JPH08505120A - ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） ｛式中、Ｒ¹はＨ、任意に置換されたＣ_1-6アルキル又はＣ_3-7シクロアルキルを表し；Ｒ²は任意に置換されたフェニルを表す；又はＲ²は基（Ａ） （式中、ＷはＣＨ₂もしくはＮＲ¹⁰でありＷ¹はＣＨ₂である、又はＷ及びＷ¹はそれぞれＯを表す）を表し；Ｒ³はＣ_1-6アルキル、ハロ又はＮＲ¹³Ｒ¹⁴であり；Ｒ⁴はＨ、Ｃ_1-4アルキル、任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたベンジルであり；Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸はＨもしくはＣ_1-4アルキルを表す；又はＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸のいずれか２つが一緒になって（ＣＨ₂）_t鎖を形成し、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸の他のいずれか２つが任意に（ＣＨ₂）_S鎖（式中、ｓ及びｔは独立して１、２又は３である）を形成し、ｍは２、３、４、５、６、７、８又は９であり；ｎは０、１、２、３、又は４であり；ｘは０、１、２又は３である｝の化合物並びにその塩及びプロドラッグは治療に有用なＣＣＫ及び／又はガストリンアンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾジアゼピン誘導体 本発明はコレシストキニン及びガストリンレセプターのアンタゴニストとして 有用なベンゾジアゼピン化合物に係る。 コレシストキニン（ＣＣＫ）とガストリンは、胃腸組織及び中枢神経系中に存 在する構造的に相互に関連するペプチドである（Ｖ．Ｍｕｔｔ，Ｇａｓｔｒｏｉ ｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ ，Ｇ．Ｂ．Ｊ．Ｇｒｅｅｎ編，Ｒａｖｅ ｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，ｐ．１６９及びＧ．Ｎｉｓｓｉｏｎ，同書ｐ．１２ ７参照）。 コレシストキニンには、最初に単離された形態の３３アミノ酸のニューロペプ チドであるＣＣＫ−３３（Ｍｕｔｔ及びＪｏｒｐｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１ ２５ ，６７８（１９７１）参照）、そのカルボキシル末端オクタペプチドである ＣＣＫ−８（同様に天然に存在するニューロペプチドであり、最小の全活性配列 ）、並びに３９アミノ酸形態及び１２アミノ酸形態がある。ガストリンは３４、 １７及び１４アミノ酸形態として存在しており、最小活性配列はＣＣＫとガスト リンの両方に共有される共通構造要素であるＣ末端テトラペプチドＴｒｐ−Ｍｅ ｔ−Ａｓｐ−Ｐｈ ｅ−ＮＨ₂である。 ＣＣＫは生理的満腹ホルモンであるため、食欲調節において重要な役割を果た す（Ｇ．Ｐ．Ｓｍｉｔｈ，Ｅａｔｉｎｇ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ，Ａ．Ｊ．Ｓｔｕｎｋａｒｄ及びＥ．Ｓｔｅｌｌａｒ編，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓ ｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８４．ｐ．６７）と共に、結腸運動性、胆嚢収縮、 膵臓酵素分泌を刺激し、胃が空になるのを阻止すると考えられている。ＣＣＫは ある種の中脳ニューロン中にドーパミンと共存すると報告されており、従って、 それ自体神経伝達物質として機能する以外に、脳におけるドーパミン作用性系の 機能にも所定の役割を果たし得る（Ａ．Ｊ．Ｐｒａｎｇｅら，“Ｐｅｐｔｉｄｅ ｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ”，Ａｎｎ ．Ｒｅｐｔｓ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ．１７，３１，３３［１９８２］及びその引用 文献；Ｊ．Ａ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．３，１０７［１９８ ２］；並びにＪ．Ｅ．Ｍｏｒｌｅｙ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．３０，４７９［１９８ ２］参照）。 他方、ガストリンの主な役割は胃からの水及び電解質の分泌の刺激であると思 われ、従って、胃酸及びペプシン分 泌の調節に関与する。ガストリンの他の生理的作用としては、粘膜血流の増大及 び洞運動性の増大が挙げられる。ラット試験の結果、ＤＮＡ、ＲＮＡ及びタンパ ク質合成が増大したことから、ガストリンは胃粘膜に正の栄養作用を及ぼすこと が立証された。 コレシストキニンレセプターには、ＣＣＫ−Ａ及びＣＣＫ−Ｂと呼称される少 なくとも２種のサブタイプが存在する（Ｔ．Ｈ．Ｍｏｒａｎら，“Ｔｗｏ ｂｒ ａｉｎ ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｉｍｐｌｉｃ ａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ａｃｔｉｏｎｓ”，Ｂｒａｉ ｎ Ｒｅｓ ．，３６２，１７５−７９［１９８６］）。いずれのサブタイプも末 梢神経系及び中枢神経系の両方に見出される。 動物、特に哺乳類、より特定的にはヒトの胃腸（ＧＩ）及び中枢神経（ＣＮＳ ）系のＣＣＫ関連及び／又はガストリン関連障害を予防及び治療するためにＣＣ Ｋ及びガストリンレセプターアンタゴニストが開示されている。ＣＣＫ及びガス トリンの生物活性にいくつかの重複があるのと同様に、アンタゴニストにもＣＣ Ｋ−Ｂレセプターとガストリンレセプターの両方に親和性を有する傾向がある。 他の アンタゴニストはＣＣＫ−Ａサブタイプに対する活性を有する。 選択的ＣＣＫアンタゴニストは、動物の食欲調節系のＣＣＫ関連疾患の治療、 並びにアヘン剤により媒介される無痛覚の強化及び延長にそれ自体有用であり（ Ｐ．Ｌ．Ｆａｒｉｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２６，１２１５［１９８４］参照） 、従って、疼痛の治療に有用である。ＣＣＫ−Ｂ及びＣＣＫ−Ａアンタゴニスト は更に、直接的鎮痛作用を有することが示されている（Ｍ．Ｆ．Ｏ′Ｎｅｉｌｌ ら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５３４，２８７［１９９０］）。選択的Ｃ ＣＫ及びガストリンアンタゴニストは、ドーパミン作用性及びセロトニン作用性 ニューロン系により媒介される行動の調節に有用であり、従って精神分裂病及び 鬱病の治療用として（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら，１９９１，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ． ，２０９，１３５−１３８；Ｗｏｏｄｒｕｆｆら，１９９１，Ｎｅ ｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ，１９，４５−４６；Ｃｅｒｖｏら，１９８８，Ｅｕｒ ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ，１５８，５３−５９）、胃腸新生物の緩和剤とし て、更にはヒト及び動物の胃腸系のガストリン関連障害（例えば消化性潰瘍、ゾ リンジャー−エリソン症候群、洞Ｇ細胞増殖及びガストリン活性低減が治療価値 を有するような他の症状）の治療及び予防用として（例えば米国特許第４，８２ ０，８３４号参照）有用である。ある種のＣＣＫアンタゴニストは有用な不安寛 解剤であり、パニック及び不安病の治療に使用することができる。 ＣＣＫはストレスホルモン（例えば副腎皮質刺激ホルモン、β−エンドルフィ ン、バソプレッシン及びオキシトシン）の放出を誘起することが報告されており 、ＣＣＫはストレスに対する反応の媒介物質及び覚醒系の一部として機能し得る 。ＣＣＫ−ＡレセプターはＣＮＳの多数の領域に存在することが現在知られてお り、これらのホルモンのいずれの調節にも関与し得る。 ＣＣＫは、ストレスの調節及び薬剤乱用とのその関係、例えばベンゾジアゼピ ン禁断症候群の緩和（Ｓｉｎｇｈら，１９９２，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ． ，１０５，８−１０）や神経順応プロセスに関与し得る。 ＣＣＫ及びガストリンは更に、ある種の腫瘍に栄養作用を及ぼすので（Ｋ．Ｏ ｋａｙａｍａ，ＨｏｋｋａｉｄｏＪ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．，２０６−２１６［１９ ８５］）、 ＣＣＫ及びガストリンのアンタゴニストはこれらの腫瘍の治療に有用である（Ｒ ．Ｄ．Ｂｅａｕｃｈａｍｐら，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．，２０２，２０３［１９８５ ］参照）。 Ｃ．Ｘｕら，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，８，１９８７，７６９−７７２における論考 によると、ＣＣＫアンタゴニストは神経保護においても有効であり得る。 ＣＣＫレセプターアンタゴニストは、サル及びヒトの眼の虹彩括約筋及び毛様 体筋に及ぼすＣＣＫの収縮作用を抑制することが判明しており（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ．，２１１（２），１８３−１８７；Ａ．Ｂｉｌｌら，Ａｃｔ ａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．，１３８，４７９−４８５［１９９０］）、 従って、治療目的で縮瞳を誘発するのに有用である。 脳ＣＣＫ（ＣＣＫ−Ｂ及びＣＣＫ−Ａ）及びガストリンレセプターと選択的に 結合するある種のベンゾジアゼピン拮抗性化合物が報告されている（Ｍ．Ｂｏｃ ｋら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，１３−１６［１９８９］参照）。 欧州特許出願第０，１６７，９１９号は、特にフェニル尿素により３位を置換 され且つ任意に置換されたフェニル又はピリジル基により５位を置換されたベン ゾジアゼピン ＣＣＫ及びガストリンアンタゴニストを開示している。 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＣＨ₂Ｃ Ｏ₂Ｒ⁹（式中、Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルである）又はＣＨ₂ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴｛式中、 Ｒ¹³及びＲ¹⁴は各々独立してＨもしくはＣ_1-4アルキルを表すか、又はＲ¹³とＲ^{1 4} は一緒になって（ＣＨ₂）_p鎖（式中、ｐは４又は５である）を形成する｝を表 し； Ｒ²はＣ_1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルに よってテトラゾール環で任意に置換された（ＣＨ₂）_q−テトラゾリル、（ＣＨ₂ ）_q−イミダゾリル、（ＣＨ₂）_qトリアゾリル（式中ｑは０、１、２又 は３）、５−ヒドロキシ−４−ピロン、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＮＲ¹⁰ＣＯＲ⁹、ＮＲ¹⁰Ｃ ＯＮＲ¹⁰′Ｒ⁹（式中Ｒ¹⁰及びＲ¹⁰′はそれぞれ独立してＨ又はＣ_1-6アルキル） 、ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴（式中Ｒ¹³及びＲ¹⁴は上記と同義である）、ＳＯ（Ｃ_1-6アル キル）、ＳＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）、トリフルオロメチル、ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、 ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ¹¹（式中Ｒ¹¹はＣ_1-6アルキル、任意に置換されたアリール、２ ，２−ジフルオロシクロプロパン又はトリフルオロメチル）、ＳＯ₂ＮＨＲ¹²（ 式中Ｒ¹²は複素環を含む窒素）、Ｂ（ＯＨ）₂、（ＣＨ₂）_qＣＯ₂Ｈもしくは（Ｃ Ｈ₂）_qＮＲ¹⁰Ｒ¹²（式中、Ｒ¹²はＣ_1-4アルキルによって任意に置換されたテト ラゾリルを表す）から選択された１つ以上の置換基によって任意に置換されたフ ェニル基を表す；又は Ｒ²は基 ｛式中、ＷはＣＨ₂もしくはＮＲ¹⁰（式中Ｒ¹⁰は上記と同義である）を表しＷ¹は ＣＨ₂を表すか、又はＷ及びＷ¹は それそれＯを表す｝を表し； Ｒ³はＣ_1-6アルキル、ハロ又はＮＲ¹³Ｒ¹⁴（式中、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は上記と同義 である）を表し； Ｒ⁴はＨ、Ｃ_1-4アルキル、任意に置換されたフェニル又はフェニル環で任意に 置換されたベンジルを表し、フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ 、ハロ及びトリフルオロメチルから選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ独立してＨもしくはＣ_1-4アルキルを表す； 又はＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸のいずれか２つが一緒になって（ＣＨ₂）_t鎖を 形成し、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸の他のいずれか２つが任意に（ＣＨ₂）_s鎖 （式中、Ｓ及びｔは独立して１、２又は３である）を形成し、 ｍは２、３、４、５、６、７、８又は９であり； ｎは０、１、２、３、又は４であり； ｘは０、１、２又は３である］のベンゾジアゼピン化合物と医薬的に許容可能 なその塩及びプロドラッグを提供する。 式（Ｉ）は、光学異性体を含めた考えられるすべての異性体、及びラセミ体を 含めたその混合物を包含するものと 理解されたい。 本明細書において各用語を任意の構造中で２回以上使用する場合、その定義は 同一構造の別の場所の定義から独立するものとする。 本発明は、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一 般にこのようなプロドラッグは、式（Ｉ）の所望の化合物にｉｎ ｖｉｖｏで容 易に変換可能な式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘 導体の慣用選択及び製造方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ ｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている 。 本明細書において、特別な指示がない場合、アルキルは直鎖又は分枝鎖飽和炭 化水素を意味する。 Ｒ¹がＣ_3-7シクロアルキルであるとき、適切なシクロアルキル基はシクロプロ ピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基を含み、好ましくはシクロプロピル である。 ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。 置換基Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれベンゾジアゼピン環に直接結合した炭 素原子を含むアザ環の、使用し得るいずれの炭素原子上にもあり得る。 Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸のいずれか２つが結合して（ＣＨ₂）_t鎖を形成す るとき、アザ二環系が生じ、それは架橋、縮合又はスピロ、好ましくは架橋し得 る。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸から選択される置換基の更に別の組が（ＣＨ₂）_s 鎖を形成するとき、アザ三環系が生じるであろう。このようなアザ二環系及び アザ三環系の例には （式中、 Ｒ¹⁵はＨ、Ｃ_1-4アルキル、任意に置換されたフェニル又はフェニル環で任意 に置換されたベンジルを表し、フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ シ、ハロ及び トリフルオロメチルから選択され； Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷はそれぞれＨ又はＣ_1-4アルキルを表す）が包含されるが、それ らに限定されるものではない。 好ましいアザ二環系は上記の式（Ｂ）で表される。 本発明の化合物の亜群は、式（Ｉ）（式中、 Ｒ⁴はＨ、Ｃ_1-4アルキル、任意に置換されたフェニル又はフェニル環で任意に 置換されたベンジルを表し、フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ 、ハロ及びトリフルオロメチルから選択され、 Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立してＨもしくはＣ_1-4アルキルを表す、又はＲ⁵及び Ｒ⁶は一緒になって（ＣＨ₂）_t鎖（式中ｔは１、２又は３である）を形成し； Ｒ⁷及びＲ⁸がともにＨである）の化合物とその塩及びプロドラッグとにより表 される。 この亜群には、式（ＩＡ） ｛式中、 Ｒ¹、Ｒ³、ｍ、ｎ及びｘは式（Ｉ）と同義であり、 Ｒ^2aはＣ_1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル によってテトラゾール環で任意に置換された（ＣＨ₂）_q−テトラゾリル、（ＣＨ₂ ）_q−イミダゾリル、（ＣＨ₂）_qトリアゾリル、５−ヒドロキシ−４−ピロン、 ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＮＲ¹⁰ＣＯＲ⁹、ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹⁰′Ｒ⁹、ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＳＯ（ Ｃ_1-6アルキル）、ＳＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）、トリフルオロメチル、ＣＯＮＨＳ Ｏ₂Ｒ¹¹、ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ¹¹、ＳＯ²ＮＨＲ¹²、Ｂ（ＯＨ）₂及び（ＣＨ₂）_rＣＯ₂ Ｈ（式中、ｒは０、１又は２である）から選択された１つ以上の置換基によっ て任意に置換されたフェニル基を表す；又は、 Ｒ^2aは基 （式中、ＷはＣＨ₂又はＮＲ¹⁰を表す）を表し； Ｒ^4aはＨ、Ｃ_1-4アルキル、任意に置換されたフェニル又はフェニル環で任意 に置換されたベンジルを表し、フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ シ、ハロ及びトリフルオロメチルから選択され； Ｒ^5a及びＲ^6aはそれぞれ独立してＨもしくはＣ_1-4アルキルを表す、又はＲ^5a 及びＲ^6aが一緒になって（ＣＨ₂）_t鎖を形成する｝の化合物とその塩及びプロド ラッグにより表される本発明の別の亜類の化合物を同定し得る。 式（Ｉ）の化合物のなかで、Ｒ¹がＣ_1-6アルキル、例えばＣ_1-4アルキル、例 えばメチル、ｎ−プロピル又はイソブチルであるのが好ましい。 Ｒ¹¹の適切な例としてはメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニ ル及びトリフルオロメチルが挙げられる。 Ｒ¹¹が任意に置換されたアリール基であるとき、任意に置換されたフェニル基 であると好ましい。適切な置換基の例としてはＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ 、ハロ及びトリフルオロメチルが挙げられる。置換されないフェニル又はＣ_1-4 アルキルで置換されたフェニル、例えばオルト位でメチルに置換されたフェニル が好ましい。 Ｒ¹¹がＣ_1-6アルキルであるとき、Ｃ_1-4アルキルであると好ましい。特にメチ ル及びイソ−プロピル、とりわけイソ−プロピルが好ましい。 Ｒ²がＳＯ₂ＮＨＲ¹²に置換されたフェニルであるとき、Ｒ¹²の適切な例として は例えばチアゾール、チアジアゾール及びピラジンが挙げられる。 好ましくはｑは０である。 適切にはＲ²はＣ_1-4アルキル、例えばメチル、もしくはテトラゾリルで置換さ れたフェニル、又はＲ²は５−インダニルである。 Ｒ²がモノ置換フェニルを表すとき、置換基は好ましくはフェニル環の３−又 は４−位、一層好ましくは３−位に位置する。Ｒ²がジ置換フェニルを表すとき 、置換基は好ましくはフェニル基の３−及び４−位に位置する。Ｒ²が基 であるとき、縮合５員環がフェニル環の３及び４位で縮合するのが好ましい。 好ましくはＲ²はＣ_1-6アルキル、例えばメチルもしくはエチル、ハロ、例えば クロロ、ブロモ、ヨードもしくはフルオロ、トリフルオロメチル及びテトラゾリ ルから選択された１又は２つの置換基によって置換されたフェニルを表す、ある いはＲ²は５−インダニルを表す。 さらに好ましくはＲ²は３位でメチル又はテトラゾリルによって置換されたフ ェニルを表す。 Ｒ³の適切な例としてはメチル及びジメチルアミノが挙げられる。 好ましくはｘは０又は１、より好ましくは０である。 好ましくはｍは２、４、５又は６、より好ましくは４又は５である。 好ましくはｎは０又は２、より好ましくは０である。 好ましくはＲ⁴はＨ又はメチルである。 好ましくはＲ⁵及びＲ⁶はＨ及びメチルから選択される、又はＲ⁵及びＲ⁶は一緒 になって１又は２個の炭素原子の炭化水素架橋を形成する。 好ましくはＲ⁷及びＲ⁸はそれぞれＨを表す。 