WO1994026718A1 - Compose de 3-aminoazepine et son utilisation pharmaceutique - Google Patents

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Shu Murakami
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Definitions

  • the present invention relates to a novel 3-aminoazepine compound having an excellent antagonistic effect on cholecystokinin and gastrin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Cholecystokin (CCK) and gastrin are peptide hormones in the gastrointestinal tract and regulate their movement and secretion of intestinal waves in the gastrointestinal tract.
  • the two peptides are very similar in chemical structure. That is, they have a common C-terminal pentapeptide sequence. However, they express different effects in each target tissue. Gastrin mainly controls gastric acid secretion.
  • CCK has biologically active forms, CCK-158, CCK-133 and CCK-18, which mainly control the contraction of bile nut and the secretion of the pancreatic enzyme. Also, CCK is widely present in the armpits, and is thought to function as a neurotransmitter or neurodulator.
  • CCK present in the central nervous system is mainly CCK-18, and there are sulfated and desulfated forms. Acting in the periphery (gut), CCK is mediated by a receptor subtype called CCK-A, which is located in the gall, spleen and ileum. CCK and A receptors have also been found in the brain, but their role is unknown.
  • the central effects of CCK are mainly through a receptor subtype called CCK-B. Its smallest agonist ligand is tetragastrin (CCK-4).
  • the third 'receptor subtype is the gastrin receptor in the stomach. It is believed that Gastrin Recebu Yuichi and CCK-B Recepu Yuichi are very similar.
  • CCK-A receptor The major peripheral effects via the CCK-A receptor are gallbladder contraction and spleen enzyme secretion.
  • CCK-B receptor The role of CCK in the central nervous system via the CCK-B receptor varies, with typical actions including anxiety, panic, satiety, pain and dopaminergic control
  • Gastrin receptor-mediated effects include gastric acid secretion.
  • these substances that antagonize CCK and gastrin include various central illnesses such as anxiety, hearing, and schizophrenia, and various substances such as spleen disorders and gastrointestinal ulcers. Numerous antagonists have been studied to date as effective in the prevention or treatment of various peripheral diseases.
  • Japanese Unexamined Patent Publication Nos. 5-549697 and 5-540986 describe glycine amide derivatives having affinity for CCK and gastrin receptors. Ah .
  • a compound having an azepine skeleton a benzazepine compound having a blood pressure lowering effect (Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 1338074) and a benzazepine compound having a cerebral function improving effect (Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 11-25035) No. 4), a benzazepine compound having a CCK antagonism and a gastrin antagonism (European Patent No. 487,207) and the like are known.
  • the purpose is to provide.
  • the 3-amino-zepin compound of the present case has the characteristics of good solubility, high brain penetration, extremely high bioavailability, and excellent effect beam persistence. are doing.
  • Ar represents an aryl which may have a substituent or a heteroaryl which may have a substituent.
  • Ring A represents benzene, thiophene or pyridine.
  • R 1 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, aralkyl, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, halogen or formula
  • k represents 0 or an integer of 1 to 6.
  • RS is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl which may have a substituent, heteroaryl which may have a substituent, Aralkyl, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, arylamino or aralkylamino.).
  • R 2 and R s are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl,
  • Y is an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R e is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, consequent ⁇ cycloalkylalkyl, an optionally substituted Ariru A heteroaryl, an aralkyl, a hydroquine, an alkoxy or an amino which may have a substituent.
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 7 represents alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl which may have a substituent, heteroaryl or aralkyl which may have a substituent Or a group represented by
  • R 8 represents alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl which may have a substituent, substitution.
  • R 4 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkenyl, aralkyl or formula
  • R 9 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl which may have a substituent, or which has a substituent.
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • q represents 0 or an integer of 1 to 6.
  • R 1 ′ represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, hydrazine, alkoxy, amino, alkylamino, arylamino or aralkyl.
  • Lumino represents a group represented by.
  • Preferred embodiments of the 3-aminoazevin compound of the general formula (I) include compounds of the following general formulas (Ia :) to (Ie). In particular, compounds of the general formulas (Ic) to (: Ie) are preferred.
  • Ar represents phenyl which may have a substituent c
  • R ′ represents hydrogen or alkyl.
  • R 3 is the formula
  • Y represents an integer of 0 or 1 to 6 is.
  • R e indicating an oxygen atom or a sulfur atom of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, an optionally substituted Ariru, A heteroaryl, an aralkyl, a hydroxy, an alkoxy or an amino which may have a substituent.
  • R 7 represents alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl which may have a substituent, heteroaryl or aralkyl which may have a substituent. Represents a group represented by.
  • R 4 is hydrogen, alkyl or formula
  • R 8 is alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl which may have a substituent, aryl which may have a substituent, Aralkyl, hydroquine, alkody, amino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, or formula
  • X represents an oxygen atom
  • Ar represents phenyl which may have a substituent.
  • R 1 represents a waterline or alkyl.
  • R 3 is the formula
  • R 6 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, (1 aryl which may have a substituent, or even if it has a substituent.) And a good heteroaryl, aralkyl, hydroxy, alkoxy or amino.
  • R 7 represents alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl which may have a substituent, heteroaryl or aralkyl which may have a substituent.
  • R 4 is alkyl or formula
  • R fl is optionally substituted, substituted or unsubstituted, aryl, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, arylamino, aralkylamino. , Or expression
  • W represents CH 2 , ⁇ or N—R 15 (R 1S represents hydrogen, alkyl, acyl or benzyl.)).
  • R 1S represents hydrogen, alkyl, acyl or benzyl.
  • Ar represents a fuunyl which may have a substituent.
  • R 1 represents hydrogen
  • R 7 represents an aryl which may have a substituent or a heteroaryl which may have a substituent.
  • R is the formula
  • R 8 may be substituted aryl, hydroxy, alkoxy, alkylamino, or a compound represented by the formula
  • the aryl which may have a ⁇ -substituent in Ar means halogen, alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, trifluoro on the aromatic ring.
  • a heteroaryl which may have a substituent is a halogen or carbon number!
  • Pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl) which may have 1 to 3 substituents selected from alkyl of 4 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, trifluoromethyl, nitro, amino, cyano and hydroquine , 4-pyridyl), quinolyl (2-quinolyl, 3-quinolyl), indolyl (2-indolyl, 3-indolyl), chenyl (2-phenyl, 3-phenyl), frill (2) —Furyl, 3-furyl), benzofuranyl (2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl, etc.), 1H-benzofuranyl-2-yl, 2-benzothiazolyl, etc.
  • a r is preferably aryl substituted at the 5-position, particularly preferably phenyl.
  • the benzene, thiophene or pyridine in the ring A indicates the following, and benzene is particularly preferable.
  • Alkyl is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, tert-pentyl, hexyl, octyl, 2-ethylhexyl, 1,1,3,3-tetra It represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms such as methylbutyl, nonyl, decyl, dodecyl, tetradecyl, octadecyl, eicosyl, etc., preferably having 1 to 4 carbon atoms, and particularly preferably methyl.
  • Cycloalkyl is a cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Represents a kill group, and cyclohexyl is preferred.
  • Cycloalkylalkyl means the above alkyl substituted with cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples thereof include cyclobutylpyrmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclooctylmethyl, Cyclopentylethyl, 2-cyclohexylethyl, 3-cyclohexylpropyl and the like.
  • Aralkyl is one to three selected from halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, trifluoromethyl, nitro a, amino, cyano and quinoline on the aromatic ring.
  • Alkoxy is 1 to 20 carbon atoms such as methoxy, ethoxyquin, propoquin, ibroboxy, butoxy, isobutoxy, 3rd butoxy, pentyloxy, hexyloxy, octyloxy, decyloxy, dodecyloxy, octadecyloxy and eicosiloxy. And alkoxy having 1 to 4 carbon atoms is preferred, and methoxy is particularly preferred.
  • Alkylamino refers to alkylamino having 1 to 8 carbon atoms such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isoptylamino, tertiary butylamino, pentylamino, isopentylamino, hexylamino, heptylamino, octylamino, and the like. Alkylamino of the numbers 1 to 4 is preferred.
  • Halogen refers to chlorine, element, fluorine, and iodine.
  • the aryl which may have a substituent means fuunyl or naphthyl, and the substituent may be any of halogen, alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, trifluoromethyl, nitro, amino, cyano and hydroquinine. It may have one to three selected.
  • the aryl in R 7 further represents carboxyalkyl (carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 1-carboxyethyl, 1-carboxypropyl, 1-carboxybutyl, etc.) as a substituent on the ring. Tyl is preferred), alkoxycarbonylalkyl (methoxycarbonylmethyl)
  • ethoxyquincarbonylmethyl 2-methoxycarbonylethyl, 1-methoxycarbonylyl, 1-methoxycarbonylpropyl, 1-methoxycarbonylbutyl and the like, with methoxycarbonylmethyl being preferred.
  • phenyl is phenyl.
  • the aryl in R 7 is preferably, for example, methyl, methoxy, halogen, carboxymethyl or phenyl substituted by 1 H-tetrazol-5-yl.
  • Heteroaryl which may have a substituent includes pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl), and indolyl (eg, 2-indolyl).
  • pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • quinolyl eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl
  • indolyl eg, 2-indolyl
  • the heteroaryl in R e , R 7 and R 8 may be further substituted with carboxyalkyl (carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 1-carboxyl, 1-carboxypropyl, 1-carboxybutyl, etc.) or an alcohol on the ring. It has xycarbonylalkyl (such as methoxycarbonylmethyl, ethoxyquincarbonylmethyl, 2-methoxycarbonylethyl, 1-methoxycarbonylethyl, 1-methoxycarbonylpropyl, and 1-methoxycarbonylbutyl).
  • indolyl (2-indolyl, 3-indolyl, etc.
  • Arylamino represents phenylamino or naphthylamino, and has 1 to 3 substituents selected from halogen, alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, trifluoromethyl, nitro, amino, cyano, and hydrozide as a substituent. It may have a group, and phenylamino is preferred.
  • Aralkylamino refers to benzylamino, 2-phenylethylamino, 3-phenylpropylamino, 4-phenylbutylamino, etc., as a substituent, halogen, alkyl having 1 to 4 carbons, alkyl having 1 to 4 carbons. It may have 1 to 3 substituents selected from 4 alkoxy, trifluoromethyl, nitro, amino, cyano and hydroxy.
  • the amino group protected by a protecting group is, for example, phthalimid, benzyloxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, triphenylmethylamino and the like.
  • Alkenyl refers to alkenyl having 2 to 8 carbon atoms such as vinyl, 1-bromo, 2-propenyl, 2-pentenyl, 3-hexenyl and 6-octenyl.
  • the compound of the general formula (I) has a carboxyl group, but the present invention is easily hydrolyzed in vivo to produce free sulfonic acid or Esters of carboxylic acids which can be salts thereof, for example, alkanoyloxyalkyl esters such as acetomethoxymethyl, bivaloyloxymethyl, 1-acetoxityl, 1-bivaloyloxyethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, 1-ethoxyquin Alkoxycarbonyldialkyl esters such as carbonyloxyshetyl, esters such as phthalidyl and dimethoxyphthalidyl, carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, N-methylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl, N, N-J Powers such as tylcarbamoylmethyl Ester, main To
  • the cyclic amino represented by the formula (a) in R 9 is 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, 1-piperazinyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms at the 4-position, acyl (acetyl, propionyl, benvyl, etc.) or benzyl Represents substituted 1-piperazinyl and the like.
  • halogen is chlorine, fluorine, halo, iodine
  • alkyl having 1 to 4 carbon atoms is methyl, ethyl, propyl.
  • alkyl having 1 to 4 carbon atoms is methyl, ethyl, propyl.
  • alkyl having 1 to 4 carbon atoms is methyl, ethyl, propyl.
  • Isopropyl, butyl Preferably, methyl such as sodium butyl, tertiary butyl and the like
  • alkoxy having 1 to 4 carbon atoms is methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, preferably methoxy. Show.
  • Another preferred embodiment of the general formula (I) is (1)-1-(1 -ethoxyquincarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,2,3-dihydro-1H-1 -benzazepine-13-yl) 13- (3-methylphenyl) perylene,
  • Etc. which have particularly strong and affinity for CCK-1B receptor —Pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula (1) include acid addition salts with inorganic acids or organic acids, and salts with inorganic bases, organic bases or amino acids. Therefore, it is desirable that those salts are substantially water-free.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • Method 1 General method that can be manufactured according to the method described in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 14, Page 40 (1971).
  • the compound represented by the formula (1) is treated with a method known in the art, for example, treatment with phosphorus pentachloride, followed by hydrogenation to give a 3-halogen derivative (eg, 3- Phthalimid salt (such as potassium phthalimid), treatment with metal azide, etc., reduction and hydrolysis if necessary
  • a method known in the art for example, treatment with phosphorus pentachloride, followed by hydrogenation to give a 3-halogen derivative (eg, 3- Phthalimid salt (such as potassium phthalimid), treatment with metal azide, etc., reduction and hydrolysis if necessary
  • Method 2 Protecting the compound of the general formula ( ⁇ ) with a suitable protecting group for an amino group (for example, a phthaloyl group, a benzyloxycarbonyl group, a primary S-butyloxycarbonyl group, a triphenylmethyl group, etc.) ,
  • a suitable protecting group for an amino group for example, a phthaloyl group, a benzyloxycarbonyl group, a primary S-butyloxycarbonyl group, a triphenylmethyl group, etc.
  • R ′ 2 represents a general protecting group for an amino group such as a phthaloyl group, a benzyloxycarbonyl group, a 3-butynyl group, a triphenylmethyl group, etc.
  • the compound represented by the formula is obtained.
  • Method 4 treating a compound of the general formula (IV) or a one-branch type (V) with an appropriate halogenating agent
  • the reaction can be carried out in the presence of AIBN (azobisisobutyronitrile) or under light irradiation.) If necessary, treatment under basic conditions (for example, toluene, In an inert solvent such as tetrahydrofuran or the like, DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentaca 7-ene), potassium tert-butoxide, sodium methylate, sodium ethylate, etc.
  • the reaction can be performed at room temperature or under heating using an organic base, or using an aqueous alkali solution such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • R 13 is alkyl, aralkyl
  • ⁇ represents an integer of 1 to 6, and other symbols are as defined above.
  • m ′ represents an integer of 1 to 6, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Z represents a halogen, methanesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy or the like. Shows a group that can be removed.
  • a tribase such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, or sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride.
  • the reaction is carried out in the presence of an alkali such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, and lithium diisopyramide, under cooling, at room temperature, or under heating.
  • alkali such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, and lithium diisopyramide
  • Inert solvents include, for example, benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, hexamethylphosphoramide, methylene glycol, dimethylformamide, etc. Alternatively, these mixed solvents are used.
  • Method 6 Crotch
  • the reaction is performed in a suitable solvent that does not inhibit the reaction.
  • a suitable solvent that does not inhibit the reaction.
  • an organic solvent such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, and dimethylacetamide. be able to.
  • the temperature of the condensation reaction varies depending on the reagents and the solvent used, but in general, the boiling point of the solvent is preferably from 120 to 120.
  • the reaction is carried out with dicyclohexyl carpoimide, titanium tetrachloride, phosphorus halide (phosphorus trichloride, phosphorous oxychloride, etc.), and getylchlorophosphite.
  • the reaction is carried out in an inert solvent, under cooling, at room temperature or under heating in the presence of a compound such as 0-phenylene chlorophosphite, ethyldichlorophosphite or the like.
  • a compound of the general formula ( ⁇ ), CIV), (V) or (V [:) is treated with a phosphorus halide in an inert solvent in advance, and then condensed with a compound of the general formula ([X). It can also be done.
  • the phosphorus halide is phosphorus trichloride
  • the compound of the general formula (I II), (IV) Phosphorus is allowed to act in an inert solvent under cooling or at room temperature in the presence of a 3 base such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, and the like.
  • the compound is reacted with the compound at room temperature or under heating, preferably under heating to reflux.
  • a symmetrical acid anhydride or mixed acid anhydride (alkyl carbonic acid mixed anhydride, alkyl phosphoric acid mixed acid anhydride, alkyl phosphite mixed acid) (Anhydrous anhydride, mixed sulfuric anhydride, etc.) in an inert solvent under cooling, at room temperature or in the presence of a 3 ⁇ ⁇ ⁇ base such as triethylamine, pyridine or ⁇ , ⁇ -dimethylaniline. It is performed under warm conditions.
  • Examples of the inert solvent used in each of the above condensation reactions include, for example, benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, and hexanemethylphosphoramide. , Diethylene glycol, dimethylformamide, etc., or a mixed solvent of these, but is appropriately selected depending on the type of reactive derivative.
  • R 111 has the same meaning as defined above, or is obtained by reacting a compound of the general formula (XI) with hydrazine hydrate.
  • the thionation reagent is phosphorus pentasulfide, and the awesson reagent [2,4-bis
  • the reaction of the compound of the general formula (X) with the thionation reagent is usually carried out in a solvent inert to the reaction (such as benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, chloroform, dioxane, or a mixture thereof). It progresses at 100 ° C in 30 minutes to 5 hours.
  • a solvent inert such as benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, chloroform, dioxane, or a mixture thereof.
  • reaction of the compound of the general formula [) with the compound of the general formula (XII) is usually carried out in an inert solvent (benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, etc. or a mixed solvent thereof) in an organic acid (acetic acid).
  • an inert solvent benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, etc. or a mixed solvent thereof
  • organic acid acetic acid
  • an inorganic acid hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • silica gel silica gel
  • reaction of the compound of X0 with hydrazine hydrate usually takes place in a solvent inert to the reaction (methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, etc.) from 0 to 40 ⁇ : for 5 minutes. It progresses in about 3 o'clock ⁇ ,
  • reaction of the compound of the general formula (XIII) with the compound of the general formula (XIV) or a reactive derivative thereof or the compound of the general formula (XV) is carried out in a solvent inert to the reaction (benzene, toluene).
  • a compound represented by is converted into a 3-halogen derivative according to the production method of Method 1, and then a phthalimid salt (such as phthalimidocali) is reacted with a reaction inert solvent (dimethyl).
  • a reaction inert solvent dimethyl
  • reaction of the compound of the general formula (XVI I) with the compound of the general formula (XVI II) is carried out in an inert solvent in a tertiary base such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline or sodium hydrogen carbonate.
  • a tertiary base such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline or sodium hydrogen carbonate.
  • alkali such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, sodium methoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, and lithium diisopropylamide It is performed under cooling, at room temperature or under heating.
  • Inert solvents include, for example, benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, dichloromethane, hexanemethylphosphoramide, diethylene glycol, dimethylformamide. And a mixed solvent thereof.
  • R B is an alkoxy.
  • R 4 is a compound of the formula - (CH 2) p COR 9
  • R 8 represents amino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, or a cyclic amino of the formula (a).
  • R e has the same meaning as defined above.
  • reaction is dicyclohexyl carpoimide, titanium tetrachloride, phosphorus halide (phosphorus trichloride, phosphorous oxychloride, etc.), getylchlorphos
  • a condensing agent such as phyto, 0-phenylene chlorophosphite or ethyldichlorophosphite.
  • reaction is carried out in an inert solvent at room temperature or under heating, preferably under reflux with heating.
  • symmetrical acid anhydride or mixed acid anhydride alkyl carbonic acid mixed anhydride, alkyl phosphoric acid mixed acid anhydride, alkyl phosphorous mixed acid anhydride Product, sulfuric acid mixed acid anhydride, etc.
  • an inert solvent In the presence of a tertiary base such as triethylamine, pyridine or N, N-dimethylaniline, the reaction is carried out under cooling or heating.
  • inert solvent used in each of the above condensation reactions examples include, for example, benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, liquid form, dichloromethane methane, dichloroethane, and hexamethyl phosphoryl.
  • Some solvents such as amide, diethylene glycol, and dimethylformamide are mixed solvents of these, but are appropriately selected depending on the type of reactive derivative.
  • the compound of the general formula (I) thus obtained can be separated and purified from the anti-mixture by a method known per se such as a re-antagonist or column chromatography.
  • Compounds of the single-branch type (I) can be prepared by a conventional method using inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid)
  • organic acids acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, cunic acid, ascorbic acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc.
  • Inorganic bases sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide, ammonium hydroxide, etc.
  • organic bases methylamine, getylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, trichloride
  • Salts can be obtained by treating with ethanolamine, ethylenediamine, trishydroxymethylamino methane, quinine, guanidine, cinchonine, etc. or amino acids (lysine, ordinine, arginine, alanine, etc.).
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention has a chiral carbon atom, it is usually obtained as a racemic form.
  • the racemate can be separated into optical isomers by a conventional method. The separation can also be performed by liquid chromatography using an optically active column. Furthermore, the diastereomer is obtained by condensation with an optically active compound, and the optically active isomer is induced by a fractional recrystallization method using an appropriate solvent or column chromatography. After isolation as a body, it can also be produced by a method such as hydrolysis. Such optical isomers can also be produced by using optically active starting materials. Individual diastereomers can be elliptical by fractional crystallization or by chromatography.
  • the whole rat was excised from the male rat, the lipoprotectant was removed, and homogenized (Brinkman 'Bolitron PT20) in 5 Om Tris-HCl (pH 7.5). After filtration through a nylon cloth (120 mesh), the mixture was centrifuged (50,000 Xg, 12 minutes), and the obtained precipitate was homogenized and centrifuged in Tris buffer as described above. Went.
  • the binding buffer (5 mM magnesium chloride, 5 mM dithiothreitol, 2 mg Zm 1 ⁇ cyse albumin, 0.1 mg Zm 1 bacitracin, 0.1 mg / m 1 trypsin inhibitor (soybean) 5 OmM It was turbidized in Tris-HCl, pH 7.2) and used as a source for Recebu (receptor).
  • the binding assay is 501 buffer (for total binding), unidentified CCK-18 sulfate at a final concentration of 1 (for non-specific binding) or test compound (for measuring the ability to inhibit 12S I-CCK binding) And 125 I-CCK-8 (63 to 67 B qZmmo 1, 0.0000 to 500,000 cpm) 50 1 and membrane suspension 4 5 0 1 (100 0 as protein amount) / g content).
  • the reaction mixture was incubated for 30 minutes in 2 O'C, filtered immediately after suction filtration with glass woven paper (Attman GZFB), washed three times with ice-cooled Tris buffer 2.5 ml, and washed three times. The radioactivity concentration was measured.
  • Binding assay was performed with 501 buffer (for total binding), final concentration of 1; zM unlabeled CCK-18 sulfate (for non-specific binding) or test compound (for measuring 1 ⁇ 5 I-CCK binding inhibitory ability).
  • 125 I — CCK-I 8 (63-67 TB q / mmo 1, 40,000-500,000,000 cpm) 5 0 1 and membrane suspension 4 5 0 1 (1 0 g).
  • test compound on CCK receptor binding in Experimental Examples 1 and 2 was determined by the following formula to determine the inhibitory rate and the degree of inhibition of specific binding by 50 % ( ⁇ C 50 , nM).
  • Inhibition rate (%) 1 0 0 X 1 0 0
  • control compound L-135652 is disclosed in U.S. Pat. No. 4,820,834 (R) -N- (2,3-dihydro-1-methyl-12-oxo-1-5-phenyl-1 H—1, 4-benzodiazepine-1-yl) N ′ — (3-methylphenyl) urea.
  • Castrin mucosa obtained from guinea pigs was treated with 13 OmM sodium chloride, 12 mM sodium bicarbonate, 3 mM sodium dihydrogen phosphate, sodium trihydrogen phosphate, 3 mM dipotassium hydrogen phosphate, 2 mM magnesium sulfate, and ImM chloride.
  • Binding assays are 50 II 1 buffer (for total binding), 1 M final concentration of unlabeled CCK-8 sulfate (for non-specific binding) or test compound (measurement of 12S I-CCK binding inhibition ability) ) And 1 "I-C CK-8 (63 to 67 TB qZmmo 1, 40, 00 to 50, 0 0 0 cpm) 50 1 and membrane suspension 45 0 1 (protein amount).
  • the reaction mixture was incubated at 2 O'C for 30 minutes, filtered with glass woven filter paper (Pittman G / FB), and immediately cooled with ice-cold Tris buffer 2.5m. After washing three times with I, the radioactivity concentration on the filter paper was measured.
  • test compound is administered to the test animals, and after a certain period of time, the animals are decapitated and killed. After the BS was excised, the membrane sample was adjusted, and the receptor binding ability was measured according to Experimental Example 2. The ex vivo CC receptor binding ability inhibition rate was calculated assuming that the specific binding amount of the solvent administration group was 100%.
  • Experimental example 5 Rat social interaction test (anti-anxiety effect)
  • SI time social interaction fli
  • Example 6 Rat water-lick conflict test (Anxiolytic effect)
  • a Wistar rat water-deprived for 48 hours was used. After the administration of the test compound, the rat was placed in the experimental device, and the number of electric shocks applied during the 3 minutes of water filling was recorded.
  • the test compound was intravenously and orally administered, and blood was collected from the orbital vein calendar over time under light ether anesthesia. Plasma drug concentrations were measured using the HPLC method.
  • the BA value (F value) after oral administration was calculated by the following formula.
