JPH05105667A - Ｃｃｋ拮抗剤としてのベンゾラクタム類縁体 - Google Patents
Ｃｃｋ拮抗剤としてのベンゾラクタム類縁体Info
- Publication number
- JPH05105667A JPH05105667A JP3337522A JP33752291A JPH05105667A JP H05105667 A JPH05105667 A JP H05105667A JP 3337522 A JP3337522 A JP 3337522A JP 33752291 A JP33752291 A JP 33752291A JP H05105667 A JPH05105667 A JP H05105667A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- carbonyl
- tetrahydro
- mono
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（Ｉ）のベンゾラクタム類縁体。
〔式中、Ｒ１はＨ、ハロゲン、ヒドロキシなど、Ｒ２は
非置換又は置換、直鎖又は分岐鎖アルキルなど、Ｒ３及
びＲ４は非置換又は置換、フェニル又はナフチルなど
か、Ｒ３とＲ４がＮと一緒になりヘテロ環を形成する。
ｎは０〜３を示す〕 【効果】 この化合物はガストリン及びコレシストキニ
ン（ＣＣＫ）の拮抗剤として有用である。
非置換又は置換、直鎖又は分岐鎖アルキルなど、Ｒ３及
びＲ４は非置換又は置換、フェニル又はナフチルなど
か、Ｒ３とＲ４がＮと一緒になりヘテロ環を形成する。
ｎは０〜３を示す〕 【効果】 この化合物はガストリン及びコレシストキニ
ン（ＣＣＫ）の拮抗剤として有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は動物、好ましくはヒトに投与され
た場合にコレシストキニン（ＣＣＫ）及びガストリンの
拮抗剤として有用な式Ｉのベンゾラクタム類縁体の発見
に関する。 【０００２】本発明の式Ｉのベンゾラクタム類縁体は過
剰のＣＣＫ又はガストリンによる様々な疾患を治療する
上で有用である。コレシストキニン（ＣＣＫ）及びガス
トリンは胃腸組織及び中枢神経系に存在する構造的に関
連した神経ペプチドである〔Ｖ．マット、胃腸ホルモ
ン、Ｇ．Ｂ．Ｊ．グラス編集、レーブンプレス、ニュー
ヨーク、第１６９頁（V. Mutt, Gastrointestinal Horm
ones, G.B.J. Glass, Ed., Raven Press, N.Y., p.１６
９）及びＧ．ニッション（G. Nission）、同誌、第１２
７頁参照〕。 【０００３】ブタ腸から３３アミノ酸ポリペプチドコレ
シストキニン（ＣＣＫ−３３）の単離〔マット，Ｖ．
ら、“ブタコレシストキニンパンクレオザイミンの構
造：１．トロンビン及びトリプシンによる開裂”、ヨー
ロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー，第
６巻，第１５６頁，１９６８年（Mutt,V. et al.,“Str
ucture of Porcine Cholecystokininpancreozymin. 1.
Cleavage with Thrombinand Trypsin ”，European J.
Biochem., ６，１５６（１９６８））〕はそれが末梢及
び中枢神経系中の様々な部位に様々な分子形で存在する
という発見で追随された〔ラーソン、Ｌ．ら、“中枢及
び末梢神経系におけるコレシストキニンの位置及び分子
多様性”、ブレイン−リサーチ，第１６５巻，第２０１
頁，１９７９年（Larsson, L. et al., “Localization
and Molecular Heterogeneity ofCholecystokinin in
the Central and Peripheral Nervous System”，Brain
Res., １６５，２０１（１９７９））〕。哺乳動物脳
における主要断片はカルボキシ末端オクタペプチドＨ−
Ａsp−Ｔyr(SO3H)−Ｍet−Ｇly−Ｔrp−Ｍet−Ａsp−Ｐ
he−NH2 （ＣＣＫ−８ｓ、ＣＣＫ26-33 ）及びテトラペ
プチドＣＣＫ−４（ＣＣＫ30-33 ）である。 【０００４】カルボキシ末端オクタペプチドはＣＣＫの
全生物学的特徴を有し〔ドクレー，Ｇ．Ｊ．ら，“ヒツ
ジ脳からの２種コレシストキニンオクタペプチドの単
離、構造及び生物活性”，ネーチャー，第２７４巻，第
７１１頁，１９７８年（Dockray, G.J. et al., “Isol
ation, Structure and Biological Activityof Two Cho
lecystokinin Octapeptides from Sheep Brain,”Natur
e, ２７４，７１１（１９７８））〕、神経伝達物質を
特徴付ける多数の解剖学的及び生化学的基準を満たす
〔バンダーヘーゲン，Ｊ．Ｊ．ら，“神経コレシストキ
ニン”，アンルズ・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミ
ー・オブ・サイエンス，第４４８頁，１９８５年（Vand
erhaeghen, J.J. et al., “Neuronal Chalecystokini
n”，Ann. N.Y. Acad. Sci., ４４８（１９８
５））〕。哺乳動物ＣＮＳにおける高濃度ＣＣＫ−８ｓ
の存在は特異的及び高親和性膜結合ＣＣＫ結合部位の発
見で補われる〔イニス，Ｒ．Ｂ．ら，“脳及び膵臓にお
いて異なるコレシストキニンレセプター，プロシーディ
ング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエン
スＵＳＡ，第７７巻，第６９１７頁，１９８０年（Inni
s, R.B. et al., “Distinct Cholecystokinin Recepto
rs in Brain and Pancreas”，Proc．Natl．Acad. Sci,
USA，７７，６９１７（１９８０））〕。 【０００５】２種以上の形のＣＣＫレセプターが存在す
るという証拠は最初にイニス及びスナイダー（Snyder)
により１９８０年に示された（イニス、Ｒ．Ｂ．ら，
“脳及び膵臓において異なるコレシストキニンレセプタ
ー”，プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミ
ー・オブ・サイエンスＵＳＡ，第７７巻，第６９１７
頁，１９８０年）。現在、ＣＣＫレセプターはＣＣＫ断
片及び類縁体に対するそれらの親和性に基づき主に２つ
のサブタイプに分類されている（イニス，Ｒ．Ｂ．ら，
“脳及び膵臓において異なるコレシストキニンレセプタ
ー”，プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミ
ー・オブ・サイエンスＵＳＡ，第７７巻，第６９１７
頁，１９８０年）。それに基づき異なるＣＣＫレセプタ
ータイプを識別する薬剤の開発はこれらの指摘に関する
支持を更に示した〔チャン，Ｒ．Ｓ．Ｌ．(Chang, R.S.
L.) ら、“極度に有効かつ選択的な非ペプチドコレシス
トキニン拮抗剤の生化学的及び薬理学的特徴”、プロシ
ーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ
イエンスＵＳＡ，第８３巻，第４９２３頁，１９８６
年〕。 【０００６】末梢ＣＣＫレセプターとして既に知られる
ＣＣＫ−Ａレセプターは膵臓、胆嚢及び結腸のような器
官に存在している。それはＣＣＫ−８ｓに高い親和性、
対応脱硫酸断片ＣＣＫ−８ｄ、ＣＣＫ−４及びガストリ
ンにそれより低い親和性を示す。最近のオートラジオグ
ラフィー結果では脳内におけるＣＣＫ−Ａレセプターも
同様に存在確認した〔ヒル，Ｄ．Ｒ．ら，“高選択性非
ペプチドＣＣＫ拮抗剤を用いたラットＣＮＳにおける末
梢タイプＣＣＫレセプターのオートラジオグラフィー存
在確認及び生化学的特徴”、ジャーナル・オブ・ニュー
ロサイエンス，第７巻，第２９６７頁，１９８７年（Hi
ll, D. R. et al.,“AutoradiographicLocalization a
nd Biochemical Characterization of Peripheral Type
CCK Receptors in Rat CNS Using Highly Selective N
onpeptide CCK Antagonists”，J.Neurosci.,７，２９
６７（１９８７））〕。 【０００７】脳内における大部分のＣＣＫレセプターは
ＣＣＫ−Ｂタイプである。これらは中枢ＣＣＫレセプタ
ーとして以前呼ばれた。ＣＣＫ−Ｂレセプターは脳全体
に広く分布し、ＣＣＫ−８ｓ、ＣＣＫ−４及びペンタガ
ストリンに高い親和性を示す（ヒル、Ｄ．Ｒ．ら，“高
選択性非ペプチドＣＣＫ拮抗剤を用いたラットＣＮＳに
おける末梢タイプＣＣＫレセプターのオートラジオグラ
フィー存在確認及び生化学的特徴”，ジャーナル・オブ
・ニューロサイエンス，第７巻，第２９６７頁，１９８
７年）。 【０００８】前記ＣＣＫレセプターサブタイプに加え
て、第三のタイプはＣＣＫ−Ｂレセプターサブタイプと
密接に関連するらしい胃ガストリンレセプターである
〔ベインフェルド、Ｍ．Ｃ．，“中枢神経系におけるコ
レシストキニン：ミニレビュー”、ニューロペプタイデ
ス、第３巻，第４１１１頁，１９８３年（Beinfeld, M.
C.,"Cholecystokinin in the Central Nervous Syste
m； a Minireview", Neuropeptides, ３，４１１１
（１９８３））〕。このレセプターにおける最小完全有
効ＣＣＫ配列はＣＣＫ−４である〔グレゴリー，Ｒ．
Ａ．，“ガストリンの化学に関する最近の開発のレビュ
ー”，バイオロ・ケミ，第８巻，第４９７頁，１９７９
年（Gregory, R.A., "A Review of some Recent Develo
pment in the Chemistry of the Gastrins",Biorg. Ch
em.,８，４９７（１９７９））〕。 【０００９】広範囲の生理反応がＣＣＫに関与してい
た。その生物学的役割を解明する上で、研究者らは主に
ＣＣＫ−Ａ拮抗剤の収集に依存してきたが、これは常に
補充かつ改善されてきて、現在非常に選択性の高親和剤
を含むようになった〔エバンス，Ｂ．Ｅ．，“コレシス
トキニン拮抗剤研究における最近の進展”，ドラッグス
・フューチャー，第１４巻，第９７１頁，１９８９年
（Evans, B.E.,“Recent Developments in Cholecystok
inin Antagonist Research," Drugs Future, １４，９
７１（１９８９））〕。研究手段としてのそれらの価値
に加えて、ＣＣＫ拮抗剤は顕著な治療ポテンシャルを有
する〔ガーツ，Ｂ．Ｊ．，“コレシストキニン拮抗剤に
おけるＣＣＫ拮抗剤の潜在的臨床適用" 、アランＲ、リ
ズ社：ニューヨーク，第３２７頁，１９８８年（Gertz,
B. J., "Potential ClinicalApplications, of a CCK
Antagonist in Cholecystokinin Antagonists," Alan
R. Liss, Inc. ： New York, pp.３２７（１９８
８））〕。 【００１０】近年、ＣＣＫの作動剤及び拮抗剤に関する
興味はこのような化合物で可能な臨床適用により促進さ
れた〔シルバーマン、Ｍ．Ａ．ら，“コレシストキニン
レセプター拮抗剤、レビュー”，アメリカン・ジャーナ
ル・オブ・ガストロエンテロロジー，第８２巻，第７０
３頁，１９８７年（Silverman, M.A. et al.,“Cholec
ystokinin Receptor Antagonists, a Review " ,Am. J.
Gastroenterol,８２，７０３，（１９８７））〕。脳
内におけるＣＣＫの存在、ドーパミン作動性機能、飽満
効果の調節に関するその重要性、痛み、不安に関するそ
の役割及び他の脳内機能の発見（バンダーヘーゲン、
Ｊ．Ｊ．ら，“神経コレシストキニン”，アンルズ・オ
ブ・ザ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエン
ス，第４４８頁，１９８５年）はＣＣＫ−Ｂ選択剤に関
する研究を明らかに強化した。関連生物活性断片ＣＣＫ
−８ｓは１時間以下の半減期を有するため〔デショッツ
−ランクマン、Ｋ．ら、“粗製ラット脳シナプトソーム
分画によるコレシストキニン様ペプチドの分解：高圧液
体クロマトグラフィーによる研究”，レギ・ペプチ，第
２巻，第１５頁，１９８１年（Deschodt-Lanckman, K.,
et al.,“Degradation of Cholecystokinin-like Pe
ptides by a Crude Rat Brain Synaptosomal Fraction
： a Study by High Pressure Liquid Chromatograph
y", Reg. Pept．,２，１５（１９８１））〕、高い有
効性、選択性、長いインビボ期間、経口バイオアベイラ
ビリティ及び血液脳関門通過能力といった基準が臨床用
候補の開発上要求される。これらは厳格な前提条件であ
って、薬物としてペプチドを不明確な地位においている
〔ベバー、Ｄ．Ｆ．，“代謝安定性ペプチド類縁体のデ
ザイン”、トレンズ・ニューロサイ、第８巻，第３９２
頁，１９８５年 (Veber, D.F.,et al.,“The Design o
f Metabolically-stable Peptide Analogs", TrendsNe
urosci. ８，３９２（１９８５））〕。 【００１１】それにもかかわらず、ペプチド構造を安定
化させる方法を用いることにより、高度に有効かつ選択
的なペプチドＣＣＫ−Ｂレセプターリガンドの開発に関
して進歩がみられた〔カーペンチア，Ｂ．ら，“中枢レ
セプターに高選択性の環状コレシストキニン類縁体”プ
ロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ
・サイエンスＵＳＡ，第８５巻，第１９６８頁，１９８
８年（Charpentier, B. et al.,“Cyclic Cholecystok
inin Analogues with HighSelectivity for Central Re
ceptors". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. ，８５，
１９６８，（１９８８））〕。酵素分解に耐性であると
わかった類縁体は現在市販されている〔カーペンチア、
Ｂ．ら，“中枢レセプターに高親和性の酵素耐性ＣＣＫ
類縁体”、ペプタイデス、第９巻，第８３５頁，１９８
８年（Charpentier, B. et al.,“Enzyme-resistant C
CK Analogs with High Affinities for Central Recept
ors", Peptides ９ ８３５（１９８８））〕。好まし
いレセプター結合特性にもかかわらず、このクラスの化
合物は薬物候補を特徴付ける前記引用キー条件を満足し
ない。そのため、研究者らは更に広範囲の構造及び物理
化学的性質示す非ペプチド化合物に転じた。 【００１２】したがって、ＣＣＫ及びガストリンの拮抗
剤を提供することが本発明の目的である。天然ＣＣＫ又
はガストリンと同等又はそれよりも大きな親和性でＣＣ
Ｋ又はガストリンの細胞表面レセプターと結合する拮抗
化合物が製造できたならば、本発明の拮抗化合物はＣＣ
Ｋ及びガストリンの効果を遮断するために使用できる。 【００１３】本発明のもう１つの目的はパニック障害又
は不安障害の治療、腫瘍障害の治療、目における瞳孔収
縮の制御、痛みの治療、鎮痛の誘導、薬物又はアルコー
ルの治療又は乱用による禁断応答の予防上有用な新規Ｃ
ＣＫ及びガストリン拮抗化合物を提供することである。
本発明の他の目的は新規ベンゾラクタム類縁化合物の投
与でＣＣＫ及びガストリンの作用を阻害する方法を提供
することである。上記及び他の目的は以下で更に詳細に
記載された方法で本発明により実現される。 【００１４】本発明は下記式のベンゾラクタム類縁体： 【化１６】 を提供するが、これはＣＣＫ及びガストリンの拮抗剤と
して用いられ、パニック障害又は不安障害の治療、腫瘍
障害の治療、目における瞳孔収縮の制御、痛みの治療、
鎮痛の誘導、薬物又はアルコールの治療又は乱用による
禁断応答の予防上有用である。上記化合物は動物、好ま
しくはヒトに治療上有効だが但し無毒性量のかかる化合
物を投与することからなるＣＣＫ及び／又はガストリン
レセプターに対する作用方法において用いることができ
る。薬学上許容されるキャリア及びそれに分散された有
効だが但し無毒性量のかかる化合物からなる医薬組成物
は本発明のもう１つの面である。 【００１５】式Ｉのベンゾラクタム類縁体はＣＣＫレセ
プターに対するＣＣＫの結合に拮抗するか又はガストリ
ンレセプターに対するガストリンの結合に拮抗する方法
において有用であり、下記式を有する化合物： 【化１７】 又はその光学異性体もしくは薬学上許容される塩で示さ
れる： 【００１６】上記式中：Ｒ1 はＨ、ハロ、ヒドロキシ、
ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、Ｃ1 −
Ｃ4 アルキルアミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシである； 【００１７】Ｒ2 は非置換又は一、二もしくは三置換Ｃ
1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキル〔置換基はＣ1 −Ｃ4
アルキルチオ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルオキシ、Ｃ1 −Ｃ4
アルキルアミノ、非置換又は一、二もしくは三置換フェ
ニルオキシ又はナフチルオキシ、非置換又は一、二もし
くは三置換フェニルチオ又はナフチルチオ、非置換又は
一、二もしくは三置換フェニル又はナフチル及び非置換
又は一、二もしくは三置換ヘテロＣ3 −Ｃ9 アリール
（ヘテロＣ3 −Ｃ9 アリール中１〜３のヘテロ原子は
Ｏ、Ｓ及びＮ原子から選択される）からなる群より選択
され、フェニルオキシ又はナフチルオキシ、フェニルチ
オ又はナフチルチオ、フェニル又はナフチル及びヘテロ
Ｃ3 −Ｃ9 アリール上における置換基はＣ1−Ｃ8 直鎖
又は分岐鎖アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキ
シ、ハロ、ニトロ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオあ
るいはモノ又はジＣ1 −Ｃ4 アルキルアミノから選択さ
れる〕；置換カルボニルＣ1 −Ｃ4 アルキル〔カルボニ
ル基はヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルコキ
シ、Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキル、非置換又は
一、二もしくは三置換フェニル又はナフチル、非置換又
は一、二もしくは三置換フェニル又はナフチル−Ｃ1 −
Ｃ8 アルキル及び非置換又は一、二もしくは三置換フェ
ニル又はナフチル−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシで置換され、
その場合にフェニル又はナフチル、フェニル又はナフチ
ル−Ｃ1 −Ｃ8 アルキルあるいはフェニル又はナフチル