本発明の化合物の特に好ましい亜群は、式（ＩＢ） （式中、 Ｒ²⁰はＣ_1-6アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ²¹は５−インダニル、又はＣ_1-6アルキル、ハロ、トリフルオロメチルもし くはテトラゾリル、好ましくはＣ_1-4アルキル、より好ましくはメチルで置換さ れたフェニルであり； Ｒ²²はＨ又はＣ_1-6アルキル、例えばメチルであり； Ｒ²³及びＲ²⁴はそれぞれＨもしくはメチルを表す、又はＲ²³及びＲ²⁴は一緒に なって１もしくは２個の炭素原子の炭化水素架橋を形成し； ｙは２又は３である）の化合物とその塩及びプロドラッグによって表される。 好ましくは、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬的に許容可能であるが、医薬的に許 容不能な塩を使用して医薬的に許容可能な塩を製造してもよい。式（Ｉ）の化合 物の医薬的に許容可能な塩としては、例えば非毒性の無機塩もしくは有機塩から 形成される、式（Ｉ）の化合物の慣用非毒性塩又は第４級アンモニウム塩を挙げ ることができる。例えば、このような慣用非毒性塩の例としては、無機酸（例え ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）から誘導される 塩や、有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリ ン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルモエ酸、マレ イン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリ チル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホ ン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸及びイソチオン酸）から製 造される塩を挙げることができる。 本発明の塩は慣用化学的方法により塩基性又は酸性部分を含む式（Ｉ）の化合 物から合成することができる。一般に、塩は適切な溶剤又は溶剤の種々の組み合 わせ中で遊離塩基又は酸を化学量論的量又は過剰量の所望の塩形成無機 又は有機酸又は塩基と反応させることにより製造される。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくはプロドラッグと、医薬的 に許容可能なキャリヤー又は希釈剤を含有する医薬組成物を含む。 式（Ｉ）の化合物並びにその塩及びプロドラッグは、動物、好ましくは哺乳類 、特にヒト被験者に単独で投与するか又は好ましくは、標準医薬プラクティスに 従って医薬組成物中に場合により公知アジュバント（例えばミョウバン）と共に 医薬的に許容可能なキャリヤー又は希釈剤と組み合わせて投与する。本化合物は 、経口的、非経口的（静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下投与を含む）、又は局所 的に投与し得る。 本発明によるＣＣＫのアンタゴニストを経口投与するには、選択化合物を例え ば錠剤又はカプセルの形態で投与してもよいし、水溶液又は水性懸濁液として投 与してもよい。経口用錠剤の場合には、一般に使用されるキャリヤーとしてはラ クトース及びコーンスターチを挙げることができ、一般に滑剤（例えばステアリ ン酸マグネシウム）を添加する。カプセル形態で経口投与する場合には、有用な 希釈剤としてラクトース及び乾燥コーンスターチを挙げることが できる。経口用として水性懸濁液が必要な場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁 剤と組み合わせる。所望により、所定の甘味剤及び／又は風味剤を添加してもよ い。 筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用のためには、活性成分の滅菌溶液を調製 することが一般的であり、溶液のｐＨは適切に調整及び緩衝すべきである。静脈 内使用に際しては、製剤を等張にするように溶質の総濃度を調節すべきである。 局所投与のためには、式（Ｉ）の化合物を例えば懸濁液、ローション、クリー ム又は軟膏として調剤し得る。 局所投与用として医薬的に許容可能なキャリヤーは例えば水、水と水混和性溶 剤（例えば低級アルカノール又はアリールアルカノール）との混合物、植物油、 ポリアルキレングリコール、石油ベースのゼリー、エチルセルロース、オレイン 酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸 イソプロピル及びその他の慣用の非毒性且つ医薬的に許容可能な有機及び無機キ ャリヤーである。製剤は更に、非毒性助剤（例えば乳化剤、防腐剤、湿潤剤、増 粘剤等、例えばポリエチレングリコール２００、３００、４００及び６００、カ ーボワックス１， ０００、１，５００、４，０００、６，０００及び１０，０００）、抗菌成分（ 例えば第４級アンモニウム化合物、低温滅菌特性を有することが知られており且 つ使用に際して無害なフェニル水銀塩、チメロサール、メチルパラベン、プロピ ルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール）、緩衝成分（例えば塩 化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコネート緩衝剤）、及 び他の慣用成分（例えばソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、オ レエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、ジオクチルナト リウムスルホスクシネート、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレ ンジアミン四酢酸等）を含有し得る。 式（Ｉ）の化合物はＣＣＫ及び／又はガストリンに拮抗し、ＣＣＫ及び／又は ガストリンが関与し得る中枢神経系障害を含む障害の治療及び予防に有用である 。このような疾患状態の例としては、胃腸病（消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍のよ うな胃腸潰瘍、過敏性腸症候群、胃食道逆流疾患、過剰膵液分泌、過剰ガストリ ン分泌、急性膵炎又は運動性障害を含む）；ＣＣＫとドーパミン、セロトニン及 びその他のモノアミン神経伝達物質との相互作用により生じる中 枢神経系障害（例えば神経弛緩性障害、向遅発性ジスキネジー、パーキンソン病 、精神病又はジル・ド・ラ・トゥーレット症候群）を含む中枢神経系障害；鬱病 （例えば人格喪失に関連するストレスに後発する器質性疾患に起因する鬱病、又 は特発性鬱病）；精神分裂病；食欲調節系の障害；ゾリンジャー−エリソン症候 群、洞及び細胞過形成又は疼痛を含む。 式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＫ及び／又はガストリンが関与する神経系障害（不 安障害及びパニック障害を含む）の治療又は予防に特に有用である。このような 障害の例としては、パニック障害、不安障害、パニック症候群、予期不安、恐怖 不安、パニック不安、慢性不安及び内因性不安が挙げられる。 式（Ｉ）の化合物は、アヘン剤又は非アヘン剤に媒介される無痛覚及び麻酔即 ち疼痛感覚の消失を直接誘起するためにも有用である。 式（Ｉ）の化合物は更に、慢性治療又は薬物もしくはアルコールの乱用により 生じる禁断症状反応の予防又は治療にも有用である。このような薬剤の非限定的 な例としてはベンゾジアゼピン、コカイン、アルコール及びニコチンが 挙げられる。 式（Ｉ）の化合物は更に、ストレス及び薬剤乱用とのその関連の治療にも有用 である。 式（Ｉ）の化合物は更に、ＣＣＫが関与し得る腫瘍障害の治療にも有用である 。このような腫瘍障害の例としては、小細胞腺癌や、中枢神経系グリア細胞及び ニューロン細胞の一次腫瘍を挙げることができる。このような腺癌及び腫瘍の非 限定的な例としては、小細胞肺癌を含めた下部食道、胃、小腸、結腸及び肺の腫 瘍を挙げることができる。 式（Ｉ）の化合物は、例えば発作、低血糖症、脳性麻痺、一過性脳虚血発作、 心臓肺手術中又は心臓停止中の脳虚血、周産期仮死、癲癇、ハンティングトン舞 踏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、オリーブ橋小 脳萎縮、例えば溺れたことによる酸素欠乏症、脊髄及び頭部損傷、並びに環境神 経毒を含めた神経毒による中毒のような病理状態の結果として生じる神経変性障 害の治療及び／又は予防における神経保護剤としても有用である。 式（Ｉ）の化合物は更に、ある種の検査及び眼内手術後の治療目的で縮瞳を誘 発するためにも使用され得る。眼内手術の例としては、人工レンズの移植による 白内障手術が 挙げられる。本発明のＣＣＫアンタゴニスト化合物は、虹彩炎、ブドウ膜炎及び 外傷に併発する縮瞳を予防するために用い得る。 従って本発明は、医薬製造用としての式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくはプ ロドラッグを提供する。 本発明は更に、治療用としての式（Ｉ）の化合物を提供する。 更に別の態様において、本発明はＣＣＫ及び／又はガストリンに関連した生理 的障害の治療又は予防のための方法を提供し、該方法はこのような治療又は予防 を必要とする患者にＣＣＫ及び／又はガストリン拮抗量の式（Ｉ）の化合物を投 与することからなる。 式（Ｉ）の化合物をヒト被験者にＣＣＫ又はガストリンのアンタゴニストとし て用いる場合、１日用量は一般に個々の患者の年齢、体重及び応答並びに患者の 症状の重篤度に応じて処方医師により決定される。しかしながら、殆どの場合、 有効１日用量は約０．００５ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０ ５ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重を１回 又は何回かに分けて投与する。もっとも、場合によっては、これ らの限界外の用量を用いることが必要な場合もある。例えば動物実験によると、 １ｎｇ程度の低用量で有効な場合もあることが示されている。 パニック症候群、パニック障害、不安障害等の有効な治療においては、好まし くは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇのＣＣＫアンタゴニストを１日 １回又は何回かに分けて（ｂ．ｉ．ｄ．）経口的に（ｐ．ｏ．）投与する。他の 投与経路も適切である。 無痛覚、麻酔又は疼痛感覚の消失を直接誘起するためには、有効用量は好まし くは全身投与（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）による約１ ００ｎｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲である。経口投与や他の投与経路を用い てもよい。 刺激反応性腸症候群の治療においては、好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ のＣＣＫアンタゴニストを１日１回又は何回かに分けて（ｂ．ｉ．ｄ．）経口的 に（ｐ．ｏ．）投与する。他の投与経路も適切である。 ガストリンレセプターを有する胃腸新生物に対する腫瘍緩和剤として、中枢神 経活動の調節剤として、ゾリンジャー−エリソン症候群の治療用として又は消化 性潰瘍疾患の 治療用としてガストリンアンタゴニストを使用する場合には、好ましくは約０． １〜約１０ｍｇ／ｋｇの有効用量を１日に１〜４回に分けて投与する。 神経防御剤として用いるためには、有効用量は好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ 〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。 これらの化合物は動物におけるＣＣＫの機能に拮抗するので、動物の食物摂取 を増大させるために好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用 量で食物添加物として用いてもよい。 式（Ｉ）の化合物は、式（II）の中間体を式（ＸIV）： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｍ、ｎ及びｘは上記の式（ Ｉ）と同義であるが、但しＲ⁴がＨ であるときには保護基に置換され、Ｒ³⁰及びＲ³¹の一方はＮＨ₂を表し、Ｒ³⁰及 びＲ³¹の他方は−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを表す）の化合物と反応させることにより製造し、 その後必要により保護解除することができる。 適切にはＲ³⁰はＮＨ₂を表しＲ³¹は−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである。 Ｒ³⁰が−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式（II）の中間体は、Ｒ³⁰がＮＨ₂である式（II） の対応する中間体から、塩基（例えば第３級アミン、例えばトリエチルアミン） の存在下でトリホスゲンとの反応により製造することができる。反応は適切には 低温（例えば約０℃）で適切な有機溶剤（例えばエーテル、例えばテトラヒドロ フラン）中で実施するとよい。 Ｒ³⁰がＮＨ₂である式（II）の中間体は、塩基（例えばアルカリ金属水素化物 又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば水素化ナトリウム又は炭酸セシウム）の存 在下でＲ¹基を導入するために適切な試薬、例えば式Ｒ¹Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは ブロモ又はヨードのようなハロを表す）のハロゲン化物、又は適切な有機溶剤（ 例えばトルエン）中でジメチルホルムアミドの適切なジアルキルアセタールと反 応させることにより、式（III）： （式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｍ、ｎ及びｘは式（II）と同義であり 、Ｚは保護基である）の化合物から製造し、その後Ｚ保護基を除去することもで きる。 式（III）の化合物は、（ｉ）塩基（例えば第３級アミン、例えばトリエチル アミン又はＮ−メチルモルホリン）と、ペプチド合成で慣用の任意のカップリン グ試薬（例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はビス（ ２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスヒン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃ１）の存 在下で式（Ｖ） （式中、Ｚは上記と同義である）の化合物と反応させる段階と、 （ii）好ましくは水銀含有触媒（例えば塩化水銀（II））の存在下で適切には適 当な有機溶剤（例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン）中でアンモニアガ スで処理する段階と、 （iii）任意にアンモニウム塩（例えば酢酸アンモニウム）の存在下で有機酸（ 例えば酢酸又はプロピオン酸）で処理する段階とからなる反応手順により、式（ IV）： （式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍ、ｎ及びｘは式（II）と同義である ）の化合物から製造することができる。 式（IV）の化合物は、塩基の存在下で、式Ｈａｌ−（Ｃ Ｈ₂）_m−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはブロモ又はヨードのようなハロであり、ｍは前 記と同義であり、鎖（ＣＨ₂）_mは式（Ｉ）と同義であるＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸の １つ以上によって置換されてもよい）の化合物と反応させ、式（VI） （式中、Ｒ³、Ｒ⁴、ｍ、ｎ及びｘは式（II）と同義であり、（ＣＨ₂）_n+1鎖はＲ⁵ 、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸の１つ以上によって置換されてもよい）の化合物から製造す ることもできる。 反応に使用する適切な塩基としては例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ 金属水素化物が挙げられる。 反応は好ましくは低温（例えば約０℃）で例えばジメチルホルムアミドのよう な適切な有機溶剤中で実施するとよい。 あるいは式（IV）の化合物は、式（VII） （式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｍ、ｎ及びｘは式（Ｉ）と同義であり 、Ｒ²⁵は保護基を表す）の対応するアルコールの酸化によって製造し、その後保 護除去することができる。 反応は好ましくは緩やかな接触酸化剤（例えば過ルテニウム酸テトラプロピル アンモニウム）を使用して実施する。 式（IV）の化合物の更に別の製造方法は当業者には明らかであろうし、添付の 実施例に記載されている。 式（VI）の化合物は還元によって、式（VIII） （式中、Ｒ³、Ｒ⁴、ｍ、ｎ及びｘは式（II）と同義である）の対応する化合物か ら製造することができる。 適切には反応は、適当な触媒（例えば貴金属触媒、例えばパラジウムを例えば 炭素に担持したもの）の存在下で水素添加によって実施する。 反応は適切な有機溶剤、例えばアルコール（例えばエタノール）中で実施する とよい。 式（VIII）の化合物は−ＮＨＲ⁴基を導入するのに適切な反応手順によって、 式（IX） （式中、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎ及びｘは前記と同義である）の化合物から製造することが できる。例えば、−ＮＨ₂基を導入するために式（IX）の化合物をヘキサメチレ ンテトラミン、次に酸（例えば水性鉱酸、例えば塩酸）によって処理してもよい 。次いで−ＮＨ₂基を慣用法によって−ＮＨＲ⁴基 （式中、Ｒ⁴は式（II）と同義である）又は適切な保護基に変換してもよい。適 切な試薬と方法は添付の実施例に記載し、又は当業者には自明であろう。 式（IX）の化合物は市販品でもよいし、周知の方法により市販化合物から製造 することもできる。 式（VII）の化合物は、塩基の存在下、式（Ｘ）の化合物を式（XI） （式中、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｍ、ｎ及びｘは式（Ｉ）と同義であり、Ｒ⁴ は、Ｈの場合には保護基に置換される以外は式（Ｉ）と同義であり、Ｒ²⁵は前記 と同義である）の化合物と反応させることにより製造することができる。 反応に使用する適切な塩基としては例えばｔ−ブチルリチウムのようなアルキ ルリチウムが挙げられる。反応は低 温（例えば約−８０〜−３０℃）で適切な有機溶剤（例えばエーテル、例えばテ トラヒドロフラン）中で実施するのがよい。 式（Ｘ）の化合物は式（VII） （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｍ及びｎは上記式（Ｘ）と同義である）の 化合物の還元によって製造することができる。 反応に使用される適切な還元剤としては、例えば水素化ジイソブチルアルミニ ウムのような水素化物還元剤が挙げられる。反応は低温（例えば−４０〜−３０ ℃）で適切な有機溶剤（例えば炭化水素、例えばトルエン）中で実施するとよい 。 式（XII）の化合物は、塩基及びカップリング試薬の存在下で、化合物ＨＮ（ ＯＣＨ₃）ＣＨ₃又はその塩酸塩との反応によって、式（ＸIII） （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｍ及びｎは式（Ｘ）と同義である）の化合 物から製造することができる。 反応に使用される適切な塩基としては第３級アミン（例えばトリエチルアミン ）が挙げられる。適切なカップリング試薬としては例えば１，３−ジシクロヘキ シルカルボジイミドのようなカルボジイミドが挙げられる。 式（ＸIII）の化合物は市販品でもよいし、当業者に周知の手順により市販化 合物から製造することもできる。 別の手順によれば、式（IV）の中間体は式（XI）の化合物を式（XII）の化合 物と反応させることによって製造し、その後保護解除することができる。この反 応の詳細は、添付の実施例に示す。 式（II）と（III）の中間体は新規の化合物であり、本発明の別の態様を形成 する。 従って、別の又は代替態様で本発明は、式（Ｍ） ｛式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｍ、ｎ及びｘは式（Ｉ）と同義であり ； Ｒ²⁶はＨ又は式（Ｉ）と同義のＲ¹であり； Ｒ²⁷はＮＨ₂、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＮＨＺ（式中、Ｚは保護基である）である｝ の中間体を提供する。 本発明の化合物の上記製造方法により立体異性体の混合物が生成される場合に は、これらの異性体を所望により適切な慣用技術（例えば分取クロマトグラフィ ー）により分離する。 新規化合物はラセミ形態で製造してもよいし、エナンチオ特異的合成又は分割 により個々のエナンチオマーを製造してもよい。新規化合物は例えば常法により その成分エナンチオマーに分割することができ、例えば任意の光学活性 酸（例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ −トルオイル−Ｄ−酒石酸）を用いて塩生成後、遊離塩基の分別結晶化及び再生 によりジアステレオマー対を形成する。ジアステレオマーエステル又はアミドの 生成後、クロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去により新規化合物を分割 することもできる。あるいは、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより新規化合物 のエナンチオマーを分離してもよい。 上記合成手順のいずれにおいても、関連する全分子上の感受性又は反応性基を 保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、例えばＰｒｏｔｅ ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ，Ｊ． Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；並びにＴ．Ｗ ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｓ iｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような慣用保護基を介して達成し得る。