4.38(br. -d, 2H), 4.17(q, 2H, J=7.3Hz)， 4.04, 4. OK 各々 s, 3H)， 3.26-3.17(br. -t, 2H), 3.11-2.98(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.89- 1.84(b - d， 2H), 1.35(t, 3H， J=7.3Hz).
IRCKBr tab.) (cm—1): 1690, 1660, 1649， 1502.
mp (酢酸ェチル）: 203- 206°C
実施例 9 4
3— [ 1 一 （ 6， 7 —ジメ トキシ一 4ーキナゾリニル） 一 3—メチル一 4ーピ ペリ ジニル] 一 1 一ェチル一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロ一 6—ニトロ一 2， 4—ジォキソキナゾリ ン ジァステレオマー混合物 （化合物 1 0 3 )
化合物 aに代えて 3— （ 1 ーェトキシカルボニル一 3—メチル一 4一ピペリ ジ ニル） 一 1 —ェチルー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 6—ニトロ一 2 , 4—ジ ォキソキナゾリン （化合物 k k ： ジァステレオマー混合物） 210mg(0.52mmol) を 用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準じて、 1ーェチルー 1， 2， 3, 4—テト ラヒ ドロー 3— ( 3—メチル _ 4ーピペリ ジニル） 一 6—二トロ一 2， 4—ジォ キソキナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 203mg 得た。 これをそのまま用い、 実施例 1 5の方法に準じて、 化合物 1 0 3を 193nig (収率 72¾ί) 6 ： 4のジァステレ ォマ一混合物として得た。
'H-NMRCCDCL δ (ppm)： 9.09(d， 1H， J=2.6Hz), 8.69(s， 1H)， 8.51(dd, 1H， J =9.2， 2.6Hz), 7.35(s, 0.6H)， 7.32(d, 1H, J=9.2Hz), 7.29(s, 1H), 7.17(s, 0.4H), 5.25-5.15(m, 0.6H)， 5.1- 4.8(m， 0.4H), 4.45-4. Km, 4H), 4.04(s, 3H),
4.02(s, 1.8H)， 4.01(s， 1.2H), 3.7-3.4(m, 1.2H)， 3.3-3.15(m， 1.4H), 3.0-
2.8(m， 0.8H), 2.55-2.45(m, 0.6H)， 2.0-1.8(m, 1H), 1.41(t, 3H, J=7.3Hz),
1.27(d, 1.8H, J=7.3Hz), 0.90(d, 1.2H, J=7.0Hz).
IR(KBr tab.) (cm ')： 1716, 1666, 1613， 1573, 1525, 1452， 1331.
実施例 9 5
3 - [ 1 - ( 6 , 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 3—ェチル一 4ーピ ペリジニル] 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 1 —メチルー 6—二トロ一 2 , 4—ジォキソキナゾリン ジァステレオマ一混合物 （化合物 1 0 4 )
化合物 aに代えて 3 _ ( 1 —ェトキシカルボニル— 3—ェチルー 4ーピペリジ 二ル） 一 1， 2， 3 , 4 —テトラヒ ドロ一 1ーメチルー 6—二トロ一 2, 4—ジ ォキソキナゾリン （化合物 ： ジァステレオマ一混合物） 61. lmg(0.15mmol)を 用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準じて、 3— （3—ェチル— 4ーピベリジ二 ル） ー 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロ一 1 —メチル一 6 _ニトロ一 2， 4—ジォ キソキナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 70.4mg得た。 これをそのまま用い、 実施例 1 5の方法に準じて、 化合物 1 0 4を 30.4mg (収率 39« 6 ： 4のジァステ レオマー混合物として得た。
'H-NMR(CDC )(5(ppni): 9.09(d， 1H， J=2.4Hz), 8.70(s, 0.4H), 8.65(s, 0.6H), 8.53(dd， 1H, J=8.9, 2.4Hz), 7.41(s， 0.6H)， 7.33(d, 1H， J=8.9Hz)， 7.32(s, 0.4H), 7.25(s, 0.6H), 7.17(s, 0.4H)， 5.35-5.25(m, 1H)， 4.45-4.25(m, 2H), 4.05(s, 3H)， 4.03(s, 3H)， 3.68(s, 3H)， 3.8- 3.5(m, 2H), 3.5-3.25(m, 1H)， 2.25-2.15(m, 1H)， 2.0-1.8(m, 1H)， 1.7-1.5(m, 1H)， 1.5-1.3(m, 1H)， 0.92 (t， 1.2H， J=7.4Hz), 0.80(t， 1.8H， J=7.4Hz).
IRCKBr tab. ) (cm-'): 1711, 1657， 1605, 1505， 1425, 1324.
実施例 9 6
3— [ 1 - ( 6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一 3—ェチル一 4—ピ ペリジニル ] — 1ーェチルー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 6， 8—ジニトロ - 2, 4—ジォキソキナゾリン ジァステレオマー混合物 （化合物 1 0 5 ) 化合物 aに代えて 3 — （ 1ーェトキシカルボニル— 3—ェチル— 4 ―ピペリ ジ ニル） 一 1 _ェチル一 し 2， 3 , 4 —テ トラヒ ドロー 6， 8 —ジニトロ一 2， 4 —ジォキソキナゾリ ン （化合物 mm ： ジァステレオマ一混合物） 132.2mg(0.29 mmol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準じて、 1—ェチル— 3— ( 3—ェ チル一 4—ピペリ ジニル） 一 1， 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロー 6， 8—ジニ トロ 一 2, 4—ジォキソキナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 164.9mg 得た。 これ をそのまま用い、 実施例 1 5の方法に準じて、 化合物 1 0 5を 75.8mg (収率 38¾) 7 ： 3のジァステレオマー混合物として得た。
'H - NMR(CDC13) δ (ppm)： 9.24(d, 1H， J=2.5Hz), 8.72(d, 1H， J=2.5Hz), 8.67 (s， 1H)， 7.34(s, 0.7H), 7.30(s, 0.3H), 7.22(s， 0.7H), 7.16(s, 0.3H), 5.25 - 5.15(m, 0.7H), 5.0-4.85(m, 0.3H), 4.5-4.3(m, 2H)， 4.15- 3.9(m, 3H), 4.04 (s， 3H)， 4.03(s， 3H), 3.6-3. Km, 1.4H), 3.1-2.7 (m, 0.6H)， 2.3-2.15(m, 1H)， 2.0-1.85(m, 1H)， 1.8-1.6(m, 1H)， 1.5- 1.3(m， 1H)， 1.33(t， 2.1H, J=6.9Hz)， 1.21(t, 0.9H， J=6.9Hz)， 0.93(t， 0.9Hz, J=7.4Hz), 0.80(t, 2.1H, J=7.2Hz). IRCKBr tab. ) (cm— 1): 1724, 1674, 1614, 1542， 1498， 1448, 1333.
実施例 9 7
錠 剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を作成した。