−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ上における置換基はヒドロキ
シ、Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ4 ア
ルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4
アルキルチオ、モノ又はジＣ1 −Ｃ4 アルキルアミノ及
び NR6R7（Ｒ6 及びＲ7 は各々独立して水素、Ｃ1 −Ｃ
6 直鎖又は分岐鎖アルキル、非置換又は一、二もしくは
三置換カルボキシ−Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキル
あるいは非置換又は一、二もしくは三置換カルボキサミ
ド−Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキルから選択される
が、その場合にカルボキシ−Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖
アルキルあるいはカルボキサミド−Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は
分岐鎖アルキル上における置換基は非置換又は一、二も
しくは三置換フェニル又はナフチル、非置換又は一、二
もしくは三置換フェニル又はナフチル−Ｃ1 −Ｃ8 アル
キル及び非置換又は一、二もしくは三置換フェニル又は
ナフチル−１Ｃ10アリール−１Ｃ10アリール−Ｃ1 −Ｃ
4 アルコキシからなる群より選択され、フェニル又はナ
フチル、フェニル又はナフチル−Ｃ1 −Ｃ8 アルキルあ
るいはフェニル又はナフチル−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ上
における置換基はヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐
鎖アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ハロ、ニトロ、シ
アノ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ及びモノ又はジ
Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノからなる群より選択される）
からなる群より選択される〕である； 【００１８】Ｒ3 及びＲ4 は各々独立してＲ5あるいは
NR3R4基のＮと一緒になって非置換又は一もしくは二置
換、飽和又は不飽和４−７員ヘテロ環を形成している
（置換基はヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アル
キル、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、
シアノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ、モノ又はジＣ1 −Ｃ
4 アルキルアミノ及びベンゾ縮合４−７員ヘテロ環から
なる群より選択される）； 【００１９】Ｒ5 は非置換又は一、二もしくは三置換フ
ェニル又はナフチル（置換基はＣ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐
鎖アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ハ
ロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ
及びモノ又はジＣ1 −Ｃ4 アルキルアミノからなる群よ
り選択される）；非置換又は一、二もしくは三置換ヘテ
ロアリール（置換基はＣ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキ
ル、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ハロ、ニト
ロ、アミノ、シアノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ及びモノ
又はジＣ1 −Ｃ4 アルキルアミノからなる群より選択さ
れる）；非置換又は一、二もしくは三置換ヘテロアリー
ル−Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキル（置換基はＣ1
−Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ
4 アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ1 −
Ｃ4 アルキルチオ及びモノ又はジＣ1 −Ｃ4 アルキルア
ミノからなる群より選択される）；Ｃ3 −Ｃ10シクロア
ルキル；Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル；Ｃ1 −Ｃ6 直鎖又は分岐鎖アルキル-Q-(CH2)m 〔ｍ
は２〜４である；ＱはＯ、Ｓ、ＳＯ、SO2 、−HC＝CH−
又は置換アミノであって、その場合に置換基は水素、Ｃ
1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキル、非置換又は一、二も
しくは三置換Ｃ6 又はＣ10アリール、非置換又は一、二
もしくは三置換ヘテロアリール、非置換又は一、二もし
くは三置換Ｃ6 又はＣ10アリール−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
あるいは非置換又は一、二もしくは三置換ヘテロアリー
ル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルである（Ｃ6 又はＣ10アリー
ル、ヘテロアリール、Ｃ6 又はＣ10アリール−Ｃ1 −Ｃ
4 アルキルあるいはヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル上における置換基はＣ1 −Ｃ8直鎖又は分岐鎖アルキ
ル、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ハロ、ニト
ロ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ及びモノ又はジＣ
1 −Ｃ4 アルキルアミノからなる群より選択され
る）〕；あるいはＣ9 −Ｃ12ベンゾ縮合シクロアルキル
である； 【００２０】ｎは０〜３である。 【００２１】本発明の好ましい化合物としては後述の実
施例における下記化合物がある： 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【００２２】ここで用いられる各置換基の定義は、いず
れかの構造中で２回以上出現する場合に、同構造中他の
個所におけるその定義から独立している。ここで用いら
れるハロはＦ，Cl, Br又はＩである；アルキル及び低級
アルキルは各々他で指摘されないかぎり炭素１〜８の飽
和直鎖又は分岐鎖であって、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル及びヘキシルを含む；低級アルコキシ及び低級
アルキルチオにおけるアルキル部分は炭素１〜４の低級
アルキルである；シクロアルキルは炭素３〜７からな
る。 【００２３】式Ｉの化合物の薬学上許容される塩として
は、例えば無毒性の無機又は有機酸から形成される式Ｉ
の化合物の慣用的無毒性塩又は四級アンモニウム塩があ
る。例えば、このような慣用的無毒性塩としては塩酸、
臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の
ような無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グ
ルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、
２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ
酸、イセチオン酸等のような有機酸から製造される塩が
ある。 【００２４】本発明の薬学上許容される塩は化学的常法
により塩基性又は酸性部分を含む式Ｉの化合物から合成
できる。通常、塩は適切な溶媒又は様々な組合せ溶媒中
で遊離塩基又は酸を化学量論量又は過剰の望ましい塩形
成無機又は有機酸又は塩基と反応させることにより製造
される。 【００２５】式Ｉの酸の薬学上許容される塩は式Ｉの酸
を適量の水酸化アルカリ又はアルカリ土類金属、例えば
水酸化ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又
はマグネシウムのような塩基；アミン、例えばジベンジ
ルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、
ピロリジン、ベンジルアミン等のような有機塩基；又は
水酸化テトラメチルアンモニウム等のような水酸化四級
アンモニウムで処理するような慣用的操作でも容易に製
造される。 【００２６】式Ｉの化合物はＣＣＫ及び／又はガストリ
ンと拮抗し、動物、好ましくは哺乳動物、最も具体的に
はヒトのための胃腸障害及び中枢神経系障害の治療及び
予防用薬剤として有用である。 【００２７】このような胃腸障害の例としては消化性及
び胃腸潰瘍のような潰瘍、過敏性腸症候群、胃食道逆流
症、過剰膵液又はガストリン分泌、急性膵炎、運動障
害、ゾリンガー・エリソン症候群、腔洞及び細胞過形成
がある。 【００２８】中枢神経系障害の例としては神経弛緩性遅
発性ジスキネジア、パーキンソン症、分裂病、他の精神
病、ギレス・デ・ラ・ツーレット（Gilles de la Toure
tte)症候群及び食欲調節系障害のようなドーパミンとの
ＣＣＫ相互作用による中枢神経系障害がある。 【００２９】式Ｉの化合物は神経及び精神障害を含めた
他の中枢神経系障害の治療又は予防にも有用である。こ
のような中枢神経系障害の例としてはＣＣＫ及び／又は
ガストリンが関与する不安障害及びパニック障害があ
る。中枢神経系障害の他の例としてはパニック症候群、
期待不安、恐怖不安、パニック不安、慢性不安及び内因
性不安がある。 【００３０】式Ｉの化合物はＣＣＫ又はガストリンが関
与する腫瘍障害の治療にも有用である。このような腫瘍
障害の例としては小細胞腺癌、中枢神経系グリア及びニ
ューロン細胞の一次腫瘍がある。このような腺癌及び腫
癌の例としては格別限定されないが、下部食道、胃、
腸、結腸及び肺の腫瘍があり、小細胞肺癌を含む。 【００３１】式Ｉの化合物は目で瞳孔収縮を制御するた
めにも用いられる。本化合物は縮瞳を予防するため眼試
験及び眼内手術時に治療目的で用いてもよい。本化合物
は虹彩炎、ブドウ膜炎及び外傷と共に生じる縮瞳を抑制
するためにも用いられる。 【００３２】式Ｉの化合物は鎮痛、アヘン剤又は非アヘ
ン剤媒介、麻酔、痛感の消失を直接誘導するためにも有
用である。式Ｉの化合物は更に葉物又はアルコールの長
期治療又は乱用による禁断応答の予防又は治療に有用で
ある。このような薬物としては格別限定されないが、コ
カイン、アルコール又はニコチンがある。本発明は薬学
上許容されるキャリア又は希釈剤と一緒又は一緒でない
治療上有効だが但し無毒性量の式Ｉの化合物の投与から
なるＣＣＫ及び／又はガストリン障害の治療に有用な医
薬組成物にも関する。式Ｉの化合物は標準的調剤実務に
従い医薬組成物中単独であるいは好ましくは薬学上許容
されるキャリア又は希釈剤、場合によりミョウバンのよ
うな公知のアジュバントと共に動物、好ましくは哺乳動
物、最も具体的にはヒトに投与される。本化合物は経口
的に、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下を含めて非経口的
に又は局所的に投与できる。 【００３３】本発明によれば、ＣＣＫの拮抗剤の経口用
として、選択された化合物は例えば錠剤又はカプセルの
形であるいは水性溶液又は懸濁液として投与される。経
口用錠剤の場合、常用されるキャリアとしてはラクトー
ス及びコーンスターチがあるが、ステアリン酸マグネシ
ウムのような滑沢剤も通常加えられる。カプセル形で経
口投与の場合、有用な希釈剤としてラクトース及び乾燥
コーンスターチがある。水性懸濁液が経口用に要求され
る場合、活性成分は乳化及び懸濁剤と混ぜられる。所望
であれば、ある甘味剤及び／又は香味剤も加えてよい。
筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用の場合には活性成分
の無菌溶液が通常製造されるが、溶液のpHは適切に調整
かつ緩衝化すべきである。静脈内用の場合、溶質の総濃
度は製剤を等張化しうるように制御されるべきである。 【００３４】式Ｉの化合物がヒトにおいてＣＣＫ又はガ
ストリンの拮抗剤として用いられる場合、１日量は通常
担当医により決定されるが、その投与量は通常個々の患
者の年齢、体重及び応答並びに患者症状の程度に応じて
変わる。しかしながらほとんどの場合において、有効な
１日量は約０．００５〜約５０mg／kg体重、好ましくは
約０．０５〜約５０mg／kg体重、最も好ましくは約０．
５〜約２０mg／kg体重の範囲内であり、１回で又は分割
して投与される。 【００３５】しかしながら、一部のケースにおいては、
これらの制限外の投与量レベルを用いることが必要であ
ろう。例えば約１ng／kg、約０．００５μg 〜約０．０
５μg 又は約１００ng〜約１００μg／kgほどの低い用
量で投与してもよい。 【００３６】パニック症候群、パニック障害、不安障害
等の有効な治療において、好ましくは約０．０５〜約
０．５mg／kgのＣＣＫ拮抗剤が経口（p.o.）投与され、
１日１回又は複数回（b.i.d.）投与される。他の投与経
路も適切である。 【００３７】鎮痛、麻酔又は痛感の消失を直接誘導する
場合、有効投与量範囲は腹腹内投与によると好ましくは
約１００ng／kg〜約１mg／kgである。経口投与も他と同
様の代替経路である。過敏性腸症候群の治療の場合、好
ましくは約０．１〜１０mg／kgのＣＣＫ拮抗剤が経口
（p.o.）投与され、１日１回又は複数回（b.i.d.）投与
される。他の投与経路も適切である。 【００３８】ガストリンレセプター保有胃腸新生物の腫
瘍抑制剤、中枢神経活性の調節剤として又はゾリンガー
・エリソン症候群、消化性潰瘍疾患の治療におけるガス
トリン拮抗剤の使用に際して、有効投与量は好ましくは
約０．１〜約１０mg／kgであり、１日１〜４回投与され
る。これらの化合物は動物においてＣＣＫの機能に拮抗
することから、それらは動物の食物摂取量を増加させる
ため食品添加物として好ましくは約０．０５〜約５０mg
／kg体重の１日量で用いてよい。 【００３９】式Ｉの化合物は下記反応経路Ｉ及びIIに従
い製造される。経 路 Ｉ 【化２１】 経 路 II 【化２２】 【００４０】物質及び方法 １．式Ｉの化合物の不安緩解活性 黒／白色調査試験〔クローリーら、ファーマコロジー・
バイオケミストリー・アンド・ビヘイビア，第１３巻，
第１６７頁，１９８０年（Crawley et al. Pharmacolog
y, Biochemistry andBehav ．１３，１６７（１９８
０））〕が不安の簡単な動物モデルである。明所白色側
及び暗所黒色側からなる２区画ボックス内におかれたげ
っ歯動物は装置の黒色側に著しい好みを示す。この挙動
は明所白色セクションの忌避性質による。古典的不安緩
解薬物（ジアゼパム等；クローリー、同誌参照）及び新
規不安緩解薬物〔５HT3 拮抗剤等；ジョーンズら、ブリ
ティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー，第
９３巻，第９８５頁，１９８８年（Jones et al., Br.
J. Pharm.,９３，９８５（１９８８））参照〕は装置の
黒色暗所側に対する動物の好みを減少させる。 【００４１】Ａ．未試験雄性ＤＢＡ２マウス（２５〜３
０）が反転明／暗サイクル下で収容され、暗赤色光下で
サイクルの暗相中に試験された。装置は壁上に伸びる２
０cmの仕切りで小領域（２／５）及び大領域（３／５）
に分割された開口形ボックス（長さ４０cm×幅２７cm×
高さ２７cm）から構成されていた。床面の仕切りに７．
５×７．５cm開口部が存在していた。小区画は黒色に塗
られ、大区画は白色に塗られた。各区画の床は９cm四方
に区分された。白色区画はボックスの１７cm上にある１
００Ｗタングステン電球で照射され、黒色区画も同様に
設置された６０Ｗ赤色電球で照射された。 【００４２】薬物又はビヒクルで注射された動物は白色
領域の中央に個別的におかれ、それらの挙動がリモート
ビデオレコーディングで５分間観察された。４つの挙動
パラメーター、即ち白色及び黒色セクションにおける調
査レアリング（rearing)数、黒色及び白色セクションに
おけるライン横段数、２セクション間の移動数並びに黒
色及び白色セクションで費やされる時間が毎分毎に記録
された。動物は８〜１０の処理群で試験され、ビヒクル
コントロールは各試験日に行われた。データはＡＮＯＶ
Ａ及びダネッツ（Dunnetts) 試験で分析した。 【００４３】一連の試験において、下記化合物が用いら
れた： 化合物Ａ：３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒドロ−３−
（２−インドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、ＣＣＫ−Ａレセプターの有効な拮抗剤； 化合物Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
アゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）
尿素、ＣＣＫ−Ｂレセプターの有効な拮抗剤。 【００４４】ビヒクル試験動物は試験領域の黒色側で著
しい活動優先性を示したが、これはおそらく明所白色セ
クションの忌避性質による。化合物Ａは０．０５、０．
５、５．０及び５００μg ／kgの用量で黒色側における
レアリング優先性を著しく減少させた。同様に、０．
５、５．０及び５００μg ／kgの化合物Ａは黒色側の移
動（ライン横断）優先性を消失させた。黒色及び白色側
で費やされる時間の差は５．０及び５００μg ／kgの化
合物Ａで消失した。化合物Ｂは０．０５μg ／kgの用量
で黒色側におけるレアリング優先性を消失させ、０．０
０５μg ／kgの用量で黒色及び白色側において費やされ
る時間差を減少させた。 【００４５】これらの結果はＣＣＫ拮抗剤がマウスにお
いて不安緩解性質を有することを立証している。化合物
Ｂの活性用量範囲（０．００５〜０．０５μg／kg）は
化合物Ａの場合（０．０５〜５．０μg ／kg）よりも低
く、これはその応答がＣＣＫ−Ｂレセプターで媒介され
ることを示唆している。これはＣＣＫ−４（優先的ＣＣ
Ｋ−Ｂレセプター作動剤である）がパニックを誘導し、
一方ＣＣＫ−８（ＣＣＫ-Ａ及びＣＣＫ−Ｂレセプター
における作動剤として同効力である）がパニック症状で
はなく胃腸効果を誘導したというヒトでの研究と一致す
る。したがって、化合物Ａ及びＢは臨床的に不安の治療
上有用である。 【００４６】Ｂ．ラットの調査挙動に関するＣＣＫ−８
及び化合物Ａの効果は自動活動ケージにおいて直接観察
により試験された。外来ＣＣＫ−８はラットにおいて新
環境下慣れのプロセスを加速することで調査挙動を減少
させることが知られている〔クローリー、ファーマコロ
ジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビア，第２
０巻，第２３−２７頁，１９８４年（Crawley, Pharm.