  • mice Male SD rats weighing 200 to 300 g (supplied from Seiwa Experimental Animal Co., Ltd.) were used. The patient was placed in a dorsal position under anesthesia with urea, and the left femoral vein was subjected to force ureation and intravenously administered at a constant rate. After the plasma concentration reached a steady state, decapitation was performed, and brain and blood were collected, respectively. And plasma drug concentrations were measured using the HP LC method. The Kp value in the steady state was calculated by the following equation.
  • C b and C P represent respectively the brain and plasma concentration.
  • Example 9 Acute toxicity
  • Example 36 Using male dd Y mice as a group of 10 mice, the compound of Example 36 and Example 46 was administered intraperitoneally with 30 mg of the compound (30 mg), and observed for 5 days. No examples were found.
  • the compounds of the present invention show strong affinity for CCK receptors and are useful as highly safe drugs.
  • those having 2-indolecarboxamide at the 3-position show particularly strong affinity for CCK-A receptor, and those having urea at the 3-position have particularly strong affinity for CCK-B receptor. Showed sex.
  • the compound of the present invention has good solubility, high brain transfer property, extremely high bioavailability, and excellent effect durability.
  • the compound and the acid addition salt thereof in the present invention are used as they are or as a pharmaceutical composition mixed with a carrier, excipient, etc. known per se (eg, lactose, starch, sucrose, magnesium stearate).
  • the method of administration may be oral or parenteral.
  • the composition for oral administration may be either solid or liquid, but specific dosage forms include pills, pills, granules, powders, capsules, syrups, emulsions, and suspensions. Agents and the like.
  • Compositions for parenteral administration include injections, suppositories, inhalants, transdermal absorption agents, etc., for example, injections include subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, etc. be able to.
  • Such injections can be prepared by a method known per se, that is, by converting these compounds into sterile aqueous liquids (eg, physiological saline, isotonic solution) or oily liquids (eg, sesame oil, soybean oil) usually used for injections. It is prepared by turbidity or emulsification. If necessary, an appropriate suspending agent (for example, sodium carboxymethylcellulose, a nonionic surfactant), a solubilizing agent (for example, benzyl benzoate, benzyl alcohol) and the like may be used in combination.
  • the dose varies depending on the administration subject, administration route, symptoms and the like, but is usually 0.1 to 50 mg, preferably 0.1 to 100 mg per day for an adult.
  • Example 2 1 In the same manner as in Example 19, (1-) 1-1-1 (1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2-3-dihydro-1H-1-benzazepine-13-yl) 1-3- (4-1) Methylphenyl) to obtain urea.
  • (+)-1-1 (1-methyl-2-oxo-1-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1-benzacepin-13-yl) 1-3- (4-methylfuynyl) ) Get Urea.
  • reaction solution is decompressed and compressed, 5 ml of water is added to the residue, and the mixture is extracted with 50 ml of ethyl acetate. After washing with 0.5N hydrochloric acid and water, drying over anhydrous magnesium sulfate, concentrating under reduced pressure, purification by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform), (1) 1 1 1 (3 Methoxycarbonylmethylphenyl) 3- (1'-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro 1H-1-benzazepine-1-yl) 0.15 g obtain.
  • Example 31 The same operation as in Example 31 was carried out using 3-amino-1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1-benzazepin-2-one prepared in the same manner as in Example 20. (10) 1-11 (3-Methoxycarbonylmethylphenyl) 1-3- (1-Methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-Dihydro-1H-1-11-Benzazepine-13-yl ) Get Urea.
  • Example 35 The same operation as in Example 35 was carried out using 3-amino-1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro D-1H-1-benzazebin-1-one prepared in the same manner as in Example 20. This gives (+)-N- (1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro 1H-1-benzazepine-13-yl) -12-indolecarboxamide.
  • Example 4 The same operation as in Example 4 was carried out using bromoacetic acid ethyl ester in place of methyl iodide, to give 1-ethoxyquincarbonylmethyl-3-phthaloylamino-5-phenyl-1,2,3,4,5- Tetrahydro Draw 1 H—1—Benzazepine
  • Example 4 3.0 g of 1-ethoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1-3- (L-phenylalanyl) amino-2,3-dihydro-1H-1-benzazebine eluted earlier in 1 Dissolve in dichloromethane 3 O IB1, add 0.8 ml of phenylthioisocyanate, and stir at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform), and purified by 1-ethoxyquincarbylmethyl-2-oxo-5-phenyl-3- (N-phenylaminothiocarbo). Two-L-phenylanilanyl) amino-2,3-diethyl mouth-1H-1-benzazepine 3.8 g is obtained.
  • Example 4 1-ethoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-3- (L-phenylalanil) amino-2,3-dihydro-1H-1 eluted earlier in Example 1 instead of benzazepine 1-ethoxycarbonylmethyl-1-oxo-5-phenyl-3- (L-phenylalanyl) amino-1,2,3-dihydro-1H-1-benzazepine eluted after By performing a similar operation, the compound obtained in Example 42 having the optical isomer relationship 1 Toxicarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-3- (N-phenylaminothiocarbolyl; L-phenylarnalanyl) amino-2, S-dihydro-1H-1 1-benzazepine is obtained.
  • Example 4 2- (1) -ethoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-3- (N-phenylaminothiocarbol-L-phenylalanyl) amino-2,3-dihydro-1H-1-benzazepine
  • Example 4 3 1-ethoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1- (N-phenylaminothiocarbonyl; L-phenylarnalanyl) amino-1,2,3-dihydro-1 1
  • H—1—venzazepine to give 3-—minoh 1—ethoxycarbonylmethyl-5-phenyl-2-, 3-dihydro-1 H—1—benzazepine 1— Get on.
  • 3-Amino-1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1-1-benzazepin-1-one of Example 7 instead of 3-benzazepin-1-one, 3-amino-1-11 (2'-methylphenacyl) -1-5- Phenyl 2,3-dihydro 1 H-1 -benzazepine 121 l ⁇ L- (+)-Mandelate is made alkaline with 5% aqueous potassium carbonate. After extraction and concentration with ethyl acetate, 3-amino-11- (2'-methylphenacyl) -1-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1-1-benzazepine
  • Example 6 3-Amino-1- (2'-methylphenacyl) -5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1 / 1-benzazepin-12-one and 3-aminophenyl prepared in the same manner as in Example 2 In the same manner as in Example 31 using acetic acid methyl ester, (1) -11 (3-methoxycarbonylmethylphenyl) 13- (11- (2'-methylphenacyl) 1-2-oxo-5 —Feniru 2, 3—Jihi Draw 1 H— 1— ⁇ i Nzezepin—3—Ill) Get the urea.
  • Example 6 3-Amino-1- (2'-methylphenacyl) -1-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1-benzazepine-12-one and 3-aminophenylacetic acid methyl ester prepared in the same manner as in Example 3 In the same manner as in Example 31, (+)-1-1- (3-methoxycarbonylmethylphenyl) —3 -— (1- (2'-methylphenacyl) -12-oxo-1-5-phenyl 2, 3—Jihi draw 1 H—1 Benzazepine 1—Ill) Obtain urea.
  • 3 ⁇ 4be 1 2—be 3 X be — I 1 H ⁇ — a, il ⁇ — S 'Z- ⁇ (— ⁇ C-9-(( ⁇ 4 ⁇ ⁇ -.z- ⁇ -n.-Z ⁇ ⁇ ⁇ mz ⁇ im
  • Example 5 In the same manner as in Example 2, I- (2-methoxyphenyl) -3- (2-oxo-5-one-fluoro-1-isopropoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro 1H
  • Example 8 1- (3-Methoxyphenyl) 1 3- (2 ... oxo-5-phenyl-2-isopropoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro 1H-1 1-benzazepine-1 in the same manner as 8 3—Ill) ⁇ Get a rare.
  • Example 90 3-Methoxyphenyl) 1 3- (2 ... oxo-5-phenyl-2-isopropoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro 1H-1 1-benzazepine-1 in the same manner as 8 3—Ill) ⁇ Get a rare.
  • Example 8 1- (4-Methoxyphenyl) -3- (2-oxo-5-phenyl-1-1-isopropoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-1H-11-benzazepine-13- Yl) Get the urea.
  • Example 9 1- (4-chloro-1-phenyl) 1-3- (2-oxo-1.5-phenyl) 1-isopropoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-1H-1-benzazepine in the same manner as 1 One 3-yl) Get the urea.
  • Example 9 6 In the same manner as in Example 39, 3-amino-11-tert-butoxycarbonylmethyl-5-phenyl-2,3-dihydro IH-1-1-benzazepin-1-one is obtained.
  • Example 11 In the same manner as in Example 6, 1- (3-tert-butynecarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,2,3-dihydro-1H-1-1-benzazepine-13-yl) —3— (3— Methylphenyl) urea is obtained.
  • Example 4 In the same manner as in Example 8, (1-1-1-butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro ⁇ -1H—i-benzazebine-3-yl) 3 -— (4-Methylphenyl) urea is obtained.
  • Example 8 In the same manner as in Example 8, 1- (3-tert-butoxycarbonylmethyl-2-year-old quinol 5-phenyl-2,3-dihydro) H-1-benzazepine-1-yl)-3- (3—Methoxyfuel) ⁇ ⁇ Get Rare.
  • Example 8 In the same manner as in 8, 1- (1-1-butyne carbenylmethyl 2- Kisoh 5-Phenyl-2,3-dihydro: 1 H—1—Benzazepine-13-yl) -3 -— (4-Methoxyphenyl) urea is obtained.
  • Example 9 In the same manner as in Example 1, 1- (3-tert-butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1-1-benzazepine-13-yl) 1-3 2—Chlorophenyl) Obtain urea.
  • Example 91 In the same manner as in Example 1, 1- (3-tert-butyncarbylmethyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1-benzazepine-13-yl) -3-( 4) I get urea.
  • Example 31 (3-Methoxycarbonylmethylphenyl) 1-131- (2-oxo-5-phenyl-1-isopropoxycarbonylmethyl-2,3 dihydro-1H-11 Benzazepine 1 3-yl) ⁇ Get a rare.
  • Example 3 In the same manner as in Example 1, 1- (3-tert-butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dialdehyde D-1H-1-benzazepine-13-yl) 13 — (3-Methoxycarbonylmethylphenyl) urea is obtained.
  • Example 3 N- (2-oxo-5-phenyl-11-isopropoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-1H-1-benzazepine-13-yl) -12-indolecarboxamide in the same manner as in Example 5. Get.
  • Example 4 In the same manner as in Example 8, 1- (1-tert-butylaminocarbonylcarbonyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1_benzazepine-13-yl) 1-3 — (4-Methylphenyl) urea is obtained.
  • Example 1 1 6 In the same manner as in Example 52, 1- (1-tert-butylaminocarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1-H-1-benzazepine-13-yl) 3— (2-Methoxyphenyl) Obtain urea.
  • Example 8 In the same manner as in Example 8, 1- (1-third-treated butylaminocarbonylmethyl-2- (oxo-5-phenyl-2-, 3-dihydro-1H-1-11-benzazepine-3-yl) -1 3— (3—Methoxyphene) Get the urea.
  • Example 8 11- (1-tert-butylaminocarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro ⁇ -1H-1-11-benzazepine-13-yl) as in Example 8 One 3— (4-methoxyphenyl) Obtain urea.
  • Example 9 1- (1-tert-Butylaminocarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1-11-benzazepine-13-yl) 13 — (2—Chlorophenyl) Obtain urea.
  • Example 9 In the same manner as in Example 1, 1- (1-third-treated butylaminocarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1 -benzazepine-13-yl) I get 3- (4-chlorophenyl) urea.
  • Example 3 1- (1-tert-butylaminocarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1-11-benzazepine-13-yl 1) 3- (3-Methoxycarbonylmethylphenyl) urea is obtained.
  • Example 1 27 1-Jethylaminocarbonylmethyl-3-amino-5-phenyl2.3-dihydro-1H-1-benzazepin-12-one is obtained in the same manner as in Example 9.
  • Example 4 In the same manner as in Example 8, 1- (1-methylethylaminocarboxymethyl-2-year-old quinol 5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1-11-benzazevin-13-yl) 13- (4 -Methylphenyl) to obtain urea.
  • Example 8 In the same manner as in Example 8, 1- (1 cetylaminocarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl 2,3-dihydro 1H—I—benzazepine-13-yl) 1-3— ( 3-Methoxyphene) Get urea.
  • Example 8 (1-Jetylaminocarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl 2,3-dihydro-1H—1-benzazepine-13-yl) 1 3— 4-methoxyphenyl) Obtain urea.
  • Example 9 1- (1-Jethylaminocarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1-benzazepine-3-yl) -3- () 2—Black ⁇ F: cnil) Obtain urea.
  • Example 9 1- (1-Jetylaminocarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1-benzazepine-13-yl) -3- (4) I get urea.
  • Example 1 (1—Jetylaminocarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro a—1H—1—benzazepine-3-yl) as in Example 1 (1) Obtain 3- (3-methoxycarbonylmethylphenyl) urea.
  • Example 3 (Pyrrolidine-1-1-ylcarbonylmethyl) -13-phthaloylamino-5-phenyl 2,3-dihydroDraw: 1 H-1 1-benzazepine 1-2-one in the same manner as in Example 8. Get.
  • Example ⁇ 4 5 Example 8 11- (3-Methoxyphenyl) 13- (2-oxo-5-phenyl-11- (pyrrolidine-1-ylcarbonylmethyl) 1-2,3-dihydro-1 in the same manner as in Example 8. H-1-1 benzazepine-3-yl) ⁇ Obtain rare.
  • Example 9 (2-cyclophenyl) -l- (2-oxo-l-l-phenyl-2- (l-pyrrolidine-l-ylcarbonylmethyl) l, 2,3-dihydrol 1 in the same manner as in Example 1 H-1-1 benzazepine 3-yl) Obtain urea.
  • Example 9 1- (4-Monophenyl) 1-3- (2-oxo-5-phenyl-1- (pyrrolidine-1-ylcarbonylmethyl) 1,2,3-dihydrochloride in the same manner as in Example 1 1 H—1 benzazepine—3—yl) Obtain urea.
  • Example 31 3-Methoxycarbonylmethylphenyl) -31- (2-oxo-1-5-phenyl-2- (pyrrolidine-1-ylcarbonylmethyl) -2,3 —Jihi Draw 1 H—1 Benzazepine 1—Ill) Obtain urea.
  • Example 1 5 3-Methoxycarbonylmethylphenyl) -31- (2-oxo-1-5-phenyl-2- (pyrrolidine-1-ylcarbonylmethyl) -2,3 —Jihi Draw 1 H—1 Benzazepine 1—Ill) Obtain urea.
  • Example 1 5 1
  • Example 9 3-Amino-11-tert-butoxycarbonylmethyl-5-phenyl obtained in 6 High-performance liquid chromatography (column: ULTRON E S-OVM, solvent: 1 / 15M phosphoric acid-potassium aqueous solution, 1 / 15M) Two types of optically active substances are obtained using an aqueous solution of disodium phosphate (acetonitrile).
  • Example 15 The procedure was carried out using 3-amino-1,1-tert-butoxycarbonylmethyl-5-phenyl-2,3-dihydro 1H-1 1-benzazepine-1-one which was previously eluted in 52.
  • (+) — N— (1-third-butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihidro 1 H— 1 —benzazepine—3- 1) Obtain 12-carboxamide.
  • Example 15 In the same manner as in Example 35, using 3-amino-5-phenyl-1-isopropoxy-l-ponylmethyl-1,2,3-dihydro 1H-1,1-benzazepin-2-one eluted earlier in 54, (+) — N— (1-Isopropoxycarbonylmethyl 2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H—1 Benzazepine—3-yl) 1-2—Indolecarboxami Get
  • Example I In the same manner as in Example 52, two optically active forms of 3-amino-1,1-tert-butylaminocarbonylmethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1-benzazepin-12-one Get.
  • Example 1 Using 3-amino-1—third-treated butylaminocarbonylmethyl-5-phenyl-2,3-dihydro 1H-1-benzazepine-12-one which was previously eluted in 56, 3 In the same manner as (5), (+) — N— (1-tert-butylaminocarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1-ben Zazepine 13-yl) 1-2-indolecarboxamide is obtained.
  • Example 15 In the same manner as in Example 52, two kinds of optically active compounds of 3-amino-11-decylaminocarbonylmethyl-1-51-phenyl-1,2,3-dihydro-1H-1-benzazepin-12-one were obtained. .
  • Example 15 In the same manner as in Example 52, 2-amino-3-phenyl-1- (pyrrolidine-1-ylcarbonylmethyl) -1,2-dihydro-1H-1-1-benzazepin-12-one Obtain an optically active substance.
  • Example 1 Using 3-amino-5-phenyl-11- (pyrrolidine-1-ylcarbonylmethyl) -1,2,3-dihydro-1H-1-1-benzazepin-12-one previously eluted in 60, (+)-N- (2-oxo-1-5-phenyl-2- (pyrrolidine-1-ylcarbonyl.methyl) -1,2,3-dihydro-1H-1-11-benzazepine-13- 1) Obtain 1-indolecarboxamide.
  • Example 1 6 2
  • Example 4 3-Amino-1-ethoxycarbonylmethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1-benzazepin-12-one obtained in 5 and tert-butyl 3-aminophenylacetate were used Using the same procedure as in Example 31, (1) — 1 — (3—tert-butoxycarbonylmethylphenyl) — 3— (1-ethoxyquincarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl 2, 3-— Jihi Draw 1 H— 1 — Benzazepine 1—Ill) Obtain urea.
  • Example I 63 (-)-1-(3-tert-butynecarbonylmethylphenyl) — 3— (1 -ethoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl 2,3-dihydro 1 H— 1—benzazevin-1 3 —Yl) Dissolve urea in trifluoroacetic acid, stir for 8 hours, and concentrate under reduced pressure.
  • 11- (3-Carboxymethylphenyl: nil) 13- (1-ethoxycarbonylmethyl-12-oxo) 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1-benzazepine-3-yl) Obtain urea.
  • Example 15 In the same manner as in Example 46, 3-amino-15-phenyl-1-isopropoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-1H-1-benzazepin-12-one, which was eluted later in 54, was used.
  • Example 1 The procedure was carried out using 3-amino-1—tertiary butylaminocarbylmethyl-5-phenyl-2,3′-dihydro-1H-1-1-benzazepine-12-one, which was eluted later in 56.
  • Example 4 In the same way as in 6 (1) 1 1 — (1 — Tertiary butylamino power Luponylmethyl 1 — 2-oxo 1 — 5-phenyru 2, 3 — Jihi Draw 1 H— 1 1 Benzazepine 1 — 3-yl 1) 3— (3-Methylfuunil) Obtain urea.
  • Example 10 Using 3-amino-5-phenyl-1- (pyrrolidine-11-ylcarbonylmethyl) -12,3-dihydro-1H-1-1-benzazepin-12-one eluted later at 60, In the same manner as in Example 31, (1) 1 1-(2-methylpyridine 1-6-yl) 1-3-(2-oxo-1-phenyl-1-1 (pyrrolidine-1 -yl carbonylmethyl) 1-2, 3-dihydro-1H-1-1-benzazepine-3-yl) urea is obtained.
  • Example 4 was repeated using 3-amino-1-decylaminocarbonylmethyl-1-5-phenyl-2,3-dihydro 1H-1-benzazepine-1-one which was eluted later in 58. In the same manner as in (6) (1) 1 1 1 (1 -Jethylaminocarbonylmethyl-1-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro 1H-1-1-benzazepine-3-yl) 1 3- (3-Methylphenyl)
  • Example 1 3-Amino-1-decylaminocarbonylmethyl-5-phenyl-1,2,3-dihydro-1H-1-benzazepin-12-one eluted later in 58 and JP-A-6-88783 No. 8 Kimiyuki Using 3-amino- (1H-tetrazol-5-yl) benzene which can be produced by the method described in g, (1-1) 1-1-1 (-1) 1- (3-benzoyl) -H-tetrabutyl-methyl 2-ethyl-2-amino-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1-benzazepine-1-3-yl Le) Phenyl) Get Urea.
  • Example I 72 Example 1 7 1 In the same way as (1) (1)-(1) -Jethylaminocarbonyl 2-methyl-1,2-oxo-5-, 2,3-dihydro 1 H— :! —Yl) 1 3— (4-(1 H-tetrazole-5-yl) phenyl)
  • Example 1 The procedure was performed using 3-amino-5-phenyl-1- (pyrrolidine-1-ylcarbonylmethyl) -1,2,3-dihydro-1H-1—benzazepin-2-one, which was eluted later in 60.
  • (1) 1 1 1 (2-oxo-5-phenyl-2- (pyrrolidine-1 1-ylcarbonylmethyl) 1,2,3-dihydro-1 1H-1 -benzazepine-1 3- (yl) -1- (3- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl) urea is obtained.
  • Example 46 0.5 part of the compound of Example 46, 25 parts of lactose, 35 parts of crystalline cellulose and 3 parts of starch were mixed well and then kneaded well with the binder made with 2 parts of corn starch. Sieved The kneaded product 1 6 mesh, dried at 5 0 e C oven sieved with 2 4 mesh. The obtained shredded powder, 8 parts of cornstarch, 11 parts of crystalline cellulose and 9 parts of talc are mixed well, and the mixture is pressed into tablets to obtain tablets containing 0.5 mg of active ingredient per tablet. .
  • Example 4 Compound of 1. 6 mg of Omg and 9.0 mg of sodium chloride were dissolved in water for injection, filtered to remove pyrogen, sterile solution was transferred to ampoule under aseptic condition, sterilized, and then melt-sealed. Thus, an injection containing 1 ⁇ O mg of the active ingredient is obtained.
  • the compound of the present invention has a good cholecystokinin antagonism and a gastrin antagonism, and has a potent and long-lasting inhibitory effect on spleen enzymes and gastric acid secretion. It is useful as a drug that acts on nerves, especially as a treatment for central illnesses such as anxiety, depression, and schizophrenia, as well as for the prevention of thigh disorders and gastrointestinal ulcers, or as a remedy for guinea pigs. Further, the compound of the present invention can be expected to have an anti-dementia effect based on cholecystokinin antagonism, and is also useful as an anti-dementia drug.

