WO1995011023A1 - Procede de preparation de compositions orales contenant des quinolones - Google Patents

Procede de preparation de compositions orales contenant des quinolones Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing an oral formulation of products belonging to the class of quinolones.
  • quinolone class products are widely known antibacterial agents, which have been described in particular in the following references: BE 870 576; US 4,448,962; DE 3,142,854 EP 047,005; EP 206,283; BE 887 574; EP 221,463; EP 140,116 EP 131,839; EP 154,780; EP 078,362; EP 310,849; EP 520,240 US 4,499,091; US 4,704,459; US 4,795,751; US 4,668,784.
  • the products of the quinolone class can be chosen from the products of general formula:
  • R- j is an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, fluoroethyl, cyclopropyl, methylamino or difluorophenyl
  • R2 is a hydrogen atom, or may represent an amino radical, if R 7 is a fluorine atom
  • R3 is a hydrogen atom, a 2,8-diaza bicyclo [4.3.0] non-8-yl radical or a radical of structure:
  • R 4 , R and Rg are identical or different and represent hydrogen atoms or methyl radicals, or their pharmaceutically acceptable salts.
  • pefloxacin a compound which is more particularly interesting
  • sparfloxacin a compound which is more particularly interesting
  • ciprofloxacin a compound having a high degree of sensitivity
  • ofloxacin levofloxacin
  • enoxacin a compound having a high degree of fluorescence
  • norfloxacin a compound having a high degree of fluorescence
  • fleroxacin a compound having a high degree of the quinolone
  • lomefloxacin a compound which are more particularly interesting are pefloxacin, sparfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, enoxacin, norfloxacin, fleroxacin, lomefloxacin, temafloxacin, amiflox tosufloxacin, flumequine, rufloxacin, clinafloxacin, Bay-y-3118, or PD 131 628.
  • compacting is carried out by subjecting the product to mechanical densification under a low force, then grinding the agglomerates thus obtained on a grid in order to obtain a mixture having a particle size of 50 ⁇ m to 1 mm. and preferably greater than 100 ⁇ m, thus allowing good flow and good regularity in the dosages.
  • Mechanical densification can be carried out under a force ranging from 1 to 12 kg.N / cm. Preferably under a force of 1 to 5 kg.N / cm.
  • the grid on which the grinding is carried out is such that it is possible to ensure the obtaining of the particle size stated above.
  • the excipients used are those which are usually recommended for the direct compression of a mixture of powders.
  • the excipients are chosen in particular from cohesion agents, disintegrating agents, flow agents and lubricating agents.
  • the cohesion agents can be microcrystalline cellulose, lactose, dicalcium phosphate or mixtures of these excipients
  • the disintegrating agents can be corn starch, wheat starch, L-hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethyl starch, crosslinked sodium carboxymethylcellulose or mixtures of these excipients
  • the flow agents can be colloidal silica, talc or mixtures of these excipients
  • the lubricating agents can be magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate or mixtures of these excipients.
  • the compression operation following compaction and grinding is carried out under a force which can range from 6 to 10 kN (measurement at the level of the compression roller) and preferably of the order of 8 to 9 kN.
  • This compression operation is preferably preceded by pre-compression under a force which can range from 0.5 to 2.5 kN.
  • High compression speeds can be achieved by the method according to the invention, without altering the quality of the tablets. It is in particular possible to reach speeds greater than 150,000 tablets / hour, without causing cleavage.
  • the tablets thus obtained have a disintegration time of less than 1 minute and generally of the order of 30 seconds.
  • Their residual humidity levels are generally around 2.4% and can vary from 2.1 to 3%.
  • the tablets obtained at the end of the process according to the invention can optionally be film-coated according to the usual methods.
  • the filming operation is facilitated by the fact that no cleavage occurs during the operation.
  • the method according to the invention thus provides access to an oral form in which the cleavage is eliminated, for which the tablets have a gain in homogeneity of hardness and the mixture of which is used in the final compression, after compaction and grinding, has a gain in cohesion.
  • magnesium stearate After sieving on a 0.5 mm grid, 133.33 g of magnesium stearate are added and then mixed again for 5 minutes at the speed of 12 rotations per minute.
  • the yield of the operation is approximately 80 kg / hour.
  • the compression is carried out on a Courtoy ⁇ R190 rotary machine equipped with 24 punches with a diameter of 8 mm and a radius of curvature 10 mm.
  • the pre-compression is carried out under a force of 250 kg and the compression is carried out under a force of 780 kg.
  • the production speed is 1000 tablets of unit mass: 150 mg per minute.