保 護基は、その後の適当な段階で当業者に公知の方法を用いて除去し得る。 以下、実施例により本発明を更に詳しく説明する。使用 した特定材料、種類及び条件は本発明を更に説明するためのものであって、本発 明の範囲を限定するものではない。 中間体Ｉ ３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボ ニルピペリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−１−（１−プロピル）−２Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、ジアステレオマーＡ及びＢ １．２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２′−ニトロアセトフェ ノン 無水クロロベンゼン（８０ｍｌ）中の微粉砕したヘキサメチレンテトラミン） （１２．７ｇ）の撹拌した混合物に、無水クロロベンゼン（８０ｍｌ）中の２− ブロモ−２′−ニトロアセトフェノン（２０ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で５分間 かけてカニューレを通して添加した。生じた混合物を４時間で５０〜５７℃に加 熱し一晩で室温に冷却した。沈澱した固体をろ過によって収集し、無水エタノー ル（１×７０ｍｌと１×２５ｍｌ）及びジエチルエーテル（１×２００ｍｌ）で 洗浄した。この薄い黄色の粉末を９５％のエタノール（７５ｍｌ）と濃塩酸（３ ５ｍｌ）の混合物に２分かけて少量ずつ添加し、生じた懸濁液を室温で２２時間 撹拌した。５℃に冷却後、固体をろ過によって収集し、ジエチルエーテル（２× ５０ｍｌ）で洗浄し、高真空下で ４５分間乾燥した。このようにして得た白い固体を無水ジクロロメタン（５００ ｍｌ）に懸濁し、無水トリエチルアミン（６ｍｌ）で処理し、ジ炭酸ジ−ｔ−ブ チル（２５．５ｇ）を一度に添加した。次いで無水トリエチルアミン（１０ｍｌ ）を追加し、混合物を窒素下、室温で４５分間撹拌した。反応混合物を１０％の クエン酸水（１×１００ｍｌと１×７０ｍｌ）、水（１×１００ｍｌ）、ブライ ン（１×１００ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。残留物のフ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル、６０：４０ ）によって表題化合物（１２．２５ｇ）を黄色の油として得、これを静置すると 固化した；δ_H（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）８．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２ 及び０．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．７６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．４及び１．１Ｈ ｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．６４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．２及び１．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ ）、７．５１（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、５．２５（１Ｈ 、ｂｒ ｓ、−ＮＨ−）、４．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、−ＣＨ₂−） 、１．４０（９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）２８０（Ｍ^-）。 ２．２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２′−アミノアセトフェ ノン 無水エタノール（２００ｍｌ）、酢酸エチル（６０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ） の混合物中の２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２′−ニトロア セトフェノン（１０．５ｇ）の溶液に１０％の炭素担持パラジウム（２．０６ｇ ）上で７分間、２６ｐｓｉで水素添加した。触媒をろ過によって除去し、無水エ タノール（５０ｍｌ）で洗浄し溶剤を真空下で除去した。残った残留物をヘキサ ン及びジエチルエーテルの混合物（１：１；８０ｍｌ）で磨砕して表題化合物（ ７．５ｇ）を薄い黄色の固体として得た。母液を濃縮しフラッシュクロマトグラ フィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル、６０：４０）によって精製して更 に０．９５ｇの所望の生成物を得た；δ_H（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）、７．６ ３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．２９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８． ０及び１．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、６．７０〜６．６３（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、 ５．５７（１Ｈ、ｂｒ ｓ、−ＮＨ−）、４．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ 、−ＣＨ₂−）、１．４８（９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）２５１（Ｍ⁺ ＋ １）。 ３．［２−アミノフェニル］［２（Ｒ，Ｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル ピペリジン−２−イル］メタノン 無水ジメチホルムアミド（９５ｍｌ）中の前工程からの生成物（７．９７ｇ） の冷却（−３℃）及び撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（油中 に６０％分散；２．６７ｇ）を一度に添加した。２０分間撹拌後、１，４−ジブ ロモブタン（４．１８ｍｌ）を２分かけて滴下添加し、撹拌を−３℃で１．５時 間継続した。反応を酢酸エチル（１５０ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（ ２８０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の添加によって停止し、有機相をデカントし た。水性層を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をブライ ン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。残留物のフ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ジエチルエーテル、６０ ：４０）によって表題化合物（３．９６ｇ）を薄い黄色の固体として得た；δ_H （２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ −Ｈ）、７．２７〜７．２０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．０９（２Ｈ、ｂｒ ｓ、−ＮＨ₂）、６． ７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４及び１．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、５．５２（１Ｈ、 ｂｒ ｓ、−ＣＨＣＯ−）、３．８８〜３．７６（１Ｈ、ｍ、−ＣＨＮ−）、３ ．３１〜３．１６（１Ｈ、ｍ、−ＣＨＮ−）、２．０４〜１．０６（１５Ｈ、ｍ 、−ＣＨ₂−及びｔ−Ｂｕ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）３０５（Ｍ⁺＋１）。 ４．３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（１−ｔ−ブチルオキシカ ルボニルピペリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−２−オン、ジアステレオマーＡ及びＢ 無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中［２−アミノフェニル］［２（Ｒ，Ｓ）− １−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−２−イル］メタノン（３．２５ｇ ）及びα−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシン （４．２３ｇ）の冷却（５℃）及び撹拌した溶液に無水トリエチルアミン（４． １６ｍｌ）と次に塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸 （３．８０ｇ）を一度に添加した。混合物を５℃で更に５分間、室温で５５分間 撹拌し、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈した。有機溶液を１０％のクエ ン酸水（２×４０ｍ ｌ）、水（１×４０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水（１×４０ｍｌ）、水（１ ×４０ｍｌ）及びブライン（１×４０ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）して 濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ジ エチルエーテル、６０：４０）によって（イソプロピルチオ）グリシンアミド誘 導体（２．７８ｇ）を薄い黄色の油として得た；δ_H（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ −ｄ₆)１１．４４〜１１．１８（１Ｈ、ｍ、−ＨＮ−）、８．５２〜８．２６（ ２Ｈ、ｍ）、８．０８〜７．９８（１Ｈ、ｂｒ ｄ）、７．７０〜７．５８（１ Ｈ、ｂｒ ｔ）、７．４４〜７．２０（６Ｈ、ｍ）、５．６２〜５．５５（１Ｈ 、ｍ）、５．５０〜５．３８（１Ｈ、ｍ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、３．８８〜 ３．７０（１Ｈ、ｍ）、３．２８〜３．０２（２Ｈ、ｍ）、２．００〜１．１０ （２１Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）５６９（Ｍ^-）。 無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の先に得た（イソプロピルチオ）グ リシンアミド誘導体（２．７７ｇ）の冷却（−５℃）及び撹拌した溶液に、アン モニアガスを１．５時間通気した。次いで塩化第二水銀（２．６４ｇ）を添加し 、アンモニアの通気を−３℃で更に３時間１５分 継続した。反応混合物をｈｙｆｌｏフィルター助剤を通してろ過して固体を除去 し、ろ液を真空下で濃縮した。残った残留物を氷酢酸（４０ｍｌ）に懸濁し、酢 酸アンモニウム（１．５ｇ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下、室温で１９時間 及び５０℃で１．５時間撹拌した。溶剤を真空下で除去し、残留物を２Ｎの水酸 化ナトリウム（８０ｍｌ）とジチルエーテル（２００ｍｌ）とに分配した。水性 相をジエチルエーテル（１×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液をブライ ン（２×５０ｍｌ）で洗浄し脱水（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。残留物のフラッ シュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ジエチルエーテル、２０：８ ０）によって表題化合物（ジアステレオマーＡ、極性が小さい方）を５７７ｍｇ （２５％）及び表題化合物（ジアステレオマーＢ、極性が大きい方）を９４０ｍ ｇ（４０％）、白い固体として得た。両方のジアステレオマーがｍ／ｚ（ＣＩ） ４９３（Ｍ⁺＋１）を有した。 ５．３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（１−ｔ−ブチルオキシカ ルボニルピペリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−１−（１−プロピル）− ２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、ジアステレオマーＡ及び Ｂ ジアステレオマーＡ 無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）及び無水ジメチルホルムアミド（３ｍｌ） の混合物中の３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（１−ｔ−ブチル オキシカルボニルピペリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−オン（ジアステレオマーＡ；５７０ｍｇ）の冷却及び撹 拌した溶液に水素化ナトリウム（油中６０％分散；５４ｍｇ）を添加し、生じた 混合物を窒素雰囲気下、この温度で１２分間撹拌した。次いで１−ヨードプロパ ン（２３０μｌ）を添加し、混合物を室温に加温して１時間５０分撹拌した。水 （５０ｍｌ）を添加し、生成物をジエチルエーテル（２×７０ｍｌ）で抽出した 。合わせた有機相をブライン（２×３５ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）し て濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン− 酢酸エチル、７０：３０）によって表題化合物（ジアステレオマーＡ）（４２１ ｍｇ）を薄い黄色のガラスとして得た；δ_H（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）７．６ ６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．５２〜７．１５（９Ｈ、ｍ）、６．６６〜６．５２ （１Ｈ、 ｂｒ ｄ）、５．６８〜５．４６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、５．２０〜５．０６（３ Ｈ、ｍ）、４．１８〜４．０４（１Ｈ、ｍ）、３．８４〜３．５５（２Ｈ、ｍ） 、２．５６〜２．４２（１Ｈ、ｍ）、２．２０〜１．９４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、 １．８０〜１．３０（１６Ｈ、ｍ）、０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）； ｍ／ｚ（ＣＩ）５３４（Ｍ^-）。ジアステレオマーＢ 表題化合物（ジアステレオマーＢ）を３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ ）−５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−２−イル）−１，３− ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ジアステレオマーＢ） から、ジアステレオマーＡについて上に記載したのと同様の方法を使用して製造 した；白い泡；δ_H（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）７．８４〜７．１５（９Ｈ、ｍ ）、６．４０（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．５４〜５．３０（１Ｈ 、ｂｒ ｓ）、５．１３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．０７（２Ｈ、 ｓ）、４．２８〜４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．０２〜３．８０（１Ｈ、ｂr ｓ ）、３．６３〜３．５１（１Ｈ、ｍ）、３．５０〜３．２４（１Ｈ、ｂｒ ｓ） 、１．７８〜１．００（１７ Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）５３４（Ｍ^- ）。 中間体２ ３−アミノ−５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピぺリジン−２−イル）− １，３−ジヒドロ−１−（１−プロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−オン、ジアステレオマーＡ メタノール及び９０％ギ酸の混合物（９５．５：４．５；９ｍｌ）中の１０％ の炭素担持パラジウム（９８ｍｇ）の撹拌した懸濁液に、同じ溶剤（３０ｍｌ） 中の中間体１（ジアステレオマーＡ；３１０ｍｇ）の溶液を窒素雰囲気下、１２ 分かけてカニューレを通して滴下添加した。室温で３０分間撹拌後、ろ過によっ て触媒を除去し、メタノール（２×２５ｍｌ）で洗浄し、ろ液を１０％の炭酸ナ トリウム水（〜３０ｍｌ）で中和し、有機溶剤を真空下で除去した。残留物を水 （１０ｍｌ）と飽和炭酸カリウム水（３ｍｌ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（ ２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（１×３０ｍｌ）で 洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して表題化合物（ジアステレオマーＡ）（ ２３５ｍｇ）を白い固体として 得た；δ_H（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）７．７０〜７．５６（１Ｈ、ｍ）、７． ４９〜７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１ ９〜７．１２（１Ｈ、ｍ）、５．６６〜５．４４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．３０ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、４．１８〜４．０５（１Ｈ、ｍ）、３．７３〜 ３．６３（２Ｈ、ｍ）、２．６２〜２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．１０〜１．２６ （１９Ｈ、ｍ）、０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）４０ １（Ｍ⁺＋１）。 中間体３ ３−アミノ−５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−２−イル）− １，３−ジヒドロ−１−（１−プロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−オン、ジアステレオマーＢ 表題化合物（ジアステレオマーＢ）を中間体２について記載したのと同様の方 法を使用して定量的収率で中間体１（ジアステレオマーＢ）から製造した；白い 泡；δ_H（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）７．８４〜７．６０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、 ７．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ ）、７．２５（１Ｈ、ｔ、 Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．５２〜５．３０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．３０〜４．１ ８（２Ｈ、ｍ）、３．９６〜３．８３（１Ｈ、ｍ）、３．６４〜３．４０（２Ｈ 、ｍ）、１．９３（−ＮＨ₂、ｂｒ ｓ）、１．７６〜１．１０（１７Ｈ、ｍ） ；ｍ／ｚ （ＣＩ）４０１（Ｍ⁺＋１）。 実施例１ 塩酸Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（ピペリジン−２−イル）−１ −（１−プロピル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［ ３−メチルフェ ニル］ウレア、ジアステレオマーＡ １．Ｎ−［５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−２−イル）−２ ，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−（１−プロピル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア、ジアステレオマ ーＡ 無トラヒドロフラン（７ｍｌ）中の中間体２（２３０ｍｇ）の撹拌した溶液に 、イソシアン酸ｍ−トリル（８１．５μｌ）を窒素雰囲気下、２分かけて滴下添 加した。室温で２時間４５分撹拌した後、混合物をメタノール（５ｍｌ）で希釈 し、溶剤を真空下で除去した。残った残留物 をヘキサン（１０ｍｌ）とジエチルエーテル（１ｍｌ）との混合物で磨砕し表題 化合物（ジアステレオマーＡ） （２８９ｍｇ）を白い固体として得た；融点１８ ９〜１９５℃；δ_H（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）７．７６〜７．６０（１Ｈ、ｂ ｒ ｓ）、７．５１〜７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ）、７．２６〜７．