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Description

明細書
3—アミノアゼピン化合物およびその医薬用途
「技術分野」
本発明はコレシストキニンおよびガストリンに対し、 すぐれた拮抗作用を有す る新規な 3—アミノアゼピン化合物またはその医薬上許容され得る塩に関する。
「背景技術」
コレシストキン （CCK) とガストリンは胃腸管のペプチド性ホルモンであり 、 胃腸管においてその運動と 腸管波の分泌を制御している。 二つのペプチドは 化学構造的に極めて類似している。 すなわち、 それらは共通の C末端ペンタぺプ チド配列を有している。 しかし、 これらは各々の標的組織において異なった作用 を発現している。 ガストリンは主に胃酸分泌を制御している。 一方、 CCKは生 物学的に活性な形として CCK一 5 8、 CCK一 3 3そして CCK一 8があり、 胆袞の収縮と睇臓酵素の分泌を主に制御している。 また、 CCKは脇内にも広く 存在しており、 ニューロトランスミッタ一あるいはニューロ乇ジュレーターとし て機能していると考えられている。 中枢神経系に存在する C C Kは主に C C K一 8であり、 硫酸化型と脱硫酸化型が存在する。 末梢 （消化管） において作用する CCKは胆囊、 脾臓および回腸に局在する C C K— Aと呼ばれるレセブターサブ 夕イブを介する。 また、 脳内においても CCK，Aレセプターが見出されている が、 その役割は不明である。 CCKの中枢作用は主に CCK一 Bと呼ばれるレセ プターサブタイプを介する。 その最小ァゴニストリガンドはテトラガストリン （ CCK- 4) である。 三番目の'レセプターサブタイプは胃におけるガストリンレ セプターである。 ガストリンレセブ夕一と CCK-Bレセプ夕一は極めて類似し ていると考えられている。 CCK- Aレセブターを介する末梢における主な作用 は、 胆嚢収縮作用と脾臓酵素分泌作用である。 CCK一 Bレセブターを介する中 枢神経系における C C Kの役割は様々であり、 その代表的な作用としては不安作 用、 パニック作用、 飽満作用、 疼痛作用およびドパミン神経系の制御作用がある
。 ガストリンレセブターを介する作用としては胃酸分泌作用がある。
それ故、 これら CCKおよびガストリンに対し拮抗作用を示す物質は、 不安症 、 聽、 精神分裂病などの各稱中枢性疾患および脾臓障害や胃腸系潰瘍などの各 種末梢性疾患の予防または治療に有効であるとして、 現在までに多数の拮抗性物 質が研究されてきている。
CCK拮抗物質についてはプロシ一ディングズ■ォブ■ナショナル ·ァカデミ ―■ォブ 'サイエンス ·ォブ 'ュ一 'エス 'ェ一 （Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 第 7 8巻、 第 6 3 0 4頁 （ 1 9 8 1年） およびョ一口ビアン ' ジャーナル ·ォブ■ メディシナル ·ケミストリー（Eur.J. Med. Chem.) 第 2 1卷、 第 9頁 （ 1 9 8 6年 ) にプログルミ ドおよびロルグルミ ドを代表とするグルタミン酸およびァスパラ ギン酸誘導体に代表される化合物が報告されている。 し力、しながら、 これら誘導 体は CCKレセブ夕一親和性が弱いという問題点を有している。
米国特許 4, 8 2 0, 8 3 4号、 ジャーナル 'ォプ ' メデイシナル 'ケミスト リー（J. Med. Chem. ) 第 3 2巻、 第 1 3頁 （ 1 9 8 9年） および国際出願公開 W 09 2/ 1 1 2 4 6号公報に記載のガストリンと CCK一 Bレセプターに親和性 を有するベンゾジァゼピン誘導体はその生物学的利用率 （BA) が低いことがザ • ジャーナル 'ォブ ' ファーマコ口ジー 'アンド 'ェクスペリメンタル 'セラピ ュ一ティタス（J.Pharmacol. Exp. Ther.) 第 2 5 3巻、 第 4 5頁 （ 1 9 9 0年〉 に 報告されている。 また、 これら誘導体はアミジン構造を有していることから生体 内において不安定であると推察されている。
ジャ一ナル .ォブ . メディシナル，ケミストリーお Med. Chem. ) 第 3 4巻、 第 4 0 4頁 （ 1 9 9 1年） には CCK一 Bレセブターに親和生を有するなーメチ ルトリブトファン誘導体の記載がある。 しかし、 ジャーナル ·ォブ ' メデイシナ ル -ケミストリ一 （J. Med. Chem.)第 3 6巻、 第 2 8 6 8頁 （ 1 9 9 3年） にこ の誘導体は生物学的利用率 （BA) が低いことが報告されている。
ジャーナル ·ォブ' メディシナル 'ケミストリ一（J. Med. Chem.) 第 3 5巻、 第 2 5 3 4頁 （ 1 9 9 2年） には C C K一 Bレセブ夕一に親和性を有するキナゾ リノン誘導体の記載がある。
第 2 0 6回ァメリカ化学国際会議 （ 1 9 9 3年） において CCK— Bレセブタ —に親和性を有するビラゾリジノン誘導体の報告があった。
特表平 5 - 5 0 4 9 6 7号公報および特表平 5— 5 0 4 9 6 8号公報には C C Kおよびガストリンレセプターに親和性を有するグリシンアミ ド誘導体の記載が あ 。
これら報告されている化合物はレセプターサブタイプの選択性が低い、 生体内 で安定でない、 作用効果が低い、 副作用がある、 生物学的利用率が低いあるいは 効果の持続が短いといった問題点を有している。
一方、 ァゼピン骨格を有する化合物としては血圧降下作用を有するベンズァゼ ピン化合物 （特開平 I一 3 8 0 7 4号公報） 、 脳機能改善作用を有するベンズァ ゼピン化合物 （特開平 1一 2 5 0 3 5 4号公報） 、 C C K拮抗作用、 ガストリン 桔抗作用を有するベンズァゼピン化合物 （ヨーロッパ公開特許第 4 8 7 2 0 7号 公報） などが知られている。 しかしながら、 この誘導体は 4位炭素原子と 5位炭 素原子が単結合で結ばれているため、 作用発現に必須であると考えられる置換基 を指摘また、 国際出願公開 W O 8 9 / 1 6 5 2 4号公報には生長ホルモン放出促 進作用を有するベンズァゼピン化合物が開示されている。
さらに、 本件出願の優先日後に公開された国際出願公開 WO 9 3 / 1 5 0 5 9 号公報には C C K— B拮抗作用を有する 3—フユニルゥレイ ドー 2—ォキソ一 5 一フエ二ルー 2， 3 , 4 . 5—テトラヒドロ- 1 H— ( 1 ) ベンズァゼピン誘導 体が記載されている。 しかしながら、 この誘導体は 4位炭素原子と 5位炭素原子 が単結合で結ばれているため、 作用発現に必須であると考えられている置換基を 至適な立体空間に位置付けることができないばかりか、 不斉炭素の増加に伴い製 造法の煩雑化および副作用の虞れのある異性体の増加という問題点を有する。 ま た、 本件化合物の出発原料となる 2—ォキソ一 5—フヱニルー 2 , 3， 4 , 5— テトラヒ ドロー 1 H— （ 1 ) ベンズァゼピンはジャーナル · オフ，■ メディシナル 'ケミストリ一〔J. Med. Chem. ) 第 1 4巻、 4 0〜 4 4頁、 （ 1 9 7 1年） によ り公知である。
上記したように、 現在まで報告されている C C K拮抗薬、 ガストリン拮抗薬は 、 その効果が決して満足できるものではなく、 よりすぐれた作用を有する化合物 の開発が望まれている。 そこで、 本発明は、
1. C C K一 A受容体、 C C K一 B受容体、 ガス卜リン受容体のいずれかに選択 的な拮抗作用を有する化合物、
2. 生体内で安定な化合物、 3. 作用効果が強く、 副作用の少ない化合物、
4. 生物学的利用率の良い化合物、
5. 効果の持統性がある化合物、
を提供することを目的とする。
「癸明の開示」
本発明者らは、 よりすぐれた C C K拮抗薬、 ガストリン拮抗薬を開発すること を目的に鋭意探索した。 すなわち、 化合物の生体内での安定性を向上させるため 3—ァミノジァゼピン骨格の不安定なァミジン構造を避けた 3—ァミノァゼピン 構造をデザインし、 さらに、 作用発現に必須であると考えられる置換基を単結合 では実現できない至適な立体空間に位置づけるために 〔バイオオーガニック 'ァ ンド · メディシナル 'ケミストリー ' レタ一ズ（Bioorganic & Medicinal Chemis try Letters)第 3巻、 8 7 5〜 8 8 0頁 （ 1 9 9 3年） 〕 、 3—了ミノァゼピン ' 格の 4位炭素原子と 5位炭素原子を二 結合で結んだ。 その結梁、 C C K - A 受容体、 C C K一 B受容体およびガストリン受容休に選択的かつ高い親和性を有 し、 生体内でもすぐれた安定性を有する新規な 3—ァミノ了ゼピン化合物を創製 するに至った。 本発明により、 不斉炭素の減少にともない副作用等の問題を含む 異性体の存在を削減することが可能となり、 安全性の高い C C K拮抗薬、 ガスト リン拮抗薬を提供することが可能になった。
また、 本件の 3—アミノ了ゼピン化合物は良好な溶解性、 高い脳内移行性を示 し、 生物学的利用率が極めて高く、 さらに、 効梁の持続性にもすぐれるという特 徴を有している。
すなわち、 本発明は、
1 . 一般式
( I )
Figure imgf000006_0001
〔式中、 A rは置換基を有していてもよぃァリールまたは置換基を有していても よいへテロアリールを示す。
環 Aはベンゼン、 チォフェンまたはピリジンを示す。
R1 は水素、 アルキル、 シク αアルキル、 シクロアルキル了ルキル、 ァラルキ ル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ハロゲンまたは式
- (CHs)k COR5
(式中、 kは 0または 1〜6の整数を示す。 RS は水素、 アルキル、 シクロアル キル、 シクロアルキルアルキル、 置換基を有してもよいァリール、 置換基を有し てもよいへテロアリール、 ァラルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァミノ、 アル キルアミノ、 ァリールァミノまたはァラルキルアミノを示す。 ） により表される 基を示す。
R2 , Rs は同一または異なって、 水素、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロ アルキルアルキル、 ァラルキル、 式
- (CH2), C ( = Y) -R«
(式中、 1は 0または 1〜6の整数を示す。 Yは酸素原子または硫黄原子を示す 。 Re は水素、 アルキル、 シクロアルキル、 シク πアルキルアルキル、 置換基を 有してもよいァリール、 置換基を有してもよいへテロアリール、 ァラルキル、 ヒ ドロキン、 アルコキシまたはアミノを示す。 ） により表される基、 式
- C (-Y) -NH-R7
(式中、 Yは酸素原子または硫黄原子を示す。 R7 はアルキル、 シクロアルキル 、 シクロアルキルアルキル、 置換基を有してもよいァリール、 置換基を有しても よいへテロアリールまたはァラルキルを示す。 ） により表される基、 または式
- (CH2)m S (0) „ - R8
(式中、 mは 0または 1〜6の整数を示す。 nは 0、 1または 2を示す。 R8 は アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 置換基を有してもよいァ リール、 置換基を有してもよいへテロアリール、 ァラルキル、 ヒドロキン、 アル コキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァリールァミノまたはァラルキルアミノを示 す。 ） により表される基を示すか、 または一 N (R2) (R3)は保護基により保護 されたアミノ基を示す。 R4 は水素、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 アルケニ ル、 ァラルキルまたは式
- （CH2)D COR9
(式中、 pは 0または 1〜6の整数を示す。 R9 は水素、 アルキル、 シクロアル キル、 シクロアルキルアルキル、 置換基を有してもよいァリ一ル、 置換基を有し てもよいへテロアリール、 ァラルキル、 ヒドロキン、 アルコキシ、 ァミノ、 アル キルァミノ、 ァリ一ルァミノ、 ァラルキルァミノ、 または式 一 N W (a)
(式中、 Wは CH2 , 0または N-R1S (R16は水素、 アルキル、 ァシルまたは ベンジルを示す。 ） を示す。 ） により表される環状アミノを示す。 ） により表さ れる 2¾を示す。
Xは酸素原子または硫黄原子を示す。
または、 R4 と Xは互いに結合して、 一 C (R'°) =N— N= (ここで、 R' o は水素、 アルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ ダマンチル、 ァリール、 ァラルキルまたは式
一 (CH2), COR11
(式中、 qは 0または 1〜6の整数を示す。 R1'は水素、 アルキル、 シクロアル キル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァラルキル、 ヒド 口キン、 アルコキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァリールァミノまたはァラルキ ルァミノを示す。 ） により表される基を示す。 ） を形成する基を示す。 〕 により表される 3—アミノアゼピン化合物、 その光学活性体またはその医薬上許 容され得る塩に関する。
一般式 （I) の 3—アミノアゼビン化合物の好ましい態様としては、 以下に示 す一般式 （ I a：) 〜 （ I e) の化合物が挙げられる。 とりわけ、 一般式 （ I c) 〜 （： I e) の化合物が好ましい。
2. 一般式
Figure imgf000009_0001
(式中、 各記号は前記第 1項に記載の通りである。 ）
により表される 3—アミノアゼピン化合物、 その光学活性体またはその医薬上許 容され得る塩。
3 . 一般式
Figure imgf000009_0002
(式中、 Aはチオフユンまたはピリジンを示し、 他の各記号は前記第 1項に記載 の通りである。 ）
により表される 3—アミノアゼピン化合物、 その光学活性体またはその医薬上許 容され得る塩。
4 . 一般式
Figure imgf000009_0003
〔式中、 A rは置換基を有していてもよいフヱニルを示す c
R ' は水素またはアルキルを示す。 R3 は式
一 (CH2)> C ( = Y) 一 R'
(式中、 1は 0または 1〜6の整数を示す。 Yは酸素原子または硫黄原子を示す 。 Re は水素、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 置換基を 有してもよいァリール、 置換基を有してもよいへテロアリール、 ァラルキル、 ヒ ドロキシ、 アルコキシまたはアミノを示す。 ） により表される基、 または式
一 C ( = Y) -NH-R7
(式中、 Υは酸素原子または硫黄原子を示す。 R7 はアルキル、 シクロアルキル 、 シクロアルキルアルキル、 箧換基を有してもよいァリール、 置換基を有しても よいへテロアリールまたはァラルキルを示す。 ） により表される基を示す。
R4 は水素、 アルキルまたは式
- (CH2)S COR8
(式中、 pは 1〜6の整数を示す。 R8 はアルキル、 シク ϋアルキル、 シクロア ルキルアルキル、 置換基を有してもよいァリール、 置換基を有してもよいへテ ο ァリール、 ァラルキル、 ヒドロキン、 アルコキジ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァ リールァミノ、 ァラルキルァミノ、 または式
— N W (a)
(式中、 Wは CH2 , 0または N— R1S (R'sは水素、 アルキル、 ァシルまたは ベンジルを示す。 ） を示す。 ） により表される環状アミノを示す。 ） により表さ れる基を示す。
Xは酸素原子を示す。
または、 R4 と Xは互いに結合して、 一 C (R10) =N— N= (ここで、 R10 はアルキルまたはシクロアルキルを示す。 ） を形成する基を示す。 〕
により表される 3—アミノアゼピン化合物、 その光学活性体またはその医 HI上許 容され得る塩。
5. 一般式
Figure imgf000011_0001
〔式中、 Arは置換基を有していてもよいフヱニルを示す。
R1 は水索またはアルキルを示す。
R3 は式
- (CH2), C ( = Y) -R6
(式中、 1は 0を示す。 Yは酸素原子を示す。 R6 は水素、 アルキル、 シクロア ルキル、 シクロアルキルアルキル、 {1換基を有してもよいァリール、 置換基を有 してもよいへテロアリール、 ァラルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシまたはァミノ を示す。 ） により表される基または式
- C ( = Y) -NH-R7
(式中、 Υは酸素原子を示す。 R7 はアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキ ルアルキル、 置換基を有してもよいァリール、 置換芘を有してもよいへテロァリ —ルまたはァラルキルを示す。 ） により表される基を示す。
R4 はアルキルまたは式
一 (CH2)p COR9
(式中、 pは 1を示す。 Rfl は置換基を有してもよい了リール、 置換基を有して もよいへテ πァリール、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァミノ、 アルキルアミノ、 ァ リールァミノ、 ァラルキルアミノ、 または式
N W (a)
(式中、 Wは CH2 , 〇または N— R15 (R1Sは水素、 アルキル、 ァシルまたは ベンジルを示す。 ） を示す。 ） により衷される環状アミノを示す。 ） により表さ れる基を示す。 〕 により表される 3—ァミノアゼピン化合物、 その光学活性体またはその医薬上許 容され得る塩。
6. 一股式
Figure imgf000012_0001
〔式中、 A rは置換基を有していてもよいフユニルを示す。
R1 は水素を示す。
R7 は置換基を有してもよいァリールまたは置換基を有してもよいへテロアリ ールを示す。
R は式
Figure imgf000012_0002
(式中、 pは 1を示す。 R8 は置换基を有してもよいァリール、 ヒドロキシ、 ァ ルコキシ、 アルキルアミノまたは式
N W (a)
(式中、 Wは CH2 , 0または N— R1S (R'sは水素、 アルキル、 ァシルまたは ベンジルを示す。 ） を示す。 ） により表される環伏ァミノを示す。 ） により表さ れる基を示す。 〕
により表される 3—ァミノァゼビン化合物、 その光学活性体またはその医薬上許 容され得る塩。
上記定義および本明細書において、 Arにおける ^換基を有していてもよい了 リールとは、 その芳香環上にハロゲン、 炭素数 1〜4のアルキル、 炭素数〗〜 4 のアルコキシ、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 ァミノ、 シァノおよびヒドロキン から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよいフエニル、 1一ナフチル、 2 —ナフチルなどを示す。 置換基を有していてもよいへテロアリールとは、 その琛 上にハロゲン、 炭素数！〜 4のアルキル、 炭素数 1 ~ 4のアルコキシ、 ト リフル ォロメチル、 ニトロ、 ァミノ、 シァノおよびヒドロキンから選ばれる 1〜 3個の 置換基を有していてもよいピリジル （ 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジ ル） 、 キノ リル （ 2—キノ リル、 3—キノ リルなど） 、 インドリル （ 2—インド リル、 3—インドリルなど） 、 チェニル （2—チェニル、 3—チェニル） 、 フリ ル （ 2—フリル、 3—フリル） 、 ベンゾフラニル （2—ベンゾフラニル、 3—べ ンゾフラニルなど） 、 1 H—べンゾイミ夕ブール一 2—ィル、 2 _ベンゾチアゾ リルなどを意味する。 A r としては、 5位に置換するァリール、 特にフヱニルが 好ましい。
環 Aにおけるベンゼン、 チォフェンまたはピリジンとは、 次のものを示し、 特 にベンゼンが好ましい。
Figure imgf000013_0001
アルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル 、 第 3級プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 第 3极ペンチル、 へキシル、 ォクチ ル、 2—ェチルへキシル、 1 , 1 , 3 , 3—テトラメチルブチル、 ノニル、 デシ ル、 ドデシル、 テトラデシル、 ォクタデシル、 エイコシルなどの炭素数〗〜 2 0 個のアルキル基を示し、 炭素数 1〜4のアルキルが好ましく、 とりわけメチルが 好ましい。
シクロアルキルとはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロ へキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチルなどの炭素数 3〜 8個のシクロアル キル基を示し、 シクロへキシルが好ましい。
シクロアルキルアルキルとは、 前記アルキルに炭素数 3〜8個のシクロアルキ ルが置換したものを示し、 たとえばシクロブ口ピルメチル、 シクロプチルメチル 、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチル、 シクロへプチルメチル、 シク ロォクチルメチル、 2—シクロペンチルェチル、 2—シク oへキンルェチル、 3 一シクロへキシルプロピルなどがあげられる。
ァラルキルとは、 その芳香環上にハロゲン、 炭素数 1〜4のアルキル、 炭素数 1〜4のアルコキシ、 トリフルォロメチル、 ニト a、 ァミノ、 シァノおよびヒ ド 口キンから選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよいベンジル、 1 —フエ二 ルェチル、 2—フヱニルェチル、 3—フ iニルプロピル、 4ーフ Xニルブチル、 1 —ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 ジフヱニルメチルなどを示し、 ベン ジルが好ましい。
アルコキシとはメ トキシ、 エトキン、 プロポキン、 イッブロボキシ、 ブトキシ 、 イソブトキシ、 第 3扱ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ォクチル ォキシ、 デシルォキシ、 ドデシルォキシ、 ォクタデシルォキシ、 エイコシルォキ シなどの炭素数 1〜2 0個のアルコキシを示し、 炭素数 1〜4のアルコキンが好 ましく、 とりわけメ トキシが好ましい。
アルキルァミノとはメチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ、 イソプロ ピルァミノ、 プチルァミノ、 イソプチルァミノ、 第 3极プチルァミノ、 ペンチル ァミノ、 イソペンチルァミノ、 へキシルァミノ、 ヘプチルァミノ、 ォクチルアミ ノなどの炭素数 1〜 8のアルキルァミノを示し、 炭素数 1〜 4のアルキルァミノ が好ましい。
ハロゲンとは塩素、 具素、 フッ素、 ヨウ素を示す。
置換基を有してもよいァリールとはフユニル、 ナフチルを示し、 置換基として ハロゲン、 炭素数 1〜4のアルキル、 炭素数 1〜4のアルコキシ、 トリフルォロ メチル、 ニトロ、 ァミノ、 シァノおよびヒ ドロキンから選ばれる I〜3個を有し ていてもよい。 R 7 におけるァリ一ルは、 その環上に置換基としてさらにカルボ キシアルキル （カルボキシメチル、 2—カルボキシェチル、 1一カルボキシェチ ル、 1一カルボキシプロビル、 1一カルボキシブチルなどを示し、 カルボキシメ チルが好ましい） 、 アルコキシカルボニルアルキル （メ トキシカルボニルメチル
、 エトキンカルボニルメチル、 2—メ トキシカルボニルェチル、 1ーメ トキシカ ルポニルェチル、 1 —メ トキシカルボニルプロピル、 1 ーメ トキシカルボニルブ チルなどを示し、 メ トキシカルボニルメチルが好ましい。 ） または 1 H—テトラ ゾ一ルー 5—ィルを有していてもよい。 ァリ一ルとしてはフヱニルが好ましい。
R 7 におけるァリールとしては、 たとえばメチル、 メ トキシ、 ハロゲン、 カルボ キシメチルまたは 1 H—テトラゾールー 5—ィルが置換したフエニルが好ましい σ
置換基を有してもよいへテロアリールとはピリジル （2—ピリジル、 3—ピリ ジル、 4一ピリジルなど） 、 キノ リル （2—キノ リル、 3—キノ リルなど） 、 ィ ンドリル （2—インドリル、 3—インドリルなど） 、 チェニル （2—チェニル、 3—チェニル） 、 フリル （2 -フリル、 3—フリル） 、 ベンゾフラニル （2—べ ンゾフラニル、 S—べンゾフラニルなど） 、 1 H—べンズイミダゾールー 2—ィ ル、 2—べンゾチアブリルなどを示し、 置換基としてハロゲン、 拔素数 1〜4の アルキル、 炭素数 1〜4のアルコキシ、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 ァミノ、 シァノおよびヒド πキシから選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい。
R e , R 7 , R 8 におけるヘテロァリールは、 その環上に置換基としてさらに カルボキシアルキル （カルボキシメチル、 2—カルボキシェチル、 1—カルボキ シェチル、 1一カルボキシプロピル、 1—カルボキシブチルなど） またはアルコ キシカルボニルアルキル （メ トキシカルボニルメチル、 エトキンカルボ二ルメチ ル、 2—メ トキシカルボニルェチル、 1 ーメ トキシカルボニルェチル、 1ーメ ト キシカルボニルプロピル、 1—メトキシカルボニルブチルなど） を有していても よく、 におけるヘテロァリールとしてはインドリル （2—インドリル、 3— インドリルなど） が好ましい。 R 7 におけるヘテロァリ一ルとしては、 たとえば ピリジル、 またはメチルまたはメ トキシが置換したピリジルが好ましい。
ァリールァミノとはフエニルァミノ、 ナフチルァミノを示し、 置換基としてハ ロゲン、 炭素数 1〜4のアルキル、 炭素数 1〜4のアルコキシ、 トリフルォロメ チル、 ニトロ、 ァミノ、 シァノおよびヒドロキジから選ばれる 1〜3個の置換基 を有していてもよく、 フヱニルァミノが好ましい。 ァラルキルァミノとはベンジルァミノ、 2—フヱニルェチルァミノ、 3—フエ 二ルブロピルァミノ、 4一フエニルプチルァミノなどを示し、 置換基としてハロ ゲン、 炭素数 1〜4のアルキル、 炭素数 1〜4のアルコキシ、 トリフルォロメチ ル、 ニトロ、 ァミノ、 シァノおよびヒドロキシから選ばれる 1〜3個の置換基を 有していてもよい。
保護基により保護されたァミノ基とは、 たとえばフタルイ ミ ド、 ベンジルォキ シカルボニルァミノ、 第 3极ブトキシカルボニルァミノ、 トリフヱニルメチルァ ミノなどを示す。
アルケニルとはビニル、 1 —ブロぺニル、 2—プロぺニル、 2—ペンテニル、 3一へキセニル、 6—ォクテニルなどの炭素数 2〜 8個のアルケニルを示す。
R 5 , R e , R 8 または R 1 1がヒドロキシである場合、 一般式 （ I ) の化合物 はカルボキシル基を有するが、 本発明は生体内で容易に加水分解されて遊離の力 ルボン酸またはその塩となりうるカルボン酸のエステル、 たとえばァセトキシメ チル、 ビバロイルォキシメチル、 1 ーァセトキシェチル、 1 —ビバロイルォキシ ェチルなどのアルカノィルォキシアルキルエステル、 ェトキシカルボニルォキシ メチル、 1 一エトキンカルボニルォキシェチルなどのアルコキシカルボ二ルォキ シアルキルエステル、 フタリジル、 ジメ トキシフタリジルなどのエステル、 カル バモイルメチル、 2—力ルバモイルェチル、 N—メチルカルバモイルメチル、 N , N—ジメチルカルバモイルメチル、 N, N—ジェチルカルバモイルメチルなど の力ルバモイルアルキルエステル、 メ トキシメチル、 メ トキシェチルなどのアル コキシアルキルエステルまたは 5—メチルー 1， 3—ジォキソレン一 2—オン一 4ーィルメチルエステルなども包含する。
R 9 における式 （a ) で表される環状ァミノとは、 1—ピロリジニル、 ピペリ ジノ、 モルホリノ、 1 ーピペラジニル、 4位に炭素数 1〜4のアルキル、 ァシル (ァセチル、 プロピオニル、 ベンブイルなど） またはベンジルが置換した 1 ーピ ペラジニルなどを示す。
上記、 ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリール、 ァリール環あるいはへテロア リ一ル環の置換基において、 ハロゲンとは塩素、 フッ素、 昊素、 ヨウ素を、 炭^ 数 1〜4のアルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ィ ソブチル、 第 3級ブチルなど、 好ましくはメチルを、 炭素数 1〜4のアルコキシ とはメ トキシ、 エトキシ、 プロポキン、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブ卜キ シ、 第 3级ブトキンなど、 好ましくはメ トキシを示す。
—股式 （ I ) で表される化合物の好ましい態様としては、
(+ ) — N— （ 1一メチル一 2—ォキソ一 5 _フエ二ルー 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン— 3—ィル） 一 2—インドールカルボキサミ ド、
(+ ) -N- ( 1—エトキンカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2 , 3—ジヒ ドロー 1 H_ 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 2—インドールカル ボキサミ ド、
(+ ) — N— ( 1 - (2' 一メチルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー i H— I—ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 2—インドールカ ルポキサミ ド、
(+ ) 一 N— （ 1—第 3极ブトキンカルボニルメチル— 2—ォキソ— 5—フエ二 ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1 -ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 2—インド一 ルカルボキサミ ド、
(+ ) — N— （ 1一イッブロボキシカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フエ二 ルー 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 2—インド一 ルカルボキサミ ド、
(+ ) -N- ( 1一第 3极ブチルァミノカルボニルメチル— 2—ォキソ— 5—フ ェニルー 2, 3 -ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 2—イン ドールカルボキサミ ド、
(+ ) — N— （ 1—ジェチルァミノカルボニルメチル一 2—ォキソ一 5—フエ二 ル一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 2 _イン ド一 ルカルボキサミ ド、 および
(十） -N- ( 2—ォキソ '- 5 "'·フヱニルー 1一 （ピロリジン一 1—ィルカルボ ニルメチル） 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 2 一インドールカルボキサミ ド
などが挙げられ、 これらは特に C C K一 A受容体に強レ、親和性を示す。
—方、 一般式 （ I ) のもう 1つの好ましい態様としては、 (一） - 1 - ( 1一エトキンカルボニルメチル— 2—ォキソ一 5—フヱニル一 2 , 3—ジヒドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— (3—メチルフ ェニル） ゥレア、