  • Figure 1 attached in appendix on plate n ° I shows the absence of cleavage zones (magnification: 7.5).
  • magnesium stearate After sieving on a 0.5 mm grid, 800 g of magnesium stearate are added and then mixed again for 5 minutes at the speed of 12 rotations per minute.
  • the yield of the operation is approximately 80 kg / hour.
  • the compression is carried out on a Courtoy v - R190 rotary machine equipped with 24 punches with a diameter of 8 mm and a radius of curvature 10 mm.
  • the pre-compression is carried out under a force of 160 kg and the compression is carried out under a force of 800 kg.
  • the production speed is 1500 tablets of 150 mg per minute. A good flow of the powder is observed, a good resistance of the weights and a correct hardness of the tablets. There are no cleavage zones.
  • Figure 2 attached in appendix on plate n ° I shows the absence of cleavage zones (magnification: 7.5).
  • FETTE PT2080 (* D R) equipped with 43 punches with a diameter of 10 mm and a radius of curvature 12 mm.
  • the pre-compression is carried out under a force of 1.5 kN and the compression is carried out under a force of 8.5 kN.
  • the production speed is 80,000 300 mg tablets per hour.
  • FIG. 4 attached as an appendix on Plate II shows the absence of cleavage zones.
  • FIG. 4 annexed to plate No. II, shows a cleavage zone on a tablet prepared in the same proportions as those of Example 3, but by direct compression of the powder mixture (magnification: 7.5).

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Abstract

Procédé de préparation d'une formulation orale améliorée de principes actifs appartenant à la classe des quinolones, caractérisé en ce que l'on introduit une étape de compactage puis broyage, préalablement à la compression du mélange du principe actif et des excipients.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSITIONS ORALES CONTENANT DES QUINOLONES
La présente invention concerne un procédé de préparation d'une formulation orale de produits appartenant à la classe des quinolones.
Les produits de la classe des quinolones sont des agents antibacté¬ riens largement connus, qui ont été décrits notamment dans les réfé¬ rences qui suivent : BE 870 576 ; US 4 448 962 ; DE 3 142 854 EP 047 005 ; EP 206 283 ; BE 887 574 ; EP 221 463 ; EP 140 116 EP 131 839 ; EP 154 780 ; EP 078 362 ; EP 310 849 ; EP 520 240 US 4 499 091 ; US 4 704 459 ; US 4 795 751 ; US 4 668 784.
Dans la publication de Y. Shirai et Coll., Biol, Pharm. Bull, 16(2), 172 (1993) a été décrite la préparation de fines granules, par un procédé de granulation humide.
Dans le brevet EP 189 114 a été décrit un procédé de compression directe du mélange d'une quinolone avec des excipients sans addition préalable d'eau au mélange.
Cependant les procédés antérieurement connus présentent des inconvé¬ nients qui conduisent le plus souvent à un résultat imparfait. En ef¬ fet, les procédés faisant appel à la granulation humide ont tendance à retarder la dissolution et à faciliter la formation d'hydrates, qui sont moins solubles ou plus difficilement dispersibles par comparaison à la forme anhydre correspondante. Il en résulte un retard à la dissolution et à la libération du principe actif qui peut être gênant pour l'usage de médicaments antimicrobiens. Par ailleurs, les méthodes de compression directe d'un mélange des excipients à l'état de poudres présente l'avantage d'éviter la formation d'hydrates, mais la qualité des comprimés obtenus n'est pas toujours constante et satisfaisante dans la mesure où des problèmes de clivage interviennent, rendant ainsi certains lots de comprimés impropres à la commercialisation. Il en résulte de ce fait des pertes industrielles qui peuvent s'avérer importantes. Il a été maintenant trouvé que l'on pouvait préparer des formulations orales de principes actifs appartenant à la classe des quinolones ne présentant pas de problèmes de solubilisation trop lente, ni de pro¬ blèmes de clivage, en faisant intervenir une étape intermédiaire de compactage puis de broyage. A savoir, par mélange à sec dudit prin¬ cipe actif avec les excipients convenables pour une formulation orale, suivi d'un compactage, d'un broyage puis de la compression des granulés ainsi obtenus. La nouvelle étape de compactage et de broyage permet d'effectuer la compression directe d'une poudre de granulomé- trie beaucoup moins fine et conduit à des comprimés ne présentant pas de problèmes de clivage. Ainsi les risques industriels dus aux varia¬ tions inter-lots ont pu être réduits, voire éliminés.