Biochem & Behav.２０，２３−２７（１９８４））参
照〕。 【００４７】実験１．雄性スプラグ・ドーリー（Spragu
e Dawley) ラットがＣＣＫ−８で（l.p.）注射され、自
動活動ケージに直ちにいれられた。活動性は注射後３０
分間測定された。ＣＣＫ−８（０．５〜１６μg ／kg）
は移動活動性を低下させた（Ｆ（６，８７）＝３．２
１、ｐ＜０．０１）。これらの結果はＣＣＫが新環境下
における移動活動性を低下させるという以前の報告を確
証させる。 【００４８】実験２．雄性ＳＤラットがＣＣＫ拮抗化合
物Ａ（０．０００１〜１０mg／kg）で（s.c.）注射さ
れ、自動活動ケージに直ちにいれられた。化合物Ａは慣
れを遅延化し、ラットの調査活動期間を延長した（Ｆ
（６，１２４）＝２．５４、ｐ＜０．０５）。薬物効果
は２５分間で最も顕著であり、０．１mg／kgでコントロ
ールよりも活動レベルを著しく誘導した（Ｆ（６，１２
４）＝３．１８、ｐ＜０．０１）。用量応答曲線はベル
形であったが、それより高い及び低い用量ではその時点
で活動性に関して著しい効果を有しない。不安緩解薬物
クロルジアゼポキシドもラットにおいて新環境下で自発
的移動活動性を増加させるが〔マッケルロイら、サイコ
ファーマコロジア、第８５巻，第２２４−２２６頁，１
９８５年（McElroy et al., Psychopharm., ８５：２２
４−２２６（１９８５））〕、これらの発見はパニック
障害の治療に有用な化合物Ａの不安緩解作用と一致す
る。 【００４９】実験３．新環境下での調査において化合物
Ａの効果を更に評価するため、パースペクス（perspex)
ケージにいれたラットの運動挙動が化合物Ａとの処理１
５分間後に１５分間にわたる直接観察で記録された。
（動物がうけた処置を知らない）実験者はＢＢＣマイク
ロコンピューターに接続されたキーパッドを用いてレア
リング、スニッフィング（sniffing）、グルーミング
（grooming）及びケージ横断の頻度及び期間について記
録した。 【００５０】スニッフィング（Ｆ（３，４３）＝３．９
６、ｐ＜０．０１）、レアリング（Ｆ（３，４３）＝
４．７７、ｐ＜０．０１）及びケージ横断（Ｆ（３，４
３）＝３．７９、ｐ＜０．０５）はすべて０．１mg／kg
の化合物Ａによると有意に増加した。これらの結果は自
動活動測定によるデータ（実験２参照）と一致し、パニ
ック障害の治療において化合物Ａの利用可能性を更に支
持する。 【００５１】２．ＣＣＫレセプター結合（膵臓） ＣＣＫ−３３がサンカラ（Sankara)ら〔ジャーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. Che
m.），第２５４巻，第９３４９−９３５１頁，１９７９
年〕で記載されているように 125Ｉ−ボルトン−ハンタ
ー（Bolton Hunter)試薬（２０００Ci／mmol）で放射線
標識された。レセプター結合はイニス及びスナイダー
（プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・
オブ・サイエンス，第７７巻，第６９１７−６９２１
頁，１９８０年）に従い行ったが、但しわずかな修正と
して更にプロテアーゼ阻害剤フェニルメタンスルホニル
フルオリド及びｏ−フェナントロリンを加えた。後者の
２化合物は 125Ｉ−ＣＣＫレセプター結合アッセイで効
果を有しない。 【００５２】雄性スプラグ・ドーリーラット（２００〜
３５０ｇ）が断頭により殺された。全膵臓が脂肪組織か
ら切り離され、２０倍容量のブリンクマン・ポリトロン
（Brinkmann Polytron) ＰＴ１０含有氷冷５０mMトリス
HCl（２５℃でpH７．７）中でホモゲナイズされた。ホ
モゲネートは４８，０００ｇで１０分間遠心された。ペ
レットはトリス緩衝液に再懸濁され、上記のように遠心
され、２００倍容量の結合アッセイ緩衝液（２５℃でpH
７．７の５０mMトリス HCl、５mMジチオスレイトール、
０．１mMバシトラシン、１．２mMフェニルメタンスルホ
ニルフルオリド及び０．５mMｏ−フェナントロリン）に
再懸濁された。結合アッセイのため、緩衝液２５μｌ
（全結合用）又は最終濃度１μM の未標識ＣＣＫ−８硫
酸（非特異的結合用）又は式Ｉの化合物（ 125Ｉ−ＣＣ
Ｋ結合阻害の測定用）及び 125Ｉ−ＣＣＫ−３３２５μ
ｌ（３０，０００〜４０，０００cpm ）が小遠心管内の
膜懸濁液４５０μｌに加えられた。すべてのアッセイは
二重又は三重に行った。反応混合液は３７℃で３０分間
インキュベートされ、氷冷インキュベート緩衝液１mlを
加えた後直ちにベックマン・マイクロフュージ（Beckma
nn Microfuge）中で（４分間）遠心された。上澄は吸引
され、廃棄され、ペレットはベックマン・ガンマ５００
０でカウントされた。スカッチャード分析（アンルズ・
オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエン
ス，第５１巻，第６６０頁，１９４９年）のため、 125
Ｉ−ＣＣＫ−３３が連続的に希釈され、一方でＣＣＫ−
３３の濃度を増加させた。 【００５３】３．ＣＣＫレセプター結合（脳） ＣＣＫ−３３が放射線標識され、結合が膵臓法に関する
記載に従い但しサイトーら、ジャーナル・オブ・ニュー
ロケミストリー（J. Neurochem.), 第３７巻，第４８３
−４９０頁，１９８１年に従い修正して行われた。雄性
ハートレー（Hartley)モルモット（３００〜５００ｇ）
が断頭により殺され、脳が摘出され、氷冷５０mMトリス
HCl＋７．５８ｇ／リットル トリズマ−７．４（２５
℃でpH７．４）にいれられた。大脳皮質は切開され、レ
セプター源として用いられた。新鮮モルモット脳組織が
１ｇ毎にブリンクマン−ポリトロンＰＴ−１０含有トリ
ス／トリズマ緩衝液１０ml中でホモゲナイズされた。ホ
モゲネートは４２，０００ｇで１５分間遠心された。ペ
レットはトリス緩衝液に再懸濁され、上記のように遠心
され、２００倍容量の結合アッセイ緩衝液〔１０mMＮ−
２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンス
ルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５mM MgCl2、０．２５mg／ml
バシトラシン、１mMエチレングリコールビス（β−アミ
ノエチルエーテル−Ｎ，Ｎ′−四酢酸）（ＥＧＴＡ）及
び０．４％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）〕に再懸濁され
た。結合アッセイのため、緩衝液２５μｌ（全結合用）
又は最終濃度１μM の未標識ＣＣＫ−８硫酸（非特異的
結合用）又は式Ｉの化合物（ 125Ｉ−ＣＣＫ結合阻害の
測定用）及び 125Ｉ−ＣＣＫ−３３ ２５μｌ（３０，
０００〜４０，０００rpm ）が小遠心管内の膜懸濁液４
５０μｌに加えられた。すべてのアッセイは二重又は三
重に行った。反応混合液は２５℃で２時間インキュベー
トされ、氷冷インキュベート緩衝液１mlを加えた後直ち
にベックマン・マイクロフュージ中で（４分間）遠心さ
れた。上澄は吸引され廃棄され、ペレットはベックマン
ガンマ５０００でカウントされた。式Ｉの化合物は下記
アッセイに従いＣＣＫの競合的拮抗剤であることが決定
できる。 【００５４】４．摘出されたモルモット胆嚢 雄性ハートレーモルモット（４００〜６００ｇ）が断頭
により殺される。全胆嚢が隣接組織から切り離され、２
つに等分される。胆嚢片は５ml臓器浴中胆管の軸に沿い
１ｇ張力下で吊り下げられる。臓器浴は３２℃に維持さ
れかつ９５％O2及び５％ CO2が吸き込まれたクレブス炭
酸水素塩溶液（１１８mM NaCl、４．７５mM KCl、２．
５４mM CaCl2、１．１９mM KH2PO4 、１．２mM MgS
O4 、２５mMNaHCO3及び１１mMデキストロース）を含有
している。等張収縮はスタッタム（Statham)（６０ｇ；
０．１２mm）ひずみゲージ及びヒューレット−パッカー
ド（Hewlett-Packard)（７７５８８）レコーダーを用い
て記録される。組織は研究開始前に平衡化させるため１
時間にわたり７１０分間毎に洗浄される。ＣＣＫ−１８
が浴に累積的に加えられ、ＥＣ50が回帰分析を用いて調
べられる。洗浄後（１時間にわたり１０分間毎）、式Ｉ
の化合物がＣＣＫ−８添加の少なくとも５分間前に加え
られ、ＣＣＫ−８のＥＣ50が式Ｉの化合物の存在下で同
様に調べられる。 【００５５】５．モルモット回腸の摘出縦筋 神経叢付着縦筋片がブリティッシュ・ジャーナル・オブ
・ファーマコロジー，第２３巻，第３５６−３６３頁，
１９６４年；ジャーナル・オブ・フィジオロジー，第１
９４巻，第１３−３３頁，１９６９年で記載されたよう
に得られる。雄性ハートレーモルモットは断頭され、回
腸が摘出される（末端回腸１０cmは捨てられ、隣接２０
cm片が用いられる）。回腸片（１０cm）がガラスピペッ
ト上で引き伸ばされる。一端の腸間膜付着物からわずか
に離してなでるようにコットンアプリケーターを用い
て、縦筋が下の円筋から離される。次いで縦筋が糸に結
ばれ、軽くひっぱることで全筋肉からはぎ取られる。約
２cmの片がクレブス溶液含有５ml臓器浴中で吊り下げら
れ、０．５ｇ張力下３７℃で９５％O2及び５％ CO2が吹
込まれる。ＣＣＫ−８が浴に累積的に加えられ、ＥＣ50
値が式Ｉの化合物の存在下及び非存在下で胆嚢プロトコ
ール（前記）で記載されたように調べられる。 【００５６】６．ガストリン拮抗作用 式Ｉの化合物のガストリン拮抗活性は下記アッセイを用
いて測定される。 Ａ．モルモット胃腺におけるガストリンレセプター結合 モルモット胃粘膜腺の調製 モルモット胃粘膜腺はバーグリン及びオブリンク、アク
タ・フィジオロジカ・スカンジナビカ、第９６巻，第１
５０頁，１９７６年〔Berglingh and Obrink,Acta Phys
iol Scand.,９６：１５０（１９７６）〕の操作により
但しプライスマンら、Ｃ．Ｊ．レセプター・リサーチ，
第３巻，１９８３年〔Praissman et al., C.J. Recepto
r Res., ３：（１９８３）〕に従いわずかに修正して得
られた。モルモット（体重３００〜５００ｇ、雄性ハー
トレー）の胃粘膜は充分に洗浄され、下記からなる標準
緩衝液中細いハサミで細断された：１３０mM NaCl、１
２mM NaHCO3 、３mM NaH2PO4 、３mM Na2HPO4 、３mM
K2HPO4 、２mM MgSO4 、１mM CaCl2 、５mMグルコー
ス及び４mM Ｌ−グルタミン、pH７．４の２５mMＨＥＰ
ＥＳ。細断された組織は洗浄され、しかる後３７℃振盪
浴中０．１％コラゲナーゼ及び０．１％ＢＳＡ含有緩衝
液と共にインキュベートされ、９５％O2及び５％ CO2で
吹込まれた。組織は胃腺を遊離させるため５mlガラスシ
リンジ中に２回通され、しかる後２００メッシュナイロ
ンで濾過された。濾過された腺は２７０ｇで５分間遠心
され、再懸濁及び遠心で２回洗浄された。 【００５７】Ｂ．結合試験 上記のように得た洗浄モルモット胃腺は０．２５mg／ml
バシトラシン含有標準緩衝液２５mlに再懸濁された。結
合試験のため、３本の管内の胃腺２２０μｌに緩衝液１
０μｌ（全結合用）又はガストリン（最終濃度１μM 、
非特異的結合用）又は試験化合物及び 125Ｉ−ガストリ
ン（ＮＥＮ、２２００Ci／mmol、最終２５pM）又は 3Ｈ
−ペンタガストリン（ＮＥＮ、２２Ci／mmol、最終１n
M）１０μｌが加えられた。管に９５％O2及び５％ CO2
で通気され、ふたが付けられた。反応混合液は２５℃で
３０分間インキュベート後にガラスＧ／ＦＢフィルター
〔ワットマン（Whatman)〕で減圧濾過され、直ちに０．
１％ＢＳＡ含有標準緩衝液４×４mlで更に洗浄された。
フィルター上の放射能は 125Ｉ−ガストリンの場合ベッ
クマン・ガンマ５０００又は 3Ｈ−ペンタガストリンの
場合液体シンチレーションカウンティングを用いて測定
された。 【００５８】インビトロ結果 125Ｉ−ＣＣＫ−３３レセプター結合に関する式Ｉの化
合物の結果 式Ｉの好ましい化合物は濃度依存的に特異的 125Ｉ−Ｃ
ＣＫ−３３結合を阻害した化合物である。式Ｉの化合物
の非存在及び存在下における特異的 125Ｉ−ＣＣＫ−３
３レセプター結合のスカッチャード分析では、式Ｉの化
合物がＢmax （最大レセプター数）に影響せずにＫ
D （解離定数）を増加させることから特異的 125Ｉ−Ｃ
ＣＫ−３３レセプター結合を競合的に阻害することを示
した。式Ｉの化合物のKi値( 阻害剤の解離定数) が評価
された。表1 のデータは式Ｉの化合物に関して得られ
た。 【００５９】 表 １ ＣＣＫレセプター結合結果 ＩＣ50 （μM ） 実施例No. 125Ｉ−ＣＣＫ 125Ｉ−ＣＣＫ 125Ｉ−ガストリン の化合物 膵臓 脳 胃腺 1 0.35 0.18 0.12 2 14 0.062 0.062 3 2.1 8.6 3.1 4 0.012 0.052 0.018 5 0.94 2.2 2.5 6 0.08 0.062 0.037 7 0.97 5 0.61 8 0.96 0.148 0.48 9 20 17 5.5 10 32 13 5.4 11 1.7 0.65 0.46 12 0.17 0.66 0.13 13 1.6 1.0 14 13 １７ 【００６０】実施例 示された実施例は本発明の理解を更に助けるためであ
る。用いられる具体的物質、種類及び条件は本発明を更
に説明するためで、その妥当な範囲を制限するためでは
ない。 【００６１】実施例１ ３−〔〔〔（４−クロロフェニル）アミノ〕カルボニ
ル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１−ジ
メチルエチルエステル ３−アミノ−１−（カルボ−ｔ−ブトキシメチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピノン８３ｍｇ（０．２９mmol）含有乾燥テトラヒドロ
フラン２mlの溶液に４−クロロフェニルイソシアネート
（４３mg、０．２９mmol）を一度で加えた。反応混合液
を室温で一夜放置した。反応溶媒を徐々に蒸発させ、エ
ーテルで処理して、結晶化を誘導した。分析用生成物は
収率７５％で白色固体物として得た：ｍｐ＝１９４−１
９６℃ TLC ，HPLC： 純度＞９７％ FAB MS： 444 M+ + H.1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造を確認 元素分析 C23H26N3O4Cl. 計算値： Ｃ, 62.23 ； Ｈ, 5.90； Ｎ, 9.47. 実測値： Ｃ, 62.27 ； Ｈ, 6.09； Ｎ, 9.28. 【００６２】実施例２ ２，３，４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（３−メト
キシフェニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−１Ｈ−
１−ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１−ジメチルエチル
エステル 実施例１で記載された場合と同一の反応条件を用いて、
３−アミノ−１−（カルボ−ｔ−ブトキシメチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピノン２５０mg（０．８７mmol）及び３−メトキシフェ
ニルイソシアネート（１１３μｌ、０．８７mmol）を反
応させ、収率９７％で標題化合物を得た：ｍｐ＝２０３
−２０４℃ TLC ，HPLC： 純度＞９６％ FAB MS： 440 M+ + H ，462 M+ + Na．1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C24H29N3O5. 計算値： Ｃ, 65.59 ； Ｈ, 6.65； Ｎ, 9.56. 実測値： Ｃ, 65.33 ； Ｈ, 6.75； Ｎ, 9.57. 【００６３】実施例３ ２，３，４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（３−メト
キシフェニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オ
キソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸 塩化水素ガスを２，３，４，５−テトラヒドロ−３−
〔〔〔（３−メトキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕
アミノ〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１
−ジメチルエチルエステル３００mg含有酢酸エチル５０
mlの氷冷溶液に導入した。２時間後、溶媒及び過剰の塩
化水素ガスを減圧下でロータリー蒸発させ、淡黄色固体
物を得た。酢酸エチルによる摩砕で分析用サンプル２６
０mg（収率１００％）を得た：ｍｐ＝２１３−２１５℃ TLC ，HPLC： 純度＞９７％ FAB MS： 384 M+ + H ，406 M+ + Na．1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C20H21N3O5・0.3 C4H9O2. 計算値： Ｃ, 62.13 ； Ｈ, 5.75； Ｎ, 10.25. 実測値： Ｃ, 61.83 ； Ｈ, 5.85； Ｎ, 10.54. 【００６４】実施例４ ２，３，４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（３−メチ
ルフェニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−１Ｈ−１
−ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１−ジメチルエチルエ
ステル 実施例１で記載された場合と同一の反応条件を用いて、
３−アミノ−１−（カルボ−ｔ−ブトキシメチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピノン２５０mg（０．８７mmol）及び３−メチルフェニ
ルイソシアネート（１１０μｌ、０．８７mmol）を反応
させ、標題化合物を得た。粗反応生成物のプレパラティ
ブ厚層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール
９９：１v/v ）及び酢酸エチルからの再結晶化で分析用
生成物を得た：ｍｐ＝１６９−１７１℃ TLC ，HPLC： 純度＞９９％ FAB MS： 424 M+ + H.1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C24H29N3O4・0.5 C4H8O2. 計算値： Ｃ, 66.79 ； Ｈ, 7.11； Ｎ, 8.99. 実測値： Ｃ, 66.94 ； Ｈ, 7.11； Ｎ, 9.02. 【００６５】実施例５ ２，３，４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（３−メチ
ルフェニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキ
ソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸 塩化水素ガスを２，３，４，５−テトラヒドロ−３−
〔〔〔（３−メトキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕
アミノ〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１
−ジメチルエチルエステル２００mg含有酢酸エチル５０
mlの氷冷溶液に導入した。２時間後、溶媒及び過剰の塩
化水素ガスを減圧下でロータリー蒸発させ、淡黄色固体
物２００mgを得た。酢酸エチルによる摩砕及びメタノー
ルからの再結晶化で分析用サンプルを得た：ｍｐ＝２３
０−２３１℃ TLC ，HPLC： 純度＞９８％ FAB MS： 368 M+ + H.1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C20H21N3O4・0.35 H2O. 計算値： Ｃ, 62.13 ； Ｈ, 5.75； Ｎ， １０．２
５． 実測値： Ｃ， ６１．８３ ； Ｈ, 5.85； Ｎ, 1
0.54. 【００６６】実施例６ １−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３−
〔〔〔（３−メチルフェニル）アミノ〕カルボニル〕ア
ミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−
イル〕アセチル〕ピロリジン 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の２，３，
４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（３−メチルフェニ
ル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸（８０mg、０．２２mm
ol）を室温で１エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸（５８mg、０．３０mmol）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４１mg、
０．３０mmol）及びピロリジン（５８μｌ、０．５８mm
ol）と混ぜた。得られた反応混合液を１時間攪拌し、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（６０ml）及び水（１０
ml）で分配した。各相を分離し、有機相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。有機抽出液の緩徐な蒸発で固体物を
得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム−メタノール−濃水酸化アンモニウム９５：５：０．
５v/v ）に付し、メタノール摩砕後に分析用生成物を得
た：ｍｐ＝２６８−２７０℃ TLC ，HPLC： 純度＞９９％ FAB MS： 420 M+ .1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C24H28N4O3・0.15 H2O. 計算値： Ｃ, 68.11 ； Ｈ, 6.74； Ｎ, 13.24. 実測値： Ｃ, 68.13 ； Ｈ, 6.56； Ｎ, 13.26. 【００６７】実施例７ １−メチル−４−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
３−〔〔〔（３−メチルフェニル）アミノ〕カルボニ
ル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−１−イル〕アセチル〕ピペラジン 実施例６で記載された場合と同一の反応条件を用いて、