(一） 一 1一 （ 1—エトキシカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2 , 3—ジヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— （4ーメチルフ ェニル） ゥレア、
(―) — 1— ( 1一エトキシカルボニルメチル一 2—ォキソ一 5—フヱニルー 2 , 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— （3—メ トキシ フエニル） ゥレア、
(―) 一 1一 （ 1一 (2' 一メチルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— （4一メチル フエニル） ゥレア、
(一） 一 1一 ( 1 - (2' ーメチルフヱナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— （2—メチル フエニル） ゥレア、
(一） 一 1一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 3— （ 1一 (2' 一メチルフエナシル ) 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン 一 3—ィル） ゥレア、
(一） 一 1一 （2—クロ口フエニル） 一 3— ( 1 - (2' 一メチルフエナシル〉 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2， 3—ジヒド π- 1 Η— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） ゥレア、
(―) 一 1一 （3—カルボキシメチルフエニル） 一 3— （ 1一 （2' —メチルフ ェナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズ ァゼピン一 3—ィル) ゥレア、
(一） 一 1一 （ 3—カルボキシメチルフ iニル） — 3— ( 1 —ェトキシカルボ二 ルメチルー 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァ ゼピン一 3—ィル） ゥレア、
(―) - 1 - ( 1—第 3級ブトキシカルボ二ルメチルー 2—ォキソ _ 5—フエ二 ル一2， 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼビン一 3—ィル） 一 3— （ 3—メ チルフエニル） ゥレア、
(一） 一 1一 （3—メチルフエニル） 一 3— （2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1一 イソプロポキシカルボニルメチル一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一べンズァゼピ ン一 3—ィル） ゥレア、
(一） 一 1— ( 1—第 3极ブチルァミノカルボニルメチル一 2—ォキソ一 5— フエ二ルー 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— ( 3一メチルフエニル） ゥレア、
(―) - 1 - (3—メチルフエニル） 一 3— （2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1— (ピロリジン一 1—ィルカルボニルメチル） 一2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一べ ンズァゼピン一 3一ィル） ゥレア、
(一） 一 1一 （2—メチルピリジン一 6—ィル） 一 3— （2—ォキソ一5—フヱ 二ルー 1一 （ピロリジン一 1ーィルカルボニルメチル） 一 2， 3—ジヒドロー 1 H- 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） ゥレア、
(一） 一 1一 （2—メ トキシビリジン一 5—ィル） 一 3— (2—ォキソ一 5—フ ェニルー 1— (ピロリジン— 1ーィルカルボニルメチル） 一 2, 3—ジヒドロー i H— i—ベンズァゼピン一 3—ィル） ゥレア、
(-) 一 1一 （ 1—ジェチルァミノカルボニルメチル一 2—ォキソ一 5—フエ二 ルー 2, 3 -ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン _ 3—ィル） 一 3— (3—メ チルフエニル） ゥレア、
(-) - 1 - ( 1ージェチルァミノカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フエ二 ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） ー 3— （3— ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル） ゥレア、
(一） 一 1一 （ 1ージェチルァミノカルボニルメチル一 2—ォキソ一 5 _フエ二 ルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— （4一 ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル） フヱニル） ゥレア、 および
(―) — 1一 （ 2—ォキソ一 5—フヱニルー 1一 （ピロリジン一 1ーィルカルボ ニルメチル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3 一 （3— （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル） ゥレア
などの化合物が挙げられ、 これらは CCK一 B受容体に特に強レ、親和性を有する —股式 （ 1〉 の化合物の医薬上許容され得る塩としては無機酸または有機酸と の酸付加塩、 および無機塩基、 有機塩基^たはアミノ酸との塩があげられ、 本発 明の目的からするとそれら塩は実質的に無孬性のものが望ましい。
本発明化合物は、 たとえば以下の方法によつて製造することができる。
方法 1 ： ジャーナル ·ォブ■ メディシナル 'ケミストリ一 （J. Med. Chem. )第 1 4 卷、 第 4 0頁 （ 1 9 7 1年） に記載の方法に従い製造することができる一般弍
Figure imgf000020_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物を当該分野におい て知られている方法、 たとえば五塩化リンとの処理、 次いで水素添加によって 3 —ハロゲン誘導体 （たとえば 3—クロ口体） に導き、 フタルイミ ド塩 （フタルイ ミ ドカリウムなど） 、 金属アジド等との処理、 必要に応じ還元、 加水分解を行う ことによって、 一股式
Figure imgf000020_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される 3—アミノアゼピン化合 物が得られる。
方法 2 ：―般式（Π Ι) の化合物を適当なァミノ基の保護基 （たとえばフタロイル 基、 ベンジルォキシカルボニル基、 第 S級プチルォキシカルボニル基、 トリフエ ニルメチル基など） で保護することにより、 一般式
Figure imgf000021_0001
(式中、 R' 2はフタロイル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 第 3鈒ブトキン力 ルポ二ル基、 卜リフ iニルメチル基など、 ァミノ基の一般的保護基を示し、 他の 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物が得られる。
方法 3 ：特開平 1— 250354号公報に記栽の方法に従って、 一般式
R5 (V)
Figure imgf000021_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物が得られる。 方法 4 ：一般式（IV)または一股式 （V) の化合物を適当なハロゲン化剤で処理し
(たとえば、 四塩化 ¾素などの不活性溶媒中、 塩素、 具素等のハロゲンあるいは NBS (N—ブロモスクシイミ ド） 、 NCS (N—クロロスクシイミ ド） 等のハ ロゲン化剤を用いて行う。 また必要な場合には、 A I BN (ァゾビスイソブチロ 二卜リル） の存在下、 また光照射下に行うこともできる。 ） 、 必要に応じ引き続 き塩基性条件下における処理 （たとえばトルエン、 テトラヒド πフランなどの不 活性溶媒中、 DBU (1, 8—ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデカー 7—ェ ン） 、 カリウム第 3級ブトキシド、 ナトリウムメチラ一ト、 ナトリウムェチラ一 卜等の有機塩基を用いて室温あるいは加熱下に行うか、 あるいは水酸化ナト リゥ ム、 水酸化カリウム等のアルカリ水溶液を用いて行うことができる。 ） あるいは 加温等の処现を施し、 その後、 適当な条件下保護基の除去を行うことにより一般 式
Figure imgf000022_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物が得られる。 本発明化合物はまた、 以下の方法のうち一法あるいは二法を組み合わせて一般 式（Ιίί)、 （IV)、 (V) または（VI)の化合物を処理することによって得られる。 方法 5 ：一般式
R13-Z (VII)
〔式中、 R13はアルキル、 ァラルキル、 式
― (CH2 ) r C ( = Y) - Re
(式中、 Γ は 1〜6の整数を示し、 他の各記号は前記と同義である。 〉 により 表される基または式
- (CH2 ) »· S (0) „ - R8
(式中、 m' は 1〜6の整数を示し、 他の各記号は前記と同義である。 ） により 表される基を示し、 Zはハロゲン、 メタンスルホニルォキシ、 トルエンスルホニ ルォキシなどの脱雜可能な基を示す。 〕 により表される化合物と反応させる。 反応は不活性溶媒中で、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N, N—ジメチルァニ リンなどの三极塩基、 あるいは炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ゥム、 水酸化ナトリウ厶、 水酸化力リウム、 水素化ナトリゥム、 ナトリゥムメ ト キシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム第 3极ブトキシド、 リチウムジイソプ 口ピルアミ ドなどのアルカリの存在下に、 冷却下、 室温下または加温下に行われ る。 不活性溶媒としては、 たとえばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メタノール 、 エタノール、 ェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 クロ口ホル ム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 へキサメチルホスホリックアミ ド、 ジェ チレングリコール、 ジメチルホルムアミ ドなど、 あるいはこれらの混合溶媒があ げられる。 方法 6 ：—股式
R 7 - N C Y (VI I I)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により袠されるイソ （チォ） シアナ一ト と反応させる。
反応は、 本反応を阻害しない適当な溶媒中で行われる。 溶媒としては、 たとえ ばテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジォキサ ン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ドなどの有機溶媒を用いること ができる。 縮合反応の温度は用いられる試薬や溶媒により異なるが、 一般には一 2 0て〜溶媒の沸点が好ましい。
方法 7 ：一般式
R 6 - C O O H (IX)
(式中、 R * は前記と同義である。 ） により表されるカルボン酸またはその反応 性誘導体と反応させる。 反応は、 本質的にはアミ ド化に属するものであるから、 以下のようなそれ自体公知のアミ ド化法、 ペプチド合成法等が準用できる。
( 1 )一股式（ ）の化合物が遊離のカルボン酸である場合、 反応はジシクロへキ シルカルポジイミ ド、 四塩化チタン、 ハロゲン化リン （三塩化リン、 ォキシ塩化 リンなど） 、 ジェチルクロルホスファイ ト、 0—フエ二レンクロルホスファイ ト 、 ェチルジクロルホスフアイ ト等の槠合剤の存在下に不活性溶媒中、 冷却下、 室 温下あるいは加温下に行われる。 なお、 一般式（Ι Π)、 CIV), (V) あるいは（V 【：)の化合物にあらかじめハロゲン化リンを不活性溶媒中で怍用させた後、 一般式 ([X)の化合物と縮合させることもできる。 たとえば、 ハロゲン化リンが三塩化リ ンである場合には、 一般式（I II)、 (IV). (V) あるいは (v【）の化合物にあらか じめ約 1 Z 2モルの三塩化リンを不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N, N—ジメチルァニリン等の 3极塩基の存在下に、 冷却下または室温下で作用 させた後、 不活性溶媒中で一般式（IX)の化合物と室温または加温下、 好ましくは 加熱還流下に反応させる。
( 2 ) —般式（IX)の化合物の反応性誘導体として、 酸ハライド （酸クロリ ド、 酸 プロミ ドなど） を用いる場合、 反応は不活性な溶媒中で、 トリェチルァミン、 ピ リジン、 N, N—ジメチルァニリン等の 3級塩基の^在下に、 冷却下または室温 下で行われるか、 または水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のアルカリの存在 下、 水中で冷却下あるいは室温下に行われる。
( 3 ) —般弍（[X)の化合物の反応性誘導体として酸アジドを用いる場合、 反応は 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のアルカリの存在下、 水中で冷却下あるい は室温下に行われる。
( 4 ) —般式（IX)の化合物の反応性誘導体として、 エステル （メチルエステル、 ェチルエステル、 p—ニトロフヱニルエステル、 p—クロ口フエニルエステルな ど） を用いる場合、 反応は不活性な溶媒 （一般式（πι) 、 αν)、 （ν) あるいは (VI)の化合物を過剰に用いて溶媒を兼ねさせることもできる） 中、 室温あるいは 加温下、 好ましくは加熱還流下に反応させる。
( 5 ) 一股式（IX)の化合物の反応性誘導体として対称型酸無水物または混合酸無 水物 （アルキル炭酸混合酸無水物、 アルキルリン酸混合酸無水物、 アルキル亜リ ン酸混合酸無水物.、 硫酸混合酸無水物など） を用いる場合、 反応は不活性溶媒中 で、 トリェチルァミン、 ピリジン、 Ν， Ν—ジメチルァニリンなどの 3极塩基の 存在下に冷却下、 室温下または加温下に行われる。
( 6 ) -般式（IX)の化合物の反応性誘導体として活性アミ ド （酸イミダゾリ ド、 酸ピロリジド、 2， 4一ジメチルピラゾリ ドなど） を用いる場合、 反応は不活性 溶媒中で室温または加温下に行われる。
前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒としては、 たとえばベンゼン、 トル ェン、 キシレン、 メタノール、 エタノール、 ェチルエーテル、 ジォキサン、 テト ラヒドロフラン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 へキサメチ ルホスホリックアミ ド、 ジエチレングリコール、 ジメチルホルムアミ ドなど、 あ るいはこれらの混合溶媒であるが、 反応性誘導体の種類により適当に選択される σ
方法 8 ： R 4 と Xとが互いに結合して一 C (R 1 0) = Ν— Ν =を形成する基を示 す一般式 （ I ) の化合物は、 Xが酸素で R 4 が水^である一股式 （ I ) の化合物 、 すなわち一股式
Figure imgf000025_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物にチオン化試薬を 反応させ、 一般式
Figure imgf000025_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物を得、 この一股式
(XI)の化合物と一般式
R10CONHNH2 (XII)
(式中、 R111は前記と同義である。 ） により表される化合物を反応させることに よって製造されるか、 または一般式 (XI)の化合物にヒドラジン水和物を反応させ て得られる一般式
Figure imgf000025_0003
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物に一般式
R10COOH (XIV)
(式中、 R】°は前記と同義である。 ） により表される化合物もしくはその反応性 誘導体、 または一般式
R10C (OR14) 3 (XV)
(式中、 はメチル、 ェチルなどのアルキルを示し、 R'Dは前記と同義である 。 ） により表される化合物を反応させることにより製造される。
上記方法中、 チオン化試薬としては五硫化リン、 し awesson試薬 〔2, 4—ビス
( 4ーメ トキシフエニル） 一 1 , 3, 2, 4—ジチアジホスフエタン一 2, 4 - ジスルフィッ ド〕 などがあげられ、 一股式 (XIV) の化合物の反応性誘導体として は、 酸ハライ ド、 酸無水物、 混合酸無水物、 炭素数 1〜 5個のアルキルエステル 、 ベンジルエステルなどがあげられる。
一般式 （X) の化合物とチオン化試薬との反応は、 通常反応に不活性な溶媒 （ ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 テトラヒドロフラン、 クロ口ホルム、 ジォキサ ンなど、 またはその混合溶媒） 中、 3 0〜1 0 0°Cで 3 0分から 5時間で進行す る。
—般式 [)の化合物と一般式 (XII) の化合物との反応は、 通常反応に不活性な 溶媒 （ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなど、 またはその混合溶媒） 中、 有機酸 （酢酸、 プロピオン酸など） 、 無機酸 （塩酸、 硫酸など） またはシリカゲルの存在下に室温から用いた溶媒の還流温度で 3 0分 から 5時間で進行する。 一股式 (X0の化合物とヒドラジン水和物との反応は、 通 常反応に不活性な溶媒 （メタノール、 エタノール、 ブロパノール、 イソプロピル アルコール、 ブタノ一ルなど） 中、 0〜4 0Τ：、 5分から 3時問程度で進行する ο 、
一般式 (XIII)の化合物と、 一般式 (XIV) の化合物もしくはその反応性誘導体ま たは一般式 (XV)の化合物との反応は、 反応に不活性な溶媒 （ベンゼン、 トルエン
、 キシレン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなど、 またはその混合溶媒） 中、 有機酸 （酢酸、 プロピオン酸など〉 、 無機酸 （塩酸、 硫酸など） またはシリカゲ ルの存在下に室温から用いた溶媒の還流温度で 3 0分から 6時間で進行する。 方法 9 ： さらに好ましい製造方法として、 ジャーナル 'ォブ ' メディンナル 'ケ ミストリー（J. Med. Chem. ) 第 1 4巻、 第 4 0頁 （ 1 9 7 1年） に記載の製造法 に従い製造することができる一般式
Figure imgf000027_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物を方法 1の製造法 に従い、 3—ハロゲン誘導体とした後、 フタルイミ ド塩 （フタルイミ ドカリなど ) と反応不活性溶媒 （ジメチルホルムアミ ド、 トルエン、 キシレン、 ベンゼンな ど、 またはそれらの混合溶媒） 中、 室温から用いた溶媒の還流温度で 1〜2 4時 間で反応させることにより、 一般式
Figure imgf000027_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物が得られる。 一般 式 (XVI I)の化合物と一股式
R 4 - Z (XVI I I)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物と反応させ、 得ら れる一般式
Figure imgf000027_0003
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物を方法 4の製造法 に従った後、 方法 5、 6および 7のうち一法あるいは二法を組み合わせて一般式 ( I ) の化合物を得る。
—般式 (XVI I)の化合物と一般式 (XVI II) の化合物との反応は不活性溶媒中で、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N, N—ジメチルァニリンなどの三級塩基あるい は炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、.炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水 酸化力リゥ厶、 水素化ナトリゥ厶、 ナトリウ厶メトキシド、 ナトリウ厶ェトキシ ド、 カリウム第 3极ブトキシド、 リチウムジイソプロピルァミ ドなどのアルカリ の存在下に、 冷却下、 室温下または加温下に行われる。 不活性溶媒としては、 た とえばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メタノール、 ェタノ一ル、 ェチルエーテ ル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロ 口ェタン、 へキサメチルホスホリックアミ ド、 ジエチレングリコール、 ジメチル ホルムァミ ドなどあるいはこれらの混合溶媒があげられる。
方法 1 0 ：—般式 （I) において、 R4 が式
- (CH2 ) pCOR8
(式中、 pは 0または 1〜6の整数を示し、 R， はヒドロキンを示す。 ） である化合物、 すなわち一般式
Figure imgf000028_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物は、 一般式 （I) において R 4 が式
- (CH2 ) p COR8
(式中、 pは 0または 1〜6の整数を示し、 RB はアルコキシを示す。 ） である化合物を当該分野において知られている加水分解の操作により容易に製造 することができる。
方法 1 】 ：一般式 （I) の化合物において、 R4 が式 - ( C H2 ) p C O R 9
(式中、 pは 0.または】〜 6の整数を示し、 R 8 はァミノ、 アルキルァミノ、 ァ リ一ルァミノ、 ァラルキルァミノ、 または式 （a ) の環状ァミノを示す。 ） の化 合物は、 一般式 (XX)の化合物と一般式
R 9 - H (XXI)
(式中、 R e は前記と同義である。 ） により表されるァミンあるいはその反応性 誘導体との縮合により製造できる。 反応は、 本質的には、 アミ ド化に属するもの であるから、 以下のようなそれ自体公知のアミ ド化法、 ペプチド合成法等が準用 できる。
( 1 ) —般式 (XX)の化合物が遊離のカルボン酸である場合、 反応はジシクロへキ シルカルポジイミ ド、 四塩化チタン、 ハロゲン化リン （三塩化リン、 ォキシ塩化 リンなど） 、 ジェチルクロルホスファイ ト、 0—フエ二レンクロルホスファイ ト 、 ェチルジクロルホスファイト等の縮合剤の存在下に不活性 ¾媒中、 冷却下、 室 温下あるいは加温下に行われる。
( 2 ) 一般式 (XX)の化合物の反応性誘導体として酸ハライド （酸クロリ ド、 酸ブ ロミ ドと） を用いる場合、 反応は不活性な溶媒中で、 トリェチルァミン、 ピリジ ン、 N， N—ジメチルァニリン等の三級塩基の存在下に冷却下または室温下で行 われるか、 または水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のアルカリの存在下、 水 中で冷却下あるいは室温下に行われる。
( 3 ) —般式 (XX)の化合物の反応性誘導体として酸アジドを用いる場合、 反応は 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のアルカリの存在下、 水中で冷却下あるい は室温下に行われる。
( 4 ) —股式（XX)の化合物の反応性誘導体としてエステル （メチルエステル、 ェ チルエステル、 p—二トロフエニルエステル、 ρ —クロロフヱニルエステルなど
) を用いる場合、 反応は不活性溶媒中、 室温あるいは加温下、 好ましくは加熱還 流下に反応させる。
( 5 ) 一般式 (XX)の化合物の反応性誘導体として対称型酸無水物または混合酸無 水物 （アルキル炭酸混合酸無水物、 アルキルリン酸混合酸無水物、 アルキル亜リ ン酸混合酸無水物、 硫酸混合酸無水物など〉 を用いる場合、 反応は不活性溶媒中 で、 トリェチルァミ ン、 ピリジン、 N, N—ジメチルァニリ ンなどの三級塩基の 存在下、 冷却下または加温下に行われる。
( 6 ) —般式（XX)の反応性誘導体として活性アミ ド （酸イミダゾリ ド、 酸ピロリ ジド、 2 , 4 _ジメチルピラゾリ ドなど） を用いる場合、 反応は不活性溶媒中で 室温または加温下に行われる。
前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒としては、 たとえばベンゼン、 トル ェン、 キシレン、 メタノール、 エタノール、 ェチルェ一テル、 ジォキサン、 テト ラヒドロフラン、 クロ口ホルム、 ジクロ πメタン、 ジクロロェタン、 へキサメチ ルホスホリ ックアミ ド、 ジエチレングリコール、 ジメチルホルムアミ ドなど、 あ るレ、はこれらの混合溶媒であるが、 反応性誘導体の種類により適当に選択される ο
このようにして得られた一般式 （ I ) の化合物は再拮品、 カラムクロマトグラ フィ一などのそれ自体公知の方法により、 反 混合物から分離、 精製することが できる。
一股式 （ I ) の化合物は常法により無機酸 （塩酸、 臭化水尜酸、 硫酸、 リ ン酸
、 硝酸など） 、 有機酸 （酢酸、 ブロピオン酸、 コハク酸、 グリコール酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 ァスコルビン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 メタン スルホン酸、 トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸など） 、 無機塩基 （水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 水酸 化亜鉛、 水酸化アンモニゥムなど） 、 有機塩基 （メチルアミ ン、 ジェチルアミ ン 、 トリェチルァミ ン、 ジシクロへキシルァミン、 トリエタノールァミン、 ェチレ ンジァミン、 トリスヒ ドロキシメチルァミノメタン、 キニーネ、 グァニジン、 シ ンコニンなど） またはアミノ酸 （リジン、 オル二チン、 アルギニン、 ァラニンな ど） と処理することにより塩とすることができる。
本発明化合物中、 キラルな炭素原子を有する場合には、 通常ラセミ体として得 られる。 ラセミ体は常法により光学異性体に分割することができる。 また、 光学 活性なカラムを使用した液休クロマトグラフィーによっても分割することができ る。 さらに、 光学活性な化合物との縮合によりジァステレオマ一に導き適当な溶 媒を用いた分別再結晶法またはカラムクロマトグラフィ一により光学活性体誘^ 体として単離した後、 加水分解等の方法により製造することもできる。 そのよう な光学異性体は光学活性な出発物質を使用することによつても製造することがで きる。 個々のジァステレオマ一は分別結晶またはク Dマトグラフィ一によつて楕 製できる。
次に、 化合物 （ I ) の薬理作用の測定方法を示す。
実験例 1 ： CCK— Αレセブター結合試験 （fl萃臓〉
雄ラッ 卜から全脬臓を摘出し脂防組綞を取り除いて 5 Om トリス塩酸 （pH 7. 5) 中でホモゲナイズ （ブリンクマン 'ボリ トロン PT2 0) した。 ナイ口 ン布 （ 1 20メッシュ） で濾過後、 遠心分離 （ 5 0, 0 0 0 X g, 1 2分間） し 、 得られた沈查をトリス緩衝液中で上記と同様にホモゲナイズ、 遠心分離を行つ た。 沈査を結合アツセィ用緩衝液 （5mM塩化マグネシウム、 5mMジチオスレ イ ト一ル、 2mgZm 1ゥシ血清アルブミン、 0. 1 m gZm 1バシトラシン、 0. 1 4mg/m 1 トリプシン阻害剤 （大豆） 含有 5 OmMトリス塩酸、 pH 7 . 2) に 濁し、 レセブ夕一 （受容体） 源として用いた。
結合アツセィは 5 0 1の緩衝液 （全結合用） 、 最終濃度 1 の未搮識 CC K一 8硫酸塩 （非特異的結合用） または試験化合物 （12S I - CCK結合阻害能 の測定用） と125 I -CCK- 8 (6 3〜67丁 B qZmmo 1、 0. 0 0 0 〜5 0, 00 0 c pm) 50 1とを膜懸濁液 4 5 0 1 (蛋白量として 1 0 0 / g含有） に加えた。 反応混合物を 2 O'Cで 3 0分問インキュベートし、 ガラス 織維漶紙 （ヮッ トマン GZFB) で吸入濾過後直ちに氷冷したトリス緩衝液 2. 5 m 1で 3回洗浄し、 據紙上の放射能濃度を測定した。
実験例 2 ： CCK一 Bレセプ夕一結合試験 （SS)
中枢組蛾の場合はラット大脳皮質を用いて調製し、 5mM塩化マグネシウム、 1 mM EGTA 〔エチレングリコ一ルビス （ 2—アミノエチルエーテル） 四酢 酸〕 、 3 6 OmM塩化ナトリウム、 1 5mM塩化カリウム、 2 OmM HEPE S (N— 2—ヒ ドロキシェチルピペラジン一 N' — 2—エタンスルホン酸） 、 0 . 25mgZm 1バシトラン、 pH= 6. 5の緩衝液に懸濁した。 結合アツセィ は 5 0 1の緩衝液 （全結合用）、 最終濃度 1； zMの未標識 CCK一 8硫酸塩 ( 非特異結合用） または試験化合物 （1ί5 I— CCK結合阻害能の測定用） と125 I — CCK一 8 ( 6 3〜6 7TB q/mmo 1、 4 0, 0 0 0〜 5 0, 0 0 0 c pm) 5 0 1 とを膜懸濁液 4 5 0 1 (蛋白量として 1 0 0 g含有） に加え た。 反応混合物を 2 (TCで 3 0分間ィンキュベ一トし、 ガラス織維濾紙 （ヮッ ト マン GZFB) で吸入漶過後、 直ちに氷冷したトリス緩衝液 2. 5m 1で 3回洗 浄し、 滤紙上の放射能濃度を測定した。
実験例 1および 2の CCKレセプター結合に関する試験化合物の効果は次式に より阻害率を求め、 特異的結合を 5 0 %抑制する瘼度 （〗 C50, nM) で評価し
T 0 結果1 ¾： & 1に不す 0
(化合物添加時の結合 -非特異的結合）
阻害率 （％) = 1 0 0 X 1 0 0
(全結合 -非特異的結合）
表 1 binding aff inityCKi, nM) 選択性 試験化合物 (A/B)
CCK一 A C C K一 B 実施例 3 6 4.7 > 1 0 0 0 < 0.0 0 4 7 実施例 4 6 1 0 0 0.8 7 1 1 0 実施例 4 8 2 1 0 2. 1 1 0 0 実施例 5 2 1 1 0 0.9 2 1 2 0 実施例 6 6 3 1 0 2.5 1 2 4 実施例 6 4 2 0 0 1. 1 1 8 0 実施例 6 8 1 5 0 1.1 1 0 実施例 7 4 2 9 0 2.4 1 2 0 実施例 8 1 4 2 > 1 0 0 0 < 0.0 4 2