実施例 4 1で得られた化合物 5 0， 100g、 ラク トース 226.8gおよび馬鈴薯でん ぶん 60g を混合し、 これにヒ ドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120gを加 えた。 この混合物を常法により練合し、 造粒して乾燥させた後、 整粒し打錠用顆 粒とした。 これにステアリン酸マグネシウム 1.2gを加えて混合し、 径 8腿の杵を もった打錠機 （菊水社製 RT- 15 型） で打錠を行って、 錠剤 （ 1錠あたり活性成分 50mgを含有する） を得た。 処方 化合物 5 0 5 0 mg
ラク トース 1 1 3. 4 mg
馬鈴薯でんぷん 3 Omg
ヒ ドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリ ン酸マグネシウム 0. 6 mg
2 0 Omg
実施例 9 8
錠 剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を作成した。
参考例 6で得られる化合物 2 4 , lOOg, ラク トース 226.8gおよび馬鈴薯でんぷ ん 60g を混合し、 これにヒ ドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120gを加え た。 この混合物を常法により練合し、 造粒して乾燥させた後、 整粒し打錠用顆粒 とした。 これにステアリン酸マグネシウム 1.2gを加えて混合し、 径 8 ranの杵をも つた打錠機 （菊水社製 RT-15 型） で打錠を行って、 錠剤 （ 1錠あたり活性成分 50 mgを含有する） を得た。
処方 化合物 2 4 5 0 mg
ラク トース 1 1 3. 4mg
馬鈴薯でんぷん 3 Omg
ヒ ドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリ ン酸マグネシゥム 0. 6 mg
2 0 Omg
参考例 1
6—ァミ ノ一 3 — [ 1 — ( 6， 7 —ジメ トキシ一 4 —キナゾリニル） 一 4 —ピ ペリ ジニル] 一 1， 2， 3， 4 —テ トラヒ ドロ一 2， 4 ージォキソキナゾリ ン (化合物 1 9 )
化合物 1に代えて化合物 2 4， 450.0mg(0.94mmoi) を用いる以外は、 実施例 14 の方法に準じて、 化合物 1 9を 150. Omg (収率 35.6«白色結晶として得た。
'H-NMR(DMSO-CIB) δ (ppm): 10.99(s, 1H, NH), 8.56(s, 1H)， 7.23(s, 1H), 7. 15
8 l (s. 1H), 7.13(d， 1H, J=7.4Hz), 6.93-6.89(m. 2H), 5.40-5.05(br. -s, 2H, H2), 5.20-5.05(m, 1H)， 4.36-4.32(br. -d, 2H), 3.95(s, 3H)， 3.93(s, 3H), 3.22- 3.12(br. -t, 2H), 2.95-2.82(m, 2H)， 1.75- 1.71 (b - d， 2H).
IR(KBr tab. ) (cm '): 3430, 3356, 1711, 1655, 1509, 1351, 1216.
mp (エーテル）： 278-280°C
参考例 2
6—ァセチルァミ ノー 3 [ 1一 （ 6， 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリニル） - 4 -ピぺリ ジニル] 一 1 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロー 2， 4—ジォキソキナ ゾリン （化合物 2 0)
参考例 1で得られた化合物 19， 100mg(0.22mmol) をジクロ口メタン 10mlに溶解 し、 これにトリェチルアミ ン 0.06ml(0.45讓 ol)および無水酢酸 0.02ml(0.24mmol) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有 機層を洗浄、 乾燥した。 溶媒留去後、 得られた油状物にエーテルを加え、 析出し た結晶を濾取することにより、 化合物 2 0を 69. lmg (収率 6«)白色結晶として得 た。
'H-NMRCCDC ) δ (ppm): 9.90(br. - s， 1H， NH), 8.66(s， 1H), 8.03(s, 1H), 7.97(d， 1H， J=8.4Hz)， 7.25(s， 1H)， 7.15(s, 1H), 6.97(d, 1H, J=8.4Hz), 5.35-5.25(m, 1H), 4.40-4.35(br. -d, 2H), 4.01(s， 3H), 3.97(s, 3H), 3.27- 3.18(bに- 1, 2H), 3.09-3.01 (m, 2H)， 2.20(s， 3H), 1.84- 1.80(br. - d, 2H). IRCKBr tab. ) (cm—'): 3400, 1711, 1663, 1504， 1430.
即 （エーテル）： 49-250°C
参考例 3
7—クロロー 3— [ 1 - (6 7—ジメ 卜キシー 4—キナゾリニル） 一 4ーピ ぺリジニル] 一 1 , 2 , 3 , 4 テ トラヒ ドロ一 2, 4—ジォキソキナゾリ ン (化合物 2 1 )
化合物 aに代えて 7—クロ口 3— ( 1—エトキシカルボニル一 4—ピベリ ジ 二ル） 一 1， 2, 3, 4ーテ トラヒ ドロ一 2, 4—ジォキソキナゾリ ン （化合物 e) 110.0mg(0.31mmol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準じて、 7—クロ ロー 1， 2， 3， 4—テ トラヒ ドロー 2， 4 ージォキソ一 3 — （4 ーピペリ ジニ ル） キナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 86, 3mg得た。 これを 76.2mg用い、 実 施例 1 5の方法に準じて、 化合物 2 1を 61.3mg (収率 48.2¾)白色結晶として得た c 'H-NMRCDMSO-d,;) δ ( pm)： 11.42(s, 1H, NH), 8.55(s, 1H), 7.92(d, 1H， J二 8.4 Hz), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.18(s, 1H), 7.15(s, 1H), 5.12-5.06(m, 1H), 4.35- 4.30(br. -d, 2H), 3.94(s, 3H)， 3.92(s, 3H), 3.21-3.12(br. -t, 2H), 2.83- 2.78(m, 2H), 1.78-1.74(br. -d, 2H).
IR(KBr tab. ) (cm '): 1718, 1668, 1607， 1477, 1347.
mp (酢酸ェチルーエーテル）： 277-279°C
参考例 4
3 - [ 1 一 （ 6 , 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） 一 4 ーピペリ ジニル] — 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロ一 6—メチル一 2， 4 —ジォキソキナゾリン (化合物 2 2 )
化合物 aに代えて 3 _ ( 1 —エトキシカルボ二ルー 4—ピベリジニル） ー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 6—メチル一 2， 4—ジォキソキナゾリ ン （化合物 f ) 1.0g(3.02mmol)を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準じて、 6—メチル— 3 — （ 4—ピペリ ジニル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 2, 4—ジォキソ キナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 876.3mg 得た。 これを 300. Omg 用い、 実 施例 1 5の方法に準じて、 化合物 2 2を 356.3mg (収率 77.6%)白色結晶として得た。 'H-NMRCCDC ) (5 (ppm): 8.93(s, 1H, NH), 8.69(s， 1H), 7.92(s， 1H)， 7.42(d， 1H, J二 8.5Hz)， 7.34(s, 1H)， 7.19(s, 1H)， 6.92(d, 1H，' J=8.5Hz), 5.35-5.20 (m, 1H)， 4.43-4.38(br. -d, 2H), 4.04(s， 3H), 4.00(s， 3H)， 3.29-3.19(br. -t, 2H)， 3.13-3.04(m, 2H), 2.41(s， 3H), 1.89-1.84(br. -d, 2H).