Selon l'invention, les produits de la classe des quinolones peuvent être choisis parmi les produits de formule générale :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle
R-j est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, fluoroéthyle, cyclopropyle, méthylamino ou difluorophényle, X représente un atome d'azote ou un groupement =CR7- dans lequel R7 est un atome d'hydrogène de chlore ou de fluor ou bien R forme avec le radical R-* et les atomes auxquels ils sont rattachés, un hétérocycle à six chaînons substitué par un radical méthyle et contenant éventuellement un atome d'oxygène ou de soufre, R2 est un atome d'hydrogène, ou peut représenter un radical amino, si R7 est un atome de fluor, et R3 est un atome d'hydrogène, un radical 2,8-diaza bicyclo[4.3.0]non-8-yl ou un radical de structure :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R4, R et Rg sont identiques ou différents et représen¬ tent des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyle, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les quinolones citées ci-dessus plus spécialement intéressantes sont la péfloxacine, la sparfloxacine, la ciprofloxacine, l'ofloxa- cine, la lévofloxacine, l'énoxacine, la norfloxacine, la fléroxacine, la loméfloxacine, la témafloxacine, 1'amifloxacine, la tosufloxacine, la flumequine, la rufloxacine, la clinafloxacine, le Bay-y-3118, ou le PD 131 628.
Selon le procédé de l'invention, le compactage est effectué par soumission du produit à une densification mécanique sous une force peu élevée, puis broyage des agglomérats ainsi obtenus sur une grille afin d'obtenir un mélange présentant une granulometrie de 50 yπi à 1 mm et de préférence supérieure à 100 um, permettant ainsi un bon écoulement et une bonne régularité dans les dosages.
La densification mécanique peut être effectuée sous une force allant de 1 à 12 kg.N/cm. De préférence sous une force de 1 à 5 kg.N/cm. La grille sur laquelle est effectué le broyage est telle que l'on puisse assurer l'obtention de la granulometrie énoncée ci-dessus.
D'une manière générale les excipients utilisés sont ceux qui sont habituellement préconisés pour la compression directe d'un mélange de poudres. A titre d'exemple les excipients sont choisis notamment parmi les agents de cohésion, les agents délitants, les agents d'écoulement et les agents lubrifiants. Plus précisément, et à titre non limitatif, les agents de cohésion peuvent être la cellulose microcristalline, le lactose, le phosphate dicalcique ou des mélanges de ces excipients; les agents délitants peuvent être l'amidon de maïs, l'amidon de blé, la L-hydroxypropyl- cellulose, le carboxymethylamidon sodique, la carboxymethylcellulose sodique réticulée ou des mélanges de ces excipients; les agents d'écoulement peuvent être la silice colloïdale, le talc ou des mélan¬ ges de ces excipients; les agents lubrifiants peuvent être le stéara¬ te de magnésium, l'acide stéarigue, le tribéhénate de glycérol ou des mélanges de ces excipients.
Selon l'invention l'opération de compression consécutive au compac¬ tage et au broyage est mise en oeuvre sous une force pouvant aller de 6 à 10 kN (mesure au niveau du galet de compression) et de préférence de l'ordre de 8 à 9 kN. Cette opération de compression est, de préférence, précédée d'une pré-compression sous une force pouvant aller de 0,5 à 2,5 kN.
De grandes vitesses de compression peuvent être atteintes grâce au procédé selon l'invention, sans pour autant altérer la qualité des comprimés. Il est notamment possible d'atteindre des vitesses supérieures à 150 000 comprimés/heure, sans entraîner de clivage.
Les comprimés ainsi obtenus présentent un temps de désagrégation inférieur à 1 minute et généralement de l'ordre de 30 secondes. Leur degrés d'humidité résiduelle est généralement voisin de 2,4 % et peut varier de 2,1 à 3 %.
II est entendu que les comprimés obtenus à 1'issue du procédé selon l'invention peuvent éventuellement être pellicules selon les méthodes habituelles. L'opération de pelliculage est facilitée par le fait qu'aucun clivage n'intervient au cours de l'opération.
Le procédé selon l'invention permet ainsi d'accéder à une forme orale où le clivage est supprimé, pour laquelle les comprimés présentent un gain en homogénéité de dureté et dont le mélange mis en oeuvre dans la compression finale, à l'issue du compactage et du broyage, présente un gain de cohésion.
L'absence de zones de clivage a été notamment mise en évidence dans le test suivant : Une mèche interchangeable, affûtée, tournant à une vitesse régulière fixée à 500 tours par minutes, pénétre verticalement dans le comprimé fixé sur un portoir qui s'élève de façon régulière et continue (1 mm / minute) . Simultanément un détecteur relié à une jauge de contrainte placée sous le portoir de comprimés, enregistre les forces qui s'opposent à l'avancement de la mèche à l'intérieur du comprimé. Les variations brutales des forces enregistrées indiquent la présence d'une zone de clivage. Dans les tests mis en oeuvre pour les comprimés des exemples 1 à 3, aucun clivage n'a été observé.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention.