L -365260 3 9 0 1 9 2 1 対照化合物の L一 3 652 60は米国特許第 4, 8 20, 834号に開示され ている （R) — N— （2, 3—ジヒドロー 1—メチル一 2—ォキソ一 5—フエ二 ルー 1 H— 1 , 4—ベンゾジァゼピン一 3—ィル） 一 N' — （ 3—メチルフエ二 ル） ウレァを示す。
表 1の結果から明らかなように、 実施例 3 6および実施例 8 1の化合物は CC K - A受容体に選択的に強い親和性を示し、 他の化合物は C C K一 B受容体に選 択的に強い親和性を示した。
実験例 3 ：ガストリンレセプ夕ー結合試験
モルモッ トから得たカストリン粘膜を 1 3 OmM塩化ナトリゥム、 1 2mM重 炭酸ナトリウム、 3 mMリン酸二水素ナトリウム、 3 リン酸水素ニナトリゥ ム、 3 mMリン酸水素二カリウム、 2mM硫酸マグネシウム、 I mM塩化カルシ ゥム、 5mMグルコース、 4mML—グルタミ ン、 25mM HEPES、 pH = 7. 4の緩衝液に浸し、 37てで 40分間培養した。 この組織よりガストリン 腺を遊離させ、 2 0 0メッシュナイロンで據過した。 铋過されたガストリン腺を 2 70 gで 5分間遠心分離し、 再懸濁と遠心分離によって 2回洗浄した。 結合ァ ッセィは 5 0 II 1の緩衝液 （全結合用） 、 最終濃度 1 Mの未標識 CCK— 8硫 酸塩 （非特異的結合用） または試験化合物 （12S I - CCK結合阻害能の測定用 ) と1" I -C CK- 8 (63〜6 7TB qZmmo 1、 4 0, 0 0 0〜5 0, 0 0 0 c pm) 5 0 1 とを膜懸濁液 45 0 1 (蛋白量として 1 0 0 g含有 ) に加えた。 反応混合物を 2 O'Cで 30分間インキュベートし、 ガラス織維濾紙 (ヮッ トマン G/FB) で吸入據過後、 直ちに氷冷したトリス緩衝液 2. 5m I で 3回洗浄し、 濾紙上の放射能濃度を測定した。
実験例 4 ： ex vivo CC レセブタ一結合試験
試験動物に被検化合物を投与し、 一定時間後、 断頭と殺する。 BSを摘出後膜標 本を調整し、 実験例 2に準じてレセプ夕一結合能を測定した。 ex vivo CC レセ ブター結合能抑制率は、 溶媒投与群の特異的結合量を 1 0 0 %として算出した。 実験例 5 ： ラッ ト social interactionテスト （抗不安作用）
雄性 Lister hooded ラッ トを 1群 5ペアとして用いた。 実験は、 被検化合物投 与後、 1 2 0 0 1 uxの明照明下の実験装置内に、 異なるホームケージから取つ た】ペア （2匹） のラッ トを笸き、 1 0分間の行動をビデオ録画し、 行動を解析 した。 解析した行動の指標は、 social interactionと呼ばれるラッ 卜相互間の臭 い嗅ぎ行動や追尾行動の合計時 fli] (S I時間） および装笸床面に引いた線の横切 り回数であり、 前者を動物の不安状態の指標、 後者を運動量の指標とした。 実験例 6 ： ラッ ト water- lickコンフリ ク トテスト （抗不安作用）
48時間絶水した Wistarラッ トを用いた。 被検化合物投与後、 ラッ トを実験装 置内に置き、 3分間の水钦み行動に伴って負荷する電気ショックの回数を記録し た。
実験例 7 ：生物学的利用率 （BA) の算出
体重 200〜300 gの SD系雌雄性ラッ ト （成和実験動物㈱供給） を用いた 。 被検化合'物を静脈内および経口投与し、 エーテル軽麻酔下、 経時的に眼窩静脈 暦より採血した。 血漿中薬物濃度は HPLC法を用いて測定した。 経口投与後の BA値 （F値） は、 次式により算出した。
AU C e- , h . 。。 X Dose i v
F= x 1 00
AU C o- i h . i v x DoseP。 実験例 8 ：脳内移行性 （Kp値） の算出
体重 200〜300 gの SD系雄性ラット （成和実験動物㈱供給） を用いた。 ウレ夕ン麻酔下背位固定し、 左大腿静脈に力二ユレーシヨ ンを施し、 定速静脈内 投与した。 血漿中濃度が定常状態に達した後、 断頭し、 脳および血液をそれぞれ 採取した。 および血漿中薬物濃度は HP LC法を用いて測定した。 定常状憨に おける Kp値は、 次式により算出した。
Kp 3s = ： 1 00
ここで、 Cb および CP は、 脳および血漿中濃度をそれぞれ表す。 実験例 9 ：急性毒性
雄性 d d Yマウスを 1群 I 0匹として用い、 実施例 3 6、 実施例 4 6の化合物 3 0 O m g Z k gをそれぞれ腹腔内投与し、 5日間観察したところ、 いずれの化 合物でも死亡例は見られなかつた。
以上のように、 本発明化合物は C C K受容体に強い親和性を示し、 安全性の高 い医薬として有用である。 本発明化合物のうち、 3位に 2—インドールカルボキ サミ ドを有するものは C C K— A受容体に特に強い親和性を示し、 3位にウレィ ドを有する化合物は C C K一 B受容体に特に強い親和性を示した。 また、 本発明 化合物は良好な溶解性、 高い脳内移行性を示し、 生物学的利用率が極めて高く、 さらに効果の持镜性にもすぐれているという特徵を有している。
本発明における化合物およびその酸付加塩は、 そのまま、 または自体公知の担 体、 賦形剤等 （たとえば、 乳糖、 でんぶん、 蔗糖、 ステアリン酸マグネシウム） と混合した医薬組成物として使用される。 投与方法は、 経口的、 非経口的いずれ であってもよい。 経口投与のための組成物としては、 固体または液体のいずれで あってもよいが、 具体的な剤型としては锭剤、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤 、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤等をあげることができる。 非経口投与のための組成 物としては、 注射剤、 坐剤、 吸入剤、 経皮吸収剤等があり、 たとえば注射剤とし ては、 皮下注射剤、 皮内注射剤、 筋肉注射剤等をあげることができる。 かかる注 射剤は自体公知の方法により、 すなわち、 通常注射剤に用いられる無菌の水性液 (たとえば、 生理食塩水、 等張液） もしくは油性液 （たとえば、 ゴマ油、 大豆油 ) にこれら化合物を想濁または乳化することによって調製される。 必要により適 当な懸濁化剤 （たとえば、 カルボキシメチルセル口一スナトリウム、 非イオン性 界面活性剤） 、 溶解補助剤 （たとえば、 安息香酸ベンジル、 ベンジルアルコール ) 等を併用してもよい。 投与量は、 投与対象、 投与ルート、 症状等によって異な るが、 通常成人 1 日当たり 0 . 1〜5 0 O m g、 好ましくは 0 . l〜1 0 0 m g である。
「発明を実施するための最良の形態 J
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定され ないことは言うまでもない。 下記の記載において、 示した融点はキヤビラリ一中 で測定した。 核磁気共鳴 （NMR) スペクトルはテトラメチルシランを内部摞準 として記録した。
実施例 1
ジャーナル .ォブ . メディシナル ·ケミストリー（J. Med. Chem. ) 第 1 4卷、 第 4 0頁 （ 1 9 7 1年） により合成した 5 -フヱニル— 2, 3, 4, 5—テトラ ヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 2—オン 2. O g、 五塩化リン 5. 3 gを キシレン 3 5m l中、 7 5てに加温し、 3時間攪拌する。 溶媒を留去し、 水 1 0 m lを加え酢酸ェチル 1 0 0m lで抽出する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン ： 酢酸ェチル = 5 ： 1 ) により精製し、 3, 3—ジクロ口— 5 -フエ二ルー 2， 3 , 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オン 0. 8 5 gを得 た。 融点 222〜 224 eC (分解）
実施例 2
3, 3—ジクロ口一 5—フヱニル一 2, 3. 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1 一ベンズァゼピン一 2—オン 0. 8 5 g、 酢酸ナトリウム 0. 5 7 g、 次亜リ ン 酸ナトリウム 0. 32 g、 1 09パラジウム一炭素 0. 1 03を酢酸5 01111中 、 3時間攪拌する。 反応液を濾過し滤液を濃槠後、 水 1 0m lを加え、 酢酸ェチ ル 1 0 0m lで抽出する。 炭酸水素ナトリウム水で洗净後、 無水硫酸マグネシゥ 厶で乾燥後、 减圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へ キサン ：酢酸ェチル =2 ： 1 ) により精製し、 3—クロロー 5—フヱニルー 2, 3， 4, 5—テトラヒド a— 1 H— 1—ベンズァゼピン一 2—オン 0. l l gを 得た。 融点 1 6 2〜1 6 3て （分解）
実施例 3
3—クロロー 5—フエ二ルー 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1—ベン ズァゼピン一 2—オン 0. 1 4 g、 フタルイミ ドカリウム 0. l l gをジメチル ホルムアミ ド 3m l中、 5 0てに加温し 24時間攪拌する。 水 5 m lを加え酢酸 ェチル 5 0m lで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 析出する結晶を濾取することにより、 3—フタロイルァミノ— 5—フエ二ルー 2 , 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オン 0. 0 3 g を得た。 融点 2 3 7'C (分解）
実施例 4
3—フタロイルァミノー 5—フエ二ルー 2, 3, 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H ― 1 一ベンズァゼビン— 2—オン 4. 4 g、 水素化ナトリウム （ 6 0 %油混合物 ) 0. 5 5 g、 ヨウ化メチル 1. 7 2m 1をジメチルホルムアミ ド 5 0m 1中、 氷冷下 1時間攪拌する。 反応液を氷水にあけ酢酸ェチル 1 0 0m〗で抽出する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 酢酸ェチルーへキサンの混合 溶媒より結晶化し濾取することにより、 1 —メチル一 3—フタロイルァミノー 5 一フエ二ルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2— オン 2. 4 gを得た。 融点 2 0 5〜2 0 9 'C
実施例 5
I ーメチルー 3—フタロイルァミノー 5—フエニル一 2, 3, 4, 5—テトラ ヒ ドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 2—オン 0. 3 7 g、 N—ブロモスクシィ ミ ド 0, 3 8 g、 アブビスイソプチロニトリル 0. 0 1 gを四塩化炭素 2 5m 1 中、 白色光照射下、 1時間攪拌する。 反応液を濾過し、 滤液を濃縮後、 水 1 Om 1を加えクロ口ホルム 1 0 0m lで抽出する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン ： 酢酸ェチル - 2 ： 1 ) により精製し、 1 —メチルー 3—フタロイルァミノ— 5— フエニル一 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オン 0. 3 7 g を得た。
^-NMRCCDCU); 2.39(3/2H.s). 3.48C3/2H,s). 4.97(1/2H. d). 5.17C1/2H, d). 6.83C1/2H, d). 7.00(1/2H, d)
実施例 6
1 ーメチルー 3—フタロイルァミノ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H 一 1一ベンズァゼピン一 2—オン 0. 3 7 g、 ヒドラジン 1水和物 0. 2 3m l をメタノール 4 0m l中、 1時間還流する。 水 1 Om lを加えメタノールを減圧 留去し、 クロ口ホルム 1 0 0m lで抽出する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 滅圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： クロ口ホル ム ： メタノール = 2 0 ： 1 ) により精製し、 3—アミノー 1 ーメチルー 5—フエ 二ルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 2—オン 0. 1 1 gを得 た。
lH-NMRCCDCl3): 1.94(2H.s), 3.48C3H. s). 3.63(1H. d). 5.94(1H, d)
実施例 7
3—アミノー Iーメチル一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1 _ベン ズァゼピン一 2—オン 0. 1 1 g、 m—トリルイソシァネ一ト 0. 0 5m lをべ ンゼン 5m l中、 1時間攪拌する。 析出した結晶を據取し、 結晶 0. 1 2 gを得 た。.酢酸ェチルより再結晶して、 1一 （ 1ーメチルー 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼビン一 3—ィル） 一 3— （3—メチルフエニル） ゥ レアを得た。 融点 22 6〜 227 'C
実施例 8
特開平 1一 25 35 4号公報に記載の方法によって製造することができる 3— アミノー 4 -フエ二ルー 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼ ピン一 2—オン 3. 0 gをジォキサン一水 （2 ： 1 ) の混合溶液に熔解し、 1 N 水酸化ナトリウ厶水溶液 4 0 m 1、 ジ—第 3极ブチルジカルボナ一ト 3 gを加え 2時間攪拌する。 反応液に 1 0 %クェン酸水を加え、 pH 3とした後、 酢酸ェチ ル 5 0 0 m〗で抽出する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮する。 篛縮残渣をジメチルホルムァミ ド 5 0m】に溶解し、 水素化ナトリウム （ 6 ひ％ 油混合物） 0. 4 8 gを加え室温にて 0. 5時睏攪梓する。 さらに、 ヨウ化メチ ル 1. Om 1を加え 7時間攬拌した。 反応液を濃縮後、 水 1 Om lを加え、 酢酸 ェチル 1 0 Om lで抽出する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し 残澄にジィソブ口ピルエーテル-へキサンの混合溶媒を加え、 結晶化させ據取す ることにより、 3—第 3扱ブトキシカルボニルァミノー 1ーメチルー 4—フエ二 ル一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー I Η— 1一ベンズァゼピン一 2—オン 3. 2 を得た。 融点 1 9 5〜 1 9 7で。
実施例 9
3一第 3极ブトキシカルボニルァミノー 1ーメチルー 4一フエ二ルー 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン— 2—オン 2. O gを四塩化 炭素 1 0 0m】に混ぜ、 N—プロモスクシイミ ド 1. 1 g、 ァゾビスイソプチ α 二トリル 0. 0 3 gを加え、 白色光照射下、 1. 5時間攪拌する。 反応液を濾過 し、 濾液を嫫槠後、 水 1 0m lを加え、 クロ口ホルム 1 00m lで抽出する。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （展開溶媒：へキサン ：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) により精製し、 4—ブロ乇 一 3—第 3級ブトキシカルボニルアミノ一 1 ーメチルー 4—フエ二ルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 2—オン 0. S S g l^H-N M (CDC ); 1.36C9H, s). 3.50C3H. s), 3.63(1H. d, J=14Hz). 3.85(lH,d, J=14Hz), 4.96C1H. d. J=10Hz). 5.70(1H. d. J=10Hz). 6.57(1H), 6.98(1H), 7.2-7.4(5H), 7 .50-7.53C2H)) および 5—ブロモー 3—第 3极ブトキジカルボニルァミノー 1一 メチルー 4一フエ二ルー 2, 3, 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼ ピン— 2—オン 1. 2 g
Figure imgf000039_0001
1.14(9H,s), 3.48(3H, s). 3.72(lH,d , J=12Hz), 4.7K1H. dd, J=9Hz, 12Hz), 5， 24(1H, d, J=9Hz)〕 を得た。
実施例 1 0
4—ブロモー 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノ一 1—メチルー 4—フエ二 ルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オン 2 0 Omgをトルエン 20m 1に溶解し、 1, 8—ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥ ンデカー 7—ェン 0. 0 8m lを加え、 2時間還流する。 水 5 hi 1を加え、 酢酸 ェチル 5 Om 1で抽出する。 クェン酸水溶液および水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥ厶で乾燥する。 減圧漠縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶 媒：へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)により精製し、 3—第 3极ブトキンカルボ ニルァミノ一 1—メチル一 4一フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一べンズ ァゼピン— 2—オン l O Omgを得た。
'H-NMRCCDCI ; 1.22C9H. s). 3.47(3H.s). 4.63(1H, dd, J=7Hz,2Hz). 5.90C1H. d. J=7Hz), 6.74(1H. d, J=2Hz), 7.2-7.4(9H)
実施例 1 1
3—第 3級プ卜キシカルボニルアミノー 1ーメチルー 4一フエ二ルー 2， 3— ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オン 5 Omgにトリフルォロ酢酸 1 . 0m lを加え、 0. 5時間放 it後滅圧餿縮する。 残渣にジイソプロピルエーテ ルを加え、 結晶化させ漶取することにより、 3—.ァミノ— 1ーメチルー 4—フエ 二ルー 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 2—オン · トリフルォ π 酢^塩 5 0 m gを得た。 融点 1 9 0〜 1 9 3 'C
実施例 1 2
3—アミノー 1 ーメチルー 4—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1 —ベン ズ丁ゼピン一 2—オン ' トリフルォロ酢酸塩 4 Omg、 ジクロロメ夕ン 1. Om 1、 トリェチルァミン 0. 0 3m 1の溶液に m— トリルイソシ了ナート 0. 0 2 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌する。 水 5m lを加え、 クロ口ホルム 5 Om lで 抽出する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧饞縮し、 残渣にジイソプロ ピルエーテルを加え、 結晶化させ滤取し、 酢酸ェチルより再結晶することにより 、 1 — ( 1—メチル一 2—ォキフー 4一フエニル一 2. 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 一ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— （3—メチルフエニル） ゥレア 2 0mgを 得た。 融点 2 4 7〜2 4 8て
実施例 1 3
5—プロモー 3—第 3极ブトキンカルボニルァミノー 1 ーメチルー 4一フエ二 ルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オン 4 5 Omgをテトラヒドロフラン 1 Om lに溶解し、 カリウム第 3級ブトキシド 1 5 Omgを加え、 3時間攪拌する。 水 1 Om lを加え、 酢酸ェチル 1 0 0 m 1で抽 出する。 クニン酸水溶液および水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開^媒：へキサン ：酢酸 ェチル = 3 ： 1 ) により精製し、 3—第 3极ブトキシカルボニルアミノー 1 ーメ チル一 4一フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オン 2 9 Omgを得た。
'H-N RCCDCh): 1.22(9H,s), 3.47(3H.s). 4.63(1H, dd, J=2Hz.7Hz), 5.90(1H. d. J=7Hz). 6.74C1H. d. J=2Hz). 7.2-7.4(9H)
実施例 1 4
3一第 3級ブトキシカルボニルァミノー I ーェトキシカルボニルメチル— 4― フエ二ルー 2, 3, 4. 5—テトラヒ ド口一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 2—ォ ン 0. 4 4 gを四塩化炭素 1 Om 1に混ぜ、 N—プロモスクシイミ ド 0. 1 9 g 、 アブビスイソプチロニトリル 0. 0 1 gを加え、 白色光照射下 0. 5時間授拌 する。 反応液を據過し、 濾液を饑棕後、 水 5 m 1を加え、 クロ口ホルム 5 Om 1 で抽出する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧餿縮し、 シリカゲルガラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン ：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) により精製 し、 4ーブ Dモー 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノー 1ーェトキシカルボ二 ルメチルー 4—フヱニルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1—べンズァ ゼビン一 2—オン 24 Omg C'H-NMRCCDC ): 1.26(3H. t. J=7Hz). 1.36(9H,s), 3.63C1H. d. J=14Hz). 4.19C2H.q. J=7Hz). 4.34C1H. d. J=17Hz). 4.47C1H, d, J=14H z), 5.0K1H, d, J-lOHz), 5.03(lH. d, J=17Hz). 5.69(1H, d, J=10Hz). 6.59(1H, d, J =7Hz), 7.00C1H, dd. J=lHz.8Hz), 7.2-7.5(5H). 7.5K2H. dd, J=2Hz, 7Hz)
I-N CCDCh); 1.24(311, t, J=71Iz), 1.35(9H.s). 3.39(1H. d. J=15Hz), 4.18(2H. q, J=7Hz), 4.26C1H, d, J=17Hz). 4.52(1H. d, J=151iz). 4.77(1H. d. J=10Hz). 4.8 C (1H. d. J=10Hz). 5.06C1H. d, J=17Hz). 7.2-7.5 (7H). 7.87(2H. d. J=7Hz) 、 (注： ジァステレオマ一の混合物） 〕 および 5—ブロモー 3—第 3級ブトキンカルボ二 ルァミノー 1一エトキシカルボ二ルメチルー 4一フエ二ルー 2, 3, 4, 5—テ トラヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 2—オン 1 4 0mg C^-NMRCCDC )： 1.14C9H. s). L34C3H. t.J=7Hz). 3.69C1H. d. J=12Hz). 3.82(1H. d. J=17Hz). 4.3 K2H. q. J=7Hz). 4.79(lH,dd. J=9Hz, 12Hz), 5.12(1H. d. J=17Hz). 5.17(lH.s), 5. 26(lH.d, J=9Hz). 7.ト 7.5(9H) 〕 を得た。
実施例 1 5
4一プロモー 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノー 1一エトキシカルボニル メチル一 4一フエ二ルー 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— I一ベンズァゼ ピン一 2—オン 1 4 Omgをトルエン 2 Om 1に溶解し、 1, 8—ジァザビシク □ 〔5. 4. 0〕 ゥンデ力— 7—ェン 0. 0 5m lを加え、 2時間還流する。 水 5m lを加え、 酢酸ェチル 5 0m 1で抽出する。 クェン酸水溶液および水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 减圧濃槠し、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （展開溶媒：へキサン ：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) により精製し、 3—第 3极ブトキシカルボニル了ミノー 1一エトキシカルボニルメチル— 4一フエニル - 2, 3—ジヒ ドロ- I H- 1—ベンズァゼピン一 2—オン 1 0 Omgを得た。
'H-N CCDC ); 1.23C9H. s), 1.24(3H, t, J=7Hz). 4.21(2H, q. J=7Hz). 4.50C1H .d. J=17Hz). 4.63(1H. d. J=17Hz), 4.75C1H. dd. J=2Hz.7Hz). 5.83(1H, d, J=7Hz). 6.78C1H, d. J=2Hz), 7.2-7.4C9H)
実施例 1 6
3一第 3极ブトキシカルボニルァミノー 1 —ェトキシカルボ二ルメチルー 4一 フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズ了ゼピン一 2—オン 1 2 0 m g にトリフルォロ酢酸 2. Om lを加え、 0. 5時間放置後、 減圧濃縮する。 残流 にジイソプロピルエーテルを加え、 結晶化させ漶取することにより、 3—ァミノ - 1 —エトキンカルボ二ルメチルー 4一フエ二ルー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 2—オン ' トリフルォロ酢酸塩 1 2 0 m gを得た。 融点 1 9 0〜 1 9 3。C
実施例 1 7
3—ァミノ一 1 ーェトキシカルボ二ルメチルー 4—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ド Π- 1 H- 1 —ベンズァゼピン一 2—オン ' 卜リフルォロ酢酸塩 1 2 0mg、 ジ ク noメタン 1. 0m l、 トリェチルァミン 0. 1 1 m 1の溶液に ΙΏ— トリルイ ソシアナ—ト 0. 0 6m lを加え、 室温で 1 1時問攪拌する。 反応液に酢酸ェチ ルを加え、 結晶化させ濾取することにより、 1 一 （ 1 一エトキンカルボ二ルメチ ル一 2—ォキソー 4—フヱニル一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H_ 1 一ベンズァゼピン 一 3—ィル） 一 3— （ 3—メチルフエニル） ゥレア 1 0 Omgを得た。 融点 2 3 4〜 2 3 6 'C
実施例 1 8
3—アミノー 1 —メチル一 5「フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロ _ 1 H— 1 —ベン ズァゼピン一 2—オン 3 7. 7 gをィソプロピルアルコール 2 5 0 m l に溶解す る。 D— （十） ージベンブイル酒石酸 2 0. 1 gを水 2 5 0 m 1に溶解する。 両 液を加熱下混合する。 室温で 1 日放置した後、 析出した結晶を濾取することによ り、 3—ァミノ一 1 —メチルー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 —ベ ンズァゼピン一 2—オン · D— ( + ) —ジベンブイル酒石酸塩 9. 0 gを得る。 融点 1 6 6〜 1 6 9°C (分解） 。 またその漶液を滅圧^縮し、 5 %炭酸カリウム 水^液を加えてアルカリ性とした後、 クロ口ホルム 5 0 0 m 1で抽出する。 水洗 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 鉞圧遐縮する。 S縮残渣をイソプロピルァ ルコール 25 0 m lに溶解する。 L一 （一） ージベンブイル酒石酸 2 0. 1 gを 水 25 0 m 1に溶解する。 両液を加熱下混合する。 室温で 1日放置した後、 析出 した結晶を據取し、 結晶をイソプ αピルアルコール 3 70m l、 水 3 70m lの 混合溶媒にて再結晶することにより、 3—アミノー 1ーメチルー 5—フ ニル— 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 2—オン · D— （十） 一ジベン ブイル酒石酸塩 1 2. 0 gを得る。 融点 1 70〜 1 7 1 eC (分解） 。
実施例 1 9
実施例 7の 3—アミノー 1ーメチル一 5 -フエニル一 2. 3—ジヒドロー 1 H 一 1一ベンズァゼピン一 2—オンの代わりに 3—ァミノ一 1—メチルー 5—フエ 二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オン■ D— (+) — ジベンブイル酒石酸塩を 5 %炭酸カリウム水によりアルカリ性とした後、 酢酸ェ チルにて抽出、 濃縮して得られた 3—アミノー 1ーメチルー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 2—オンを用いることにより、 （一 ) 一 1一 （ 1ーメチルー 2—ォキソ一 5—フヱニルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— （3—メチルフエニル） ウレァを得る。
^-N CCDC ): 2.30(3H. s). 3.49(3H. s), 4.72(1H. d). 6.00(1H. d). 6.7-7.6 (15H. m), 〔な〕 。 =-80.0(CHCl3,c=0.5)
実施例 20
実施例 7の 3—アミノ― 1ーメチルー 5—フエニル— 2， 3—ジヒ ドロー 1 H - 1一ベンズァゼピン一 2—オンの代わりに 3—アミノー 1一メチル— 5—フエ 二ルー 2, 3 -ジヒドロー 1 H- 1—ベンズァゼピン一 2—オン · L一 （一） 一 ジベンブイル酒石酸塩を 5 炭酸力リゥム水によりァル力 性とした後、 酢酸ェ チルにて抽出、 濃縮して得られた 3—アミノー 1ーメチルー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オンを用いることにより、 （+ ) 一 1一 （ 1一メチル一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— （3—メチルフエニル） ゥレアを得る。