IRC Br tab. ) (cm— 1): 3400， 1712, 1621, 1503, 1430.
mp(DMF—水）： >280 °C
参考例 5
8—クロロー 3— [ 1 一 （ 6， 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） 一 4—ピ ペリ ジニル] — 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ ドロー 6 _ニトロ一 2， 4 ージォキソ キナゾリン （化合物 2 3 )
化合物 aに代えて 8 —クロ口— 3— ( 1—ェトキシカルボニル— 4 一ピぺリジ ニル） 一 1， 2， .3， 4 —テトラヒ ドロー 6 —二トロー 2， 4—ジォキソキナゾ リン （化合物 g ) 700. 0mg(1. 77fflmol ) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準じ て、 8 —クロロー 1， 2， 3 , 4ーテ トラヒ ドロ一 6 —二トロ一 2， 4 _ジォキ ソ— 3— （ 4ーピペリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 462. 2mg 得た。 これを 300. Omg 用い、 実施例 1 5の方法に準じて、 化合物 2 3を 330. 8nig
(収率 56. 淡黄色結晶として得た。
' H-NMRCCDC -DMSO-d s ) <5 (ppm)： 8. 87(d, 1H， J=2. 5Hz), 8. 64(s, 1H)， 8. 50(d， 1H, J=2. 5Hz), 7. 29(s, 1H)， 7. 18(s， 1H)， 5. 26-5. 17(m, 1H)， 4. 44-4. 39(br. - d, 2H), 4. 04(s, 3H), 4. 01 (s， 3H), 3. 28-3. 19(br. - t, 2H)， 3. 12-3. 02(m, 2H), 1. 90-1. 86(br. -d, 2H).
IR(KBr tab. ) (cm" 1 ) : 1723, 1663, 1619， 1509， 1342.
mp (エーテル）： >280 °C
参考例 6
3 - [ 1 - ( 6 , 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリニル） _ 4—ピベリ ジニル] - 1 , 2， 3， 4 ーテトラヒ ドロー 6 —ニトロ一 2， 4 —ジォキソキナゾリ ン (化合物 2 4 )
1 , 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロー 6—二トロー 2， 4ージォキソー 3— ( 4— ピペリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩 3. 0g(8. 09mmol)を D M F 150ml に溶解 し、 これに 4 一クロ口一 6， 7 —ジメ トキシキナゾリン 1. 7g(8. 09mmol)および炭 酸カリウム 1. lg(24mmol)を加え、 80°Cで 2時間加熱した。 反応液に水を加え、 ク ロロホルムで抽出し、 有機層を食塩水で洗浄、 乾燥した。 溶媒留去後、 残渣にェ タノールおよびエーテルを加え、 析出した結晶を濾取し、 これをエーテルで洗浄 することにより、 化合物 2 4を 3. 28g (収率 85 )白色結晶として得た。
' H-NMR(DMS0-dB ) δ (ppm)： 12. 01(s, 1H， NH)， 8. 67(d, 1H, J=2. 5Hz), 8. 55(s， 1H)， 8. 45(dd, 1H， J=9. 0， 2. 5Hz), 7. 34(d, 1H， J=9. 0Hz), 7. 23(s， 1H), 7. 15 (s， 1H)， 5. 09-5. 04(m, 1H), 4. 37-4. 32(br. -d, 2H)， 3. 95(s， 3H), 3. 93(s， 3H)， 3.27-3.23(br. -t, 2H), 2.87-2.78(m, 2H), 1.81-1.77(br. -d, 2H).
IRCKBr tab. ) (cm ')： 1721, 1661, 1506, 1484, 1446, 1338.
mp (エーテル）： 290-292°C
参考例 Ί
8—クロ口一 3— （ 1—エトキシカルボ二ルー 4—ピベリジニル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロー 1—メチルー 2 , 4—ジォキソキナゾリン （化合物 a) 化合物 2 4に代えて 8—クロ口 _ 3— （ 1—ェトキシカルボ二ルー 4—ピペリ ジニル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロ一 2, 4—ジォキソキナゾリン 2.0g (5.69mmol)を用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 aを 890. Omg (収率 43¾!)白色非晶質物質として得た。
'H-NMR(CDC ) δ (ppm)： 8. ll(dd, 1H, J=7.5, 1.5Hz), 7.65(dd, 1H, J=7.5, 1.7Hz), 7.18(dd, 1H， J=7.5, 7.5Hz), 4.99-4.93 (m, 1H)， 4.43-4.21(br. -s, 2 H)， 4.14(q, 2H, J=7.5Hz)， 3.80(s， 3H)， 2.95- 2.85(br. - 1， 2H), 2.73-2.60(m, 2H)， 1.67- 1.62(br. - d， 2H), 1.27(t， 3H, J=7.5Hz).
参考例 8
3 - ( 1一エトキシカルボニル _ 4ーピペリジニル） _ 1ーェチルーし 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 6—メチルー 2， 4—ジォキソキナゾリン （化合物 b) 化合物 2 4に代えて 3— （ 1 一エトキシカルボ二ルー 4ーピペリジニル） —し 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー 6—メチル一 2， 4ージォキソキナゾリン （化合物 f ) 1.0g(3, 02mmol)を用い、 ヨウ化メチルに代えてヨウ化工チルを用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 bを 855. Omg (収率 79%)白色結晶として得た。 'H-NMRCCDCU) δ (ppm)： 7.99(d, 1H, J=l.5Hz), 7.46(dd， 1H， J=8.0, 1.5Hz)， 7.07(d, 1H, J=8.0Hz), 5.16 - 5.05(m, 1H), 4.41-4.25(br. -s, 2H), 4.18-4.10 (m, 4H)， 2.96-2.63(m， 4H)， 2.40(s, 3H), 1.66-1.62(br. -d, 2H), 1.32(t, 3H, J=7.9Hz), 1.27(t, 3H， J=7.2Hz).
参考例 9
3— ( 1—エトキンカルボニル一 4—ピペリジニル） 一 1， 2， 3 , 4ーテト ラヒ ドロー 6—メチル一 2， 4一ジォキソー 1一プロピルキナゾリン （化合物 c) 化合物 2 4に代えて 3 — ( 1 —ェトキシカルボ二ルー 4 一ピぺリ ジニル） 一 1， 2， 3 , 4 —テ トラヒ ドロ一 6 —メチルー 2， 4—ジォキソキナゾリ ン （化合物 f ) 1.0g(3.02讓 01)を用い、 ヨウ化メチルに代えてヨウ化プロピルを用いる以外 は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 Cを 1.09g (収率 97%)無色油状物として得た c 'H-NMR(CDC ) δ (ppm)： 7.99(d, 1H, J=1.5Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.0, 1.5Hz), 7.04(d， 1H， J=8.0Hz), 5.16-5.07(m, 1H), 4.46- 4.25(bに - s， 2H), 4.14(q, 2H, J=7.0Hz), 4.05-3.99(dist. -t, 2H), 2.96-2.63(m, 4H), 2.40(s, 3H)， 1.81- 1.61(m, 4H), 1.27(t, 3H， J=7.0Hz), 1.02(t, 3H, J=7.3Hz).
参考例 1 0