Exemple 1
1 ) Les constituants destinés au mélange initial, comprenant :
- sparfloxacine 6666,67 g
- cellulose microcristalline 1566,67 g - amidon de maïs 1000,00 g
- L-hydroxypropylcellulose 333,33 g
- silice colloïdale 100,00 g sont tamisés sur une grille de 1 mm, puis mélangés dans une cuve de 30 litres pendant 15 minutes à la vitesse de 12 rotations par minute (rpm) .
Après tamisage sur une grille de 0,5 mm, 133,33 g de stéarate de magnésium sont ajoutés puis mélangés à nouveau pendant 5 minutes à la vitesse de 12 rotations par minute.
2) Le mélange des poudres est compacté puis broyé sur compacteur Gerteis^ (type 3W Polygran) réglé sur les paramètres suivants :
a) compactage :
- pression sur les rouleaux : 2,4 kN/cm - épaisseur du compact : 3,0 mm
- Vitesse des rouleaux : 12 rpm
- % de briquette : 90 %
b) broyage : - grille d'égalisation du compacteur : 1,00 mm
- vitesse du rotor d'égalisation : 40 rpm
- amplitude du rotor d'égalisation : 60°.
Le rendement de l'opération est d'environ 80 kg/heure.
Après mélange du broyât pendant 10 minutes, 100 g de L-hydroxypropyl- cellulose, préalablement tamisés sur une grille de 0,5 mm, sont ajou¬ tés. Le mélange est repris pendant 10 minutes à la vitesse de 12 rpm puis 100 g de stéarate de magnésium, préalablement tamisés sur une grille de 0,5 mm, sont ajoutés. Le mélange est repris encore pendant 5 minutes à la vitesse de 12 rpm.
3) La compression est mise en oeuvre sur machine rotative Courtoy^ R190 équipée de 24 poinçons de diamètre 8 mm et de rayon de courbure 10 mm. La pré-compression est mise en oeuvre sous une force de 250 kg et la compression est mise en oeuvre sous une force de 780 kg. La vitesse de production est de 1000 comprimés de masse unitaire : 150 mg par minute.
On observe un bon écoulement de la poudre, une bonne tenue des poids et une dureté correcte des comprimés. Il y a absence de zones de clivage.
La figure 1 jointe en annexe sur la planche n°I montre l'absence de zones de clivage (grossissement : 7,5).
Exemple 2
1 ) Les constituants destinés au mélange initial, comprenant :
- sparfloxacine 40 000 g
- cellulose microcristalline 9 400 g - amidon de maïs 6 000 g - L-hydroxypropylcellulose 2 000 g
- silice colloïdale 600 g sont tamisés sur une grille de 1 mm, puis mélangés dans une cuve de 30 litres pendant 15 minutes à la vitesse de 12 rotations par minute (rpm) .
Après tamisage sur une grille de 0,5 mm, 800 g de stéarate de magnésium sont ajoutés puis mélangés à nouveau pendant 5 minutes à la vitesse de 12 rotations par minute.
2) Le mélange des poudres est compacté puis broyé sur compacteur Gerteis^ (type 3W Polygran) réglé sur les paramètres suivants :
a) compactage :
- pression sur les rouleaux : 2,4 kN/cm
- épaisseur du compact : 3,0 mm
- Vitesse des rouleaux : 12 rpm - % de briquette : 90 %
b) broyage :
- grille d'égalisation du compacteur : 1,00 mm
- vitesse du rotor d'égalisation : 40 rpm
- amplitude du rotor d'égalisation : 60°.
Le rendement de l'opération est d'environ 80 kg/heure.
Après mélange du broyât pendant 10 minutes, 600 g de L-hydroxypropyl¬ cellulose, préalablement tamisés sur une grille de 0,5 mm, sont ajou¬ tés. Le mélange est repris pendant 10 minutes à la vitesse de 12 rpm puis 600 g de stéarate de magnésium, préalablement tamisés sur une grille de 0,5 mm, sont ajoutés. Le mélange est repris encore pendant 5 minutes à la vitesse de 12 rpm.
3) La compression est mise en oeuvre sur machine rotative Courtoyv- R190 équipée de 24 poinçons de diamètre 8 mm et de rayon de courbure 10 mm. La pré-compression est mise en oeuvre sous une force de 160 kg et la compression est mise en oeuvre sous une force de 800 kg. La vitesse de production est de 1500 comprimés de 150 mg par minute. On observe un bon écoulement de la poudre, une bonne tenue des poids et une dureté correcte des comprimés. Il y a absence de zones de clivage.