'H-N RCCDCla); 2.30(3H. s). 3.49(3H,s), 4.72C1H. d). 6. OOClH. d). 6.7-7.6 (15H. m). 〔な〕 D =+90.2(CHC .c=0.5)
実施例 2 1 実施例 1 9と同様にして、 （一） 一 1一 （1ーメチルー 2—ォキソ—5—フエ 二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— （4一 メチルフヱニル） ウレァを得る。
^-NMRCCDCU); 2.29(3H,s), 3.50(3H,s). 4.70(1H, d〉 6.00(1H, d), 6.7-7.5 (15H.m), 〔a〕 D =-78.9(CHCh. c=0.5)
実施例 22
実施例 20と同様にして、 （+ ) — 1一 （1ーメチルー 2—ォキソ一 5—フエ 二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァセピン一 3—ィル） 一 3— （4一 メチルフユニル） ウレァを得る。
Figure imgf000044_0001
2.29(3H.s), 3.50(3H.s). 4.70(1H. d). 6. OOClH. d), 6.7-7.5 (15H, m). ia) D =+94.9(CHCU, c=0.5)
実施例 2 S
実施例 1 9と同様にして、 （―） — 1一 （1—メチルー 2—ォキソ— 5—フエ ニル一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— ( 2 - メチルフエニル） ウレァを得る。
^-NM CCDCh): 2.30C3H, s), 3.45(3H. s), 4.65(1H, d). 5.97(lH,d), 6.6-7.5 C15H, m). 〔な〕 D =-58.1(CHC .c=1.0)
実施例 24
実施例 20と同様にして、 （+ ) — 1一 （1ーメチルー 2—ォキソ一 5—フエ 二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— （ 2— メチルフエニル） ウレァを得る。'
'H-NMRCCDCls): 2.30 (3H, s), 3.45C3H, s). 4.65(1H, d). 5.97QH, d). 6.6-7.5 (15H. m), 〔な〕 D =+66.9(CHCl3.c=1.0)
実施例 25
実施例 1 9と同様にして、 （一） 一 1一 （4ーメ トキシフエニル） - 3— （ 1 ーメチルー 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァ ゼピン一 3—ィル〉 ウレァを得る。
■H-NM CCDC ); 3.46C3H, s), 3.78C3H, s), 4.68(1H, d), 6.00C1H, d), 6.7-7.5 (15H,m), 〔な〕 D =-67.2CCHCl3.c=0.5) v
Figure imgf000045_0001
〕 。 =+76.6CCHCl3.c=0.5)
実施例 3 1
実施例 1 9と同様にして調製した 3—アミノー 1—メチルー 5—フヱニルー 2 , 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 2—オン 0, 27 gをテトラヒ ド 口フラン 1 0m lに溶解し、 カルボジィミダブール 0. 2 3 gを加えて室温で 1 時間視拌する。 反応液にトルエン 20m lに溶解した 3—アミノフヱニル酢酸メ チルエステル 0. 1 9 gを加え加熱し、 約 20m 1溶媒を留去した後、 3時間還 流する。 反応液を滅圧锒縮し、 残渣に水 5 m 1を加え酢酸ェチル 5 0m lで抽出 する。 0. 5規定塩酸および水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 瘼縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒： クロ口ホルム） によ り精製し、 （一） 一 1一 （3—メ トキシカルボニルメチルフエニル） 一 3— （ 1 ' —メチルー 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァ ゼピン一 3—ィル） ゥレア 0. 1 5 gを得る。
'H-NMRCCDCh); 3.50(3H,s), 3,58(2H. s)， 3.68(SH,s), 4.71(1H. d)t 6.00C1H ,d).6.6-7.5(15H. m). 〔な〕 D =-80.4(CHC13. c=0.2)
実施例 32
実施例 20と同様にして調製した 3—了ミノ一 1ーメチルー 5—フエニル— 2 ， 3—ジヒ ドロ- 1 H— 1一ベンズァゼピン— 2—オンを用い実施例 3 1 と同様 の操作を行うことにより、 （十） 一 1一 （3—メ トキシカルボ二ルメチルフヱ二 ル） 一 3— （ 1ーメチルー 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H 一 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） ウレァを得る。
Figure imgf000046_0001
3.50(3H.s). 3.58(2H.s). S.68(SH. s), 4.7KlH.d). 6.00(1H ,d). 6.6-7.5C15H, m). la) D =†77.6(CHC . c=0.2)
実施例 3 3
(一） 一】一 （ 3—メ 卜キシカルボ二ルメチルフヱニル） 一 3— （ 1一メチル — 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） ゥレア 0. 3 9 gを水、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン （3 : 4 : 3 ) に溶解し、 これに 1規定水酸化ナトリウム水溶液 1 m 1を加え室温で 1時間 3 0分提拌する。 1規定塩酸 1. 5m lを加え、 減圧下有機溶媒を留去し、 酢酸 ェチル 5 Om lで抽出する。 水で洗净後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 濃縮し、 （一） 一 1— (3—カルボキシメチルフエニル〉 一 3— （ 1ーメチルー
2—ォキソ一 5—フエニル一 2. 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3 一ィル） ゥレア 0. 2 5 gを得る。
'H-NMRCCDC ); 3.42(3H.s), 3.58C2H, s), 4.65(1H. d). 5.98C1H. d).6.7-7.7( 16H,m), la) D =-80.0(CHC , c=l.0)
実施例 34
(一） 一 1一 （ 3—メ トキシカルボ二ルメチルフヱニル） 一 3— ( 1—メチル 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3 -ィル） ゥレアの代わりに （+ ) — 1— (3—メ トキシカルボニルメチルフエ ニル） 一 3— （ 1ーメチルー 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一べンズ ァゼピン— 3—ィル） ウレァを用い、 実施例 3 3と同様の操作を行うことにより 、 (+ ) - 1 - ( 3—カルボキシメチルフエニル） 一 3— （ 1一メチル一 2—ォ キソー 5—フエ二ルー 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル ) ウレァを得る。
'H-NMRCCDCla); 3.42(3H，s), 3.58C2H. s). 4.65C1H. d), 5.98C1H, d),6.7-7.7( I6H. m), 〔ひ〕 ΰ =+95. lCCHCl8,c=1.0)
実施例 35
実施例 1 9と同様にして調製した 3—ァミノー 1 -メチルー 5 -フヱニル- 2 , 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オン 0. 1 5 g、 インドール - 2—力ルボン酸 9 2 mgをジメチルホルムァミ ド 5 m 1に溶解し、 1ーヒドロ キシベンゾチアゾ一ル 9 2mg、 1一 （3—ジメチルアミノプロピル） 一 3—ェ チルカルボジィ ミ ド塩酸塩 1 2 Omgを加えて、 室温で 1時間攪拌する。 反応液 に水 5 m 1を加え、 酢酸ェチル 5 0m lで抽出する。 水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧澳槠し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 ：酢酸ェチル：へキサン- 1 : 2) により精製し、 （一） 一 N— （ 1—メチル 一 2—ォキツー 5—フエニル一 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 1 —ベンズァゼピン一
3—ィル） 一 2—インドールカルボキサミ ド 0. 1 4 gを得る。
'H-匿 (CDCi3); 3.53C3H. s). 4.84(1H, dd). 6.07(1H. d). 7.1-7.5(14H. m). 7. 69(1H. d). 7.88(IH. d), 〔な〕 D =-117. KCHCl s. c=0.5)
実施例 3 6
実施例 20と同様にして調製した 3—ァミノ一 1ーメチルー 5—フエ二ルー 2 , 3—ジヒド D— 1 H- 1—ベンズァゼビン一 2—オンを用い実施例 3 5と同様 の操作を行うことにより、 （+ ) -N- ( 1ーメチルー 2—ォキソ一 5—フエ二 ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 2—インド一 ルカルボキサミ ドを得る。
'H-NMRCCDC ): 3.53CSH. s). 4.84GH. dd), 6.07(1H, d), 7.1-7.5(14H. m). 7. 69C1H. d). 7.880H. d), 〔な〕 ！） =+126. OCCHCh, c=0.5)
実施例 37
ヨウ化メチルの代わりにブロ乇酢酸ェチルエステルを用い実施例 4と同様の操 作を行うことにより、 1一エトキンカルボニルメチル一 3—フタロイルァミノー 5—フエニル一 2, 3, 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 2 一オンを得る。
'H-NMR(CDCIi): 1.23C3H. t), 2.04(2H. brs)， 3.7-3.8(lH, m), 4.1-4.3(2H. m). 4.52C1H. d), 4.63C1H, d), 5.94(1H. d). 7.1-7.5C9H. m)
実施例 3 8
1ーメチルー 3—.フタロイルァミノー 5—フエニル一 2, 3, 4, 5—テトラ ヒ ドロ— 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オンの代わりに 1ーェトキシカルボ二 ルメチルー 3—フタロイルァミノ一 5—フエ二ルー 2, 3, 4, 5—テトラヒ ド ロー 1 H— 1一ベンズァゼピン'— 2—オンを用い実施例 5と同様の操作を行うこ とにより、 1一エトキンカルボ二ルメチルー 3—フ夕ロイルァミノ— 5—フエ二 ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オンを得る。
】H-NMR(CDC1S): 1.20C3H. t), 4.16C2H. q). 4.56(2H.s). 5.24(1H. d). 6.77( lH.d), 7.0-8.0(13H,m)
実施例 3 9
1—メチルー 3—フタロイルァミノー 5—フエ二ルー 2, 3 -ジヒ ドロー 1 H - 1一ベンズァゼピン一 2—オンの代わりに 1ーェトキシカルボ二ルメチルー 3 —フタロイルァミノ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1一ベンズァゼ ピ - 2—オンを用い実施例 6と同様の操作を行うことにより、 3—アミノー 1 ーェトキシカルボ二ルメチルー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一べ ンズァゼピン一 2—オンを得る。
'H-NMR(CDC ); 1.23C3H. t). 2.04(2H,brs), 3.7-3.8(lH. m), 4.1- 4.3(2H. m), 4.52C1H, d). 4.62(lH,d), 5.94(lH,d). 7.1-7.5C9H. in)
実施例 4 0
3—ァミノ一 1ーェトキシカルボニルメチル一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ド ロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オン 5. 4 3 g、 N—第 3极ブトキシカル ボニルー L一フエ二ルァラニン 4. 5 gをジメチルホルムアミ ド 5 Om 1に溶解 し、 1 -ヒドロキシベンゾチアブール 2. 3 g、 1一 （3—ジメチルァミノプロ ピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 3. 3 gを加えて室温で 2時間攪拌す る。 反応液に 5 %クェン酸水 25m lを加え、 酢酸ェチルで抽出する。 水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （展開溶媒： クロ口ホルム） により精製し、 1一エトキシカルボニルメ チルー 3— (N—第 3极ブトキシカルボ二ルー L一フエ二ルァラニル） アミノー 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン 8. 8 gを得る。
'Η-麵（CDCi3); 1.1-1.3(3H, m). 1, 4K9/2H, s), 1.42C9/2H, s), 3.0-3.2(2H. m ). 4.1-4.3C2H, m). 4.4-4.7C4H. m), 4.98(lH.br). 5.6K1/2H. d). 5.80C1/2H. d) .7.1-7.5(15H.m)
実施例 4 1
1—ェトキシカルボ二ルメチルー 3— （N—第 3极ブトキンカルボ二ルー L一 フエ二ルァラニル） アミノー 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン 8. 8 gを酢酸ェチルに溶解し、 室温攪拌下塩化水素ガ スを 2時間吹き込む。 反応液を減圧下濃縮後、 5%炭酸カリウム水溶液を加え、 アルカリ性とした後、 酢酸ェチルで抽出する。 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾 '燥し、 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： ク ロロホルム） により精製し、 先に溶出する 1一エトキンカルボ二ルメチルー 2— ォキソ一 5—フエ二ルー 3— （L—フヱニルァラニル） 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン 3. O gを得る。
Ή-NMRCCDCIs); I.20C3H. t). 1.59(2H,br), 2.72C1H. dd), 3.29(1H. dd). 3.7- 3.8(lH,m). 4.1-4.3(2H,m). 4.54(lH, d). 4.62QH, d). 4.74C1H. dd), 5.85ClH,d ). 7.2-7.5(14H.m). 8.47(1H. d)
また、 後より溶出する 1一エトキシカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フエ 二ルー 3— （L一フエ二ルァラニル） アミノー 2' 3—ジヒドロー 1 H— 1一べ ンズァゼピン 3. 2 gを得る。
JH-NMR(CDCI3); 1.20C3H. t). 1.57C2H. br). 2.86(1H. dd). 3.26(1H. dd). 3.7- 3.8(lH.m), 4.1-4.S(2H, m). 4.54(lH, d), 4.61(1H. d). 4.77(1H. dd), 5.82(1H. d ). 7.2-7.5(14H.ra). 8.59(1H. d)
実施例 42
実施例 4 1の先に溶出する 1ーェトキシカルボニルメチル— 2—ォキソ— 5― フエニル一 3 - (L—フエ二ルァラニル） アミノー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1 —ベンズァゼビン 3. 0 gをジクロロメタン 3 O IB 1に溶解し、 フエ二ルチオィ ソシアナ一卜 0. 8m lを加え、 室温で 2時間授拌する。 反応液を弒圧下澳縮し 、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： クロ口ホルム） により精製 し、 1一エトキンカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フヱ二ルー 3— （N—フ ェニルアミノチォカルボ二ルー L—フヱニルァラニル） アミノー 2, 3—ジヒ ド 口— 1 H— 1—ベンズァゼピン 3. 8 gを得る。
'H-NMRCCDCls); 1.19(3H, t), 3. IKlH. dd), 3.39C1H, dd), 4. K3(2H,ra), 4. 5-4.7C3H. m). 5.33(1H. dd). 5,.58(lH.d), 6.79(1H. d). 7.0-7.5(20H， m). 7.88(1 H.s)
実施例 43
実施例 4 1の先に溶出する 1ーェトキシカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5— フエ二ルー 3— （L一フエ二ルァラニル） アミノー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピンの代わりに実施例 4 1の後より溶出する 1 ーェトキシカルボ二 ルメチル一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 3— （L一フエ二ルァラニル） ァミノ一 2, 3—ジヒ ドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピンを用い実施例 4 1 と同様の操作を 行うことにより、 実施例 42で得られた化合物の光学異性体の関係にある 1ーェ トキシカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フヱニルー 3— （N—フエニルァミ ノチォカルボ二ルー； L一フエ二ルァラニル） アミノー 2, S—ジヒドロー 1 H— 1 一ベンズァゼピンを得る。
■H-NMRCCDCh): 1.2K3H, 0, 3.23C2H. d). 4.1-4.3 (2H. m), 4.5-4.7(3H. m), 5
.35(1H. dd). 5.84(1H. d). 6.68C1H. d). 7.0-7.5(20H. ra). 7.84(1H. s)
実施例 44
実施例 4 2の 1ーェトキシカルボ二ルメチルー 2—ォキツー 5—フエ二ルー 3 一 （N—フヱニルアミノチォカルボニル— L一フエ二ルァラニル） ァミノ一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン 3. 8 gをトリフルォロ酢酸 4 Om 1 に溶解し、 8時間加熱還流する。 反応液を減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開溶媒： クロ口ホルム ： メタノール = 2 0 ： 1 ) により精製 し、 3—アミノー 1 —エトキンカルボ二ルメチルー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オン 1. 6 gを得る。
'H-NMRCCDCla); 1·23(3Η, t), 2.04(2H, brs). 3.7-S.8C1H. ra), 4.1-4.3C2H, m), 4.52C1H. d). 4.62C1H. d). 5.94C1H. d). 7.1-7.5C9H. m)
実施例 45
実施例 4 2の 1 ーェトキシカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 3 - (N—フエニルアミノチォカルボ二ルー L一フエ二ルァラニル） アミノー 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1一ベンズァゼピンの代わりに実施例 4 3の 1一エトキシ カルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フヱニル一 3— （N—フエニルァミノチォ カルボ二ルー； L一フエ二ルァラニル） ァミノ一 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1 —べ ンズァゼピンを用い実施例 4 と同様の操作を行うことにより、 3—了ミノー 1 —ェトキシカルボニルメチル一 5—フヱニルー 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 1 —ベ ンズァゼピン一 2—オンを得る。
'H-NMRCCDCh); 1.23C3H, t), 2.04C2H, brs), 3.7-3.8(1 H, in). 4.1-4.3(2H, m), 4.52C1H. d). 4.62C1H. d). 5.94(1H. d). 7.1-7.50H. m)
実施例 4 6
実施例 7の 3—アミノー 1 —メチル一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H - 1一ベンズァゼピン一 2—オンの代わりに実施例 45で得られた 3—アミノー
Figure imgf000052_0001
得
Έ
シ
Figure imgf000053_0001
=0.5)
実施例 5 4
-実施例 4 6 と同様にして、 （一） 一 I 一 （ 3—クロ口フエニル） - 3— （ 1 一 ェ卜キシカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） ウレァを得る。
'H-NMRCCDCh); 1.17(3H, t). 4.1-4.3〔2H, m), 4.62(2H. d), 4.7-4.9C1H. m). 5 .97(lH.d). 6.7-7.5(15H,m), 〔な〕 D =-68.3(CHC . c=0.5)
実施例 5 5
実施例 4 7と同様にして、 （+ ) — 1 一 （ 3—クロ口フエニル） — 3— ( 1 — ェトキシカルボ二ルメチルー 2—ォキフー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） ウレァを得る。
•H-NMRCCDCh); 1.I7C3H. t), 4· 1-4, 3(2H, m), 4.62(2H,d). 4.7-4.9C1H. m). 5 .97(1H, d). 6.7-7.5C15H. m), 〔な〕 D =+70.8(CHC13. c=0.5)
実施例 5 6
3—了ミノ一 1 ーメチルー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1一ベン ズァゼピン— 2—オンの代わりに実施例 4 5で得られた 3—アミノー 1 ーェトキ シカルボニルメチル— 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1 —ベンズァゼ ピン一 2—オンを用い実施例 3 5と同様の操作を行うことにより、 （一） 一 N— ( 1 -ェトキシカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フエニル一 2, 3—ジヒ ド ロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン ' 3—ィル） 一 2—インドールカルボキサミ ドを 得る。
'H-NMRCCDCh); 1.23C3H. t), 4.1-4.3C2H. m). 4.64(2H, s). 4.96(1H, dd). 6.0 6(1H. d). 7.1-7.9(15H,m). 9.37C1H. s), 〔な〕 D =-40.8(CIIC13. c=0.5)
実施例 5 7
実施例 4 4で^られた 3—アミノー 1一エトキンカルボニルメチル— 5—フエ ニル— 2, 3—ジヒ ド π— 1 H— 1一ベンズァゼビン— 2—オンを用い、 実施例 5 6と同様にして （+ ) -N- ( 1一エトキシカルボ二ルメチルー 2—ォキツー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 一ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 2 一インド一ルカルポキサミ ドを得る。
Figure imgf000055_0001
1.23(3H,t), 4.1-4.3C2H, m), 4.64(2H，s), 4.96C1H, dd), 6.0 6(1H. d). 7.1-7.9C15H, m), 9.37(1H. s). 〔な〕 D =+64.3(CHC18. c=0.5)
実施例 5 8
ヨウ化メチルの代わりに 2' —メチルフエナシルプロマイ ドを用い実施例 4と 同様の操作を行うことにより 1一 （2' —メチルフヱナシル） 一3—フタロイル アミノー 5—フ 二ルー 2, 3, 4, 5—テトラヒド口一 1 H— 1一ベンズァゼ ピン一 2—オン；を得る。
'H- MRCCDC ; 2.4C3H. s). 2.5-2.9C1H, m), 3.6-4.0C1H. m), 4.8-5.6(4H. m). 6.6-7.9(17H. m);
実施例 5 9
ーメチルー: 3—フタロイルァミノー 5—フエ二ルー 2， 3, 4, 5—テトラ ヒドロー 1 H—; 1一ベンズァゼピン一 2—オンの代わりに 1一 （2' —メチルフ ェナシル） 一 3—フタロイルァミノー 5—フエ二ルー 2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H - 1 —ベンズァゼピン一 2—オンを用い実施例 5と同様の操作を行う ことにより、 1一 (2' 一メチルフエナシル） 一 3—フタロイルァミノー 5—フ ェニルー 2, 3ージヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オンを得る。
'H-N RCCDC ): 2.4C3H, s). 4.8-5.6(3H. m), 6.6-8.0(18H,m)
実施例 6 0
I -メチルー 3—フタロイルァミノー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロ一： 1 H 一 1一ベンズァゼピン一 2—オンの代わりに 1一 （2' —メチルフエナシル） ― 3—フタロイルァミノー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一べンズァ ゼピン一 2—オンを用い実施例 6と同様の操作を行うことにより、 3—アミノー 1一 （2' —メチルフエナシル） ― 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1 一ベンズァゼビン一 2—オンを得る。
Figure imgf000055_0002
2.26C2H. br). 2.49(3H,s), 3.79(1H. d). 5.06(1H. d), 5.26(1 1H, d). 5.93(lH:,d), 7.0-7.7(13H, m)
実施例 6 1
3—アミノー 1一 （2' —メチルフエナシル） 一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー i H— 1一ベンズァゼピン一 2—オン 1 9. 4 gおよび L一 （十〉 一マン デル酸 6. 9 gをトルエン 24 5m lに加熱下溶解する。 室温で 1日放置した後 、 析出した結晶を據取することにより、 3—アミノー 1ー （2' —メチルフヱナ シル） 一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 2—才 ン ■ L一 一マンデル酸塩 9. 0 gを得る。 融点 1 3 5〜 1 3 6'C (分解） 。 またその濾液を減圧下濃縮し、 5 炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性と した後、 クロ口ホルム 5 0 Om lで抽出する。 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 '减圧濃縮する。 濃縮残澄および D— （一） 一マンデル酸 5. 2 gをトル ェン 1 8 6m 1に溶解する。 室温で 1 日放置した後、 析出した結晶を滹取するこ とにより、 3—アミノー 1一 （2' —メチルフエナシル） 一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 Η— 1—ベンズァゼピン一 2—オン ' D— (—） 一マンデル酸 塩 2. 0 gを得る。 融点 1 34〜1 3 5'C (分解）
実施例 62
実施例 7の 3—ァミノ一 1ーメチルー 5—フエニル一 2， 3—ジヒドロー 1 H — 1一ベンズ了ゼピン— 2—オンの代わりに、 3—アミノー 1— (2' —メチル フエナシル） 一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オン . D— （一） 一マンデル酸塩を 5 %炭酸カリウム水によりアルカリ性と した後、 酢酸ェチルにて抽出、 濃縮して得られた、 3—アミノー 1一 （2' —メ チルフエナシル） 一 5—フエニル— 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一べンズァゼピ ン一 2—オンを用いることにより、 （一） 一 1— ( 1— (2' —メチルフエナシ ル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒド n— 1 H— 1一べンズァゼビ ンー 3—ィル） 一 3— (3—メチルフエニル） ウレ了を得る。
^-NMRCCDC ); 2.28(3H.s). 2.45(3H. s). 4.8K1H. d), 5.16(1H. ά). 5.2K1H
.d), 6.0C1H. d). 6.56(lH.br). 6.85C1H, d). 7.0-7.4C15H. m), 7.63(1H, d), 〔
〕 D =-35.2(CHCl3.c=0.5)
実施例 6 3
実施例 7の 3—アミノー 1—メチルー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H — 1一ベンズァゼピン一 2—オンの代わりに 3—ァミノ一 1一 （2' —メチルフ ェナシル） 一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 2 一オン ■ L— ( + ) —マンデル酸塩を 5%炭酸カリウム水によりアルカリ性とし た後、 酢酸ェチルにて抽出、 濃縮して得られた 3—アミノー 1一 （2' —メチル フエナシル） 一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一
2—オンを用いることにより、 （+ ) — 1— ( 1 — (2' 一メチルフエナシル） 一 2—ォキツー 5—フエニル一 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン一
3—ィル） 一 3— (3—メチルフエニル） ウレァを得る。
'H-NMRCCDCh); 2.28(3H.s). 2.45(3H. s). 4.8K1H. d), 5.16(1H, d), 5.21(1H ,d). 6.0C1H, d). 6.56C1H. br). 6.85C1H, d). 7.0-7.4(15H, ni), 7.63(lH,d). {a 〕 D =+30.7(CHCl3.c=0.5)
実施例 6 4