8一クロロー 3 — ( 1 —エトキシカルボニル _ 4—ピベリ ジニル） 一 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロ一 1 —メチルー 6—ニトロ一 2， 4 ージォキソキナゾリ ン (化合物 d)
化合物 2 4に代えて 8—クロロー 3— ( 1 —ェトキシカルボ二ルー 4ーピペリ ジニル） _ 1， 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロ一 6—ニトロ一 2， 4—ジォキソキナ ゾリ ン （化合物 g) 1. lg(2.77mmol)を用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて、 化合物 dを 259.8mg (収率 23%)白色結晶として得た。
'H-NMR(CDC ) (5 (ppm): 8.95(d, 1H， J=3.0Hz), 8.51(d, 1H， J=3.0Hz), 4.99- 4.94 (m, 1H)， 4.35-4.31 (m, 2H)， 4.15(q, 2H, J=7.0Hz), 3.86(s, 3H), 2.90- 2.80(br. -t, 2H), 2.69-2.55(m, 2H), 1.68-1.63(br. -d, 2H), 1.28(t, 3H， J = 7.0Hz).
参考例 1 1
3 - [ 1 一 ( 6, 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリニル） 一 4ーピぺリ ジニル] — 1， 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロー 5 —メチルー 2， 4 ージォキソキナゾリ ン (化合物 1 0 0 )
化合物 aに代えて 3 — ( 1 —エトキシカルボニル— 4 —ピベリ ジニル） — 1，
2 , 3， 4ーテ トラヒ ドロ一 5—メチルー 2， 4ージォキソキナゾリ ン （化合物 n n) 1.00g(3.17mmol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準じて、 1， 2，
3 , 4 —テトラヒ ドロー 5—メチル一 2， 4—ジォキソ一 3 — （ 4ーピペリ ジニ ル） キナゾリン .臭化水素酸塩の粗生成物を 854. lmg 得た。 これを 850. Omg 用い、 実施例 4 0の方法に準じて、 化合物 1 0 0を 1.02g (収率 725 白色結晶として得た。 'H-N RCDMSO-d δ ( pm)： 11.2(br, 1H, NH)， 8.56(s， 1H), 7.46(dd, 1H, J= 8.2, 7.5Hz), 7.23(s, 1H)， 7.15(s, 1H)， 7.01(d, 1H, J=8.2Hz), 6.97(d, 1H, J=7.5Hz), 5.15-5.05(m, 1H)， 4.36- 4.31(bに- d， 2H), 3.94， 3.92( 各々 s, 3H), 3.18-3.12(br. -t, 2H)， 2.82-2.78(m, 2H)， 1.75- 1.71(br. - d， 2H).
IRCKBr tab. ) (cm"'): 1708, 1661， 1505, 1477, 1352.
mp (メタノール一水）： 283-284°C (分解）
参考例 1 2
3 - [ 1 一 ( 6 , 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリニル） 一 4—ピぺリジニル] — 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 8 —メチル一 2， 4—ジォキソキナゾリン (化合物 1 0 1 )
化合物 aに代えて 3— ( 1 —エトキシカルボニル— 4—ピペリジニル） 一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー 8—メチルー 2， 4—ジォキソキナゾリン （化合物 o o) 1.00g(3.17mmol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準じて、 1， 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロ一 8 _メチル一 2， 4—ジォキソ一 3— （ 4ーピペリジニ ル） キナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 960. Omg 得た。 これを 900. Omg 用い、 実施例 4 0の方法に準じて、 化合物 1 0 1を 1.09g (収率 82¾!)白色結晶として得た。 'H- NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 11.4(br, 1H， NH), 8.56(s, 1H), 7.80(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.48(d, 1H， J=7.0Hz), 7.23(s, 1H)， 7.14(s, 1H)， 7.10(dd, 1H, J=8.0, 7.0Hz), 5.20-5.00(m, 1H)， 4.35-4.31(br. - d， 2H)， 3.96, 3.92( 各々 s， 3H)， 3.22-3.13(br. -t, 2H), 2.87-2.83(m, 2H), 1.78-1.75(br. -d, 2H).
IRCKBr tab. ) (cm ')： 1706, 1651， 1506， 1418.
mp (メタノール一水）： 267-268°C (分解）
参考例 1 3
3 - [ 1一 （ 6， 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリニル） 一 4ーピベリジニル] — 1 , 2， 3， 4 —テトラヒ ドロー 6 —ヒ ドロキシ一 2, 4—ジォキソキナゾリ ン （化合物 1 0 2 ) 化合物 aに代えて 3 — ( 1 —エ トキンカルボニル— 4 —ピベリ ジニル） 一 1 , 2， 3 , 4 —テ トラヒ ドロー 6—メ トキシー 2， 4 ージォキソキナゾリ ン （化合 物 p p) 500.0mg(1.44mmol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準じて、 1， 2, 3， 4 —テトラヒ ドロー 6—ヒ ドロキシ一 2， 4ージォキソ一 3 — ( 4—ピ ベリジニル） キナゾリン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 338.6mg得た。 これを 330.0 mg用い、 実施例 4 0の方法に準じて、 化合物 1 0 2を 362. Omg (収率 575 白色結晶 として得た。
'H-NMR(DMS0-dB) δ (ppm)： 11. l(br, 1H, NH)， 9.58(s， 1H, OH), 8.54(s, 1H)， 7.28(d, 1H, J=2.5Hz), 7.22(s, 1H)， 7.15(s, 1H)， 7.10(dd, 1H， J=9.0, 2.5 Hz), 7.02(d, 1H， J=9.0Hz), 5.14-5.05(m, 1H)， 4.35-4.31 (br. -d, 2H), 3.95， 3.93( 各々 s， 3H), 3.21-3. ll(br. -t, 2H), 2.91-2.79(m, 2H), 1.75-1.71(br. - d， 2H). >
IRCKBr tab. ) (cm ')： 1703, 1662， 1506， 1482， 1433.
mp (エーテル）： 297-298°C (分解）
参考例 1 4
3— [ 1 — （ 6， 7—ジメ トキシ一 4 ーキナゾリニル） _ 3—メチル _ 4—ピ ペリ ジニル] — 1， 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロー 6—二トロ一 2， 4ージォキソ キナゾリン ジァステレオマー混合物 （化合物 1 0 6 )