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の２，３，
４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（３−メチルフェニ
ル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸（８０mg、０．２２mm
ol）を１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸（５８mg、０．３０mmol）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（４１mg、０．３０mm
ol）及びＮ−メチルピペラジン（５５μｌ、０．５０mm
ol）と混ぜ、白色固体物９８mgを得た。メタノール−酢
酸エチル（２：１v/v ）による粗生成物の摩砕で分析用
サンプルを得た：ｍｐ＝２２８−２２９℃ TLC ，HPLC： 純度＞９８％ FAB MS： 450 M+ +H.1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C25H31N5O3・0.25 H2O. 計算値： Ｃ, 66.13 ； Ｈ, 6.99； Ｎ, 15.43. 実測値： Ｃ, 66.11 ； Ｈ, 6.61； Ｎ, 15.51. 【００６８】実施例８ ２，３，４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（１−ナフ
タレニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１−ジメチルエチルエス
テル 実施例１で記載された場合と同一の反応条件を用いて、
３−アミノ−１−（カルボ−ｔ−ブトキシメチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピノン３００mg（１．０２mmol）及び１−ナフチルイソ
シアネート（１４７μｌ、１．０２mmol）を反応させ
て、標題化合物を得た。粗反応生成物のプレパラティブ
厚層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−
濃水酸化アンモニウム９８：２：０．２v/v ）及び酢酸
エチルからの再結晶化で分析用生成物を得た：ｍｐ＝２
２５−２２６℃ TLC ，HPLC： 純度＞９８％ FAB MS： 459 M+ .1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C27H29N3O4・0.25 H2O. 計算値： Ｃ, 69.88 ； Ｈ, 6.41； Ｎ, 9.06. 実測値： Ｃ, 69.84 ； Ｈ, 6.45； Ｎ, 8.88. 【００６９】実施例９ ２，３，４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（１−ナフ
タレニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ
−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸 実施例３で記載された場合と同一の反応条件を用いて、
２，３，４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（１−ナフ
タレニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１−ジメチルエチルエス
テル（２４０mg）を本質的に定量的収率で標題化合物に
変換した。分析用サンプルはメタノールから粗反応生成
物の再結晶化により得た：ｍｐ＝２１５−２１６℃ TLC ，HPLC： 純度＞９９％ FAB MS： 404 M+ +H.1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C23H21N3O4・0.4 H2O・0.9 CH3OH. 計算値： Ｃ, 65.31 ； Ｈ, 5.83； Ｎ, 9.56. 実測値： Ｃ, 65.31 ； Ｈ, 5.62； Ｎ, 9.54. 【００７０】実施例１０ １−メチル−４−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
３−〔〔〔（１−ナフタレニル）アミノ〕カルボニル〕
アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１
−イル〕アセチル〕ピペラジン 実施例６で記載された場合と同一の反応条件を用いて、
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml中の２，３，
４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（１−ナフタレニ
ル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸（１９０mg、０．４７
mmol）を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸（１２６mg、０．６６mmol）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８９mg、
０．６６mmol）及びＮ−メチルピペラジン（１０４μ
ｌ、０．９４mmol）と混ぜ、ロウ状油状物３９０mgを得
た。メタノール−酢酸エチル（２：１v/v ）から粗生成
物の結晶化により分析用サンプルを得た：ｍｐ＝２８８
−２９０℃ TLC ，HPLC： 純度＞９５％ FAB MS： 486 M+ +H.1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C28H31N5O3・0.25 H2O. 計算値： Ｃ, 68.62 ； Ｈ, 6.48； Ｎ, 14.29. 実測値： Ｃ, 68.59 ； Ｈ, 6.36； Ｎ, 14.22. 【００７１】実施例１１ １−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３−
〔〔〔（１−ナフタレニル）アミノ〕カルボニル〕アミ
ノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イ
ルアセチル〕ピロリジン 実施例６で記載された場合と同一の反応条件を用いて、
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml中の２，３，
４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（１−ナフタレニ
ル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸（１９０mg、０．４７
mmol）を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸（１２６mg、０．６６mmol）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８９mg、
０．６６mmol）及びピロリジン（７９μｌ、０．９４mm
ol）と混ぜ、ロウ状油状物３９０mgを得た。メタノール
−酢酸エチル（２：１v/v ）から粗生成物の結晶化で分
析用サンプルを得た：ｍｐ＝２８５−２８７℃ TLC ，HPLC： 純度＞９５％ FAB MS： 457 M+ +H.1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C27H28N4O3 . 計算値： Ｃ, 71.03 ； Ｈ, 6.18； Ｎ, 12.27. 実測値： Ｃ, 70.86 ； Ｈ, 6.02； Ｎ， １２．２
３． 【００７２】実施例１２ ２，３，４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（４−メチ
ルフェニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−１Ｈ−１
−ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１−ジメチルエチルエ
ステル 実施例１で記載された場合と同一の反応条件を用いて、
３−アミノ−１−（カルボ−ｔ−ブトキシメチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピノン２４５ｍｇ（０．８５mmol）及び４−メチルフェ
ニルイソシアネート（１０７μｌ、０．８５mmol）を反
応させ、標題化合物を得た。相反応生成物のシリカゲル
プレパラティブ厚層クロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール９７：３v/v ）で分析用生成物を得た：ｍ
ｐ＝１８１−１８３℃ TLC ，HPLC： 純度＞９８％ FAB MS： 424 M+ .1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C24H29N3O4・0.35 H2O. 計算値： Ｃ, 67.06 ； Ｈ, 6.97； Ｎ, 9.78. 実測値： Ｃ, 67.01 ； Ｈ, 6.68； Ｎ, 9.75. 【００７３】実施例１３ １−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３−
〔〔〔（４−メチルフェニル）アミノ〕カルボニル〕ア
ミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−
イル〕アセチル〕ピロリジン 実施例６で記載された場合と同一の反応条件を用いて、
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の２，３，
４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（４−メチルフェニ
ル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸（８３mg、０．２２mm
ol）を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸（５８mg、０．３０mmol）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４１mg、０．
３０mmol）及びピロリジン（５０μｌ、０．５８mmol）
と混ぜ、白色粉末約１００mgを得た。メタノール−酢酸
エチル（１：３v/v ）から粗生成物の再結晶化で白色結
晶として分析用サンプルを得た：ｍｐ２７９−２８１℃ TLC ，HPLC： 純度＞９９％ FAB MS： 421 M+ H.1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C24H28N4O3 . 計算値： Ｃ, 68.55 ； Ｈ, 6.71； Ｎ, 13.32. 実測値： Ｃ, 68.84 ； Ｈ, 6.77； Ｎ, 13.34. 【００７４】実施例１４ １−メチル−４−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
３−〔〔〔（４−メチルフェニル）アミノ〕カルボニ
ル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−１−イル〕アセチル〕ピペラジン 実施例６で記載された場合と同一の反応条件を用いて、
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の２，３，
４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（４−メチルフェニ
ル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸（８３mg、０．２２mm
ol）を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸（５８mg、０．０３mmol）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４１mg、０．
３０mmol）及びＮ−メチルピペラジン（５５μｌ、０．
５０mmol）と混ぜ、粗生成物約１７０mgを得た。粗生成
物のシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メ
タノール−濃水酸化アンモニウム９２：８：０．８v/v
）で白色固体物を得、これをメタノール：酢酸エチル
（１： v/v ）から再結晶化し、白色結晶として分析
用サンプルを得た：ｍｐ＝２５７−２５９℃ TLC ，HPLC： 純度＞９９％ FAB MS： 450 M+ + H.1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C25H31N5O3・0.3 H2O. 計算値： Ｃ, 66.26 ； Ｈ, 6.98； Ｎ， １５．４
６． 実測値： Ｃ， ６６．１８ ； Ｈ, 6.78； Ｎ，
１５．４５．
た場合にコレシストキニン（ＣＣＫ）及びガストリンの
拮抗剤として有用な式Ｉのベンゾラクタム類縁体の発見
に関する。 【０００２】本発明の式Ｉのベンゾラクタム類縁体は過
剰のＣＣＫ又はガストリンによる様々な疾患を治療する
上で有用である。コレシストキニン（ＣＣＫ）及びガス
トリンは胃腸組織及び中枢神経系に存在する構造的に関
連した神経ペプチドである〔Ｖ．マット、胃腸ホルモ
ン、Ｇ．Ｂ．Ｊ．グラス編集、レーブンプレス、ニュー
ヨーク、第１６９頁（V. Mutt, Gastrointestinal Horm
ones, G.B.J. Glass, Ed., Raven Press, N.Y., p.１６
９）及びＧ．ニッション（G. Nission）、同誌、第１２
７頁参照〕。 【０００３】ブタ腸から３３アミノ酸ポリペプチドコレ
シストキニン（ＣＣＫ−３３）の単離〔マット，Ｖ．
ら、“ブタコレシストキニンパンクレオザイミンの構
造：１．トロンビン及びトリプシンによる開裂”、ヨー
ロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー，第
６巻，第１５６頁，１９６８年（Mutt,V. et al.,“Str
ucture of Porcine Cholecystokininpancreozymin. 1.
Cleavage with Thrombinand Trypsin ”，European J.
Biochem., ６，１５６（１９６８））〕はそれが末梢及
び中枢神経系中の様々な部位に様々な分子形で存在する
という発見で追随された〔ラーソン、Ｌ．ら、“中枢及
び末梢神経系におけるコレシストキニンの位置及び分子
多様性”、ブレイン−リサーチ，第１６５巻，第２０１
頁，１９７９年（Larsson, L. et al., “Localization
and Molecular Heterogeneity ofCholecystokinin in
the Central and Peripheral Nervous System”，Brain
Res., １６５，２０１（１９７９））〕。哺乳動物脳
における主要断片はカルボキシ末端オクタペプチドＨ−
Ａsp−Ｔyr(SO3H)−Ｍet−Ｇly−Ｔrp−Ｍet−Ａsp−Ｐ
he−NH2 （ＣＣＫ−８ｓ、ＣＣＫ26-33 ）及びテトラペ
プチドＣＣＫ−４（ＣＣＫ30-33 ）である。 【０００４】カルボキシ末端オクタペプチドはＣＣＫの
全生物学的特徴を有し〔ドクレー，Ｇ．Ｊ．ら，“ヒツ
ジ脳からの２種コレシストキニンオクタペプチドの単
離、構造及び生物活性”，ネーチャー，第２７４巻，第
７１１頁，１９７８年（Dockray, G.J. et al., “Isol
ation, Structure and Biological Activityof Two Cho
lecystokinin Octapeptides from Sheep Brain,”Natur
e, ２７４，７１１（１９７８））〕、神経伝達物質を
特徴付ける多数の解剖学的及び生化学的基準を満たす
〔バンダーヘーゲン，Ｊ．Ｊ．ら，“神経コレシストキ
ニン”，アンルズ・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミ
ー・オブ・サイエンス，第４４８頁，１９８５年（Vand
erhaeghen, J.J. et al., “Neuronal Chalecystokini
n”，Ann. N.Y. Acad. Sci., ４４８（１９８
５））〕。哺乳動物ＣＮＳにおける高濃度ＣＣＫ−８ｓ
の存在は特異的及び高親和性膜結合ＣＣＫ結合部位の発
見で補われる〔イニス，Ｒ．Ｂ．ら，“脳及び膵臓にお
いて異なるコレシストキニンレセプター，プロシーディ
ング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエン
スＵＳＡ，第７７巻，第６９１７頁，１９８０年（Inni
s, R.B. et al., “Distinct Cholecystokinin Recepto
rs in Brain and Pancreas”，Proc．Natl．Acad. Sci,
USA，７７，６９１７（１９８０））〕。 【０００５】２種以上の形のＣＣＫレセプターが存在す
るという証拠は最初にイニス及びスナイダー（Snyder)
により１９８０年に示された（イニス、Ｒ．Ｂ．ら，
“脳及び膵臓において異なるコレシストキニンレセプタ
ー”，プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミ
ー・オブ・サイエンスＵＳＡ，第７７巻，第６９１７
頁，１９８０年）。現在、ＣＣＫレセプターはＣＣＫ断
片及び類縁体に対するそれらの親和性に基づき主に２つ
のサブタイプに分類されている（イニス，Ｒ．Ｂ．ら，
“脳及び膵臓において異なるコレシストキニンレセプタ
ー”，プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミ
ー・オブ・サイエンスＵＳＡ，第７７巻，第６９１７
頁，１９８０年）。それに基づき異なるＣＣＫレセプタ
ータイプを識別する薬剤の開発はこれらの指摘に関する
支持を更に示した〔チャン，Ｒ．Ｓ．Ｌ．(Chang, R.S.
L.) ら、“極度に有効かつ選択的な非ペプチドコレシス
トキニン拮抗剤の生化学的及び薬理学的特徴”、プロシ
ーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ
イエンスＵＳＡ，第８３巻，第４９２３頁，１９８６
年〕。 【０００６】末梢ＣＣＫレセプターとして既に知られる
ＣＣＫ−Ａレセプターは膵臓、胆嚢及び結腸のような器
官に存在している。それはＣＣＫ−８ｓに高い親和性、
対応脱硫酸断片ＣＣＫ−８ｄ、ＣＣＫ−４及びガストリ
ンにそれより低い親和性を示す。最近のオートラジオグ
ラフィー結果では脳内におけるＣＣＫ−Ａレセプターも
同様に存在確認した〔ヒル，Ｄ．Ｒ．ら，“高選択性非
ペプチドＣＣＫ拮抗剤を用いたラットＣＮＳにおける末
梢タイプＣＣＫレセプターのオートラジオグラフィー存
在確認及び生化学的特徴”、ジャーナル・オブ・ニュー
ロサイエンス，第７巻，第２９６７頁，１９８７年（Hi
ll, D. R. et al.,“AutoradiographicLocalization a
nd Biochemical Characterization of Peripheral Type
CCK Receptors in Rat CNS Using Highly Selective N
onpeptide CCK Antagonists”，J.Neurosci.,７，２９
６７（１９８７））〕。 【０００７】脳内における大部分のＣＣＫレセプターは
ＣＣＫ−Ｂタイプである。これらは中枢ＣＣＫレセプタ
ーとして以前呼ばれた。ＣＣＫ−Ｂレセプターは脳全体
に広く分布し、ＣＣＫ−８ｓ、ＣＣＫ−４及びペンタガ
ストリンに高い親和性を示す（ヒル、Ｄ．Ｒ．ら，“高
選択性非ペプチドＣＣＫ拮抗剤を用いたラットＣＮＳに
おける末梢タイプＣＣＫレセプターのオートラジオグラ
フィー存在確認及び生化学的特徴”，ジャーナル・オブ
・ニューロサイエンス，第７巻，第２９６７頁，１９８
７年）。 【０００８】前記ＣＣＫレセプターサブタイプに加え
て、第三のタイプはＣＣＫ−Ｂレセプターサブタイプと
密接に関連するらしい胃ガストリンレセプターである
〔ベインフェルド、Ｍ．Ｃ．，“中枢神経系におけるコ
レシストキニン：ミニレビュー”、ニューロペプタイデ
ス、第３巻，第４１１１頁，１９８３年（Beinfeld, M.
C.,"Cholecystokinin in the Central Nervous Syste
m； a Minireview", Neuropeptides, ３，４１１１
（１９８３））〕。このレセプターにおける最小完全有
効ＣＣＫ配列はＣＣＫ−４である〔グレゴリー，Ｒ．
Ａ．，“ガストリンの化学に関する最近の開発のレビュ
ー”，バイオロ・ケミ，第８巻，第４９７頁，１９７９
年（Gregory, R.A., "A Review of some Recent Develo
pment in the Chemistry of the Gastrins",Biorg. Ch
em.,８，４９７（１９７９））〕。 【０００９】広範囲の生理反応がＣＣＫに関与してい
た。その生物学的役割を解明する上で、研究者らは主に
ＣＣＫ−Ａ拮抗剤の収集に依存してきたが、これは常に
補充かつ改善されてきて、現在非常に選択性の高親和剤
を含むようになった〔エバンス，Ｂ．Ｅ．，“コレシス
トキニン拮抗剤研究における最近の進展”，ドラッグス
・フューチャー，第１４巻，第９７１頁，１９８９年
（Evans, B.E.,“Recent Developments in Cholecystok
inin Antagonist Research," Drugs Future, １４，９
７１（１９８９））〕。研究手段としてのそれらの価値
に加えて、ＣＣＫ拮抗剤は顕著な治療ポテンシャルを有
する〔ガーツ，Ｂ．Ｊ．，“コレシストキニン拮抗剤に
おけるＣＣＫ拮抗剤の潜在的臨床適用" 、アランＲ、リ
ズ社：ニューヨーク，第３２７頁，１９８８年（Gertz,
B. J., "Potential ClinicalApplications, of a CCK
Antagonist in Cholecystokinin Antagonists," Alan
R. Liss, Inc. ： New York, pp.３２７（１９８
８））〕。 【００１０】近年、ＣＣＫの作動剤及び拮抗剤に関する
興味はこのような化合物で可能な臨床適用により促進さ
れた〔シルバーマン、Ｍ．Ａ．ら，“コレシストキニン
レセプター拮抗剤、レビュー”，アメリカン・ジャーナ
ル・オブ・ガストロエンテロロジー，第８２巻，第７０
３頁，１９８７年（Silverman, M.A. et al.,“Cholec
ystokinin Receptor Antagonists, a Review " ,Am. J.