実施例 6 2と同様にして、 （一） — 1一 （ 1— (2' —メチルフヱナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2， 3—ジヒ ド 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3 —ィル） 一 3— （4一メチルフエニル） ウレ了を得る。
'H-NM CCDCh): 2.28(3H.s). 2.44(3H. s). 4.8 1H, d). 5.14(lH.d), 5.2K1H ，d). 5.99C1H. d). 6.74C1H. brs), 7.0-7.7(1811, m), 〔 〕 v =-27.2(CHC13. c=0.5 )
実施例 6 5
実施例 6 3と同様にして、 （+ ) — 1一 （ 1 — (2' —メチルフヱナシル） 一 2—ォキソ一 5—フ工ニル一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 】 一ベンズァゼピン一 3 - ィル） 一 3— （4一メチルフエニル） ウレァを得る。
■H-NMRCCDC ); 2.28(3H,s), 2.44C3H. s). 4.8 1H. d). 5.14C1H. d), 5.2KIH ,d), 5.99(111, d)t 6.74(1H, brs). 7.0-7.7(18H, m). 〔な〕 D =+31. KCHC . c=0.5 )
実施例 6 6
実施例 6 2と同様にして、 （―〉 一 1一 〔 1一 （2' —メチルフヱナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3 一ィル） 一 3— (2 -メチルフエニル） ウレァを得る。
^-N RCCDCh); 2.26C3H. s), 2.41(3H, s), 4.79C1H, d). 5.1K1H. d), 5.20(1H ,d), 5.97(111. d). 6.54C1H. brs). 7.0-7.7C18H. m). 〔な〕 D =-19, 4(CHC13, c=l.0 )
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実施例 7 6
実施例 6 2と同様にして調製した 3—ァミノ— 1— (2' —メチルフヱナシル ) — 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オンと 3—ァミノフ ニル酢酸メチルエステルを用い、 実施例 3 1 と同様にして、 （一 ) 一 1一 （ 3—メ トキシカルボニルメチルフエニル） 一 3— （ 1一 （2' —メチ ルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1—^ i ンズァゼピン— 3—ィル） ウレァを得る。
]H-NMR(CDC13); 2.45(3H.s). 3.55C2H, s). 3.66(3H, s), 4.80(1H. d), 5.16(1H ,d). 5.24C1H. d). 6.70(1Η.ΙΙΓ). 6.93(1H. d), 6.98(1H. br). 7.1-7.4(15H， m)， 7 .64(lH.d). 〔a〕 D =-25. OCCHCh, c=0.5)
実施例 77
実施例 6 3と同様にして調製した 3—アミノー 1— (2' —メチルフエナシル ) 一 5—フエ二ルー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オンと 3—ァミノフエニル酢酸メチルエステルを用い、 実施例 3 1 と同様にして、 （+ ) 一 1— ( 3—メ トキシカルボニルメチルフエニル） — 3— （ 1— (2' ーメチ ルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一べ ンズァゼピン一 3—ィル） ウレァを得る。
5H-NMR(CDC13); 2.45C3H. s). 3.55(2H. s). 3.66(3H. s). 4.80(1H, d), 5.16(1H .d). 5.24C1H, d), 6.70(1H, br). 6.93(1 H. d), 6.98(1H, br). 7.1-7.4(15H, m)， 7 ,64(lH.d), 〔な〕 D =+22.2(CHCls.c=0.5)
実施例 Ί 8
(一） 一 1一 （3—メ トキシカルボ二ルメチルフヱニル） 一 3— （ 1一 （2' —メチルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエニル一 2， ：3—ジヒドロ一： 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） ゥレアを闭い、 実施例 3 3と同様にして、 （一 ) - 1 - (3—カルボキシメチルフエニル） 一 S— ( 1 - (2' —メチルフエナ シル） 一 2—ォキソ一 5—フヱニルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一^ iンズァゼ ピン一 3—ィル） ウレァを得る。
^-NMRCCDC ); 2.44(3H. s). 3.59(2H's), 4.8K1H. d). 5.12(1H, d), 5.23C1H 6 g
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PU00/P6dC/13d 8U9Z/P6 OAV ゼピン一 2—オンを得る。
実施例 8 3
実施例 3 8と同様にして 3—フタロイルァミノー 5—フエニル— 1 —イソプロ ポキシカルボ二ルメチルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 2— オンを得る。
実施例 8 4
実施例 3 9 と同様にして 3—アミノー 5—フエ二ルー 1一イソプロポキシカル ボニルメチルー 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 2—オンを得る ο
実施例 8 5
実施例 4 6 と同様にして I一 （3—メチルフエニル） 一 3— （ 2—ォキソ _ 5 -フエニル— 1 ーィソプロポキシカルボニルメチル— 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H— i—ベンズァゼピン— 3—ィル） ウレァを得る。
実施例 8 6
実施例 4 8と同樣にして】 一 （4一メチルフエニル） _ 3— （ 2—ォキツー 5 一フエ二ルー 1 —イソプロボキシカルボ二ルメチルー 2, 3—ジヒドロ— 1 H- 1 ···ベンズァゼビン一 3—ィル〉 ウレァを得る。
実施例 8 7
実施例 5 0 と同様にして 1 一 （2—メチルフ iニル） 一 3— （ 2—ォキソ一 5 ―フエ二ルー 1 ーィソブロポキシカルボニルメチル— 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 一ベンズァゼピン一 3—ィル'） ウレァを得る。
実施例 8 8
実施例 5 2と同様にして I— (2 -メ トキシフエ二ル） ― 3 - (2—ォキソ— 5一フユ二ルー 1 一イソプロボキシカルボ二ルメチルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H
1 一ベンズァゼピン— 3—ィル） ウレァを得る。
実施例 8 9
実施例 8 8 と同様にして 1 — ( 3—メ トキシフヱニル） 一 3 - ( 2…ォキフー 5—フエ二ルー 1 ーィソブロポキシカルボ二ルメチルー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H 一 1 一ベンズァゼピン一 3—ィル） ゥレアを得る。 実施例 90
実施例 8 8と同様にして 1— (4ーメ トキシフヱニル） ― 3— （2—ォキソ一 5—フエニル一 1一イソプロポキシカルボ二ルメチルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H 一 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） ウレァを得る。
実施例 9 1
実施例 54と同様にして 1一 （3—クロ口フエニル） 一 3— （2—ォキソ一5 —フエニル— 1 —イソプロポキシカルボ二ルメチルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） ゥレアを得る。
実施例 9 2
実施例 9 1と同様にして 1一 （2—クロ口フエニル） 一 3— （2—ォキソ一 5 一フヱニルー 1ーィソブロポキシカルボ二ルメチルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン— 3—ィル） ウレァを得る。
実施例 9 3
実施例 9 1 と同樣にして 1― (4一クロ口フエニル） 一 3— （2—ォキソ一 5 一フエ二ルー 1—ィソブロポキシカルボ二ルメチルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） ウレァを得る。
実施例 94
実施例 37と同様にして 1—第 3級ブトキン力ルポニルメチルー 3—フタロイ ルァミノー 5—フエ二ルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 1一べンズァ ゼピン一 2—オンを得る。
'H-NMRCCDCI ; 1.45(9H,s). 2.55-2.75(1H, m). 3.70-3.85(1H, m), 4.35ClH,d ), .70(lH.d). 4.90-5.15C2H, m). 6.70-7.50(9H. m). 7.64-7.90(4H. m)
実施例 9 5
実施例 3 8と同様にして 1—第 3极ブトキシカルボ二ルメチルー 3—フタロイ ルァミノー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 2— オンを得る。
]H-NM (CDC13); 1.4 9H.S). 4.37(1H, d), 4.540H. d). 5.25(1H. d), 6.82(1H ,d), 7.10-7.50(9H.m), 7.65-7.95(4H. m)
実施例 9 6 実施例 3 9と同様にして 3—アミノー 1一第 3极ブトキシカルボ二ルメチルー 5一フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー I H— 1 一ベンズァゼピン一 2—オンを得る
'H-NMRCCDC ); 1.47(9H. s). 2.04(2H. brs). 3.72(lH.d), 4.32(1H, d), 4.57( 1H, d), 5.93(lH,d), 7.00-7.60(9H, m)
実施例 9 7
実施例 4 6と同様にして 1一 （ 1一第 3极ブトキンカルボ二ルメチルー 2—ォ キソー 5—フエニル一 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル ) — 3— （3—メチルフエニル） ウレァを得る。
'H-NMRCCDC ); 1.4K9H. s). 2.29C3H. s), 4.48(2H, s), 4.7-4, 8(1H, m), 6.02 (1H. d). 6.50-6.65C1H. br), 6.8-7.45C14H. m)
実施例 9 8
実施例 4 8と同様にして 1一 （ 1一第 3极ブトキシカルボ二ルメチルー 2—ォ キソー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ド□— 1 H— i—ベンズァゼビン一 3—ィル ) 一 3— （4一メチルフエニル） ウレァを得る。
実施例 9 9
実施例 5 0と同様にして 1一 （ 1一第 3极ブトキシカルボ二ルメチルー 2—ォ キソー 5—フエ二ルー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル ) 一 3 - (2—メチルフエニル） ウレァを得る。
実施例 1 0 0
実施例 5 2と同様にして 1— ' ( 1一第 3极ブトキンカルボ二ルメチルー 2—ォ キソー 5—フヱニルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル ) — 3— ( 2—メ トキシフエ二ル） ゥレアを得る。
実施例 1 0 1
実施例 8 8と同樣にして 1一 （ 1一第 3极ブトキシカルボニルメチル— 2—才 キソー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー】 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル ) - 3 - ( 3—メ トキシフエエル） ゥレアを得る。
実施例 1 0 2
実施例 8 8と同様にして 1— ( 1一第 3极ブトキンカルボ二ルメチルー 2—ォ キソー 5—フヱニルー 2, 3—ジヒドロー： 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル ) ー3— （4ーメ トキシフエ二ル） ウレァを得る。
実施例 1 0 3
実施例 5 4と同様にして 1 — ( 1一第 3极ブトキンカルボ二ルメチルー 2—才 キソー 5—フエ二ルー 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル ) 一 3— （ 3—クロ πフエニル） ウレァを得る。
実施例 1 0 4
実施例 9 1 と同様にして 1一 ( 1一第 3极ブトキシカルボ二ルメチルー 2—ォ キソー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル ) 一 3— (2—クロ口フエニル） ウレァを得る。
実施例 1 0 5
実施例 9 1 と同様にして 1一 （ 1一第 3鈒ブトキンカルボ二ルメチルー 2—ォ キソ _ 5—フエ二ルー 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル ) - 3 - (4一クロ口フエニル） ウレァを得る。
実施例 1 0 6
実施例 3 1 と同様にして 1一 （3—メ トキシカルボニルメチルフエニル） 一 3 一 （2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1一イソプロボキシカルボ二ルメチルー 2, 3 ージヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） ゥレアを得る。
実施例 1 0 7
実施例 3 1 と同様にして 1一 （ 1一第 3极ブトキシカルボ二ルメチルー 2—ォ キツー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒド D— 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル ) 一 3— ( 3—メ トキシカルボニルメチルフエニル） ウレァを得る。
実施例 1 0 8
実施例 3 5と同様にして N— （2—ォキツー 5—フエ二ルー 1一イソプロポキ シカルボニルメチル— 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル ) 一 2—インドールカルボキサミ ドを得る。
実施例 1 0 9
実施例 3 5と同様にして N— （ 1一第 3极ブトキシカルボ二ルメチルー 2—ォ キソー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル ) — 2—インドールカルボキサミ ドを得る。
実施例 1 1 0
実施例 3 7と同様にして 1一第 3极ブチルァミノカルボ二ルメチルー 3—フタ 口ィルアミノー 5—フエ二ルー 2, 3, 4, 5—テトラヒ ド n— 1 H— 1 —ベン ズァゼビン一 2—オンを得る。
^-NMRCCDC ); 1.34C9H.S). 2.60-2.80(1H. m). 3.75-3.94C1H. m), 4.18(lH,d ). 4.65(lH.d), 4.60-4.75(ΐΗ,ιη), 4.90-5.10(1H. m), 6.70-7.50(10H. m), 7.70- 7.90 (4H, m)
実施例 1 1 1
実施例 3 8と同様にして 1一第 3祓ブチルァミノカルボニルメチル— 3—フタ ロイルァミノ一 5—フヱニルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—】 一ベンズァゼピン一 2—オンを得る。
実施例 1 1 2
実施例 3 9と同様にして 3—アミノー 1 -第 3极ブチルアミノカルボ二ルメチ ルー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オンを 得る。
実施例 1 1 3
実施例 4 6と同様にして 1 一 （ 1一第 3扱プチルァミノカルボ二ルメチルー 2 —ォキリー 5—フエ二ルー 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3— ィル） 一 3— （ 3—メチルフヱニル） ウレァを得る。
実施例 1 1 4
実施例 4 8と同様にして 1 一 （ 1一第 3极ブチル了ミノカルボニルメチル— 2 一ォキソ一 5 _フエ二ルー 2, 3 -ジヒドロー 1 H— 1 _ベンズァゼピン一 3— ィル） 一 3— （4一メチルフエニル） ウレァを得る。
実施例 1 1 5
実施例 5 0と同様にして 1 一 （ 1 一第 3极ブチルァミノカルボ二ルメチルー 2 —ォキソー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー； 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 3— ィル） 一 3— （2—メチルフエニル） ウレァを得る。
実施例 1 1 6 実施例 5 2と同様にして 1 一 （ 1一第 3极ブチルァミノカルボ二ルメチルー 2 一ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3一 ィル） 一 3— （2—メ トキシフヱニル〉 ウレァを得る。
実施例 1 1 7
実施例 8 8と同様にして 1 一 （ 1一第 3扱プチルァミノカルボ二ルメチルー 2 —ォキソー 5—フエ二ルー 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン— 3— ィル） 一 3— （3—メ トキシフエ二ル） ウレァを得る。
実施例 1 1 8
実施例 8 8と同様にして 1 一 （ 1—第 3极ブチルァミノカルボニルメチル— 2 一ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒド π— 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3 - ィル） 一 3— （4ーメ トキシフエ二ル） ウレァを得る。
実施例 1 1 9
実施例 5 4と同様にして 1 一 （ 1一第 3級プチルァミノカルボ二ルメチルー 2 一ォキソ一 5—フエニル一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3― ィル） 一 3— ( 3—クロ口フエニル） ウレァを得る。
実施例 1 2 0
実施例 9 1 と同様にして 1一 （ 1 -第 3极ブチルァミノカルボニルメチル— 2 —ォキソー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3— ィル） 一 3— （2—クロ口フエニル） ウレァを得る。
実施例 1 2 1
実施例 9 1 と同様にして 1一 （ 1 -第 3扱プチルァミノカルボ二ルメチルー 2 一ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 3— ィル） 一 3— (4—クロロフヱニル） ウレァを得る。
実施例 1 2 2
実施例 3 1 と同探にして 1― ( 1一第 3极ブチルァミノカルボニルメチル— 2 一ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3— ィル） 一 3— (3—メ トキシカルボニルメチルフエニル） ウレァを得る。
実施例 1 2 3
実施例 3 5と同様にして N— ( 1一第 3极プチルァミノカルボ二ルメチルー 2 一ォキソ一 5—フエニル一 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3— ィル） 一 2—インドールカルボキサミ ドを得る。
実施例 1 24
実施例 3 7と同様にして 1 -ジェチルァミノカルボニルメチル一 3—フタロイ ルァミノー 5—フエ二ルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1 —ベンズァ ゼピン一 2—オンを得る。
実施例 1 2 5
実施例 3 8 と同様にして 1 ージェチルァミノカルボ二ルメチルー 3—フタロイ ルァミノー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ド π— 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2— オンを得る。
実施例 1 2 6
実施例 3 9と同様にして 1 ージェチルァミノカルボ二ルメチルー 3—アミノー 5—フエ二ルー 2. 3—ジヒドロ- 1 H— 1—ベンズァゼピン一 2 —オンを得る 実施例 1 2 7
実施例 4 6と同様にして 1— ( 1 —ジェチルアミノカルボ二ルメチルー 2—ォ キソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 3—ィル ) - 3 - ( 3—メチルフエニル） ウレァを得る。
実施例 1 2 8
実施例 4 8と同様にして 1一 （ 1 -ジェチルァミノカルボ二ルメチルー 2—才 キソー 5—フエ二ルー 2, 3ージヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼビン一 3—ィル ) 一 3— （4ーメチルフヱニル） ウレァを得る。
実施例 1 2 9
実施例 5 0と同様にして 1一 （ 1 ージェチルァミノカルボ二ルメチルー 2—ォ キソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル ) 一 3— (2—メチルフエニル） ウレァを得る。
実施例 1 3 0
実施例 5 2と同様にして 1 一 （ 1 ージェチルァミノカルボ二ルメチルー 2—ォ キソー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1 一ベンズァゼピン一 3—ィル ) 一 3— (2—メ トキシフエ二ル） ウレァを得る。
実施例 1 3 1
実施例 8 8と同様にして 1 ― ( 1 ジェチルァミノカルボ二ルメチルー 2—ォ キソー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— I —ベンズァゼピン一 3—ィル ) 一 3— ( 3—メ トキシフエ二ル） ウレァを得る。
実施例 1 3 2
実施例 8 8と同様にして 1 — ( 1 ージェチルァミノカルボ二ルメチルー 2—ォ キソー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル ) 一 3— （ 4ーメ トキシフエニル） ウレァを得る。
実施例 1 3 3
実施例 5 4と同様にして 1 ― ( I ージェチルァミノカルボ二ルメチルー 2—ォ キソ一 5—フエニル一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル ) - 3— （ 3—クロ口フエニル） ウレァを得る。
実施例 1 3 4
実施例 9 1 と同様にして 1— ( 1ージェチルァミノカルボ二ルメチルー 2—ォ キソー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン— 3—ィル ) ー 3— （2—クロ πフ： cニル） ウレァを得る。
実施例 1 3 5
実施例 9 1 と同様にして 1一 （ 1ージェチルアミノカルボ二ルメチルー 2—ォ キソー 5—フエ二ルー 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル ) ー 3— （4一クロ口フエニル） ウレァを得る。
実施例 1 3 6
実施例 3 1 と同様にして 1 ― ( 1 —ジェチルァミノカルボ二ルメチルー 2—ォ キソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ド a— 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル ) 一 3— ( 3—メ トキシカルボ二ルメチルフヱニル） ウレァを得る。
実施例 1 3 7
実施例 3 5 と同様にして Ν— （ 1 ージェチルァミノカルボ二ルメチルー 2—ォ キソ一 5—フエニル一 2, 3—ジヒドロー 1 Η— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル ) 一 2—インドールカルボキサミ ドを得る。 β 7 実施例 1 3 8
実施例 3 7と同様にして 1— (ピロリジン一 1 —ィルカルボニルメチル） ― 3 —フタロイルァミノー 5—フエ二ルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 1 一ベンズァゼピン一 2—オンを得る。
実施例 1 3 9
実施例 3 8と同様にして 1— (ピロリジン一 1 ーィルカルボニルメチル） 一 3 一フタロイルァミノー 5—フエ二ルー 2， 3—ジヒ ドロー： 1 H— 1一ベンズァゼ ピン一 2—オンを得る。
実施例 1 4 0
実施例 3 9と同様にして 3—アミノー 5—フエ二ルー 1一 （ピロリジン一 1一 ィルカルボニルメチル） 一 2, 3—ジヒ ド n— 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2— オンを得る。
実施例 1 4 1
実施例 4 6と同様にして 1 一 （3—メチルフエニル） 一 3— (2—才キリー 5 一フエ二ルー 1一 （ピロリジン一 1ーィルカルボニルメチル） 一 2, 3—ジヒ ド ロー 1 H_ 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） ゥレアを得る。
実施例 1 4 2
実施例 4 8と同様にして 1 一 （4ーメチルフヱニル） 一 3— （2—ォキソ一 5 一フエ二ルー 1一 （ピロリジン一 1 ーィルカルボニルメチル〉 一 2, 3—ジヒ ド ロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 3—ィル） ウレァを得る。
実施例 1 4 3
実施例 5 0と同様にして 1 一 （2—メチルフ ニル） — 3— (2—ォキリー 5 一フエニル一 1一 （ピロリジン一 1 ーィルカルボニルメチル） 一 2, 3—ジヒ ド ロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） ウレァを得る。
実施例 1 4 4
実施例 5 2と同様にして 1 — (2—メ トキシフ Lニル） 一 3 - (2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1一 （ピロリジン一 1ーィルカルボニルメチル） 一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） ゥレアを得る。
実施例〗 4 5 実施例 8 8と同様にして 1一 （ 3—メ トキシフエ二ル） 一 3— （2—ォキソ一 5—フヱニルー 1一 （ピロリジン一 1 ーィルカルボニルメチル） 一 2 , 3—ジヒ ドロ— 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） ゥレアを得る。
実施例 1 4 6
実施例 8 8と同様にして 1 一 （4—メ トキシフエニル） 一 3— （2—ォキソ一 5一フエ二ルー 1一 （ピロリジン一 1 ーィルカルボニルメチル） 一 2 , 3—ジヒ ド D— 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 3—ィル） ゥレアを得る。
実施例 1 4 7
実施例 5 4と同様にして 1一 （3—クロロフヱニル） 一 3— （2—ォキソ— 5 —フエ二ルー 1一 （ピロリジン一 1 ーィルカルボニルメチル） 一2 , 3—ジヒ ド ロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） ウレァを得る。
実施例 1 4 8
実施例 9 1 と同様にして 1 ― ( 2—クロ口フエニル） 一 3— （2 -ォキソ一5 一フエ二ルー 1一 （ピロリジン一 1 ーィルカルボニルメチル） 一 2 , 3—ジヒド ロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） ウレァを得る。
実施例 1 4 9
実施例 9 1 と同様にして 1— ( 4一クロ口フエニル） 一 3 - ( 2—ォキソ— 5 一フエ二ルー 1一 （ピロリジン一 1 ーィルカルボニルメチル） 一2， 3—ジヒ ド ロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） ウレァを得る。
実施例 1 5 0
実施例 3 1 と同様にして 1一 （3—メ トキシカルボニルメチルフヱニル） — 3 一 （ 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1一 （ピロリジン一 1ーィルカルボニルメチル ) ー2 , 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） ウレァを得る。 実施例 1 5 1
実施例 3 5と同様にして N— ( 1 - (ピロリジン一 1 ーィルカルボニルメチル ) — 2—ォキツー 5—フユ二ルー 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン - 3—ィル） 一 2—インドールカルボキサミ ドを得る。
実施例 1 5 2
実施例 9 6で得た 3—アミノー 1一第 3級ブトキシカルボ二ルメチルー 5—フ ェニルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 2—オンを高速液体ク 口マトグラフィー （カラム ： ULTRON E S-OVM, 溶媒： 1 / 1 5Mリ ン酸—カリウム水溶液、 1 /1 5Mリン酸ニナトリウム水溶液、 ァセトニトリル ) を用いて二種類の光学活性体を得る。
実施例 1 5 3
実施例 1 5 2で先に溶出した 3—ァミノ— 1一第 3鈒ブトキシカルボ二ルメチ ル一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 2—オンを 用い、 実施例 3 5と同様にして （+ ) — N— （ 1一第 3扱ブトキシカルボニルメ チルー 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 —べンズァゼピ ン— 3 -ィル） 一 2—インド一ルカルボキサミ ドを得る。
実施例 1 5 4
実施例 1 5 2と同様にして 3—アミノー 5—フエ二ルー 1一イソプロポキシ力 ルポ二ルメチルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オンの二 種類の光学活性体を得る。
実施例 1 5 5
実施例 1 5 4で先に溶出した 3 -ァミノ— 5—フエニル— 1一イソプロボキシ 力ルポニルメチル一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン— 2—オンを 用い、 実施例 3 5と同様にして （+ ) — N— ( 1一イソプロボキシカルボニルメ チルー 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1 一べンズァゼピ ン— 3—ィル） 一 2—インド一ルカルボキサミ ドを得る。
実施例 1 5 6
実施例 I 5 2と同様にして 3—ァミノー 1一第 3极ブチルァミノカルボニルメ チルー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 2—オン の二種類の光学活性体を得る。