０６（４Ｈ、ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ ｚ）、６．７６〜６．６０（２Ｈ、ｍ）、５．７０〜５．４６（１Ｈ、ｂｒ ｓ ）、５．３７（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、４．２０〜４．０６（１Ｈ 、ｍ）、３．８０〜３．６０（２Ｈ、ｍ）、２．５８〜２．４６（１Ｈ、ｍ）、 ２．３１（３Ｈ、ｓ）、２．２０〜２．００（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１．８０〜１ ．２６（１６Ｈ、ｍ）、０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＣＩ ）５３３（Ｍ^-）。 ２．塩酸Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（ピペリジン−２−イル） −１−（１−プロピル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′ −［３−メチルフェニル］ウレア、ジアステレオマーＡ ジクロロメタン（１０ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（４ｍ ｌ）との混合物中の前工程からの生成物（２７０ｍｇ）の溶液を室温に１５分間 放置した後、更にトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加した。更に２０分後、溶剤 を真空下で除去し残留物をメタノール（２×１５ｍｌ）と共沸した後、１０％の 炭酸カリウム水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（７５ｍｌ）とに分配した。水性相を 酢酸エチル（１×７５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液をブライン（１×３０ ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）して濃縮した。残った黄色の油のフラッシ ュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール、９０：１０ ）によって表題化合物遊離塩基（ジアステレオマーＡ）（１１０ｍｇ）を白い固 体として得た。その塩酸塩を製造した；融点２１４〜２１８℃（メタノール−ジ エチルエーテル）；δ_H（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．３４〜９．２２（ ２Ｈ、ｍ）、７．７６〜７．４６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝７．９Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．８及び１．２Ｈｚ）、７．６ ４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７ ．４４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｓ）、７．１５〜７． ０６（２Ｈ、ｍ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．５０〜４．３ ８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．８８〜３．７４（２Ｈ、ｍ）、３．１７（１Ｈ、ｂ ｒ ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．０４〜２．９０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．４ １（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、１．９０〜１． ５２（６Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（Ｃ１）４ ３３（Ｍ^-）。（実測値：Ｃ、６３．７３；Ｈ、６．８１；Ｎ、１４．８１。Ｃ_{2 5} Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂・１．０ＨＣｌ 理論値：Ｃ、６３．８９；Ｈ、６．８６；Ｎ、１ ４．９０％）。 実施例２ 塩酸Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（ピペリジン−２−イル）−１ −（１−プロピル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［ ３−メチルフェニル］ウレア、ジアステレオマーＢ １．Ｎ−［５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−２−イル）−２ ，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−（１−プロピル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア、ジアステレオマ ーＢ 表題化合物（ジアステレオマーＢ）を実施例１（工程１）について記載したの と同様の方法を使用して９８％の収率で中間体３から製造した；融点２０６〜２ １３℃（ヘキサン−ジエチルエーテル）；δ_H（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）７． ７６〜７．０６（７Ｈ、ｍ）、６．８６（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、 ６．６２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、 ５．５０〜５．３８（２Ｈ、ｍ）、４．３０〜４．２０（１Ｈ、ｍ）、３．９８ 〜３．８４（１Ｈ、ｍ）、３．６６〜３．５２（１Ｈ、ｍ）、３．４４〜３．２ ２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、１．８０〜１．０４（１７Ｈ、 ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）５３３（Ｍ^-） 。 ２．塩酸Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（ピペリジン−２−イル） −１−（１−プロピル）−１Ｈ−１，−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′− ［３−メチルフェニル］ウレア、ジアステレオマ−Ｂ 表題化合物遊離塩基（ジアステレオマーＢ）を実施例１（工程２）について記 載したのと同様の方法を使用して前工程の生成物から製造した。塩酸塩を製造し 、メタノール とジエチルエーテルの混合物から再結晶化した；融点１９１〜１９５℃；δ_H（ ３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１０．６５（１Ｈ、ｓ）、９．２７（１Ｈ、ｂｒ ｄ）、９．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．８９（１Ｈ、ｂｒｑ）、７ ．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ） 、７．４０〜７．２４（４Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、 ６．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ ）、４．３２〜４．２３（１Ｈ、ｍ）、３．９６（１Ｈ、ｂｒ ｔ）、３．５４ 〜３．４２（１Ｈ、ｍ）、３．１１（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、２ ．８７（１Ｈ、ｂｒ ｑ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、１．９２〜 １．７６（１Ｈ、ｍ）、１．７０〜１．４４（２Ｈ、ｍ）、１．３０〜１．０２ （４Ｈ、ｍ）、０．７７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．４６〜０．３０（ １Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）４３３（Ｍ^-）。（実測値：Ｃ、６２．３８；Ｈ、 ６．８１；Ｎ、１４．２９。Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂・１．０ＨＣｌ・０．７Ｈ₂Ｏ 理 論値：Ｃ、６２．２２；Ｈ、６．９８；Ｎ、１４．５１％）。 実施例３ 塩酸Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（１−メチルピペリジン−２−イル）−２− オキソ−１−（１−プロピル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア、ジアステレオマーＢ メタノール（５ｍｌ）及び氷酢酸（５３μｌ）の混合物中の実施例２からの生 成物（ジアステレオマーＢ、遊離塩基）（１００ｍｇ）の溶液にまずシアノホウ 水素化ナトリウム（１５ｍｇ）を添加し、次にメタノール（１ｍｌ）中のホルム アルデヒドの溶液（３８％ｗ／ｖの水溶液；２３μｌ）を添加した。混合物を室 温で４０分間撹拌し、次いで飽和炭酸カリウム水（２ｍｌ）で希釈してメタノー ルを真空下で除去した。残留物を水（１５ｍｌ）で希釈し、生成物をジクロロメ タン（２×４０ｍｌ）で抽出し、ブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）して濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル 、ジクロロメタン−メタノール、９０：１０）によって表題化合物遊離塩基（ジ アステレオマーＢ） （９６ｍｇ）を白い固体として得た。その塩酸塩を製造した ；融点１８０〜１８７℃（メタノール−ジエチルエーテル）；δ_H（３６０ＭＨ ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．６２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．３０（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８ ２〜７．７２（２Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５１ （１Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２２〜７．０６（３Ｈ、ｍ）、６． ７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、 ４．９２〜４．８０（１Ｈ、ｍ）、４．３０〜４．２１（１Ｈ、ｍ）、３．８０ 〜３．６９（１Ｈ、ｍ）、３．４８〜３．３８（１Ｈ、ｍ）、３．２８〜３．１ ０（１Ｈ、ｍ）、２．９７（３Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、１．８ ６〜１．６６（４Ｈ、ｍ）、１．５６〜１．１８（４Ｈ、ｍ）、０．７５（３Ｈ 、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）４４７（Ｍ^-）。（実測値：Ｃ、６２ ．３０；Ｈ、７．４１；Ｎ、１３．６８。Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂・１．０ＨＣｌ・１． ０Ｈ₂Ｏ 理論値：Ｃ、６２．２０；Ｈ、７．２３；Ｎ、１３．９５％）。 中間体４ ３−アミノ−５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５，５−ジメチル−２， ３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−イル）−１，３−ジ ヒドロ−１−（１−プロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ ーオン、ジアステレオマーＢ １．［２−アミノフェニル］［２（Ｒ，Ｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル −５，５−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン −２−イル］メタノン 表題化合物を中間体１（工程３）について記載したのと同様の方法に従って２ −（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２′−アミノアセトフェノン及 び１，５−ジブロモ−３，３−ジメチルペンタン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕ ｌｌ．，１９８５，３３，５０４８ ）から２１％の収率で製造した；黄色い濃密 な油；δ_H（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）７．８８及び７．７４（１Ｈ、２×ｄ、 Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｍ）、６．６５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈ ｚ）、６．１８（２Ｈ、ｓ）、５．５３及び５．３０（１Ｈ、２×ｄｄ、Ｊ＝１ ２．２及び５．７Ｈｚ）、４．０８及び３．８５（１Ｈ、２×ｍ）、３．２３（ １Ｈ、ｍ）、２．０５〜１．９２（１Ｈ、ｍ）、１．８５〜１．６９（１Ｈ、ｍ ）、１．５６〜１．４３（４Ｈ、ｍ）、１．４６及び１．２７（９Ｈ、２×ｓ） 、０．９６〜０．９２（６Ｈ、４×ｓ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）３４７（Ｍ⁺ ＋１）。（実測値：ｍ／ｚ、３４６．２２５１。Ｃ₂₀Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃ 理論値：ｍ ／ｚ、３４６．２２５６）。 ２．３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（１−ｔ−ブチルオキシカ ルボニル−５，５−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ− アゼピン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−オン、ジアステレオマーＡ及びＢ 表題化合物を中間体１（工程４）について記載したのと同様の方法に従って［ ２−アミノフェニル］［２（Ｒ，Ｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５， ５−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２− イル］メタノン（２．０８ｇ）から製造した。粗な生成物をフラッシュクロマト グラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ジエチルエーテル、９０：１０→８０：２ ０）によって精製し、表題化合物（ジアステレオマーＡ；極性が小さい方；３０ ０ｍｇ）及び表題化合物（ジアステレオマーＢ、極性が大きい方；１．３ｇ）を 得た；両方のジアステレオマーがｍ／ｚ（ＣＩ）５３５（Ｍ⁺＋１）を示した。 ３．３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（１ −ｔ−ブチルオキシカルボニル−５，５−ジメチル−２，３，４，５，６，７− ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−１−（１−プ ロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、ジアステレオマーＢ 表題化合物を中間体１（工程５）について記載したのと同様の方法に従って３ −（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニ ル−５，５−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ ン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ ン（ジアステレオマーＢ）から製造した；無色の濃い油；δ_H（２５０ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ₃）８．０８及び７．６７（１Ｈ、２×ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５ ６〜７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．３８〜７．２８（７Ｈ、ｍ）、６．３４（１Ｈ 、ｍ）、５．１９〜５．０６（４Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｍ）、３．９７及 び３．７５（１Ｈ、２×ｍ）、３．５８（１Ｈ、ｍ）、３．２６〜２．９２（１ Ｈ、ｍ）、１．７２〜１．２５（８Ｈ、ｍ）、１．４６及び１．４４（９Ｈ、２ ×ｓ）、０．９０〜０．８３（９Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）５７７（Ｍ⁺＋ １）。 ４．３−アミノ−５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５，５−ジメチル− ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−イル）−１，３ −ジヒドロ−１−（１−プロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ ン、ジアステレオマーＢ 表題化合物を中間体２について記載したのと同様の方法を使用して前工程の生 成物から製造した；白い泡；δ_H（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）８．０２及び７． ６７（１Ｈ、２×ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．５６〜７．４５（１Ｈ、ｍ）、７ ．３７〜７．２４（２Ｈ、ｍ）、５．１８〜５．００（１Ｈ、ｍ）、４．３５〜 ４．２４（２Ｈ、ｍ）、３．９７及び３．７５（１Ｈ、２×ｍ）、３．５８（１ Ｈ、ｍ）、３．２２〜３．００（１Ｈ、ｍ）、１．９１〜１．２１（１０Ｈ、ｍ ）、１．５０及び１．４７（９Ｈ）２×ｓ）、０．９０〜０．８２（９Ｈ、ｍ） ；ｍ／ｚ（ＣＩ）４４３（Ｍ⁺＋１）。 中間体５ ３−アミノ−５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５，５−ジメチル−２， ３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ− １Ｈ−アゼピン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−オン、ジアステレオマーＢ １．３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（１−ｔ−ブチルオキシカ ルボニル−５，５−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ− アゼピン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−オン、ジアステレオマーＢ 表題化合物を、中間体６（工程６）について記載するのと同様の方法に従って 、但しヨウ化メチルをアルキル化剤として使用して、３−（ベンジルオキシカル ボニルアミノ）−５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５，５−ジメチル− ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−イル）−１，３ −ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ジアステレオマーＢ ）から製造した；δ_H（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）８．０８及び７．６８（１Ｈ 、２×ｄ、Ｊ＝７．６及び８．０Ｈｚ）、７．５４〜７．４９（１Ｈ、ｍ）、７ ．３４〜７．２５（７Ｈ、ｍ）、６．３０（１Ｈ、ｍ）、５．１９〜５．０７（ ４Ｈ、ｍ）、３．９４及び３．７４（１Ｈ、２×ｍ）、 ３．４２（３Ｈ、ｓ）、３．２５〜３．００（１Ｈ、ｍ）、１．６３〜１．２４ （６Ｈ、ｍ）、１．４６及び１．４４（９Ｈ、２×ｓ）、０．９０〜０．８５（ ６Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）５４９（Ｍ⁺＋１）。 ２．３−アミノ−５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５，５−ジメチル− ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−イル）−１，３ −ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、ジアス テレオマーＢ 表題化合物を中間体２について記載したのと同様の方法に従って前工程の生成 物から製造した；δ_H（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）８．０６及び７．６８（１Ｈ 、２×ｄ）、７．５３〜７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．３２〜７．２４（２Ｈ、ｍ ）、５．１４〜４．９６（１Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｍ）、３．９５〜３． ７６（１Ｈ、２×ｍ）、３．４３及び３．４２（３Ｈ、２×ｓ）、３．２８〜３ ．０５（１Ｈ、ｍ）、２．１９（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、１．５０及び１．４７（９ Ｈ、２×ｓ）、１．４２〜１．２４（６Ｈ、ｍ）、０．９４〜０．