Gastroenterol,８２，７０３，（１９８７））〕。脳
内におけるＣＣＫの存在、ドーパミン作動性機能、飽満
効果の調節に関するその重要性、痛み、不安に関するそ
の役割及び他の脳内機能の発見（バンダーヘーゲン、
Ｊ．Ｊ．ら，“神経コレシストキニン”，アンルズ・オ
ブ・ザ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエン
ス，第４４８頁，１９８５年）はＣＣＫ−Ｂ選択剤に関
する研究を明らかに強化した。関連生物活性断片ＣＣＫ
−８ｓは１時間以下の半減期を有するため〔デショッツ
−ランクマン、Ｋ．ら、“粗製ラット脳シナプトソーム
分画によるコレシストキニン様ペプチドの分解：高圧液
体クロマトグラフィーによる研究”，レギ・ペプチ，第
２巻，第１５頁，１９８１年（Deschodt-Lanckman, K.,
et al.,“Degradation of Cholecystokinin-like Pe
ptides by a Crude Rat Brain Synaptosomal Fraction
： a Study by High Pressure Liquid Chromatograph
y", Reg. Pept．,２，１５（１９８１））〕、高い有
効性、選択性、長いインビボ期間、経口バイオアベイラ
ビリティ及び血液脳関門通過能力といった基準が臨床用
候補の開発上要求される。これらは厳格な前提条件であ
って、薬物としてペプチドを不明確な地位においている
〔ベバー、Ｄ．Ｆ．，“代謝安定性ペプチド類縁体のデ
ザイン”、トレンズ・ニューロサイ、第８巻，第３９２
頁，１９８５年 (Veber, D.F.,et al.,“The Design o
f Metabolically-stable Peptide Analogs", TrendsNe
urosci. ８，３９２（１９８５））〕。 【００１１】それにもかかわらず、ペプチド構造を安定
化させる方法を用いることにより、高度に有効かつ選択
的なペプチドＣＣＫ−Ｂレセプターリガンドの開発に関
して進歩がみられた〔カーペンチア，Ｂ．ら，“中枢レ
セプターに高選択性の環状コレシストキニン類縁体”プ
ロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ
・サイエンスＵＳＡ，第８５巻，第１９６８頁，１９８
８年（Charpentier, B. et al.,“Cyclic Cholecystok
inin Analogues with HighSelectivity for Central Re
ceptors". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. ，８５，
１９６８，（１９８８））〕。酵素分解に耐性であると
わかった類縁体は現在市販されている〔カーペンチア、
Ｂ．ら，“中枢レセプターに高親和性の酵素耐性ＣＣＫ
類縁体”、ペプタイデス、第９巻，第８３５頁，１９８
８年（Charpentier, B. et al.,“Enzyme-resistant C
CK Analogs with High Affinities for Central Recept
ors", Peptides ９ ８３５（１９８８））〕。好まし
いレセプター結合特性にもかかわらず、このクラスの化
合物は薬物候補を特徴付ける前記引用キー条件を満足し
ない。そのため、研究者らは更に広範囲の構造及び物理
化学的性質示す非ペプチド化合物に転じた。 【００１２】したがって、ＣＣＫ及びガストリンの拮抗
剤を提供することが本発明の目的である。天然ＣＣＫ又
はガストリンと同等又はそれよりも大きな親和性でＣＣ
Ｋ又はガストリンの細胞表面レセプターと結合する拮抗
化合物が製造できたならば、本発明の拮抗化合物はＣＣ
Ｋ及びガストリンの効果を遮断するために使用できる。 【００１３】本発明のもう１つの目的はパニック障害又
は不安障害の治療、腫瘍障害の治療、目における瞳孔収
縮の制御、痛みの治療、鎮痛の誘導、薬物又はアルコー
ルの治療又は乱用による禁断応答の予防上有用な新規Ｃ
ＣＫ及びガストリン拮抗化合物を提供することである。
本発明の他の目的は新規ベンゾラクタム類縁化合物の投
与でＣＣＫ及びガストリンの作用を阻害する方法を提供
することである。上記及び他の目的は以下で更に詳細に
記載された方法で本発明により実現される。 【００１４】本発明は下記式のベンゾラクタム類縁体： 【化１６】 を提供するが、これはＣＣＫ及びガストリンの拮抗剤と
して用いられ、パニック障害又は不安障害の治療、腫瘍
障害の治療、目における瞳孔収縮の制御、痛みの治療、
鎮痛の誘導、薬物又はアルコールの治療又は乱用による
禁断応答の予防上有用である。上記化合物は動物、好ま
しくはヒトに治療上有効だが但し無毒性量のかかる化合
物を投与することからなるＣＣＫ及び／又はガストリン
レセプターに対する作用方法において用いることができ
る。薬学上許容されるキャリア及びそれに分散された有
効だが但し無毒性量のかかる化合物からなる医薬組成物
は本発明のもう１つの面である。 【００１５】式Ｉのベンゾラクタム類縁体はＣＣＫレセ
プターに対するＣＣＫの結合に拮抗するか又はガストリ
ンレセプターに対するガストリンの結合に拮抗する方法
において有用であり、下記式を有する化合物： 【化１７】 又はその光学異性体もしくは薬学上許容される塩で示さ
れる： 【００１６】上記式中：Ｒ1 はＨ、ハロ、ヒドロキシ、
ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、Ｃ1 −
Ｃ4 アルキルアミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシである； 【００１７】Ｒ2 は非置換又は一、二もしくは三置換Ｃ
1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキル〔置換基はＣ1 −Ｃ4
アルキルチオ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルオキシ、Ｃ1 −Ｃ4
アルキルアミノ、非置換又は一、二もしくは三置換フェ
ニルオキシ又はナフチルオキシ、非置換又は一、二もし
くは三置換フェニルチオ又はナフチルチオ、非置換又は
一、二もしくは三置換フェニル又はナフチル及び非置換
又は一、二もしくは三置換ヘテロＣ3 −Ｃ9 アリール
（ヘテロＣ3 −Ｃ9 アリール中１〜３のヘテロ原子は
Ｏ、Ｓ及びＮ原子から選択される）からなる群より選択
され、フェニルオキシ又はナフチルオキシ、フェニルチ
オ又はナフチルチオ、フェニル又はナフチル及びヘテロ
Ｃ3 −Ｃ9 アリール上における置換基はＣ1−Ｃ8 直鎖
又は分岐鎖アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキ
シ、ハロ、ニトロ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオあ
るいはモノ又はジＣ1 −Ｃ4 アルキルアミノから選択さ
れる〕；置換カルボニルＣ1 −Ｃ4 アルキル〔カルボニ
ル基はヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルコキ
シ、Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキル、非置換又は
一、二もしくは三置換フェニル又はナフチル、非置換又
は一、二もしくは三置換フェニル又はナフチル−Ｃ1 −
Ｃ8 アルキル及び非置換又は一、二もしくは三置換フェ
ニル又はナフチル−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシで置換され、
その場合にフェニル又はナフチル、フェニル又はナフチ
ル−Ｃ1 −Ｃ8 アルキルあるいはフェニル又はナフチル
−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ上における置換基はヒドロキ
シ、Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ4 ア
ルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4
アルキルチオ、モノ又はジＣ1 −Ｃ4 アルキルアミノ及
び NR6R7（Ｒ6 及びＲ7 は各々独立して水素、Ｃ1 −Ｃ
6 直鎖又は分岐鎖アルキル、非置換又は一、二もしくは
三置換カルボキシ−Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキル
あるいは非置換又は一、二もしくは三置換カルボキサミ
ド−Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキルから選択される
が、その場合にカルボキシ−Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖
アルキルあるいはカルボキサミド−Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は
分岐鎖アルキル上における置換基は非置換又は一、二も
しくは三置換フェニル又はナフチル、非置換又は一、二
もしくは三置換フェニル又はナフチル−Ｃ1 −Ｃ8 アル
キル及び非置換又は一、二もしくは三置換フェニル又は
ナフチル−１Ｃ10アリール−１Ｃ10アリール−Ｃ1 −Ｃ
4 アルコキシからなる群より選択され、フェニル又はナ
フチル、フェニル又はナフチル−Ｃ1 −Ｃ8 アルキルあ
るいはフェニル又はナフチル−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ上
における置換基はヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐
鎖アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ハロ、ニトロ、シ
アノ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ及びモノ又はジ
Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノからなる群より選択される）
からなる群より選択される〕である； 【００１８】Ｒ3 及びＲ4 は各々独立してＲ5あるいは
NR3R4基のＮと一緒になって非置換又は一もしくは二置
換、飽和又は不飽和４−７員ヘテロ環を形成している
（置換基はヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アル
キル、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、
シアノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ、モノ又はジＣ1 −Ｃ
4 アルキルアミノ及びベンゾ縮合４−７員ヘテロ環から
なる群より選択される）； 【００１９】Ｒ5 は非置換又は一、二もしくは三置換フ
ェニル又はナフチル（置換基はＣ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐
鎖アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ハ
ロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ
及びモノ又はジＣ1 −Ｃ4 アルキルアミノからなる群よ
り選択される）；非置換又は一、二もしくは三置換ヘテ
ロアリール（置換基はＣ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキ
ル、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ハロ、ニト
ロ、アミノ、シアノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ及びモノ
又はジＣ1 −Ｃ4 アルキルアミノからなる群より選択さ
れる）；非置換又は一、二もしくは三置換ヘテロアリー
ル−Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキル（置換基はＣ1
−Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ
4 アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ1 −
Ｃ4 アルキルチオ及びモノ又はジＣ1 −Ｃ4 アルキルア
ミノからなる群より選択される）；Ｃ3 −Ｃ10シクロア
ルキル；Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル；Ｃ1 −Ｃ6 直鎖又は分岐鎖アルキル-Q-(CH2)m 〔ｍ
は２〜４である；ＱはＯ、Ｓ、ＳＯ、SO2 、−HC＝CH−
又は置換アミノであって、その場合に置換基は水素、Ｃ
1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキル、非置換又は一、二も
しくは三置換Ｃ6 又はＣ10アリール、非置換又は一、二
もしくは三置換ヘテロアリール、非置換又は一、二もし
くは三置換Ｃ6 又はＣ10アリール−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
あるいは非置換又は一、二もしくは三置換ヘテロアリー
ル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルである（Ｃ6 又はＣ10アリー
ル、ヘテロアリール、Ｃ6 又はＣ10アリール−Ｃ1 −Ｃ
4 アルキルあるいはヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル上における置換基はＣ1 −Ｃ8直鎖又は分岐鎖アルキ
ル、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ハロ、ニト
ロ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ及びモノ又はジＣ
1 −Ｃ4 アルキルアミノからなる群より選択され
る）〕；あるいはＣ9 −Ｃ12ベンゾ縮合シクロアルキル
である； 【００２０】ｎは０〜３である。 【００２１】本発明の好ましい化合物としては後述の実
施例における下記化合物がある： 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【００２２】ここで用いられる各置換基の定義は、いず
れかの構造中で２回以上出現する場合に、同構造中他の
個所におけるその定義から独立している。ここで用いら
れるハロはＦ，Cl, Br又はＩである；アルキル及び低級
アルキルは各々他で指摘されないかぎり炭素１〜８の飽
和直鎖又は分岐鎖であって、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル及びヘキシルを含む；低級アルコキシ及び低級
アルキルチオにおけるアルキル部分は炭素１〜４の低級
アルキルである；シクロアルキルは炭素３〜７からな
る。 【００２３】式Ｉの化合物の薬学上許容される塩として
は、例えば無毒性の無機又は有機酸から形成される式Ｉ
の化合物の慣用的無毒性塩又は四級アンモニウム塩があ
る。例えば、このような慣用的無毒性塩としては塩酸、
臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の
ような無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グ
ルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、
２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ
酸、イセチオン酸等のような有機酸から製造される塩が
ある。 【００２４】本発明の薬学上許容される塩は化学的常法
により塩基性又は酸性部分を含む式Ｉの化合物から合成
できる。通常、塩は適切な溶媒又は様々な組合せ溶媒中
で遊離塩基又は酸を化学量論量又は過剰の望ましい塩形
成無機又は有機酸又は塩基と反応させることにより製造
される。 【００２５】式Ｉの酸の薬学上許容される塩は式Ｉの酸
を適量の水酸化アルカリ又はアルカリ土類金属、例えば
水酸化ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又
はマグネシウムのような塩基；アミン、例えばジベンジ
ルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、
ピロリジン、ベンジルアミン等のような有機塩基；又は
水酸化テトラメチルアンモニウム等のような水酸化四級
アンモニウムで処理するような慣用的操作でも容易に製
造される。 【００２６】式Ｉの化合物はＣＣＫ及び／又はガストリ
ンと拮抗し、動物、好ましくは哺乳動物、最も具体的に
はヒトのための胃腸障害及び中枢神経系障害の治療及び
予防用薬剤として有用である。 【００２７】このような胃腸障害の例としては消化性及
び胃腸潰瘍のような潰瘍、過敏性腸症候群、胃食道逆流
症、過剰膵液又はガストリン分泌、急性膵炎、運動障
害、ゾリンガー・エリソン症候群、腔洞及び細胞過形成
がある。 【００２８】中枢神経系障害の例としては神経弛緩性遅
発性ジスキネジア、パーキンソン症、分裂病、他の精神
病、ギレス・デ・ラ・ツーレット（Gilles de la Toure
tte)症候群及び食欲調節系障害のようなドーパミンとの
ＣＣＫ相互作用による中枢神経系障害がある。 【００２９】式Ｉの化合物は神経及び精神障害を含めた
他の中枢神経系障害の治療又は予防にも有用である。こ
のような中枢神経系障害の例としてはＣＣＫ及び／又は
ガストリンが関与する不安障害及びパニック障害があ
る。中枢神経系障害の他の例としてはパニック症候群、
期待不安、恐怖不安、パニック不安、慢性不安及び内因
性不安がある。 【００３０】式Ｉの化合物はＣＣＫ又はガストリンが関
与する腫瘍障害の治療にも有用である。このような腫瘍
障害の例としては小細胞腺癌、中枢神経系グリア及びニ
ューロン細胞の一次腫瘍がある。このような腺癌及び腫
癌の例としては格別限定されないが、下部食道、胃、
腸、結腸及び肺の腫瘍があり、小細胞肺癌を含む。 【００３１】式Ｉの化合物は目で瞳孔収縮を制御するた
めにも用いられる。本化合物は縮瞳を予防するため眼試
験及び眼内手術時に治療目的で用いてもよい。本化合物
は虹彩炎、ブドウ膜炎及び外傷と共に生じる縮瞳を抑制
するためにも用いられる。 【００３２】式Ｉの化合物は鎮痛、アヘン剤又は非アヘ
ン剤媒介、麻酔、痛感の消失を直接誘導するためにも有
用である。式Ｉの化合物は更に葉物又はアルコールの長
期治療又は乱用による禁断応答の予防又は治療に有用で
ある。このような薬物としては格別限定されないが、コ
カイン、アルコール又はニコチンがある。本発明は薬学
上許容されるキャリア又は希釈剤と一緒又は一緒でない
治療上有効だが但し無毒性量の式Ｉの化合物の投与から
なるＣＣＫ及び／又はガストリン障害の治療に有用な医
薬組成物にも関する。式Ｉの化合物は標準的調剤実務に
従い医薬組成物中単独であるいは好ましくは薬学上許容
されるキャリア又は希釈剤、場合によりミョウバンのよ
うな公知のアジュバントと共に動物、好ましくは哺乳動
物、最も具体的にはヒトに投与される。本化合物は経口
的に、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下を含めて非経口的
に又は局所的に投与できる。 【００３３】本発明によれば、ＣＣＫの拮抗剤の経口用
として、選択された化合物は例えば錠剤又はカプセルの
形であるいは水性溶液又は懸濁液として投与される。経
口用錠剤の場合、常用されるキャリアとしてはラクトー
ス及びコーンスターチがあるが、ステアリン酸マグネシ
ウムのような滑沢剤も通常加えられる。カプセル形で経
口投与の場合、有用な希釈剤としてラクトース及び乾燥
コーンスターチがある。水性懸濁液が経口用に要求され
る場合、活性成分は乳化及び懸濁剤と混ぜられる。所望
であれば、ある甘味剤及び／又は香味剤も加えてよい。
筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用の場合には活性成分
の無菌溶液が通常製造されるが、溶液のpHは適切に調整
かつ緩衝化すべきである。静脈内用の場合、溶質の総濃
度は製剤を等張化しうるように制御されるべきである。 【００３４】式Ｉの化合物がヒトにおいてＣＣＫ又はガ
ストリンの拮抗剤として用いられる場合、１日量は通常
担当医により決定されるが、その投与量は通常個々の患
者の年齢、体重及び応答並びに患者症状の程度に応じて
変わる。しかしながらほとんどの場合において、有効な
１日量は約０．００５〜約５０mg／kg体重、好ましくは
約０．０５〜約５０mg／kg体重、最も好ましくは約０．
５〜約２０mg／kg体重の範囲内であり、１回で又は分割
して投与される。 【００３５】しかしながら、一部のケースにおいては、
これらの制限外の投与量レベルを用いることが必要であ
ろう。例えば約１ng／kg、約０．００５μg 〜約０．０
５μg 又は約１００ng〜約１００μg／kgほどの低い用
量で投与してもよい。 【００３６】パニック症候群、パニック障害、不安障害
等の有効な治療において、好ましくは約０．０５〜約
０．５mg／kgのＣＣＫ拮抗剤が経口（p.o.）投与され、
１日１回又は複数回（b.i.d.）投与される。他の投与経
路も適切である。 【００３７】鎮痛、麻酔又は痛感の消失を直接誘導する
場合、有効投与量範囲は腹腹内投与によると好ましくは
約１００ng／kg〜約１mg／kgである。経口投与も他と同
様の代替経路である。過敏性腸症候群の治療の場合、好
ましくは約０．１〜１０mg／kgのＣＣＫ拮抗剤が経口
（p.o.）投与され、１日１回又は複数回（b.i.d.）投与
される。他の投与経路も適切である。 【００３８】ガストリンレセプター保有胃腸新生物の腫
瘍抑制剤、中枢神経活性の調節剤として又はゾリンガー
・エリソン症候群、消化性潰瘍疾患の治療におけるガス
トリン拮抗剤の使用に際して、有効投与量は好ましくは
約０．１〜約１０mg／kgであり、１日１〜４回投与され
る。これらの化合物は動物においてＣＣＫの機能に拮抗
することから、それらは動物の食物摂取量を増加させる
ため食品添加物として好ましくは約０．０５〜約５０mg
／kg体重の１日量で用いてよい。 【００３９】式Ｉの化合物は下記反応経路Ｉ及びIIに従
い製造される。経 路 Ｉ 【化２１】 経 路 II 【化２２】 【００４０】物質及び方法 １．式Ｉの化合物の不安緩解活性 黒／白色調査試験〔クローリーら、ファーマコロジー・
バイオケミストリー・アンド・ビヘイビア，第１３巻，
第１６７頁，１９８０年（Crawley et al. Pharmacolog
y, Biochemistry andBehav ．１３，１６７（１９８
０））〕が不安の簡単な動物モデルである。明所白色側
及び暗所黒色側からなる２区画ボックス内におかれたげ
っ歯動物は装置の黒色側に著しい好みを示す。この挙動
は明所白色セクションの忌避性質による。古典的不安緩
解薬物（ジアゼパム等；クローリー、同誌参照）及び新
規不安緩解薬物〔５HT3 拮抗剤等；ジョーンズら、ブリ
ティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー，第
９３巻，第９８５頁，１９８８年（Jones et al., Br.
J. Pharm.,９３，９８５（１９８８））参照〕は装置の
黒色暗所側に対する動物の好みを減少させる。 【００４１】Ａ．未試験雄性ＤＢＡ２マウス（２５〜３
０）が反転明／暗サイクル下で収容され、暗赤色光下で
サイクルの暗相中に試験された。装置は壁上に伸びる２
０cmの仕切りで小領域（２／５）及び大領域（３／５）
に分割された開口形ボックス（長さ４０cm×幅２７cm×
高さ２７cm）から構成されていた。床面の仕切りに７．
５×７．５cm開口部が存在していた。小区画は黒色に塗
られ、大区画は白色に塗られた。各区画の床は９cm四方
に区分された。白色区画はボックスの１７cm上にある１
００Ｗタングステン電球で照射され、黒色区画も同様に
設置された６０Ｗ赤色電球で照射された。 【００４２】薬物又はビヒクルで注射された動物は白色
領域の中央に個別的におかれ、それらの挙動がリモート
ビデオレコーディングで５分間観察された。４つの挙動
パラメーター、即ち白色及び黒色セクションにおける調
査レアリング（rearing)数、黒色及び白色セクションに
おけるライン横段数、２セクション間の移動数並びに黒
色及び白色セクションで費やされる時間が毎分毎に記録
された。動物は８〜１０の処理群で試験され、ビヒクル
コントロールは各試験日に行われた。データはＡＮＯＶ
Ａ及びダネッツ（Dunnetts) 試験で分析した。 【００４３】一連の試験において、下記化合物が用いら
れた： 化合物Ａ：３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒドロ−３−
（２−インドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、ＣＣＫ−Ａレセプターの有効な拮抗剤； 化合物Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
アゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）
尿素、ＣＣＫ−Ｂレセプターの有効な拮抗剤。 【００４４】ビヒクル試験動物は試験領域の黒色側で著
しい活動優先性を示したが、これはおそらく明所白色セ
クションの忌避性質による。化合物Ａは０．０５、０．
５、５．０及び５００μg ／kgの用量で黒色側における
レアリング優先性を著しく減少させた。同様に、０．
５、５．０及び５００μg ／kgの化合物Ａは黒色側の移
動（ライン横断）優先性を消失させた。黒色及び白色側
で費やされる時間の差は５．０及び５００μg ／kgの化
合物Ａで消失した。化合物Ｂは０．０５μg ／kgの用量
で黒色側におけるレアリング優先性を消失させ、０．０
０５μg ／kgの用量で黒色及び白色側において費やされ
る時間差を減少させた。 【００４５】これらの結果はＣＣＫ拮抗剤がマウスにお
いて不安緩解性質を有することを立証している。化合物
Ｂの活性用量範囲（０．００５〜０．０５μg／kg）は
化合物Ａの場合（０．０５〜５．０μg ／kg）よりも低
く、これはその応答がＣＣＫ−Ｂレセプターで媒介され
ることを示唆している。これはＣＣＫ−４（優先的ＣＣ
Ｋ−Ｂレセプター作動剤である）がパニックを誘導し、
一方ＣＣＫ−８（ＣＣＫ-Ａ及びＣＣＫ−Ｂレセプター
における作動剤として同効力である）がパニック症状で
はなく胃腸効果を誘導したというヒトでの研究と一致す
る。したがって、化合物Ａ及びＢは臨床的に不安の治療
上有用である。 【００４６】Ｂ．ラットの調査挙動に関するＣＣＫ−８
及び化合物Ａの効果は自動活動ケージにおいて直接観察
により試験された。外来ＣＣＫ−８はラットにおいて新
環境下慣れのプロセスを加速することで調査挙動を減少
させることが知られている〔クローリー、ファーマコロ
ジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビア，第２
０巻，第２３−２７頁，１９８４年（Crawley, Pharm.