化合物 aに代えて 3— ( 1 —ェトキシカルボニル— 3 —メチルー 4—ピペリジ ニル） 一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロー 6—ニトロ一 2， 4—ジォキソキナゾ リン （化合物 q Q ： ジァステレオマー混合物） 500mg(1.33Miol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準じて、 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロ— 3— (3—メチル 一 4—ピぺリジニル） 一 6—二トロ一 2 , 4—ジォキソキナゾリン '臭化水素酸 塩の粗生成物を 514.3mg 得た。 これを 254.3mg 用い、 実施例 1 5の方法に準じて、 化合物 1 0 6を 100.5mg (収率 31!¾) 7 ： 3のジァステレオマー混合物として得た。 'H-NMR(CDC ) (5 (ppm): 8.97(d， 1H， J-2.6Hz), 8.68(s， 1H)， 8.38(dd, 1H， J =9.1， 2.6Hz), 7.31 (d, 1H, J=9. lHz)， 7.28(s, 1H)， 7.17(s， 1H), 5.2-5. Km, 0.3H)， 5.0-4.7(m, 0.7H)， 4.45-4.2(m, 1H)， 4.06(s, 3H), 4.02(s， 0.9H)， 4. OKs, 2.1H), 3.65-3.4(m, 1H)， 3.3-3. Km, 2H), 3.0-2.85(m, 1H), 2.0-1.8 (m, 1H)， 1.22(d, 0.9H, J=6.9Hz), 0.92(d, 2.1H， J=7.4Hz).
IR(KBr tab. ) (cm ')： 1726, 1675, 1511， 1480, 1433, 1338.
参考例 1 5
3— [ 1 一 ( 6 , 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） 一 3—ェチルー 4 一ピ ペリジニル ] — 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロー 6—二トロ一 2， 4ージォキソ キナゾリン ジァステレオマ一混合物 （化合物 1 0 7 )
化合物 aに代えて 3 _ ( 1 —ェトキシカルボニル一 3—ェチルー 4―,ピペリジ ニル） ー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー 6—二トロー 2， 4ージォキソキナゾ リン （化合物 r r ： ジァステレオマー混合物） 300mg(0.77誦 ol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準じて、 3 — ( 3—ェチルー 4ーピベリジニル） 一 1 , 2， 3, 4ーテトラヒ ドロ一 6—二トロ— 2， 4—ジォキソキナゾリン '臭化水素酸 塩の粗生成物を 315mg 得た。 これをそのまま用い、 実施例 1 5の方法に準じて、 化合物 1 0 7を 167mg (収率 43%) 6 ： 4のジァステレオマー混合物として得た。 'H-NMRCCDCh) (5(ppm): 9.03(d, 1H, J=2.6Hz), 8.72(s， 0.4H), 8.70(s, 0.6H)， 8.46(dd, 1H， J=8.9, 2.4Hz)， 7.33(s, 1H), 7.24(s， 0.6H), 7.22(d, 1H， J=8.9 Hz), 7.18(s, 0.4H), 5.35- 5.2(m， 1H), 4.5-4.3(m, 2H)， 4.03(s, 6H)， 3.6-3.4 (m， 2H)， 3.4-3.25(m, 1H)， 2.25-2.15(m, 1H)， 2.05- 1.9(m， 1H)， 1.8- 1.55(m， 1H)， 1.55-1.35(m, 1H), 0.92(t， 1.2H， J=7.3Hz), 0.78(t, 1.8H, J=7.4Hz). IR(KBr tab. ) (cmつ: 1722, 1657, 1610, 1510, 1429， 1332.
参考例 1 6
3— [ 1 - ( 6， 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） 一 3—ピペリジニル] - 1 , 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロ一 6—二トロー 2， 4—ジォキソキナゾリン (化合物 1 0 8 )
化合物 aに代えて 3 — ( 1 _エトキシカルボ二ルー 3—ピペリジニル） ー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ一 6—二トロ一 2， 4—ジォキソキナゾリン （化合物 s s ) 184mg(0.51mmol) を用いる以外は、 実施例 1 5の方法に準じて、 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ一 6—二卜ロー 2， 4—ジォキソ一 3 — ( 3—ピペリジニ ル） キナゾリ ン ·臭化水素酸塩の粗生成物を 173mg 得た。 これをそのまま用い、 実施例 1 5の方法に準じて、 化合物 1 0 8を 193mg (収率 80¾!)得た。
' H-NMR(DMSO-dfi ) <5 (ppm) : 12. 01 (s, 1H), 8. 63(s， 1H)， 8. 54(s, 1H), 8. 44(d, 1H, J=8. 9Hz), 7. 32(d, 1H, J=8. 9Hz), 7. 20(s， 1H), 7. 15(s, 1H), 5. 25-5. 05 (m, 1H)， 4. 2-4. 05(m, 2H), 4. 05-3. 9(m, 1H), 3. 93(s, 6H)， 3. 1-2. 9 (m, 1H), 2. 75-2. 55(m, 1H)， 2. 0-1. 8(m, 3H).
IRCKBr tab. ) (cm 1 ) : 1724, 1667， 1610, 1503, 1481, 1429, 1333.
- 産業上の利用可能性
本発明によれば、 アデノシン取り込み阻害作用を有し、 心筋保護および足浮腫 等の炎症の防止または制限に有用な 1， 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロー 2， 4ージ ォキソキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする薬 剤を提供することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 , 式 （ I )
Figure imgf000093_0001
[式中、 R1 は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 アルケニルまたは置 換もしくは非置換のァラルキルを表し、 R2 、 R3 、 R4 および R5 は同一また は異なって水素、 ハロゲン、 ァミノ、 モノまたはジ低級アルキルァミノ、 低級ァ ルカノィルァミノ、 ニトロ、 シァノ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 ヒ ド 口キシ、 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 カルボキシ、 低級アルコキシカル ボニル、 低級アルカノィル、 ァラルキルォキシまたは低級アルカノィルォキシを 表し、 R6 、 R7 、 R8 および R9 は同一または異なって水素、 ヒ ドロキシ、 置 換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァラルキルォキシを表すか、 隣り合う 2つ が一緒になつてメチレンジォキシを表し、 R 1 °は水素または低級アルキルを表し、 Yおよび Zは同一または異なって Nまたは C一 R' 1 (式中、 R'1は水素、 置換も しくは非置換の低級アルキルまたはハロゲンを表す） を表す] で表される 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロ _ 2， 4—ジォキソキナゾリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分とするアデノシン取り込み阻害剤。
2. 請求の範囲 1記載の 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ— 2， 4—ジォキソキ ナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする心筋保護、 炎症性浮腫の予防または治療剤。
3. 請求の範囲 1記載の 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 2， 4ージォキソキ ナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することから なる心筋保護、 炎症性浮腫の予防または治療方法。
4. 請求の範囲 1記載の 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 2, 4—ジォキソキ ナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することから なるアデノシン取り込みに起因する病態の予防または治療方法。