８７（６Ｈ、 ｍ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）４１５（Ｍ⁺＋１）。 中間体６ ３−アミノ−５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４，４−ジメチルピペリ ジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−１−（１−プロピル）−２Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−オン、ジアステレオマーＢ １．１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４，４−ジメチルピペコリン酸 ジオキサン（３８０ｍｌ）と２Ｎの水酸化ナトリウム（１１２ｍｌ）との混合 物中の４，４−ジメチルピペコリン酸（ＥＰ ０４４７７０４ Ａ１）（２４ｇ ）の撹拌した溶液にジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（４５ｇ）を添加し、生じた混合物を 室温で２３時間撹拌した。ジオキサンを真空下で除去し、水性の残留物を水（５ ０ｍｌ）で希釈し、次いでジエチルエーテル（２×６０ｍｌ）で抽出した。エー テル性の溶液を水（５０ｍｌ）で一度洗浄し、合わせた水溶液を５Ｎの塩酸でｐ Ｈ２に酸性化し、次いで酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有 機抽出物をブライン（２×４０ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）して濃縮し 、表題化合物（２０ｇ）を白い固体として得た；δ_H（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ ）４．８６〜４．５５（１ Ｈ、ｍ）、３．９６〜３．７８（１Ｈ、ｍ）、３．２４〜３．０５（１Ｈ、ｍ） 、２．１０〜１．９６（１Ｈ、ｍ）、１．６４（ＩＨ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０及び ７．４Ｈｚ）、１．５４〜１．２５（１Ｈ、ｍ及びｓ）、０．９５（３Ｈ、ｓ） 、０．９０（３Ｈ、ｓ）。 ２．１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒド ロキシルアミノ）カルボニル−４，４−ジメチルピペリジン 無水ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中の１−ｔ−ブチルオキシカルボニ ル−４，４−ジメチルピペコリン酸（２４．６ｇ）、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒド ロキシルアミン（１２．１２ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ ．０９ｇ）の撹拌した溶液に、まず無水トリエチルアミン（３０．７ｍｌ）、次 に塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２１ ．０８ｇ）を添加し、生じた混合物を窒素雰囲気下、室温で２３時間撹拌した。 ジエチルエーテル（１ｌ）を添加し、混合物を１Ｎの塩酸（２×２５０ｍｌ）、 ＩＮの水酸化ナトリウム（１×２５０ｍｌ）、ブライン（１×２００ｍｌ）で洗 浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。残留物のフ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ジエチルエーテル、４０ ：６０）によって表題化合物（２４．１ｇ）を白い固体として得た。；δ_H（２ ５０ＭＨｚ、ＣＤＣ₁₃）４．７６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．９２〜３．７４（１ Ｈ、ｍ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．５８〜３．４２（１Ｈ、ｍ）、３．１９ （３Ｈ、ｓ）、１．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０及び３．３Ｈｚ）、１．６ ４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０及び７．６Ｈｚ）、１．５２〜１．３４（１１Ｈ 、ｍ及びｓ）、０．９４（３Ｈ、ｓ）、０．９２（３Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＣＩ） ３０１（Ｍ⁺＋１）。 ３．［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）フェニル］［２（Ｒ，Ｓ ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−４−ジメチルピペリジン−２−イル ］メタノン 方法Ａ 無水ジエチルエーテル（６０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル） アニリン（５．２７ｇ）の冷却（−３８℃）及び撹拌した懸濁液にｔ−ブチルリ チウム（ペンタン中の１．７Ｍ；３１．３ｍｌ）を窒素雰囲気下で２０分かけて カニューレを通して滴下添加した。生じた透明な黄色の溶液を−５℃で３時間１ ５分撹拌した後、−６０℃ に冷却し、無水ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中の１−ｔ−ブチルオキシカルボ ニル−２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ）カルボニル−４ ，４−ジメチルピペリジン（４ｇ）の溶液を４分かけて滴下添加した。更に２０ 分後に、混合物を−２５℃に加温し、１時間５０分撹拌した。飽和塩化アンモニ ウム水（１００ｍｌ）を添加し、有機相をデカントした。水性層をジエチルエー テル（１×１２０ｍｌ）で抽出し、合わせたエーテル性の層を１Ｎの塩酸（１× ５０ｍｌ）、ブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）して濃縮 した。残留油をヘキサンとジエチルエーテルの混合物（８０：２０；４０ｍｌ） で磨砕し、沈澱したＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アニリンをろ過によっ て除去した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル、ヘキサン−ジクロロメタン、５０：５０→３０：７０）によって精 製し、表題化合物（１．０ｇ）を黄色い濃密な油として得た；δ_H（２５０ＭＨ ｚ、ＣＤＣｌ₃）１０．１８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８ ．４Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ ＝８．２Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｔ、 Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．４６〜５．３０（１Ｈ、ｍ）、３．９４〜３．８２（１ Ｈ、ｍ）、３．５４〜３．４０（１Ｈ、ｍ）、１．７９（１Ｈ、ｄ）Ｊ＝６．４ Ｈｚ）、１．６０〜１．２２（２０Ｈ、ｍ）、０．９２（３Ｈ、ｓ）、０．７８ （３Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）４３２（Ｍ^-）。方法Ｂ ａ．１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４，４−ジメチルピペリジン−２（Ｒ， Ｓ）−カルボキシアルデヒド 無水トルエン（２００ｍｌ）中の１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２（Ｒ， Ｓ）−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ）カルボニル−４，４−ジメチル ピペリジン（４．０ｇ）の冷却（−７５℃）及び撹拌した溶液に、水素化ジイソ ブチルアルミニウム（トルエン中の１Ｍ；２１．３ｍｌ）を窒素下で４５分かけ てカニューレを通して滴下添加した。混合物を−７５℃で３．５時間、−３０℃ で３．５時間撹拌した後、水素化ジイソブチルアルミニウム（４ｍｌ）を更に添 加した。更に−３０℃で１時間撹拌後、まずメタノール（１４ｍｌ）（注意 水 素発生）、次に１０％のクエン酸水（１４０ｍｌ）の添加によって余剰の水素化 ジイソブチルアルミニウムを破壊した。生成物をジエチ ルエーテル（３×１２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液をブライン（２×５ ０ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。残留物のフラッシュクロ マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ジエチルエーテル、６０：４０）によ って表題化合物（２．０ｇ）を無色の油として得た。；δ_H（２５０ＭＨｚ、Ｃ ＤＣｌ₃）９．５５（１Ｈ、ｓ）、４．２６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３ ．８０〜３．５１（１Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．１４（１Ｈ、ｍ）、１．８０（ １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．８及び５．１Ｈｚ）、１．５７（１Ｈ）ｄｄ、Ｊ＝１３ ．８及び６．５Ｈｚ）、１．５２〜１．３０（１１Ｈ、ｍ及びｓ）、０．９８（ ３Ｈ、ｓ）、０．８５（３Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）２４２（Ｍ⁺＋１）。 ｂ．［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）フェニル］［１−ｔ−ブ チルオキシカルボニル−４，４−ジメチルピペリジン−２−イル］メタノール 無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル ）アニリン（３．６２ｇ）の冷却（−７５°C）及び撹拌した溶液に、ｔ−ブチ ルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ；２１．５ｍｌ）を窒素雰囲気下で ２７分かけてカニューレを通して滴下添加した。更に−７５℃に１０分後、混合 物を−２２℃に加温し、２時間撹拌した後、−７０℃に再び冷却した。無水テト ラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の前工程からのアルデヒド（１．９５ｇ）の溶液 を９分かけて添加し、生じた溶液を−７５℃で１時間５０分、−３０℃で５０分 間撹拌した。水（６０ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル（２×８０ｍｌ）で 抽出し、次いで脱水（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。残留油のフラッシュクロマト グラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ジエチルエーテル、６０：４０）によって表題化合物 （単一のジアステレオマー）１．５７ｇを得た。；δ_H（２５０ＭＨ ｚ、ＣＤＣｌ₃）８．１９（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ ）、７．３２〜７．２４（１Ｈ、ｍ）、７．１４〜７．０６（１Ｈ、ｍ）、７． ０４〜６．９４（１Ｈ、ｍ）、４．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．４ ０〜４．２８（１Ｈ、ｂｒ ｑ）、３．８０〜３．６２（１Ｈ、ｍ）、３．２５ 〜３．０６（１Ｈ、ｍ）、１．５１（９Ｈ、ｓ）、１．５０〜０．９８（４Ｈ、 ｍ）、０．９１（３Ｈ、ｓ）、０．８３（３Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）４３５（ Ｍ⁺＋１）。 ｃ．［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）フェニル］［２（Ｒ，Ｓ ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４，４−ジメチルピペリジン−２−イル ］メタノン 無水ジクロロメタン（３５ｍｌ）中の前記アルコール（１．５０ｇ）と４−メ チルモルホリン−Ｎ−オキシド−水和物（８５０ｍｇ）の撹拌した溶液に４Ａの 分子篩（１．６ｇ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した後、過ルテニウム酸テ トラプロピルアンモニウム（６０ｍｇ）を添加した。生じた混合物を室温で１９ 時間撹拌し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、１０％の重炭酸ナトリウ ム水（１×６０ｍｌ）、ブライン（１×６０ｍｌ）及び飽和硫酸第二銅水（６０ ｍｌ）で洗浄した。次いでシリカゲルのプラグを通して有機溶液をろ過し、ジエ チルエーテル（３×４０ｍｌ）で溶離した。ろ液を真空下で濃縮し、残った残留 物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ジエチルエーテル 、８０：２０）によって精製し、表題化合物（１．１６ｇ）を無色の濃密な油と して得た。 ４．［２−アミノフェニル］［２（Ｒ，Ｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル −４，４−ジメチルピペリジン−２−イル］メタノン 無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）の混合物 中の［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）フェニル］［２（Ｒ，Ｓ ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４，４−ジメチルピペリジン−２−イル ］メタノン（２．４９ｇ）の溶液を窒素下、室温で３０分間撹拌した。溶剤を真 空下で除去し、残留物をメタノール（１×５０ｍｌ）と共沸した。残った油をジ クロロメタンと酢酸エチルとの混合物（１：１、１００ｍｌ）に溶解し、飽和炭 酸カリウム水（４０ｍｌ）で洗浄した。水性層を同じ溶剤混合物（１×１００ｍ ｌ）で抽出し、合わせた有機溶液をブライン（１×４０ｍｌ）で洗浄、次いで脱 水（Ｎａ₂ＳＯ₄）して濃縮した。残った黄色い油を無水テトラヒドロフラン（２ ０ｍｌ）と無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）との混合物に溶解し、無水トリエチ ルアミン（８００μｌ）を添加した。ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．５ｇ）を添加 し、混合物を窒素下、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を１Ｎの塩酸（４０ ｍｌ）とジエチルエーテル（２×１５０ｍｌ）とに分配し、合わせた有機相をブ ライン（２×３０ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。残留物の フラッシュクロマトグラフィー（シ リカゲル、ヘキサン−ジエチルエーテル、６０：４０）によって表題化合物（１ ．７２ｇ）を白い固体として得た；融点１２８〜１３０℃（ヘキサン−ジエチル エーテル）；δ_H（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）、７．２９〜７．２４（１Ｈ、ｍ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈ ｚ）、６．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．４８〜５．２３（１Ｈ、ｍ ）、３．９２〜３．８２（１Ｈ、ｍ）、３．５６〜３．４４（１Ｈ、ｍ）、１． ９２〜１．７８（２Ｈ、ｍ）、０．９３（３Ｈ、ｓ）、０．８０（３Ｈ、ｓ）； ｍ／ｚ（ＣＩ）３３３（Ｍ⁺＋１）。 ５．３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（１−ｔ−ブチルオキシカ ルボニル−４，４−ジメチルピペリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、ジアステレオマーＡ及びＢ 表題化合物を、中間体１（工程４）について記載したのと同様の方法に従って ［２−アミノフェニル］［２（Ｒ，Ｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４ ，４−ジメチルピペリジン−２−イル］メタノン（１．７ｇ）から製造した。粗 な生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ カゲル、ヘキサン−酢酸エチル、６０：４０）によって精製して、表題化合物（ ジアステレオマーＡ；極性が小さい方 ；１００ｍｇ）及び表題化合物（ジアステ レオマーＢ、極性が大きい方； １．０ｇ）を白い泡として得た。ジアステレオマーＢ ：δ_H（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）１０．７５（１Ｈ、 ｓ）、８．２７〜８．１４（１Ｈ、ｂr ｄ）、７．７４〜７．６２（１Ｈ、ｂ ｒ ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３８〜７．１６（７Ｈ 、ｍ）、５．４６〜５．２６（１Ｈ、ｍ）、５．０４〜４．８６（３Ｈ、ｍ）、 ３．８０〜３．６６（１Ｈ、ｍ）、１．６４〜１．０８（１３Ｈ、ｍ）、０．７ ４（３Ｈ、ｓ）、０．５３（３Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）５２１（Ｍ⁺＋１）。 ６．３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（１−ｔ−ブチルオキシカ ルボニル−４，４−ジメチルピペリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−１− （１−プロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、ジアステレオ マーＢ 無水ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の３−（ベンジルオキシカルボニルア ミノ）−５−（１−ｔ−ブチルオキ シカルボニル−４，４−ジメチルピペリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ− ２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ジアステレオマーＢ）（２００ｍ ｇ）と炭酸セシウム（１３２ｍｇ）との撹拌した混合物に、１−ヨードプロパン （５６μｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間４０分撹拌した。 水（２５ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、次い でブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。残留 物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル、７０ ：３０）によって表題化合物（２００ｍｇ）を無色の濃密な油として得た；δ_H （３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）８．１９（１Ｈ、ｂr ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ） 、７．７６〜７．５６（３Ｈ、ｍ）、７．４２〜７．２９（６Ｈ、ｍ）、５．４ ０〜５．３０（１Ｈ、ｍ）、５．０２〜４．９２（３Ｈ、ｍ）、３．８０〜３． ６８（２Ｈ、ｍ）、３．６４〜３．５４（１Ｈ、ｍ）、３．２８〜３．１０（１ Ｈ、ｍ）、１．８０〜１．５４（３Ｈ、ｍ）、１．４０〜１．２０（１２Ｈ、ｍ ）、０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．７８（３Ｈ、ｓ）、０．５６ （３Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）５６３（Ｍ⁺ ＋１）。 ７．３−アミノ−５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４，４−ジメチルピ ペリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−１−（１−プロピル）−２Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−２−オン、ジアステレオマーＢ 表題化合物を、中間体２について記載したのと同様の方法を使用して３−（ベ ンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４ ，４−ジメチルピペリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−１−（１−プロピ ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ジアステレオマーＢ）から 製造した；無色の濃密な油；δ_H（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）７．６４〜７．４ ６（２Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｔ 、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．４４〜５．３２（１Ｈ、ｍ）、４．３４（１Ｈ、ｓ） 、３．９６〜３．８０（２Ｈ、ｍ）、３．５２〜３．