Biochem & Behav.２０，２３−２７（１９８４））参
照〕。 【００４７】実験１．雄性スプラグ・ドーリー（Spragu
e Dawley) ラットがＣＣＫ−８で（l.p.）注射され、自
動活動ケージに直ちにいれられた。活動性は注射後３０
分間測定された。ＣＣＫ−８（０．５〜１６μg ／kg）
は移動活動性を低下させた（Ｆ（６，８７）＝３．２
１、ｐ＜０．０１）。これらの結果はＣＣＫが新環境下
における移動活動性を低下させるという以前の報告を確
証させる。 【００４８】実験２．雄性ＳＤラットがＣＣＫ拮抗化合
物Ａ（０．０００１〜１０mg／kg）で（s.c.）注射さ
れ、自動活動ケージに直ちにいれられた。化合物Ａは慣
れを遅延化し、ラットの調査活動期間を延長した（Ｆ
（６，１２４）＝２．５４、ｐ＜０．０５）。薬物効果
は２５分間で最も顕著であり、０．１mg／kgでコントロ
ールよりも活動レベルを著しく誘導した（Ｆ（６，１２
４）＝３．１８、ｐ＜０．０１）。用量応答曲線はベル
形であったが、それより高い及び低い用量ではその時点
で活動性に関して著しい効果を有しない。不安緩解薬物
クロルジアゼポキシドもラットにおいて新環境下で自発
的移動活動性を増加させるが〔マッケルロイら、サイコ
ファーマコロジア、第８５巻，第２２４−２２６頁，１
９８５年（McElroy et al., Psychopharm., ８５：２２
４−２２６（１９８５））〕、これらの発見はパニック
障害の治療に有用な化合物Ａの不安緩解作用と一致す
る。 【００４９】実験３．新環境下での調査において化合物
Ａの効果を更に評価するため、パースペクス（perspex)
ケージにいれたラットの運動挙動が化合物Ａとの処理１
５分間後に１５分間にわたる直接観察で記録された。
（動物がうけた処置を知らない）実験者はＢＢＣマイク
ロコンピューターに接続されたキーパッドを用いてレア
リング、スニッフィング（sniffing）、グルーミング
（grooming）及びケージ横断の頻度及び期間について記
録した。 【００５０】スニッフィング（Ｆ（３，４３）＝３．９
６、ｐ＜０．０１）、レアリング（Ｆ（３，４３）＝
４．７７、ｐ＜０．０１）及びケージ横断（Ｆ（３，４
３）＝３．７９、ｐ＜０．０５）はすべて０．１mg／kg
の化合物Ａによると有意に増加した。これらの結果は自
動活動測定によるデータ（実験２参照）と一致し、パニ
ック障害の治療において化合物Ａの利用可能性を更に支
持する。 【００５１】２．ＣＣＫレセプター結合（膵臓） ＣＣＫ−３３がサンカラ（Sankara)ら〔ジャーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. Che
m.），第２５４巻，第９３４９−９３５１頁，１９７９
年〕で記載されているように 125Ｉ−ボルトン−ハンタ
ー（Bolton Hunter)試薬（２０００Ci／mmol）で放射線
標識された。レセプター結合はイニス及びスナイダー
（プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・
オブ・サイエンス，第７７巻，第６９１７−６９２１
頁，１９８０年）に従い行ったが、但しわずかな修正と
して更にプロテアーゼ阻害剤フェニルメタンスルホニル
フルオリド及びｏ−フェナントロリンを加えた。後者の
２化合物は 125Ｉ−ＣＣＫレセプター結合アッセイで効
果を有しない。 【００５２】雄性スプラグ・ドーリーラット（２００〜
３５０ｇ）が断頭により殺された。全膵臓が脂肪組織か
ら切り離され、２０倍容量のブリンクマン・ポリトロン
（Brinkmann Polytron) ＰＴ１０含有氷冷５０mMトリス
HCl（２５℃でpH７．７）中でホモゲナイズされた。ホ
モゲネートは４８，０００ｇで１０分間遠心された。ペ
レットはトリス緩衝液に再懸濁され、上記のように遠心
され、２００倍容量の結合アッセイ緩衝液（２５℃でpH
７．７の５０mMトリス HCl、５mMジチオスレイトール、
０．１mMバシトラシン、１．２mMフェニルメタンスルホ
ニルフルオリド及び０．５mMｏ−フェナントロリン）に
再懸濁された。結合アッセイのため、緩衝液２５μｌ
（全結合用）又は最終濃度１μM の未標識ＣＣＫ−８硫
酸（非特異的結合用）又は式Ｉの化合物（ 125Ｉ−ＣＣ
Ｋ結合阻害の測定用）及び 125Ｉ−ＣＣＫ−３３２５μ
ｌ（３０，０００〜４０，０００cpm ）が小遠心管内の
膜懸濁液４５０μｌに加えられた。すべてのアッセイは
二重又は三重に行った。反応混合液は３７℃で３０分間
インキュベートされ、氷冷インキュベート緩衝液１mlを
加えた後直ちにベックマン・マイクロフュージ（Beckma
nn Microfuge）中で（４分間）遠心された。上澄は吸引
され、廃棄され、ペレットはベックマン・ガンマ５００
０でカウントされた。スカッチャード分析（アンルズ・
オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエン
ス，第５１巻，第６６０頁，１９４９年）のため、 125
Ｉ−ＣＣＫ−３３が連続的に希釈され、一方でＣＣＫ−
３３の濃度を増加させた。 【００５３】３．ＣＣＫレセプター結合（脳） ＣＣＫ−３３が放射線標識され、結合が膵臓法に関する
記載に従い但しサイトーら、ジャーナル・オブ・ニュー
ロケミストリー（J. Neurochem.), 第３７巻，第４８３
−４９０頁，１９８１年に従い修正して行われた。雄性
ハートレー（Hartley)モルモット（３００〜５００ｇ）
が断頭により殺され、脳が摘出され、氷冷５０mMトリス
HCl＋７．５８ｇ／リットル トリズマ−７．４（２５
℃でpH７．４）にいれられた。大脳皮質は切開され、レ
セプター源として用いられた。新鮮モルモット脳組織が
１ｇ毎にブリンクマン−ポリトロンＰＴ−１０含有トリ
ス／トリズマ緩衝液１０ml中でホモゲナイズされた。ホ
モゲネートは４２，０００ｇで１５分間遠心された。ペ
レットはトリス緩衝液に再懸濁され、上記のように遠心
され、２００倍容量の結合アッセイ緩衝液〔１０mMＮ−
２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンス
ルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５mM MgCl2、０．２５mg／ml
バシトラシン、１mMエチレングリコールビス（β−アミ
ノエチルエーテル−Ｎ，Ｎ′−四酢酸）（ＥＧＴＡ）及
び０．４％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）〕に再懸濁され
た。結合アッセイのため、緩衝液２５μｌ（全結合用）
又は最終濃度１μM の未標識ＣＣＫ−８硫酸（非特異的
結合用）又は式Ｉの化合物（ 125Ｉ−ＣＣＫ結合阻害の
測定用）及び 125Ｉ−ＣＣＫ−３３ ２５μｌ（３０，
０００〜４０，０００rpm ）が小遠心管内の膜懸濁液４
５０μｌに加えられた。すべてのアッセイは二重又は三
重に行った。反応混合液は２５℃で２時間インキュベー
トされ、氷冷インキュベート緩衝液１mlを加えた後直ち
にベックマン・マイクロフュージ中で（４分間）遠心さ
れた。上澄は吸引され廃棄され、ペレットはベックマン
ガンマ５０００でカウントされた。式Ｉの化合物は下記
アッセイに従いＣＣＫの競合的拮抗剤であることが決定
できる。 【００５４】４．摘出されたモルモット胆嚢 雄性ハートレーモルモット（４００〜６００ｇ）が断頭
により殺される。全胆嚢が隣接組織から切り離され、２
つに等分される。胆嚢片は５ml臓器浴中胆管の軸に沿い
１ｇ張力下で吊り下げられる。臓器浴は３２℃に維持さ
れかつ９５％O2及び５％ CO2が吸き込まれたクレブス炭
酸水素塩溶液（１１８mM NaCl、４．７５mM KCl、２．
５４mM CaCl2、１．１９mM KH2PO4 、１．２mM MgS
O4 、２５mMNaHCO3及び１１mMデキストロース）を含有
している。等張収縮はスタッタム（Statham)（６０ｇ；
０．１２mm）ひずみゲージ及びヒューレット−パッカー
ド（Hewlett-Packard)（７７５８８）レコーダーを用い
て記録される。組織は研究開始前に平衡化させるため１
時間にわたり７１０分間毎に洗浄される。ＣＣＫ−１８
が浴に累積的に加えられ、ＥＣ50が回帰分析を用いて調
べられる。洗浄後（１時間にわたり１０分間毎）、式Ｉ
の化合物がＣＣＫ−８添加の少なくとも５分間前に加え
られ、ＣＣＫ−８のＥＣ50が式Ｉの化合物の存在下で同
様に調べられる。 【００５５】５．モルモット回腸の摘出縦筋 神経叢付着縦筋片がブリティッシュ・ジャーナル・オブ
・ファーマコロジー，第２３巻，第３５６−３６３頁，
１９６４年；ジャーナル・オブ・フィジオロジー，第１
９４巻，第１３−３３頁，１９６９年で記載されたよう
に得られる。雄性ハートレーモルモットは断頭され、回
腸が摘出される（末端回腸１０cmは捨てられ、隣接２０
cm片が用いられる）。回腸片（１０cm）がガラスピペッ
ト上で引き伸ばされる。一端の腸間膜付着物からわずか
に離してなでるようにコットンアプリケーターを用い
て、縦筋が下の円筋から離される。次いで縦筋が糸に結
ばれ、軽くひっぱることで全筋肉からはぎ取られる。約
２cmの片がクレブス溶液含有５ml臓器浴中で吊り下げら
れ、０．５ｇ張力下３７℃で９５％O2及び５％ CO2が吹
込まれる。ＣＣＫ−８が浴に累積的に加えられ、ＥＣ50
値が式Ｉの化合物の存在下及び非存在下で胆嚢プロトコ
ール（前記）で記載されたように調べられる。 【００５６】６．ガストリン拮抗作用 式Ｉの化合物のガストリン拮抗活性は下記アッセイを用
いて測定される。 Ａ．モルモット胃腺におけるガストリンレセプター結合 モルモット胃粘膜腺の調製 モルモット胃粘膜腺はバーグリン及びオブリンク、アク
タ・フィジオロジカ・スカンジナビカ、第９６巻，第１
５０頁，１９７６年〔Berglingh and Obrink,Acta Phys
iol Scand.,９６：１５０（１９７６）〕の操作により
但しプライスマンら、Ｃ．Ｊ．レセプター・リサーチ，
第３巻，１９８３年〔Praissman et al., C.J. Recepto
r Res., ３：（１９８３）〕に従いわずかに修正して得
られた。モルモット（体重３００〜５００ｇ、雄性ハー
トレー）の胃粘膜は充分に洗浄され、下記からなる標準
緩衝液中細いハサミで細断された：１３０mM NaCl、１
２mM NaHCO3 、３mM NaH2PO4 、３mM Na2HPO4 、３mM
K2HPO4 、２mM MgSO4 、１mM CaCl2 、５mMグルコー
ス及び４mM Ｌ−グルタミン、pH７．４の２５mMＨＥＰ
ＥＳ。細断された組織は洗浄され、しかる後３７℃振盪
浴中０．１％コラゲナーゼ及び０．１％ＢＳＡ含有緩衝
液と共にインキュベートされ、９５％O2及び５％ CO2で
吹込まれた。組織は胃腺を遊離させるため５mlガラスシ
リンジ中に２回通され、しかる後２００メッシュナイロ
ンで濾過された。濾過された腺は２７０ｇで５分間遠心
され、再懸濁及び遠心で２回洗浄された。 【００５７】Ｂ．結合試験 上記のように得た洗浄モルモット胃腺は０．２５mg／ml
バシトラシン含有標準緩衝液２５mlに再懸濁された。結
合試験のため、３本の管内の胃腺２２０μｌに緩衝液１
０μｌ（全結合用）又はガストリン（最終濃度１μM 、
非特異的結合用）又は試験化合物及び 125Ｉ−ガストリ
ン（ＮＥＮ、２２００Ci／mmol、最終２５pM）又は 3Ｈ
−ペンタガストリン（ＮＥＮ、２２Ci／mmol、最終１n
M）１０μｌが加えられた。管に９５％O2及び５％ CO2
で通気され、ふたが付けられた。反応混合液は２５℃で
３０分間インキュベート後にガラスＧ／ＦＢフィルター
〔ワットマン（Whatman)〕で減圧濾過され、直ちに０．
１％ＢＳＡ含有標準緩衝液４×４mlで更に洗浄された。
フィルター上の放射能は 125Ｉ−ガストリンの場合ベッ
クマン・ガンマ５０００又は 3Ｈ−ペンタガストリンの
場合液体シンチレーションカウンティングを用いて測定
された。 【００５８】インビトロ結果 125Ｉ−ＣＣＫ−３３レセプター結合に関する式Ｉの化
合物の結果 式Ｉの好ましい化合物は濃度依存的に特異的 125Ｉ−Ｃ
ＣＫ−３３結合を阻害した化合物である。式Ｉの化合物
の非存在及び存在下における特異的 125Ｉ−ＣＣＫ−３
３レセプター結合のスカッチャード分析では、式Ｉの化
合物がＢmax （最大レセプター数）に影響せずにＫ
D （解離定数）を増加させることから特異的 125Ｉ−Ｃ
ＣＫ−３３レセプター結合を競合的に阻害することを示
した。式Ｉの化合物のKi値( 阻害剤の解離定数) が評価
された。表1 のデータは式Ｉの化合物に関して得られ
た。 【００５９】 表 １ ＣＣＫレセプター結合結果 ＩＣ50 （μM ） 実施例No. 125Ｉ−ＣＣＫ 125Ｉ−ＣＣＫ 125Ｉ−ガストリン の化合物 膵臓 脳 胃腺 1 0.35 0.18 0.12 2 14 0.062 0.062 3 2.1 8.6 3.1 4 0.012 0.052 0.018 5 0.94 2.2 2.5 6 0.08 0.062 0.037 7 0.97 5 0.61 8 0.96 0.148 0.48 9 20 17 5.5 10 32 13 5.4 11 1.7 0.65 0.46 12 0.17 0.66 0.13 13 1.6 1.0 14 13 １７ 【００６０】実施例 示された実施例は本発明の理解を更に助けるためであ
る。用いられる具体的物質、種類及び条件は本発明を更
に説明するためで、その妥当な範囲を制限するためでは
ない。 【００６１】実施例１ ３−〔〔〔（４−クロロフェニル）アミノ〕カルボニ
ル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１−ジ
メチルエチルエステル ３−アミノ−１−（カルボ−ｔ−ブトキシメチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピノン８３ｍｇ（０．２９mmol）含有乾燥テトラヒドロ
フラン２mlの溶液に４−クロロフェニルイソシアネート
（４３mg、０．２９mmol）を一度で加えた。反応混合液
を室温で一夜放置した。反応溶媒を徐々に蒸発させ、エ
ーテルで処理して、結晶化を誘導した。分析用生成物は
収率７５％で白色固体物として得た：ｍｐ＝１９４−１
９６℃ TLC ，HPLC： 純度＞９７％ FAB MS： 444 M+ + H.1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造を確認 元素分析 C23H26N3O4Cl. 計算値： Ｃ, 62.23 ； Ｈ, 5.90； Ｎ, 9.47. 実測値： Ｃ, 62.27 ； Ｈ, 6.09； Ｎ, 9.28. 【００６２】実施例２ ２，３，４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（３−メト
キシフェニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−１Ｈ−
１−ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１−ジメチルエチル
エステル 実施例１で記載された場合と同一の反応条件を用いて、
３−アミノ−１−（カルボ−ｔ−ブトキシメチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピノン２５０mg（０．８７mmol）及び３−メトキシフェ
ニルイソシアネート（１１３μｌ、０．８７mmol）を反
応させ、収率９７％で標題化合物を得た：ｍｐ＝２０３
−２０４℃ TLC ，HPLC： 純度＞９６％ FAB MS： 440 M+ + H ，462 M+ + Na．1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C24H29N3O5. 計算値： Ｃ, 65.59 ； Ｈ, 6.65； Ｎ, 9.56. 実測値： Ｃ, 65.33 ； Ｈ, 6.75； Ｎ, 9.57. 【００６３】実施例３ ２，３，４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（３−メト
キシフェニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オ
キソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸 塩化水素ガスを２，３，４，５−テトラヒドロ−３−
〔〔〔（３−メトキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕
アミノ〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１
−ジメチルエチルエステル３００mg含有酢酸エチル５０
mlの氷冷溶液に導入した。２時間後、溶媒及び過剰の塩
化水素ガスを減圧下でロータリー蒸発させ、淡黄色固体
物を得た。酢酸エチルによる摩砕で分析用サンプル２６
０mg（収率１００％）を得た：ｍｐ＝２１３−２１５℃ TLC ，HPLC： 純度＞９７％ FAB MS： 384 M+ + H ，406 M+ + Na．1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C20H21N3O5・0.3 C4H9O2. 計算値： Ｃ, 62.13 ； Ｈ, 5.75； Ｎ, 10.25. 実測値： Ｃ, 61.83 ； Ｈ, 5.85； Ｎ, 10.54. 【００６４】実施例４ ２，３，４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（３−メチ
ルフェニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−１Ｈ−１
−ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１−ジメチルエチルエ
ステル 実施例１で記載された場合と同一の反応条件を用いて、
３−アミノ−１−（カルボ−ｔ−ブトキシメチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピノン２５０mg（０．８７mmol）及び３−メチルフェニ
ルイソシアネート（１１０μｌ、０．８７mmol）を反応
させ、標題化合物を得た。粗反応生成物のプレパラティ
ブ厚層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール
９９：１v/v ）及び酢酸エチルからの再結晶化で分析用
生成物を得た：ｍｐ＝１６９−１７１℃ TLC ，HPLC： 純度＞９９％ FAB MS： 424 M+ + H.1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C24H29N3O4・0.5 C4H8O2. 計算値： Ｃ, 66.79 ； Ｈ, 7.11； Ｎ, 8.99. 実測値： Ｃ, 66.94 ； Ｈ, 7.11； Ｎ, 9.02. 【００６５】実施例５ ２，３，４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（３−メチ
ルフェニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキ
ソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸 塩化水素ガスを２，３，４，５−テトラヒドロ−３−
〔〔〔（３−メトキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕
アミノ〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１
−ジメチルエチルエステル２００mg含有酢酸エチル５０
mlの氷冷溶液に導入した。２時間後、溶媒及び過剰の塩
化水素ガスを減圧下でロータリー蒸発させ、淡黄色固体
物２００mgを得た。酢酸エチルによる摩砕及びメタノー
ルからの再結晶化で分析用サンプルを得た：ｍｐ＝２３
０−２３１℃ TLC ，HPLC： 純度＞９８％ FAB MS： 368 M+ + H.1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C20H21N3O4・0.35 H2O. 計算値： Ｃ, 62.13 ； Ｈ, 5.75； Ｎ， １０．２
５． 実測値： Ｃ， ６１．８３ ； Ｈ, 5.85； Ｎ, 1
0.54. 【００６６】実施例６ １−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３−
〔〔〔（３−メチルフェニル）アミノ〕カルボニル〕ア
ミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−
イル〕アセチル〕ピロリジン 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の２，３，
４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（３−メチルフェニ
ル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸（８０mg、０．２２mm
ol）を室温で１エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸（５８mg、０．３０mmol）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４１mg、
０．３０mmol）及びピロリジン（５８μｌ、０．５８mm
ol）と混ぜた。得られた反応混合液を１時間攪拌し、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（６０ml）及び水（１０
ml）で分配した。各相を分離し、有機相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。有機抽出液の緩徐な蒸発で固体物を
得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム−メタノール−濃水酸化アンモニウム９５：５：０．
５v/v ）に付し、メタノール摩砕後に分析用生成物を得
た：ｍｐ＝２６８−２７０℃ TLC ，HPLC： 純度＞９９％ FAB MS： 420 M+ .1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C24H28N4O3・0.15 H2O. 計算値： Ｃ, 68.11 ； Ｈ, 6.74； Ｎ, 13.24. 実測値： Ｃ, 68.13 ； Ｈ, 6.56； Ｎ, 13.26. 【００６７】実施例７ １−メチル−４−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
３−〔〔〔（３−メチルフェニル）アミノ〕カルボニ
ル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−１−イル〕アセチル〕ピペラジン 実施例６で記載された場合と同一の反応条件を用いて、
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の２，３，
４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（３−メチルフェニ
ル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸（８０mg、０．２２mm
ol）を１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸（５８mg、０．３０mmol）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（４１mg、０．３０mm
ol）及びＮ−メチルピペラジン（５５μｌ、０．５０mm
ol）と混ぜ、白色固体物９８mgを得た。メタノール−酢
酸エチル（２：１v/v ）による粗生成物の摩砕で分析用
サンプルを得た：ｍｐ＝２２８−２２９℃ TLC ，HPLC： 純度＞９８％ FAB MS： 450 M+ +H.1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C25H31N5O3・0.25 H2O. 計算値： Ｃ, 66.13 ； Ｈ, 6.99； Ｎ, 15.43. 実測値： Ｃ, 66.11 ； Ｈ, 6.61； Ｎ, 15.51. 【００６８】実施例８ ２，３，４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（１−ナフ
タレニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１−ジメチルエチルエス
テル 実施例１で記載された場合と同一の反応条件を用いて、
３−アミノ−１−（カルボ−ｔ−ブトキシメチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピノン３００mg（１．０２mmol）及び１−ナフチルイソ
シアネート（１４７μｌ、１．０２mmol）を反応させ
て、標題化合物を得た。粗反応生成物のプレパラティブ
厚層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−
濃水酸化アンモニウム９８：２：０．２v/v ）及び酢酸
エチルからの再結晶化で分析用生成物を得た：ｍｐ＝２
２５−２２６℃ TLC ，HPLC： 純度＞９８％ FAB MS： 459 M+ .1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C27H29N3O4・0.25 H2O. 計算値： Ｃ, 69.88 ； Ｈ, 6.41； Ｎ, 9.06. 実測値： Ｃ, 69.84 ； Ｈ, 6.45； Ｎ, 8.88. 【００６９】実施例９ ２，３，４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（１−ナフ
タレニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ
−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸 実施例３で記載された場合と同一の反応条件を用いて、
２，３，４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（１−ナフ
タレニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１−ジメチルエチルエス
テル（２４０mg）を本質的に定量的収率で標題化合物に
変換した。分析用サンプルはメタノールから粗反応生成
物の再結晶化により得た：ｍｐ＝２１５−２１６℃ TLC ，HPLC： 純度＞９９％ FAB MS： 404 M+ +H.1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C23H21N3O4・0.4 H2O・0.9 CH3OH. 計算値： Ｃ, 65.31 ； Ｈ, 5.83； Ｎ, 9.56. 実測値： Ｃ, 65.31 ； Ｈ, 5.62； Ｎ, 9.54. 【００７０】実施例１０ １−メチル−４−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
３−〔〔〔（１−ナフタレニル）アミノ〕カルボニル〕
アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１
−イル〕アセチル〕ピペラジン 実施例６で記載された場合と同一の反応条件を用いて、
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml中の２，３，