5. 心筋保護、 炎症性浮腫の予防または治療に有用な薬理学的組成物の製造の ための請求の範囲 1記載の 1， 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロー 2 , 4—ジォキソキ ナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
6. アデノシン取り込みに起因する病態の予防または治療に有用な薬理学的組 成物の製造のための請求の範囲 1記載の 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロー 2， 4 —ジォキソキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
7. 心筋保護、 炎症性浮腫の予防または治療のための請求の範囲 1記載の 1， 2, 3， 4 —テトラヒ ドロ一 2, 4—ジォキソキナゾリ ン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩の使用。
8. アデノシン取り込みに起因する病態の予防または治療のための請求の範囲 1記載の 1， 2 , 3 , 4 —テトラヒ ドロ一 2， 4—ジォキソキナゾリン誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩の使用。
9. 薬理学的に許容される担体と共に薬理学的に許容される投与形態にある、 有効量の請求の範囲 1記載の 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ— 2 , 4—ジォキソ キナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩からなる、 心筋保護、 炎症 性浮腫の予防または治療のための組成物。
1 0. 薬理学的に許容される担体と共に薬理学的に許容される投与形態にある、 有効量の請求の範囲 1記載の 1， 2 , 3， 4—テトラヒ ドロ— 2， 4ージォキソ キナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩からなる、 アデノシン取り 込みに起因する病態の予防または治療のための組成物。
1 1. R1 が水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 ァリルまたは置換もし くは非置換のァラルキルを表し、 R2 、 R3 、 R4 および R5 が同一または異な つて水素、 ハロゲン、 ァミノ、 モノまたはジ低級アルキルァミノ、 低級アルカノ ィルァミノ、 ニトロ、 シァノ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァラルキルォキシまたは低級アル カノィルォキシを表し、 R6 および R9 が共に水素を表し、 R7 および R8 が同 一または異なってヒ ドロキシまたは低級アルコキシを表し、 RI Uが水素を表し、 Yが CHを表し、 Zが Nを表し、 2， 4—ジォキソキナゾリン環の 3位とピペリ ジン環の 4位が直結した請求の範囲 1記載のアデノシン取り込み阻害剤。
1 2. 請求の範囲 1 1記載の 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ— 2， 4ージォキソ キナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする心筋保護. 炎症性浮腫の予防または治療剤。
1 3. 式 （ I _ a)
Figure imgf000095_0001
(式中、 R' aは置換もしくは非置換の低級アルキル、 アルケニルまたは置換もし くは非置換のァラルキルを表し、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 R'°、 Yおよび Zは前記と同意義を表す） で表される 1， 2， 3, 4ーテ トラヒ ドロ— 2, 4—ジォキソキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容され i皿。
1 4. R が置換もしくは非置換の低級アルキル、 ァリルまたは置換もしくは非 置換のァラルキルを表し、 R2 、 R3 、 R4 および R5 は同一または異なって水 素、 ハロゲン、 ァミノ、 モノまたはジ低級アルキルァミノ、 低級アルカノィルァ ミノ、 ニトロ、 シァノ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級 アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァラルキルォキシまたは低級アルカノ ィルォキシを表し、 R6 および R9 が共に水素を表し、 R7 および R8 が同一ま たは異なってヒ ドロキシまたは低級アルコキシを表し、 R1。が水素を表し、 Yが CHを表し、 Zが Nを表し、 2， 4—ジォキソキナゾリン環の 3位とピぺリジン 環の 4位が直結した請求の範囲 1 3記載の 1， 2， 3, 4ーテトラ七 ドロ— 2，
4—ジォキソキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
1 5. R 7 および Ra がメ 卜キシを表す請求の範囲 1 4記載の 1 , 2， 3, 4 - テトラヒ ドロ一 2， 4一ジォキソキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容さ れる feo
1 6. R 13が置換もしくは非置換の低級アルキルを表す請求の範囲 1 5記載の 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロ一 2 , 4 —ジォキソキナゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
1 7. R2 、 R3 、 R4 および R5 が同一または異なって水素または置換もしく は非置換の低級アルキルを表す請求の範囲 1 6記載の 1， 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロー 2， 4—ジォキソキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
1 8. R 'aおよび R3 がメチルを表し、 R2 、 R4 および R5 が水素を表す請求 の範囲 1 7記載の 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ— 2， 4—ジォキソキナゾリン 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
PCT/JP1994/000229 1993-02-18 1994-02-16 Inhibiteur de l'incorporation d'adenosine Ceased WO1994019342A1 (fr)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002118117A CA2118117A1 (en) 1993-02-18 1994-02-16 Adenosine uptake inhibitor
EP94907052A EP0638567A4 (en) 1993-02-18 1994-02-16 ADENOSINE INHIBITORS.
US08/318,876 US5624926A (en) 1993-02-18 1994-02-16 Piperidinyl-dioxoquinazolines as adenosine reuptake inhibitors
US08/430,227 US5605900A (en) 1993-02-18 1995-04-28 Benzotriazines having adenosine uptake inhibitor activity
US08/430,234 US5658917A (en) 1993-02-18 1995-04-28 Isoquinolines having adenosine uptake inhibitor activity
US08/446,235 US5648353A (en) 1993-02-18 1995-05-22 Quinazolines and phthalazines having adenosine uptake inhibitor activity