La figure 2 jointe en annexe sur la planche n°I montre l'absence de zones de clivage (grossissement : 7,5) .
Exemple 3
1 ) Les constituants destinés au mélange initial, comprenant :
- sparfloxacine 166,667 kg
- cellulose microcristalline 39,167 kg - amidon de maïs 25,000 kg
- L-hydroxypropylcellulose 8,333 kg
- silice colloïdale 2,500 kg
sont placés dans une cuve de 600 litres alimentant un tamiseur muni d'une grille de 0,24 cm. Après tamisage, les poudres sont recueillies dans une autre cuve de mélangeur de 600 litres. Les poudres sont mélangées pendant 15 minutes à la vitesse de 8 rotations par minute. Après tamisage sur une grille de 0,11 cm, 3,333 kg de stéarate de magnésium sont ajoutés puis le mélange est à nouveau agité pendant 5 minutes à la vitesse de 8 rotations par minute.
2) Le mélange des poudres est compacté puis broyé sur compacteur Gerteis^*—^ (type 3 Polygran) réglé sur les paramètres suivants :
a) compactage :
- pression sur les rouleaux : 2,4 kN/cm
- épaisseur du compact : 3,0 mm - Vitesse des rouleaux : 12 rpm
- % de briquette : 90 %
b) broyage :
- grille d'égalisation du compacteur : 1,00 mm
- vitesse du rotor d'égalisation : 50 rpm - amplitude du rotor d'égalisation : 90°. Le rendement de l'opération est d'environ 80 kg/heure.
Après mélange du broyât pendant 2 minutes, 2,500 kg de L-hydroxy- propylcellulose, préalablement tamisés sur une grille de 0,11 cm, sont ajoutés. Le mélange est repris encore pendant 5 minutes à la vitesse de 8 rpm.
3) La compression est mise en oeuvre sur machine rotative
FETTE PT2080 (*DR) équipée de 43 poinçons de diamètre 10 mm et de rayon de courbure 12 mm. La pré-compression est mise en oeuvre sous une force de 1,5 kN et la compression est mise en oeuvre sous une force de 8,5 kN. La vitesse de production est de 80 000 comprimés de 300 mg par heure.
On observe une bonne tenue des poids et une dureté correcte des comprimés. Il y a absence de zones de clivage.
La figure 3 jointe en annexe sur la planche n°II montre l'absence de zones de clivage. La figure 4 jointe en annexe sur la planche n° II montre une zone de clivage sur un comprimé préparé dans les proportions identiques à celles de l'exemple 3, mais par compression directe du mélange des poudres (grossissement : 7,5).

Claims

REVENDICATIONS
1 - Un procédé de préparation d'une formulation orale améliorée de principes actifs appartenant à la classe des quinolones, caractérisé en ce que l'on introduit une étape de compactage puis broyage, préalablement à la compression du mélange du principe actif et des excipients.
2 -Un procédé de préparation d'une formulation orale de principes actifs appartenant à la classe des quinolones caractérisé en ce que l'on mélange à sec le principe actif et les excipients convenables pour une formulation orale, met en oeuvre une opération de compactage suivie d'un broyage, puis effectue la compression des granulés ainsi obtenues, éventuellement précédée d'une pré-compression.
3 -Un procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on effectue un compactage par densification mécanique sous une force de 1 à 12 kg.N/cm puis un broyage sur une grille permettant d'assurer une granulometrie de 50 μm à 1 mm.
4 -Un procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le principe actif appartenant à la classe des quinolones est choisi parmi les produits de formule générale :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle
R-| est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, fluoroéthyle, cyclopropyle, méthylamino ou difluorophényle, X représente un atome d'azote ou un groupement =CR - dans lequel R7 est un atome d'hydrogène de chlore ou de fluor ou bien R7 forme avec le radical R-j et les atomes auxquels ils sont rattachés, un hétérocycle à six chaînons substitué par un radical méthyle et contenant éventuellement un atome d'oxygène ou de soufre, R2 est un atome d'hydrogène, ou peut représenter un radical amino, si R7 est un atome de fluor, et R3 est un atome d'hydrogène, un radical 2,8-diaza bicyclo[4.3.0]non-8-yl ou un radical de structure :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R4, R5 et Rg sont identiques ou différents et représen¬ tent des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyle, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
5 -Un comprimé destiné à l'administration orale de quinolones, lorsqu'il est obtenu selon le procédé de l'une des revendications 1 à 4.
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