２４（２Ｈ、ｍ）、２．３ ６〜１．９０（３Ｈ、ｍ）、１．８０〜１．２４（１４Ｈ、ｍ）、０．９７（３ Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．８０（３Ｈ、ｓ）、０．５９（３Ｈ、ｓ）；ｍ ／ｚ（ＣＩ）４２９（Ｍ⁺＋１）。 実施例４ 塩酸Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（５，５−ジメチル−２，３，４，５，６， ７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−イル）−２−オキソ−１−（１−プロ ピル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフ ェニル］ウレア、ジアステレオマーＢ 表題化合物遊離塩基を実施例１（工程１及び２）について記載したのと同様の 方法を使用して中間体４から製造した；塩酸塩を製造した；融点１７４〜１８４ ℃（分解）；δ_H（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．３３（１Ｈ、ｂr ｓ） 、９．２７（１Ｈ、ｓ）、８．５２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７６〜７．７４（２Ｈ、ｍ）、７．５２〜７．４６（２ Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８ ．３Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ、ｍ）、４．２２（１Ｈ、ｍ）、３．７３（１Ｈ、 ｍ）、３．１８（２Ｈ、ｍ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、１．７３〜１．２３（８ Ｈ、ｍ）、０．９２（３Ｈ、ｓ）、０．７６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ｍ ／ｚ（ＣＩ）４７ ６（Ｍ⁺＋１）。（実測値：Ｃ、６３．８４；Ｈ、７．２８；Ｎ、１３．１４。 Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₂・１．０ＨＣｌ・０．７Ｈ₂Ｏ 理論値：Ｃ、６４．０９；Ｈ、 ７．５７；Ｎ、１３．３５％）。 実施例５ 塩酸Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ− １，５，５−トリメチル−１Ｈ−アゼピン−２−イル）−２−オキソ−１−（１ −プロピル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メ チルフェニル］ウレア、ジアステレオマーＢ 表題化合物遊離塩基を実施例３について記載したのと同様の方法に従って実施 例４の生成物から製造した；塩酸塩を製造した；融点１６０〜１６７℃；δ_H（ ３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．３３（１Ｈ、ｓ）、９．１５（１Ｈ、ｂｒ ｍ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８２〜７．７３（２Ｈ、 ｍ）、７．５６〜７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．１９〜７．１５（１Ｈ、ｍ）、７ ．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ） 、５．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ、ｍ）、４．１８（ １Ｈ、ｍ）、３．７５（１Ｈ、 ｍ）、３．４０（２Ｈ、ｍ）、２．９８及び２．９７（３Ｈ、２×ｓ）、２．２ ２（３Ｈ、ｓ）、１．７６〜１．２４（８Ｈ、ｍ）、０．９２（３Ｈ、ｓ）、０ ．８３（３Ｈ、ｓ）、０．７８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＣＩ） ４９０（Ｍ⁺＋１）。（実測値：Ｃ、６２．４１；Ｈ、７．７７；Ｎ、１２．４ １。Ｃ₂₉Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₂・１．０ＨＣｌ・１．８Ｈ₂Ｏ 理論値：Ｃ、６２．３６； Ｈ、７．８７；Ｎ、１２．５４％）。 実施例６ 塩酸Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（５，５−ジメチル−２，３，４，５，６， ７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウ レア、ジアステレオマーＢ 表題化合物遊離塩基を実施例１（工程１及び２）について記載したのと同様の 方法に従って中間体５から製造した；塩酸塩を製造した；融点１９３〜２０３℃ ；δ_H（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．４０（１Ｈ、ｂｒ ｍ）、９．２７ （１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｂｒ ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｄｄ）、７．７ ７（１Ｈ、ｄｔ）、７．６５ （１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．１９〜７．１５（２Ｈ、ｍ）、７ ．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄｄ）、５．２４（１ Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ、ｍ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、３ ．１８（２Ｈ、ｍ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、１．７４〜１．２４（６Ｈ、ｍ） 、０．９１（３Ｈ、ｓ）、０．８３（３Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＦＡＢ）４４８（Ｍ⁺ ＋１）。（実測値：Ｃ、６３．５７；Ｈ、７．２２；Ｎ、１３．９８。Ｃ₂₆Ｈ_{3 3} Ｎ₅Ｏ₂・１．０ＨＣｌ・０．４Ｈ₂Ｏ 理論値:Ｃ、６３.５７;Ｈ、７．１４； Ｎ、１４．２６％）。 実施例７ 塩酸Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（５，５−ジメチル−２，３，４，５，６， ７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［５−インダニル］ウレア 、ジアステレオマーＢ 表題化合物遊離塩基を実施例１（工程１及び２）について記載したのと同様の 方法に従って、但しイソシアン酸５−インダニルをイソシアン酸ｍ−トリルのか わりに使用して、中間体５から製造した；塩酸塩を製造した；融点１７ １〜１７５℃（分解）；δ_H（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．４１（１Ｈ、 ｍ）、９．１７（１Ｈ、ｓ）、８．４７（１Ｈ、ｍ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝７．９Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ 、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｓ）、７．０７（２Ｈ、ｍ）、５． ２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ、ｍ）、３．３７（３Ｈ、 ｓ）、３．１８（２Ｈ、ｍ）、２．７６（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９ ６（２Ｈ、ｑｎ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７０〜１．２４（６Ｈ、ｍ）、０．９ １（３Ｈ、ｓ）、０．８３（３Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）４７３（Ｍ^-）。（実 測値：Ｃ、６４．５０；Ｈ、７．１３；Ｎ、１３．０９。Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₂・１． ０ＨＣｌ・０．６Ｈ₂Ｏ 理論値：Ｃ、６４．５６；Ｈ、７．２０；Ｎ、１３． ４５％）。 実施例８ 塩酸Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン−２−イル） −２−オキソ−１−（１−プロピル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ′− ［３−メチルフェニル］ウレア、ジアステレオマーＢ １．Ｎ−［５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４，４−ジメチルピペリジ ン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−（１−プロピル）−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレ ア、ジアステレオマーＢ 表題化合物を実施例１（工程１）について記載したのと同様の方法に従って中 間体６から収率９１％で製造した；白い固体；融点２０１〜２０５℃（ヘキサン ジエチルエーテル）；δ_H（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）８．８３（１Ｈ、ｓ ）、７．７８〜７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ） 、７．４０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈ ｚ）、７．１５〜７．０４（３Ｈ、ｍ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ ）、５．３６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、５．１０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．８２〜３ ．７０（２Ｈ、ｍ）、３．６０〜３．４８（１Ｈ、ｍ）、３．２０〜３．００（ １Ｈ、ｍ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、１．８４〜１．５４（３Ｈ、ｍ）、１．４ ０〜１．２０（１２Ｈ、ｍ）、０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．７ ８（３Ｈ、ｓ） 、０．５５（３Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）５６２（Ｍ^-＋１）。 ２．塩酸Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン−２−イ ル）−２−オキソ−１−（１−プロピル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア、ジアステレオマーＢ 表題化合物遊離塩基を実施例１（工程２）について記載したのと同様の方法に 従って前工程の生成物から製造した；塩酸塩を製造しメタノール−ジエチルエー テルから再結晶化した；融点１８１〜１８３℃（分解）；δ_H（３６０ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ₃）１０．６３（１Ｈ、ｓ）、９．１０（１Ｈ、ｂｒ ｄ）、９．０２ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ、ｂｒ ｑ）、７．８３（１Ｈ 、ｄｄ、Ｊ＝７．９及び１．２Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．１及び １．３Ｈｚ）、７．３８〜７．２４（４Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７ ．７Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝８．６Ｈｚ）、４．３５〜４．２１（２Ｈ、ｍ）、３．５４〜３．４３（１Ｈ 、ｍ）、３．１５〜２．９３（２Ｈ、 ｍ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、１．６２〜１．５０（１Ｈ、ｍ）、１．３２〜１ ．０４（３Ｈ、ｍ）、０．９５〜０．８６（４Ｈ、ｍ及びｓ）、０．７３（３Ｈ 、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．６４（３Ｈ、ｓ）、０．４４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１ ３．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）４６１（Ｍ^-）。 （実測値：Ｃ、６４．６５；Ｈ、７．２１；Ｎ、１３．８７。Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₂・ １．０ＨＣｌ・０．２Ｈ₂Ｏ 理論値：Ｃ、６４．６４；Ｈ、７．３１；Ｎ、１ ３．９６％）。 この化合物の鏡像体を、ＤＮＢＬカラム（２５０×２０ｍｍ内径；粒度５μｍ ）を使用し、ヘキサン−エタノール（７０：３０；流量２０ｍｌ／分；２３０ｎ ｍで検出）で溶離するＨＰＬＣによって分離し、鏡像体Ａ（保持時間１６．１分 ）及び鏡像体Ｂ（保持時間２３．５分）を得た。両鏡像体の鏡像体純度は、分析 ＤＮＢＬカラム（２５０×４．６ｍｍ内径；粒度５μｍ）を使用しメタノール、 １−クロロブタン及び酢酸（１０：８９：１）の混合物で溶離して、鏡像体Ａが ＞９９％ ｅ．ｅ．、鏡像体Ｂが９７．７％ｅ．ｅ．であると判明した（保持時 間はそれぞれ４．９分と６．８分）。 実施例９ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−５−（ピ ペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′− ［３−メチルフェニル］ウレアトリフルオロ酢酸塩 １．４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル− ３，４−デヒドロピペリジン インドール（１９．６ｇ、０．１７モル）、１−ｔ−ブチルオキシカルボニル −４−ピペリドン（２３．３ｇ、０．１１モル）及びメタノール性水酸化カリウ ム（２Ｍ溶液３００ｍｌ）の混合物を還流で１８時間加熱した。室温に冷却して 沈澱した固体をろ過によって収集した。この固体をジクロロメタン（３００ｍｌ ）と水（３００ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、 真空下で蒸発して表題化合物（２５．５ｇ、７７％）を白い固体として得た。 上記からのろ液を石油−酢酸エチル（３：１）を溶離剤として使用するシリカ ゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、更に所望の生成物（３．８ｇ、１２％） を白い固体として得た；δ_H（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．５０（９ Ｈ、ｓ）、２．５６（２Ｈ、ｍ）、３．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４ ．１３（２Ｈ、ｍ）、６．１６（１Ｈ、ｍ）、７．１３〜７．２５（３Ｈ、ｍ） 、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈ ｚ）、８．１９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）２９８（Ｍ⁺）。 ２．４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピ ペリジン ４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３ ，４−デヒドロピペリジン（４．５ｇ、０．０１５モル）を、１０％の炭素担持 パラジウム（０．５ｇ、１１％（ｗ／ｗ））を含むエタノール（２５０ｍｌ）に 溶解し、４４ｐｓｉで１時間水素添加した。この後、触媒をろ別し、溶剤を真空 下で蒸発し、残留物を石油−酢酸エチル（３：１）を溶離剤として使用するシリ カゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。所望の生成物（３．５ｇ、７８％） を白い固体として単離した；δ_H（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．５０（９Ｈ、 ｓ）、１．６１〜１．７２（２Ｈ、ｍ）、２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．８６〜３ ．０１（３Ｈ、ｍ）、４．２３（２Ｈ、ｍ）、６． ９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７及び７Ｈｚ）、 ７．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７及び７Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｂr ｓ） ；ｍ／ｚ（ＥＩ）３００（Ｍ⁺）。 ３．（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）（２−ホルミル アミノフェニル）メタノン ジクロロメタン（５００ｍｌ）中の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１ −ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン（１５．３ｇ、０．０５モル）の溶液 に−７８℃で４０分間オゾンを通気した。この後混合物に酸素を１０分間通気し 、硫化ジメチル（２２ｍｌ、０．３モル）を滴下添加し、溶液を室温にして一晩 撹拌した。溶剤を真空下で蒸発し、残留物を石油−酢酸エチル（２：１）を溶離 剤として使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（ １２．２ｇ、７３％）を黄色い油として得た；δ_H（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） １．５０（９Ｈ、ｓ）、１．５８〜１．７６（２Ｈ、ｍ）、１．８４（２Ｈ、ｍ ）、２．８７（２Ｈ、ｍ）、３．４６（１Ｈ、ｍ）、４．１８（２Ｈ、ｍ）、７ ．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６及 び７．５Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８及び７．７Ｈｚ）、７．９ １（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．７５（１ Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．４９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）３３２ （Ｍ⁺）。 ４．（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）（２−アミノフ ェニル）メタノン 前工程からの生成物（２．３ｇ、６．９ｍモル）をメタノール（１２０ｍｌ） 中の２Ｍの水酸化カリウム溶液に溶解し、還流で１時間加熱した。この後反応混 合物を室温に冷却し、溶剤を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン（１０ ０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、水性相を更にジク ロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ ）で洗浄し、有機相を分離し、脱水（ＭｇＳＯ₄）して真空下で蒸発した。次い で残留物を石油−酢酸エチル（３：１）を使用するシリカゲル上でのクロマトグ ラフィーにかけ、無色の油を得た。次いで油をジエチルエーテル（５０ｍｌ）中 に取り、蒸発して表題化合物（１．４５ｇ、６９％）を白い固体として得た；δ_H （３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１． ４８（９Ｈ、ｓ）、１．６４〜１．８０（４Ｈ、ｍ）、２．８７（２Ｈ、ｍ）、 ３．４１（２Ｈ、ｍ）、４．１７（２Ｈ、ｍ）、６．２８（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、 ６．６３〜６．６９（２Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７及び７Ｈｚ） 、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）３０４（Ｍ⁺）。 ５．５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１，３− ジヒドロ−３（Ｒ，Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−オン α−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシン（１ ．４２ｇ、５．０ミリモル）をジクロロメタン（５５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷 却した。次いで撹拌した溶液をまずＮ−メチルモルホリン（０．５５ｍｌ、５． ０ミリモル）、次にイソブチルクロロホルメート（０．６５ｍｌ、５．０ミリモ ル）で処理した。生じた反応混合物を０℃で更に１５分間撹拌し、加熱して還流 させた。還流する反応混合物をジクロロメタン（７ｍｌ）中の（１−ｔ−ブチル オキシカルボニルピペリジン−４−イル）（２−アミノフェニル）メタノン（１ ．４５ｇ、４．７７ ミリモル）の溶液で２０分かけて滴下処理した。添加が完了後、反応物を更に４ 時間還流で加熱した。