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5/28830 1993-02-18
JP2883093 1993-02-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1994019342A1 true WO1994019342A1 (fr) 1994-09-01

Family

ID=12259309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1994/000229 Ceased WO1994019342A1 (fr) 1993-02-18 1994-02-16 Inhibiteur de l'incorporation d'adenosine

Country Status (4)

Country Link
US (4) US5624926A (ja)
EP (1) EP0638567A4 (ja)
CA (1) CA2118117A1 (ja)
WO (1) WO1994019342A1 (ja)

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997029749A1 (en) * 1996-02-19 1997-08-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for kidney diseases
WO1998033792A1 (en) * 1997-01-31 1998-08-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidine derivatives
WO1999053924A1 (en) * 1998-04-17 1999-10-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Analgetic agent
WO2001044228A3 (fr) * 1999-12-14 2001-12-13 Sanofi Synthelabo Derives de quinazolinedione et phtalimide, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
JP2008504348A (ja) * 2004-06-30 2008-02-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのフタラジン誘導体
US8168644B2 (en) 2008-03-27 2012-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
US8299256B2 (en) 2007-03-08 2012-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP and TANK inhibitors
US8404713B2 (en) 2007-10-26 2013-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP inhibitors
US8450486B2 (en) 2003-11-20 2013-05-28 Janssen Pharmaceutica, Nv 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
US8524714B2 (en) 2003-11-20 2013-09-03 Janssen Pharmaceutica, Nv 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
US8623884B2 (en) 2004-06-30 2014-01-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Quinazolinedione derivatives as PARP inhibitors
US8623872B2 (en) 2004-06-30 2014-01-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
US8865899B2 (en) 2005-09-30 2014-10-21 Astrazeneca Ab Chemical process for the synthesis of 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)quinazoline
US8889866B2 (en) 2008-03-27 2014-11-18 Janssen Pharmaceutica, Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as PARP and tubulin polymerization inhibitors
CN111683937A (zh) * 2018-01-19 2020-09-18 爱杜西亚药品有限公司 C5a受体调节剂
WO2023042879A1 (ja) * 2021-09-17 2023-03-23 塩野義製薬株式会社 ウイルス増殖阻害活性を有する二環性複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09165385A (ja) * 1994-08-26 1997-06-24 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キナゾリン誘導体
EP0870502A3 (en) * 1997-04-10 2001-04-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Use of adenosine uptake inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of pancreatitis
US6900226B2 (en) * 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20060019975A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Pfizer Inc Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US20090099175A1 (en) * 2006-03-01 2009-04-16 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CN102838599A (zh) 2006-05-04 2012-12-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 多晶型
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
FR2944282B1 (fr) * 2009-04-09 2013-05-03 Sanofi Aventis Derives de quinazolinedione, leur preparation et leurs diverses applications therapeutiques
FR2944206B1 (fr) 2009-04-09 2012-12-28 Sanofi Aventis Applications therapeutiques dans le domaine cardiovasculaire de derives de quinazolinedione
NZ599298A (en) 2009-11-27 2014-11-28 Boehringer Ingelheim Int Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6391120B2 (ja) * 2012-12-20 2018-09-19 サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート ニューロテンシン受容体１の小分子アゴニスト
US9040533B2 (en) 2012-12-27 2015-05-26 Purdue Pharma L.P. Oxime-substituted-quinoxaline-type piperidine compounds as ORL-1 modulators
CN103910688B (zh) * 2013-01-04 2016-05-25 陈春麟 2-丙基-4-氯喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CA2952732C (en) 2014-06-25 2024-01-02 Sanford-Burnham Medical Research Institute Small molecule agonists of neurotensin receptor 1
AT517762A1 (de) * 2015-10-14 2017-04-15 Voestalpine Prec Strip Gmbh Schneidwerkzeug zum Trennen von Flachmaterialien
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5334784A (en) * 1976-07-14 1978-03-31 Science Union & Cie Nnsubstitued quinazoline
JPS5543098A (en) * 1978-09-20 1980-03-26 Ciba Geigy Ag Nn*11*44aminoo22quinazolinyl**33 or 44piperidyl**lactam*its manufacture* pharmaceutic drug containing it and therapeutic application thereof
JPS5976082A (ja) * 1982-10-23 1984-04-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS6197283A (ja) * 1984-10-16 1986-05-15 シンセラボ ピペリジン誘導体、その製造法およびそれらを含有する医薬組成物
JPH02167277A (ja) * 1988-09-19 1990-06-27 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なジアジン化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4370328A (en) * 1977-11-03 1983-01-25 Pfizer Inc. Cardiac stimulant 1-(3- or 4-substituted piperidino)phthalazines
EP0181793B1 (fr) * 1984-10-16 1988-07-27 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4665075A (en) * 1984-12-05 1987-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
JPS61215389A (ja) * 1985-03-20 1986-09-25 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キナゾリン誘導体およびそれを含有する強心剤
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5334784A (en) * 1976-07-14 1978-03-31 Science Union & Cie Nnsubstitued quinazoline
JPS5543098A (en) * 1978-09-20 1980-03-26 Ciba Geigy Ag Nn*11*44aminoo22quinazolinyl**33 or 44piperidyl**lactam*its manufacture* pharmaceutic drug containing it and therapeutic application thereof
JPS5976082A (ja) * 1982-10-23 1984-04-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS6197283A (ja) * 1984-10-16 1986-05-15 シンセラボ ピペリジン誘導体、その製造法およびそれらを含有する医薬組成物
JPH02167277A (ja) * 1988-09-19 1990-06-27 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なジアジン化合物