４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（１−ナフタレニ
ル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸（１９０mg、０．４７
mmol）を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸（１２６mg、０．６６mmol）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８９mg、
０．６６mmol）及びＮ−メチルピペラジン（１０４μ
ｌ、０．９４mmol）と混ぜ、ロウ状油状物３９０mgを得
た。メタノール−酢酸エチル（２：１v/v ）から粗生成
物の結晶化により分析用サンプルを得た：ｍｐ＝２８８
−２９０℃ TLC ，HPLC： 純度＞９５％ FAB MS： 486 M+ +H.1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C28H31N5O3・0.25 H2O. 計算値： Ｃ, 68.62 ； Ｈ, 6.48； Ｎ, 14.29. 実測値： Ｃ, 68.59 ； Ｈ, 6.36； Ｎ, 14.22. 【００７１】実施例１１ １−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３−
〔〔〔（１−ナフタレニル）アミノ〕カルボニル〕アミ
ノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イ
ルアセチル〕ピロリジン 実施例６で記載された場合と同一の反応条件を用いて、
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml中の２，３，
４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（１−ナフタレニ
ル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸（１９０mg、０．４７
mmol）を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸（１２６mg、０．６６mmol）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８９mg、
０．６６mmol）及びピロリジン（７９μｌ、０．９４mm
ol）と混ぜ、ロウ状油状物３９０mgを得た。メタノール
−酢酸エチル（２：１v/v ）から粗生成物の結晶化で分
析用サンプルを得た：ｍｐ＝２８５−２８７℃ TLC ，HPLC： 純度＞９５％ FAB MS： 457 M+ +H.1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C27H28N4O3 . 計算値： Ｃ, 71.03 ； Ｈ, 6.18； Ｎ, 12.27. 実測値： Ｃ, 70.86 ； Ｈ, 6.02； Ｎ， １２．２
３． 【００７２】実施例１２ ２，３，４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（４−メチ
ルフェニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−１Ｈ−１
−ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１−ジメチルエチルエ
ステル 実施例１で記載された場合と同一の反応条件を用いて、
３−アミノ−１−（カルボ−ｔ−ブトキシメチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピノン２４５ｍｇ（０．８５mmol）及び４−メチルフェ
ニルイソシアネート（１０７μｌ、０．８５mmol）を反
応させ、標題化合物を得た。相反応生成物のシリカゲル
プレパラティブ厚層クロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール９７：３v/v ）で分析用生成物を得た：ｍ
ｐ＝１８１−１８３℃ TLC ，HPLC： 純度＞９８％ FAB MS： 424 M+ .1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C24H29N3O4・0.35 H2O. 計算値： Ｃ, 67.06 ； Ｈ, 6.97； Ｎ, 9.78. 実測値： Ｃ, 67.01 ； Ｈ, 6.68； Ｎ, 9.75. 【００７３】実施例１３ １−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３−
〔〔〔（４−メチルフェニル）アミノ〕カルボニル〕ア
ミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−
イル〕アセチル〕ピロリジン 実施例６で記載された場合と同一の反応条件を用いて、
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の２，３，
４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（４−メチルフェニ
ル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸（８３mg、０．２２mm
ol）を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸（５８mg、０．３０mmol）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４１mg、０．
３０mmol）及びピロリジン（５０μｌ、０．５８mmol）
と混ぜ、白色粉末約１００mgを得た。メタノール−酢酸
エチル（１：３v/v ）から粗生成物の再結晶化で白色結
晶として分析用サンプルを得た：ｍｐ２７９−２８１℃ TLC ，HPLC： 純度＞９９％ FAB MS： 421 M+ H.1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C24H28N4O3 . 計算値： Ｃ, 68.55 ； Ｈ, 6.71； Ｎ, 13.32. 実測値： Ｃ, 68.84 ； Ｈ, 6.77； Ｎ, 13.34. 【００７４】実施例１４ １−メチル−４−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
３−〔〔〔（４−メチルフェニル）アミノ〕カルボニ
ル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−１−イル〕アセチル〕ピペラジン 実施例６で記載された場合と同一の反応条件を用いて、
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の２，３，
４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（４−メチルフェニ
ル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸（８３mg、０．２２mm
ol）を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸（５８mg、０．０３mmol）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４１mg、０．
３０mmol）及びＮ−メチルピペラジン（５５μｌ、０．
５０mmol）と混ぜ、粗生成物約１７０mgを得た。粗生成
物のシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メ
タノール−濃水酸化アンモニウム９２：８：０．８v/v
）で白色固体物を得、これをメタノール：酢酸エチル
（１： v/v ）から再結晶化し、白色結晶として分析
用サンプルを得た：ｍｐ＝２５７−２５９℃ TLC ，HPLC： 純度＞９９％ FAB MS： 450 M+ + H.1 HNMR (DMSO-d6) ： 標題化合物の構造確認 元素分析 C25H31N5O3・0.3 H2O. 計算値： Ｃ, 66.26 ； Ｈ, 6.98； Ｎ， １５．４
６． 実測値： Ｃ， ６６．１８ ； Ｈ, 6.78； Ｎ，
１５．４５．
フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＵ
Ｃ０７Ｄ 403/12 8829−4Ｃ
(72)発明者 ベン イー．エヴアンス
アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴアニ
ア，ランスデール，パーキオメン アヴエ
ニユー 501
(72)発明者 ロジヤー エム．フレイデンガー
アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴアニ
ア，ランスデール，ニユーポート レーン
744
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 下記式Ｉの化合物： 【化１】 〔上記式中：Ｒ1 はＨ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ア
ミノ、シアノ、Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ルアミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシである；Ｒ2 は非置換
又は一、二もしくは三置換Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖ア
ルキル〔置換基はＣ1 −Ｃ4 アルキルチオ、Ｃ1 −Ｃ4
アルキルオキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ、非置換又
は一、二もしくは三置換フェニルオキシ又はナフチルオ
キシ、非置換又は一、二もしくは三置換フェニルチオ又
はナフチルチオ、非置換又は一、二もしくは三置換フェ
ニル又はナフチル及び非置換又は一、二もしくは三置換
ヘテロＣ3 −Ｃ9 アリール（ヘテロＣ3 −Ｃ9 アリール
中１〜３のヘテロ原子はＯ、Ｓ及びＮ原子から選択され
る）からなる群より選択され、フェニルオキシ又はナフ
チルオキシ、フェニルチオ又はナフチルチオ、Ｃ6 又は
Ｃ10アリール及びヘテロＣ3 −Ｃ9 アリール上における
置換基はＣ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキル、ヒドロキ
シ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、Ｃ
1 −Ｃ4 アルキルチオあるいはモノ又はジＣ1 −Ｃ4 ア
ルキルアミノから選択される〕；置換カルボニルＣ1 −
Ｃ4 アルキル〔カルボニル基はヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ8
直鎖又は分岐鎖アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖
アルキル、非置換又は一、二もしくは三置換フェニル又
はナフチル、非置換又は一、二もしくは三置換フェニル
又はナフチル−Ｃ1 −Ｃ8 アルキル及び非置換又は一、
二もしくは三置換フェニル又はナフチル−Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルコキシで置換され、その場合にフェニル又はナフチ
ル、フェニル又はナフチル−Ｃ1 −Ｃ8 アルキルあるい
はフェニル又はナフチル−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ上にお
ける置換基はヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖ア
ルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ハロ、シアノ、ニト
ロ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ、モノ又はジＣ1
−Ｃ4 アルキルアミノ及び NR6R7（Ｒ6 及びＲ7 は各々
独立して水素、Ｃ1 −Ｃ6 直鎖又は分岐鎖アルキル、非
置換又は一、二もしくは三置換カルボキシ−Ｃ1−Ｃ8
直鎖又は分岐鎖アルキルあるいは非置換又は一、二もし
くは三置換カルボキサミド−Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖
アルキルから選択されるが、その場合にカルボキシ−Ｃ
1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキルあるいはカルボキサミ
ド−Ｃ1 −Ｃ8直鎖又は分岐鎖アルキル上における置換
基は非置換又は一、二もしくは三置換フェニル又はナフ
チル、非置換又は一、二もしくは三置換フェニル又はナ
フチル−Ｃ1 −Ｃ8 アルキル及び非置換又は一、二もし
くは三置換フェニル又はナフチル−１Ｃ10アリール−Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシからなる群より選択され、フェニル
又はナフチル、フェニル又はナフチル−Ｃ1 −Ｃ8 アル
キルあるいはフェニル又はナフチル−Ｃ1 −Ｃ4 アルコ
キシ上における置換基はヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ8 直鎖又
は分岐鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシ、ハロ、ニト
ロ、シアノ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ及びモノ
又はジＣ1 −Ｃ4 アルキルアミノからなる群より選択さ
れる）からなる群より選択される〕である；Ｒ3 及びＲ
4 は各々独立してＲ5 あるいは NR3R4基のＮと一緒にな
って非置換又は一もしくは二置換、飽和又は不飽和４−
７員ヘテロ環を形成している（置換基はヒドロキシ、Ｃ
1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキ
シ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ルチオ、モノ又はジＣ1 −Ｃ4 アルキルアミノ及びベン
ゾ縮合４−７員ヘテロ環からなる群より選択される）；
Ｒ5 は非置換又は一、二もしくは三置換フェニル又はナ
フチル（置換基はＣ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ハロ、ニトロ、ア
ミノ、シアノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ及びモノ又はジ
Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノからなる群より選択され
る）；非置換又は一、二もしくは三置換ヘテロアリール
（置換基はＣ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキル、ヒドロ
キシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、
シアノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ及びモノ又はジＣ1 −
Ｃ4 アルキルアミノからなる群より選択される）；非置
換又は一、二もしくは三置換ヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ
8 直鎖又は分岐鎖アルキル（置換基はＣ1 −Ｃ8 直鎖又
は分岐鎖アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキ
シ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ルチオ及びモノ又はジＣ1 −Ｃ4 アルキルアミノからな
る群より選択される）；Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル；Ｃ
3 −Ｃ10シクロアルキル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル；Ｃ1 −
Ｃ6 直鎖又は分岐鎖アルキル-Q-(CH2)m 〔ｍは２〜４で
ある；ＱはＯ、Ｓ、ＳＯ、SO2 、-HC=CH- 又は置換アミ
ノであって、その場合に置換基は水素、Ｃ1 −Ｃ8 直鎖
又は分岐鎖アルキル、非置換又は一、二もしくは三置換
Ｃ6 又はＣ10アリール、非置換又は一、二もしくは三置
換ヘテロアリール、非置換又は一、二もしくは三置換Ｃ
6 又はＣ10アリール−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルあるいは非置
換又は一、二もしくは三置換ヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ
4 アルキルである（Ｃ6 又はＣ10アリール、ヘテロアリ
ール、Ｃ6 又はＣ10アリール−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルある
いはヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル上における置
換基はＣ1 −Ｃ8 直鎖又は分岐鎖アルキル、ヒドロキ
シ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、Ｃ
1 −Ｃ4 アルキルチオ及びモノ又はジＣ1 −Ｃ4 アルキ
ルアミノからなる群より選択される）〕；あるいはＣ9
−Ｃ12ベンゾ縮合シクロアルキルである；ｎは０〜３で
ある〕又はその光学異性体もしくは薬学上許容される
塩。 【請求項２】 コレシストキニンレセプターに対するコ
レシストキニンの結合に拮抗する方法であって、 上記コレシストキニンレセプターを哺乳動物に対して治
療上有効だが但し無毒性量の請求項１記載の化合物と接
触させることからなる方法。 【請求項３】 ガストリンレセプターに対するガストリ
ンの結合に拮抗する方法であって、 上記ガストリンレセプターを哺乳動物に対して治療上有
効だが但し無毒性量の請求項１記載の化合物と接触させ
ることからなる方法。 【請求項４】 パニック障害又は不安を伴う他の神経障
害の治療方法であって、 治療上有効だが但し無毒性量の請求項１記載の化合物を
投与することからなる方法。 【請求項５】 鎮痛、麻酔又は痛感の消失を直接誘導す
る方法であって、 薬学上許容されるキャリア及びそれに分散された治療上
有効だが但し無毒性量の請求項１記載の化合物を投与す
ることからなる方法。 【請求項６】 哺乳動物における胃腸疾患の治療方法で
あって、治療上有効だが但し無毒性量の請求項１記載の
化合物を投与することからなる方法。 【請求項７】 哺乳動物における腫瘍障害の治療方法で
あって、治療上有効だが但し無毒性量の請求項１記載の
化合物を投与することからなる方法。 【請求項８】 哺乳動物において薬物又はアルコールの
長期治療又は乱用により生じる禁断応答の予防又は治療
方法であって、治療上有効だが但し無毒性量の請求項１
記載の化合物を投与することからなる方法。 【請求項９】 哺乳動物において眼内試験又は手術後に
おける縮瞳の誘導方法であって、 治療上有効だが但し無毒性量の請求項１記載の化合物を
投与することからなる方法。 【請求項１０】 哺乳動物における鎮痛の誘導方法であ
って、 治療上有効だが但し無毒性量の請求項１記載の化合物を
投与することからなる方法。 【請求項１１】 コレシストキニン拮抗活性を有する医
薬組成物であって、 薬学上許容されるキャリア及びそれに分散された治療上
有効だが但し無毒性量の請求項１記載の化合物からなる
医薬組成物。 【請求項１２】 ガストリン拮抗活性を有する医薬組成
物であって、 薬学上許容されるキャリア及びそれに分散された治療上
有効だが但し無毒性量の請求項１記載の化合物からなる
医薬組成物。 【請求項１３】 パニック障害又は不安を伴う他の神経
障害の治療に有効な医薬組成物であって、 薬学上許容されるキャリア及びそれに分散された治療上
有効だが但し無毒性量の請求項１記載の化合物からなる
医薬組成物。 【請求項１４】 鎮痛、麻酔又は痛感の消失を直接誘導
する上で有用な医薬組成物であって、 薬学上許容されるキャリア及びそれに分散された治療上
有効だが但し無毒性量の請求項１記載の化合物からなる
医薬組成物。 【請求項１５】 胃腸疾患の治療に有用な医薬組成物で
あって、 薬学上許容されるキャリア及びそれに分散された治療上
有効だが但し無毒性量の請求項１記載の化合物からなる
医薬組成物。 【請求項１６】 腫瘍障害の治療に有用な医薬組成物で
あって、 薬学上許容されるキャリア及びそれに分散された治療上
有効であるが但し無毒性量の請求項１記載の化合物から
なる医薬組成物。 【請求項１７】 薬物又はアルコールの長期治療又は乱
用により生じる禁断応答の予防又は治療に有用な医薬組
成物であって、 薬学上許容されるキャリア及びそれに分散された治療上
有効だが但し無毒性量の請求項１記載の化合物からなる
医薬組成物。 【請求項１８】 眼内試験又は手術後に縮瞳を誘導する
上で有用な医薬組成物であって、 薬学上許容されるキャリア及びそれに分散された治療上
有効だが但し無毒性量の請求項１記載の化合物からなる
医薬組成物。 【請求項１９】 パニック障害又は不安を伴う他の神経
障害の治療に有効な医薬組成物であって、 薬学上許容されるキャリア及びそれに分散された治療上
有効だが但し無毒性量のＣＣＫ及び／又はガストリン拮
抗化合物： ３−〔〔〔（４−クロロフェニル）アミノ〕カルボニ
ル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１−ジ
メチルエチルエステル；２，３，４，５−テトラヒドロ
−３−〔〔〔（３−メトキシフェニル）アミノ〕カルボ
ニル〕アミノ〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸
１，１−ジメチルエチルエステル；２，３，４，５−テ
トラヒドロ−３−〔〔〔（３−メトキシフェニル）アミ
ノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンゾアゼピン−１−酢酸；２，３，４，５−テトラヒド
ロ−３−〔〔〔（３−メチルフェニル）アミノ〕カルボ
ニル〕アミノ〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸
１，１−ジメチルエチルエステル；２，３，４，５−テ
トラヒドロ−３−〔〔〔（３−メチルフェニル）アミ
ノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンゾアゼピン−１−酢酸；１−〔〔２，３，４，５−テ
トラヒドロ−３−〔〔〔（３−メチルフェニル）アミ
ノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンゾアゼピン−１−イル〕アセチル〕ピロリジン；１−
メチル−４−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３−
〔〔〔（３−メチルフェニル）アミノ〕カルボニル〕ア
ミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−
イル〕アセチル〕ピペラジン；２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−３−〔〔〔（１−ナフタレニル）アミノ〕カル
ボニル〕アミノ〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢
酸１，１−ジメチルエチルエステル；２，３，４，５−
テトラヒドロ−３−〔〔〔（１−ナフタレニル）アミ
ノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンゾアゼピン−１−酢酸；１−メチル−４−〔〔２，
３，４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（１−ナフタレ
ニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１
Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル〕アセチル〕ピペラ
ジン；１−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３−
〔〔〔（１−ナフタレニル）アミノ〕カルボニル〕アミ
ノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イ
ル〕アセチル〕ピロリジン；２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−３−〔〔〔（４−メチルフェニル）アミノ〕カル
ボニル〕アミノ〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢
酸１，１−ジメチルエチルエステル；１−〔〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（４−メチルフェニ
ル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−１−イル〕アセチル〕ピロリジ
ン；１−メチル−４−〔〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−３−〔〔〔（４−メチルフェニル）アミノ〕カルボ
ニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピ
ン−１−イル〕アセチル〕ピペラジン；からなる医薬組
成物。 【請求項２０】 鎮痛、麻酔又は痛感の消失を直接誘導
する上で有用な医薬組成物であって、薬学上許容される
キャリア及びそれに分散された治療上有効だが但し無毒
性量のＣＣＫ及び／又はガストリン拮抗化合物：３−
〔〔〔（４−クロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕ア
ミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１−ジメチル
エチルエステル；２，３，４，５−テトラヒドロ−３−
〔〔〔（３−メトキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕
アミノ〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１
−ジメチルエチルエステル；２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−３−〔〔〔（３−メトキシフェニル）アミノ〕カ
ルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾア
ゼピン−１−酢酸；２，３，４，５−テトラヒドロ−３
−〔〔〔（３−メチルフェニル）アミノ〕カルボニル〕
アミノ〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１
−ジメチルエチルエステル；２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−３−〔〔〔（３−メチルフェニル）アミノ〕カル
ボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピン−１−酢酸；１−〔〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−３−〔〔〔（３−メチルフェニル）アミノ〕カルボ
ニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピ
ン−１−イル〕アセチル〕ピロリジン；１−メチル−４
−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（３
−メチルフェニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２
−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル〕アセ
チル〕ピペラジン；２，３，４，５−テトラヒドロ−３
−〔〔〔（１−ナフタレニル）アミノ〕カルボニル〕ア
ミノ〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１−
ジメチルエチルエステル；２，３，４，５−テトラヒド
ロ−３−〔〔〔（１−ナフタレニル）アミノ〕カルボニ
ル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−１−酢酸；１−メチル−４−〔〔２，３，４，５−テ
トラヒドロ−３−〔〔〔（１−ナフタレニル）アミノ〕
カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾ
アゼピン−１−イル〕アセチル〕ピペラジン；１−
〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３−〔〔〔（１−
ナフタレニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オ
キソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル〕アセチ
ル〕ピロリジン；２，３，４，５−テトラヒドロ−３−
〔〔〔（４−メチルフェニル）アミノ〕カルボニル〕ア
ミノ〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸１，１−
ジメチルエチルエステル；１−〔〔２，３，４，５−テ
トラヒドロ−３−〔〔〔（４−メチルフェニル）アミ
ノ〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンゾアゼピン−１−イル〕アセチル〕ピロリジン；１−
メチル−４−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３−
〔〔〔（４−メチルフェニル）アミノ〕カルボニル〕ア
ミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−
イル〕アセチル〕ピペラジン；からなる医薬組成物。 【請求項２１】 下記請求項１記載の化合物： 【化２】 又はその薬学上許容される塩。 【請求項２２】 下記請求項１記載の化合物： 【化３】 又はその薬学上許容される塩。 【請求項２３】 下記請求項１記載の化合物： 【化４】 又はその薬学上許容される塩。 24. 下記請求項１記載の化合物： 【化５】 又はその薬学上許容される塩。 【請求項２５】 下記請求項１記載の化合物： 【化６】 又はその薬学上許容される塩。 【請求項２６】 下記請求項１記載の化合物： 【化７】 又はその薬学上許容される塩。 【請求項２７】 下記請求項１記載の化合物： 【化８】 又はその薬学上許容される塩。 【請求項２８】 下記請求項１記載の化合物： 【化９】 又はその薬学上許容される塩。 【請求項２９】 下記請求項１記載の化合物： 【化１０】 又はその薬学上許容される塩。 【請求項３０】 下記請求項１記載の化合物： 【化１１】 又はその薬学上許容される塩。 【請求項３１】 下記請求項１記載の化合物： 【化１２】 又はその薬学上許容される塩。 【請求項３２】 下記請求項１記載の化合物： 【化１３】 又はその薬学上許容される塩。 【請求項３３】 下記請求項１記載の化合物： 【化１４】 又はその薬学上許容される塩。 【請求項３４】 下記請求項１記載の化合物： 【化１５】 又はその薬学上許容される塩。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60203190A | 1990-10-22 | 1990-10-22 | |
| US07/718,075 US5206234A (en) | 1990-10-22 | 1991-06-20 | Benzolactam analogs as antagonists of cck |
| US602031 | 1991-06-20 | ||
| US718075 | 1996-09-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05105667A true JPH05105667A (ja) | 1993-04-27 |
Family
ID=27084031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3337522A Pending JPH05105667A (ja) | 1990-10-22 | 1991-10-22 | Ｃｃｋ拮抗剤としてのベンゾラクタム類縁体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206234A (ja) |
| EP (1) | EP0487207A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05105667A (ja) |
| CA (1) | CA2053772A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994026718A1 (fr) * | 1993-05-13 | 1994-11-24 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose de 3-aminoazepine et son utilisation pharmaceutique |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206235A (en) * | 1991-03-20 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone |
| US5484917A (en) * | 1993-06-16 | 1996-01-16 | Pfizer Inc. | Substituted tetrahydrobenzazepinones |
| TW213901B (ja) * | 1992-01-27 | 1993-10-01 | Pfizer | |
| IL104853A (en) * | 1992-02-27 | 1997-11-20 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Benzodiazepine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0572235A3 (en) * | 1992-05-28 | 1994-06-01 | Tanabe Seiyaku Co | Beta-carboline derivatives with anticholecystoquinine activity |
| CA2139417A1 (en) * | 1992-07-01 | 1994-01-20 | Arthur A. Nagel | Benzothiazepine and benzoxazepine derivatives |
| US5317017A (en) * | 1992-09-30 | 1994-05-31 | Merck & Co., Inc. | N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release |
| CA2158972A1 (en) * | 1993-04-15 | 1994-10-27 | Harry Finch | 1,5-benzodiazepine derivatives having cck and/or gastrin antogonistic activity |
| GB9307833D0 (en) * | 1993-04-15 | 1993-06-02 | Glaxo Inc | Modulators of cholecystokinin and gastrin |
| WO1994026723A2 (en) * | 1993-05-14 | 1994-11-24 | Genentech, Inc. | ras FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS |
| ES2097688A1 (es) * | 1993-07-14 | 1997-04-01 | Pfizer | Hexahidroazepinonas y tetrahidrobenzazepinonas sustituidas. |
| AU6686694A (en) * | 1993-07-26 | 1995-02-20 | Pfizer Inc. | Tetrahydro-1h-benzazepinones and hexahydroazepinones as selective cholecystokinin-b receptor antagonists |
| AU681924B2 (en) * | 1993-11-22 | 1997-09-11 | Merck & Co., Inc. | 3-acylaminobenzazepines |
| PE27497A1 (es) * | 1994-04-15 | 1997-08-07 | Glaxo Inc | Derivados de 1,5 benzodiazepina |
| SK282019B6 (sk) * | 1994-08-18 | 2001-10-08 | Merck & Co., Inc. | 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluóretyl)-2-oxo-5-fenyl-1h-1,4- benzodiazepínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| GB9420763D0 (en) * | 1994-10-14 | 1994-11-30 | Glaxo Inc | Acetamide derivatives |
| DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5691331A (en) * | 1995-06-07 | 1997-11-25 | Merck & Co., Inc. | N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3yl) -3- amides |
| US5631251A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-20 | Merck & Co., Inc. | 5-cyclopropyl-1,4 benzodiazepine-2-ones |
| US5700797A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-23 | Merck & Co, Inc. | N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amides |
| US5726171A (en) * | 1995-06-07 | 1998-03-10 | Merck & Co Inc | N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides |
| WO1996040656A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Merck & Co., Inc. | Novel n-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepin-3yl)-3-amides |
| GB9604996D0 (en) * | 1996-03-08 | 1996-05-08 | Black James Foundation | Benzodiazonine derivatives |
| GB2326641B (en) * | 1996-03-08 | 1999-09-08 | Black James Foundation | Benzodiazonine derivatives binding to cholecystokinin or gastrin receptors |
| JP2000515495A (ja) * | 1996-06-27 | 2000-11-21 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト |
| WO1998035707A1 (en) | 1997-02-18 | 1998-08-20 | Thomas Jefferson University | Compositions that bind to pancreatic cancer cells and methods of using the same |
| FR2781483A1 (fr) * | 1998-07-21 | 2000-01-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Derives de thioazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| TW200418812A (en) * | 2002-10-29 | 2004-10-01 | Smithkline Beecham Corp | IL-8 receptor antagonists |
| GB0310865D0 (en) * | 2003-05-12 | 2003-06-18 | Black James Foundation | Gastrin and cholecystokinin receptor ligands |
| US20060177438A1 (en) * | 2005-02-08 | 2006-08-10 | New England Medical Center | Methods of altering absorption of hydrophobic compounds |
| AR060562A1 (es) * | 2006-04-21 | 2008-06-25 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos heterociclicos como antagonistas del receptor il-8. procesos de obtencion y composiciones farmaceuticas. |
| US8097626B2 (en) * | 2006-04-21 | 2012-01-17 | Glaxosmithkline Llc | IL-8 receptor antagonists |
| AR061571A1 (es) * | 2006-06-23 | 2008-09-03 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto sal del acido toluenosulfonico de 4-{[6-cloro-3-({[(2- cloro-3-fluorofenil) amino]carbonil} amino)- 2- hidroxifenil]sulfonil] -1- piperazinacarbxilato de 1.1-dimetiletilo, composicion farmaceutica que lo comprende su uso para la fabricacion de un medicamento combinacion farmaceutica con un |
| US9249161B2 (en) | 2010-12-02 | 2016-02-02 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| AR084070A1 (es) | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
| WO2012151512A2 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| EP2721031B1 (en) | 2011-06-17 | 2016-01-20 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| EP2864336B1 (en) | 2012-06-06 | 2016-11-23 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Benzo[b]isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof |
| TWI602820B (zh) | 2012-06-06 | 2017-10-21 | 星宿藥物公司 | 溴域抑制劑及其用途 |
| TWI648274B (zh) | 2013-02-15 | 2019-01-21 | 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類 （二） |
| CA2952830C (en) | 2014-06-20 | 2022-11-01 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide |
| TWI763630B (zh) | 2015-07-02 | 2022-05-11 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 雙環內醯胺及其使用方法 |
| MA44007A (fr) | 2016-02-05 | 2018-12-19 | Denali Therapeutics Inc | Inhibiteurs du récepteur interagissant avec protéine kinase 1 |
| EP3526219B1 (en) | 2016-10-17 | 2021-12-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bicyclic pyridone lactams and methods of use thereof |
| HRP20220636T1 (hr) | 2016-12-09 | 2022-07-22 | Denali Therapeutics Inc. | Spojevi korisni kao inhibitori ripk1 |
| US11072607B2 (en) | 2016-12-16 | 2021-07-27 | Genentech, Inc. | Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof |
| WO2019204537A1 (en) | 2018-04-20 | 2019-10-24 | Genentech, Inc. | N-[4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazol e-2-carboxamide derivatives and related compounds as rip1 kinase inhibitors for treating e.g. irritable bowel syndrome (ibs) |
| IL314082A (en) | 2022-01-12 | 2024-09-01 | Denali Therapeutics Inc | Crystal forms of (S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-b][1,4]oxazapin-3-yl)- H4- 1,2,4-triazole-3-carboxamide |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62234080A (ja) * | 1985-12-20 | 1987-10-14 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | インドリン−２−オン誘導体 |
| JPS63156772A (ja) * | 1986-12-19 | 1988-06-29 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | インドリン−２−オン誘導体 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4652641A (en) * | 1984-06-26 | 1987-03-24 | S. C. Mitri | Benzofused lactams useful as antihypertensive agents and as cholecystokinin antagonists |
| EP0166357A3 (en) * | 1984-06-26 | 1988-10-26 | Merck & Co. Inc. | Benzofused lactams and pharmaceutical compositions containing them |
-
1991
- 1991-06-20 US US07/718,075 patent/US5206234A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-21 EP EP91309689A patent/EP0487207A1/en not_active Withdrawn
- 1991-10-21 CA CA002053772A patent/CA2053772A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-22 JP JP3337522A patent/JPH05105667A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62234080A (ja) * | 1985-12-20 | 1987-10-14 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | インドリン−２−オン誘導体 |
| JPS63156772A (ja) * | 1986-12-19 | 1988-06-29 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | インドリン−２−オン誘導体 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994026718A1 (fr) * | 1993-05-13 | 1994-11-24 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose de 3-aminoazepine et son utilisation pharmaceutique |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2053772A1 (en) | 1992-04-23 |
| EP0487207A1 (en) | 1992-05-27 |
| US5206234A (en) | 1993-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH05105667A (ja) | Ｃｃｋ拮抗剤としてのベンゾラクタム類縁体 | |
| US5324726A (en) | Benzodiazepine analogs | |
| US4880938A (en) | Amino acid analogs | |
| JPH069580A (ja) | 恐慌症候群の治療並びに痛覚脱失の直接的誘引のためのベンゾジアゼピン類似体 | |
| JPH069579A (ja) | 新しいベンゾジアゼピン類似体 | |
| US6534503B1 (en) | Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction | |
| JPH0665215A (ja) | 新規なベンゾジアゼピン類似体 | |
| JPH05255279A (ja) | コレシストキニン拮抗薬 | |
| JP2003505435A (ja) | メラノコルチン−４受容体ゴニストとしての置換ピペリジン | |
| ES2331102T3 (es) | Compuestos con propiedades de liberacion de la hormona del crecimiento. | |
| JPH0525146A (ja) | 新規なベンゾジアゼピン類縁体 | |
| CA2071181A1 (en) | Benzodiazepine analogs | |
| US5177071A (en) | 1,4-benzodiazepines with 6-membered heterocyclic rings to treat panic and anxiety disorder | |
| US5185331A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| Hipskind et al. | 3-Aryl-1, 2-diacetamidopropane derivatives as novel and potent NK-1 receptor antagonists | |
| JP2004513125A (ja) | 疼痛治療のためのｎ−型カルシウムチャンネル拮抗薬 | |
| EP0421802A2 (en) | 3-substituted-1,4-benzodiazepines useful as oxytocin antagonists | |
| JPH0680649A (ja) | コレシストキニン拮抗剤 | |
| Li et al. | Tetrahydroisoquinoline 1-carboxamides as growth hormone secretagogues | |
| JPH0680650A (ja) | コレシストキニン拮抗薬 | |
| US5206237A (en) | Benzodiazepine analogs | |
| US5089638A (en) | Amino acid analogs as CCK-antagonists | |
| JPH051045A (ja) | コレシストキニン拮抗薬 | |
| US5206238A (en) | Cholecystokinin antagonists | |
| EP0518484A2 (en) | 1,4-Benzodiazepines condesed with 5- and 6-membered heterocyclic rings to treat anxiety, pain, pupil constriction, withdrawal-syndrome or oncologic disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 19950412 |