次いで混合物を１０％のクエン酸溶液（２×２５ｍｌ）、 飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２５ｍｌ）及びブライン（２５ｍｌ）で順次洗 浄した。脱水（ＭｇＳＯ₄）した有機相を蒸発して粗な生成物を薄いオレンジ色 の固体として得て、それを更に精製せずに使用した。 粗な（イソプロピルチオ）グリシンアミドを無水テトラヒドロフラン（４０ｍ ｌ）に溶解し、０℃に冷却した。撹拌した溶液にアンモニアガスを３０分間通気 し、塩化第二水銀（１．４２ｇ、５．３ミリモル）を一度に添加した。アンモニ アを溶液に更に５時間絶えず通気して、懸濁した固体をろ別した。溶剤を真空下 で蒸発して油を得て、それを更に精製せずに使用した。 粗なα−アミノグリシンアミドを氷酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、生じた反応混 合物を室温で一晩撹拌した後真空下で溶剤を除去した。残留物を酢酸エチル（１ ００ｍｌ）と１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）とに分配した。有機相 を分離し、脱水（ＭｇＳＯ₄）して蒸発した。残留物を溶離剤として石油−酢酸 エチル（１：１）を使用する シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、表題化合物（１．６６ｇ、７１％ ）を得た；δ_H（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．６３（ ２Ｈ、ｍ）、１．８１〜１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．７２〜２．９３（２Ｈ、ｍ ）、３．８４〜４．１８（２Ｈ、ｍ）、５．１１（２Ｈ、ｍ）、５．１８（１Ｈ 、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０７（ １Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２５〜７．３７（６Ｈ、ｍ）、７．４８（１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７及び７Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８． ２２（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（ＦＡＢ）４９３（Ｍ⁺＋１）。 ６．５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１，３− ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−３（Ｒ，Ｓ）−［（ベンジルオキシカ ルボニル）アミノ］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 窒素下、０℃で無水ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の５−（１−ｔ−ブ チルオキシカルボニルピペリジンー４−イル）−１，３−ジヒドロ−３（Ｒ，Ｓ ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２−オン（２．０ｇ、４．０７ミリモル）の 溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散 １６３ｍｇ、４．０７ミリモル ）を添加した。懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、次いでヨウ化２−メチルプロピ ル（０．５１ｍｌ、４．４７ミリモル）を滴下添加した。混合物を０℃で１時間 撹拌し、次いで溶液を室温にして窒素下で更に２０時間撹拌した。この後、更に ヨウ化２−メチルプロピル（０．２３ｍｌ、２．０３ミリモル）を添加し、溶液 を更に５時間撹拌した。溶剤を真空下で蒸発し、残留物を酢酸エチル（４×２５ ｍｌ）と水（２５ｍｌ）とに分配した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ） で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）して蒸発した。残留物まず石油中の３５％の酢酸 エチル、次に石油−酢酸エチル（１：１）を使用するシリカゲル上でのクロマト グラフィーにかけた。所望の生成物（１．４５ｇ、６５％）を薄い黄色の固体と して単離した；δ_H（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）０．７２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６． ６Ｈｚ）、０．７９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２５〜１．３３（１Ｈ 、ｍ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、１．５４〜１．６６（２Ｈ、ｍ）、１．７２〜 １．８４（１Ｈ、ｍ）、１．９８〜２．０６（１Ｈ、ｍ）、２．６７〜２．８４ （２Ｈ、ｍ）、２．９０〜３．００ （１Ｈ、ｍ）、３．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．１及び５．１Ｈｚ）、４．０ ６〜４．３２（３Ｈ、ｍ）、５．０５〜５．１４（３Ｈ、ｍ）、６．５５（１Ｈ 、ｄ、 Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２５〜７．３８（７Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ 、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（Ｃ Ｉ、ＮＨ₃）５４９（Ｍ⁺＋１）。 ７．３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン −４−イル）−１，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−オン メタノール（９６ｍｌ）及びギ酸（４ｍｌ）中の５−（１−ｔ−ブチルオキシ カルボニルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロ ピル）−３（Ｒ，Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．４ｇ、２．５５ミリモル）の溶液をメタ ノール（１４ｍｌ）及びギ酸（１ｍｌ）中の１０％の炭素担持パラジウム（２５ ０ｍｇ、１８％（ｗ／ｗ））の撹拌した懸濁液に窒素下で滴下添加した。混合物 を室温で１時間撹拌し、次いで炭素担 持パラジウム（２５０ｍｇ、１８％（ｗ／ｗ））を（水中のスラリーとして）更 に添加した。更に３０分間撹拌後、触媒をろ別し、アセトンで洗浄した。ろ液を 蒸発して薄い黄色の油を得て、それを１０％の炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ） と酢酸エチル（２×５０ｍｌ）とに分配した。合わせた有機抽出物を脱水（Ｎａ₂ ＳＯ₄）し、真空下で蒸発して所望の生成物（０．９５ｇ、９０％）を黄色の固 体として得た；δ_H（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）０．７２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６． ６Ｈｚ）、０．７９（３Ｈ、ｄ）Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２７〜１．３９（１Ｈ 、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．５２〜１．６６（２Ｈ、ｍ）、１．７６〜 １．８９（１Ｈ、ｍ）、１．９５〜２．０４（１Ｈ、ｍ）、２．６６〜２．８４ （２Ｈ、ｍ）、２．８４〜３．００（１Ｈ、ｍ）、３．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝ １４．３及び５．３Ｈｚ）、４．０４〜４．１６（１Ｈ、ｍ）、４．１６〜４． ２６（２Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｓ）、４．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３． ８及び９．１Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ 、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４７〜７．５４（２Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）４ １４（Ｍ⁺）。 ８．Ｎ−［５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２ ，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア 無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の前記アミン（０．３５ｇ、０．８５ミ リモル）［工程７］の溶液にイソシアン酸３−メチルフェニル（１１０μｌ、０ ．８５ミリモル）を窒素下で滴下添加した。生じた懸濁液を１時間室温に放置し た後、エーテル（２０ｍｌ）を添加した。固体をろ別し、更にエーテルで洗浄し 、メタノールから再結晶化して表題のウレア（２９０ｍｇ）６２％）を白い固体 として得た。母液を蒸発し、残留物を溶離剤としてまず３：１の石油−酢酸エチ ル、次に１：１の石油−酢酸エチルを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフ ィーにかけた。生成物（１０３ｍｇ、２２％）を白い固体として単離した；融点 ２０２〜２０４℃（ＭｅＯＨ）；δ_H（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）０．７１（３ Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．７８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２５ 〜１．３１（１Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．５８〜１．６４（２Ｈ、 ｍ）、１．７３〜１．７７（１Ｈ、ｍ）、１． ９８〜２．０４（１Ｈ、ｍ）、２．３１（３Ｈ、ｍ）、２．６８〜２．８０（２ Ｈ、ｍ）、２．９１〜２．９８（１Ｈ、ｍ）、３．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３ ．８及び５．１Ｈｚ）、４．０４〜４．２４（２Ｈ、ｍ）、４．２９（１Ｈ、ｄ ｄ、Ｊ＝１３．８及び９．２Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、 ６．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｓ）、６．８７（１ Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１７ （１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、 ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＣＩ 、ＮＨ₃）５４７（Ｍ⁺）。 ９．Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−５− （ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ ′−［３−メチルフェニル］ウレアトリフルオロ酢酸塩 無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＮ−［５−（１−ｔ−ブチルオキシカル ボニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル ）−２−オキソ −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル ］ウレア（３５０ｍｇ、０．６４ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（２．５ ｍｌ）を窒素雰囲気下で滴下添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、次いで 溶剤を真空下で蒸発し、生じた黄色のガムを磨砕し、トルエン（１０ｍｌ）と共 沸した。次いで残留物をトルエン（１０ｍｌ）で磨砕し、最終的にメタノールか ら結晶化して表題化合物（８６ｍｇ、２４％）を白い固体として得た。母液の蒸 発によって更に表題化合物（２４４ｍｇ、６８％）をやはり白い固体として得た ；融点２２８〜２３０℃（ＭｅＯＨ）；δ_H（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）０ ．６３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．７６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ） 、１．３７〜１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．６４〜１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．７ ６〜１．８６（１Ｈ、ｍ）、２．０６〜２．１２（１Ｈ、ｍ）、２．２２（３Ｈ 、ｓ）、２．９２〜２．９９（２Ｈ、ｍ）、３．２２〜３．３７（３Ｈ、ｍ）、 ３．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．９及び４．５Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ、ｄｄ 、Ｊ＝１３．９及び８．９Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６ ．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．０６〜７． １２（２Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｓ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈ ｚ）、７．４２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．６４〜７．７２（２Ｈ、ｍ ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８ ．９２、（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。 実施例１０ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２ −メチルプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア塩酸塩 Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−５−（ ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′ −［３−メチルフェニル］ウレアトリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ、０．３５６ ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）と飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍｌ） とに分配した。有機相を分離し、水性相をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で洗 浄した。合わせた有機相を脱水（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で蒸発して遊離塩基（ １５３ｍｇ、０．３４ミリモル）を得た。 遊離塩基（１５３ｍｇ、０．３４ミリモル）をメタノー ル（１０ｍｌ）に溶解し、そこにシアノホウ水素化ナトリウム（４３ｍｇ、０． ６８ミリモル）及び酢酸（８７μｌ、１．５４ミリモル）を添加した。ホルムア ルデヒドの水溶液（３７％ｗ／ｖ溶液 ６９μｌ、０．８６ミリモル）を滴下添 加し、反応混合物を窒素雰囲気下で１．５時間撹拌した。次いで溶剤を蒸発し、 残留物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）と飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍｌ）とに 分配した。合わせた層を脱水（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で蒸発した。残留物を溶 離剤としてジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（９０：１０：１）を使 用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、Ｎ−メチル化誘導体（１４ ３ｍｇ、９１％）を白い固体として得た。 この固体をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解しエーテル性の塩化水素（２ｍ ｌ）を添加した。溶液をエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、溶剤を真空下で蒸発し て黄色い固体を得た。黄色の固体をメタノール／エーテルから再結晶化して表題 化合物 （１００ｍｇ、７０％）を白い固体として得た；融点１９０℃（分解）； δ_H(３６０ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）０．６７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．７８ （３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．５２〜１．６５（２ Ｈ、ｍ）、１．９１〜２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．２４〜２．３１（４Ｈ、ｍ） 、２．６７（３Ｈ、ｓ）、３．０３〜３．１３（２Ｈ、ｍ）、３．３２〜３．４ ２（１Ｈ、ｍ）、３．４６〜３．５１（１Ｈ、ｍ）、３．５９〜３．７１（２Ｈ 、ｍ）、４．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８及び２．２Ｈｚ）、５．１１（１Ｈ 、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１３〜７．１８（２Ｈ、 ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７． ０Ｈｚ）、７．６４〜７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ）。 実施例１１ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−５−（ピ ペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′− ［３−（テトラゾール−５−イル）フェニル］ウレア、トリフルオロ酢酸塩 １．５−（３−ニトロフェニル）テトラゾール １−メチル−２−ピロリジノン（２００ｍｌ）中の３−シアノニトロベンゼン （２０ｇ、０．１３モル）の溶液にまず塩酸トリエチルアミン（２７．９ｇ、０ ．２０モル）、 次にアジ化ナトリウム（２６．４ｇ、０．４０モル）を添加した。混合物を１６ ０℃で１．５時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、氷水（１０００ｍｌ）に注 入し、５ＭのＨＣｌを使用して酸性化した。混合物から沈澱した固体をろ過し、 水で洗浄して真空下、５０℃で蒸発して表題のテトラゾール（２２．１ｇ、８６ ％）をベージュ色の粉末として得た；融点１５４〜１５６℃；δ_H(３６０ＭＨｚ 、ＣＤＣｌ₃）７．５９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝ ８Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．８６（１Ｈ、ｓ）。 ２．５−（３−アミノフェニル）テトラゾール、塩酸塩 エタノール（５００ｍｌ）中の５−（３−ニトロフェニル）テトラゾール（２ ２ｇ、０．１２モル）の溶液に塩酸（５Ｍの溶液 ２３ｍｌ）中の１０％の炭素 担持パラジウム（１．５ｇ、７％（ｗ／ｗ））を添加した。混合物に１０分間４ ０ｐｓｉで水素添加し、次いで触媒をろ別して水で洗浄した。溶剤を真空下で蒸 発し、茶色の固体をトルエン（４×１００ｍｌ）と共沸した。生じた固体を熱い エタノールで磨砕して塩酸５−（３−アミノフェニル）テトラゾール（１６．３ ｇ、７１％）をベージュ色の粉末として 得た；融点２０３〜２０５℃；δ_H（３６０ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）７．６３（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．００（２Ｈ、ｍ）。 ３．Ｎ−［５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２ ，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−（テトラゾール−５−イル）フェニ ル］ウレア ５−（３−アミノフェニル）テトラゾール塩酸塩（４００ｍｇ、１．８９ミリ モル）を窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁し、トリエ チルアミン（５２７μｌ、３．