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997029749A1 (en) * 1996-02-19 1997-08-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for kidney diseases
WO1998033792A1 (en) * 1997-01-31 1998-08-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidine derivatives
WO1999053924A1 (en) * 1998-04-17 1999-10-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Analgetic agent
WO2001044228A3 (fr) * 1999-12-14 2001-12-13 Sanofi Synthelabo Derives de quinazolinedione et phtalimide, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
US8450486B2 (en) 2003-11-20 2013-05-28 Janssen Pharmaceutica, Nv 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
US8524714B2 (en) 2003-11-20 2013-09-03 Janssen Pharmaceutica, Nv 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
JP4852540B2 (ja) * 2004-06-30 2012-01-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのフタラジン誘導体
US10150757B2 (en) 2004-06-30 2018-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
JP2008504348A (ja) * 2004-06-30 2008-02-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのフタラジン誘導体
US9522905B2 (en) 2004-06-30 2016-12-20 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
US8946221B2 (en) 2004-06-30 2015-02-03 Janssen Pharmaceutica, Nv Phthalazine derivatives as PARP inhibitors
US8623884B2 (en) 2004-06-30 2014-01-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Quinazolinedione derivatives as PARP inhibitors
US8623872B2 (en) 2004-06-30 2014-01-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
US9255080B2 (en) 2004-06-30 2016-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinedione derivatives as PARP inhibitors
US9815816B2 (en) 2005-09-30 2017-11-14 Genzyme Corporation Chemical process for the synthesis of 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)quinazoline
US10344015B2 (en) 2005-09-30 2019-07-09 Genzyme Corporation Chemical process for the synthesis of 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)quinazoline
US8865899B2 (en) 2005-09-30 2014-10-21 Astrazeneca Ab Chemical process for the synthesis of 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)quinazoline
US8299256B2 (en) 2007-03-08 2012-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP and TANK inhibitors
US8778966B2 (en) 2007-03-08 2014-07-15 Janssen Pharmaceutica, Nv Quinolinone derivatives as PARP and tank inhibitors
US8404713B2 (en) 2007-10-26 2013-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP inhibitors
US9598396B2 (en) 2008-03-27 2017-03-21 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as PARP and tubulin polymerization inhibitors
US8889866B2 (en) 2008-03-27 2014-11-18 Janssen Pharmaceutica, Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as PARP and tubulin polymerization inhibitors
US8168644B2 (en) 2008-03-27 2012-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
US9150540B2 (en) 2008-03-27 2015-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as parp and tubulin polymerization inhibitors
CN111683937A (zh) * 2018-01-19 2020-09-18 爱杜西亚药品有限公司 C5a受体调节剂
JP2021511327A (ja) * 2018-01-19 2021-05-06 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｃ５ａ受容体調節剤
US11685729B2 (en) 2018-01-19 2023-06-27 Idorsia Pharmaceuticals Ltd. C5a receptor modulators
WO2023042879A1 (ja) * 2021-09-17 2023-03-23 塩野義製薬株式会社 ウイルス増殖阻害活性を有する二環性複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JPWO2023042879A1 (ja) * 2021-09-17 2023-03-23

Also Published As

Publication number Publication date
US5658917A (en) 1997-08-19
CA2118117A1 (en) 1994-08-19
US5605900A (en) 1997-02-25
US5648353A (en) 1997-07-15
US5624926A (en) 1997-04-29
EP0638567A1 (en) 1995-02-15
EP0638567A4 (en) 1995-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5658917A (en) Isoquinolines having adenosine uptake inhibitor activity
US5948784A (en) Quinazoline derivatives
CA2022486C (en) 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2h-indol-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments
MXPA01010915A (es) Esteroides sustituidos con 3alfa-hidroxi-3beta mexoximetil- 21 -heterociclo, con actividad anestesica.
WO1999053924A1 (en) Analgetic agent
JPH11171774A (ja) 血球増多剤
CA3249146A1 (en) MULTI-KINASE DEGRADING AGENTS, COMPOSITIONS COMPRISING THE DEGRADING AGENT AND THEIR METHODS OF USE
JP2529082B2 (ja) 新規なエリプチシン化合物、それら化合物の製造法及びそれら化合物を含有する製剤組成物
CN117624014A (zh) 3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物及其制备方法和应用
JP5616628B2 (ja) ピログルタミン酸誘導体の合成および使用
JPH08151377A (ja) キナゾリン誘導体
WO2005108400A1 (ja) 二環系へテロ環で置換されたピリドキナゾリン誘導体
JP3229693B2 (ja) ピペラジン誘導体
HUP0003612A2 (hu) Kinoxalin-dionok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP0919233B1 (en) Therapeutic agent for kidney diseases
WO1999019326A1 (en) Piperidine derivatives
EP0560231B1 (en) Pyrazolo(3,4-a)acridine derivatives as analgesics
JPWO1994019342A1 (ja) アデノシン取り込み阻害剤
CN110945001A (zh) Fms样酪氨酸激酶抑制剂
WO1998033792A1 (en) Piperidine derivatives
JP2810795B2 (ja) キナゾリン誘導体
JPWO1997029749A1 (ja) 腎疾患治療剤
JPWO1996006841A1 (ja) キナゾリン誘導体
HK1000710A (en) Quinazoline derivative
JPWO1999053924A1 (ja) 鎮痛剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2118117

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08318876

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1994907052

Country of ref document: EP

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1994907052

Country of ref document: EP

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1994907052

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1994907052

Country of ref document: EP