実施例 1 5 7
実施例 1 5 6で先に溶出した 3—アミノー 1 —第 3扱プチルァミノカルボニル メチルー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 2—ォ ンを用い、 実施例 3 5と同様にして （+ ) — N— （1一第 3极ブチルァミノカル ボニルメチルー 2—ォキソ一 5—フヱニルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベン ズァゼピン一 3—ィル） 一 2—インドールカルボキサミ ドを得る。
実施例 1 5 8
実施例 1 5 2と同様にして 3—アミノ一 1 —ジェチルァミノカルボニルメチル 一 5一フエニル一 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オンの二 種類の光学活性体を得る。
実施例 1 5 9
実施例 1 5 8で先に溶出した 3—アミノー 1ージェチルァミノカルボ二ルメチ ル一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 2—オンを 用い、 実施例 3 5と同様にして （+ ) -N- ( 1 ージェチルァミノカルボニルメ チルー 2—ォキリー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1 一べンズァゼピ ンー 3—ィル） 一 2—インドールカルボキサミ ドを得る。
実施例 1 6 0
実施例 1 5 2と同様にして 3—アミノ一 5—フエ二ルー 1一 （ピロリジン一 1 —ィルカルボニルメチル） 一2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2 -オンの二種類の光学活性体を得る。
実施例 1 6 1
実施例 1 6 0で先に溶出した 3—アミノ― 5—フヱニルー 1一 （ピロリジン一 1 ーィルカルボニルメチル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オンを用レ、、 実施例 3 5と同様にして （+ ) -N- (2—ォキソ一 5—フエ 二ルー 1一 （ピロリジン一 1ーィルカルボニル.メチル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 2—インドールカルボキサミ ドを得る。 実施例 1 6 2
実施例 4 5で得られた 3—アミノー 1ーェトキシカルボニルメチル— 5—フエ 二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H- 1—ベンズァゼピン一 2—オンと 3 -アミノフ ェニル酢酸第 3級ブチルエステルを用い実施例 3 1 と同様の操作により、 （一） — 1 — ( 3—第 3級ブトキシカルボ二ルメチルフヱニル） — 3— ( 1—エトキン カルボ二ルメチルー 2—ォキリー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 — ベンズァゼピン一 3—ィル） ウレァを得る。
実施例 I 6 3 (―) - 1 - (3—第 3极ブトキンカルボニルメチルフエニル） — 3— ( 1 - ェトキシカルボ二ルメチルー 2—ォキソー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼビン一 3—ィル） ウレァをトリフルォロ酢酸に溶解し、 8時 間攪拌後減圧下濃縮し （一） 一 1一 （3—カルボキシメチルフ： ニル） 一 3— （ 1 ーェトキシカルボニルメチル一 2—ォキソー 5—フヱニルー 2, 3—ジヒドロ — 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） ウレァを得る。
実施例 1 6 4
実施例 1 5 2で後から溶出した 3—アミノー 1一第 3极ブトキシカルボニルメ チルー 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2—オン を用い、 実施例 4 6と同様にして （一） 一 I一 （ 1 —第 3級ブトキシカルボニル メチルー 2一ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼ ピン一 3—ィル） 一 3— （ 3—メチルフエニル） ウレァを得る。
実施例 1 6 5
実施例 1 5 4で後から溶出した 3—アミノ一 5—フエニル— 1 —イソプロボキ シカルボ二ルメチルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 2—オン を用い、 実施例 4 6と同様にして （一） 一 1 一 （ 3—メチルフエニル） 一 3— ( 2—ォキソ— 5—フヱニルー 1—イソプロボキシカルボ二ルメチルー 2, 3—ジ ヒドロー 1 H— 1 —ベンズァゼビン一 3—ィル） ゥレアを得る。
実施例〖 6 6
実施例 1 5 6で後から溶出した 3—ァミノ - 1 —第 3級プチルァミノカルボ二 ルメチルー 5—フエ二ルー 2. 3'—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 2 - オンを用い、 実施例 4 6と同様にして （一） 一 1 — ( 1 —第 3級プチルァミノ力 ルポニルメチル一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 一べ ンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— (3—メチルフユニル） ウレァを得る。
実施例 1 6 7
実施例 1 6 0で後から溶出した 3—アミノ一 5—フエ二ルー 1— (ピロリジン 一 1 ーィルカルボニルメチル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H_ 1—ベンズァ.ゼピン - 2 -オンを用レ、、 実施例 4 6 と同様にして （一） 一 1 — ( 3—メチルフエニル ) - 3 - (2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1一 （ピロリジン一 iーィルカルボニル
7 z メチル） 一 2 , 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 3—ィル） ウレァを 得る。
実施例 1 6 8
実施例】 6 0で後から溶出した 3—ァミノ— 5—フヱニルー 1 — (ピロリジン 一 1 —ィルカルボニルメチル） 一 2 , 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン 一 2—オンを用レ、、 実施例 3 1 と同様にして （一） 一 1 — ( 2—メチルピリジン 一 6—ィル） 一 3— ( 2—ォキソ一 5—フエニル一 1 一 （ピロリジン一 1 ーィル カルボニルメチル） 一 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル ) ウレァを得る。
実施例 1 6 9
実施例 1 6 8と同様にして （一） 一 1 一 （2—メ トキシビリジン一 5—ィル） 一 3— ( 2—ォキソ一 5—フエニル一 1 _ (ピロリジン一.1 —ィルカルボニルメ チル） 一 2 , 3—ジヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） ウレァを得 。
実施例 1 7 0
実施例 I 5 8で後から溶出した 3—アミノー 1 ージェチルァミノカルボニルメ チル一 5—フエ二ルー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 2—オン を用い、 実施例 4 6と同様にして （一） 一 1一 （ 1 ージェチルァミノカルボニル メチル一 2—ォキソ一 5—フヱニルー 2 , 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼ ピン一 3—ィル） 一 3— （3—メチルフエニル） ウレ了を得る。
実施例 1 7 1
実施例 1 5 8で後から溶出した 3—アミノー 1 ージェチルァミノカルボニルメ チルー 5—フエニル一 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 2—オン と特開平 6— 8 7 8 3 8号公幸 g記載の方法によって製造することができる 3—ァ ミノ— （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ベンゼンを用い、 実施例 3 1 と同様に して （一） 一 1 — ( 1 ージェチルァミノカルボニルメチル一 2—ォキソ一 5—フ ェニルー 2 , 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— （3 - ズ 1 H—テトラブール一 5—ィル） フエニル） ウレァを得る。
実施例 I 7 2 実施例 1 7 1 と同樣にして （―） 一 1 一 （ 1 ージェチルァミノカルボ二ルメチ ルー 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ド 1 H—：！ 一ベンズァゼピン 一 3—ィル） 一 3— (4 - ( 1 H-テトラゾールー 5—ィル） フエニル） ゥレア を得る。
実施例 1 7 3
実施例 1 6 0で後から溶出した 3—アミノー 5—フエ二ルー 1— (ピロリジン 一 1 ーィルカルボニルメチル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン — 2—オンを用い、 実施例 1 12と同様にして （一） 一 1 一 （2—ォキソ一 5— フエ二ルー 1一 （ピロリジン一 1 —ィルカルボニルメチル） 一 2， 3—ジヒ ドロ 一 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— （3— （ 1 H—テトラゾール— 5—ィル） フエニル） ウレァを得る。
これら実施例と同様にして、 次表に示す化合物が得られる。
Figure imgf000077_0001
9 2·
Figure imgf000078_0001
8Χ
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
0 8
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
SI
Figure imgf000083_0001
Z 8
Figure imgf000084_0001
CHOO ΕΗ0 u CH0 EH0 8Z2
Figure imgf000084_0002
r~
ΕΗ0·ε ΕΗ0 LLZ a HO c Ηϋ
Figure imgf000084_0003
S ΕΗ0-ε ΕΗ0 ZLZ s EHO-Z o- ΕΗ0 LZ2
91^ »y •ON
Figure imgf000084_0004
SU9ZIP6 OM
Figure imgf000085_0001
製剤処方例 1
実施例 4 6の化合物 0 . 5部、 乳糖 2 5部、 結晶セルロース 3 5部およびコ一 ンスターチ 3部とをよく混和したのち、 コーンスターチ 2部で製した結合剤とよ く練合した。 この練合物を 1 6メッシュで篩過し、 オーブン中 5 0 eCで乾燥後、 2 4メッシュで篩過した。 ここに得た竦合粉体とコーンスターチ 8部、 結晶セル ロース 1 1部およびタルク 9部とをよく混合したのち、 圧搾打錠して 1錠当り有 効成分 0 . 5 m g含有の錠剤を得る。
製剤処方例 2
実施例 4 6の化合物 1 . O m gと塩化ナトリウム 9 . O m gを注射用水にて溶 解し、 濾過して発熱物質を除去し、 滤液を無菌下にアンプルに移し、 殺菌後、 溶 融密封することにより有効成分 1 · O m g含有注射剤を得る。
「産業上の利用可能性 J
本発明の化合物は便れたコレシストキニン拮抗作用およびガス卜リン拮抗作用 を有し、 また、 強力かつ持铙性のある脾隨酵素阻害作用および胃酸分泌抑制作用 を示すことから、 中枢および末梢神経に作用する薬剤、 特に不安症、 鬱病、 精神 分裂病などの各棟中枢性疾患の治療薬および脬腿障害や胃腸潸瘍の予防または洽 療薬として有用である。 また、 本発明化合物はコレシストキニン拮抗作用に基づ く抗痴呆作用が期待でき、 抗痴呆薬としても有用である。

Claims

請求の範囲
1. 一般式
Figure imgf000087_0001
〔式中、 A rは置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を有していても よいへテロアリールを示す。
環 Aはベンゼン、 チォフェンまたは：ピリジンを示す。
R1 は水素、 アルキル、 シク πアルキル、 シク αアルキルアルキル、 ァラルキ ル、 ヒドロキン、 アルコキン、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ハロゲンまたは式
- （CH2)k COR5
(式中、 kは 0または 1〜6の整数を示す。 RE は水素、 アルキル、 シクロアル キル、 シクロアルキルアルキル、 置換基を有してもよいァリール、 ϋ換基を有し てもよいへテコアリール、 ァラルキル、 ヒ ド πキシ、 アルコキシ、 ァミノ、 アル キルァミノ、 ァリールァミノまたはァラルキルアミノを示す。 ） により表される 基を示す。
R2 , R3 は同一または異なって、 水素、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロ アルキルアルキル、 ァラルキル、 式
一 (CH2). C ( = Y) — Rs
(式中、 1は 0または 1〜6の整数を示す。 Yは酸素原子または硫黄原子を示す 0 R8 は水素、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 置換基を 有してもよいァリール、 置換基を有してもよいへテロアリール、 ァラルキル、 ヒ ドロキシ、 アルコキシまたはアミノを示す。 ） により表される基、 式
— C ( = Y) -NH-R7
(式中、 Υは酸素原子または硫黄原子を示す。 R7 はアルキル、 シクロアルキル 、 シクロアルキルアルキル、 置換基を有してもよいァリール、 置換基を有しても よいへテロアリールまたはァラルキルを示す。 ） により表される基、 または式 一 （CH2)m S (〇） „ 一 R8
(式中、 mは 0または 1〜6の整数を示す。 nは 0、 1または 2を示す。 R8 は アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 置換基を有してもよいァ リール、 置換基を有してもよいへテロアリール、 ァラルキル、 ヒ ドロキシ、 アル コキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァリールァミノまたはァラルキルアミノを示 す。 ） により表される基を示すか、 または一 N (R2) (R3)は保護基により保護 されたアミノ基を示す。
R4 は水素、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 アルケニ ル、 ァラルキルまたは式
- (CH2)P COR8
(式中、 pは 0または 1〜6の整数を示す。 R9 は水紫、 アルキル、 シクロアル キル、 シクロアルキルアルキル、 置換基を有してもよいァリール、 笸換基を有し てもよいへテロァリール、 ァラルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァミノ、 アル キルアミノ、 ァリ一ルァミノ、 了ラルキルァミノ、 または式
-N W (a)
(式中、 Wは CH2 , 0または N— R's (R1Sは水素、 アルキル、 ァシルまたは ベンジルを示す。 ） を示す。 ） により表される環状アミノを示す。 ） により表さ れる基を示す。
Xは酸素原子または硫黄原子を示す。
または、 R4 と Xは互いに結合して、 一 C (R'°) =N-N= (ここで、 R10 は水素、 アルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ ダマンチル、 ァリール、 ァラルキルまたは式
-- (CH2)。 COR11
(式中、 qは 0または 1〜6の整数を示す。 R1'は水素、 アルキル、 シクロアル キル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァラルキル、 ヒ ド 口キシ、 アルコキン、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァリ一ルァミノまたはァラルキ ルァミノを示す。 ） により表される基を示す。 、 を形成する基を示す。 〕 により表される 3—アミノアゼピン化合物、 その光学活性体またはその医薬上許 容され得る塩。
2. 一般式 （〗〉 が一般式
Figure imgf000089_0001
(式中、 各記号は請求の範囲第 1項に記載の通りである。 ）
により表される 3—アミノアゼピン化合物、 その光学活性体またはその医薬上許 容され得る塩であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の化合物。
3 . 一般式 （ I ) が一般式
Figure imgf000089_0002
(式中、 Aはチオフユンまたはピリジンを示し、 他の各記号は請求の範囲第 1項 に記載の通りである。 ）
により表される 3—ァミノアゼピン化合物、 その光学活性体またはその医薬上許 容され得る塩であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の化合物。
4 . 一般式 （ I ) が一般式
Figure imgf000090_0001
〔式中、 A rは置換基を有していてもよいフエニルを示す。
R1 は水素またはアルキルを示す。
Rs は式
- (CH2), C ( = Y) -Re
(式中、 1は 0または 1〜6の整数を示す。 Yは酸素原子または硫黄原子を示す 。 Εβ は水素、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 置換基を 有してもよいァリール、 置換基を有してもよいへテロアリール、 ァラルキル、 ヒ ドロキシ、 アルコキシまたはアミノを示す。 ） により表される基、 または式
一 C ( = Y) -NH-R7
(式中、 Υは酸素原子または硫黄原子を示す。 R7 はアルキル、 シクロアルキル 、 シクロアルキルアルキル、 置換基を有してもよいァリール、 置換基を有しても よいへテロアリールまたはァラルキルを示す。 ） により表される基を示す。
R' は水素、 アルキルまたは式
- (CHi)p COR8
(式中、 pは 1〜6の整数を示す。 Rs はアルキル、 シクロアルキル、 シクロア ルキルアルキル、 置換基を有してもよいァリール、 置換基を有してもよいへテ π ァリール、 ァラルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァ リール了ミノ、 ァラルキルァミノ、 または式 一 N W (a)
(式中、 Wは CH2 , 〇または N— R16 (R15は水素、 アルキル、 ァシルまたは ベンジルを示す。 〉 を示す。 ） により表される環状了ミノを示す。 ） により表さ れる基を示す。
Xは酸素原子を示す。
または、 と Xは互いに結合して、 — C (R10) =N-N= (ここで、 R10 はアルキルまたはシクロアルキルを示す。 ） を形成する基を示す。 〕
により表される 3—ァミノァゼピン化合物、 その光学活性体またはその医薬上許 容され得る塩であることを特徵とする請求の範囲第 i項記載の化合物。
5. —股式 （ I ) が一般式
8
9
Figure imgf000091_0001
〔式中、 A rは置換基を有していてもよいフヱニルを示す。
R1 は水素またはアルキルを示す。
R S は式
- (CH2), C ( = Y) -R6
(式中、 1は 0を示す。 Yは酸素原子を示す。 R6 は水素、 アルキル、 シクロア ルキル、 シクロアルキルアルキル、 置換基を有してもよいァリール、 匱換基を有 してもよいへテロアリール、 ァラルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシまたはァミノ を示す。 ） により表される基または式
一 C ( = Y) -NH-R7
(式中、 Yは酸素原子を示す。 R7 はアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキ ルアルキル、 置換基を有してもよいァリール、 置換基を有してもよいへテロァリ ールまたはァラルキルを示す。 ） により表される基を示す。
R4 はアルキルまたは式
Figure imgf000091_0002
(式中、 pは 1を示す。 R' は置換基を有してもよいァリール、 置換基を有して もよいへテロァリール、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァミノ、 アルキル了ミノ、 ァ リールァミノ、 ァラルキルァミノ、 または式 一 N W Ca)
(式中、 Wは CH2 , 〇または N— R1S (R1Sは水素、 アルキル、 ァシルまたは ベンジルを示す。 ） を示す。 ） により表される環状アミノを示す。 ） により表さ れる基を示す。 〕
により表される 3—アミノアゼビン化合物、 その光学活性体またはその医薬上許 容され得る塩であることを特徴とする請求の？ S囲第 1項記載の化合物。
6. —股式 （ I ) が一般式
Figure imgf000092_0001
〔式中、 A rは置換 gを有していてもよいフユニルを示す。
R' は水素を示す。
R7 は置換基を有してもよいァリールまたは置換基を有してもよいへテロァリ ールを示す。
R4 は式
Figure imgf000092_0002
(式中、 pは 1を示す。 Rs は置換棊を有してもよいァリ一ル、 ヒド Dキシ、 ァ ルコキシ、 アルキルアミノまたは式 一 N W (a)
(式中、 Wは CH2 , 〇または N— RjS (R'sは水紊、 アルキル、 ァシルまたは ベンジルを示す。 ） を示す。 ） により表される環状アミノを示す。 ） により表さ れる基を示す。 〕
により表される 3—ァミノァゼビン化合物、 その光学活性体またはその医薬上許 容され得る塩であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の化合物。
7. —般式 （ I ) の化合物が
(+ ) — N— ( 1—メチルー 2—ォキソ一 5—フエニル一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 2—インドールカルボキサミ ド、
(+ ) — N— ( 1—エトキシカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2 ， 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 2—インドールカル ボキサミ ド、
(+ ) — N— （1一 (2' 一メチルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H— i一ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 2—インド一ルカ ルボキサミ ド、
(十） 一 N— （ 1—第 3极ブトキシカルボ二ルメチルー 2—ォキツー 5—フエ二 ルー 2. 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） — 2—インドー ルカルポキサミ ド、
(+ ) -N- ( 1—イソプロポキシカルボ二ルメチルー 2—ォキソ— 5—フエ二 ル一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 2—インドー ルカルボキサミ ド、
(+ ) -N- ( 1—第 3极ブチルァミノカルボニルメチル— 2—ォキソ一 5—フ ェニル一 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 2—イン ドールカルボキサミ ド、
(+ ) — N— （ 1ージェチルァミノカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フエ二 ルー 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 2—インド一 ルカルボキサミ ド、 および
(+ ) -N- (2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1一 （ピロリジン一 1—ィルカルボ ニルメチル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 2 一インドールカルボキサミ ド
から選ばれる化合物またはその医薬上許容される塩であることを特徵とする請求 の範囲第 1項記載の化合物。
8. 一般式 ( I ) の化合物が
(一） 一 1 — ( 1 一エトキンカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フエニル一 2 , 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 一ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— ( 3—メチルフ ェニル） ゥレア、
(一） 一 1 一 （ 1 一エトキンカルボニルメチル一 2—ォキソ一 5—フエニル一 2 ， 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— （4ーメチルフ ェニル） ゥレア、
(-) - 1 - ( 1一エトキシカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2 , 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— （ 3—メ 卜キシ フエニル） ゥレア、
(―) — 1 — ( 1 — (2' —メチルフエナシル） — 2—ォキツー 5—フエ二ルー 2， 3—ジヒ ド α— 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— (4—メチル フェニル） ゥレア、
(一） 一 1 — ( 1 - ( 2' —メチルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒ ド 1 Η— 1 一ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— （2—メチル フエニル） ゥレア、
(―) 一 1 一 （4—メ トキシフエニル） 一 3— （ 1— (2· —メチルフエナシル ) — 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒド 1 Η— 1一ベンズァゼピン 一 3—ィル） ゥレア、
(一） - 1 - (2—クロ口フエニル） 一 3— （ 1一 ( 2' 一メチルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエニル一 2,, 3—ジヒ ドロ一 1 Η— 1 —ベンズァゼピン一 3一ィル） ウレ了、
(一） 一 1 一 （ 3—カルボキジメチルフエニル） 一 3— ( 1 - ( 2' —メチルフ ェナシル） — 2—ォキソ一 5—フエニル一 2， 3—ジヒド D— 1 Η— 1 一べンズ ァゼピン一 3—ィル） ゥレア、
(一） - 1 - ( 3—カルボキシメチルフヱニル） — 3— （ 1 一エトキンカルボ二 ルメチルー 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 Η- 1 —ベンズァ ゼピン一 3—ィル） ゥレア、
(一） 一 1 一 （ 1 —第 3扱ブトキシカルボニルメチル— 2—ォキソ一 5—フエ二 θ 2 ルー 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— （3—メ チルフエニル） ゥレア、
(一） - 1 - ( 3—メチルフヱニル） 一 3— （2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1一 ィソプロポキシカルボ二ルメチルー 2 , 3—ジヒドロ— 1 H— 1 一べンズァゼピ ンー 3—ィル） ゥレア、
(一） 一 1一 （1—第 3极プチルァミノカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フ ェニルー 2 , 3—ジヒドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— （3 ーメチルフヱニル） ゥレア、
(―) 一 1一 （3—メチルフヱニル） 一 3— （2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1一 (ピロリジン一 1 ーィルカルボニルメチル） 一 2， 3—ジヒドロー I H— 1 —べ ンズァゼピン一 3—ィル） ゥレア、
(一） 一 1 一 （2—メチルビリジン一 6—ィル） 一 3— （2—ォキソ一 5—フエ 二ルー 1一 （ピロリジン一 1ーィルカルボニルメチル） 一 2 , 3—ジヒド π— 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） ゥレア、
(一） - 1 - ( 2—メ トキシピリジン一 5—ィル） 一 3— （2—ォキソ一 5—フ ェニルー 1一 （ピロリジン一 1 ーィルカルボニルメチル） — 2 , 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） ゥレア、
( ） 一 1一 （ 1 ージェチルァミノカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フエ二 ルー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H―】一ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— （3—メ チルフエニル） ゥレア、
(一） 一 1一 （ 1 ージェチルァミノカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フエ二 ル一 2 , 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） 一 3— （ 3— ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル） ゥレア、
(一） 一 1 一 （ 1 ージェチルァミノカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フエ二 ルー 2 , 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼビン一 3—ィル） 一 3— ( 4 - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル） ゥレア、 および
(一） 一 1 — ( 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1一 （ピロリジン一 1ーィルカルボ ニルメチル） — 2 , 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 3—ィル） — 3 — ,( 3— （】 H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル） ゥレア から選ばれる化合物またはその医薬上許容される塩であることを特徵とする請求 の範囲第 1項記載の化合物。
9 . 請求の範囲第 1項記載の化合物と医薬用担体を含有することを特徴とする医 薬用組成物。
1 0 . 請求の範囲第 1項記戟の化合物を含有することを特徵とするコレシストキ シン拮抗剤。
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