７９ミリモル）を滴下添加した。次いで生じた懸 濁液を０℃に冷却し、まずトリホスゲン（１８６ｍｇ、０．６３ミリモル）を添 加し、次にトリエチルアミン（２６３μｌ、１．８９ミリモル）を３回で添加し た。２分後、更にトリエチルアミン（２６３μｌ、１．８９ミリモル）を添加し 、次いで氷浴を除去し、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。無水テトラヒドロフ ラン（１０ｍｌ）中の３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−（１−ｔ−ブチルオキシカル ボニルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ− １−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（６ ０３ｍｇ、１．４６ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌 した。混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、２０％の酢酸水を使用して酸 性化した。有機相を分離し、水性層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わ せた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）して真空下で 蒸発した。残留物を溶離剤としてジクロロメタン−メタノール−酢酸（９０：５ ：５）を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、ウレアを薄い黄 色の固体として得た。黄色の固体をメタノールから再結晶化してウレア（０．６ ２ｇ、７１％）を白い固体として得た；融点１９５℃（分解）（ＭｅＯＨ）；δ_H （３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）０．７３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８ １（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２６〜１．３６（１Ｈ、ｍ）、１．４４ （９Ｈ、ｓ）、１．５７〜１．６６（２Ｈ、ｍ）、１．７２〜１．８２（１Ｈ、 ｍ）、２．００〜２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．７２〜２．８５（２Ｈ、ｍ）、２ ．９６〜３．０４（１Ｈ、ｍ）、３．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．４及び７． ２Ｈｚ）、４．０４〜４．１４（１Ｈ、 ｍ）、４．１４〜４．２３（１Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．８ 及び９．３Ｈｚ）、５．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２９〜７．４ ２（５Ｈ、ｍ）、７．５０〜７．６５（３Ｈ、ｍ）、７．６７〜７．７０（１Ｈ 、ｍ）、８．０５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．９６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。 ４．Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−５− （ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ ′−［３−（テトラゾール−５−イル）フェニル］ウレア、トリフルオロ酢酸塩 無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＮ−［５−（１−ｔ−ブチルオキシカル ボニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル ）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３− （テトラゾール−５−イル）フェニル］ウレア（５０６ｍｇ、０．８４ミリモル ）の溶液に窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸を添加した。溶液を室温で１時間撹 拌した後、溶剤を真空下で蒸発した。残留物をトルエンで磨砕して白い固体を得 た。固体をメタノールから再結晶化して所 望のウレア （７２ｍｇ、１４％）を白い固体として得た。母液を蒸発して更に表 題化合物 （４１０ｍｇ、７９％）を白い固体として得た；融点２０８〜２１０℃ （ＭｅＯＨ）；δ_H（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．６４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）、０．７７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．３８〜１．５２（ ２Ｈ、ｍ）、１．６２〜１．７２（１Ｈ、ｍ）、１．７６〜１．９０（１Ｈ、ｍ ）、２．０５〜２．１５（１Ｈ、ｍ）、２．８８〜３．００（２Ｈ、ｍ）、３． ２０〜３．４５（３Ｈ、ｍ）、３．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．６及び７．２ Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．８及び９．５Ｈｚ）、５．０９（１ Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４１〜７．４６（４Ｈ、ｍ）、７．５５〜７． ５７（１Ｈ、ｍ）、７．６７〜７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝６．８Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、９．２８（１Ｈ、ｓ）。 実施例１２ 塩酸Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン−２−イル） −２−オキソ−１−（１−プロピル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ′−［５−インダニル］ウレア、ジアステレオマーＢ 表題化合物遊離塩基を実施例１（工程１及び２）について記載したのと同様の 方法に従って、但しイソシアン酸５−インダニルをイソシアン酸ｍ−トリルのか わりに使用して、中間体６から製造した；塩酸塩を製造し、ジクロロメタン−ジ エチルエーテルから再結晶化した；融点１７０℃（分解）；δ_H（３６０ＭＨｚ 、ＣＤＣｌ₃）１０．５１（１Ｈ、ｓ）、９．１４〜９．０２（２Ｈ、ｍ）、８ ．７６〜８．６０（１Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９及び１．２ Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．２及び１．４Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ 、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３２〜７．２２（３Ｈ、ｍ）、６．９４（１Ｈ、 ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．３６〜４ ．２０（２Ｈ、ｍ）、３．５４〜３．４４（１Ｈ、ｍ）、３．１２〜２．９０（ ２Ｈ、ｍ）、２．８２〜２．６８（４Ｈ、ｍ）、２．００〜１．８７（２Ｈ、ｍ ）、１．６０〜１．４５（１Ｈ、ｍ）、１．３４〜１．１０（３Ｈ、ｍ）、０． ９５〜０．８６（４Ｈ、ｍ及びｓ）、０．７３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、 ０．５９（３Ｈ、ｓ）、０．４８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ（Ｃ Ｉ）４８８（Ｍ⁺＋１）。（実測値：Ｃ、６５． ３１；Ｈ、７．２４；Ｎ、１２．９７。Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₂・１．０ＨＣｌ・０．５ Ｈ₂Ｏ 理論値：Ｃ、６５．３４；Ｈ、７．３７；Ｎ、１３．１４％）。実施例１３Ａ ：化合物１〜２５ｍｇを含有する錠剤 実施例１３Ｂ：化合物２６〜１００ｍｇを含有する錠剤 式（Ｉ）の化合物、セルロース、ラクトース及びコーンスターチの一部を混合 し、１０％コーンスターチペーストと共に粒状化した。生成された顆粒を篩別し 、乾燥してコ ーンスターチの残余及びステアリン酸マグネシウムと混合した。生成された顆粒 を次に圧縮して１錠当たり１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、２６．０ｍ ｇ、５０．０ｍｇ及び１００ｍｇの活性化合物を含有する錠剤とした。実施例１４ ：非経口注射液 リン酸ナトリウム、クエン酸−水和物及び塩化ナトリウムを水の一部に溶解し た。式（Ｉ）の化合物をこの溶液に溶解又は懸濁し、規定量まで希釈した。実施例１５ ；局所組成物 白色軟質パラフィンを溶融するまで加熱した。液体パラフィン及び乳化用ワッ クスを混入し、溶解するまで攪拌した。式（Ｉ）の化合物を加えて、分散するま で攪拌し続けた。次いで混合物を冷却して固体にした。生物的活性 本明細書に記載の化合物のＣＣＫ−Ａ及びＣＣＫ−Ｂアンタゴニストとしての 活性は、欧州特許出願公開第０５１４１３３に記載されたアッセイを使用して測 定した。その方法は主に、ラットの膵臓（ＣＣＫ−Ａ）又はモルモットの脳（Ｃ ＣＫ−Ｂ）からの特異的¹²⁵Ｉ−ＣＣＫの５０％を置換するのに必要な試験化合 物の濃度の決定に関する。表Ｉのデータは、実施例の化合物に関して得たもので あった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 チエンバース，マーク・ステユワート イギリス国、ハートフオードシヤー・ダブ リユ・デイー・２・２・ビー・アール、ワ ツトフオード、ノース・ブツシー、パー ク・アベニユー・メゾネツツ・10 (72)発明者 マタツサ，ビクター・ジユリオ イギリス国、ハートフオードシヤー・エ ス・ジー・９・０・エル・エイ、フアーニ ユークス・ペラム、ザ・ダツク・ストリー ト・バーンズ（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １，式（Ｉ） ［式中、 Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＣＨ₂Ｃ Ｏ₂Ｒ⁹（式中、Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルである）又はＣＨ₂ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴｛式中、 Ｒ¹³及びＲ¹⁴は各々独立してＨもしくはＣ_1-4アルキルを表すか、又はＲ¹³とＲ^{1 4} は一緒になって（ＣＨ₂）_p鎖（式中、ｐは４又は５である）を形成する｝を表 し； Ｒ²はＣ_1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルに よってテトラゾール環で任意に置換された（ＣＨ₂）_q−テトラゾリル、（ＣＨ₂ ）_q−イミダゾリル、（ＣＨ₂）_qトリアゾリル（式中ｑは０、１、２又は３）、 ５−ヒドロキシ−４−ピロン、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＮＲ¹⁰ ＣＯＲ⁹、ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹⁰′Ｒ⁹（式中Ｒ¹⁰及びＲ¹⁰′はそれぞれ独立してＨ 又はＣ_1-6アルキル）、ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴（式中Ｒ¹³及びＲ¹⁴は上記と同義である ）、ＳＯ（Ｃ_1-6アルキル）、ＳＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）、トリフルオロメチル、 ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ¹¹（式中Ｒ¹¹はＣ_1-6アルキル、任意に置 換されたアリール、２，２−ジフルオロシクロプロパン又はトリフルオロメチル ）、ＳＯ₂ＮＨＲ¹²（式中Ｒ¹²は窒素含有複素環）、Ｂ（ＯＨ）₂、（ＣＨ₂）_qＣ Ｏ₂Ｈもしくは（ＣＨ₂）_qＮＲ¹⁰Ｒ¹²（式中、Ｒ¹²はＣ_1-4アルキルによって任意 に置換されたテトラゾリルを表す）から選択された１つ以上の置換基によって任 意に置換されたフェニル基を表す；又は Ｒ²は基 ｛式中、ＷはＣＨ₂もしくはＮＲ¹⁰（式中Ｒ¹⁰は上記と同義である）を表しＷ¹は ＣＨ₂を表すか、又はＷ及びＷ¹はそれぞれＯを表す｝を表し； Ｒ³はＣ_1-6アルキル、ハロ又はＮＲ¹³Ｒ¹⁴（式中、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は上記と同義 である）を表し； Ｒ⁴はＨ、Ｃ_1-4アルキル、任意に置換されたフェニル又はフェニル環で任意に 置換されたベンジルを表し、フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ 、ハロ及びトリフルオロメチルから選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ独立してＨもしくはＣ_1-4アルキルを表す； 又はＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸のいずれか２つが一緒になって（ＣＨ₂）_t鎖を 形成し、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸の他のいずれか２つが任意に（ＣＨ₂）_s鎖 （式中、ｓ及びｔは独立して１、２又は３である）を形成し、 ｍは２、３、４、５、６、７、８又は９であり； ｎは０、１、２、３、又は４であり； ｘは０、１、２又は３である］の化合物、又はその塩もしくはプロドラッグ。 ２．Ｒ⁴がＨ、Ｃ_1-4アルキル、任意に置換されたフェニル又はフェニル環で任意 に置換されたベンジルを表し、フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ シ、ハロ及びトリフルオロメチルから選択され、 Ｒ⁵及びＲ⁶がそれぞれ独立してＨもしくはＣ_1-4アルキルを表す、又はＲ⁵及び Ｒ⁶が一緒になって（ＣＨ₂）、鎖（式中ｔは１、２又は３である）を形成し； Ｒ⁷及びＲ⁸がともにＨである請求項１に記載の化合物。 ３．式（ＩＡ） ｛式中、 Ｒ¹、Ｒ³、ｍ、ｎ及びｘは式（Ｉ）と同義であり、 Ｒ^2aはＣ_1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル によってテトラゾール環で任意に置換された（ＣＨ２）_q−テトラゾリル、（Ｃ Ｈ₂）_q−イミダゾリル、（ＣＨ₂）_qトリアゾリル、５−ヒドロキシ−４−ピロン 、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＮＲ¹⁰ＣＯＲ⁹、ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹⁰′Ｒ⁹、ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＳＯ （Ｃ_1-6アルキル）、ＳＯ₂ （Ｃ_1-6アルキル）、トリフルオロメチル、ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、ＳＯ₂ＮＨＣＯ Ｒ¹¹、ＳＯ₂ＮＨＲ¹²、Ｂ（ＯＨ）₂及び（ＣＨ₂）_rＣＯ₂Ｈ（式中、ｒは０、１ 又は２である）から選択された１つ以上の置換基によって任意に置換されたフェ ニル基を表す；又は、 Ｒ^2aは基 （式中、ＷはＣＨ₂又はＮＲ¹⁰を表す）を表し； Ｒ^4aはＨ、Ｃ_1-4アルキル、任意に置換されたフェニル又はフェニル環で任意 に置換されたベンジルを表し、フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ シ、ハロ及びトリフルオロメチルから選択され； Ｒ^5a及びＲ^6aがそれぞれ独立してＨもしくはＣ_1-4アルキルを表す、又はＲ^5a 及びＲ^6aが一緒になって（ＣＨ₂）_t 鎖を形成する｝の請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ¹がＣ_1-6アルキルを表す請求項１〜３のいずれか一 項に記載の化合物。 ５．Ｒ²がＣ_1-6アルキル、ハロ、トリフルオロメチル及びテトラゾリルから選択 された１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルを表す、又はＲ²が ５−インダニルを表す請求項１又は２に記載の化合物。 ６．Ｒ⁴がＨ又はメチル、ｍが２、４、５又は６、ｎが０又は２である請求項１ 又は２に記載の化合物。 ７．式（ＩＢ） （式中、 Ｒ²⁰はＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²¹は５−インダニル、又はＣ_1-6アルキル、ハロ、トリフルオロメチルもし くはテトラゾリルで置換されたフェニルであり； Ｒ²²はＨ又はＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²³及びＲ²⁴はそれぞれＨもしくはメチルを表す、又はＲ²³及びＲ²⁴は一緒に なって１もしくは２個の炭素原子の炭化水素架橋を形成し； ｙは２又は３である）の請求項１に記載の化合物。 ８．Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（ピペリジン−２−イル）−１ −（１−プロピル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［ ３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（１−メチルピペリジン−２−イル）−２−オキ ソ−１−（１−プロピル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（５，５−ジメチル−２，３，４，５，６，７− ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−イル）−２−オキソ−１−（１−プロピル ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニ ル］ウレア； Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１， ５，５−トリメチル−１Ｈ−アゼピン−２−イル）−２−オキソ−１−（１−プ ロピル）−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウ レア； Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（５，５−ジメチル−２，３，４，５，６，７− ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア ； Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（５，５−ジメチル−２，３，４，５，６，７− ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［５−インダニル］ウレア； Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン−２−イル）−２ −オキソ−１−（１−プロピル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−５−（ピ ペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′− ［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２ −メチルプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−５−（ピ ペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′− ［３−（テトラゾール−５−イル）フェニル］ウレア； Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン−２−イル）−２ −オキソ−１−（１−プロピル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ］−Ｎ′−［５−インダニル］ウレアから選択される請求項１に記載の化合物。 ９．治療用としての請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。 １０．式（II）の中間体を式（ＸIV）： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｍ、ｎ及びＸは式（Ｉ）と 同義であるが、但しＲ⁴はＨであるときには保護基に置換されており、Ｒ³⁰及び Ｒ³¹の一方はＮＨ₂を表し、Ｒ³⁰及びＲ³¹の他方は−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを表す）の化合 物と反応させることにより製造し、その後必要により保護解除すること、並びに 得られた式（Ｉ）の化合物をその塩又はプロドラックに任意に変換することから なる請求項１に記載の化合物の製造方法。 １１．医薬的に許容可能なキャリヤー又は賦形剤と共に請求項１〜８のいずれか 一項の化合物を含有する医薬組成物。 １２．ＣＣＫ及び／又はガストリンに関連する生理的疾患の治療用医薬の製造の ための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。 １３．不安、パニック又は疼痛の治療用医薬の製造のための請求項１から８のい ずれか一項に記載の化合物の使用。 １４．医薬的に許容可能なキャリヤー又は賦形剤と共に請求項１〜８のいずれか 一項の化合物を製造することからなる請求項１１に記載の組成物の製造方法。